JP2017502985A - 修飾シクロデキストリン複合体をカプセル化するリポソーム組成物およびその使用 - Google Patents
修飾シクロデキストリン複合体をカプセル化するリポソーム組成物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017502985A JP2017502985A JP2016546484A JP2016546484A JP2017502985A JP 2017502985 A JP2017502985 A JP 2017502985A JP 2016546484 A JP2016546484 A JP 2016546484A JP 2016546484 A JP2016546484 A JP 2016546484A JP 2017502985 A JP2017502985 A JP 2017502985A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- liposome
- liposomes
- liposome composition
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
- A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
この出願は、2014年1月14日に出願された米国仮出願第61/927,233号(これは、参考として本明細書に援用される)に対する優先権の利益を主張する。
この発明は、National Institutes of Health(NIH)によって付与された助成金CA 043460、CA 057345およびCA 0062924の下、政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。この声明は、米国特許法施行規則§401.14(a)(f)(4)にしたがうためだけに含まれたものであり、本出願が1つの発明しか開示および/または権利主張していないとの表明とも承認ともみなされるべきものではない。
用語「シクロデキストリン」は、トロイダルトポロジー構造を有するC1〜C4結合によって一緒に連結された6つまたはそれ超のα−D−グルコピラノシド単位から構成される環状オリゴ糖のファミリーをいい、トロイドのより大きい開口部およびより小さい開口部が、α−D−グルコピラノシド単位のある特定のヒドロキシル基を周囲環境(例えば、溶媒)に曝露する。用語「不活性なシクロデキストリン」は、基本式C6H12O6を有するα−D−グルコピラノシド単位およびいずれの追加の化学的な置換も含まないグルコース構造を含有するシクロデキストリン(例えば、6つのグルコースモノマーを有するα−シクロデキストリン、7つのグルコースモノマーを有するβ−シクロデキストリン、および8つのグルコースモノマーを有するγ−シクロデキストリン)を指す。用語「シクロデキストリン内相」は、シクロデキストリン構造のトロイドトポロジー内に封入されている(すなわち、それによってカプセル化されている)相対的により低い親水性の領域を指す。用語「シクロデキストリン外相」は、シクロデキストリン構造のトロイドトポロジーによって封入されていない領域を指し、シクロデキストリンがリポソーム内にカプセル化されているとき、リポソーム内相を含むことができる。シクロデキストリンは、疎水性組成物を可溶化するのに有用である(例えば、AlbersおよびMuller(1995年)、Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst.、12巻:311〜337頁;ZhangおよびMa(2013年)、Adv. Drug Delivery Rev.、65巻:1215〜1233頁;Laza−Knoerrら(2010年)、J. Drug Targ.、18巻:645〜656頁;Challaら(2005年)、AAPS PharmSci. Tech.、6巻:E329〜357頁;Uekamaら(1998年)、Chem. Rev.、98巻:2045〜2076頁;Szejtli(1998年)、Chem. Rev.、98巻:1743〜1754頁;StellaおよびHe(2008年)、Toxicol. Pathol.、36巻:30〜42頁;RajewskiおよびStella(1996年)、J. Pharm. Sci.、85巻:1142〜1169頁;Thompson(1997年)、Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys.、14巻:1〜104頁;ならびにIrieおよびUekama(1997年)、J. Pharm. Sci.、86巻:147〜162頁を参照)。シクロデキストリン内相内に位置した任意の物質は、「カプセル化」されていると言われる。
用語「リポソーム」は、脂質二重層によって封入されている内相を有する顕微鏡レベルの閉じた小胞を指す。リポソームは、小さな単一膜リポソーム、例えば、小型単層小胞(small unilamellar vesicle)(SUV)、大きな単一膜リポソーム、例えば、大型単層小胞(large unilamellar vesicle)(LUV)、より大きな単一膜リポソーム、例えば、巨大単層小胞(giant unilamellar vesicle)(GUV)、複数の同心円状膜を有する多層リポソーム、例えば、多重膜小胞(multilamellar vesicle)(MLV)、または不規則であり、同心円状ではない複数の膜を有するリポソーム、例えば、多胞体小胞(multivesicular vesicle)(MVV)であり得る。周知のリポソーム形態のさらなる記載について、米国特許出願公開第2012−0128757号;米国特許第4,235,871号;米国特許第4,737,323号;WO96/14057;New(1990年)Liposomes: A practical approach、IRL Press、Oxford、33〜104頁;およびLasic(1993年)Liposomes from physics to applications、Elsevier Science Publishers BV、Amsterdamを参照。
