CN110755376A - 一种伏立诺他水溶性滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于眼用制剂技术领域，具体公开了一种伏立诺他水溶性滴眼液及其制备方法。百分比以g/mL计，所述滴眼液的组成为：伏立诺他0.01~0.5%、环糊精或其衍生物4~16%、抑菌剂0.01~0.03%、渗透压调节剂0.9~1.5%，余量为水。制备方法：将伏立诺他、环糊精或其衍生物、抑菌剂、渗透压调节剂加于水中，在50~80℃、500~1200 rpm条件下搅拌溶解，即得伏立诺他水溶性滴眼液。本发明大大提高了难溶性药物伏立诺他在水中的溶解度，制备成可在临床上应用的治疗角膜新生血管的滴眼液，稳定性好，且成本低，工艺简单。

Description

一种伏立诺他水溶性滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明属于眼用制剂技术领域，具体涉及一种伏立诺他水溶性滴眼液及其制备方法。

背景技术

伏立诺他是一种分子靶向抗肿瘤药物，通过抑制组蛋白去乙酰基酶而使细胞周期停滞和/或细胞凋亡。它是美国FDA批准的第一个用于治疗经两个全身治疗方案后仍进展、耐药或复发的具有明显皮肤侵犯的皮肤T细胞淋巴瘤的组蛋白去乙酰基酶抑制剂。角膜新生血管是眼病致盲的主要原因之一。有研究表明：伏立诺他对角膜新生血管有明显的抑制作用。但因伏立诺他为难溶性药物，需提高其在水中的溶解度，以满足临床应用的需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伏立诺他水溶性滴眼液及其制备方法。

为了实现以上目的，本发明具体技术方案如下：

一种伏立诺他水溶性滴眼液，其特征在于，百分比以g/mL计，所述滴眼液的组成为：伏立诺他0.01~0.5%、环糊精或其衍生物4~16%、抑菌剂0.01~0.03%、渗透压调节剂0.9~1.5%，余量为水。

较好地，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或葡萄糖基-β-环糊精。

较好地，所述抑菌剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定中的一种或其组合。

较好地，所述渗透压调节剂为氯化钠、硼酸、甘油、葡萄糖中的一种或其组合。

制备方法：将伏立诺他、环糊精或其衍生物、抑菌剂、渗透压调节剂加于水中，在50~80 ℃、500~1200 rpm条件下搅拌溶解，即得伏立诺他水溶性滴眼液。

本发明的有益效果：本发明大大提高了难溶性药物伏立诺他在水中的溶解度，制备成可在临床上应用的治疗角膜新生血管的滴眼液，稳定性好，且成本低，工艺简单。

附图说明

图1：给药不同浓度伏立诺他滴眼液的角膜碱烧伤小鼠角膜上皮的愈合情况。

图2：给药不同浓度伏立诺他滴眼液对角膜碱烧伤小鼠角膜新生血管的抑制情况。

图3：给药不同浓度伏立诺他滴眼液的角膜碱烧伤小鼠墨水灌注后角膜平铺片。

图4：给药不同浓度伏立诺他滴眼液的角膜碱烧伤小鼠角膜新生血管灰度和长度。

图5：给药不同浓度伏立诺他滴眼液的角膜碱烧伤小鼠角膜病理切片。

图6：给药不同浓度伏立诺他滴眼液的角膜碱烧伤小鼠角膜中血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）三种蛋白的表达量。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。

实施例1

0.1%伏立诺他水溶性滴眼液处方组成见表1。

制备方法：按表1所示的处方量，将伏立诺他、羟丙基-β-环糊精、羟苯乙酯、氯化钠加于注射用水中，在50 ℃、500 rpm条件下搅拌溶解，即得伏立诺他水溶性滴眼液。

实施例2

0.2%伏立诺他水溶性滴眼液处方见表2。

制备方法：按表2所示的处方量，将伏立诺他、羟丙基-β-环糊精、苯扎溴氨、甘油加于注射用水中，在70 ℃、800 rpm条件下搅拌溶解，即得伏立诺他水溶性滴眼液。

实施例3

0.4%伏立诺他水溶性滴眼液处方组成见表3。

制备方法：按表3所示的处方量，将伏立诺他、羟丙基-β-环糊精、羟苯乙酯、甘油加于注射用水中，在80 ℃、1200 rpm条件下搅拌溶解，即得伏立诺他水溶性滴眼液。

对照例1

0.05%（500 μg/mL）伏立诺他的配制：称取0.01 g伏立诺他和0.4 g羟丙基-β-环糊精于烧杯中，加入20 mL注射用水，搅拌4 h，药物未完全溶解，12000 rpm离心10 min，取上清液进样，测得药物浓度为90.44 μg/mL。

对照例2

0.05%（500 μg/mL）伏立诺他的配制：称取0.01 g伏立诺他于烧杯中，加入5 mL 0.1 M氢氧化钠溶液，超声20分钟，药物未完全溶解，加入0.4 g羟丙基-β-环糊精和15 mL水，搅拌4 h后，药物仍未完全溶解，12000 rpm离心10 min，取上清液测定，得药物浓度为138.46 μg/mL。

