JP2009507049A - リン脂質のポリエチレングリコール誘導体に包み込まれたビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、治療有効量のビンカアルカロイド系制癌剤(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体、及び薬学的に許容されるアジュバントを含む、静脈注射が可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤を提供する。形成されたナノミセル中に薬物を包み込んで、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤が製造される。ビンカアルカロイド系制癌剤とリン脂質のポリエチレングリコール誘導体は、粒径が極めて均一であるナノミセルを形成している。ミセルにおいて、ポリエチレングリコール分子は、薬物を包み込んだ疎水核の周囲に親水性の保護層を形成し、薬物が血液中の酵素などのタンパク質分子と接触すること、及び体内の細網内皮系に識別・貪食されることを防止し、ミセルの体内の循環時間を延長している。又、ミセルは薬物の保存安定性と腫瘍に対する治療効果を向上させ、毒性を低下させることができる。
Description
本発明は、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤、及びその製造方法に関する。
ビンカアルカロイド系制癌剤は、有効で広範な範囲を有する重要な制癌剤であり、臨床上、白血病、リンパ腫、乳癌、肺癌、肝癌、及びその他多種の充実性癌などの各種腫瘍の治療に広く用いられているものである。このような制癌剤は、主にビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)、ビノレルビン(Vinorelbine, VNR)を含んでいる。しかしながら、これらの制癌剤は他の細胞傷害性制癌剤と同様、腫瘍組織に対する選択性に乏しく、用量依存性の重篤な急性毒性を有し、臨床上の症状としては、悪心、嘔吐、脱毛、血管刺激性などが挙げられる。さらにひどいことは、骨髄抑制、神経毒性が強く、繰り返し投与により重篤な合併症が引き起こされることである。ビンカアルカロイド系制癌剤の副作用により、臨床上、それを腫瘍に対して長期間繰り返し治療に用いることが厳しく制限されてきた。
ビンカアルカロイド系制癌剤の組織分布を変化させ、それの腫瘍組織に対する選択性を向上させることで、毒性を顕著に低下させることができる。ビンカアルカロイド系制癌剤の脂質体製剤は、薬物の副作用を減少でき、腫瘍組織における薬物分布を増加できるので、用量依存性の急性毒性を軽減することができる。該製剤は臨床上、各種腫瘍の治療に試用されており、良好な治療効果が得られている。また、中国において、中国国家薬品監督管理局の許可を得た脂質体製品には、アンフォテリシン脂質体、パクリタキセル脂質体が含まれている。しかしながら、ビンカアルカロイド系制癌剤脂質体にも多くの欠点が存在している。例えば、薬物が内水相中に包み込まれており、薬物が脂質体から早速放出され、製剤の不安定を招来していること;脂質体の最小極限粒径が50nmであり、脂質体の細胞内への進入が一般的に融合と内呑のメカニズムにより行われるので、薬物が脂質体に包み込まれた後では、その細胞傷害作用が遊離の薬物より弱いこと;脂質体の調製過程が複雑で、多種類の脂質成分の複合(少なくとも二種類の脂質成分)が必要であるので、粒径制御に際して特殊なデバイスと装置が必要であること;貯蔵過程において凝集しやすいこと等が挙げられる。
水の中で、両親媒性分子の濃度が臨界ミセル濃度を超えると、自発的に集積しミセルとなる。このような性質を利用して、薬物をミセルの疎水核の中に包み込むことができる。薬物のミセル製剤は早くから臨床治療の実践に用いられてきた。例えば、デオキシコール酸ナトリウムがアンフォテリシンBの可溶化に用いられる等、が挙げられる。Kunらは、「ポリマー・ミセル:新規な一種の薬物担体」というタイトルで文章を発表したが、当該文章中にはミセルの薬物担体への応用(Adv. Drug. Del. Rev., 21:107‐116, 1976)が記述されている。最近、ポリマー・ミセルは、緩慢放出性、ターゲッティング性、長期循環性を有する薬物担体として注目を集めており、ドラッグ・デリバリー・システム研究のホットスポットとなっている。Yokoyamaらは、ミセルを形成可能なポリマーで制癌剤を包み込み、その抗充実性癌活性と細胞傷害性、及びその血液中の長期循環性(Cancer res. 51:3229‐3236(1991))について検討した。ポリエチレングリコール−リン脂質で修飾された脂質体が動物中及び人体中で長期循環性を有し、かつ、それが安全に臨床治療に用いられることが証明された(Gregoriadis、G.. TIBTECH、13:527−537,1995)。ポリエチレングリコール−リン脂質ミセルが難溶性薬物の担体として使用されることが研究者によって詳しくまとめられている(Torchilin、V.