治療剤が修飾シクロデキストリンによってカプセル化されている限り、本発明における治療剤に対して特定の制限は存在しない。例えば、α−シクロデキストリンは、0.45〜0.6の内相細孔直径サイズを有し、β−シクロデキストリンは、0.6〜0.8nmの内相細孔直径サイズを有し、γ−シクロデキストリンは、0.8〜0.95nmの内相細孔直径サイズを有することが公知である。シクロデキストリンは、カプセル化を可能とする治療剤のサイズにマッチするように選択することができる。上記のように、非炭素シクロデキストリン基(例えば、ヒドロキシル基)への修飾を選択して、シクロデキストリンおよび治療剤の間の分子間相互作用を調節して、それによってシクロデキストリンによる治療剤のカプセル化を調節することができる。
用語「リポソーム組成物」は、リポソームを含有し、リポソーム内相中にその不活性な形態から化学修飾されたシクロデキストリン、および治療剤をさらに含有する組成物を指す。リポソーム組成物は、固体および液体形態を含むことができる。リポソーム組成物が固体形態である場合、処方した溶媒にこれを溶解または懸濁させることによって、液体形態へと作製することができる。リポソーム組成物が凍結した固体である場合、これを室温にて静置することによって融解させることによって、液体形態へと作製することができる。
リポソームを調製するための多数の方法が当技術分野で周知である。代表例には、これらに限定されないが、脂質フィルム法(ボルテックス法)、逆相蒸発法、超音波法、プレ小胞法(pre−vesicle method)、エタノール注射法、フレンチプレス法、コール酸除去法、Triton X−100バッチ法、Ca2+融合法、エーテル注射法、アニーリング法、凍結融解法などが含まれる。
本明細書に記載されているリポソーム組成物は、医薬組成物、例えば、医療分野における治療組成物または診断用組成物として使用することができる。例えば、リポソーム組成物は、抗新生物剤を治療剤として組み込むことによって治療組成物として使用することができ、コントラスト剤を治療剤として組み込むことによって診断用組成物として使用することができる。リポソーム組成物はまた、あらゆる他の目的、例えば、化粧品のために、または食品添加物として使用することができる。
本発明によれば、キットが、リポソーム組成物を調製するために提供される。キットを使用して、リポソーム組成物を治療剤または診断剤として調製することができ、これを臨床現場における医師もしくは技術者、または患者が使用することができる。
A.イオン化可能なβ−シクロデキストリンの合成のための一般的な方法
β−シクロデキストリン(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)を、第一級6’ヒドロキシル基においてピリジン中の0.9モル当量の塩化トシルでモノトシル化し、対応するトシレートを得て、これをアセトン中のヨウ化ナトリウムによる処理によってヨード誘導体に変換した。ヨード誘導体を、80℃にて8〜12時間適当なアミンと共に加熱することによって、所望のアミノ化シクロデキストリンに変換した(TangおよびNg(2008年)Nat. Protocol. 3巻:691〜697頁)。6’−モノ−スクシニル−β−シクロデキストリンを、DMF中の0.9当量の無水コハク酸による親β−シクロデキストリンの処理によって合成した(Cucinottaら(2005年)J. Pharmaceut. Biomed. Anal. 37巻:1009〜1014頁)。生成物がアセトン中で沈殿し、使用前にHPLCによって精製した。6’,6’,6’,6’,6’,6’,6’−ヘプタキス−スクシニル−β−シクロデキストリンを、DMF中の過剰な無水コハク酸による処理によってβ−シクロデキストリンから合成し、アセトンと共に沈殿させた。分別結晶によって、所望の化合物を約85%の純度で得た。
水素化卵ホスファチジルコリン(Avanti Polar Lipids)、コレステロールおよび1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000(DSPE−PEG2000)(Avanti Polar Lipids)(モル比、50:45:5)を、クロロホルム(20ml)に溶解した。溶媒を真空中で除去し、薄い脂質フィルムを得て、適当な緩衝液(PBS、pH7.4;200mMのクエン酸塩、pH4.0;または80mMのArg−HEPES、pH9.0)中で50℃にて2時間振盪することによってこれを湿潤化(hydrate)させた。小胞懸濁液を30分間超音波処理し、次いで、逐次的に0.4μm、0.2μm、および0.1μmのポリカーボネート膜(Whatman、Nucleopore Track−Etch膜)を通して50℃にて押出し、最終リポソームを得た。次いで、膜内外勾配を、300mMのスクロースまたはリン酸緩衝食塩水(PBS)に対するリポソームの平衡透析によって一晩生じさせた。次いで、Zetasizer Nano ZS90(Malvern Instruments)上で動的光散乱(DLS)によって633nmの波長および90°検出角度にて平均サイズおよび多分散性指数を測定した。
