JPH04500229A - 薬剤分配用及びクロマトグラフィー用の組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（環状オリゴ糖である）シクロデキストリン誘導体、シクロデキストリ ン誘導体からなる包接複合体並びに誘導体及び複合体の製法及び使用法に係る。

本発明は合成中間体として有用なシクロデキストリン誘導体及びこのような中間 体の製法にも係る。本発明はまたシクロデキストリン誘導体及び包接複合体から なる医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみケアー用薬剤 組成物に広範に関係する。本発明はさらに医薬組成物及びヒトを含む動物の治療 方法にも係る。本発明はクロマトグラフィー用組成物及びラセミ混合物分離法に も係る。

包接複合体とは、分子の１つである「ホスト」が孔を形成または有しており、そ の孔に「ゲスト」分子が入ることができ、その結果共有結合を形成することなく 安定な会合を得ることのできる２つ以上の会合分子からなる化学的な種である。

全包接複合体の一体性維持には二次力（ｓｔｃｏｎｄｔＢ　Ｉｏ＋ｃｅ）が関与 している。

過去２５年にわたり、包接複合体の物理及び化学特性に対し非常に興味が持たれ るようになってきている。シクロデキストリンは毒性がなく、多くの小さな有機 分子と複合体を形成することができるため、ホスト成分として作用しうる化合物 全ての中で恐らく最も重要であろう。３つの最も重要なシクロデキストリンはα −１β−及びγ−シクロデキストリンであり、これらは各々６．７及び８個のα −Ｄ−グルコーピラノシル残基からなる。第一図に示すように、シクロデキスト リンは完全な円筒状の分子ではなく、幾分円錐型であり、第二ヒドロキシル基は 全て環の一端（直径の大きい方の端）に位置し、第一ヒドロキシル基は全て他端 に位置している。

各グルコビラノース残基は反応性の異なる３つのヒドロキシル基を含有している 。第一すなわちＣ６ヒドロキシルは唯一の第一炭素であるＣ６上にあるため最も 反応性がある。第二すなわちＣ２及びＣ３ヒドロキシルは第二炭素であるＣ２及 びＣ３上にあるために反応性は低い。従って、ステップがＣ２及び／またはＣ３ ヒドロキシルを介して進まなければ、合成反応は通常１つ以上の０６ヒドロキシ ルに関与するであろう。

第２図にβ−シクロデキストリンの番号付は及び構造を示す。

シクロデキストリンの第二末端を見ると、各グルコピラノシル残基は（各々、α −１β−及びγ−シクロデキストリンについて）時計回りにＡからＦ％Ｇまたは Ｈへと表示する。最初に置換されるところをＡ残基とする。このように、各置換 基には置換基が結合している炭素の番号及びグルコビラノース残基の文ニルーβ −シクロデキストリンとは、トルエンスルボニルがＡ−グルコビラノース残基の ０６炭素上の酸素に結合していることを示している。

シクロデキストリンの孔は比較的非極性であり、従って、シクロデキストリンは 通常孔内に非極性または疎水性の分子（またはその部分）を優先的に包接し、極 性または親水性の分子またはその部分を包接しないであろう。α−１β−及びγ −シクロデキストリンの分子サイズ及び溶解度を第１表に示す。

第１表 シクロデキストリンの物理的性質 ６ａ−シクｏデキストＩＪ　ン９７２　１４．５　４７０−５２０７　β−シク ロデキストリン１１３５　１．８５　６００−６４１１８７−’ｉりｏデキスト リン１２９７　２３．２　７５０−１３０ｊｌ１表に示すように、シクロデキス トリン孔内の空間はＤ−グルコピラノシル残基の数が増すにつれて大きくなる。

従って、予想されたように、包接複合体の安定性はシクロデキストリン　。

の孔及び包接すべきゲスト分子部分の相対的な大きさに負うところが大きい。例 えば、ある分子は大きすぎてα−シクロデキストリンの孔には合わないかも知れ ないが、より大きいβ−シクロデキストリンとの複合体を形成する可能性がある 。包接複合体の分子相互作用についてはＲ，Ｊ、　Ｃ１ｘｔｋｅ、１．Ｉ’１． 　Ｃｏｇｆｅｍ及びＳ、Ｆ、　Ｌｉｎｃｏｌｎ、ｒｌｃｃｌ＋＋＋ｉｏａ　Ｃｏ ａｐｌｅｘｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅＣ７ｃ１ｏｍｓ目ｏ−０１ｉｇｏｇ＊ｅｃｂｇ＋ １ｄｅｓ（Ｃｙｃｌｏｄ＠ｒｌｒｉａｉ）Ｊ　、　Ａｄｙｔａｃｅｓｉｎ　Ｃ＊ ＋ｂｏｈ７ｄ１１ｅ　Ｃｈｅｍｉ＋ｌｒ７　ｔａｄ　ＢｉｏｃｂｅｉｉｓｊＢ、 　マｏ１．４Ｇ。

ｐｐ２０５−２４９　（１９８８）に記載されており、本文献も特に本明細書に 含むものとする。

シクロデキストリンは薬剤を可溶化し、安定化させ、またバイオアベイラビリテ ィ−を上昇させることができるとの報告があるために、医薬品業界でその使用に 関して広く研究されてきている。この能力についてはより多くの科学文献が発表 され、医薬品とシクロデキストリンとの併用に関連して世界中で非常に多数の特 許及び特許出願が出されている。例えば、Ｐｕｂｓの米国特許第４．７２７．０ ６４号、ｌ■１ｋｉ　らの米国特許第４．７Ｎ、　４７！号、Ｆ＋ｉｅ＋！＋ｓ ｍの米国特許第４，７７４．３２’ｊＶ　Ｌ＋ｔ＋ｓＧの米国特許第４．４３２ ．８０２号、！＋ｅｉＮｉ　らの米国特許第４．５１８．５０号、第４、２７４ ．９８５号、５ｈｉｈａｎ息ユの米国特許第４．７２２．　Ｈ５号、０ｂｖｘｋ ｉらの米国特許！　４．５９）ｌ、０７０号及びＴｗ目１ｅの米国特許第４．４ ２４．２０９号並びに上記明細書中に引用された文献を参照のこと。

これらの全ての研究にもかかわらず、２−３の理由からシクロデキストリンを薬 剤分配に商業上使用することは比較的少ない。第一に、各型のシクロデキストリ ンが環内に他の分子を包接することにより包接複合体を形成することができるが 、一般に使用される広範な薬剤についてはβ−シクロデキストリン環の大きさが 最も適切である。β−シクロデキストリンが最も容易に入手でき、最も安価なシ クロデキストリンであるが、溶解度も最も低く　（１，８５ｇｚ′川００ｍ用） 、そのため薬剤分配系（ｄ　ｒ　ｗ　Ｈｄｅｌｉマｅ＋ｙ　＋ｙ＋＋ｅｍｌとし ての有用性が実質的に低下する。このことは薬剤自身が実質的に不溶性であると きには特に問題である。

すなわち、得られた包接複合体は一般に薬剤の溶解度とシクロデキストリンの溶 解度の間の溶解度を有する。従って、薬剤の包接にβ−シクロデキストリンを使 用すると、シクロデキストリンの主要な利点の１つ、すなわちシクロデキストリ ンがないときには不溶である薬剤を可溶化できるという能力が失われる。

シクロデキストリンのもう一つの主要な利点、すなわち薬剤のバイオアベイラビ リティ−を安定させ、上昇させる能力はシクロデキストリンが薬剤分子を強力に 包接することのできることに起因する。このような利点は特に、（１）一般にｐ ［＋が約３以下である胃の酸性環境下で加水分解されて薬剤が不活性になる場合 、（２）例えば、非ステイロイド系の抗炎症化合物のように薬剤が胃腸壁に炎症 を起こさせる場合、または（３）薬剤の半減期が短く、小腸壁から直ちに吸収さ れ、２−３時間以内には有効血清濃度ではなくなるような場合には重要である。

シクロデキストリンは、実際に薬剤が自由に加水分解され、胃壁を刺激し、血中 に余り急速に吸収されることを実際に防ぐ非常に安定した包接複合体を形成する ことができる。しかし、この能力は薬剤分子の大きさが３つのシクロデキストリ ンの１つに偶然合って、強力な分子間吸引力が存在して安定度定数が高くなるか どうかに依存する。

シクロデキストリン包接複合体の安定度定数（会合定数）Ｋは、薬剤−シクロデ キストリン包接複合体（または包接された薬剤）の濃度に対する溶液中の遊離薬 剤及び遊離シクロデキストリンの割合である。

遊離薬剤＋ＣＤ□ＣＤ−ＣＤ包接複合体安定度定数は高いときには、胃腸管内で 極少量の薬剤のみが遊離の状態である。従って、少量の薬剤のみが加水分解に曝 され、胃腸管を刺激し、薬剤の溶解度が低いときには沈澱するであろう。しかし 、薬剤が小腸で吸収されるにつれ、さらに薬剤が下剤−シクロデキストリン包接 複合体から迅速にそし、て調節された方法で放出され、薬剤は小腸から持続的に 吸収されるであろう。

安定度定数が低いときには胃腸管内に遊離する薬剤の割合が高いことは明らかで ある。このことにより薬剤の大部分が加水分解に曝される。また、薬剤の多くが 胃腸管を刺激する可能性もある。遊離薬剤の溶解度が低いときには、胃腸管内で 固体薬剤が沈澱するであろう。

かなり高い安定度定数がいくつか報告されている（例えば、γ−シクロデキスト リンーステロイド系で３．７Ｘ１Ｇ’まで；Ｕｃｋ鼻＊ａ　ら、　Ｉａｌ、　Ｉ 、　Ｐｈｍ＋ｍ１ｅｅ１ｉｃｔｌｓ、　Ｙｏｌ、ＬＯ（１９ｇ２）　ｐｐｌ−１ ５）が、既知のシクロデキストリン包接複合体のほとんど（特に小さい薬剤分子 ）では安定度定数が約１０２Ｍ’未満から約１０’　Ｍ’でしかなかった。シク ロデキストリンが広範に使用されていなかったのはこのためである。更に、薬剤 分子の分子サイズが広範囲であると、優れた分配系を必要としている薬剤の極一 部のみが３つの天然シクロデキストリン分子の１つと安定度の高い包接複合体を 形成するに適した大きさであろう。

包接する薬剤分子の割合を確実に高くするためには安定度定数が高くなければな らず、シクロデキストリンが広く商業用に使用されていないのはそのためである ことは明らかである。

安定度定数は次のモデルから予想され、これはｆｌｓｂｏｍら（Ｊ。

Ｐｈｇｒｍｉｇｉｅ、　ＶｏｌＪ９．　ｐｐＨ３０−８３４（１９８４））によ るものであり、全体として薬剤／ＣＤ複合体が１０−４モル存在するときに、薬 剤溶解度１０”Ｍ　（比較的不溶性）、１：１薬剤／ＣＤ複合体の溶解度１０　 Ｍと推定している。安定度定数１０’　Ｍ’　（比較的高い）、溶液総量１００ ｍ１　（食前の空のヒトの胃にほぼ等しい）と想定すると、薬剤の４０％が未溶 解（すなわち不溶）の固体薬剤として、１０％が溶解した薬剤として存在し、５ ０％のみが溶解した複合住として存在するであろう。安定度定数１０’　Ｍ’、 総容量１０００鳳１（いっばいになったときのヒトの胃にほぼ等しい）であれば 、薬剤の６２％が溶解した純粋な薬剤として存在し、溶解した薬剤／ＣＤ複合体 として存在するのは３８％に過ぎないであろう。安定度定数１（１２Ｍ−１、総 容量１９６０　ｍｌであれば、薬剤の９９％は溶解した純粋な薬剤として存在し 、薬剤／ＣＤ複合体として存在するのは１％のみであろう。

これらの問題を克服する試みの中で、研究書違は、シクロデキストリン上に置換 基または置換ペンダント側鎖（ｐｅｎｄｉｌｉｒｓ）を有する修飾シクロデキス トリン、または一般に無作為に重合したシクロデキストリンもしくは予め形成し たポリマー骨格に無作為に結合したシクロデキストリンからなるシクロデキスト リンポリマーの使用を試みてきた。

修飾シクロデキストリンを製造する他の試みも行われてきたが、これら多くの修 飾シクロデキストリンの研究により色素または他の、医薬用、殺虫用、除草用ま たは農業用ではない薬剤との相互作用を観察するにほぼ留まっていた。さらに、 合成手順の記載が不十分で他の当業者が報告されたものを再現できないこともあ る。

現在入手できる修飾シクロデキストリンは、ヒドロキシル水素の一部または全部 がメチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルで置換されてい ることを特徴とする。このような修飾によりシクロデキストリン及び溶解度の低 い薬剤分子と共に形成した包接複合体の溶解度が増すことがあるが、薬剤−シク ロデキストリンの安定度定数を増加させるという問題には対処していない。さら に、これら修飾シクロデキストリンの多くはほんの限定的にしか調節できない、 そして比較的分離ができないそノー、ジーおよび他の無作為に複数置換したシク ロデキストリンの混合物を生じる修飾の産物である。従って、シクロデキストリ ン生成物は「置換度」でしか同定できない。

シクロデキストリンポリマーの場合、同様に反応を調節することが難しく、従っ て一般に生成物を確定できない。さらに、効率の問題もある。すなわち、少量の 包接された薬剤を分配するために大量のシクロデキストリンが必要であり、通常 容量の薬剤を得るために磨者は沢山のカプセルまたは錠剤を飲まなければならな い。

もう一つの修飾の型は２つのシクロデキストリン分子を共有結合させることであ り、これはＦｗｉｉｆｓら、Ｊ、Ｃｂｃ園、Ｓｅｃ、Ｃｈｌ、　Ｃｏｍ５ａｏ、 、（１９８４）　１２７７−１２７８及びＣｈｅｍｉｓｌＢ　Ｌｅ目、。

（１９８５）　ｌｌ−１２；　Ｈａｔｔｄｇ　ら、Ｐｏｌｙｍｅｒ　１．、Ｖｏ ｌ、１２　（ＩＨＯ）　ｐｐｆ！９−３３；及びＴｍｂｗｓｂｉ　ら、１．　Ａ ｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｅｅ、、Ｙｏｌ、１０１　（１９７９）ｐｐ１６１４等に報告 されている。しかし、医薬品または、殺虫剤、除草剤及び農業用製品のような意 図的に生物作用活性を有しうる他の有用な薬剤を包接するために結合シクロデキ ストリンが有用であるかを決定するための研究は実施されていない。

Ｔｍｂｗｓｂｉ　ら（１，Ａｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｅｃ、、Ｔｅ１．１０ｇ　（ １９８６）　４５１４−８）が報告した修飾では、β−シクロデキストリンをア ミン及びカルボン酸ペンダント側鏡で二重に置換している。これらの官能基はシ クロデキストリン環内に包接されるアミノ酸、すなわちトリプトファンとの会合 を増加させた。しかし、例えば、ヒトまたは他の宿主動物に薬剤を分配するため に医薬薬剤の会合可能な基とこのような会合を形成する試みはなされていない。

Ｋｏｉｉｍｘらはビタミンであるニコチンアミドのシクロデキストリンへの共有 結合を報告した。Ｔｅ１ｒｒｂｅｄｒｏａ　Ｌｅ目、、マｏ１．２１（１９８０ １２７２１゜しかし、得られたシクロデキストリン誘導体ではニコチンアミドと シクロデキストリンとの間に生じた第三アミン結合が破壊されたときに活性型の ニコチンアミドは生成されないため、宿主動物にビタミンを分配するには適して いなかった。さらに、例えば胃の酸性状態で通常認められる条件下では宿主動物 中でこの結合は壊れないであろう。

要約すると、修飾及び非修飾シクロデキストリンに関して多くの研究がなされて きたにもかかわらず、良好な溶解度特性を有し、薬理学的に許容される方法で所 与の薬剤を分配できるシクロデキストリン誘導体及び包接複合体の必要性が依然 感じられている。この以前から感じられていた要求から、このような誘導体及び 複合体を容易に製造できる方法及び中間体が必要とされた。

本発明がもたらすものはこのような背景に対するものである。

上記の議論の多くが薬剤分配へのシクロデキストリンの使用に関しているが、当 業者は本明細書の開示を読むと、２．３のみを挙げると、例えば、殺虫剤、除草 剤、飼料及び肥料のような農業用製品並びに食品添加物の分配系のような本発明 の他の多くの商業上の用途を認識するであろう。

発明の概要 本発明は修飾及び／または結合シクロデキストリンを含むシクロデキストリン誘 導体による薬剤の分子的封入に基づく医薬品及び他の薬剤の新規な分配系を提供 する。本発明はシクロデキストリンへの薬剤の共有結合に基づく新規分配系も提 供する。

従って、例えばある量の封入薬剤を経口摂取すると小腸に到達するまで実質的割 合の薬剤分子は封入されたままであるように、シクロデキストりン誘導体を使用 Ｉ７である範囲の薬剤分子を分子的に封入（これによって、安定度の高い「包接 複合体」または「プロドラ・！グ」を形成）することができる。小腸内で１２１ ４時間にわたり持続的にシクロデキストリンが代謝されてグルコースになるに従 って分子が放出されてくる。ある種の薬剤についてはシクロデキストリンで薬剤 を封入すると、薬剤のバイオアベイラビリティ−を改善し、胃壁での有害な副作 用を実質的に減少または除去し、胃での薬剤の崩壊を実質的に減少または除去し 、薬剤の溶解度を改善しくこの場合の問題点は遊離薬剤にある）、薬剤のミクロ 分散を改善することになる。これは現在の薬剤分配法を実質的に改善することを 表す。

従っ゛Ｃ１実施態様の第一群では、Ｃ２、Ｃ３及びＣ６のシクロデキストリンヒ ドロキシルの少なくとも１つが−ＮＨ２で置換されているアミノシクロデキスト リン誘導体からなる包接複合体を提供する。このようなシクロデキストリン誘導 体は予想外に可溶性であり、さらにその塩でさえ可溶性であることが発見さね、 Ｃ６位に−Ｎ　ｔ（２を有するモノ置換シクロデキストリン特にβ−シクロデキ ストリンが特に重要である。アミノシクロデキストリンにより医薬品を可溶化す る方法を提供する。

もう一つの実施態様群では、（１）粉末触媒も同時に含有する混合物からアミノ 誘導体を単離する、（２）　シクロデキストリン−グアニジン中間体を介してア ミノ誘導体を合成する、そして（３）未置換、及びジー及び他の複数置換したシ クロデキストリンも含有する混合物から６Ａ−０−トシルシクロデキストリンの ようなモノ置換シクロデキストリンを効率的に単離する、方法を含むアミノ誘導 体の製法を提供する。

もう一つの実施態様では、広範なシクロデキストリン誘導体に包接された少なく とも１つの医薬、殺虫剤、除草剤または農業用薬剤からなる包接複合体も提供す る。特に重要なものは、アミノ水素の一方または両者が置換されたアミノシクロ デキストリン誘導体、ジアミノシクロデキストリン誘導体、エステル−及びアミ ンド（１ｍｉａｄｃ’）−含有シクロデキストリン誘導体、並びに医薬、殺虫剤 、除草剤または農業用薬剤の少なくとも１つの会合可能な部分と会合する少な（ とも１つの会合可能な部分のあるシクロデキストリン誘導体である。関連した実 施態様は、包接複合体の形成にまたは合成中間体として有用なエステル−及びア ミド−含有シクロデキストリン誘導体の製法を提供する。

このような修飾シクロデキストリンで医薬品を可溶化する方法も提供する。

他の実施態様では、少なくとも１つの結合基で互いに共有結合した２つ以上のシ クロデキストリン、結合したシクロデキストリンからなる包接複合体、及び結合 シクロデキストリンの製法を提供する。

もう一つの実施態様では、共有結合が壊れたときには活性型で薬剤を生じさせる ように、置換または非置換シクロデキストリンと医薬、殺虫剤、除草剤または農 業用薬剤を共有結合させてシクロデキストリン誘導体を形成する。他の実施態様 では、薬剤を同様の方法で結合シクロデキストリン及びシクロデキストリンポリ マーに共ａ結合させる。他の実施態様では、このような誘導体の製法を提供する 。もう一つの実施態様では宿主動物に薬剤を分配する方法を提供する。

他の実施態様では、上記の包接複合体及び誘導体から選択した少なくとも２つの 異なる包接複合体、少なくとも２つの異なるシフ１コデキストリン誘導体、また は少なくとも１つの包接複合体と少なくとも１つのシクロデキストリン誘導体か らなる組成物を提供する。好適実施態様では、医薬薬剤の分配を改善するように シクロデキストリン誘導体と包接複合体の組合せを選択する。

他の実施態様では、本発明シクロデキストリン誘導体及び包接複合体と薬剤上許 容される担体とからなる医薬組成物を提供する。治療上有効量の本発明医薬組成 物を投与することからなるヒトを含む宿主動物の治療方法も提供する。

もう１つの実施態様では、薬剤分配系を形成するためのシクロデキストリン誘導 体の「仕上げ　（＋ａｉｌｅ＋１ｕ）Ｊ法を提供する。

本発明の実施態様はクロマトグラフィー用組成物及びラセミ混合物の鏡像異性体 の分離法も提供する。

従って、本発明の目的は特に医薬薬剤を包接するときに好適な溶解度及び安定度 特性を有する包接複合体を提供することである。

本発明のもう１つの目的は医薬または他の有用な薬剤との包接複合体を形成する ために使用できるシクロデキストリン誘導体を提供することである。

本発明のもう一つの目的は共存結合が壊れたときに活性型で薬剤を生じさせる、 置換または非置換シクロデキストリンに共有結合した医薬、殺虫剤、除草剤、農 業用、化粧品または身だしなみケアー用薬剤から成るシクロデキストリン誘導体 を提供することである。

本発明のもう１つの目的は共に結合した２つ以上のシクロデキストリンからなる 結合シクロデキストリン誘導体及び医薬または他の有用な薬剤と結合シクロデキ ストリンからなる包接複合体を提供することである。

他の目的は本発明のシクロデキストリン誘導体及び包接複合体を製造するための 中間体及び方法を提供することである。

他の目的はシクロデキストリン及び包接複合体を含有する医薬組成物及びこのよ うな組成物を使用して動物を治療する方法を提供することである。

他の目的はラセミ混合物の分離法及び種々の分離に有用なりロマトグラフィー用 組成物を提供することである。

本発明の他の目的及び利点の一部を以下の記載に示し、一部は記載から明かであ ろうし、或いは本発明の実施から修得できよう。本発明の目的及び利点は該当組 成物及び添付の請求の範囲に特に指摘した方法により実現され、得られよう。

図面の簡単な説明 第１図はシクロデキストリン分子の第−及び第二ヒドロキシルの相対位置を示し ： 第２図はβ−シクロデキストリンの番号付は及び構造を示し； 第３Ａ及びＢ図は本発明のアミノシクロデキストリンを示し：第４Ａ及びＢ図は 本発明の置換アミノシクロデキストリンを第５図は本発明のシクロデキストリン 包接塩を示し；第６図はエステル結合でシクロデキストリンに結合しているペン ダント側鎖を含有する修飾シクロデキストリンを示し；第７Ａ及びＢ図は結合シ クロデキストリンを示し；＊８Ａ−Ｄ図はジアミン、ジアミド、ジエステル及び ジエーテルを結合したシクロデキストリンを示し；第９Ａ及びＢ図は本発明の共 有結合した薬剤を有するシクロデキストリン誘導体を示し； 第１ＯＡ及びＢ図はエステルまたはアミドを介してシクロデキストリンに結合し たイブプロフェン（ＩｂｕｐｒｏｌｅＩｌ）からなる本発明のプロドラッグを示 し； 第１１図は医薬薬剤の残基がペンダント側鎖を介してシクロデキストリンに結合 しているプロドラッグを示し；第１２Ａ−Ｇ図は本発明で得られる一般型の包接 複合体を示し；第１３図は本発明のクロマトグラフィー用組成物を示している。

本明細書に使用されるいくつかの基本的な用語の定義を以下に示す。

シクロデキストリンとは、一般に入手できるα−１βまたはγ−シクロデキスト リンを示す。しかし、他のシクロデキストリンが発見され、充分商業的な量で入 手できるようになったときにはこのようなシクロデキストリンも本発明に包含さ れると理解されよう。

シクロデキストリン誘導体とは、１つ以上の原子または原子群がＣ２、Ｃ３また はＣ６ヒドロキシルまたはヒドロキシル水素を置換しているシクロデキストリン 化合物、すなわち「修飾シクロデキストリン」を意味する。シクロデキストリン 誘導体という用語は、２つ以上のシクロデキストリンが結合し合っている「結合 シクロデキストリン」及び共有結合が壊れたときに活性型で薬剤を生じさせるよ うにシクロデキストリンに医薬のような有用な薬剤が共有結合している化合物も 包含する。この用語はシクロデキストリン誘導体から形成されつる全ての塩また は水和物も包含する。

修飾シクロデキストリンとは、Ｃ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシルまたはヒドロ キシル水素を置換する１つ以上の原子または原子群を含有するシクロデキストリ ン誘導体の種を表す。修飾シクロデキストリンという用語は２つ以上のシクロデ キストリンが共に結合している化合物または、医薬のような有用な薬剤がシクロ デキストリンに共有結合している化合物を包含することは意味しない。この用語 は修飾シクロデキストリンから形成されうる全ての塩または水和物も包含する。