P. J. controlled Release、73:137−172)。
P. J. controlled Release、73:137−172)。
ポリエチレングリコール(polyethylene glycol、PEG)は、生理条件下で安定的に存在できる水溶性ポリマーである。その空間構造が血漿タンパク質の接近を阻止できることから、それはリン脂質、タンパク質類薬物の性質を改変する用途に広く用いられてきた。微粒子投薬システムにおいて、PEGは、微粒子の表面に親水性の保護層を形成して微粒子の集積を防止し、体内における細網内皮系に識別・貪食されることを回避することができる。したがって、薬物の血液循環における滞留時間を延長して、長期循環の目的を達することができる。
リン脂質のPEG誘導体から調製されたナノミセルは、一般的なナノ微粒子の、粒径が小さく基本的に10nm〜50nmの範囲にあるとの利点を有することだけではなく、動力学的に安定な系であるから、一面では脂質体などの他の微粒子投薬系が有する塊に集積しやすい欠点を回避でき、他方、より病変部位に深く入りやすく、薬物の分布を向上し、薬物の腫瘍組織へのターゲッティング性を向上させることができる。
本発明は、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤を提供することを目的とする。該ナノミセル製剤は、動力学的に安定な系であり、良い安定性を有し、体内でのターゲッティング作用を有し、薬物の腫瘍組織における分布を増加するので、治療効果を向上させ、毒性を低下させることができる。
さらに本発明は、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤の製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤を提供するものであって、該ナノミセル製剤は、治療有効量のビンカアルカロイド系制癌剤、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体、及び薬学的に許容されるアジュバントを含んでいる。
本発明の主要内容は、リン脂質のポリエチレングリコール(PEG)誘導体を主要なアジュバントとし、適当な製剤学手段を採用してビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤を製造することである。
本発明は、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤を提供するものであって、該ナノミセル製剤は、ビンカアルカロイド系制癌剤、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体、及び薬学的に許容されるアジュバントを含んでいる。
本発明において、前記ビンカアルカロイド系制癌剤は、ビンブラスチン(Vinblastine,
VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)、ビノレルビン(Vinorelbine, VNR)からなる群から選ばれた1種又は複数種の薬物である。
VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)、ビノレルビン(Vinorelbine, VNR)からなる群から選ばれた1種又は複数種の薬物である。
本発明によれば、ビンカアルカロイド系制癌剤とリン脂質のポリエチレングリコール誘導体のモル比は1:0.5〜1:10であり、ビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)である場合、その好ましいモル比は1:2〜1:5で、ビノレルビン(Vinorelbine, VNR)である場合、その好ましいモル比は1:4〜1:6である。
本発明のリン脂質のポリエチレングリコール誘導体は、ポリエチレングリコール分子が共有結合でリン脂質分子中の活性基と結合してなるものであり、該活性基としては、窒素含有アルカリ基、ヒドロキシ基が挙げられる。
本発明に用いられるリン脂質は、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体であり、その構造中、リン脂質部分の脂肪酸に含まれる炭素数が10〜24個であり、好ましいのは、炭素原子が12、14、16、18、20、22、24個のものである。脂肪酸鎖は飽和であっても良いし、部分飽和であっても良い。特に指摘しておきたい脂肪酸は、ラウリン酸(炭素数12)、ミリスチン酸(炭素数14)、パルミチン酸(炭素数16)、ステアリン酸又はオレイン酸又はリノール酸(炭素数18)、アラキン酸(炭素数20)、ベヘン酸(炭素数22)、リグノセリン酸(炭素数24)である。
リン脂質のポリエチレングリコール誘導体において、そのリン脂質部分はホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルセリン(PS)、ジホスファチジルグリセロール、アセタールホスファチド、リゾホスファチジルコリン(LPC)、リゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)等であって良い。
本発明において、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体におけるリン脂質がホスファチジルエタノールアミンであることが好ましく、特にジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンが好ましい。
リン脂質のポリエチレングリコール誘導体中のポリエチレングリコールの分子量範囲は200〜20000(ポリエチレングリコール長鎖上のエトキシ基の数と関係がある)であり、好ましいポリエチレングリコールの分子量範囲は500〜10000であり、より好ましい範囲は1000〜10000(エトキシ基の数が22〜220である)であり、最も好ましいポリエチレングリコール分子量は2000である。
本発明の一つの好ましい実施方案において、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体はポリエチレングリコール2000誘導化ジステアリルホスファチジルエタノールアミンである(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[poly(ethyleneglycol) 2000])(PEG2000-DSPE)。
本発明に係るビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤は、必要に応じて、溶液であっても良いし、凍結乾燥状態であっても良い。