方法1:脂質層中のBI−2536のカプセル化。水素化卵ホスファチジルコリン(Avanti Polar Lipids)、コレステロール、およびDSPE−PEG2000(Avanti Polar Lipids)(モル比50:45:5)を、クロロホルム(20mL)に溶解した。10ミリグラムのBI−2536(1mLのクロロホルム中)を添加し、溶媒を蒸発させ、薄いフィルムを生じさせた。1ミリリットルのPBS(pH7.4)を添加し、脂質層を湿潤化させ、混合物を50℃にて2時間上記のように振盪した。小胞懸濁液を30分間超音波処理し、次いで、0.4μm、0.2μm、および0.1μmのポリカーボネート膜(Whatman;Nuclepore Track−Etched膜)を通して50℃にて逐次的に押出し、所望のサイズで低い多分散性を有する最終リポソームを得た。次いで、リポソームをPBS中で一晩透析し、捕捉されていない薬物を除去した。次いで、平均サイズおよび多分散性指数を、Malvern Z90で動的光散乱実験によって測定した。等容量のメタノールでリポソームを破裂させ、NanoDrop1000でUV−vis吸光度を測定することによって、薬物含量を計算した。
等モル量の薬物(0.1mmol;30〜50mg)および適当なシクロデキストリン(0.11mmol;110〜185mg)を、それぞれ、メタノール(概ね飽和している;約1〜2mL)および脱イオン水(約10〜20mg/mL)に別々に溶解した。次いで、薬物のメタノール性溶液をシクロデキストリン溶液中で攪拌しながら滴下添加し、均一な懸濁液を確実にした。次いで、エッペンドルフサーモミキサーRを使用して、この懸濁液を55℃にて36〜48時間振盪した。溶液を濾過して、微粒子状物質を除去し、ドライアイス/アセトン浴中でフラッシュ凍結し、それに続いて凍結乾燥した。凍結乾燥した複合体を、−20℃にてさらなる使用まで保存した。
上記の凍結乾燥した粉末複合体を微粉砕し、適当なリポソーム溶液(5〜8mg/mL濃度の充填比を達成するために、6mLのリポソーム溶液中の30〜40mgの薬物当量)と共に1時間65℃にてインキュベートした。これらを1,000×gで3分間遠心分離し、微粒子状物質を除去し、次いで、300mMのスクロースまたは市販のPBS溶液(pH7.4)に対して一晩透析し、リポソーム中に充填されなかった材料を除去した。リポソーム製剤のサイズ分布を、上記のMalvern ZS90機器を使用して特徴付けた。リポソーム中のBI−2536およびPD−0325901の濃度を、等容量のメタノールでのリポソーム溶液の破壊の後で、Nanodrop100を使用して、BI−2536について367nmで、およびPD−0325901について277nmで3連で測定した。
クマリン334を薬物代用物として使用して、シクロデキストリンカプセル化リポソームの体内分布および薬物動態を評価した。クマリン334(3mg)をメタノール(6mL)に溶解し、シクロデキストリンVIの水溶液(20mLの水中14mg)に滴下添加した。溶液を55℃にて48時間振盪し、凍結乾燥した。凍結乾燥した粉末を、クエン酸リポソーム(内部pH4.0)と共に65℃にて1時間インキュベートした。リポソーム溶液をPBSに対して一晩透析した。充填効率を評価するために、100μLのリポソームを100μLのメタノールで破壊し、蛍光について分析した。充填効率は、90%であると見出された。HCT116皮下異種移植片を担持する雌の胸腺欠損nu/nuマウスを、Macdiarmidら(2007年)Cancer Cell 11巻:431〜445頁に記載されている修正されたプロトコールに従った研究において使用した。腫瘍容積が400〜600mm3に達したとき、12匹のマウスを、200μLのシクロデキストリンにカプセル化された、リポソーム(CYCL−)のクマリン334(0.5mg/mL)で静脈内(i.v.)に処置した。処置後、4匹のマウスを2時間、24時間、および48時間の時点で安楽死させ、腫瘍、脾臓、肝臓、腎臓、心臓、および肺を切除し、秤量した。血液も収集し、血漿を分離し、4℃で保存した。血漿を除いて、それぞれの凍結した組織をホモジナイズし、0.9%食塩水中で超音波処理した[組織質量(mg)の3×容量(μL)]。メタノールを、ボルテックスしながら33%の最終容量(vol/vol)まで添加した。試料を遠心分離し(6,000×g、10分間)、上清中の蛍光を、励起485nm/放出530nmを使用してCytoFluor II蛍光マルチウェル(multiwall)プレートリーダー(Applied Biosystems)によって測定した。組織自己蛍光についての対照として、等容量の空のリポソームで処置された腫瘍担持動物を安楽死させ、それらの組織および血漿を回収した。
雌の胸腺欠損nu/nuマウスの側腹部の皮下(s.c.)に5百万個のHCT116(p53−/−)、HCT116(p53+/+)、またはRKO細胞を注射し、3週間成長させ、容量を300〜400mm3に到達させた。CYCL−BI−2536の場合、動物を次いで4つのアームにランダムに隔離した。すべての場合において、リポソーム製剤(CYCL−薬物)は、遊離薬物の同等物として報告した。2週間の過程にわたって、第1のアームは空のリポソームを受容し、第2のアームは単回用量の遊離薬物の100mg/kg製剤を、文献に報告されている製剤を使用して2回受容し(0日目および7日目)、第3および第4のアームはそれぞれ、100mg/kgおよび400mg/kgのCYCL−BI−2536リポソーム製剤を同じ時点で受容した。腫瘍容積を48時間毎に記録した。それぞれの群についての平均腫瘍サイズを、処置の最初の日に腫瘍容積に正規化した。CYCL−PD−0325901の場合、第1のアームは空のリポソームで0日目および8日目に2回処置され、一方、他の2つのアームは、それぞれ、遊離PD−0325901およびCYCL−PD−0325901の2用量を同じ時点で投与された。実験の転帰を明確にするために、データは0日目の腫瘍容積に正規化した各群の平均腫瘍サイズとして提示する。各場合において腫瘍退縮実験を終了し、対照動物の腫瘍が2,000mm3に達したとき、動物を安楽死させた。