結合シクロデキストリンとは、１つ以上の架橋基で互いに結合している２つ以上 のシクロデキストリンを意味する。架橋基は１つのシクロデキストリンのＣ２， Ｃ３またはＣ６位を他のシクロデキストリンのＣ２、Ｃ３またはＣ６位と結合で きる。

この用語は結合シクロデキストリンから形成されうる全ての塩または水和物を包 含する。

プロドラッグとは、共有結合が壊れたときに活性型で薬剤を生じさせるように、 薬剤が置換もしくは未置換シクロデキストリンまたは２つ以上の結合シクロデキ ストリンに共有結合しているシクロデキストリン誘導体を意味する。この反応で 形成された生成物は、医薬薬剤上の官能基とペンダント側鎖上の官能基才たはシ クロデキストリン上の官能基との反応で形成された結合基を介してシクロデキス トリンまたはシクロデキストリン上の置換ペンダント側鎖に結合している医薬の 残基を含んでいる。従って、医薬薬剤の残基はＣ２、Ｃ３またはｃ６ヒドロキシ ルまたはヒドロキシル水素を置換する結合基を介してシクロデキストリンに共有 結合でき、またはＣ２、Ｃ３または０６位を置換するペンダント側鎖を介して共 有結合できる。この用語はプロドラッグから形成されうる全ての塩または水和物 を含む。

シクロデキストリン包接−会合複合体とは、シクロデキストリンのＣ２、Ｃ３ま たはＣ６位を置換している置換基上に１つ以上の会合可能な基または基の一部が ある包接複合体を意味し、ここで、前記基またはその一部はゲスト原子または分 子の１つ以上の会合可能な基または部分と会合する。会合可能な部分には極性基 または荷電基またはその部分、または水素結合できる基または部分を包含しうる 。この用語には包接適合複合体から形成しうる全ての塩または水和物も包含する 。

シクロデキストリン包接塩とは、シクロデキストリン置換基の会合可能な基また は部分がゲスト原子または分子の反対に荷電した基または部分と会合するような 正味正または負の荷電を帯びている包接−会合複合体を意味する。この用語はシ クロデキストリン包接塩から形成されうる全ての他の塩または水和物も包含する 。

医薬薬剤とは、薬剤おして認識される用途を有する化合物またはその塩もしくは 水和物を意味する。この用語はある種の生物作用活性はあるが、医学会または薬 物を規制する省庁が医薬品として認めていない化合物を包含することを意図した ものではない。例えば、色素はある種の生物作用活性を有しているが医薬品とは 考えられない。同様に、「医薬薬剤」という用語は、シクロデキストリン誘導体 合成時に反応混合物中に存在する、または包接複合体形成時に存在する未反応反 応体、他の生成物または（水を含む）溶媒は包含しない。

殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみケアー用薬剤とは、その 分野で一般に認められた用途を有する化合物またはその塩もしくは水和物を意味 する。本発明の目的では、色素はこのような薬剤とはみなさない。同様に、これ らの用語はシクロデキストリン誘導体合成時に反応混合物中に存在する、または 包接複合体形成時に存在する未反応反応体、他の生成物または（水を含む）溶媒 は包含しない。

有用な薬剤とは、医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみ ケアー用薬剤または上記定義の塩もしくは水和物を包含する。

溶解度とは、水または他の水をベースとする媒質中への溶解を意味する。

■、シクロデキストリン誘導体及び包接複合体量」二で本発明がシクロデキスト リン誘導体及び包接複合体のいくつかの異なる実施態様からなることが明かとな ったであろう。以下の検討では、構造がより単純な実施態様を説明し、次に、そ の検討の上に構造のより複雑な本発明シクロデキストリン誘導体及び包接複合体 について検討する。本発明のシクロデキストリン誘導体、包接複合体及び中間体 の製法についての詳細は■章及び■章の次の実施例に示す。

Ａ、アミノシクロデキストリン 本発明の第一の実施態様は、Ｃ２、Ｃ３及びＣ６の少なくとも１っが−Ｎ　Ｈ２ で置換されている、１つ以上の置換基を有するシクロデキストリンに包接されて いる医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみケアー用薬剤 からなる包接複合体からなる。第３Ａ及びＢ図に第−及び第二七ノ置換アミノシ クロデキストリンを示す。

驚くべきことに、このようなアミノシクロデキストリンは対応の未置換シクロデ キストリンと比較すると予想外の溶解度を有していることが発見された。例えば 、未置換β−シクロデキストリンの溶解度はわずか約１ｓ　ｇ　／　１００　ｍ ｌであるが、６Ａ−アミノ−６−アオキシーβ−シクロデキストリンの溶解度は 約４−８　ｇ　／　１００　ｍｌであり、塩酸塩の溶解度は約２０　ｇ　／　１ ｆｌＯｍｌｌ以 内ある。ハロゲン化物、カルボン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩及び重硫酸塩 等の他の塩の製造は当業者の知るところであろう。シクロデキストリン包接複合 体の溶解度を決定する一般的な規則は、複合体の溶解度はシクロデキストリンの 溶解度と包接される薬剤の溶解度との間の中間であろうということである。従っ て、アミノシクロデキストリン並びにその塩及び水和物が形成する包接複合体は 予想外の溶解度を示すであろう。

アミノシクロデキストリンは本発明で３つの役割を果たす。

第一に、他のシクロデキストリン誘導体の合成の有用な中間体である。第二に、 同様の高い溶解度を示す包接複合体の形成に有用である。このことは、β−シク ロデキストリンの孔がゲスト分子に最適の分子適合を提供するが、未置換β−シ クロデキストリンとの包接複合体が所望の溶解度を有していないときに特に有用 である。第三に、下記により詳細に述べるが、負に荷電した基または部分を含有 するゲストと包接塩を形成できる。

溶解度がより高いことが望ましい場合には、アミノシクロデキストリン及び得ら れた包接複合体の塩を製造することが好ましい。

Ｂ、他の修飾シクロデキストリン もう一つの実施態様では、修飾シクロデキストリン内に医薬、殺虫剤、除草剤、 農業用薬剤、化粧品または身だしなみケアー用薬剤少なくとも１つを包接した包 接複合体が提供される。これらの修飾シクロデキストリンはＣ２、Ｃ３またはＣ ６ヒドロキシルが−ＸＲ’　、−ＹＲ２Ｒ３、−３ｉＲ’　Ｒ５Ｒ’　、及び− Ｒ７［式中、Ｘは を表すことができ、Ｙは を表すことができ、Ｒ−Ｒ１１は各々同じでも異なっていてもよく、水素、アル キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア ルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルから選択され、同じ置 換基に結合している任意の２つまたは３つの基が一緒になって前記の同じ置換基 に複数結合している単−基を表すことができ、Ｒ１−Ｒ１１はさらに少なくとも １つの−ＸＲ’　、−ＹＲ”　Ｒ３、−８ｉＲ４Ｒ５Ｒ６、−Ｒ７、）＼ロゲン 及びｏＲ１２（ここで、Ｒ１２はＲ１−Ｒ１１と同義である）で置換されていて もよい］で置換されている少なくとも１つの置換基を有するシクロデキストリン からなる。

上記の包接複合体の中でいくつかの群が好ましい。このような群の１つは置換ア ミノシクロデキストリン、すなわち前記Ｃ２，Ｃ３またはＣ６ヒドロキシルの少 なくとも１つの置換基が式−ＹＲ２Ｒ３［式中、ＹはＮであり、Ｒ２及びＲ３は 上記と同義であるが、両者が水素であることはない］であるシクロデキストリン である。特に有用なものはＲ２が水素であり、Ｒ３がアミノ、ヒドロキシルまた はカルボキシル置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表す、またはＲ ２及びＲ３が一緒になってヘテロ置換複数結合アルキル基を表す包接複合体でも ある。上記のアミノシクロデキストリンの場合と同様に、置換アミノシクロデキ ストリン、その塩及び水和物並びにそれから得られる包接複合体も同様に予想外 の溶解度を有するであろう。置換アミノシクロデキストリンの例は第４Ａ及びＢ 図に示す。

上記修飾シクロデキストリンの各々は予想外の溶解性を有する包接複合体を形成 し、同時にゲスト分子の部分と会合できるアミノ、ヒドロキシルまたはカルボキ シル置換基により安定度定数も上昇しつる。中性の水溶液中では、アミノ置換基 がプロ置換シクロデキストリンゲストの会合可能な部分が充分近くにあり、ゲス トの非極性または疎水性部分がシクロデキストリンの孔内に包接されると、これ らの基のいずれかはゲスト分子の任意の反対に荷電された基または部分と会合で きる。同様に、ヒドロキシルは水素結合を介してゲスト中の会合可能な部分と会 合できる。負に荷電したゲスト用の包接塩の１例を第５図に示す。

上記包接複合体の他の好適種では、シクロデキストリン誘導体が ［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である］のいずれかを表す−ＸＲ’で置換さ れている。エステル及びアミド置換はペンダント側鎖をシクロデキストリンに結 合させるために有用な他の結合基であり、特に重要である。さらに、このような 結合を使用して包接会合複合体を形成できる会合部分を含有しつるペンダント側 鎖を生成することができる。修飾シクロデキストリンは叢６図に示す。

Ｃ，結合シクロデキストリン 本発明のもう１つの好適実施態様では、少なくとも１つの結合基で互いに共有結 合している少なくとも２つの他にも置換されているまたは未置換のシクロデキス トリンからなるシクロデキストリン誘導体を提供する。少なくとも１つの結合基 は第一のシクロデキストリンをＣ２、Ｃ３または６６位で第二のシクロデキスト リンの０２、Ｃ３または０６位に結合させる。他にも置換されているものではな い、唯一の結合基で結合している２つのシクロデキストリンのみがあるときには 、その結合基は各シクロデキストリンの０６位で２つのシクロデキストリンを結 合させるジスルフィド以外である。このような結合シクロデキストリンは第７Ａ 及びＢ図に示す。

これらの結合シクロデキストリンは安定度の高い包接複合体の製造に使用できる 。結合シクロデキストリンを含有する包接複合体の安定度定数はより高くなるた め、胃内の薬剤分子の遊離濃度は非常に低くなり、そのため、胃壁と薬剤との相 互作用が少なくなり、胃酸と薬剤との相互作用も少なくなるであろう。

クロデキストリンは任意の共有結合で結合できるが、少なくとし式中、Ｘ及びＹ は同じでも異なっていてもよく、を表し、ここでＲ’−Ｒ’は各々同じでも異な っていてもよ（、置換または未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シク ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール 、ヘテロサイクリルから選択し、Ｒ３、、−Ｒ５は水素でもよい］の結合基で結 合されているのが好ましい。この実施態様の結合シクロデキストリンは第８Ａ及 びＢ図に示す。

もう１つの好適実施態様では、−Ｘ−Ｒ１−Ｙ−を式：［式中、Ｚは−８−１− 〇−または−ＮＨ−であり、Ｒ６−Ｒ９はアルキル、アルケニルまたはアリール を表す］の基から選択する。

結合シクロデキストリンは、特にゲスト分子が２つ以上の非極性または疎水性領 域を有しているときに、特に安定度定数が高い包接複合体を製造するのに有用で ある。従って、結合シクロデキストリンの各々のシクロデキストリンは非極性ま たは疎水性試薬の１つを包接し、それにより複合体をより可溶性でより安定なも のとすることができよう。シクロデキストリンはＣ２、Ｃ３またはＣ６位でシク ロデキストリンに結合するジアミン、ジアミド、ジエステルまたはジエーテルで 結合させるのが好ましい。しかし、結合基は「ａ合」してもよい。例えば、結合 基は０２位に結合した一端のアミン基と０６位に結合した他端のエステル基、及 び上記に示したものを含むがそれに限定はされない同様の官能基の組合せからな ってよい。

結合基の長さは種々の大きさの薬剤分子にあわせるために、鎖中の単位の数を増 加させることにより結合基の長さを変化させつる。結合が酸性条件下で安定であ ることが好ましい。０．１Ｍ塩酸中で結合が壊れる速度を測定することにより（ 分光光度法及びクロマトグラフィー法を使用して）酸安定度を測定する。独自の 半減期（所与のシクロデキストリン試料中で結合の半分が壊れる時間）により各 結合を特性化する。ジアミン及びジアミド結合の半減期はジエステル結合のもの より顕著に長い。

酸に安定な結合シクロデキストリンはそのままで胃を通過できるが、小腸内では 急速に分解されてグルコースと結合成分とになり、包接されている薬剤が放出さ れる。明らかに、グルコースは有害ではなく、結合成分も無害なものとすること ができる。

もう一つの実施態様は２つ以上のシクロデキストリンが結合Ｄ ［式中、ＣＤはＣ２、Ｃ３またはＣ６位の少なくとも１つが置換されているシク ロデキストリンを表し、ｎは少なくとも２であり、Ｒ１−Ｒ５は各々同じでも異 なっていてもよく、水素並びに置換及び未置換のアルキル、アルケニル、アルキ ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキニ ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルから選択し：Ｒ１−Ｒ５はさ らにＲ１−Ｒ５で定義されたような基または他の官能基で置換されていてもよい ］のシクロデキストリン誘導体を形成しているシクロデキストリン誘導体を提供 する。好ましくは、シクロデキストリン誘導体は３−５個の結合シクロデキスト リンからなり、実質的に直鎖である。

Ｄ、共有結合した薬剤を有するシクロデキストリン誘導体（例えば、プロドラッ グ） もう１つの好適実施態様は、共有結合が壊れたときに活性型で薬剤を生じさせる ように、１つまたは２つ以上の他にも置換されたまたは未置換の結合シクロデキ ストリンを医薬、殺虫剤、除草剤または農業用薬剤、化粧品または身だしなみケ アー用薬剤と共有結合させて形成したシクロデキストリン誘導体を提供する。こ のようなシクロデキストリン誘導体の例は第９Ａ及びＢ図に示す。

好適実施態様では、Ｃ２、Ｃ３またはＣ６位が−ＸＲ’　、−ＹＲ２Ｒ３、−３ ｔ　Ｒ’　Ｒ５Ｒ’及び−Ｒ７［式中、Ｘはを表し、Ｙは を表し、Ｒ１−Ｒ１１は同じでも異なっていてもよく、水素並びに置換及び未置 換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルから選択し； 同じ置換基に結合した任意の２つまたは３つの基が一緒になって同じ置換基に複 数結合した１つの基を表してもよく、Ｒ１−Ｒ１１はさらに少なくとも１つの− ＸＲ１、−ＹＲ２Ｒ”　、−３ｉＲ’　Ｒ５Ｒ６、−Ｒ７またはハロゲンで置換 されてよい］から選択した基で置換された修飾シクロデキストリンまたは結合シ クロデキストリンと薬剤とを反応させる。

特に好適な実施態様では、置換または未置換シクロデキストリンに共有結合した 薬剤は医薬薬剤である。この場合、シクロデキストリン誘導体は「プロドラッグ 」と呼ばれる。もう１つの好適実施態様では、共有結合はヒトのような宿主動物 の通常の体内活性で壊されるようなものである。例えば、エステルまたはアミド におけるように酸加水分解を受け易い結合は胃の酸性環境内で壊され易いであろ う。また、結合は宿主の胃や腸内の他の通常の体内条件で壊され易いこともある 。アミド及びエステル結合基の生成を介してイブプロフェンをシクロデキストリ ンに共有結合させて形成したプロドラッグは各々第１ＯＡ及びＢ図に示す。

エステルは通常カルボン酸とアルコールとの反応生成物であり、アミドは通常カ ルボン酸とアミンとを反応させて製造するため、医薬薬剤がカルボキシル、アミ ノまたはヒドロキシル官能基を含有しているとプロドラッグ製剤は有利な分配系 を提供できる。しかし、医薬薬剤がチイル（＋ｂｉ７１）またはカルボニル基を 含有する（すなわち、チオール、アルデヒド及びケトンの）ときにもプロドラッ グは形成できる。

カルボン酸である、またはカルボキシル基を含有する医薬薬剤には、メルフアラ ン、クロラムブシル、フロセミド、ピロミジン酸、ビフェニリル酢酸、インドメ タシン、カプトプリル、アンフォテリシンＢ、β−ラクタム系抗生物質、プロス タグランジン及び非ステロイド系消炎剤例えばトルメチン、ナプロキセン、アモ キシリン、ケトプロフェン、インドメタシン、フェノプロフェン、ジクロフェナ ック、ピロキシカム、ピルプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、 メフェナム酸、スリンタック及びジフルニサールを包含する。

アミンであるまたはアミノ基を含有する医薬薬剤には、ベンドロフルアジド、メ ルフアラン、フロセミド、ジクロフェナック、カルジゼン、タモキシフェン、ス ルファメトキサゾール、アモキシリン、シンナリジン、ビンポセチン、アンフオ テリシンＢ１ビルプロフェン、ベンジクラン、チアムリン及びカルポプラチンを 包含する。

アルコールまたはフェノールである、またはヒドロキシル基を含有する医薬薬剤 には、プロプラノロール、クロロブタノール、アンフナテリシンＢ１ヒドロコー チシン、ジクマロール、チアムリン、ベクロメタゾン、プレドニソロン、テスト ステロン、ピロキシカム、ジフルニサール及びプロスタグランジンを包含する。

これら化合物及び他の化合物の構造はオーストラリア暫定特許出１１１Ｎａ　Ｐ ｊＯ１６５，Ｐｉ　０１！１９、ＰＪ　０６１１　ＰＩ　１０５３．　ＰＩ　［ １Ｎ、　Ｐ１１４＋７．　Ｐ＋　４９０９．　ＰＩ　４８９４．　ＰＩ　５０３ ４．　ＰＨ５２７８及ヒＰＪ　５３５４　ニ記載されており、これらの開示は参 考として特に本明細書に含むものとする。

エステル及びアミド結合基は加水分解されるため好ましい。

簡便には、一般的に全てが一般に等しいときには、エステルはアミドより迅速に 加水分解されよう。下記にさらに述べるように、これらの特性は調節された速度 で加水分解されるプロドラッグの設計を促進する。従って、プロドラッグは式： ％式％ ［式中、Ｒ及びＲはシクロデキストリン誘導体の加水分解に際し医薬品活性薬剤 を提供する置換基であり、Ｒ１４はＲ１−Ｒ１１と同義である］の基で少なくと も１つのＣ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシルが置換されたシクロデキストリン誘 導体の形態を有することができる。あるいは、医薬薬剤の残基はペンダント側鎖 を介して他にも置換されたまたは未置換のシクロデキストリンと共有結合したプ ロドラッグを設計することができる。

従って、医薬がカルボキシル基を含有するときには、プロドラッグは式： ％式％ ［式中、Ｒ−Ｒは前記Ｒ及びＲと同義であり、Ｒｌｇ−２２１ＩＩ Ｒは前記Ｒ−Ｒと同義であり、Ｒ２３−Ｒ２Ｇは前記Ｒ１−Ｒと同義であるが、 Ｒ２３−Ｒ２６は水素ではありえない］の基で少なくとも１つのＣ２、Ｃ３また はＣ６ヒドロキシルを置換したシクロデキストリン誘導体の形をとることができ る。

第■章に充分に記載するように、ペンダント側鎖を介してシクロデキストリンに 結合した薬剤残基を含むプロドラッグは２つの方法で形成できる。第一の方法で は、医薬薬剤をシクロデキストリン上で置換している既に存在するペンダント側 鎖と共有結合させる。第二の方法では、ペンダント側鎖上の第一官能基と薬剤上 の官能基とを反応させて、ペンダント側鎖を先ず薬剤に結合させる。次に、ベン プント［１１１上の第二の官能基をシクロデキストリン上の官能基と反応させて ペンダント側鎖をシクロデキストリンに共有結合させる。いずれの合成でもペン ダント側鎖を介したシクロデキストリンへの医薬薬剤の共有結合が有効に得られ るが、ある条件下では後者の合成が好ましい。

医薬薬剤がアミノまたはヒドロキシル基を含有するときには、プロドラッグは式 ： ％式％ ［式中、Ｒ２７−Ｒ３２はシクロデキストリン誘導体の加水分解に際し医薬活性 薬剤を提供する置換基であり、Ｒ及びＲ３４は前ｌ　１１　３５　３８ 記Ｒ−Ｒと同義であり、Ｒ，−Ｒは前記Ｒ１−Ｒ１１と同義であり、但しＲ３５ −Ｒ３８は水素ではありえない］の基で少なくとも１つのＣ２，Ｃ３またはＣ６ ヒドロキシルを置換したシクロデキストリン誘導体の形をとりうる。上記定義の ように医薬薬剤の残基がペンダント側鎖を介してシクロデキストリンに結合して いるプロドラッグは′Ｉ４１１図に示す。

当業者は医薬薬剤の残基がペンダント側鎖を介してシクロデキストリンに結合し ている実施態様の多くの変形があることをすぐに理解するであろう。さらに、日 常的な実験で、ペンダント側鎖の長さ及び置換基を変化させて加水分解速度をさ らに調節することができる。

例えば、ペンダント側鎖にアミノ基を導入すると、シクロデキストリンと医薬薬 剤の残基とを結合させているエステルまたはアミド結合の協調塩基加水分解で塩 基として作用することによりプロドラッグからの医薬薬剤放出を促進するであろ う。アミノ基とエステルまたはアミド結合との距離が加水分解速度に影響するで あろう。

第９Ａ及びＢ図に示すように、医薬薬剤の残基はシクロデキストリン環内に包接 される（または部分的に包接される）、または環の外にあることができる。２つ のこのような状態の間の平衡状態でもよい。残基が環の中にあるときには、共有 結合が壊れたときは、活性医薬薬剤がシクロデキストリン環内に包接されている 包接複合体を生じさせることができるので、プロドラッグは特に安定度の高い薬 剤分配系を提供できる。もちろん、共有結合が壊れると活性医薬薬剤は遊離して 溶液内で包接複合体を形成するので、薬剤残基が包接されていなくても同じ結果 が得られる。また、結合基が例えばアミドである場合、破壊されると正に荷電し たアミノ基と負に荷電したカルボキシル基が生じ、次にこれが自由に会合して包 接噛合複合体となる。反対に荷電した基または部分間で会合している包接−会合 複合体を「包接塩」と呼び、安定度の高い包接＼複合体を提供できる。

Ｅ、包接複合体の形成 水、ＤＭＦまたは他の好適溶媒中のシクロデキストリン溶液を同じ溶媒に溶解し た適当な薬剤の溶液に加えると包接複合体が形成される。減圧下で蒸発させて溶 媒を除去すると純粋な包接複合体が回収できる。

本発明に従っていくつかの異なる型の包接複合体を製造できる。形成された複合 体は使用する特定のシクロデキストリン誘導体及びゲストに依存する。第１２Ａ 　−Ｇ図は発生するであろう一般型、すなわち、（Ａ）ホスト１つ一ゲスト１つ ；（Ｂ）及び（Ｅ）ホスト２つ一ゲスト１つ；　（Ｃ）ホスト１つ−ゲスト２つ ；　（Ｄ）、（Ｇ）及び（Ｆ）ホスト２つ−ゲスト２つを示している。包接され ている種を矩形として示しているが、包接されている種が特定の幾何学的形状を 有していることを意味するものではない。また、包接された種が環の特定の端か ら入ることを意味するものでもない。シクロデキストリンに結合しているｒＸＪ は本発明の任意の修飾を表すことができる。

第１２Ａ図は修飾シクロデキストリンがゲストの非極性または疎水性部分を包接 している典型的な１ホスト−１ゲスト包接複合体を示している。第１２Ｂ図では 、２ホスト−１ゲスト複合体を示しており、ゲストは２つの非極性または疎水性 領域を有しており、この各々が修飾シクロデキストリンに包接されている。

これは複数の非極性または疎水性領域を冑するより大きな分子でより一般的に起 こるであろう。

第１２Ｃ図はシクロデキストリンが２つのゲスト分子を同時に包接している１ホ スト−２ゲスト複合体を示している。β−及びγ−シクロデキストリンは孔が大 きいため、２つのゲスト分子を包接できることが発見された。第１２Ｄ図は２つ の修飾シクロデキストリンが２つのゲストを包接しており、各ゲストは２つの非 極性または疎水性領域を有している２ホスト−２ゲスト複合体を示す。

第１２Ｅ、１２Ｆ及び１２Ｇ図は本発明の結合シクロデキストリンを使用して形 成できる包接複合体を示す。第１２Ｅ図では、結合シクロデキストリンは同一分 子の２つの疎水性部分を包接している。これは複数の芳香族部分を有する比較的 大きな分子でより一般的に起こる可能性がある。適切な長さの結合中では、第１ ２Ｅ図に示す包接複合体の安定度定数は第１２Ｂ図に示す包接複合体の安定度定 数より大きくなると予想される。同様に、結合が適切な長さであれば、結合シク ロデキストリンが２分子を包接している第１２Ｆ図の包接複合体はシクロデキス トリンが結合していない第１２Ｄ図のものより安定であろうと思われる。第１２ Ｇ図は２つのゲストが包接されており、各々のゲストＩｔ各々の結合シクロデキ ストリンに包接されている結合シクロデキストリン包接複合体を示す。