本発明のビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤において、ミセルの粒径の範囲が5〜100nmであり、好ましくは10nm〜50nmであり、最も好ましくは10nm〜20nmである。ビンカアルカロイド系制癌剤の用量が1mg/ml〜10mg/mlであり、好ましくは1mg/ml〜4mg/mlであり、より好ましくは1mg/ml〜3mg/mlである。リン脂質のポリエチレングリコール誘導体の用量が1mg/ml〜500mg/mlであり、好ましくは10mg/ml〜30mg/mlである。
本発明において、前記リン脂質のポリエチレングリコール誘導体は、ポリエチレングリコール分子が共有結合でリン脂質分子と結合してなるものである。
本発明に係るビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤は、リン脂質のPEG誘導体を担体とし、又は他のリン脂質と併用して、一定の製剤学手段により、既に形成されたナノミセル中に治療量のビンカアルカロイド系制癌剤を包み込み、必要に応じて、一定の酸
化防止剤、浸透圧調節剤、pH値調節剤を添加することにより製造される。
化防止剤、浸透圧調節剤、pH値調節剤を添加することにより製造される。
本発明のミセル製剤は、ビンカアルカロイド系制癌剤、両親媒性分子、及び薬学的に許容される酸化防止剤、浸透圧調節剤、pH値調節剤を含んでいる。前記の両親媒性分子は、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体及び他のリン脂質である。他のリン脂質材料として、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン(cardiolipin)、大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ヒドロレシチン等が挙げられる。
本発明のミセル製剤において、リン脂質の合計に対して、リン脂質のPEG誘導体のモル比の範囲は20%〜100%であり、好ましくは60%〜100%である。
ミセルの最終製剤は、1mg/ml〜10mg/mlのビンカアルカロイド系制癌剤と1mg/ml〜500mg/mlの総リン脂質を含む溶液であっても良い。他の添加剤の濃度は0.01%〜5%である。
ミセルの最終製剤は、0.02質量%〜50質量%のビンカアルカロイド系制癌剤、50質量%〜95質量%の総リン脂質、及び10質量%〜90質量%の他の添加剤を含む凍結乾燥粉末であっても良い。
ビンカアルカロイド系制癌剤とリン脂質はいずれも酸化されやすいので、必要に応じて、本発明に係るビンカアルカロイド系制癌剤のミセル製剤にはさらに酸化防止剤を含ませてもよい。酸化防止剤としては、例えば、水溶性酸化防止剤(アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、EDTA、使用量範囲は0.01質量%〜1.0質量%)、脂溶性酸化防止剤(トコフェロール、BHA、没食子酸プロピル、使用量範囲は0.01質量%〜1.0質量%)が挙げられる。
必要に応じて、本発明のミセル製剤にpH調節剤(各種類の緩衝系として、例えば、クエン酸−クエン酸ナトリウム、酢酸−酢酸ナトリウム、リン酸塩などが挙げられる)を添加しても良い。その使用量範囲は1mM〜100mMであり、薬液のpH値を3.0〜8.0に調節する。その最適なpH値範囲は6〜7.5である。
必要に応じて、本発明のミセル製剤に浸透圧調節剤(塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール)を添加しても良い。前記の浸透圧調節剤とは、等張を調節するための、薬学上に許容される各種の塩と炭水化物を意味し、浸透圧を人体と等張又はやや高張(人体液の浸透圧範囲290〜310mmol/L)に調節する。
本発明は、さらに、ビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤の製造方法を提供しており、該方法は、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体より形成されたナノミセル中にビンカアルカロイド系制癌剤を包み込んで、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤を製造することを含んでいる。
本発明のビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤の製造方法は、具体的には以下の工程を含んでいる。
(1)ビンカアルカロイド系制癌剤とリン脂質のポリエチレングリコール誘導体を有機溶媒に溶解させる工程、
(2)有機溶媒を除去し、ビンカアルカロイド系制癌剤を含むポリマー脂膜を製造・取得する工程、
(3)前記(2)で得られたポリマー脂膜中に、水又は緩衝溶液を加えて水和させ、ビンカアルカロイド系制癌剤を包み込んでいるリン脂質のポリエチレングリコール誘導体のナ
ノミセルを得る工程。
(1)ビンカアルカロイド系制癌剤とリン脂質のポリエチレングリコール誘導体を有機溶媒に溶解させる工程、
(2)有機溶媒を除去し、ビンカアルカロイド系制癌剤を含むポリマー脂膜を製造・取得する工程、
(3)前記(2)で得られたポリマー脂膜中に、水又は緩衝溶液を加えて水和させ、ビンカアルカロイド系制癌剤を包み込んでいるリン脂質のポリエチレングリコール誘導体のナ
ノミセルを得る工程。
その中で、ビンカアルカロイド系制癌剤の前記ナノミセルにおける包み込み率は90%以上である。
本発明の方法は、以下の何れかの特徴を含んでも良い。
本発明の工程(1)における前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、クロロホルム、DMSO、又はそれらの混合物である。
本発明の工程(2)において、減圧により及び/又は真空条件下で有機溶媒を除去する。
本発明の工程(3)における緩衝溶液は、クエン酸又はリン酸緩衝液である。
本発明の工程(3)において、ビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)を25℃〜70℃、好ましくは45℃〜60℃の水浴中で1〜2時間水和し、ビノレルビン(Vinorelbine, VNR)を25℃〜70℃、好ましくは50℃〜65℃の水浴中で0.5〜2時間水和する。
本発明の工程(1)における前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、クロロホルム、DMSO、又はそれらの混合物である。