それらの6’位においてイオン化可能な基を担持する一組の修飾β−シクロデキストリンを設計し、合成した(図2)。類似体II〜Vにおいて、6’第一級ヒドロキシル部分をアミノ基、エチレンジアミノ基、またはいずれかの蛍光性バージョンに修飾し、一方では、類似体VIIIは、その位置におけるスクシニル基の導入を伴った。残りの類似体(VI、VIIおよびIX)は、アミノ、エチレン−ジアミノ、またはスクシニル部分で置き換えられている7つの第一級ヒドロキシルのすべてを有した。すべての類似体をHPLCによって精製し、MSおよびNMRスペクトルによって特徴付けた。適当な陰性対照を、イオン化可能な基を含有しない同様のサイズの化学修飾を導入することによって合成した。
有機色素(クマリン)を使用して、修飾シクロデキストリンが、疎水性化合物をカプセル化し、リポソーム二重層を横切って輸送し得るかどうかを決定した。クマリンは非常に疎水性であり、6’−モノ−エチレンジアミノ−6’−デオキシ−シクロデキストリン(化合物III)中にカプセル化された後に水溶解度の劇的な改善が観察された。クマリンをカプセル化する最も効率的および便利な方法は冷凍乾燥によることであることが決定された(Caoら(2005年)Drug Dev. Industr. Pharm. 31巻:747〜756頁;Badr−Eldinら(2008年)Eur. J. Pharm. Biopharm. 70巻:819〜827頁)。クマリンの溶解度は、この手順によって少なくとも10倍から20倍(100μg/mLから1〜2mg/mL)増加した。溶解すると、シクロデキストリン−クマリン複合体を、化合物を二重層を横切って駆動させるpH勾配を使用して、正確に上記のような事前形成されたリポソームと共にインキュベートした。組み込まれていない複合体を除去する一晩の透析に続いて、リポソームを引き続いてメタノールで破壊し、クマリン蛍光を測定した。蛍光分光法によって示されるように、すべてのシクロデキストリン−色素複合体は、高効率でリポソーム中に組み込まれた(>95%;図5)。この高度に効率的な充填が、実際、脂質膜を横切る複合体の能動輸送によるものであって、増強された水溶解度のみによるものでないことを確認するために、シクロデキストリンの非存在下でのクマリン314の充填効率を評価し、同一の条件下でこれはリポソーム中に不十分にしか組み込まれなかったことが見出された(図6)。重要なことに、色素の実質的に増加した水溶解度にも関わらず、イオン化不能な天然β−シクロデキストリン内にカプセル化されたクマリン314は、充填効率を僅かしか改善しなかった。クマリン−シクロデキストリンリポソームは鮮黄色であり、一方、対照リポソーム(例えば、シクロデキストリンなしで作製)は無色であったため、リポソーム中へのクマリン色素の組込みは、肉眼によって容易に識別された(図5A〜5C)。
アミノ−官能化シクロデキストリンがBI−2536のリポソーム製剤を生じさせる能力を決定した(図7)。Boehringer Ingelheimによって開発されたBI−2536は、有糸分裂の適正な遂行のために必要とされる酵素であるポロ様キナーゼ(PLK1)の高度に選択的な阻害剤である(Steegmaierら(2007年)Curr. Biol. 17巻:316〜322頁;Lenartら(2007年)Curr. Biol. 17巻:304〜315頁;およびStewartら(2011年)Exp. Hematol. 39巻:330〜338頁)。BI−2536は、がん細胞、特に、TP53において変異を抱えるものに対して強力な殺腫瘍性活性を有することが示された(Surら(2009年)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、106巻:3964〜3969頁;Sanhajiら(2013年)Cell Cycle 12巻:1340〜1351頁;Mengら(2013年)Gynecol. Oncol. 128巻:461〜469頁;およびNappiら(2009年)Canc. Res. 69巻:1916〜1923頁)。BI−2536は、肺、乳房、卵巣、および子宮のがんを有する患者におけるいくつかの臨床治験の被験体であった(Mrossら(2012年)Br. J. Canc. 107巻:280〜286頁;Ellisら(2013年)Clin. Lung Canc. 14巻:19〜27頁;Hofheinzら(2010年)Clin. Canc. Res. 16巻:4666〜4674頁;Sebastianら(2010年)J. Thorac. Oncol. 5巻:1060〜1067頁;Schoffskiら(2010年)Eur. J. Canc. 46巻:2206〜2215頁;およびMrossら(2008年)J. Clin. Oncol. 26巻:5511〜5517頁)。これはがん患者における有効性の証拠を示したが、その開発は、第II相治験により治療量以下の用量での許容されない毒性(グレード4の好中球減少)が明らかとなった後に放棄された。
本願全体にわたって引用したすべての参考文献、特許出願、特許、および公開済み特許出願、ならびに図および配列表の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの特許出願、特許、および他の参考文献が本明細書に参照されているが、このような参考文献は、これらの文書のいずれもが、当技術分野における共通の一般的な知識の一部を形成するという承認を構成するものではないことが理解される。