種々の包接複合体についての詳細な検討は前記のＲ，Ｊ。

Ｃ１ａｒｋｅ、Ｊ、Ｈ，Ｃｏｇｌｅｉ　及びＳ、Ｆ、Ｌｉａｅｏｌａのｒ　Ｉ＋ ｃｌｘｓｉ・塾Ｃ−ｅｍｐｌｓｘ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｙｃ１ｏｓ＊目ｏ−Ｏｌｉ （ｏｓｔｃｃｈｓｒｔｌｅ（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｊｔｉｎｇ）　Ｊ　、　Ａｄｗｓ ＋ｅｅｄ　ｉｎ　Ｃｘｔｂｏｂｙｄｒａｌｅ　Ｃｂｔｍｉｇｌｒｙ＠ａｄ　Ｂｉ ｏｃｋｅｍｉｇｌｒ７．　Ｙｏｌ、　４６．　ｐｐ２０５−２４９　（１９１１ ８）　ｌこある。

要約すると、医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみケア ー用薬剤と包接複合体を形成するのに有用な多くのシクロデキストリン誘導体及 び包接複合体が提供されている。また、医薬及び意図した用途について述べた他 の薬剤の分配にも有用なプロドラ・ラグのようなシクロデキストリンも提供され る。

■１組成物及び使用法 本発明は前記包接複合体及びシクロデキストリン誘導体の多くの異なる用途も包 含する。しかし、このような複合体または誘導体は薬剤分配に特に有用であるこ とは容易に明らかとなろう。従って、本発明の他の実施態様は前記の包接複合体 またはシクロデキストリン誘導体と医薬薬剤及び薬剤上許容される担体とからな る医薬組成物である。

本発明の医薬組成物を製造するためには、所望であれば、薬剤上許容される賦形 剤及び助剤と本発明包接複合体及びシクロデキストリン誘導体とを混合してもよ い。前記賦形剤及び助剤は投与に望ましい製剤の形に応じて種々の形をとりうる 。本発明の医薬組成物は経口、経直腸投与または非経口注入に適した単位投与形 態であるのが望ましく、経口投与が好ましい。

経口投与型の組成物の例には、経口用液体製剤として例えば懸濁液、シロップ、 エリキシル剤及び溶液；または粉末、ビル、カプセル及び錠剤が挙げられ、非経 口用組成物の例としては注射用溶液、直腸投与可能な組成物としては座薬が挙げ られる。

投与の容易さの点から、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与用単位形聾であ る。経口投与形態中の組成物の場合、前記助剤は広範な形態をとりうる。経口用 液体製剤では、例えば水、グリコール、油、アルフール等を含み、一方固体製剤 では、澱粉、精、カオリン、潤滑剤、結合剤、濃厚剤、崩壊剤等が最も簡便に使 用される。非経口投与組成物では、前記助剤は滅菌水、生食溶液、グルコース溶 液、または生食溶液とグルコース溶液の混合物からなる。このような投与のため に本発明の医薬組成物を設計及び製造することは当業界の技術範囲内であろう。

前記のように、包接複合体及びプロドラッグではなお、種々の調節された薬剤分 配速度を得るように設計することができる。

従って、１つ以上の薬剤を持続的に分配するためには、１つ以」二の包接ｖＩ八 へ、１つ以上のプロドラッグまたはその組合せを使用できる。このような組成物 が本発明のもう１つの実施態様である。例えば、エステルを介してシクロデキス トリンに共有結合している医薬からなるプロドラッグをアミド結合を含むプロド ラッグと混合することができる。エステル結合はより迅速に加水分解されて薬剤 を放出し、一方アミドはゆっくり加水分解されるため持続的な放出が得られる。

あるいは、異なるペンダント側鎖を有するプロドラッグを使用して種々の放出を 得ることもできる。同様に、結合シクロデキストリンと修飾シクロデキストリン からなるもののように種々の包接複合体の組合せも使用できる。包接複合体とプ ロドラッグの組合せも使用できる。また、そのような組成物を使用して２つの異 なる薬剤を同時に投与することもできる。

ヒトを含む宿主動物を治療する方法は治療上有効な量の本発明医薬組成物を投与 することからなる。重要なことは、本発明の包接複合体および医薬誘導体の使用 により多くの薬剤の効果を顕著に強化することができ、従って、これらの改善さ れた特性の為に通常処方される量より低量が必要となる可能性がある。

例えば、薬剤の溶解度が改善されるとバイオアベイラビリティ−が改善され、恐 らく患者に投与すべき必要用量が低下し、それにより毒性も低下させることがで きる。同様に、安定度が改善されると、胃内で加水分解または分解される薬剤の バイオアベイラビリティ−が改善されよう。逆に、重篤な副作用の心配なく、胃 壁粘膜を攻撃し胃を刺激する薬剤をより大量に投与することもできる。

本発明の包接複合体及びプロドラッグを使用して改善されたまたは一致したバイ オアベイラビリティ−の望ましい任意の薬剤、例えば患者によっては応答が一致 しない薬剤の分配にも使用できる。他のシクロデキストリン包接複合体も化合物 の味を改善し、改良しまたは取り除き、消費者に受け入れられ易いものとするこ ともできる。これは味を改善すると動物への投与を大いに促進できる動物用化合 物の場合に特に有用である。

前述のように、包接が望ましい薬剤の許容範囲の分配には１０３−１０’　Ｍ” ’の程度の安定度定数が一般に必要とされる。本発明の包接複合体及びシクロデ キストリン誘導体は約１０３Ｍ−１から１０５Ｍ’以上の安定度定数を提供する と考えられており、得られた包接複合体は薬剤分配に適したものとなる。好適な 定数は少なくとも１６’　Ｍ’である。同様に、半減期の短いものの方が望まし 、い場合もあるが、酸性環境下で半減期の長いプロドラッグも医薬薬剤の分配に 有用であろう。

さらに、本発明のシクロデキストリン及び包接複合体はクロマトグラフィー用組 成物としても使用できる。シクロデキストリンはキラルな天然物であり、従って １つの鏡像異性体として存在する（これは、キラル特性を検討するときにのみシ クロデキストリンについて言及しており、従って、本明細書ではこれまで使用さ れていない）。従って、シクロデキストリン環の合成分子の（＋）及び（＝）鏡 像異性体の複合体形成はジアステレオ異性体： （＋）−鏡像異性体Ｄ（＋）−シクロデキストリン；及び（−）−鏡像異性体Ｄ （＋）−シクロデキストリンの２種の複合体となる。

これら２つのジアステレオ異性体複合体は鏡像異性体と（＋）−シクロデキスト リンとの間の相互作用の大きさに依存して安定性が異なる。Ｄ（＋）−シクロデ キストリンが固体支持体に化学結合していると、結合したＤ（＋）−シクロデキ ストリンとの複合体形成の安定性の差により（＋）と（−）の鏡像異性体を分離 するであろう新規クロマトグラフィー用組成物が生成される。従って、本発明の もう１つの実施態様は固体支持体に結合した本発明シクロデキストリン誘導体か らなる。得られたクロマトグラフィー用組成物は分析規模及び商業規模のいずれ でも鏡像異性体の分離に適している。支持体に結合した本発明の包接複合体も実 施態様である。

例えば、本発明のクロマトグラフィー用物質は、現在酵素触媒法により世界的規 模で月産数百万トン製造されているし一アミノ酸（例えばグルタミン酸モノナト リウム）及びＬ−リンゴ酸のような化合物の製造に使用できる。シクロデキスト リンは工業規模で酵素より扱い易く、また酵素の製造の方が経費が比較的高いた め、シクロデキストリンを使用した分離が有利である。

従って、本発明のクロマトグラフィー用組成物は適切な結合基またはスペーサー 基を介して固体支持体に結合している本発明包接複合体またはシクロデキストリ ン誘導体中なくとも１つからなる。例えば、α−１β−及びγ−シクロデキスト リンを１つ以上のその第一または第二ヒドロキシル基で反応させて、アミノシク ロデキストリンを形成することができ、これはキラルクロマトグラフィーでの鏡 像異性体の分離に使用する固定相、固定相成分または移動相への添加成分として 使用できる。シクロデキストリンを結合シクロデキストリンのＣ２、Ｃ３または Ｃ６位に直接結合させる結合基またはスペーサー基により、または支持体を結合 シクロデキストリンの結合基に共有結合させる結合基またはスペーサー基により 本発明の結合シクロデキストリンを支持体に結合できる。

好適固体支持体は、例えば、セルロースをベースとする支持体である。好適な結 合基またはスペーサー基はシクロデキストリンの結合に使用するものと同じであ る。このようなりロマトグラフィー用組成物の例を第１３図に示す。

プロドラッグの形成と同様の方法で、本発明は鏡像異性体のラセミ混合物を分離 する方法も［ｊｔする。この方法では、ラセミ混合物をある量のシクロデキスト リン誘導体と反応させて、ラセミ混合物の鏡像異性体をシクロデキストリン誘導 体に共有結合させ、ジアステレオ異性体シクロデキストリン−鏡像異性体誘導体 を形成する。種々のジアステレオ−異性体シクロデキストリン誘導体は種々の特 性を有し、従って慣用法で分離できる。次に、各々の分離した誘導体の共有結合 が壊れてシクロデキストリンと共に溶液中に各分離した鏡像異性体を生じさせる ことができる。次に、標準の操作法でシクロデキストリンから鏡像異性体を単離 することができる。この過程では、先ずシクロデキストリンのヒドロキシルを「 保護」してシクロデキストリンを極性とし、より分離しやすくすることも有用で ある。ヒドロキシルが保護されているときには、共有結合破壊ステップ（例えば 、加水分解）の前に脱保護することが望ましい。

エステルまたはアミド結合は単純な酸加水分解で壊すことができ、溶液中に分離 された鏡像異性体が生じるために、このような結合の形成が望ましい。ラセミ混 合物の鏡像異性体がエステルまたはアミド結合を形成できるようにするには先ず 幾らか修飾が必要であることは理解されよう。しかし、本明細書の開示及び従来 技術からこのような修飾は当業界の範囲内であろう。

■０合成法及び中間体 この章は本発明に使用できる種々のシクロデキストリン誘導体及び中間体を製造 するための合成法を示す。

Ａ、Ｃ２、Ｃ３またはＣ６が脱離基で置換されているシクロデキストリン中間体 の製造 シクロデキストリン−脱離基中間体を製造するためのいくつかの可能な合成経路 を下記に示す。説明のために好適な脱離基であるｐ−トルエンスルホネートを使 用して合成を検討する（下記図式１のステップＡ参照）。しかし、メシレート及 び他のスルホネートのような脱離基及びヨウ化物は同様の手順で形成でき（形成 した）こと及びこれらは中間体としても使用できることは当業者には理解される であろう。

図式１ １．６Ａ−ｏ−ｐ−１ルエンスルホニルーシクロデキストリン これらのシクロデキストリンはＣ６炭素がトルエンスルホネート酸で置換さ°れ ている（すなわち、６＾−０−トシルシクロデキストリン）。６Ａ−０−１）　 −トルエン−スルホニル−αＣｘｒｂｏｌ＋ｙｄｒ＊ｌ＠Ｒｅｔｅ畠＋ｃｈ、Ｉ ｌｌ、（＋９７１）、　２９−３７の方法で製造できる。しかし、反応体の相対 量と反応混合物濃度を変化させて、使用した溶媒及び反応体の純度について最大 収量の６Ａ−０−ｐ−１ルエンスルホニルーα−シクロデキストリンを得ること ができる。下記の実施例に好適な値を示す。

Ｍ！目■らの方法の操作手順は麦更することができる。例えば、１ｌｅｕｓｓら は減圧下での蒸留により水との共沸化合物として溶媒を除去しているが、大量の 冷アセトンまたは他の好適溶媒に反応混合物を注ぎ入れ、白色の沈澱を濾過また は遠心と傾瀉により集める二とができる。得られた固体または粘性の液体はアセ トンまたは好適溶媒で磨砕し、他の固体は濾過または遠心で集めることができる 。粗製生成物を精製して未反応のシクロデキストリン及び、中間体として６＾− 〇−ｐ−トルエンスルホニルーα−シクロデキストリンを必要とする合成で後か ら除去することが難しいマルチ−ｐ−トルエンスルホネートを除去すると育利で ある。

驚くべきことに、逆相クラマドグラフィーを使用すると、モノ置換シクロデキス トリン、未置換シクロデキストリン及び多置換シクロデキストリンから６Ａ−ｏ −ｐ−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリンのようなモノ置換シクロデ キストリンを予想外の高い効率で精製できることが発見された。この手順では、 粗製６＾−〇−ｐ−トルエンスルホニルーα−シクロデキストリンの試料を極性 溶媒中で逆相カラムに載置する。

この極性溶媒で溶出すると未反応α−シクロデキストリン及び６＾−〇−ｐ−！ −ルエンスルホニルーα−シクロデキストリンより極性の高い物質がカラムから 除去される。次に、同じ溶媒または極性のより低い溶媒を使用してカラムから６ Ａ−ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリンを収集し、次にさら に極性の低い溶媒で溶出することによりより置換されたより極性の低い物質をカ ラムから除去する。驚くべきことに、通常考えているよりさらに大量の物質をカ ラムにかけてもまだ、必要な成分を精製できることを発見した。通常、逆相カラ ムを使用して分離できる充填カラム容量当りの混合物の最高重量は充填カラム容 量１００　ｍｌ当り約１ｇ未満である。（例えば、Ｍ＊ｒａｋａｒ＋ら、Ｔｅｌ ＋ｇｂｅｄｏｒｏｏ　Ｌｅ目、２１　（１９８７）、３Ｎ−７はＲＰＢカラムに １４０■の粗製２＾−０−ｐ−トルエンスルフォニル−β−シクロデキストリン （２Ａ−ＣＤＯＴｓ）を載置し、算定した重量対容量比は充填カラム容量１００ ０　ｍｌ当り１ｇに過ぎない）。しかし、充填カラム容量当りで約１　ｇ　／　 １００　＋ｍｌ、１ｇ／２０ｍ１及び１．２５　ｇ　／　ＩＯ＋ａ１以上の量の 混合物でさえモノ置換シクロデキストリンは分離できることが発見された。実際 、充填カラム容量当りで約１．８　ｇ　／　１Ｏｓｔまでの量は溶出画分に未置 換及び多置換シクロデキストリンが混在することなく有効に分離できる。

約１．８ｇ　／’　１０ｍ１を超えると、モノ置換画分にいくらかの多置換シク ロデキストリンが混在することがある。分離の実施には、ＣＩ８逆相カラムが好 ましい。例えば、約６．６−１．０　ｇまでの粗製６＾−０−ｐ−トルエンスル ホニル−α−シクロデキストリンを最小量の３０％メタノール水溶液に溶解し、 ポンプで１９ｘ１５０ａｍのＣ１１ｌ　ｕ　−Ｂｏａｄｌｐｇｃｋ　ＨＰ　Ｌ　 Ｃカラム（算定した重量対容量比はカラム物質＆、ＳＱｌ”当りＩｇ）に載置す る。これを１５ｍ１Ｚ分で３０％メタノール水溶液を使用して溶出するとα−シ クロデキストリン及び６Ａ−０−ｐ−トルエンスルホニル−α−シクロデキスト リンの純粋画分を得ることができる。次に、カラムをメタノールで洗うと、マル チ−〇−ｐ−トルエンースルホニルーα−シクロデキストリンが単離できる。

５ｅｐｋｒｄｅｘクロマトグラフイーを繰り返すと相当量のα−シクロデキスト リンのジ−ｏ−ｐ−トルエンスルホニル誘導体も単離された。粗製生成物の水溶 液を５ｅｐｈｌｄｅｘ　Ｇ１５カラムにかけ、水で溶出する。α−シクロデキス トリンの任意のジー０−ｐ−トルエンスルホニル誘導体を含有するこれら画分を 蒸発させて少容量とし、再度カラムにか各プる。カラムをまた水で溶出する。

ジー０−ｐ−トルエンスルホニル誘導体の純粋な両分が得られるまでこの手順を 繰り返す。条件を変化させてヘキサ−０−ｐ−トルエンスルホニル誘導体までの マルチ−〇−ｐ−トルエンスルホニル誘導体（全て第−位）の収量を上昇させる ことができる。例えば、υ１ｅｌＪＷｌ　ら；　Ｂ１１１．　Ｃｂｅｍ’、Ｓｏ Ｃ，ｊｐ烏、４１゜（１９６８）、４６４−８に記載の手順を参照のこと。

Ｍｅｌｔｏａらの方法を使用して対応の６＾−〇−ｐ−１ルエンスルホニルーβ −シクロデキストリンを製造することができる。

しかし、さらに高い反応混合物濃度を使用でき、より良好な収量で６Ａ−０−ｐ −トルエンスルホニル−β−シクロデキストリンが得られることが発見された。

これは再結晶により実質的に精製され、この部分的に精製した物質で次の反応を 実施でき＾ る。６　−０−ｐ−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリンについて記載 したような逆相クロマトグラフィーにより非常に純粋な６Ａ−Ｑ−ｐ−）ルエン スルホニルーβ−シクロデキストリンが得られる。同様にして６＾−〇−ｐ−ト ルエンスルホニルーγ−シクロデキストリンを製造し、精製できることが予想さ れる。

この方法を工業規模に拡大するときには試薬の純度と水含量とがより重要になる 。水のパーセンテージは結果を決定する変数であることが発見された。すなわち 、β−シクロデキストリンまたは溶媒中の水の含量が少なすぎると過剰な量のマ ルチ−ｏ−ｐ−＋−ルエンスルホネート誘導体が形成され、水が多すぎると収量 が非常に減少しうる。溶媒中の許容できる水の量は約０．０２％であね、β−シ クロデキストリン中の許容される水の量は約１０％である。他にも手順を変更で きる。操作中、アセトンのみを使用するよりエーテル−アセトン混合物を使用し た方が生成物が良好に沈澱する。得られた懸濁液を放置して沈澱させると傾湾及 び濾過が容易になる。効果的にクロマトグラフィーを行うためには逆相カラムに 載置する充填カラム容量当りの物質を少なくする必要があるかもしれない。スケ ールアップを設計する工程化学者及びエンジニアには可能な変更が判るかもしれ ない。実施例１．４及び５は６Ａ−０−ｐ−トルエンスルホニル−α−シクロデ キストリン及び６人−０−ｐ−トルエンスルホニル−β−シクロデキストリン製 造用のスケールアップ法を説明している。

２．２＾−０−ｐ−トルエンスルホニル−シクロデキスト９２人−ｏ−ｐ−トル エンスルホニル−シクロデキストリン（２−ｏ−トシルシクロデキストリン）は ｐ−トルエンスルホネートの活性エステルをＤＭＦ及び炭酸ノくツファ水溶液中 のシクロデキストリンと反応させて製造できる。例えば、Ｂｒｅｓｌｏｖら；　 Ｔｅ＋ｒｘｋｅｄ＋ｏｎ　Ｌｅｄ、２ｍ、（１９Ｂ２）、　３４５１参照のこと 。

Ｍａ＋ｓｋｓｍｉら；　Ｔｅ１ｒｉｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ口、２ｇ、（１９１１７ ）、３２１に記載のようにスズ試薬を使用してシクロデキストリンをシクロデキ ストリンの０２炭素でモノトシル化することができる。

＾ 特に６　−０−１）−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリンについて上 記したように一般に許容されて−するよりもかなり大量の物質をカラムに載置し たときに、逆相クロマトグラフィーはこの物質の精製に有効な方法である。

＾ ３．３　−０−ｐ−トルエンスルホニルーシクロデキストーノ３　−０−ｐ−１ ルエンスルホニルーシクロデキストリンある。例えば、■１日ａｔｉ　ら；　Ｊ 、　Ａｔ　Ｃｋｅｉ、Ｓｏｃ、　９７．　ｆ１９７５１゜４４３２−４及びＦｉ ｉ自１ら；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｌ、Ｓｏｃ、１０８．　（１９川、２ｆ１３Ｇ− ４゜例えば、文献にはｐ−トルエンスルホネートの置換位置１こ関して混乱があ り、撤回が行われたことを示しておく。例え番ｆ。

Ｂ＋ｅ＋ｌｏｖら；　Ｔ山田ｄ＋ｅａ　Ｌ…、　２３．　（１９８２）、　３４ ５１は３Ａ−０−ｐ−トルエンスルホニル−シクロデキストリンを得たとするＨ １目ｏｒｉ　ら；　Ｊ、　Ｊｖ、　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｔ、９７．　（１９７５）、 ４４３２−４の主張に同意していない。しかし、他にも最近３Ａ−ｏ−ｐ−トル エンスルホニル−シクロデキストリン及び他の０３スルホネートについての主張 がなされている：　Ｆｍ１ｉｌｉら；　Ｔｅｔｒｔｈｅｄｒｅａ　Ｌｅ口。

２５、（１９Ｎ）、５６７３−６及びド＠ｊｉｌｔら；１．＾ｓ、Ｃｈｅｗ、Ｓ ｅｅ、１０１＋１９８６）、　’２０３０−４゜ この章の後の実施例は６＾−０−ｐ−トルエンスルホニル−シクロデキストリン に関連して本発明を説明しているが、対応の第ニジクロデキストリン誘導体の製 造には０−ｐ−）ルエンスルホニル誘導体（２＾−０−１）−トルエンスルホニ ル−シクロデキストリン及び３＾−０−ｐ−トルエンスルホニル−シクロデキス トリン）の両方使用できる。しかし、当業者には、２−０−ｐ−トルエンスルホ ニル−シクロデキストリン及び＾ ３　−０−ｐ−トルエンスルホニル−シクロデキストリン並びに対応の所望シク ロデキストリン誘導体への合成経路は６−０−ｐ−１ルエンスルホニルーシクロ デキストリン及び対応の所望誘導体径の経路とは異なりうろことは理解されよう 。

例えば、３Ａ−０−ｐ−トルエンスルホニル−シクロデキストリンは（Ｂ＋ｅ＋ Ｉｏｖら；Ｊ、＾−，Ｃｈｅｗ、Ｓｅｃ、１０５．　（１９８３）。

ＤＩＧ−１及びその参考文献に記載のように製造した）シクロデキストリンマン ノエポキシドに比べると望ましくない中間体であるかもしれない。もう１つの例 としては、２Ａ−０−ｐ−トルエンスルホネートはある核試薬では置換されない （ＭＢｉｋｓｓｉらＨＴｅｆｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ口、２８．　！１９８？） 、３２１　）ことが知られており、従って、当業者は多くの代替求核試薬で日常 的に実験を行って最良の合成法を決定することができる。しかし、当業者は本明 細書の開示及び発表された文献から、所望の変換を行うよう好適に合成手順を改 訂することができよう。

Ｂ、２　−アジド−２人−デオキシ−シクロデキストリン；３Ａ−アジド−３Ａ −デオキシ−シクロデキストリン及び６Ａ−アジドー６Ａ−デオキシ−シクロデ キストリン中間体の製造図式１を参照すると、０−トシル−シクロデキストリン （ＣＤＯＴｓ、２）のシクロデキストリン−アジド中間体（ＣＤＮ３．３）への 変換をステップＢに示す。８−０−ｐ−トルエンスルホニル−シクロデキストリ ンから６Ａ−アジドｅＡ−デオキシーシクロデキストリンを製造するよく確立さ れた方法がある。例えば、Ｍｅｌｌｏｆｉら；　Ｃｘｔｂｏｋ７ｄｒｘｔｅ　Ｒ ｅ５ｅａｒｃｈ１８．（１９７１）、２９−３７．６ＡＯ−ｐ　ｈルエンスルホ ニルーα−シクロデキストリンをアジ化ナトリウムと共に水に溶解し、反応が完 了するまで溶液を加熱する。減圧蒸留して溶液を濃縮し、大量’Ｔ’Ｌ＊　Ｊ、 ＋　２＋　２−テトラクロロエタンを加えてシクロデキストリン物質を沈澱させ る。濾過または遠心及び傾瀉で沈澱を集め、水の中で沈澱を加熱し、有機相を取 り出して１゜１．２．２−・テトラクロロエタンを除去する。水を溶出液とし１ 使用する５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ１．５でクロマトグラフィーにかけてアジド−Ｆ オキシ〜シクａデキストリンを精製することができる。

Ｃ，２−アミノ−２人−デオキシ−シクロデキストリン；＾ ３−アミノ−３＾−デオキシ−シクロデキストリン及び６Ａ−Ｔミノー６＾−デ オキシーシクロデキストリンの製造再度図式１を参照すると、対応のアジド−デ オキシ−シクロに、アミノ−デオキシ−シクロデキストリン４はそれ自身単独で 包接複合体の形成に有用であり、または他の所望シクロデキストリン誘導体の中 間体とし２て有用である。

１、アジド−デオキシ−シクロデキストリンからのアミノ−デオキシ−シクロデ キストリンの製造 ６−アジド−６Ａ−デオキシ−σ−シクａデキストリンからの６Ａ−アミノ−デ オキシ−シクロデキストリンの製造手順はＭｇ１ｌｏｌｌら；　Ｃ５ｒｂｏｈｒ ｄｔｔｒｅ　Ｒｅｋｅａｒｃｈ　１ｇ、（１９７１）、２９−３’ｌに述べられ ている。しかし、下記に詳細に述べるように、ＭｅｌｌｏＨらの方法で製造した ６　−アミノ−６Ａ−デオキシ−α−シクロデキストリンは通常の分離手法では 反応混合物から分離できないことが発見された。