本発明の工程(2)において、減圧により及び/又は真空条件下で有機溶媒を除去する。
本発明の工程(3)における緩衝溶液は、クエン酸又はリン酸緩衝液である。
本発明の工程(3)において、ビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)を25℃〜70℃、好ましくは45℃〜60℃の水浴中で1〜2時間水和し、ビノレルビン(Vinorelbine, VNR)を25℃〜70℃、好ましくは50℃〜65℃の水浴中で0.5〜2時間水和する。
本発明の方法は、さらに、得られたミセル溶液のpH値をpH調節剤にて3.0〜8.0、好ましくは6〜7.5、より好ましく6.5〜7.4に調節する工程を含んでもよい。
本発明の方法は、さらに、得られたミセル溶液を凍結・乾燥して、凍結乾燥状態の製剤を製造する工程を含んでもよい。
本発明に係るミセル製剤は、具体的に、以下の製造方法により製造される。ビンカアルカロイド系制癌剤、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体、及び脂溶性添加剤を有機溶媒に溶解し、ナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレーターにより有機溶媒を揮発させ、ナスフラスコの表面に薄く均一なポリマー脂膜を形成し、水溶性添加剤(水溶性酸化防止剤、浸透圧調節剤、pH値調節剤)を水に溶解させてなる水溶液をナスフラスコに入れ、振盪・水和し、0.22μmのミリポアフィルターを通過させて、ろ過・除菌することで、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のミセル製剤を製造する。形成されたナノミセルの粒径は10〜50nmの範囲にあり、好ましくは10〜30nmの範囲にある。必要に応じ、溶液であっても良いし、凍結乾燥状態であっても良い。
本発明の内容のより良き理解のために、以下に専門用語を説明しておく。
「ミセル」:両親媒性分子の水溶液における濃度が臨界ミセル濃度(CMC)を超える場合に自発的に集合してミセルを形成する。ミセルの構造は脂質体と異なり、脂質二重層の構造特徴を有していない。一般的にミセルの構造において、その疎水部分が内方を向いて疎水核を形成し、親水部分が外方を向いて親水表面を形成している。ミセルは、その平均粒径が10〜20nm程度で、粒径が小さい。それ故、それは熱力学的な安定系だけではなく、動力学的にも安定な系である。又、ミセル粒子は集積・層化しにくく、包み込み容量が大きい。即ち、低濃度であっても比較的多量の薬物を包み込むことができる。
「ミセル」:両親媒性分子の水溶液における濃度が臨界ミセル濃度(CMC)を超える場合に自発的に集合してミセルを形成する。ミセルの構造は脂質体と異なり、脂質二重層の構造特徴を有していない。一般的にミセルの構造において、その疎水部分が内方を向いて疎水核を形成し、親水部分が外方を向いて親水表面を形成している。ミセルは、その平均粒径が10〜20nm程度で、粒径が小さい。それ故、それは熱力学的な安定系だけではなく、動力学的にも安定な系である。又、ミセル粒子は集積・層化しにくく、包み込み容量が大きい。即ち、低濃度であっても比較的多量の薬物を包み込むことができる。
「リン脂質」:その分子構造は脂肪に似ているが、相違点はグリセロール分子に二つの脂肪酸のみが結合されており、三個目のヒドロキシ基がリン酸と結合してエステルになっていることである。リン脂質はこのような構造により両親媒性分子となって、そのリン酸又はリン酸エステル端が極性を有し、水と親和しやすく、リン脂質分子の親水性頭部を構成し、その脂肪酸端が非極性であり、水と親和せず、リン脂質分子の疎水性尾部を構成する。本発明に係るリン脂質は、主にリン脂質のポリエチレングリコール誘導体である。本発明において、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体は他のリン脂質と併用されても良い。
「治療有効量」:ビンカアルカロイド系制癌剤が治療効果を奏する用量を意味する。本
発明によれば、ビンカアルカロイド系制癌剤の単位用量は、ビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)の場合は、5〜100mgであり、好ましい単位用量は10〜20mgであり、最も好ましい単位用量は20mgである。ビノレルビン(Vinorelbine, VNR)の場合は、1〜50mgであり、好ましい単位用量は1〜20mgであり、最も好ましい単位用量は10mgである。その用量は、各個体の需要に応じて調整が必要である。
発明によれば、ビンカアルカロイド系制癌剤の単位用量は、ビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)の場合は、5〜100mgであり、好ましい単位用量は10〜20mgであり、最も好ましい単位用量は20mgである。ビノレルビン(Vinorelbine, VNR)の場合は、1〜50mgであり、好ましい単位用量は1〜20mgであり、最も好ましい単位用量は10mgである。その用量は、各個体の需要に応じて調整が必要である。
本発明のビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤は、リン脂質のポリエチレングリコール(PEG)誘導体を主要基質としているので、ナノミセルが体内の細網内皮系に貪食されることを防止でき、ナノミセルの血液循環における滞留時間を延長し、同時に薬物の体内分布の動力学特性を変化させ、さらに治療効果を増強し、毒性を低下させることができる。
前述の通り、ビンカアルカロイド系制癌剤には、用量依存性の重篤な急性毒性が存在しており、腫瘍組織に対する選択性に乏しい。通常のビンカアルカロイド系制癌剤注射液を体内に注入した後、薬物が心臓組織に蓄積して、重篤な不可逆性心臓損傷を引き起こす可能性がある。ビンカアルカロイド系制癌剤の副作用は、臨床上の腫瘍の長期繰り返し治療への応用を厳しく制限している。ビンカアルカロイド系制癌剤脂質体は、薬物の心臓における蓄積を減少し、薬物の腫瘍組織における分布を増加し、それによって用量依存性の急性毒性を軽減し、臨床上、各種の腫瘍を治療するための許可が得られており、或る程度の治療効果を獲得しているが、ビンカアルカロイド系制癌剤脂質体にも多くの欠点が存在している。例えば、薬物が内水相中に包み込まれており、脂質体から放出されないと、効果を発揮できないこと;脂質体の最小極限粒径が50nmであり、一般的に脂質体の細胞への進入は融合と呑食のメカニズムにより完成されるので、薬物が脂質体に包み込まれた後では、その細胞傷害作用が遊離の薬物より弱いこと;脂質体の製造過程が複雑で、多種類の脂質成分の複合(少なくとも二種類の脂質成分)が必要であるので、粒径制御に際して特殊なデバイスと装置が必要であること;貯蔵過程において凝集しやすいこと等が挙げられる。