当業者は、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または慣例的な実験しか使用せずに確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるように意図されている。
Claims (23)
- シクロデキストリン、治療剤、およびリポソームを含むリポソーム組成物であって、前記リポソームは、イオン化可能な化学基で置き換えられている、前記リポソームの内相に向いている少なくとも1つのヒドロキシル化学基を有するシクロデキストリンをカプセル化しており、前記シクロデキストリンは、前記治療剤をカプセル化している、リポソーム組成物。
- 前記シクロデキストリンの少なくとも1つのα−D−グルコピラノシド単位が、イオン化可能な化学基で置き換えられたC2、C3、およびC6ヒドロキシル化学基からなる群より選択される少なくとも1つのヒドロキシル化学基を有する、請求項1に記載のリポソーム組成物。
- 前記シクロデキストリンの少なくとも1つのα−D−グルコピラノシド単位が、イオン化可能な化学基で置き換えられたC2、C3、およびC6ヒドロキシル化学基からなる群より選択される少なくとも2つのヒドロキシル化学基を有する、請求項2に記載のリポソーム組成物。
- 前記シクロデキストリンの少なくとも1つのα−D−グルコピラノシド単位の前記C2、C3、およびC6ヒドロキシル化学基が、イオン化可能な化学基で置き換えられている、請求項3に記載のリポソーム組成物。
- 前記シクロデキストリンの前記少なくとも1つのα−D−グルコピラノシド単位が、前記シクロデキストリンの2、3、4、5、6、7、8、およびすべてのα−D−グルコピラノシド単位からなる群より選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 前記イオン化可能な化学基が、すべての置き換えられた位置で同じである、請求項1から5のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 前記イオン化可能な化学基が、弱塩基性官能基または弱酸性官能基である、請求項1から6のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 前記弱塩基性官能基(X)が、CH3−Xによって6.5から8.5の間のpKaを有する、請求項7に記載のリポソーム組成物。
- 前記弱酸性官能基(Y)が、CH3−Yによって4.0から6.5の間のpKaを有する、請求項7に記載のリポソーム組成物。
- 前記弱塩基性官能基または前記弱酸性官能基が、アミノ官能基、エチレンジアミノ官能基、ジメチルエチレンジアミノ官能基、ジメチルアニリノ官能基、ジメチルナフチルアミノ官能基、スクシニル官能基、カルボキシル官能基、スルホニル官能基およびスルフェート官能基からなる群より選択される、請求項7に記載のリポソーム組成物。
- 前記シクロデキストリンが、4.0から8.5の間のpKa1を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 液体医薬製剤または固体医薬製剤である、請求項1から11のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 前記治療剤が、中性に荷電しているか、または疎水性である、請求項1から12のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 前記治療剤が、化学療法剤である、請求項1から13のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 前記治療剤が、小分子である、請求項1から14のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリンである、請求項16に記載のリポソーム組成物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載のリポソーム組成物、および使用するための指示書を含むキット。
- がんを有する被験体を処置する方法であって、前記被験体に治療有効量の請求項1から17のいずれか一項に記載のリポソーム組成物を投与することを含む、方法。
- 前記治療剤が、化学療法剤である、請求項19に記載の方法。
- 前記リポソーム組成物が、皮下または静脈内の注射によって投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項19に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項20に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461927233P | 2014-01-14 | 2014-01-14 | |
US61/927,233 | 2014-01-14 | ||
PCT/US2015/011342 WO2015108932A1 (en) | 2014-01-14 | 2015-01-14 | Liposome compositions encapsulating modified cyclodextrin complexes and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017502985A true JP2017502985A (ja) | 2017-01-26 |
JP2017502985A5 JP2017502985A5 (ja) | 2018-02-22 |
Family
ID=53543384