ＭｔＮｏｉらの方法によると、水にアジドを溶解し、パラジウムブラックの存在 下、Ｐａｎ水素添加装置（すなわち、３０ｐｓｉの圧力の８２）内で長時間にわ たり溶液を水素と反応させて６−アジド−６Ａ−デオキシーシクロデキストリン を６＾−アミノ６Ａ−デオキシ−シクロデキストリンに変換した。しかし、微細 に粉砕されたパラジウムを得られた溶液から除去することは非常に難しい。［１ ，２μｍのフィルターを通した濾過で粉末触媒を全て取り除くことはできない。

予想外のことに、水素を排気した後に、１．１，２．２−テトラクロロエタンの ような塩素化した炭化水素でありうる少量の凝集剤を加えてパラジウムブラック を凝集させうろことが発見された。これにより、短時間の待ち時間（例えば１５ 分）の後で、それ以外では完全に除去することのできないパラジウムを溶液から 容易に濾別できる。

同様に、この方法を使用してパラジウム、白金またはニッケルのような粉末触媒 からシクロデキストリン誘導体を単離することができる。次に、溶液を蒸発させ てアミノ−デオキシ−シクロデキストリンを生成することができる。上記の水素 添加は周囲圧力でも実施でき、工業規模では周囲圧力が好ましい可能性がある。

アジド−デオキシ−シクロデキストリンはゆっくりと加水分解し、水素添加後に 生成されたアミンは親のシクロデキストリンをかなり含有していることが判る。

アミノ−デオキシ−シクロデキストリンは例えばイオン交換クロマトグラフィー で精製できる。アミノ−デオキシ−シクロデキストリンの溶液はＨ＋型の陽イオ ン交換カラム（例えば、Ａｍｂｅ＋１ｉｌｅ　ＩＲＣ５Ｇ。

＾ｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＣＧ　１２０．　８ｉｅＲｅｘ　？１１．８ｉｏＲＩｄ　 ＡＧ５０　ＷＩ−２）にかけることができる。非−アミン物質はカラムから水で 溶出され、次に結合したアミンは塩酸、酢酸または他の酸で溶出されてアミノ− デオキシ−シクロデキストリン塩となるかまたはアンモニア溶液で溶出されて遊 離のアミノ−デオキシ−シクロデキストリンを得ることができる。アミン塩は酸 化及び他の分解過程に耐性であることが知られており保存安定性がより高いこと が期待される。アミン溶液をＯＨ”型の艙イオン交換カラムに通ずことにより塩 の形から遊離アミンを放出させることができる。

また、Ｂｌｏ−Ｒｓｄ　Ｃｅ１ｌｅｘ　Ｐ　（水素型）陽イオン交換セルロース カラムにかけ、先ず水で溶出してシクロデキストリンと未反応アジドを収集し、 次に１Ｍアンモニア溶液で溶出してアミノ−デオキシ−シクロデキストリンを収 集することによりアミノ−デオキシ−シクロデキストリンを単離することもでき る。

２．０−ｐ−トルエンスルホニル−シクロデキストリンからのアミノ−デオキシ −シクロデキストリンの製造また、ｐ−）’ルエンスルホネートをアンモニアで 置換することにより０−ｐ−ｔ−ルエンスルホニルーシクロデキストリン２から アミノーデオキシーシクロデキストリン工を直接製造することができる。より良 好の収量で純粋物が得られ、爆発性の弱い試薬を使用し、反応のステップが１つ 少ないことから、アジドの還元に比べ特に工業規模ではこの合成経路が好ましい かもしれない。これを説明する３つの変法は次の通りである：ｉ、０−ｐ−トル エンスルホニル−シクロデキストリンを濃いアンモニア水溶液に溶解し、０−ｐ −トルエンスルホニル−シクロデキストリンが完全に消費されるまで反応混合物 を攪拌する。しかし、この手順の１つの問題は０−１）−トルエンスルホニルー シクロデギス；・す〉誘導体を加水分解して親のシクロデキストリンとする水酸 化物による競合である。溶媒を蒸発させ、上記に概説した手順で精製すると純粋 なアミノ−デオキシ−シクロデキストリンが単離できる。

１皿、ボンベ容器または同様の装置内で周囲圧力（−３３℃以下の温度）または より高い圧力のいずれかで０−ｐ−トルエンスルホニル−シクロデキストリンを 液体アンモニアと反応させることができる。この手順では加水分解反応はなく、 アンモニアを蒸発させると純粋なアミノーデオキシーンクロデキストリンが得ら れる。

ｉｉｉ　、アンモニアで飽和させたＤＭＦのような好適な非求核性溶媒に０−ｐ −トルエンスルホニル−シクロデキストリンを溶解することができる。各０−ｐ −トルエンスルホニル−シクロデキストリンについて最も効率よくアミンに変換 することが測定された種々の温度で、アンモニアガスを溶媒に通すことができる 。溶媒を除去するとアミノ−デオキシ−シクロデキストリンが得られよう。

もう１つの合成では、図式１のステップＦ及びＦに記載したように、シクロデキ ストリン−グアニジン中間体（ＣＤＮ＝Ｃ（ＮＨ）　、５）を介して対応の０− ｐ−１ルエンスルホニを製造することもできる。例えば、６Ａ−０−ｐ−トルエ ンスルホニル−β−シクロデキストリン（Ｉｇ、１モル当量）と約２当量から約 １０当皿好ましくは約６当量の炭酸グアニジン（（（ＮＨ）　Ｃ＝ＮＨ）　・１ （ＣＯ，）を無水Ｄ　Ｍ　Ｆ（約１＋ｔ１．　ｇ’から約１０ｍ１．　ｇ−’好 ましくは約１ｍｌ、ｇ−’）中、約６５℃から約１２０℃好ましくは約１０ｆ１ ℃で一晩加熱することができる。熱いエタノール（Ｓｆｉｌ）の添加により形成 された沈澱を収集し、水に再び溶解し、エタノールで再度沈澱させることができ る。収集した沈澱を熱いＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ中に２ｇ）に溶解し、−晩還流 することができる。アンモニアを除去する。

粗製６Ａ−アミノ−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキストリンをエタノールで沈 澱させ、水に再溶解し、再度エタノールで沈澱させると　８００■の６Ａ−アミ ノ−６Ａ−デオキシβ−シクロデキストリンが得られる。

Ｄ、ペンダント側鎖で置換されたシクロデキストリンシクロデキストリン（α− １β−またはγ−）または単純な誘導体としたシクロデキストリン（少なくとも １つのシクロデキストリンヒドロキシル基が種々の官能基または脱離基で置換さ れまたは変化している）はもう１つの種（例えば、原子または分子）と反応させ 、シクロデキストリンをペンダント側鎖で置換することができる。このペンダン ト側鎖は分子をさらに同化し、または包接分子と会合させる官能基を含有してい る。シクロデキストリンに結合している官能基または脱離基はシクロデキストリ ンのＣ２、Ｃ３またはＣ６炭素のいずれにあってもよく、これらの位置のどこで もシクロデキストリンにペンダント側鎖を結合できる。

エステルまたはアミドのような加水分解可能な結合基を介してペンダント側鎖を シクロデキストリンに結合している場合には、結合基の加水分解によりペンダン ト側鎖を元の形に戻すことができる。ペンダント側鎖が医薬、殺虫剤、除草剤、 農業用薬剤、化粧品または身だしなみケアー用薬剤の残基であるときには、加水 分解により薬剤が活性型で得られる。他にも置換されたまたは未置換のシクロデ キストリンに、直接または既存のペンダント側鎖を介してこれら薬剤のいずれか を共有結合させると安定度及び／または分配特性の改善された薬剤誘導体が得ら れる。他にも置換されたまたは未置換のシクロデキストリンに、直接または既存 のペンダント側鎖を介して医薬をを共有結合させるとその誘導体は「プロドラッ グ」と呼ばれる。従って、プロドラッグはペンダント側鎖で置換されたシクロデ キストリンからなる種類の種であると考えられる。

従って、以下のペンダント側鎖シクロデキストリン製造の化学及び原理はプロド ラッグの製造にも適応される。従って、官能基（Ｘ）が種々の官能基（Ｙ）と反 応して（Ｚ）を生じ、次に官能基（Ｘ）がシクロデキストリンに結合すると（Ｃ Ｄ−Ｘ）、医薬薬剤（Ｙ　−Ｄ　Ｒ）の一部である官能基（Ｙ）と反応して医薬 がシクロデキストリンに共有結合しているプロドラッグ（ＣＤ−Ｚ−ＤＲ）が得 られると思われる。第一の官能基（Ｘ）が代わりに既存のシクロデキストリンペ ンダント側鎖（ＣＤ−ペンダント−Ｘ）の代わりの一部分であると、同じ条件を 使用して同様の反応が起こり、薬剤がシクロデキストリンの既存のペンダント側 鎖（ＣＤ−ペンダント−Ｚ−ＤＲ）に結合したプロドラッグが得られる。（すな わち、ＣＤ−Ｘ＋Ｙ−ＤＲ−ＣＤ−Ｚ−ＤＲであれば、ＣＤ　−ヘンダントーｘ ＋Ｙ−ＤＲ→ＣＤ−ペンダント−Ｚ−ＤＲであると思われる）。

さらに、シクロ−Ｐ′上ストリンぐｔたは既存のシクロデキストリンペンダント 側鎖）に結合した官能基（Ｘ）が医薬薬剤の代わりの部分である官能基（Ｙ）と 反応すると、第一の官能基（Ｘ）が医薬薬剤の一部であり、第二の官能基（Ｙ） がシクロデキストリンに結合している場合には同様の条件を使用して同様の反応 が起こると思われる。（すなわち、ＣＤ−Ｘ＋Ｙ−ＤＲ−ＣＤ−Ｚ−ＤＲ’？’ あれば、ＣＤ−Ｙ＋Ｘ−ＤＲ→ＣＤ−Ｚ’−ＤＲであると思われる）。

従って、２つの方法で医薬がシクロデキストリンの既存のペンダント側鎖に結合 してプロドラッグを形成することができる：（１）医薬薬剤がペンダント側鎖シ クロデキストリンと反応してプロドラッグを形成できる；または（２）ペンダン ト側鎖が代わりに薬剤に結合することができ、次にペンダント側鎖がシクロデキ ストリンまたはシクロデキストリンの単純な誘導体と反応してプロドラッグを形 成することができる。（すなわち、（１）ＣＤ−ペンダント−Ｘ＋Ｙ−ＤＲ−Ｃ Ｄ−ペンダント−Ｚ−ＤＲ，、＊りｉｔ　（２）　ＣＤ−Ｘ’　＋Ｙ’　−ヘン ダンｈ−Ｚ−ＤＲ→ＣＤ−ペンダント−Ｚ−ＤＲ）。望んでいない副産物の生成 を最小限にするために、シクロデキストリン、ペンダント側鎖及び医薬薬剤上に 存在する官能基に応じて使用する合成法を決定すべきである。

ペンダント側鎖シクロデキストリンを形成するどの反応でも、多くの異性体が形 成されることがある。これらにはジアステレオ異性体、幾何学異性体及び構造異 性体を包含する。多くの場合、物理的手法及びクロマトグラフィーによりこれら 異性体を分離することができる。シクロデキストリンは鏡像異性体として入手で き、従って、シクロデキストリンとキラル分子のラセミ混合物との反応によりペ ンダント側鎖シクロデキストリンのジアステレオ異性体混合物が生成されよう。

この混合物を分離できることもある。シクロデキストリンとそのペンダント側鎖 との間の結合を加水分解ｌ、て元の形のキラル分子が得られるときには、これは 鏡像異性体として純粋な化学品を製造する方法となる。

例えば、公知の手順を使用して、イブプロフェン６Ａ−０−（α−メチル−４− イソブチルフェニルアセチル）−β−シクロデキストリンのプロドラッグの２つ の異性体を（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、テキシルジメチルシ リルクロリドまたはテキシルジメチルシリルトリフレートを使用して）シリル化 し、例えばクロロホルムまたは石油エーテル−クロロホルム勾配溶出を使用する シリカゲルカラムで誘導体の異性体を分離する（実施例２６参照）。次に、純粋 なシリル化したプロドラッグを、公知の手順例えば塩酸のメタノール溶液または フッ化物イオン（例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム／テトラヒ ドロフラン）で処理して加水分解及び精製する。

次に異性体を脱保護し、同定することができる。

Ｅ、アミンを介して結合したペンダント側鎖で置換したシクロデキストリンの製 造 置換反応により任意の第一または第三アミン（ＮＲ）でシクロデキストリン（Ｃ Ｄ　−Ｌ）に結合している好適な脱離基（Ｌ）を置換し、ペンダント側鎖がアミ ン結合を介してシクロデキストリンに結合しているペンダント側鎖シクロデキス トリンを得ることができる（すなわち、ＣＤ−Ｌ＋ＮＲ→ＣＤ−ＮＲ）。

例えば、脱離基はｐ−トルエンスルホネート（ＯＴｓ）であってよく、ＣＤ０Ｔ 　ｓ　＋ＮＲ−＋ＣＤ−ＮＲとなる。ある種の第三アミンも使用できる：例えば 、＆ｌ＊電ｓｉｉら；　Ｂ１１１．　Ｃｂｅｍ、　Ｓａｃ。

Ｃｒｏｆｔ　ら；　Ｔｓ１口ｈｅｄｒｏａ、３９．　（１９８３）、１４１７− ７４に総説があり、その参考文献に記載されているようにして製造する。

一般的な反応手順はアミンを溶媒として使用して０−ｐ−トルエンスルホニル− シクロデキストリンとアミン（さらに置換されてもよい）とを反応させ、反応が 完了するまで反応混合物を加熱することを含む。仕上げには通常適当な溶媒例え ばアセトン、アセトン−エーテルまたはある種の単純な第一アルコールで粗製生 成物を沈澱させ、次に濾過または遠心及び傾瀉で沈澱を収集することを含んでい る。アルコール水溶液から再結晶させて精製することができる。アミンを溶媒と して使用できない場合には、一般に過剰のアミンを最少量の好適溶媒例えばＤ様 である。全ての場合、無水０−ｐ−トルエンスルホニル−シクロデキストリン、 アミン及び溶媒を使用すると最良の収量が得られる。

例えば、ｏ　ｐ　Ｆ）レニンスルホニル−α−シクロデキストリンをジアミノブ タンに溶解！５、約５０℃から約１２ｆｌ’ｃ好ましくは約７０℃に、約１時間 から約２４時間、２好ましくは反応が完了するまで加熱する。、Ｔセトンまたは 他の好適溶媒例えば（４−０６第一アルコールを加えて生成物を沈澱させ、遠心 または濾物をアルコール水溶液から再結晶させる。

７ミンは複素環の一部であってもよい。例えば、０−ｐ−トルエンスルホニル− β−シクロデキストリンとピペラジン六水和物（約１当量から非常に過剰な量ま で、好ましくは約１０当量）を好適な溶媒例えばＤＭＦ　（０−ｐ−トルエンス ルホニル−β＝ニーシクロデキストリン１グラムり約１ｍ１）に溶解する。反応 混合物を約７０℃から約１５０℃好ましくは約１２０℃に加熱し、反応が完了す るまで撹拌する。遊離アミンが高価であり、反応混合物中のモル過剰のアミンで は生成されるｐ−トルエンスルホン酸全てと反応するには不充分な場合には、ピ リジンを加え、またはピリジンを溶媒として単独で使用することができる。

仕上げは過剰のアセトンまたはアルコール溶媒に熱い反応混合物を注ぎ、前記の ように沈澱を処理することである。典型的には、生成物をアルコール水ｍ液から 再結晶させる。不活性化したアミン例えばアニリンを使用すると上記したものよ り長い反応時間及び、／または高い反応温度が必要である可能性がある。

ジアミン中に２つの反応性アミン基が存在するとき、及びシクロデキストリンが １つ以上のｐ−１−ルエンスルホネートまたは他の脱離基で置換されているとき 、ジアミンと置換シクロデキストリンとの反応生成物は２つのペンダント側鎖ま たはジアミンキャップを含有する、または重合度２以上のシクロデキストリンポ リマーでありうる。

アミンを介してシクロデキストリンに結合しているペンダント側鎖に医薬薬剤イ ブプロフェンを結合する２つの方法を下記に示し、この章の後の実施例により具 体的に記載する。箪−の方法では、上記の０−ｐ−トルエンスルホニル−β−シ クロデキストリンとピペラジン六水和物（６Ａ−デオキシ−６Ａ−（１，４−ジ アザシクロヘキシル）−β−シクロデキストリン）の反応生成物をＤＭＦ中の過 剰のイブプロフェン（ＩｂＣ１）の酸塩化物により室温で一部アシル化する。仕 上げ操作および再結晶化するとプロドラッグが得られる。第２の方法では、乾燥 ピリジン中、約７０℃から約８０℃で、−晩、ＩｂＣ１とピペラジンとの間で形 成されたアミド（この化合物は、実施例４８に記載のものと同様の手順で、１． ４−ジアミノブタンの代わりにピペラジンを使用して、過剰の無水ピペラジンに ＩｂＣ１を添加して容易に製造できる）と０−ｐ−トルエンスルホニル−β−シ クロデキストリンとを反応させる。仕上げ操作を行い、再結晶させると同じプロ ドラッグが得られる。

ペンダント側鎖が１つ以上の反応性アミンを有しているときには、上記第２の方 法でプロドラッグを製造することが好ましいことが多い。例えば、６Ａ−デオキ シ−６Ａ−（４−アミノ−ブチルアミノ）−β−シクロデキストリンはＩｂＣ１ のようなアシル化剤と反応して生成物の混合物を生成する。従って、６Ａ−デオ キシ−６”（１−（α−メチル−４−イソブチルフェニルアセトアミド）−ブチ ルアミノ）−β−シクロデキストリン（アミド官能基を介して６Ａ−デオキシ− ａＡ　−（４−アミノブチル−アミノ）−シクロデキストリンと結合したイブプ ロフェン）のようなプロドラッグは第２の方法で最も好都合に製造される。

図式２ ％式％ ネＤＲ＝ｅｌタリ屯１１１ 図式２はプロドラッグの加水分解を示している。プロドラッグはシクロデキスト リン上のアミノ基を介して置換されたペンダント側鎖にアミドで結合された薬剤 残基からなる。このプロドラッグは水があると容易に加水分解され、これは第二 アミンにより促進される塩基をベースとする反応と思われる。加水分解により薬 剤を活性型で放出し、アミノアルキルアミノ−シクロデキストリンを同時に再形 成する。

Ｆ、硫黄を介して結合されたペンダント側鎖で置換されたシクロデキストリンの 製造 ペンダント側鎖は硫黄結合を介してシクロデキストリン上に置換されることもで きる。ペンダント側鎖自身がさらに官能基を有してさらに同化または包接分子と の会合を行うこともできる。これを実施するいくつかの方法は文献に記載されて おり、下記に示す。

１、チオール塩とデオキシ−ヨード−シクロデキストリンとの反応 Ｔｓｈｗｓｂｉ　ら；　１．　Ａｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｅｅ、Ｌｏｌｌ、（１９ ８６）、　４５１４−１と同様の方法により、チオールのナトリウム塩はアルゴ ン下、乾燥ＤＭＦ中で加熱するとデオキシ−ヨード−シクロデキストリンと反応 して対応のチオ置換シクロデキストリンとなろう。

２、チオールとシクロデキストリンエポキシドとの反応Ｂｒｅｓｌｏｖら；　Ｉ 、　Ａｍ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、１０５．　（１９８３１，Ｈ２Ｏ−１と同様の 方法により、チオールは重炭酸アンモニウム水溶液中で加熱するとシクロデキス トリンのエポキシドと反応して対応の二重に添加したチオ置換シクロデキストリ ンとなる。

Ｇ、エステルを介して結合したペンダント側鎖で置換したシクロデキストリンの 製造 エステル転移してシクロデキストリン分子をエステル化することは文献、例えば 、Ｃｒｏｌｌ　ら；　Ｔｅ１ｒｔｂｅｄｒｏｎ、　３９．　（１９ｇ３）。

１４１７及びその参考文献に帽告されている。これには一般に、Ｃ２及びＣ３炭 素でのエステル化の塩基条件下での活性化エステル（例えば、ｍ−ニトロフェニ ルエステル）の反応を含んでいる。このような反応条件下では、これらの生成物 は通常続いて加水分解されてシクロデキストリンとカルボン酸になる。

シクロデキストリンエステルのこのような精製は収量が低いことが多い。例えば 、Ｖｉａ　Ｓｅｅ口ら、」、Ａｍ、　Ｃｋｅｔ　Ｓｅｅ、、８９゜（１９Ｇ？＞ 、　３２４２及びその参考文献；　Ｖｓａ　Ｅｔｌｓａｚう；　同上１８９゜１ ９６７）、３２５３．にｌｌ０ＩＩ　ら；　ｌ］１ｏｏＢ、　Ｃｈｅｇ＋、、　 Ｓ、（１９７６）、　３９３他参照。

しかし、より緩和な条件を使用して所望のヒドロキシル部位でシクロデキストリ ンをエステル化することができ、その場合得られたエステル化シクロデキストリ ンはより安定であることが発見された。さらに、これらの条件ではエステル化シ クロデキストリンの収量も高いであろう。従って、カルボン酸のナトリウム、カ リウム、セシウムまたはルビジウム塩（ＭＯＣＯＲ）はｏ−ｐ−トルエン−スル ホニル−シクロデキストリン（ＣＤＯＴｓ）とまたは、好適脱離基（シクロデキ ストリン−脱離基中間体）で置換した他のシクロデキストリンと反応してエステ ル結合したペンダント側鎖（すなわち、ＣＤ０Ｔｓ＋ＭＯＣＯＲ→ＣＤ０ＣＯＲ ）が得られる。ナトリウム塩が最も安価であるが、特に繊細な反応のときにはセ シウム塩が使用できる。例えば、生成物、シクロデキストリン及び／または薬剤 の分解を低下させて収量を上げるためには、熱感受性反応にセシウム塩を使用で きる。カルボン酸基またはその塩が医薬の一部であれば、この方法でプロドラッ グを製造できる。この手順を次に示す。

カルボン酸の塩を始めに作る。６Ａ−０−’ｐ−トルエンスルホニルーβ−シク ロデキストリン（２，５ｇ　）を約１当量から約１０当量好ましくは約１．１当 量の（→−）−α−メチル−６−メドキシー２−ナフチル−酢酸セシウム（ナプ ロキセン（Ｎｓｐ＋ｏｌｅｎ）のセシウム塩）と共に乾燥ＤＭＦまたは他の非プ ロトン性溶媒例えばＤＭＳＯに溶解する。混合物を約６５℃から約１４０℃好ま しくは約１００℃に、約１８時間または反応完了まで加熱する。標準の仕上げ操 作（例えば、アセトンで生成物を沈澱させ、濾過する）及び精製（例えば、５ｃ ｐｈ１ｄｅｘカラム）によりプロドラッグ６Ａ−０−（（＋）−α−メチル−６ −メドキシー２−ナフチルアセチル）−β−シクロデキストリンが良好な収量で 得られよう。

前記と同様に、カルボン酸塩はペンダント側鎖をさらに同化するためまたは包接 分子と会合するための他の官能基を含んでいてもよい。例えば、第２位がアクリ レートで置換されているシクロデキストリンは、Ｒ１＋ｉｄｇら：　Ｍ１ｃｒｏ ｍｏｌｓｅｕｌｅ３　９゜（１９７６）、　７Ｇ＋、−４により、塩基性条件下 でｍ−ニトロフェニルアクリレートをシクロデキストリンと反応させ、得られた Ｏ−アクリリル−シクロデキストリン、３＾−〇−アクリリルーシクロデキスト リン及び６＾−０−アクリリル−シクロデキストリンを使用してシクロデキスト リンポリマーを生成することにより製造されている。し、かじ、アクリル酸セシ ウム、アクリル酸カリウムまたはアクリル酸ナトリウムのようなアクリル酸塩に よる対応の０−ｐ−ｔ−ルエンスルホニルーシクロデキストリンの置換反応で２ Ａ−０−アリール−シクロデキストリン　ａＡ−Ｏ−アクリリル−シクロデキス トリンを製造することが好ましい。

例えば、６＾−〇−ｐ−トルエンスルホニルーβ−シクロデキストリンを乾燥Ｄ ＭＦ中で約１当量から約１０当量好ましくは約１．１当量のアクリル酸セシウム と共に撹拌し、約１８時間または反応完了まで、約６５℃から約１４ａ℃好まし くは約１００℃に加熱することができる。アセトンを加えて生成物を沈澱させる 。

通常の仕上げ操作と精製法により良好な収量で６Ａ−〇−アクリリルーβ−シク ロデキストリンが生成されよう。

前節では、（塩の形で）カルボキシル基を含有しているペンダント側鎖とシクロ デキストリン−脱離基中間体（例えば、０−トシルシクロデキストリン）とを反 応させてエステルを形成することを述べた。（４かし、アルコールを含有するペ ンダント側鎖と、置換されるように誘導体化したカルボン酸を含有するシクロデ キストリンとを反応させて異なるエステルを製造することもできる。置換される ように誘導体化したカルボン酸とは、適切な反応条件では誘導体化したカルボン 酸が置換を行うように、酸ハロゲン化物、対称または非対称無水物またはエステ ルを生成するよう誘導体化したカルボン酸である。置換されるように誘導体化し たジカルボン酸は上記のように誘導体化した各カルボン酸基を有し、ている。例 えば、置換されるよう誘導体Ａ　−Ａ。