前記製剤の欠点を克服するために、本発明ではリン脂質のポリエチレングリコール誘導体を主要担体とし、又は他のリン脂質を併用することによって、ビンカアルカロイド系制癌剤のミセル製剤を製造する。その薬物の包み込み率は90%以上になる。本発明の主要な技術的優位は、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体が水溶液の中で極めて均一な粒径を有するナノミセルを自動的に形成できることを利用することにある。ナノミセルの粒径は10〜30nmの範囲にある。ミセルにおいて、ポリエチレングリコール分子が薬物を包み込んだ疎水核外に親水性保護層を形成し、薬物が血液中の酵素などのタンパク質分子と接触すること、及び体内の細網内皮系に識別・貪食されることを防止し、ミセルの体内における循環時間を延長できる。薬物がミセルの疎水核中に包み込まれているので、薬物が外部要素(水、酸素、光)により破壊されることを防止し、薬物の保存過程における安定性を大幅に向上することができる。その他、ミセル製剤は薬物の体内分布の動力学特性を変化させて、腫瘍組織における薬物分布を増加し、さらに治療効果を増強し、毒性を低下させることができる。
以下の実施例は本発明をさらに詳しく説明することが目的であり、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例1 ビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤の調製
その処方を表1に示した。
その処方を表1に示した。
調製工程:前記処方の比率に従って秤量されたビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンを、エタノール中に溶解させた(1‐5mg/ml)。これとは別にポリエチレングリコール2000ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG2000-DSPE、中国上海東尚社から購入)を秤量して、それを適量のクロロホルムに溶解させ、100mlのナスフラスコに入れた後、ロータリーエバポレーターにて有機溶媒を揮発させ、ナスフラスコの表面に薄く均一なリン脂質膜を形成させた。pH7.0のクエン酸緩衝液又は蒸留水をナスフラスコに添加し、37℃で1時間水和させるか又は55℃で30分間水和させ、窒素ガスの保護下で、0.22μmのミリポーアフィルターを通過させてろ過・除菌することにより、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のミセル製剤を製造した。得られたサンプルは、無色透明の溶液であり、その平均粒径は15nmで、粒径分布は10nm〜20nmの間にあり、包み込み率は90%を超えていた。
実施例2 VCR-PEG2000-DSPEミセルの包み込み効率
その処方を表2に示した。
その処方を表2に示した。
調製工程:前記処方における比率に従ってVCRを秤量し、それをエタノール中に溶解(2mg/ml)させ、PEG2000-DSPEを秤量して、それを適量のクロロホルムに溶解させ、
100mlのナスフラスコに置き入れた後、ロータリーエバポレーターにより全ての有機溶媒を除去し、ナスフラスコの表面に薄く均一なリン脂質膜を形成させた。pH7.0のクエン酸緩衝液又は注射用水をナスフラスコに添加し、37℃で1時間水和するか又は55℃で30分間水和し、窒素ガスの保護下、0.22μmのミリポーアフィルターを通過させてろ過・除菌することにより、静脈注射可能なVCRミセル製剤を製造した。得られたサンプルは、無色透明溶液であり、その平均粒径は15nmで、粒径分布は10nm〜20nmの間にあった。
100mlのナスフラスコに置き入れた後、ロータリーエバポレーターにより全ての有機溶媒を除去し、ナスフラスコの表面に薄く均一なリン脂質膜を形成させた。pH7.0のクエン酸緩衝液又は注射用水をナスフラスコに添加し、37℃で1時間水和するか又は55℃で30分間水和し、窒素ガスの保護下、0.22μmのミリポーアフィルターを通過させてろ過・除菌することにより、静脈注射可能なVCRミセル製剤を製造した。得られたサンプルは、無色透明溶液であり、その平均粒径は15nmで、粒径分布は10nm〜20nmの間にあった。
実施例3 VCR-PEG2000-DSPEミセルの拡散
方法:
VCR-PEG2000-DSPEミセル0.5ml(1mg/1ml)を秤量し、透析袋(12‐14kD)中に置き、40mlの拡散媒体(リン酸生理食塩水緩衝液)中で、37℃の恒温振盪器で振盪(100rpm)させた。定時的にサンプリングして、高速液体クロマトグラフィにて拡散媒体中におけるVCRの含有量を測定し、拡散%を計算した。拡散曲線は図1に示している通りである。
方法:
VCR-PEG2000-DSPEミセル0.5ml(1mg/1ml)を秤量し、透析袋(12‐14kD)中に置き、40mlの拡散媒体(リン酸生理食塩水緩衝液)中で、37℃の恒温振盪器で振盪(100rpm)させた。定時的にサンプリングして、高速液体クロマトグラフィにて拡散媒体中におけるVCRの含有量を測定し、拡散%を計算した。拡散曲線は図1に示している通りである。
2種の媒体(リン酸塩緩衝液pH5.0、pH7.4)中におけるサンプルの拡散性質を検討した結果、VCRの拡散は緩やか(48時間内、拡散された薬物の量が70%未満)で、急速拡散効果は無かった。
実施例4 VCR-PEG2000-DSPEミセルの安定性
上記により製造されたVCR-PEG2000-DSPEミセル1ml(1mg/1ml)を250mlのフラスコ中に投入し、100mlのpH7.4のリン酸塩緩衝液を添加した。37℃の恒温水浴中で2時間放置した。300μlのサンプルを秤量し、遠心濾過管に添加して(分子篩:30kD)、10000回/分で10分間遠心させた。高速液体クロマトグラフィにて、ろ液中のVCR含有量を測定して、ミセル希釈後の包み込み率を計算した。ミセルを製造した後、4℃で30日間放置して、VCR合計量と遊離VCR量を測定し、安定性を検討した。その結果を表3に示した。
上記により製造されたVCR-PEG2000-DSPEミセル1ml(1mg/1ml)を250mlのフラスコ中に投入し、100mlのpH7.4のリン酸塩緩衝液を添加した。37℃の恒温水浴中で2時間放置した。300μlのサンプルを秤量し、遠心濾過管に添加して(分子篩:30kD)、10000回/分で10分間遠心させた。高速液体クロマトグラフィにて、ろ液中のVCR含有量を測定して、ミセル希釈後の包み込み率を計算した。ミセルを製造した後、4℃で30日間放置して、VCR合計量と遊離VCR量を測定し、安定性を検討した。その結果を表3に示した。