对照例3

0.05%（500 μg/mL）伏立诺他的配制：称取0.01 g伏立诺他于烧杯中，加入5 mL 0.1 M盐酸溶液，超声20分钟，药物未完全溶解，加入0.4 g羟丙基-β-环糊精和15 mL水，搅拌4 h后，药物仍未完全溶解，12000 rpm离心10 min，取上清液测定，得药物浓度为100.88 μg/mL。

动物试验

小鼠角膜碱烧伤模型建立方法：1 %戊巴比妥钠溶液（生理盐水配制，1 g戊巴比妥钠溶解到100 mL生理盐水中）按照80 mg/kg的剂量（每kg体重的小鼠给予80 mg戊巴比妥钠），给予小鼠腹腔内注射进行全身麻醉，用4 g/L盐酸奥布卡因滴眼液进行角膜表面麻醉，将5μL1 mol/L的氢氧化钠溶液滴于直径为2 mm的圆形滤纸片上，然后均匀贴于小鼠角膜中央15s，取下滤纸后用20 mL 0.9 %（质量百分比）氯化钠注射液迅速冲洗结膜囊，制作小鼠角膜碱烧伤模型。

75只健康昆明白小鼠，雄性，18-22g，按照上述方法建立小鼠右眼角膜碱烧伤模型后（左眼无操作），随机平均分成5组，每组15只小鼠，生理盐水组给予生理盐水做阴性对照，实验组分为低浓度组（实施例1滴眼液）、中浓度组（实施例2滴眼液）、高浓度组（实施例3滴眼液），阳性对照组给予地塞米松磷酸钠滴眼液（规格：5 mL∶1.25 mg，新乡华青药业有限公司）。低浓度组标记为L，中浓度组标记为M，高浓度组标记为H，生理盐水组标记为Saline，阳性对照组标记为DXM。每组内小鼠右眼每次给予5μL相应药物（左眼无操作），每天4次（08∶00、12∶00、16∶00、20∶00），连续给药6天。

图1为给药不同浓度伏立诺他滴眼液的角膜碱烧伤小鼠角膜上皮的愈合情况，0天代表碱烧伤后未给药时角膜损伤。图1表明：与生理盐水组相比，实验组和阳性对照组的小鼠角膜上皮恢复较快。

图2为给药不同浓度伏立诺他滴眼液对角膜碱烧伤小鼠角膜新生血管的抑制情况。图2表明：随着时间的延长，生理盐水组小鼠角膜新生血管长出较多，低浓度药物组、高浓度药物组小鼠角膜新生血管有少许长出，中浓度药物组和阳性对照组无新生血管长出。

图3为给药不同浓度伏立诺他滴眼液的角膜碱烧伤小鼠墨水灌注后角膜平铺片。图3表明：生理盐水组小鼠角膜新生血管密集，低浓度药物组小鼠角膜有新生血管长出，但少于生理盐水组，高浓度药物组小鼠角膜新生血管有少许长出，少于低浓度药物组，中浓度药物组和阳性对照组小鼠角膜新生血管无长出。

图4为给药不同浓度伏立诺他滴眼液的角膜碱烧伤小鼠角膜新生血管灰度和长度。图4表明：实验组小鼠角膜新生血管的长度和灰度均小于生理盐水组。

图5为给药不同浓度伏立诺他滴眼液的角膜碱烧伤小鼠角膜病理切片，其中Normal，是未进行碱烧伤的小鼠角膜的组织切片染色。图5表明：生理盐水组小鼠角膜基质层胶原纤维疏松，排列紊乱；低浓度药物组和高浓度药物组小鼠角膜基质层胶原纤维排列少许不规整，而中浓度药物组小鼠角膜基质层胶原纤维排列较紧密、规整。

图6为给药不同浓度伏立诺他滴眼液的角膜碱烧伤小鼠角膜中血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）三种蛋白的表达量，其中Normal，是未进行碱烧伤的小鼠角膜中蛋白含量测定。图6表明：生理盐水组小鼠角膜此三种蛋白表达量均高于实验组，总体来说，中浓度药物组此三种蛋白表达量低于低浓度药物组和高浓度药物组（此三种蛋白表达量越高，角膜新生血管的生长越多）。

Claims (5)

1.一种伏立诺他水溶性滴眼液，其特征在于，百分比以g/mL计，所述滴眼液的组成为：伏立诺他0.01~0.5%、环糊精或其衍生物4~16%、抑菌剂0.01~0.03%、渗透压调节剂0.9~1.5%，余量为水。

2.如权利要求1所述的伏立诺他水溶性滴眼液，其特征在于：所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或葡萄糖基-β-环糊精。

3.如权利要求1所述的伏立诺他水溶性滴眼液，其特征在于：所述抑菌剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定中的一种或其组合。

4.如权利要求1所述的伏立诺他水溶性滴眼液，其特征在于：所述渗透压调节剂为氯化钠、硼酸、甘油、葡萄糖中的一种或其组合。

5.一种如权利要求1~4任一所述的伏立诺他水溶性滴眼液的制备方法，其特征在于：将伏立诺他、环糊精或其衍生物、抑菌剂、渗透压调节剂加于水中，在50~80 ℃、500~1200 rpm条件下搅拌溶解，即得伏立诺他水溶性滴眼液。

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