化しである５　−アメチル−６−チオキシ−５Ａ−カルボキシーシクロデキスト リン（例えば、Ｇｉｂｓｏａら；Ｃａａ、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、、５２、（１９７４ ）、　３９０５の方法に従って製造した５Ａ−デメチル−〇＾−デオキシー５Ａ −ホルミルーシクロデキストリンを酸化して製造）をアルコールと反応させてエ ステル結合したペンダント側鎖を生成することができる。また、５Ａ−デメチル −〇Ａ−デオキシー５八−カルボキシーシクロデキストリンの塩をトシレートと 反応させてエステル結合ペンダント側鎖を製造することもできる。

Ｈ，アミドを介して結合したペンダント側鎖で置換されたシクロデキストリンの 製造 ・〈ンダント側鎖はアミド基を介してシクロデキストリン上に置換されることが できる。Ｕｍｅｘｔｖａ　ら；　Ｂａ１１．　Ｃｈｅｃ　Ｓｏｃ。

ＢＣＤ Ｉｐｌｌ、、４１．　（１９６８）、４６４−８は対応の６　．６　．６　．６ 　。

Ｅ　）Ａ８　ＣＤ　Ｅ ６．６−ヘキサアミ７ノー６　．６　．６　．６　．６　。

６Ｆ−へキサデオキシ−α−シクロデキストリンと無水酢酸を、ｔ　９　／−ル 中テ反応すセＴ、、６　．６１６ｃ、６［ｌ、６’。

＾ ６−ヘキサアセトアミド−６，６，６°　、［１，６Ｅ。

Ｆ、　Ａ　！１ ６Ｆ−へキサデオキシ−α−シクロデキストリンを製造した。

しかし、ヒドロキシルより大きいアミンの核性により、置換されるよう誘導体化 したカルボン酸（ＸＣＯＲ）を選択的に反応させることができることが判明した 。例えば、対称または非対称無水物、酸塩化物及び活性エステル（例えば、ｍ− ニトロフェニルエステル）を好適溶媒（例えば、メタノール、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯ）に溶解し、Ｃ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの少なくとも１つがアミ ノ基または置換アミノ基で置換されているシクロデキストリン誘導体（ＣＤＮ　 （Ｒ’　）Ｈ）と反応させて、アミノ−デオキシ−シクロデキストリン（ＣＤＮ 　（Ｒ”ＩＣ０Ｒ）を形成することができる。すなわち、ＣＤＮ　（Ｒ’　）Ｈ ＋ＸＣＯＲ−４ＣＤＮ　（Ｒ’　）ＣＯＲである。場合によっては、誘導体化し たカルボン酸は非選択的で、シクロデキストリンアミン基と反応してアミドを形 成し、またシクロデキストリンヒドロキシルと反応してエステルを形成するであ ろう。このような場合、反応性の低いカルボン酸を選択することが必要でありう る。すなわち、エステルを酸塩化物の代わりに使用できよう。

置換されるよう誘導体化したカルボン酸はさらにペンダント側鎖を同化するため 、または包接分子と会合するために他の基も含有してよい。例えば、置換される ように誘導体化したアクリレート例えば無水アクリル酸、塩化アクリリルまたは μｍニトロフェニルアクリレートとアミノ−デオキシ−シクロデキストリンを反 応させてアクリルアミド−デオキシ−シクロデキストリンを製造することができ る。例えば、６Ａ−アミノ−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキストリンを約１当 量から約１０当量好ましくは約４当量のアクリル酸無水物とメタノール（または 他の好適溶媒）中で反応させ、−晩または反応完了まで撹拌する。アセトンを加 えて生成物を沈澱させる。通常の仕上げ操作及び精製により６Ａ−アクリルアミ ド−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキストリンが生成されよう。この生成物は２ つ以上のシクロデキストリンを結合させるために使用できる。従って、６Ａ−ア クリルアミド−６＾−デオキシ−β−シクロデキストリンを好適溶媒に溶解し、 例えば過酸化ベンゾイルまたはアゾイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤 を加える。反応混合物を加熱及び／または照射し、反応混合物を仕上げ処理した 後には、少なくとも２つのシクロデキストリン単位から恐らく５つまでのシクロ デキストリン単位のポリマーが形成されよう。

アミド結合したペンダント側鎖は、誘導体化して置換しである５Ａ−デメチル− ６Ａ−デオキシ−５Ａ−カルボキシ−シクロデキストリン（例えば、Ｇｉｂｓｏ ａら；Ｃ１１ｌ、Ｊ、Ｃｂｅｍ、、５２゜（１９７４１，３９０５の方法に従っ て製造した５Ａ−デメチル−ｅＡ−デオキシ−５Ａ−ホルミルシクロデキストリ ンを酸化して製造）とアミンとの同様の反応からも生成できる。

医薬薬剤がカルボン酸基を有していると、例えば医薬薬剤の対称無水物を形成す ることにより置換されるよう誘導体化することができる。次に、無水物を使用し てプロドラッグを作ることができる。例えば　６Ａ−アミノ−６Ａ−デオキシ− β−シクロデキストリン（８５０■）とイブプロフェンの対称無水物（１当量か ら約１０当量好ましくは約１．１当量）との混合物をメタノール（約５ｍｌから 約１００　ｍｌ好ましくは約２ｏ鳳１）に溶解し、撹拌し、約ｌＧ℃から約６５ ℃好ましくはほぼ室温に、−晩または反応完了まで加熱する。アセトンまたは好 適溶媒で沈澱させ、精製＾ して仕上げると６−デオキシ−６Ａ−（α−メチル−４−イソブチル−フェニル アセトアミド）−β−シクロデキストリン（薬剤がアミドを介してシクロデキス トリンに結合しているプロドラッグ）が得られる。

Ｆ、シクロデキストリンに共有結合している薬剤（プロドラッグ）の製造 好適官能基を育した医薬薬剤と置換または非置換シクロデキストリンと反応させ るこきによりプロドラッグが得られる。医薬薬剤はシクロデキストリンに直接ま たはシクロデキストリンの既存のペンダント側鎖に結合する。上記のように、プ ロドラッグはペンダント側鎖シクロデキストリンの種と考えられ、上記の化学は プロドラッグの製造にも適用される。これらの反応に使用する医薬薬剤の中には 反応を妨害するまたは反応の間に変化する官能基を有しているものがあることに 留意すべきである。従って、医薬薬剤をシクロデキストリンに共有結合させる前 にこれらの官能基を保護（７、ついで共有結合した後に保護を除去する必要があ ろう。敏感な官能基を保護し、保護した種を反応させ、ついで保護を除去する方 法は当業者にはよく知られている。

満足できるプロドラッグを製造するためには、医薬薬剤はシクロデキストリンま たはシクロデキストリンペンダント側鎖に結合している官能基と反応できる官能 基を有している必要がある。２つの官能基を反応させて形成した共有結合は、壊 れたときに、薬剤を活性型で生じさせなければならない。医薬薬剤の好適官能基 にはカルボキシル（−ＣＯＯＨ）　、チオール（−８Ｈ）、アルデヒド（−ＣＩ −Ｎｏ）　、アミン（Ｎ　Ｈ２、−ＮＨ−及び−Ｎ）及びヒドロキシル（−０Ｈ ）並びにこれら任意の官能基の塩が含まれる。これらの官能基を使用した可能な 反応をいくつか図式３に示す。

適切な官能基を有する薬剤と適切に官能化したシクロデキストリンまたはシクロ デキストリン上に置換されたペンダント側鎖との間で形成される共有結合は他に も沢山ある。当業者は、公知の化学を使用して生成することができ、壊れたとき に薬剤を活性型で生じさせる他の結合が判るであろう。

殺虫剤、農業用薬剤、除草剤、化粧品または身だしなみケアー用薬剤の共有結合 で形成される生成物は特に重要であり、手順はプロドラッグの手順と同様である 。

図式３ Ｊ、結合シクロデキストリンの製造 前述の結合シクロデキストリンは図式４及び５に示した２つの方法のいずれかで 製造できる。

ＣＤ’・２−８一 方法１ 図式４は少なくとも１つのシクロデキストリン−脱離基中間体（ＣＤ　−Ｌ、旦 ）（例えば、６Ａ−０−ｐ−１’ルエン１．２ スルホニル−シクロデキストリン）を式Ｍｔ　−Ｘ−Ｒ’　−Ｙ−Ｍ２の反応体 と反応させて式ＣＤ’　−Ｘ−Ｒ’−Ｙ−ＣＤ２の結合シクロデキストリン上を 生成する第一の方法を示して（鬼る。

Ｒ１及びＲ２は同じでも異なってもよく、置換及び未置換アルキル、アルケニル 、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリー ル、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択する。Ｒ１及びＲ２はＲ【及 びＲ２と同義の基または他の基中なくとも１つでさらに置換されていてもよく、 Ｒ２は水素であってもよい。

図式４の方法はエステルを介して結合したペンダント側鎖で置換されたシクロデ キストリンの製造に使用した（ＩＶ、Ｇ１１ｌ照）ような前述の方法に対応して いる。例えば、ジカルボン酸（例えば、コハク酸、グルタル酸、テレフタル酸） の塩（例えば、ジナトリウノ４、ジカリウムまたはジセシウム）を２等量のシク ロデギストリントシレートとＤＭＦ中で混合し、反応混合物を２４時間撹拌し、 加熱する。仕上げ処理を行い、精製すると結合ジエステルが得られよう。キャッ プ化合物（ｃａｐｐｅｌ　ｐｒｏｄｍｅｌ）の形成は予測されず、エステルを単 離する使用条件は充分温和なものである。

図式５ 結合シクロデキストリンの製法が提供される。この方法は、式と反応させること からなる。ここで、ＣＤ　−Ｘ−５ＣＤ２−Ｙ−及びＺ並びにＲ及びＲ２は前記 と同義である。この方法はアミンを介して結合（、たペンダント側鎖で置換され たシクロデキストリンの製造に使用した（ＩＶ、Ｅ、参照）ような前述の方法に 対応する。好適ジカルボン酸の例にはコハク酸、グルタル酸及びテレフタル酸の ようなものを含むが、他の多くのものも選択できる。

例えば、ジカルボン酸としてコハク酸を選択し、式ＣＤ’°２−２のシクロデキ ストリン誘導体として６＾−アミノ−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキストリン を選択すると、工程は次のようになる。約２当量から約１０当量好ましくは約２ 当量の６Ａ−アミノ−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキストリンをＤＭＦ中で撹 拌し、約１当量のコハク酸のｍ−ニトロフェニル−ジエステルを少量ずつ１２時 間にわたり添加する。終了後、通常の仕口デキストリンを含め、生成物の複合混 合物の主要成分として結合シクロデキストリンが得られる。シクロデキストリン 上のアミンの反応性はシクロデキストリン上のどのヒドロキシルよりも格段に高 いにもかかわらず、スクシニルがアミドを介して１つのシクロデキストリンに一 度結合すると、残りのエステルがシクロデキストリンヒドリキシルに近いため、 アミド−エステルスクシニルキャップ化シクロデキストリンの形成が結合シクロ デキストリンの形成と競合的になる。反応体の濃度及び相対量を変化させると、 結合物質の収量及び競合反応からの生成物の範囲が変化しよう。例えば、１当量 の６Ａ−アミノ−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキストリンをＤＭＦ中で撹拌し 、コハク酸のｍ−ニトロフェニル−エステル１当量を一度に加エルと、アミド− エステルスクシニルキャップ化シクロデキストリンの収量が上昇する。６Ａ−ア ミノ−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキストリンが遊離型であり、プロトン化さ れていない、または塩として存在していないことが重要である可能性がある。

トリエチルアミンのような塩基の添加、またはピリジンのようなより塩基性の溶 媒の使用によっても収量は改善される。

例えば、置換されるように誘導体化されたジカルボン酸とシクロデキストリンア ミンとの反応からジアミド結合シクロデキストリンが生成される。ジカルボン酸 は例えばコハク酸でありえ、この場合約２当量から約１０当量好ましくは約２当 量の６Ａ−アミノ−６＾−デオキシ−β−シクロデキストリンをＤＭＦ中で撹拌 し、コハク酸のｍ−ニトロフェニル−ジエステル１当量を少量ずつ１２時間かけ て添加する。反応終了後、通常の仕上げを行うと生成物の複合混合物の主要成分 として結合シクロデキストリンが得られる。反応体の濃度及び相対量を変化させ ると結合物質の収量及び競合反応からの生成物の範囲が変化しよう。

以下の実施例は単に本発明の種々の実施態様を説明するものであり、本発明をど んな意味でも限定するものではない。

実施例］−７はα−及びβ−シクロデキストリンアミンの規模を拡大した製造を 説明している。試薬の量は実験室規模での反応またはパイロット規模でのものを 報告している。

実施例１ β−ンシクデキストリンモノトシレートの製造この合成の原材料はピリジン、β −シクロデキストリン、塩化ｐ−トルエンスルホニル及びアセトンである。先ず 、反応に使用するピリジンの水分含量が重要であることが発見されている。水は 反応の程度を妨げるので、水が過剰であると反応は起こらず、少量過ぎるとポリ トシル化が起こる。

従フて、次のように分析試薬級（八Ｒ）ピリジンの水分を除去する。先ず、４（ または３）オングストロームのモレキュラーシーブを２５０℃、アルゴン下で少 なくとも約１８時間乾燥させる。乾燥させたモレキュラーシーブをピリジンに加 え（ピリジン２．５リットル当りシーブ２００ｍ１）　、４８時間放置する。ピ リジンの水分含量が約０．０２％であれば許容範囲の生成物収量が得られた。β −シクロデキストリンは完全に乾燥している必要はなく、乾燥させて水分が約１ ０％消失するのが許容範囲であろう。

不純物があると反応が失敗する可能性があるので、塩化ｐ−トルエンスルホニル はバッチ試験でチェックすべきである。商業用アセトン（水分含量０．３％未満 ）が使用できる。

反応では、ピリジン３８５０　ｍｌにβ−シクロデキストリン　５１８ｇを撹葎 しながら加える。β−シクロデキストリンが溶解すると温度は約２０℃上昇しよ う。溶液はやや曇っていて／乳白色であり、明らかな固体はないとよい。ゼラチ ン化する危険性があるので得られた溶液は放置しないことが重要である。次に、 ピリジン　１５０ｍ１中塩化トシル６８ｇからなる塩化トシル溶液を撹拌しなが ら４５分かけてβ−シクロデキストリン溶液に徐々に加える。

塩化トシル溶液全部を加えて撹拌を止める。次に、反応溶液を密閉容器中に一晩 （１６−２０時間）置く。特により高い温度を使用すると、反応に実際に必要な 時間はより短くなると思われる。

次に、予め冷却した（−２０℃に一晩）アセトン４０１に反応混合物を撹拌しな がら１０分間にわたり添加する。次に混合物を約２時間放置して沈澱を沈ませる 。ついで、真空で溶液をデカントし、残った固体を真空で５１のブフナー（Ｂ＋ ＋ｅｈｎｅｒｌ上で濾過する。ケーキをよく圧縮してピリジンを出す。次に、沈 澱を室温のアセトン２！に（フィルター上で洗うというよりむしろ）再懸濁する 。懸濁液を濾過し、沈澱をさらに２１のアセトンで洗う。真空を使用してフィル ターケーキ中に一定の空気の流れを維持し、溝ができないように持続的にケーキ を圧縮する。約１時間でケーキは砕は易くなる。できるだけ早くピリジンを全部 除去することが重要である。薫蒸した（Ｉｍｉｅ１戸棚の中の非常に薄い層の中 で沈澱を一晩空気乾燥させる。沈澱を沸騰した蒸留水（５１８ｇ規模の反応では ２１）で再結晶させる。沈澱全部を溶解するためには反応混合物は少なくとも９ ５℃に加熱しなければならないことが発見された。約９５℃未滴では沈澱全部は 溶解せず、生成物が失われる。起泡を避けるために真空は使用せずに熱い混合物 を直ちに濾過する。濾液を室温（１５−２０℃）に冷却し、生成物を沈澱させる 。熱い沈澱は捨ててよい。溶液を冷却したときに形成された沈澱を濾別し、母液 及び沈澱を分析する。

母液は一晩室温に置き、さらに形成された沈澱は全て濾別する。

再度、母液と沈澱を分析する。溶液を冷却したときに最初に得た生成物と、多分 溶液を一晩放置して得た生成物も、沈澱に関するＴＬＣの結果に応じて繰り返し 再結晶させる。この第２の再結晶ステップの間、沈澱は完全に溶解させ、熱いま までの濾過ステップは実施しない。必要に応じて、ジトシレートの量が５％以下 となるまで再結晶を繰り返す。ついで、結晶を４５℃未満の温度、真空下で乾燥 させる。

実施例２ ６−アジトー６−デオキシーβ−シクロデキストリンの製造このステップに使用 する材料には実施例１からのβ−シクロデキストリンモノトシレート、ＡＲ級ア ジ化ナトリウム及び実験室級１，１．２．２−テトラクロロエタン（ｒＴＣＥＪ ）を含んでいる。ＴＣＥは分解する傾向があり、ＴＣＥが酸性になりすぎないよ うに注意する必要がある。酸性度が約０．００１％以上のときには、満足できる だけ酸性度が低くなるまでＴＣＥを水で洗う必要があるであろう。

蒸留水９１を約５０℃に加熱し、加熱した水にβ−シクロデキストリンモノトシ レーｔ・３００ｇ及びアジ化ナトリウム３００　ｇを加える。アジ化ナトリウム はかなり過剰であるが、まだ最適ではないことを記しておく。次に、溶液を撹拌 しながら９０分間（加熱したマントルを使用して）　９Ｇ℃に加熱し、試料を分 析する。ついで、反応溶液が最初の容量の６分の１　（ＩＳＯＯｍｌ）になるま で、最高蒸気温度３５−４０℃、真空で反応溶液を濃縮する。

このステップの間には分解を避けるために蒸気温度が３５−４０℃以上に上昇し ないように注意する必要がある。次に、溶液を室温まで冷却する。Ｔ　ＣＥ　（ １５００ｍｌの濃縮バッチ容量当り　１５０ｍ１）を加える。次に、ガラスのス トッパー付容器で混合物を２分間激しく振とうすると白色の沈澱が生じる。振と うの間の容器内の圧力は時々放出される。単なる撹拌ではなく充分振とうしてエ マルジタンを得ることが重要である。小規模では反応容器を振ることができるが 、大規模になるとエマルジョンヘッドを具備した高速ミキサーが使用できる。次 に反応ミキサーを１時間放置し、減圧濾過で固体を集める。次に、少量の氷冷水 例えばバッチ当り　３０　［１ｍｌの水を３回使用して固体物質を洗う。生成物 が洗い流されてしまうことがあるので、できるだけ少量の水を使用することが重 要である。放置すると濾液からさらに固体が沈澱するようであれば濾過を繰り返 す。濾液及び沈澱の試料を分析する。必要に応じて上記のようにＴＣＥ沈澱を繰 り返す。

ＴＣＥ不純物を除去するために、ビュッヒ（Ｂｉｃｂｉ）　フラスコ中の固体（ 約１りに蒸留水を加える。固体が溶解するまで溶液を加熱する。次に、溶液を真 空下で蒸発乾固させる（最高蒸気温度３５−４０℃）、、全てのＴＣＥが除去さ れるまで、蒸留水の添加、加熱及び蒸発のステップを繰り返す。再度、試料を分 析する。最少量の沸騰した蒸留水（バッチ当り約７５０ｍ１）を加えて生成物を 再結晶させる。はぼ沸点で生成物が溶解するまで溶液を撹拌しながら加熱する。

溶液を室温に冷却し、ついで−晩４℃に置く。析出した結晶を真空で濾別し、空 気乾燥させる。

次に、生成物を室温、真空下で乾燥させ、Ｐ２Ｏ，含む真空デシケータ内に保存 する。濾液を分析し、必要であれば沈澱ステップを繰り返すとよい。

実施例３ ６−アミノ−６−ジオキシ−β−シクロデキストリンの製造この反応の材料には 実施例２からの６−アジトー６−デオキシーβ−シクロデキストリン、パラジウ ムブラック及びＴＣＥを含む。ここでも、ＴＣＥの酸性度を調べ、必要に応じて ＴＣＥを水で洗うことが重要である。

６−アジトー６−デオキシーβ−シクロデキストリンを水に溶解しく水１５０ｍ １当リアシト７７０■）、必要に応じて溶液を温和に加熱してアジドを溶解させ る。しかし、　３０℃を超えてはならない。次に、パラジウムブラック（アジド ７７０■当たり　２５０■）を加える。ついで、空気を全部容器から除く。安全 性の点から空気の流入を防ぐために（例えば、大気圧より水２ａｉ高い）やや加 圧した圧力下、室温で、撹拌ガラス容器中で、約１−２日水素添加を実施する。

また、加圧反応をより短時間実施することもできる。１２．２４．３６及び４８ 時間後に、混合物の試料を分析して反応をモニターする。真空／　Ｎ　２バージ サイクルを使用して水素を排気する。反応混合物を混合容器に移し、必要に応じ ＴＣＥを加えてパラジウムブラックを凝集させる（７７０■の規模の反応では最 大１１１）。ＴＣＥを加えたら、混合物を約３０秒間激しく撹拌してエマルジタ ンを形成し、次に１５分間放置する。

ついで混合物をざっと濾過してパラジウムブラックの大部分を除き、混合物を蒸 発させて１−２’にする。溶液が完全に透明ではっきりするまで必要に応じて混 合物を（例えば、Ｗｈ婁１−ａｍ＃１または＃４２の後、必要であれば０．４５ μｍの膜で）ｉｌｌ遇する。

次に、蒸気温度４５℃未満、真空下で濾液を蒸発乾固させる。次に、濾液を水に 再溶解し、Ｂｉｏ目ｄ　ＡＧ　５０Ｗ　Ｘ２イオン交換カラム（２００−４００ メツシユ）を通す。生成物のシクロデキストリンアミンは（水素型の）イオン交 換体に結合し、未結合のシクロデキストリンは通過する。カラムを水でフラッシ ュして未結合のシクロデキストリンを除去した後、水酸化アンモニウムでシクロ デキストリンアミン生成物を溶出する。この分離手順ではシクロデキストリンア ミン生成物を容易に精製できるが、温かい水酸化アンモニウムで生成物を溶出し ないと、顕著な量の生成物が失われる。従って、カラムを約４０℃に加熱して、 １！１１ｉ１１ｉ　Ｑの水でフラッシュしてシクロデキストリンを除去する。

次に、全ての生成物が回収されるまで、７．５Ｍまで濃度を上昇させる２５％Ｎ Ｈ４ＯＨ（４０℃）で生成物を溶出する。例えば、０．５Ｍ　ＮＨＯＨ１１１１ ，０Ｍ　ＮＨ４ＯＨ１１、３，０Ｍ　ＮＨＯＨ１１及び７．４Ｍ　ＮＨ４ＯＨ１ ｔではぼ定量的に生成物を回収する。

次に、溶出した生成物を真空下で乾燥させる。必要であれば、冷水からシクロデ キストリンアミンを再結晶させて色を除く。

生成物は真空デシケータ内でＰ２Ｏ５上に保存する。生成物は溶液中では不安定 であり、長期間保存するときには乾燥させる必要がある。

実施例４ α−シクロデキストリンモノトシレートの製造モノトシレートを製造する材料に は次のものを含む：乾燥を必要としないα−シクロデキストリン；塩化ｐ−トル エン−スルホニル、これは充分な純度であるかをバッチ試験で調べるべきである ；実施例１に上記したように脱水したピリジン；アセトン、水分含量０３％未滴 であれば脱水は必要ではない；およびジエチルエーテル（無水）。

ピリジン２０！に撹拌しなからα−シクロデキストリン２００　ｇをゆっくりと 加える。得るれた溶液はやや曇っており／乳白色であるとよい。溶液が透明なる まで、この溶液に塩化トシル２００ｇを撹拌しながら加える。反応溶液を２時間 放置して、試料を分析する。（予め一８℃に冷やした）アセトン１５０１とジエ チルエーテル２５！からなる溶液に反応混合物を撹拌しながらゆっくり加える。

次に、混合物を２００１のフラスコに移し、１−２時間放置して沈澱を沈ませる 。真空で上溝を傾瀉し、残りの固体をＷｌ＋５１１ｎｎ　＄１濾紙で減圧濾過す る。水冷アセトンの少量のアリコートで沈澱をよく洗い、濾液の試料を分析する 。２０℃、真空下で、沈澱を一晩乾燥させ、試料を分析する。

実施例５ α−シクロデキストリンモノトシレートの分取用ＨＰＬＣでの精製 次のプロトコールはα−シクロデキストリン、ピリジン及びポリトシレートから α−シクロデキストリンモノトシレートを分離するために使用できる。プロトコ ールは試料重量的８０ｇ。