実施例5 VCRミセル製剤の体外細胞傷害性試験
体外細胞傷害性試験を採用して、本発明により調製されたVCRナノミセル製剤の制癌効果を検証した。
体外細胞傷害性試験を採用して、本発明により調製されたVCRナノミセル製剤の制癌効果を検証した。
96ウェルの板に人乳癌細胞株MCF-7細胞(ATCC、HTB-22)を3.0×103個/ウェルの量で接種し、オーバーナイトで培養した。そして培地を洗浄した後、以下の異なる濃度のVCRサンプルをそれぞれ10μlずつ添加した(三つのウェルに一種類のサンプルずつ添加)。前記サンプルは、遊離VCRとポリエチレングリコールジステアロイルホスファチジルエタノールアミン・ミセルに包み込まれたVCRである。各ウェルに10%胎牛血清を含む培地100μlを添加し、37℃、5%CO2の培養器で、引き続き72時間培養した。設定された各時刻に細胞を取り出し、各ウェルに20μlの MTT(5mg/ml)を添加し、再び4時間培養した後、各ウェルに150μlのDMSOを添加して溶解し、マイクロプレートリーダーに置き、波長590nmでその吸光度を測定し、各濃度群の生長曲線をプロットした。その結果を図2に示した。
実施例6 VNR-PEG2000-DSPEミセルの包み込み率
調製工程:前記処方における比率に従って、VNRを秤量しクロロホルムに溶解させた(2mg/ml)。PEG2000-DSPEを秤量して、それを適量のクロロホルムに溶解させ、100mlのナスフラスコに置き入れ、ロータリーエバポレーターにより全ての有機溶媒を除去し、ナスフラスコの表面に薄く均一なリン脂質膜を形成させた。注射用水をナスフラスコに添加し、50℃で1時間振動・水和させて、窒素ガスで保護しながら、0.22μmのミリポーアフィルターを通過させ、ろ過・除菌することにより、静脈注射可能なVNRミセル製剤を製造した。得られたサンプルは、無色透明溶液であり、その平均粒径は15nmで、粒径分布は10nm〜20nmの間にあった。
実施例7 異なる脂質/薬物比のVNR-PEG2000-DSPEミセルの拡散試験
方法:
異なる脂質/薬物比のVNR-PEG2000-DSPEミセル0.5ml(3mg/1ml)を秤量し、透析袋(12-14kD)中に置き、40mlの拡散媒体(リン酸生理食塩水緩衝液)中で、37℃の恒温振盪器で振盪(100rpm)させた。定時的にサンプリングして、高速液体クロマトグラフィにて拡散媒体中におけるVNRの含有量を測定し、拡散%を計算した。拡散曲線は図3に示している通りである。
方法:
異なる脂質/薬物比のVNR-PEG2000-DSPEミセル0.5ml(3mg/1ml)を秤量し、透析袋(12-14kD)中に置き、40mlの拡散媒体(リン酸生理食塩水緩衝液)中で、37℃の恒温振盪器で振盪(100rpm)させた。定時的にサンプリングして、高速液体クロマトグラフィにて拡散媒体中におけるVNRの含有量を測定し、拡散%を計算した。拡散曲線は図3に示している通りである。
媒体(リン酸塩緩衝液pH7.4)中におけるサンプルの拡散性質を検討した結果、脂質/薬物比が1:5〜6である場合、VNRの拡散が緩やか(48時間内、拡散された薬物の量
が30%未満)で、且つ急速拡散効果が無かった。
が30%未満)で、且つ急速拡散効果が無かった。
実施例8 異なるロットのVNR-PEG2000-DSPEミセルの拡散試験
方法:
三つの異なるロットの1:5のVNR-PEG2000-DSPEミセル0.5ml(3mg/1ml)を秤量し、透析袋(12-14kD)中に置き、40mlの拡散媒体(リン酸生理食塩水緩衝液)中で、37℃の恒温振盪器で振盪(100rpm)させた。定時的にサンプリングして、高速液体クロマトグラフィにて拡散媒体中におけるVNRの含有量を測定し、拡散%を計算した。拡散曲線は図4に示している通りである。
方法:
三つの異なるロットの1:5のVNR-PEG2000-DSPEミセル0.5ml(3mg/1ml)を秤量し、透析袋(12-14kD)中に置き、40mlの拡散媒体(リン酸生理食塩水緩衝液)中で、37℃の恒温振盪器で振盪(100rpm)させた。定時的にサンプリングして、高速液体クロマトグラフィにて拡散媒体中におけるVNRの含有量を測定し、拡散%を計算した。拡散曲線は図4に示している通りである。
図4からわかるように、異なるロットのVNR-PEG2000-DSPEミセルの拡散性質には明らかな変化が無く、且つ急速拡散効果も無かった。これは、ミセルの調製工程が安定していたことを意味する。
実施例9 VNR-PEG2000-DSPEミセルの安定性
VNR-PEG2000-DSPEミセル1ml(3mg/1ml)を250mlのフラスコ中に投入し、100mlのpH7.0のリン酸塩緩衝液を添加した。37℃の恒温水浴中に2時間置いた。300μlのサンプルを秤量し、遠心濾過管に添加して(分子篩:30kD)、10000回/分で10分間遠心させた。高速液体クロマトグラフィにて、ろ液中のVNR含有量を測定して、ミセル希釈後の包み込み率を計算した。ミセルを製造した後、4℃で30日間放置してから、VNR合計量と遊離VCR量をそれぞれ測定し、安定性を検討した。その結果を表5に示した。
VNR-PEG2000-DSPEミセル1ml(3mg/1ml)を250mlのフラスコ中に投入し、100mlのpH7.0のリン酸塩緩衝液を添加した。37℃の恒温水浴中に2時間置いた。300μlのサンプルを秤量し、遠心濾過管に添加して(分子篩:30kD)、10000回/分で10分間遠心させた。高速液体クロマトグラフィにて、ろ液中のVNR含有量を測定して、ミセル希釈後の包み込み率を計算した。ミセルを製造した後、4℃で30日間放置してから、VNR合計量と遊離VCR量をそれぞれ測定し、安定性を検討した。その結果を表5に示した。
実施例10 VNRミセル製剤の体内制癌効果
新鮮なLewis肺癌細胞(ATTC, CRL-1642)を、1×107/ml、0.2ml/匹の量で、Balb/cマウスの右前腋窩皮下に接種した。接種済みのマウス(17〜19g、雌)を、無作為に、組当たり6匹に、対照組、遊離VNR組(F-VNR)、VNRミセル組(M-VNR)との三つの組に分けた。接種した翌日に薬物を投与した。F-VNRとM-VNRの投与量は何れも5mg/kg(薬物濃度0.5mg/ml)であり、iv容積0.1ml/10g体重であった。対照組にiv容積0.1ml/10g体重の生理食塩水を投与した。毎週1回、連続に3週間投与した(第1、8、15日に投与)。その中で、第7、10、14、17、21日に、vernier caliperにて腫瘍の長径(a)及び短径(b)を測定した。V =a×b2/2により腫瘍の体積を計算