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016546484A Pending JP2017502985A (ja) | 2014-01-14 | 2015-01-14 | 修飾シクロデキストリン複合体をカプセル化するリポソーム組成物およびその使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180161274A1 (ja) |
EP (1) | EP3094313A4 (ja) |
JP (1) | JP2017502985A (ja) |
CN (1) | CN106659683A (ja) |
AU (1) | AU2015206628A1 (ja) |
CA (1) | CA2936963A1 (ja) |
HK (1) | HK1231397A1 (ja) |
WO (1) | WO2015108932A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020505451A (ja) * | 2017-01-18 | 2020-02-20 | テマセク・ライフ・サイエンシーズ・ラボラトリー・リミテッドTemasek Life Sciences Laboratory Limited | 超安定リポソームによる有糸分裂細胞の標的化の増加 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3370712A4 (en) | 2015-11-06 | 2019-10-09 | The Johns Hopkins University | METHODS OF TREATING HEPATIC FIBROSIS BY ADMINISTERING 3-BROMOPYRUVATE |
CN108478533B (zh) * | 2018-04-23 | 2020-12-08 | 滨州医学院 | β环糊精-LPC脂质体制备方法及其作为药物载体的应用 |
WO2020009173A1 (ja) * | 2018-07-06 | 2020-01-09 | 丸大食品株式会社 | プラズマローゲン含有組成物 |
CN108853111B (zh) * | 2018-08-07 | 2020-06-05 | 浙江大学 | 一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用 |
CN111449187B (zh) * | 2020-05-09 | 2022-10-14 | 扬州大学 | 一种布氏乳杆菌S-层蛋白修饰的香芹酚/β-环糊精脂质体及其制备方法和抗菌用途 |
CN114113426B (zh) * | 2021-12-27 | 2024-04-26 | 西安血氧生物技术有限公司 | 一种血红蛋白氧载体中磷脂的检测方法 |
CN115386262B (zh) * | 2022-09-26 | 2023-05-12 | 杭州海维特化工科技有限公司 | 一种应用于汽车内饰装饰塑料膜的缓释香精和负离子的凹印水墨及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04500229A (ja) * | 1988-08-31 | 1992-01-16 | オーストレイリアン・コマーシヤル・リサーチ・アンド・デイベロツプメント・リミテツド | 薬剤分配用及びクロマトグラフィー用の組成物及び方法 |
JPH08509230A (ja) * | 1993-04-22 | 1996-10-01 | デポテック コーポレイション | 医薬化合物を被包しているシクロデキストリンリポソーム及びその使用法 |
WO2012118376A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | To-Bbb Holding B.V. | Advanced active liposomal loading of poorly water-soluble substances |
JP2013508313A (ja) * | 2009-10-26 | 2013-03-07 | 石葯集団中奇制葯技▲術▼(石家庄)有限公司 | スルホブチルエーテルシクロデキストリン塩を含有する内水相を有するリポソーム |
JP2013540824A (ja) * | 2010-10-28 | 2013-11-07 | パシラ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 非ステロイド性抗炎症薬の徐放性処方物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU213200B (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
DE19814815C2 (de) * | 1998-04-02 | 2000-10-12 | Gerhard Steffan | Sterinverknüpfte, anionische Cyclodextrinderivate und deren Verwendung in Arzneimittelformulierungen |
CN1813679A (zh) * | 2005-11-30 | 2006-08-09 | 上海医药(集团)有限公司 | 一种紫杉烷脂质体冻干组合物及其制备方法 |
CN101653414B (zh) * | 2008-08-19 | 2011-07-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 多西他赛长循环固体脂质纳米粒及其制备方法 |