溶媒容量約１０　Ｑ　Ｏｍｌ用である。

ホットプレートスタラ−を使用して試料を溶媒に溶かす。

Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　ＡＰ２０及びＡＰ２５プレフィルタ−で濾過する。再度温 め、ＡＰ１５１０．４５　ｐ　ｍ　ＨＹＬＰ　Ｄａ＋ｇｐｏ＋ｅで濾過する。生 成物をＨＰＬＣにかける前に水浴でフラスコを温める。

溶媒はＴＯ＋　３０　（ｗｏｌ／ｖｏｌ）のメタノール：水２０１からなる（１ ４贈のＭｉｌｌｉ−Ｑ水と４．７５ｋｇのドラムメタノールを混合）。４７■の ０、４５μｓ　ＲＹＬＰ　Ｄ＋＋ｒｓｐｏ＋ｅで減圧濾過する。少な（とも６時 間ヘリウムを散布する。

次の情報はＷ［ｅｒｇ　Ｐｅｅｐ　ＬＣ／システム５００についての指示された 設定に関するものである。溶媒の流速：　０．３５７　／分；カラム：　Ｗｓｌ ｓｒ＋　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８１２Ｓオングストローム、５５−１０５　ａｍ。

Ｃａ１．　Ｎｏ、　２５８７６　：窒素供給圧力ニ　４９０ｐｓｉ　；空気操作 圧力＝７０ｐｇｉ　Ｈ室圧力ニ３ｇ１ｊｍ；溶媒圧力ニ　１０−１２５１ｍ　（ Ｍ　ｅ　ＯＨについて５−８）；検出器相対応答＝２；レコーダチャート速度＝ ５分／ａ１０ 再循環する溶媒で３０分間カラムを平衡化する。検出器レファレンスバルブを３ −５分開放する。リファレンスバルブを閉め、ゼロとオフセットコントロールを セットする。溶媒の２５０ｍ１計量シリンダーが一杯であることを確認する。２ ，５ｍｌの容器が０．４５μｍで濾過したメタノールで一杯であることを確認す る。

溶媒注入口から試料を載置し始める。１分後またはベースラインが変わり始めた ら、コレクトバルブを５１容器に切り替える。

試料の載置が終了したときに注入管を迅速に溶媒の計測シリンダーに動かす（必 要であればポンプに再度呼び水を差す）。溶媒が１５０２Ｈｍｌになった後、他 の溶媒注入口に切り替える。

溶出液の試料２５μｌを適当な時間に分析用ＨＰＬＣに注入する。

シクロデキストリン及び残留ピリジンが溶出されたら２Ｉ収集容器に切り替える 。大量のピリジンが存在するときには、トシレートが溶出する前にもう１つの２ ！容器に切り替える必要があるかもしれない。トシレートが溶出し始めると２０ １収集容器に切り替える。トシレート収集が終了したら、溶媒注入口をメタノー ルに切り替え、コレクターを２．５１容器に切り替える。

少なくとも　１，５！のメタノールをカラムからのポリトシレートにフラシュさ せる。メタノールをカラムに充填しておく。

実施例６ ローアジドー６−デオキシーα−シクロデキストリンの製造この反応の材料には 実施例５から単離したα−シクロデキストリンモノトシレート、アジ化ナトリウ ム及びＴＣＥを含み、前記のようにＴＣＥは高い酸性度についてチェックする必 要がある。

蒸留水７５ｍ１にアジ化ナトリウム６Ｈ■及びα−シクロデキストリンモノトシ レート　６８３■を溶解させる。溶液を約９６’Ｃ−９５℃に約９Ｇ分間加熱し 、試料を分析する。３５℃−４０℃に調整した蒸気温度を使用して、溶液を初期 容量の約３％まで真空濃縮する。生成物の分解を防ぐためにこれより高い温度は 避ける必要がある。最終反応溶液容量２ｍｌに対し０．２５ｍ１の割合でＴＣＥ を加える。混合物を激しく振とうして白色沈澱を生成する。沈澱を１時間沈下さ せ、次にｔｂｘｔｍ＊ｏ　＄１濾紙を使用する減圧濾過で集める。氷冷水の少量 のアリコートを使用し濾紙上で沈澱を洗う。しかしながら、再懸濁させるとより よい結果が得られる。

塩と共に生成物が洗い流される可能性があるので洗液を最少量に維持することが 重要である。濾液中にさらに物質が析出するときには、生成物が析出しなくなる まで濾過を繰り返す。沈澱は空気乾燥させる。生成物は溶液中で非常には安定で ないことを特記する。ついで、沈澱を蒸留水（元の反応溶液７５ｍ１当り５０ｍ １）に懸濁し、沈澱が溶解するまで（約５０℃）、沸騰水浴（または加熱マント ル）中で懸濁液を加熱する。５０℃の水浴温度、真空下で、ロータリーエバポレ ータを使用して水及びＴＣＥを除去する。さらに水を加え、再蒸発させてＴＣＥ を全部除去するまでこの最後のステップを繰り返す必要がある。

実施例７ ローアミノー６−デオキシーα−シクロデキストリンの製造蒸留水３００　ｍｌ にα−シクロデキストリンアジド１７２■を加え、次にパラジウムブラック３０ ■を加えた。混合物を室温、常圧の水素添加装置で一晩（約１８−２４時間）振 るまたは撹拌した。約２０時間で反応は完了すると考えられている。試料をＴＬ Ｃで分析して反応の終了時を決定できる。次に、約０．７５＋ｍｌのＴＣＥを加 え、エマルジ３ンが得られるまで混合物を激しく振とうする。次に、混合物を１ 時間放置した後、パラジウムを濾別する（Ｗｈｇｔｌｍ　Ｈの次に０．４５μｍ のメンブランフィルタ−）。透明な溶液を蒸発乾固させて（蒸気温度４５℃）、 粗製生成物アミンを得る。これを再結晶させて生成物アミンを得る。

実施例８から６２に使用する手順、装置及び機器は次の通りであった。

薄相クロマトグラフィー（ｔ、１．ｃ）はアルミニウム裏板上のＫｉｕｅｌｇｅ ｌ　６０　Ｆ２５４（Ｍｃ＋ｃｋｌ　を使用して実施した。使用した操作溶媒は 次の通りであった　溶媒Ａ、！４：３：３ブタノールーメタノール＝水：溶媒Ｂ 、１：８：ｌクロロホルムー酢酸−水：溶媒Ｃ，１４：３：３酢酸エチル−メタ ノール−水。アセトン（ＩＯｍｌ）中のジフェニルアミン（０，１ｇ）、アニリ ンｆＯ，５ｍ１）及び８５％リン酸（１ｍｌ）、または１０：１アセトン−１５ ％硫酸からなる溶液に板を浸漬し、加熱してスポットを焦がすことにより可視化 した。

高速液体りＯ？トゲラフイー　（ＨＰＬＣ）はＷａｌｅｒｉ　Ｍｏｄｅ１４１０ 示差屈折計と接続したＷａｌｅｒ＋　Ｍｏｄｅｌ　５１０溶媒分配系を使用して 実施した。特記しない限り、使用カラムはＷ１１ｅｔ＋　３．９ｘ３００ａｍ　 Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ａ１１ａｌｙｓｉｓ　（炭水化物分析）カラムを使 用し、１５ｍ１Ｚ分で操作した。赤外線吸収スペクトルはＩｍ＋ｅｏ　ＡｌＯ２ 格子分光光度計、Ｈｉｌｘｅｈｉ　２７Ｇ−３０分光光度計またはＰｅ【ｋｉｎ −ＥａｇｅｒＬｄｅｌ　１７２０　Ｆａｗ＋ｉｅｔ　Ｔ＋５ａｓｆｏ＋ｍ　（フ ーリエ変換）分光光度計で記録した。試料を塩化ナトリウム板の間のＮｍ１ｏｌ ムルまたはＫＢｒ板の一部として調製した。質量分析はコリジヲンガスとしてＸ ！またはＡｒを使用する　ＦＡＲ法を使用してＶＧ　２ＡＢ　２ＨＥ質量分析計 で記録した。試料をＦ２０またはＤＭＳＯに溶解し、グリセロールマトリックス 中の分光光度計に導入した。適当なスペクトルを得るために少量のトリフルオロ 酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）が必要なことがある。　！Ｈｎ、ｍ、ｒ、　スペクトルはＹ ＋ｒｉ＊ｍ　Ｔ２ＯまはＢｔｌｌｋｅｒまたはＷＰ８０分光光度計で記録した。

溶媒及び内部標準は本文に個々に述べる。融点はＲｅ１ｃｈａｒ［融点装置を使 用して測定し、補正は行わなかった。

これらの手順でマルチ−ｏ−ｐ−＋−ルエンスルホニル置換シクロデキストリン 誘導体に言及するときには、特記しな０限り置換されたヒドロキシルの正確な番 号及び位置（よ未知であることを特記すべきである。

新しく活性化した４Ａモレキユラーシーブ上１こ貯蔵することによりピリジンを 脱水した。塩化ｐ−トルエンスルホニルＹｏｌｅｌ，　Ｔｅ山ｏｏｋ　ｏｆ　Ｏ ｒＨｔｏｉｅ　Ｃｈｔｍｉ＋ｔｒｙ，第４版、ｐ，３１７１こ従って精製し、真 空デシケータ内五酸化リン上１こ保存した。αーンシクデキストリン（α−ＣＤ ）はＳｉ！ｍｔ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ・、また番よＮｉｋｏａ　Ｈｏｋｗｈｉ ｎ　Ｋ山Ｃｏ，から入手し、水分含量（よ３％マあった。β−シクロデキストリ ン（β−ＣＤ口よＮｉｈｏｍ　Ｓｈｏｋ■ｋｉｉＫ山Ｃｏ．から入手し、水分含 量１０％であった。β−Ｃ　Ｄ　ｉ！使用前少なくとも４８時間、五酸化リン上 、真空内（ご保存した。同じ方法で使用前にα−ＣＤを乾燥させることも好まし く１かもしれない。

実施例８ ６　−０−ｐ−　トルエンスルホニル−αーシクロデキストＩＪン（α−ＣＤＯ Ｔｓ） 温和に温め、振動させることによりピリジン（８０ｈｌ）　ｌこα−Ｃ　Ｄ　（ ８、Ｏｇ）を溶解させた。塩化ｐ−トルエンスルホニル（８．０ｇ）を一度に加 え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水冷した６：１アセトン−エーテル（ ６１）混合物に注ぐと、微細な白色沈澱が形成され、これを１時間沈下させた。

上清の大部分を傾瀉し、比重濾過（Ｗｈｓｊｍｉｎ　Ｎａｉ濾紙）で固体を集め た。

フィルターケーキを冷アセトン（１００＋ｍｌずつ）で洗い、−晩空気乾燥させ ると粗製生成物が６．６ｇ得られた。粗製生成物のｔ，Ｊ．ｅ．（溶媒（Ａ）） ：ＲＣ（α−ＣＤに比べて）、α−ＣＤ，１；αーＣＤＯＴｓ，１．５；α−Ｃ Ｄ　（ＯＴｓ）２、１、７５。溶出液として７０％ＣＨ　ＣＮ−Ｆ２０を使用し た粗製生成物のＨＰＬＣ：ｔＲ　（α−ＣＤと比べて）、α−ＣＤ（ＯＴｓ）　 、１３８；ａ−ＣＤＯＴｓ，０．５２；　α−ＣＤ，１。

粗製生成物（６、６ｇ）を３０％メタノール水溶液（１００ｍｌ）に溶解し、濾 過し、ポンプを介して１９Ｘ１５０−０１８μｍＢｅａｄｓｐｘｃｋ）ＩＰＬＣ カラムに載置した。これを３０％メタノール水溶液を使用し、１５ｍｌＺ分で溶 出すると、α−ＣＤ（０−３５分）及びα−ＣＤＯＴ　ｓ　（１．８３ｇ，　４ ５−１２０分）の純粋画分が得られた。この分離手順は粗製生成物８ｇまでの量 では予想外に非常に効果的であった。カラムをカラム容量の数倍のメタノールで 洗いマルチー〇−１）−トルエンスルホニル置換シクロデキストリンを溶出した 。

ド＾８ＭＳ　Ｍ＋Ｈの要求値１１２７、測定値＋１２７　；　Ｍ＋Ｎｔ＋の要求 値＋ １１４９、測定値１１４９゜ｌＨｎ、ｍ、ｒ、（Ｄ　ＤＭＳＯ１ＣＤＣｌ　；７ ＭＳ標準） ’Ｈｎ、ｍ、ｒ、（Ｄ　ＤＭＳＯ，ＣＤＣｌ３；ＴＭＳ基準）δ　２．４５．　 ＣＨ；　３．２−５．７　、５９８．７．４−７．８　、　Ｃ，旦４゜Ｈ−３ ’Ｃｎ、　ｍ、　ｒ、　（Ｄ　ＤＭＳＯ）δ　２５．２　、６４．０．　。

６　Ｃ５ ？！、０　、　７３．７　、　７５．７　、　７６．１　、　７７．１　、フ７ ゜３コ　、８５．６１　。

８６．１　、　１０５．６　、　１０６．０　、Ｈｌ、７　、　１３４．０　、 　１３Ｇ、５４゜ｓ　ｔ　５　４　ｔ １４８．９　（１゜ 実施例９ ６−アジド−６Ａ−デオキシ−α−シクロデキストリン（α−ＣＤＮ３） α−ＣＤＮ３ｓ（５４０■）及びアジ化ナトリウム（５４０■）を水（５４ｍｌ ）に溶解し、沸騰水浴で９０分間溶液を加熱した。溶液を真空下で約１．５ｍｌ まで濃縮し、１，１，２．２−テトラクロロエタン（Ｔ　ＣＥ、　０．２５ｍ１ ）を加えた。激しく振動した後、混合物を１０分間氷上に置いた。得られた沈澱 を遠心！３００Ｇ＋ｐ■、５分間）で集め、氷冷した水（２Ｘ１．５ｍ１）で洗 った。沈澱を水（５４ｍｌ）に再懸濁し、沸騰水浴で加熱してＴＣＥを放出させ 、これをピペットで除去した。溶液を真空乾燥させるとα−ＣＤ　Ｎ　Ｚ　３（ ４１０■）が得られた。ｔ、／、ｃ、（溶媒Ａ）：Ｒｃ（ａ−ＣＤとの相対値） 　、αＣＤ　Ｎｓ　、０．７２゜溶出液として７５％ＣＨＣＮ−Ｎ２０を使用す るＨＰＬＣ：ｔｒ　（α−ＣＤとの相対値）、α−ＣＤＮ３，０．６４゜ＦＡＢ ＭＳ　Ｍ＋Ｈ要求値９９８、測定値９９８　；　Ｍ＋Ｎ＊＋要求値［０２Ｇ、＋ 測定値１０２０゜　Ｃｎ、ｍ、ｒ、（Ｄ　ＤＭＳＯ１ＣＤｃ！３、７ＭＳ標準） δＣ５３，０，６Ｇ、４　、７０．５　、７２．＋４．７２．３３゜７２．４　 、８２．１　、８３．０　、　１０２．１ｏ。

８ｇ 実施例ＩＯ ６−アミノ−６Ａ−デオキシ−α−シクロデキストリン（α−ＣＤＮＨ２） α−ＣＤ　Ｎ　３（３ｇ　）を水（９（１ｍｌ）に溶解し、パラジウムブラック （９０■）を加えた。混合物を室温、水素下（３０ｐｓｉ）、Ｐｔｔｒ水素添加 装置上で振とうさせた。水素を排気した後、混合物にＴ　ＣＥ　（０，１ｍ１） を加え、次にエマルジョンが得られるまで振とうさせた。１時間置いた後、溶液 を濾過しくＷｂｓｌｉｘｏ　Ｎａ　Ｌ濾紙）、無色透明の溶液を蒸発乾固させる とα−ＣＤＮＨ２（２，８４ｇ）が得られた。ｔ、１．ｃ、（溶媒Ａ）：Ｒｃ（ α−ＣＤとの相対値）、α−ＣＤＮＨ２、Ｏｊ。溶出液として７５％ＣＨＣＮ− ＨＯを使用するＨＰＬＣ：ｔＲ（α−ＣＤとの相対値）、α−ＣＤＮＨ２，１， ２゜ド＾ＢＭＳ　Ｍｉｌｌ　要求値９７２、測定値９７２　；　Ｍ＋Ｎｚ　要求 値９９４、測定値９９４゜ ’Ｃｎ　、　ｍ、ｒ　（Ｄ　２０　；ジオキサン基準δ）　Ｃ４２，８０、ｔ。

６１、？、、ｔ、　７３．２．、ｄ、　？３．７５．７４．７３．　ｄ、　８２ ．５５．　ｄ。

８４Ｊ　、ｄ、１０２．８ｏ、ｄ０ 実施例ｌｌ ６Ａ−０−ｐ−トルエンスルホニル−β−シクロデキストリン（β−ＣＤＮ３ｓ ） β−ＣＤをピリジン（１００ｍｌ）に溶解した。撹拌しながら４５分間にわたり 塩化トルエンスルホニル（１，７ｇ　）を加え、透明な溶液を室温に一装置いた 。真空でピリジンを除去し、得られた油状の残渣をアセトン（１００！Ｉ＋）で 摩砕した。固体残渣を濾過して分離し、沸騰水（５０ｍｌ）に溶解させた。冷却 後、沈澱を濾過して分離し、最少量の熱湯（５０ｍｌ）に再溶解し、熱いうちに 濾過して溶解度の低いβ−ＣＤ　（ＯＴ　ｓ）２を除去した。濾液を冷却し、固 体を集めて、五酸化リン上、真空で乾燥させるとβ−ＣＤＯＴ　ｓ　（４，Ｓｇ ）が得られた。ｔ、ｊ、ｃ、（溶媒Ａ）：Ｒｃ（β−ＣＤとの相対値）、β−Ｃ ＤＯＴｓ、１．６．溶出液として７５％ＣＨＣＮ−ＨＯを使用するＨＰＬＣ：ｔ Ｒ（β−ＣＤとの相対値）、β−ＣＤＯＴｓ、０．５６゜ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋Ｈ要 求値１２８９、測定値１０９　；　Ｍ＋Ｎ１＋要求値１３１１、測定値１３１１ ゜ 実施例１２ ６＾−アジド−６＾−デオキシ−β−シクロデキストリン（β−ＣＤＮ３） β−ＣＤＯＴ　ｓ　（２ｇ）及びアジ化ナトリウム（２ｇ）を水（６０ｍｌ）に 溶解し、沸騰水浴中で９０分間溶液を加熱した。溶液を真空下で約１０ｍ１とな るまで濃縮した。ＴＣＥ（１ｍｌ）を加え、混合物を振とうさせると白色の沈澱 となった。６０分分間−た後、固体を減圧濾過で集め、少量の氷冷水（約３ｘ２ ｍｌ）で洗い、乾燥させた。生成物が全部溶解するまで、集めた固体を水（６０ ｍｌ）中で加熱した。ＴＣＥを除去して、溶液を蒸発乾固させると粗製生成物が 得られた。ｔ、１．ｅ、（溶媒Ｂ）：Ｒｅ（β−ＣＤとの相対値）、（β−ＣＤ Ｎ３）、１．４゜ＨＰＬＣ（Ｈ０１ｍ１中２５■）：１１１　（β−ＣＤとの相 対値）、β−ＣＤＮ３．０．６６、沸騰水から再結晶すると無色透明な結晶とし てβ−ＣＤＮ３が得られた。

ＦＡＢＭＳ　Ｎ＋Ｈ＋必要値１１６０、測定値１２６０　；　１１＋Ｎｍ　必要 値１１７２．１３Ｃｎ、　ｍ、　ｒ、（ｄ　ＤＭＳＯ）δｃＳ５．ｆｌ、　６３ ．９．７４．２゜？６．２．　７？、０．　８５．５．　８７．０．　１Ｇ５． ９．　１０６．８゜実施例１３ 実施例１３から１５は６Ａ−アミノ−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキストリン を製造するための他の合成法を説明する。

６Ａ−アミノ−６人−チオキシ−β−シクロデキストリン（β−，−ｃ　ｏ　Ｎ 　Ｈ）β　ＣＤ　Ｎ　３（１１０■）を水［１５０ｍ１）に溶解し、パラジウム ブラ・ｌり（２５０■）を加えた。混合物をＰａｆ＋水素添加装置、３Ｑｐ＋ｉ で１８時間振とフさせる。水素排気後、混合物に少量のＴＣＥ（１ｍｌ）を加え 、ついで３０秒振とうさせた。１５分間放置後、溶液を（Ｗｈｔｌａｉｎ　Ｎａ ｌ濾紙で）濾過し、無色透明の溶液を蒸発乾固させるとβ−ＣＤＮ３２（６６Ｇ ■）が得られた。１゜６、ｃ、（溶媒Ｂ）：Ｒｅ（β−ＣＤとの相対値）、β− ＣＤＮ３．．０．６　、　ｍ出液ろして７５％ＣＨＣＮ、−Ｈ，、Ｏを使用す６ 　ＨＰ　Ｌ　Ｃ：　ｔ　Ｒ（β−ＣＤとの相対値）、β−ＣＤ　Ｎ　ｉ（２、！ 、２７゜ ＦＡＢＭＳ　請求値１１３４、測定値１１３４゜１３Ｃｎ、　ｍ、　ｒ、（Ｄ　 ＤＭＳＯ）δｃ！４．１５．ｔ、７２．Ｏｌ。

ｄ、７６．２．ｄ、７６．５　、ｄ、７７．１　、８５．４４．８５．７４゜８ ５・７　・ｄ・８７・７　・ｄ・８７．１　・ｄ・　１０５４　・　１０６・０ ４・ｄ。

実施例１４ β−ＣＤＯＴｓ（３４６■）を０８８０アンモニア溶液（１０ｍｌ）に溶解し、 室温に２週間放置した。真空下でアンモニアを除去し、残渣をアセｌ弓ｚ（５０ ｍｌ）に注ぎ入れた。沈澱を重力濾過で集め、トのみが示された。

実施例１５ β−ＣＤＮ３　ｓ　（１ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、炭酸グアニジン（１ ｇ）を加えた。混合物を１２０’ｃで一晩加熱し、次に熱いエタノール（５０ｉ りに注入した。溶媒を傾瀉し、残渣を熱水に溶解し、エタノールで沈澱させた（ 収量ｆ１．９ｇ）。この固体中間体をＫＯＨ溶液（水１０ｍ１中２ｇ）に溶解し 、一部用熱還流した。アンモニアを除去する。混合物をエタノール（５Ｇ＋＊ｌ ）に注ぎ入れ、生成物を濾別し、水（１ｍｌ　）に溶解し、エタノールで沈澱さ せた。固体を集めるとβ−ＣＤＮ８２Ｆ０．８ｇ）が得られた。ｔ、１．Ｃ，で はβ−ＣＤ　Ｎ　Ｈ２に対応する単一のスポットのみを示した。

実施例１６ ＾　− ６〜アオキシー〇　−ヨード−β−シクロデキストリン（β−ＣＤＩ） β−ＣＤ　ＯＴ　ｓ　（１００■）及びＮ　ａ　Ｉ　（１００■）を−緒にＤＭ Ｆ（１ｍｌ）中、８０℃で一晩加熱した。溶液をアセトン（１１１＋ｉｌ）に注 ぎ入れ、固体を遠沈１７た。水（１ｍｌ）から再結晶した後、回収された固体は ｔ、１．ｃ、：Ｒ（β−ＣＤとの相対値）、β−Ｃ０１％１．５７の単一スポッ トのみを示す。

実施例１７ Ｂ　［Ｉ　Ｆ ２Ａ、２　．２　．２　．２　．２　．２　．３　．３　。

Ｅ　＾ ３°、３　．３　．３　．３Ｇ、６　．６　．６　．６　。

ｓ　Ｅ　、ｓ　Ｆ−エイコサベンゾエート−６Ｇ−クロロ−β−シクロデキスト リン（β−ＣＤＮ８２Ｆ０）乾燥ピリジン（２５ｍｌ）中の蒸留塩化ベンゾイル （１５，７ｇ、　Ｈｍｌ）の溶液に乾燥させたβ−ＣＤＯＴｓ　（Ｉｇ）を撹拌 しながら加えた。明るいピンク色の溶液を７０”Ｃで８８時間半撹拌した。

褐色の反応混合物を真空下で半量まで濃縮し、氷冷し、無水メタノール（５０ｍ ｌ）で注意深く反応を止めた。溶液を蒸発させてシロップとし、無水メタノール （１００ｍｌ）ついで水（ｌｔｌｍｌ）で希釈し、減圧濾過で固体を集めた。こ の物質を乾燥メタノール（ＩＧＧ＋ｍｌ）で再懸濁させ、１時間撹拌してから水 （１０ｍｌ）で沈澱させた。白色沈澱を減圧濾過で集め、真空下で乾燥させると 粉末として生成物β−ＣＤ　ＣＩ　Ｂ　Ｚ　２．（２，３ｇ）が得られた。ｔ、 １．ｃ、（４：１ベンゼン／エタ、ノール）：Ｒ１、βＣＤＣ７Ｂ　Ｚ２ｏ、　 ０．９゜ ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋Ｈ要求値３２３３．３２３５、測定値３２３３．３２３５゜実 施例１８ ２人−〇−アセチルーα−シクロデキストリン（α−２ＣＤＯＡｃ） ｍ−二トロフェノール（６，９５ｇ）、ベンゼン（ｔＱ＋ｍｌ）及び塩化アセチ ル（４ｇ）の溶液にマグネシウムの細片（！、、２ｇ）を加え、溶液を１時間９ ０℃に加熱した。反応混合物をエーテルで希釈し、未反応マグネシウムから傾瀉 した。エーテル層を、水、希ＮａＯＨ及び水で順次洗った。有機層を乾燥（Ｎ　 ａ　２　Ｓ　Ｏｉ、　）し、溶媒を真空下に除去すると酢酸ｍ−ニトロフェニル が得られた。融点５５−５６℃。’Ｈｎ、ｍ、ｒ、δ２．４　％　８％　３Ｈ１ Ｈ３Ｃ−Ｃｏ　−；　７．４−８．４　、ｍｓ　４Ｈ，ＡｒＨ，ｖ　□、１７フ 〇ａＩ　。