した結果、F- VNRはLewis肺癌に対して治療効果が殆どないが、M-VNRは異なる測定時点でずっと腫瘍の生長を抑制していたことが明らかになった。その抑制率は65〜70%の範囲であった。実験結果を図5と表6に示した。
新鮮なLewis肺癌細胞(ATTC, CRL-1642)を、1×107/ml、0.2ml/匹の量で、Balb/cマウスの右前腋窩皮下に接種した。接種済みのマウス(17〜19g、雌)を、無作為に、組当たり6匹に、対照組、遊離VNR組(F-VNR)、VNRミセル組(M-VNR)との三つの組に分けた。接種した翌日に薬物を投与した。F-VNRとM-VNRの投与量は何れも5mg/kg(薬物濃度0.5mg/ml)であり、iv容積0.1ml/10g体重であった。対照組にiv容積0.1ml/10g体重の生理食塩水を投与した。毎週1回、連続に3週間投与した(第1、8、15日に投与)。その中で、第7、10、14、17、21日に、vernier caliperにて腫瘍の長径(a)及び短径(b)を測定した。V =a×b2/2により腫瘍の体積を計算
した結果、F- VNRはLewis肺癌に対して治療効果が殆どないが、M-VNRは異なる測定時点でずっと腫瘍の生長を抑制していたことが明らかになった。その抑制率は65〜70%の範囲であった。実験結果を図5と表6に示した。
Claims (18)
- ビンカアルカロイド系制癌剤、リン脂質のポリエチレングリコール誘導体、及び薬学的に許容されるアジュバントを含んでいる、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤。
- 前記ビンカアルカロイド系制癌剤が、ビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)及びビノレルビン(Vinorelbine, VNR)からなる群から選ばれた少なくとも1種であることを特徴とする請求項1に記載のミセル製剤。
- 前記ビンカアルカロイド系制癌剤とリン脂質のポリエチレングリコール誘導体のモル比が1:0.5〜1:10であり、ビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)である場合、その好ましいモル比が1:2〜1:5であり、ビノレルビン(Vinorelbine, VNR)である場合、その好ましいモル比が1:4〜1:6であることを特徴とする請求項1に記載のミセル製剤。
- 前記のリン脂質のポリエチレングリコール誘導体が、ポリエチレングリコール分子が共有結合でリン脂質分子中の活性基と結合してなるものであり、前記活性基が、窒素含有アルカリ基またはヒドロキシ基であることを特徴とする請求項1〜3の何れかに記載のミセル製剤。
- 前記のリン脂質のポリエチレングリコール誘導体において、リン脂質部分の脂肪酸が10〜24個の炭素原子を含み、脂肪酸鎖が飽和又は部分飽和されており、好ましい脂肪酸が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキン酸、ベヘニン酸、又はリグノセリン酸であることを特徴とする請求項4に記載のミセル製剤。
- 前記のリン脂質のポリエチレングリコール誘導体におけるリン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ジホスファチジルグリセロール、アセタールホスファチド、リゾホスファチジルコリン、又はリゾホスファチジルエタノールアミンであることを特徴とする請求項4に記載のミセル製剤。
- 前記のリン脂質のポリエチレングリコール誘導体におけるリン脂質が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンであることを特徴とする請求項6に記載のミセル製剤。
- リン脂質のポリエチレングリコール誘導体の構造におけるポリエチレングリコールの分子量範囲が200〜20000であり、好ましくは500〜10000であり、より好ましくは1000〜10000であり、最も好ましくは2000であることを特徴とする請求項4に記載のミセル製剤。
- 前記のリン脂質のポリエチレングリコール誘導体が、ポリエチレングリコール2000ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG2000-DSPE)であることを特徴とする請求項4に記載のミセル製剤。
- 前記ミセル製剤が、溶液又は凍結乾燥状態であることを特徴とする請求項1に記載のミセル製剤。
- 前記の薬学的に許容されるアジュバントが薬学的に許容される酸化防止剤、浸透圧調節剤、又はpH値調節剤であることを特徴とする請求項1に記載のミセル製剤。
- 前記pH調節剤が、クエン酸−クエン酸ナトリウム、酢酸−酢酸ナトリウム、リン酸塩、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項11に記載のミセル製剤。
- リン脂質のポリエチレングリコール誘導体から形成されたナノミセル中にビンカアルカロイド系制癌剤を包み込んで、静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤を製造することを含む、請求項1〜11のいずれかに記載の静脈注射可能なビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤の製造方法。
- 以下の工程を有することを特徴とする請求項13に記載の方法:
(1)ビンカアルカロイド系制癌剤とリン脂質のポリエチレングリコール誘導体を有機溶媒に溶解させる工程、
(2)有機溶媒を除去し、ビンカアルカロイド系制癌剤を含むポリマー脂膜を製造・取得する工程、
(3)前記工程(2)で得られたポリマー脂膜に水又は緩衝溶液を加えて水和させ、ビンカアルカロイド系制癌剤を包み込んでいるリン脂質のポリエチレングリコール誘導体のナノミセルを得る工程。 - 前記ビンカアルカロイド系制癌剤の前記ミセルにおける包み込み率が90%以上であることを特徴とする請求項13又は14に記載の方法。
- 以下の何れかを満たすことを特徴とする請求項14に記載の方法。
工程(1)における前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、クロロホルム、DMSO、又はそれらの混合物であること、
工程(2)において、減圧により及び/又は真空条件下で有機溶媒を除去すること、
本発明の方法工程(3)における緩衝溶液が、クエン酸又はリン酸緩衝液であること、