JP5622719B2 (ja) * | 2009-03-30 | 2014-11-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | リポソーム組成物の製造方法 |
CN102397248A (zh) * | 2010-09-15 | 2012-04-04 | 万物(北京)医药科技发展有限公司 | 一种辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体 |
WO2014004651A1 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | The Johns Hopkins University | Multifunctional tunable biomaterials for tissue engineering |
US20140220112A1 (en) * | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Zoneone Pharma, Inc. | Transformation of drug cyclodextrin complex compositions into compositions of mixtures of lipid vesicle encapsulated drug and cyclodextrin drug complexes |
-
2015
- 2015-01-14 CN CN201580013845.7A patent/CN106659683A/zh active Pending
- 2015-01-14 CA CA2936963A patent/CA2936963A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-14 WO PCT/US2015/011342 patent/WO2015108932A1/en active Application Filing
- 2015-01-14 AU AU2015206628A patent/AU2015206628A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-14 US US15/111,644 patent/US20180161274A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-14 JP JP2016546484A patent/JP2017502985A/ja active Pending
- 2015-01-14 EP EP15737117.0A patent/EP3094313A4/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-05-22 HK HK17105160.4A patent/HK1231397A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-28 US US16/288,826 patent/US20190328665A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04500229A (ja) * | 1988-08-31 | 1992-01-16 | オーストレイリアン・コマーシヤル・リサーチ・アンド・デイベロツプメント・リミテツド | 薬剤分配用及びクロマトグラフィー用の組成物及び方法 |
JPH08509230A (ja) * | 1993-04-22 | 1996-10-01 | デポテック コーポレイション | 医薬化合物を被包しているシクロデキストリンリポソーム及びその使用法 |
JP2013508313A (ja) * | 2009-10-26 | 2013-03-07 | 石葯集団中奇制葯技▲術▼(石家庄)有限公司 | スルホブチルエーテルシクロデキストリン塩を含有する内水相を有するリポソーム |
JP2013540824A (ja) * | 2010-10-28 | 2013-11-07 | パシラ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 非ステロイド性抗炎症薬の徐放性処方物 |
WO2012118376A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | To-Bbb Holding B.V. | Advanced active liposomal loading of poorly water-soluble substances |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020505451A (ja) * | 2017-01-18 | 2020-02-20 | テマセク・ライフ・サイエンシーズ・ラボラトリー・リミテッドTemasek Life Sciences Laboratory Limited | 超安定リポソームによる有糸分裂細胞の標的化の増加 |
JP7232530B2 (ja) | 2017-01-18 | 2023-03-03 | テマセク・ライフ・サイエンシーズ・ラボラトリー・リミテッド | 超安定リポソームによる有糸分裂細胞の標的化の増加 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1231397A1 (zh) | 2017-12-22 |
CN106659683A (zh) | 2017-05-10 |
US20190328665A1 (en) | 2019-10-31 |