９１１９、８の炭酸バッファ（６２，５ｍ１）に溶解したα−ＣＤ（０，９７ｇ ）の溶液に、アセトニトリル（４，６５＋ｗｌ）中の６．２Ｍ酢酸ｍ−二トロフ ェニルを加えた。１３時間撹拌した後、反応混合物がｐＨ４，９になるまで希Ｈ ＣＩを加えた。反応混合物を室温まで冷却し、形成されたフェノール全てをエー テル抽出した。水層を真空下で濃縮すると白色粉末が得られた。この粉末のｌＨ ｎ、ｍ。

ｒ１分析は算定量５％の収率でα−２ＣＤＯＡｅが存在することを示したが、生 成物が加水分解されるため完全には精製されえなかった。

ＦＡＢＭＳ　ＭＡＮ’＋　要求値１０３ｇ、測定値１０３８゜シ１７３４ａｓ− ’。

ｌａＩ 実施例１９ ６Ａ−〇−アセチルーβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ０Ａｃ） β−ＣＤ０Ａｃ（１，３ｇ）及び酢酸セシウム（０，６ｇ　）をＤＭＦ（１Ｇｍ ｌ）に溶解し、１ｌｆｌ−１２０℃で２０時間撹拌【７た。反応混合物を冷却し た後、沈澱が完了するまで過剰のアセトンを加え、生成物を減圧濾過で収集した （収量１゜Ｇｇ）。水から再結晶させた後、粗製生成物を５ｅｐｈｘｄｅｘ　Ｇ １．５クロマトグラフイー（５：１アセトニトリル：水）にかけるとβ−ＣＤ　 ＯＡ　ｃ　（０，４ｇ）が得られた。ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋Ｈ＋要求値１．１７７、 測定値１１７７゜νｌ１ １７３６ａｉ−’。

実施例２０ ′Ａ ６−アセトアミド−６Ａ−デオキシ−α−シクロデキストリン（α−ＣＤＮＡｃ ） 乾燥メタノール（７，５ｍ１）に溶解したα−ＣＤＮＨ２ｆｌｅｅ■）の溶液に 無水酢酸（１，５ｍ１）を加え、反応混合物を６時間撹拌した。水（１，５ｍ１ ）次にアセトン（２０ｍｌ）を加え生成物を沈澱させた。溝のあるに５Ｇ定性用 ＷｈＩｌ＋ｘａ濾紙で沈澱を濾過し、アセトンで洗うと粗製生成物（１４６■） が得られた。粗製生成物のｔ、ｆ、ｃ、（溶媒Ａ）：Ｒ（ａ−ＣＤとの相対値） 、α−ＣＤＮＨ，０，７；α−ＣＤＮＡｅ、１．１　、溶出液として７５％ＣＨ ＣＮ−ＨＯを使用するＨＰＬＣ：ｔＲ（α−ＣＤとの相対値）、未知物質、０． ６；α−ＣＤＮＨＡｃ、Ｇ、９　；α−ＣＤＮＨ２，１，２゜ 分取用ＨＰＬＣでα−ＣＤＮＡｃを分離した。ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋［Ｉ”要求値１ ０１４、測定値１Ｇ！４　；　ＩＩ＋ｌｌＡ　要求値１ｔ１３６、測定値１０３ ６゜実施例２１ 実施例２１から２５はイブプロフェンまたはナプロキャン（Ｎｇｐｔｏｘｅｍｌ がエステル結合を介してシクロデキストリンに直接兵曹結合しているプロドラッ グの製造を示している。

２人−０−（α−メチル−４−イソブチルフェニルアセチル）−α−シクロデキ ストリン（α−２ＣＤＯＩｂ）ステップ１：イブプロフェンのｍ−ニトロフェニ ルエステル（ｍ−ＮＯ２ＰｈＯＩ　ｂ）は次のように製造できる。イブプロフェ ン（１，０３ｇ）及びｍ−二トロフェノール（０，７ｇ　）を乾燥酢酸エチル（ ＩＯＧｍｌ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ジシクロへキシルカルボジ イミド（Ｄ　ＣＣ）　（１，Ｈｇ）を加えた。

０℃に１時間おいた後、反応混合物を室温に温め、−晩撹拌を続けた。Ｙｈｔｌ ｍｘｎ　Ｈａ　１濾紙で濾過してジシクロヘキシル尿素（Ｄ　ＣＵ）を除去した 。濾液を真空下で蒸発させるとガラス状の濃い液体として粗製エステルが得られ た（１．２７ｇ）。ｔ、１゜ｃ、（石油エーテル）：Ｒｆ、ｍ−ニトロフェニル 、０．２．未知物質、ｏ、　３５　；　ｍ　Ｎ　Ｏ２Ｐ　ｈ　ＯＩ　ｂ　１０． ５−７ラツシユクロマトグラフイー（Ｍｔｌｒｅｘ　５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｔ　、 　Ｓｌｕｍ）及び溶出液として０％−１００％の酢酸エチル−石油エーテルを使 用してエステルを精製した。

（ＣＤＣＩ　、７ＭＳ基準）δＨ１，０，ｄ、（Ｊ　６）（ｚ）。

６Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ−；１．６６、ｄ、（Ｊ　７Ｈｚ）、３Ｈ。

−ＣＨ３；２．５．ｄ、、（Ｊ　７Ｈｚ）、２Ｈ，−ＣＨ２−。

４．０　、Ｑ、（Ｊ　７Ｈｚ）　、Ｈ，Ｈ３ＣＣＨ９７，０−７，８。

ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ。

ステップ２　：　ａ　−ＣＤ　（（１，９７ｇ）をＮａＯＨ（４ＸＩＯ−’Ｍ） −アセトニトリルの１：１混合物（８０ｍｌ）に溶解した。アセトニトリル（Ｌ Ｏ＋ｍ１．）中のイブプロフェンのｍ−ニトロフェニルエステル（０，３３ｇ） を撹拌しながら徐々に加え、反応混合物のｐ［ｌが１ＧになるまでＮ　ａ　ＯＨ （０，ＩＭ）を加えた。１００分間撹拌を続けた後、反応混合物のｐＨが２．５ になるまで塩酸（４Ｎ）を加えた。反応混合物にクロロホルム（５人ｗりを加え 、有機層を分離し、脱水しくＮ　ａ　Ｓ　Ｏ４）　、溶媒を真空下で除去した。

二一チルを使用して可溶性のｍ−ニトロフェニルを溶解させると粗製生成物（０ ，２ｇ　）が得られた。

分取用ＨＰ　Ｌ　Ｃによりα−２ＣＤＯＩｂを分離することがでキタ。ＦＡＢＭ Ｓ　ｉ１＋Ｈ＋　要求値１１６１Ｓ測定値１１６１　；　Ｍ＋Ｎ＋　要求値１１ ８３、測定値１１８３゜ｖ　１７２８０ｍ−’　（Ｃ＝　Ｏ）。

履１！ 実施例２２ ２人−０−（α−メチル−４−イソブチルフェニルアセチル）−β−シクロデキ ストリン（β−２ＣＤＯＩｂ）β−ＣＤ　（１ｔｓｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（５ ｘ　１０−’Ｍ）−アセトニトリルの１＝１混合物（ｌｈｌ）に溶解させた。ア セトニトリル（ｌＱｍｌ）中のイブプロフェンのｍ−ニトロフェニルエステル（ 実施例２Ｌステツプ１　；　０．３２７　ｇ）を撹拌しながら徐々に加え、反応 混合物がｐＨｌｆｌになるまでＮ　ａ　ＯＨ（ｆｌ、１Ｍ）を加えた。

室温で１時間撹拌した後、ｐＨ２，５となるまで反応混合物に塩酸（３Ｍ）を加 えた。減圧下、４０℃で水を留去した。固体を水に再溶解し、濾過し、濾液をエ ーテルで抽出してｍ−ニトロフェニルを除去した。減圧下で水を留去すると固体 が得られた。

７０％ＣＨＣＮ−ＨＯを使用したこの固体のＨＰＬＣ：　ｔＲ（β−ＣＤとの相 対値）、β−２ＣＤＯ［ｂ、０．６５゜ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋［ｌ　要求値１３２３ 、測定値１３２３゜シｌ？Ｈｃｍ−’。

１蹴！ 実施例２３ ６Ａ−０−（α−メチル−４−イソブチルフェニルアセチル）−／７−　’／り ａ−？本フｙ　＋、ｌ　ｙ　／　σＣＤ　ＯＩ　ｂ　＞α−ＣＤＯＴｓ　（ｌＬ ｇ）及びイブプロフェンのカリウム塩（６００■）をＤＭＦ（５ｒａｌ）中、１ ００℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、沈澱が完了するまでアセトン を加えた。混合物を濾過し、固体をアセトンで洗い、集めた。生成物混合物を５ ｅｐｈｉｄｅｘ　Ｇ１５クロマトグラフイーにかけ、少量のα−ＣＤと共に主生 成物（ａ−ＣＤＯＩｂ）を単＠した（収量０．７ｇ）。

ＦＡＢＭＳ　Ｍ山”　請求（ｉ［１１８３、測定値１１８３　：　請求値１２０ ０、測定値１２００゜ イブプロフェンのナトリウム及びセシウム塩を使用して反応を繰り返すと同じ生 成物混合物が得られた。

実施例２４ ６Ａ−０−（α−メチル−４−イソブチルフェニルアセチル）−β−シクロデキ ストリン（β−ＣＤＯＩ　ｂ）ステップ１：　ＤＭＦ　（２履ｌ）中１０ｆｌ’ Ｃで、βＣＤ０Ｔｓ（２００■）及びイブプロフェンのナトリウム塩（６０■） を２Ｇ時間撹拌し、加熱した。反応混合物を冷却し、沈澱が完了するまでアセト ンを加えた。混合物を濾過し、固体をアセトンで洗い、水から再結晶させると粗 製生成物が得られた。溶出液として７０％ＣＨＣＮ−ＨＯを使用する粗製生成物 のＨＰＬＣ：　ｔｉ（β−ＣＤとの相対値）、＋１．３２、ｆｌ、３ｇ。粗製生 成物の一部を分取用ＨＰＬＣで分離すると２つの別の固体が得られ、ＦＡＭＢＳ 及びｌＨｎ、ｍ、ｒ、でβ−ＣＤＯＩ　ｂの異性体と同定された。

ＦＡＢＭＳ　１１４１　要求値１３２３、測定値１３２３　；　Ｍ＋Ｍ＊　要求 値１３４５゜測定値１３４５゜ν　１７３５ｃｍ−’。

−畠Ｉ イブプロフェンのカリウム塩及びセシウム塩を使用して反応を繰り返すと同じ異 性体混合物が得られた。

ステップ２：６”−０−（α−メチル−４−イソブチルフェニルアセチル）−β −シクロデキストリン異性体混合物は次のように分離した。βＣＤ０Ｉｂ（実施 例２７からの異性体混合物、２１５■）、イミダゾール（６１７■）及びジメチ ルアミノピリジン（２，２■）を乾燥ＤＭＦ（ｌＱｍｌ）に溶解した。窒素下で 、シリンジを介してテキシルジメチルーシリルクロリド（１履ｌ）を加え、混合 物を１００℃に加熱し、−晩撹拌した。溶媒を除去］７、生成物を溶出液として 石油エーテル−クロロホルムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた 。分離した成分をフッ化テ８トラブチルアンモニウムで処理するとβＣＤＯＩ　 ｂの個々の異性体が得られた。

実施例２５ ６Ａ−０−（（＋）−α−メチル−６−メドキシー２−ナフチルアセチル）−β −シクロデキストリン（β−２ＤＯＮｐ）乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のβ−２Ｄ ＯＴｓ　（２，５ｇ）（Ｄ溶液１１−ブロキセンのセシウム塩（１１，８ｇ　） を加えた。混合物を１ｆｌｌｌ−１１０℃で１８時間撹拌し、冷却し、沈澱が完 了するまでアセトンを添加した。沈澱（２ｇ）を重力濾過（Ｗｂａｊｉ＊ａ　Ｈ ａ　１　定性用濾紙）で集め、水から再結晶させた。溶出液として７０％ＣＨＣ Ｈ−ＨＯを使用するＨＰＬＣ：ｔＲ（β−ＣＤとの相対値）、β−ＤＯＮｐ、０ ．２８゜ ｒＡ８Ｍｓ　１［＋Ｈ要求値１３４）、測定値１３４７゜ν　１７３６ｃｘ−’ 。

−畠！ 実施例２６ 実施例２６から３１はイブプロフェンまたはナプロキセンがアミド結合を介して シクロデキストリンに直接共存結合しているプロドラッグの製造を示している。

６＾−デオキシ−６人−（α−メチル−４−イソブチルフ工二ルアセトアミド） −α−シクロデキストリン（α−ＣＤＮ　Ｉ　ｂ） ステップ１：イブプロフェンの対称無水物（Ｉｂ２０）は次のように製造できる 。イブプロフェン（１５００■）を乾燥エーテル（６０ｍｌ）に加え、Ｄ　ＣＣ （７５０■）を加えた。すぐに不溶性のＣＣＵが生成した。１時間後に、真空下 でエーテルを除去し、残渣に酢酸エチル（６０ｈｌ）を加えた。生成物の酢酸エ チルへの溶解は遅く、そのため確実に可溶化させるには充分な振とうと時間が必 要であった。不溶性のＤＣＵを濾別し、真空下で酢酸エチルを除去するとＩｂ２ ０が得られた。

ステップ２：α−ＣＤＮＨ２（６ＧＧ■）を乾燥メタノール（１３ｍｌ）に溶解 し、Ｔ　ｂ２０　（ｌｕｇ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（ ２０ｍｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間撹拌し、次にアセトン（２［１ｍ １）中に直接濾過した（ＷｂｘｔｉｓｎＦｋＬ１濾紙）。得られた沈澱を重力濾 過で集め、アセトン（２Ｘ２０＋Ｉ）で洗った。得られた固体を真空乾燥させる とα−ＣＤＮＩｂとα−ＣＤＮＨ２（３７０■）の両方が得られた。この物質の 一部をプロトン型の＾ｍｂｅ＋ｌ１ｊｓ　ＣＧ−１２０（１型、１１１０−２０ ０メツシユ）　ＢＤＩ＋イオン交換カラムに通してα−ＣＤＮＨ２を除去し、４ ％アンモニア溶液でさらに溶出して回収した。

’Ｈｎ、ｍ、ｒ、及び１３Ｃｎ、ｍ、ｒ、はイブプロフェン誘導体異性体混合物 であることを示した。

’Ｈｎ、ｍ、ｒ、（Ｄ２０．　ジオキサン基準）δＨＯ，８？。

Ｊ　７ＨｚＭｅ　、Ｍｅ　；１１４．Ｊ　７Ｈｚ、１ｊ９゜ｉＢａ　１Ｂａ Ｊ　７Ｈｚ、ａＭｅ　（２異性体）；ＩＮ、ｍ、Ｊ　７Ｈｚ。

ＣＨ；２．４ｇ、Ｊ　７Ｈｚ、（ＣＨ２）ｉＢｕ；３．２−５．１゜Ｂｍ ６ＤＨ？、２３．　ｑ、ＡｒＨ，’Ｃｎ、　ｍ、ｒ。

（Ｄ２０．　ジオキサン基準）δＣ１ｇ、５ｏ、ｑ、　１ｌｌｙ９５．　ｑ。

２３１　、ｑ、　３Ｇ、９２．　ｄ、　４１．２４．　ｔ、　４１．５３．　ｔ 、　４５．７８゜ｔ＋　４６．７　、ｄ、　４７．１６．　ｄ、　６１．５．、 ｔ、　７１．７４．７２．９２゜ｄ、　７３．２　、ｄ、　？４．６５．　ｄ、 　Ｈ，２，、ｄ、　８２．５ｏ、ｄ。

８４−０　．８４．４　．１０２．７　、ｄ、１２６．６　、ｓ、１２８．２ａ −ｄ。

１２ｇ、４　、ｄ、１３０．６８．　ｄ、１３９．７．、ｓ、１４０．０ｏ、ｓ 。

１４２．２＋　、ｓ− 実施例２７ 乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（０，２ｍ１）中のα−ＣＤＮＨ２（１０■）の溶液に乾燥Ｄ 　Ｍ　Ｆ　（０，２ｍｌ　）中のイブプロフェンのｍ−ニトロフェニルエステル （実施例２１、ステップ１：５■）の溶液を加え、反応混合物を８０℃で２４時 間撹拌した。水を加え、次にアセトンを加えて生成物を沈澱させた。溝のある！ ！１１５０定性用Ｗｈｓｊｍｉａ濾紙で濾過して沈澱を分離し、アセトンで洗い 、固体を集め、真空乾燥させるとα−ＣＤＮＩｂと同じＨＰＬＣ特性の物質が得 られた。

実施例２８ ＤＭＦ（０゜５ｍ１）中のイブプロフェン（８，５■）、クロルギ酸エチル（４ ，５■）及びトリエチルアミン（４，２■）の溶液にα−ＣＤＮＨ２（１０■） を加え、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。水、次にアセトンを加えて生 成物を沈澱させた。溝のあるに５０定性用Ｗｈ＊１ｍｇｍ濾紙で濾過して沈澱を 分離し、アセトンで洗い、固体を集め、真空乾燥させるとα−ＣＤＮＩｂと同じ ＨＰＬＣ特性の物質が得られた。

実施例２９ ６Ａ−デオキシ−６Ａ−（α−メチル−４−イソブチルフェニルアセトアミド） −β−シクロデキストリン（β−ＣＤＮ　Ｉ　ｂ）βＣＤ　Ｎ　Ｈ（８４５■） 及びＩ　ｂ　２０　（実施例２６、ステップ１；１７００■）の混合物をメタノ ール（２０＠ｌ）に溶解し、−晩還流した。冷却後、混合物をアセトン（１００ ｍｌ）に注いだ。得られた沈澱を重力濾過（Ｗｂｒｌ■ｔｎｌｂｌ濾紙）し、ア セトンで洗い、水から再結晶させるとβ−ＣＤ　Ｎ　Ｉ　ｂ　ｆ５２２■）が得 られた。融点２７１−２７４℃。ｔ、１．、ｅ、（溶媒Ｂ）：Ｒ（β−ｃｐとの 相対値）、β−ＣＤＮＩｂ、１．３゜溶出液として７０％ＣＨＣＮ−ＨＯを使用 するＨＰＬＣ：ｔ、（β−ＣＤとの相対値）、β−ＣＤＮＨＩ　ｂ、　０．２７ ゜ＦＡＢｉｌＳ　Ｍ＋ｌ（要求値１３２２、測定値１３２２　；　Ｍ＋にＩ＋要 求値！３４４、測定値１３４４゜ｖ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　１６５１ｃｘ−’０Ｉ Ｉ 実施例３０ ６Ａ−デオキシ−６Ａ−（（＋）−α−メチル−６−メドキシー２−ナフチルア セトアミド）−α−シクロデキストリン（α−ＣＤＮＮｐ） ステップ１：ナプロキセンの無水物（Ｎｐ２０）を次のように製造した。ナプロ キセン（２５０■）を乾燥エーテル（１０ｍｌ）に溶解し、Ｄ　ＣＣ（１３０■ ）を加えた。不溶性のＤＣＵがすぐに形成された。１時間後にエーテルを真空下 に除去し、残渣に酢酸エチル（１０ｈｌ）を加えた。生成物はゆっくりとしか酢 酸エチルに溶けないので、確実に可溶化するには充分な振とうと時間が必要であ った。不溶性のＣＣＵを濾別し、真空下に酢酸エチルを除去するとＮ　Ｉ）　２ ０が得られた。

ステップ２：α−ＣＤＮ２Ｎ （０，６５ｍ１）に溶解し、Ｎｐ２０（６０■）を加えた。反応混合物を室温で 一晩撹拌した。沈澱が完全に出現するまでアセトンを加えた。得られた沈澱を重 力濾過（ＷｂＪｌｍａａ　ｋｌ瀘紙）し、アセトンで洗った。固体を集め、真空 乾燥させた。ＨＰＬＣ分析は２つの主生成物と２つの少量生成物を示した。ＦＡ ＢＭＳ　（粗製物）Ｍ＋ｌＩ　要求値１１８４、測定値１１８４　；　Ｍ＋）Ｉ ｔ＋要求値１２０６、測定値＋ １２０６゜ 実施例３１ 八　− ６−アオキシー６Ａ−（（＋）−α−メチル−６−メドキシー２−ナフチルアセ トアミド）−β−シクロデキストリン（β−ＣＤＮＮｐ） メタノールとＤＭＦの混合物（３：　１　；　１６＋＊ｌ）にβ−ＣＤ　Ｎ　Ｈ （８００■）及びＮｐ２０（実施例３０、ステップ１；１６００■）を溶解し、 −晩還流した。次に、真空下でメタノールを除去し、残渣をアセトン（６０ｍｌ ）に注いだ。得られた沈澱を重力濾過（Ｗｈｓ１ｍ＋ｏ　Ｎｃｉ　１瀘紙）し、 アセトンで洗い、水から再結晶させるとβ−ＣＤＮＮｐ（５２Ｓ■）が得られた 。ｔ、１．ｃ。

（溶媒Ｂ）二Ｒ（β−ＣＤとの相対値）、β−ＣＤＮＮｐ。

１．５゜溶出液として７０％ＣＨＣＮ−Ｎ２０を使用するＨＰＬＣ：　ｔＲ（β −ＣＤとの相対値）、β−ＣＤＮＮｐ。

０．３５゜ 融点２９５−２９７℃。ＦＡＢＭＳ　Ｎｉｌ！　要求値１３４６、測定値１３４ Ｇ。

６Ａ−デオキシ−６Ａ−（アミノアルキルアミノ）−シクロデキストリン 実施例３２に記載の６Ａ−デオキシ−６Ａ−（４−アミノブチルアミノ）−α− シクロデキストリンの製造は実施例３２から３９に使用した手順を代表する。

実施例３２ ６人−デオキシ−６Ａ−（４−アミノブチルアミノ）−α−シクロデキストリン （α−ＣＤＮ４Ｎ） α−ＣＤＮ２Ｎ（８６■）と１．４−ジアミノブタン（０，３墓ｌ）を−緒に７ ０℃で３時間加熱した。ｔ、１．ｃ、（溶媒Ａ）によりα−ＣＤＯＴ　ｓの残留 はないことが示された。アセトン（４ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を遠心した 。上清を除去した後、固体を水（Ｌｌｍｌ）に溶かし、アセトン（４ｍｌ）で沈 澱させ、遠心した。固体を集め、真空のデシケータで五酸化リン上で乾燥させる と淡白色の粉末（８４■）が得られたが、これはまだジアミノブタンの臭気があ った。粗製生成物を沸騰水（１，０ｍ１）に溶かし、熱い状態で濾過した。濁度 が保持されるまで沸騰溶液にエタノールを加え、次に溶液が透明を保つまで水を 加えた。冷却すると、純粋なα−ＣＤＮ４Ｎの結晶が形成され、これを重力濾過 （Ｗ１１１ｎ瀬１濾紙）で集め、（１：１エタノール／水、１ｍ１）で洗った。

ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋Ｈ＋　要求値１０４３、測定値１０４３゜’Ｈｎ、　ｍ、　ｒ 、　（Ｄ　ＤＭＳＯ）δＨ１，３−３，０、旧；３．１−４．９　、６４Ｈ，１ ３Ｃｎ９ｍ、ｒ、（Ｄ　ＤＭＳＯ）δ　３Ｇ、８　、　３３．１　、　４４．５ 　、　５３．２　、５３．５　、　６４．２ｏ。