工程(3)において、ビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS)を25℃〜70℃、好ましくは45℃〜60℃の水浴中で1〜2時間水和し、ビノレルビン(Vinorelbine, VNR)を25℃〜70℃、好ましくは50℃〜65℃の水浴中で0.5〜2時間水和すること。 - さらに、pH調製剤にて、得られたミセル溶液のpHを3.0〜8.0、好ましくは6〜7.5、より好ましくは6.5〜7.4に調製する工程を含むことを特徴とする請求項14に記載の方法。
- さらに、得られたミセル溶液を凍結・乾燥し、凍結乾燥状態の製剤を製造する工程を含むことを特徴とする請求項13又は14に記載の方法。
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CN103720653B (zh) * | 2012-10-12 | 2016-01-20 | 天津药物研究院 | 一种长春瑞滨亚微乳注射液及其制备方法 |
US10220095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-03-05 | Taiwan Liposome Company, Ltd | Controlled drug release liposome compositions and methods thereof |
MX2016012009A (es) | 2014-03-14 | 2016-12-05 | Pfizer | Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico, y metodos para su elaboracion y uso. |
CN104288758B (zh) * | 2014-10-22 | 2018-04-03 | 中国科学院生物物理研究所 | 聚乙二醇化磷脂为载体的胶束多肽疫苗 |
US20200338082A1 (en) * | 2017-12-28 | 2020-10-29 | Scott ACKLER | Formulations, systems, and methods for therapeutic treatment |
CN111617035B (zh) * | 2020-06-15 | 2022-06-14 | 天津力博生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇衍生物形成的胶束在紫杉醇或其衍生物中的用途 |
CN111759803B (zh) * | 2020-06-15 | 2022-06-14 | 天津力博生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇衍生物形成的胶束在本维莫德中的用途 |
CN111973795B (zh) * | 2020-07-10 | 2022-08-02 | 中国人民解放军总医院 | 一种肝癌切除术后止血及防癌复发敷料 |
CN113209304B (zh) * | 2021-05-19 | 2023-01-24 | 复旦大学附属金山医院(上海市金山区核化伤害应急救治中心、上海市金山区眼病防治所) | 一种螯合钙自组装纳米粒子及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004093795A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivery of drug combinations |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050003008A1 (en) * | 1997-09-23 | 2005-01-06 | Natalya Rapoport | Method of in vivo drug targeting to solid tumors via acoustically triggered drug delivery in polymeric micelles |
AU783647B2 (en) * | 1999-04-20 | 2005-11-17 | University Of British Columbia, The | Cationic peg-lipids and methods of use |
US7217770B2 (en) | 2000-05-17 | 2007-05-15 | Samyang Corporation | Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof |
WO2003018018A2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Neopharm, Inc. | Vinorelbine compositions and methods of use |
JP2003342168A (ja) * | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法 |
US20060216342A1 (en) * | 2003-04-18 | 2006-09-28 | Torchilin Vladimir P | Micelle delivery system loaded with a pharmaceutical agent |
US20050053668A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Southwest Research Institute | Skeletally targeted nanoparticles |
CN100350912C (zh) * | 2004-08-27 | 2007-11-28 | 中国科学院生物物理研究所 | 一种新型的聚乙二醇衍生化磷脂包载前列腺素e1的纳米微粒给药系统 |
-
2006
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- 2006-09-08 US US12/066,066 patent/US8765181B2/en active Active
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004093795A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivery of drug combinations |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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