EP3094313A1 (en) | 2016-11-23 |
AU2015206628A1 (en) | 2016-08-25 |
CA2936963A1 (en) | 2015-07-23 |
US20180161274A1 (en) | 2018-06-14 |
EP3094313A4 (en) | 2017-07-12 |
WO2015108932A1 (en) | 2015-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20190328665A1 (en) | Liposome compositions encapsulating modified cyclodextrin complexes and uses thereof | |
JP7291967B2 (ja) | 異なる医薬品の制御送達のためのビヒクル | |
Çağdaş et al. | Liposomes as potential drug carrier systems for drug delivery | |
Jadhav et al. | Novel vesicular system: an overview | |
JP6894423B2 (ja) | 融合性リポソーム被覆多孔質ケイ素ナノ粒子 | |
KR100889139B1 (ko) | 이리노테칸 제제 | |
JP5770336B2 (ja) | リポソーム組成物の製造方法 | |
BR112020022077A2 (pt) | composições de carotenoides e seus usos | |
JP2009507049A (ja) | リン脂質のポリエチレングリコール誘導体に包み込まれたビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤 | |
Liu et al. | Effective co-encapsulation of doxorubicin and irinotecan for synergistic therapy using liposomes prepared with triethylammonium sucrose octasulfate as drug trapping agent | |
JP2008534525A (ja) | リン脂質のポリエチレングリコール誘導体に包み込まれたアンスラサイクリン系抗腫瘍抗生物質のナノミセル製剤 | |
Qian et al. | Pharmacokinetics and disposition of various drug loaded liposomes | |
JP4791067B2 (ja) | リポソーム製剤の製造方法 | |
JP4874097B2 (ja) | 水難溶性カンプトテシン含有リポソーム製剤 | |
US20220265556A1 (en) | Liposomal doxorubicin formulation, method for producing a liposomal doxorubicin formulation and use of a liposomal doxorubicin formulation as a medicament | |
WO2022124898A1 (en) | Auristatin-loaded liposomes and uses thereof. | |
US10925831B2 (en) | Liposomal formulations of platinum-acridine anticancer agents and methods thereof | |
AU2020364256A1 (en) | Delivery system complexes comprising a precipitate of an active agent and methods of use | |
JP5817053B2 (ja) | 腫瘍特異性を有するリポソーム | |
JP2020521004A (ja) | c(RGD−ACP−K)修飾血中滞留型リポソーム | |
Messerer | Liposomal encapsulation of irinotecan and potential for the use of liposomal drug in the treatment of liver metastases associated with advanced colorectal cancer | |
KR100768265B1 (ko) | 혈액내 순환시간을 향상시키기 위한 헤파린이 수식된리포솜 및 이의 제조방법 | |
Liu | Development of Novel Drug Delivery Systems for Cancer Therapy | |
CN117897140A (zh) | 用于制备脂质体制剂的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180112 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180112 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180928 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181024 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190322 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190701 |