Ｃ９２６３２ ？４．７　、７６．２　、７７．４　、８６．２　、８？、９　、　１０６．０ Ｇ。

４０１ｇ 実施例３３ ６−デオキシ−６＾−（２−アミノエチルアミノ）−α−シ＾ クロデキストリン（α−ＣＤＮ２Ｎ） ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋Ｈ＋　要求値ＩＮ５、測定値１０１５゜実施例３４ ６Ａ−デオキシ−６Ａ−（３−アミノプロピルアミノ）−α−シクロデキストリ ン（α−ＣＤＮ３Ｎ）ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋Ｈ要求値！０２９、測定値１０２９゜実 施例３５ ６Ａ−デオキシ−６Ａ−（６−アミノへキシルアミノ）−α−シクロデキストリ ン（α−ＣＤＮ６Ｎ）ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋Ｈ要求値１０７１、測定値＋０７１゜’ Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、（Ｄ　ＤＭＳＯ）δＨ１，２−３，１、１４Ｈ；３．３−５ ．５，６０Ｈａ　Ｃｎ、ｍ、ｒ、（Ｄ、ＤＭＳＯ）δ。３Ｇ、１３．３０．５． 　、３３．２３．３５！、　、　４，４．６７、５３．５１゜６０．０７．６Ｌ Ｏ，、？４．７．．７６．１７．７？、３．　、８６．１６．８目７゜１０５、 ９７゜ 実施例３６ ６Ａ−デオキシ−６Ａ−（２−アミノエチルアミノ）−β−シクロデキストリン （β−ＣＤＮ２Ｎ） セルロースペースまたは樹脂ベースの陽イオン交換カラムでのイオ：ノ交換クロ マトグラフィーを使用してβ−ＣＤを含まないβ−ＣＤＮ２Ｎを得た。

ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋Ｎ　要求値１１７７、測定値１１７７゜３．２−５．５．７Ｇ Ｈ，Ｃ，ｎ、ｍ、ｒ、（Ｄ、ＤＭＳＯ）δ　４４．９　、５３．３　、５５．１ 　、６４．１６，７０．　、１６．２６゜？６．５　、フ７．２　、　８５．７ 　、　８？、６　、１０６．１４　。

実施例３７ ６−ヂす本Ｓノー６−（３−アミノプロピルアミノ）−β−人 シクロデキストリン（β−ＣＤＮ３Ｎ）ＦＡＨＩＳ　Ｍ＋ｌｌ＋　要求値１１９ １、測定値１１９１゜実施例３８ ６−デオキシ−６−（４−アミノブチルアミノ）−β−シ＾ クロデキストリン（β−ＣＤＮ４Ｎ） アセトンよりむしろエタノールを加えて沈澱させた。固体を濾別し、熱水／エタ ノール（２：　１）に溶解し、濾過、熱（１エタノールを加え、冷却することに より２回再結晶させた。固体は大量の溶媒を含んでおり、乾燥させると重量が４ ０％減少した。

融点２８５℃。ＦＡＢＭＳ　ＶＡＮ＋　要求値１２０５、測定値１２０５゜’Ｃ ｎ、ｍ、ｒ、（Ｄ２０　；ジオキサン基準）δＣ２７，１７゜２９．３４．３０ ．Ｑ、　、　４１，２８．４＋、４７．４９．４３．５Ｑ、３３．５ｇ、５５゜ ７＋、０　、７３．２　、７４．４　、　Ｈ，０’、　８２．３　’＋　８５． ０　、　１０２．９４゜４５４６ｇ １０３２　。

実施例３９ ６−デオキシ−６Ａ−（６−アミノへキシルアミノ）−β−シクロデキストリン （β−ＣＤＮ６Ｎ）粗製の固体はエタノール／水から再結晶されなかった。水溶 液をアセトンで沈澱（２回）させて精製した。

ｒＡＢＭｓ　Ｍ＋Ｎ＋　要求値１２３３、測定値１２３３゜’Ｈｎ、　ｍ、　ｒ 、　（Ｄ６ＤＭＳＯ）δＨ１２−３，０，１４Ｈ。

Ｌｌ−６゜０．７０Ｈａ　Ｃｎ、　ｍ、ｒ、（Ｄ２０　ｒジオキサン基準）δ。

２６．７．　、２７．１７．２８．６３．３目、　、　４１．３４．４０２゜４ ｇ、３２．４９．４５．６１．２．７０．１．　、　？！、１．　、７４．３． 　、　＋１１．２６゜８２．２　、８４．ｆｌ　、１０１．９　、　１１１１０ ゜実施例４０ ＾ ６−デオキシ−６Ａ−ｃｉ、４−ジアザシクロヘキシル）−β−シクロデキスト リン（β−ＣＤＮ２．２Ｎ）β−ＣＤＮ２　ｓ　（１ｇ）とピペラジン六水和物 （２ｇ）とを−緒にＤＭＦ（１ｍｌ）中、７０℃で１４時間加熱した。混合物を エタノール（５０ｍｌ）に注ぎ、１時間撹拌した。固体を濾別し、水／エタノー ル（Ｓｅｍｌ）から再結晶させると、真空乾燥後に白色の結晶状固体８００■が 得られた。

ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋Ｈ＋　要求値１２ｆ）３、測定値１２０３゜実施例４１ 八 ６−デオキシ−６＾−（４−アミノフェニルアミノ）−β−シクロデキストリン （β−ＣＤＮＰｈＮ）β−ＣＤＯＴｓ（１００■）と１，４−ジアミノベンゼン （１００■）とを−緒にＤＭＦ（１ｍｌ）中、８０℃で一晩加熱した。黒色の液 体をアセトン（ｌｏ＋ｍｌ）に注ぎ、遠心して固体を分離した。固体を水（１ｍ ｌ）に溶かし、エタノール（１０ｍｌ）に注ぎ入れて沈澱させ、次に遠心し、エ タノール（１ｍｌ）で洗い、真空乾燥させた。

ＦＡＢｉｌＳ　Ｍ＋Ｈ＋　測定値１２２５、要求値１２２５゜実施例４２ ６−デオキシ−６人−（４−アミノフェニルアミノ）−α−＾　。

シクロデキストリン（α−ＣＤＮＰｈＮ）ａ−ＣＤＯＴ　ｓ　ｆｌｉｔ■）と１ ．４−ジアミノベンゼン（１００■）とを−緒にＤＭＦ（１ｍｌ）中、８０℃で 一晩加熱した。黒色の液体をアセトン（１０ｍｌ）に注ぎ、遠心して固体を分離 した。固体を水（１ｍｌ）に溶かし、エタノール（ｔｅｍｌ）に注ぎ入れて沈澱 させ、次に遠心し、エタノール（１ｍｌ）で洗い、真空乾燥させた。

実施例４３ ６−デオキシ−６Ａ−（２，２−ジェトキシエチルアミノ）−β−シクロデキス トリン（β−ＣＤＮ２　（ＯＥ　ｔ）　２）ピリジン（１ｍｌ）に２−アミノエ タノールのジエチルアセタール（３ｍｌ）及びβ−ＣＤＯＴｓ　（Ｉｇ）を溶解 し、混合物を３時間８０℃に放置した。アセトン中で精製物を沈澱させた。

ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋）Ｉ　要求値１２５０、測定値＋２５０゜実施例４４ ６−アオキシー〇Ａ−（１−カルボキシプロピルアミノ）−β−シクロデキスト リン（β−ＣＤＮ３ＣＯ２）ピリジン／ＤＭＦ　（１：　１．１ｍ１）中でのβ −ＣＤＯＴｓ（１ｇ）と４−アミノブタン酸との反応は迅速に進行した。エタノ ールから繰り返し沈澱させることにより過剰のアミンから生成物を分離した。

実施例４５ ６−デオキシ−６”−（１−カルボキシエチルアミノ）−β−シクロデキストリ ン（β−ＣＤＮ２ＣＯ２）ピリジン／ＤＭＦ　（１：　Ｉ、１ｍ１）中でのβ− ＣＤＯＴｓ（１ｇ）とβ−アラニンとの反応は迅速に進行した。エタノールから 沈澱させることにより生成物を分離した。

実施例４６ 実施例５０から５６はペンダント側鎖上に形成されたアミド結合基を介してイブ プロフェンがシクロデキストリンに共有結合しているプロドラッグの製造の例で ある。

６−デオキシ−６＾−（４−（α−メチル−４−イソブチル＾ フェニルアセトアミド）−ブチルアミノ）−β−シクロデキストリン（β−ＣＤ Ｎ４Ｎｌｂ） ステップ１：イブプロフェンの酸塩化物（１ｂＣｌ）を次のように製造する。イ ブプロフェン（４ｇ）を塩化チオニル（１０■Ｉ）中で７０℃に４時間加熱し、 溶媒を真空下、７Ｄ”Ｃで除去した。

残渣は無色の油である。赤外ではＯＨがないことが示される。

ステップ２：真空乾燥させたβ−ＣＤＮ４Ｎ　（Ｉｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶 解し、ｌ　ｂ　ＣＩ　（３０Ｇ■）を加え、反応混合物を一晩放置した。反応混 合物をアセトン（５０■Ｉ）に注ぎ入れ、沈澱を遠心で集め、５０％エタノール から再結晶させた。ｔ、ｌ。

Ｃ１は生成物が３成分の混合物であり、１つがβ−ＣＤＮ４Ｎｌｂであることを 示す。

実施例４７ β−ＣＤＮ４Ｎ（５１■）を乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、１ｂ２ｏｃ実施例 ２６、ステップ１　、１００■）を加えた。溶液を室温に一晩放置し、アセトン （１０■Ｉ）を加えて沈澱を形成させた。得られた混合物を遠心し、上演を捨て た。固体をエタノール／水（工：１．２ｍ１）から再結晶させた。集めた固体を 真空下、五酸化リン上で乾燥させた（収量３６■）。

室温、暗所で保存するとアミド混合物はゆっくりと加水分解される。

実施Ｎ４ｇ ステップ１：４−（α−メチル−４−イソブチルフェニルアセトアミド）−ブチ ルアミンを次のように製造する。１，４−ジアミノブタン（ｌａｇ）をジクロロ メタン（ＳＯｍｌ）に溶解した。

溶液を激しく撹拌し、ＩｂＣｌ　（実施例４６、ステップ１；１ｇ）を滴下した 。反応混合物を４時間放置し、エーテル（１００ｍｌ）を加えた。混合物を薄い 重炭酸ナトリウム溶液及び２回は水（４０■Ｉ）で洗い、硫酸ナトリウムで脱水 し、溶媒を除去した。

残渣をクロロホルム−石油エーテルから２回再結晶させると淡白色の結晶として 生成物（８ｏＯ■）が得られた。

ステップ２：β−ＣＤＯＴｓ　（Ｉｇ）及び４−（α−メチル−４−イソブチル フェニルアセトアミド）−ブチルアミン（１ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）及びピリジ ン（０，５＋ａｌ　）　ｌ：溶解し、−ＩＩ　７（Ｆに加熱した。生成物をアセ トン中で沈澱させ、エタノール／水から再結晶させて精製した。ＨＰＬＣ：ｔｉ 　（β−ＣＤとの相対値）、０．２＆。

実施例４９ ６−デオキシ−６Ａ−（４−（α−メチル−４−イソブチルフェニルアセトアミ ド）−ブチルアミノ）−α−シクロデキスト　リ　ン　（α　−ＣＤＮ４Ｎｌｂ ）室温、Ｄ　Ｍ　Ｆ　中テａ　−ＣＤ　Ｎ　４　Ｎ　ヲＩ　ｂ　２０　（ｌｉ施 何例２６ステップ１；２当量）と反応させた。混合物をアセトンに注ぎ入れ、得 られた沈澱を遠心分離した。この固体を１：ＩＥｔＯＨ／水から再結晶させた。

ＦＡＲＭＳ　１１＋Ｈ要求値１２３２、測定値１２３２゜実施例５Ｇ ＾　− ６〜アオキシー６Ａ−（４−（α−メチル−４−イソブチルフＬニルアンル）− １，４−ジアザシクロヘキシル）−β−シクロデキストリン（β−ＣＤＮ２．２ Ｎｌｂ）β−ＣＤＮ２．２Ｎ（０，５ｇ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（１，５＋ａｌ　）に 溶解し、ＩｂＣＩ（実施例４６、ステップ１　、１６０■）を加えた。反応混合 物を一晩放置し、次にアセトン（５０■Ｉ）に注ぎ入れた。沈澱を遠心で集め、 ５０％エタノール水溶液から再結晶させた。

ｔ、Ｉ、ｃ、では生成物が３成分の混合物であり、１つがβ−ＣＤＮ２，２ＮＩ ｂであることを示す。

実施例５１ ジスルフィド結合したβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ２Ｓ２）の製造 ８０％メタノール水溶液（ｌｌｌｏ＋ａｌ）中で、β−ＣＤＯＴｓ　（２ｇ）と 千オ尿素（２ｇ）を４８時間還流した。溶媒を減圧蒸留して除去すると白色の固 体が得られた。メタノール（３０■Ｉ）を加え、混合物を１時間撹拌した。固体 を濾過しく粗製収量１．５ｇ）、水酸化ナトリウム１０％溶液を加えた。溶液を ７０℃に７時間加熱した。冷却後、ｌａ％塩酸を加えて溶液のｐＥ４を２に調整 した。トリクロロエチレン（１０■Ｉ）を加え、混合物を一晩撹拌した。沈澱を 濾過し、水で洗い、水から繰り返し再結晶させた（収量１ｇ）。

ＦＡＢＭＳβＣＤ５Ｈ＋Ｈ＋　要求値１ｉｓｉ、測定値１１５１、βＣＤ−３− Ｃ（ＮＨ２）＋Ｈ要求値１１９３、測定値■３；βＣＤ＋ ＋Ｈ＋ＣＣＩＨＣＣ１２要求値１２６６、測定値１２６６　、βＣＤ＋ ＳＨ＋Ｈ＋ＣＣＩＨＣＣＩ　要求値１２８２、測定値１２ｇ２　；β＋ −ＣＤ２Ｓ２＋Ｈ要求値２３００．　ａｌｌｌ定値２３ｅＯ０この固体を長時間 空気中で酸化させると２量体の収量が増加した。

実施例５２ Ｎ、Ｎ’−ビス（６Ａ−デオキシ−６Ａ−α−シクロデキストリン）−スクシン アミド（αＣＤ　２　Ｎ　Ｓ　ｕ　ｃ　）ステップ１：ビス−（３−ニトロフェ ニル）スクシネートの製造。コハク酸（１，１８ｇ）及びｍ−二トロフェノール （２モル当量）を酢酸エチル（１００＋ｉｉ）に溶解した。水浴中で攪拌する間 に、ＤＣＣ（４ｇ）を加え、混合物を０℃で１時間、ついで室温で一晩撹拌した 。エステルをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ｖ　１７５ＦＩＱＩ− ’０ＩＩ！ ステップ２：α−ＣＤＮＨ２（１００■）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ビス− （３−ニトロフェニル）スクシネート（２０■）を一度で加え、混合物を室温で １８時間撹拌した。アセトン（Ｓｏｕｌ）を加え、白色の沈澱をＷｂ＊１ｍｔｎ 　ｋ５２濾紙で重力濾過した。固体をアセトンで洗った（収量８０■）。粗製生 成物のｔ、１．ｃ。

及びＨＰＬＣは生成物の混合物であることを示した。これらを分取用ＨＰＬＣで 部分的に分離し、アミド−コハク酸エステルキャップ化α−シクロデキストリン （ＦＡＢＩ！Ｓキャップ化ＣＤ＋＋ Ｈｌ’求値ｔｏｓ４、＋１１定値１０５４）　及ヒＮ、　Ｎ’　−１’７．−　 （６Ａ＝デオキシ−６−α−シクロデキストリン）−スクシンアミＦ　（ＦＡＢ ＭＳ　Ｎ＋ＦＩ　要求値２０２６、測定値２０２６）。

実施例５３ ビス−（２＾−デオキシ−２−β−シクロデキストリン）スクシネート（２β− ＣＤ　２０　Ｓ　ｕ　ｃ　）β−ＣＤ（１，１ｇ）を水（５（１ｍｌ）に溶解し 、アセトニトリル（１０鳳１）中のビス−（３−ニトロフェニル）スクシネート （実施例５２、ステップ１；０．１５ｇ）を一度に加えた。反応混合物は黄色に 変わった。５分間撹拌した後、反応混合物がｐ１１３になるまで希塩酸を加えた 。溶液を冷却し、濾過して未反応β−ＣＤを全て除去した。濾液をエーテルで２ 回抽出して、水性溶媒を真空下で除去した。残渣のｔ、Ｉ、ｃ、分析では主成分 がβ−ＣＤであることを示し、これがクロマトグラフィーで単離される唯一の化 合物であった。

実施例５４ Ｎ、Ｎ’−ビス−（６Ａ−デオキシ−６＾−β−シクロデキストリン）−スクシ ンアミド（β−ＣＤ　２　Ｎ　Ｓ　ｕ　ｃ　）Ｄ　Ｍ　Ｆ　（１０ｅｉｌ　）中 のβ−ＣＤＮＨ２ｆ１２Ｇｇ）の溶液に、ビス−（３−ニトロフェニル）スクシ ネート（実施例５２、ステップ１；２０■）を少量ずつ６日にわたり加え、添加 終了時はｔ、１．。

Ｃ０で１．つのスポットのみが認められた。溶媒を真空下（オイルポンプ）で除 去すると油状物が得られ、これをアセトン（Ｓｏｕｌ）で摩砕すると淡白色の固 体が得られた。固体を濾過して集め、アセトン（２×１０ｍｌ）、次にエーテル （２ＸＩＱｍｌ）で洗い、真空乾燥させると粗製生成物９０■が得られた。粗製 混合物のＨＰＬＣでは化合物の混合物であり、その１つがβＣＤ２ＮＳｕｃであ ることが示された。

ＦＡＲＭＳ　Ｍ＋Ｈ要求値２３５Ｇ、測定値２３５０゜実施例５５ ６＾−アクリルアミド−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキストリ　ン　（β　− ＣＤＮＣ０＝Ｃ） 激しく撹拌しながら、０℃で、水（２ｍｌ）中のβ−化アクリロイル（４，５ｍ １）を加えた。ｔ、ｉ、ｃ、（溶媒Ａ）：Ｒ（β−ＣＤとの相対値）、β−ＣＤ ＮＣＯ＝Ｃ，１，４゜ア七トンを加え、遠心し、傾瀉して沈澱を集めると固体が 得られた。ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋ｌ！　要求値１１８８、測定値ｔｕｇ　；　Ｍ＋Ｎ ｓ　要求値１２１０％測定値１２１Ｇ。

本発明の該当組成物及び方法については種々の修正及び変更が可能であることは 当業者には明らかであろう。従って、本発明は添付の請求の範囲及びその均等物 の範囲である限り本発明の修正及び変更を包含することを意図している。一般の または個々の該当組成物例えば包接複合体、シクロデキストリン誘導体、中間体 、結合シクロデキストリン、プロドラッグ、組成物、工程反応体、並びに医薬、 殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみのケアー用薬剤に関して 請求の範囲で述べられるものはその塩及び水和物を特に包含している。

怜−びロキシｌレ 国際調査報告 ＋ｎ＋ｅｒＩＩ＋＋＋ａｎｓＬＡｏｏｌｔｃｓｔｔｏｎＮ６夏襦＝＝Ｉ°／［８ ９／ＱＱ３５９＋Ｖ、ｌＸ１ｏヨｍｃｎｓ陣ψ二πＡＤＪこ肛５互芝にゆ口庫ジ Ｗ天■１１Ｎ電圧ゴＴＯフ伍Ｄｎυ廿仇■αＯ占Ｓシリ（り凡臼ＷＣＳＭＥＲＮ ＡＴＩＯＮＡｆ、ＡＰＰＬＩＣＡ丁■ＯＮｒυｍＤＥ　３７１０５６９　ｔＥ　 ３７１０５６９　ＪＰ　６３１１７００３　ＪＰ６３１４４３２９ｔ１５４６３ ８０５８ＤＥ３３４５７）９ＥＰ１４７６８５ＪＰ６０１５２５０２る　３１７ ４２７２　ＪＰ　４８０７４３７３　コ　５３０１４９１１９　ＪＰ　４８０７ ２８７０俄明者　シン、バラムジト ０発　明　者　ウーｆリアムズ、゛フイクル・ロイド ０発　！Ｔ、！　昔　スタイ、１シ、マーディンーアリニノオーストラリア国、 サウス・オ・−ストラリア・（資）（ト）、ステップニ、ロック・ストリート・ ６１５ オーストラリア国、サウス・オーストラリア・９６５、グレンサイド、オーリン ガ・アベニュー・２／４５オ一ストラリア国、サウス・オーストラリア・５Ｃ関 、バークザイド、ボータ・ストリート・５６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｃ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの少なくとも１つが−ＮＨ２で置換されて いる、１つ以上の置換基を有するシクロデキストリン誘導体またはその塩に包接 された少なくとも１つの医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だ しなみケアー用薬剤からなる包接複合体。 ２．シクロデキストリンがモノ置換されており、Ｃ６位が置換されており、医薬 が包接されている請求項１記載の包接複合体。 ３．シクロデキストリンが６Ａ−アミノ−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキスト リンである請求項２記載の包接複合体。 ４．シクロデキストリンがモノ置換されており、Ｃ２またはＣ３位が置換されて おり、医薬が包接されている請求項１記載の包接複合体。 ５．シクロデキストリン誘導体及び粉末触媒を含有する溶液からシクロデキスト リン誘導体を単離する方法であって、Ａ．前記溶液に凝集剤を加えて粉末触媒を 凝集させ、そしてＢ．溶液から凝集した粉末を分離する ステップからなる方法。 ６．凝集剤が１，１，２，２−テトラクロロエタンである請求項５記載の方法。 ７．触媒粉末をパラジウム、白金またはニッケルからなる粉末から選択し、シク ロデキストリン誘導体が６Ａ−アミノ−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキストリ ンである請求項５記載の方法。 ８．−ＮＨ２基が少なくとも１つのＣ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシルを置換し ているシクロデキストリン誘導体の製法であって、 Ａ．置換または未置換シクロデキストリンのＣ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの 少なくとも１つをグアニジン基で置換してシクロデキストリン−グアニジン中間 体を得、そしてＢ．シクロデキストリン−グアニジン中間体を塩基触媒で加水分 解して−ＮＨ２置換シクロデキストリン誘導体を含む溶液を形成する、 ステップからなる方法。 ９．ステップＡを、 １）置換または未置換シクロデキストリンのＣ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの 少なくとも１つを脱離基で置換してシクロデキストリン−脱離基中間体を得、そ して２）シクロデキストリン−脱離基中間体をグアニジン反応体と反応させてシ クロデキストリン−グアニジン中間体を得るステップで実施する請求項８記載の 方法。 １０．脱離基としてトシレート基を使用し、グアニジンがＣ６ヒドロキシルを置 換してモノ置換シクロデキストリンを得る請求項９記載の方法。 １１．モノ置換シクロデキストリン、未置換シクロデキストリン及び多置換シク ロデキストリンを含む溶液からモノ置換シクロデキストリンを単離する方法であ って、Ａ．前記溶液を逆相カラムに導入し、ここで逆相カラムの充填カラム容量 当りの混合物重量は約１ｇ／１００ｍｌより大きく、Ｂ．溶出してカラムから未 置換シクロデキストリンを分離、除去し、 Ｃ．溶出してモノ置換シクロデキストリンを分離、取り出しを行い、そして Ｄ．モノ置換シクロデキストリンを集める、ステップからなる方法。 １２．混合物重量が充填カラム容量当り少なくとも約１ｇ／２０ｍｌである請求 項１１記載の方法。 １３．混合物重量が充填カラム容量当り少なくと私約１．２５ｇ／１０ｍｌであ る請求項１２記載の方法。 １４．前記溶液をＣ１８逆相カラムに導入してステップＡを実施する請求項１１ 記載の方法。 １５．前記溶液をＣ１８逆相カラムに導入してステップＡを実施する請求項１２ 記載の方法。 １６．前記溶液をＣ１８逆相カラムに導入してステップＡを実施する請求項１３ 記載の方法。 １７．モノ置換シクロデキストリンが６Ａ−Ｏ−トシルシクロデキストリンであ る請求項１１記載の方法。 １８．モノ置換シクロデキストリンが６Ａ−Ｏ−トシルシクロデキストリンであ る請求項１２記載の方法。 １９．モノ置換シクロデキストリンが６Ａ−Ｏ−トシルシクロデキストリンであ る請求項１３記載の方法。 ２０．モノ置換シクロデキストリンが６Ａ−Ｏ−トシルシクロデキストリンであ る請求項１５記載の方法。 ２１．医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみケアー用薬 剤の溶解度を改善する方法であって、Ａ．Ｃ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの少 なくとも１つが−ＮＨ２基で置換されている他にも置換されているまたは未置換 のシクロデキストリンからなるシクロデキストリン誘導体を得、そして Ｂ．前記シクロデキストリン誘導体と薬剤とからなる包接複合体を形成する、 ステップからなる方法。 ２２．薬剤が医薬であり、シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである 請求項２１記載の方法。 ２３．Ｃ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシルが−ＸＲ１、−ＹＲ２Ｒ３、−ＳｉＲ ４Ｒ５Ｒ６、及び−Ｒ７［式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，▲数式、化学式、表等があります▼を表すことができ、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼を表すことができ、Ｒ１−Ｒ１１は各々同じでも 異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ サイクリルから選択でき、同じ置換基に結合している任意の２つまたは３つの基 が一緒になって前記の同じ置換基に複数結合している単−基を表すことができ、 Ｒ１−Ｒ１１はさらに少なくとも１つの−ＸＲ１、−ＹＲ２ＲＲ３、−ＳｉＲ４ Ｒ５Ｒ６、−Ｒ７、ハロゲン及びＯＲ１２（ここで、Ｒ１２はＲ１−Ｒ１１と同 義である）で置換されていてもよい］で置換されている少なくとも１つの置換基 を有するシクロデキストリンからなるシクロデキストリン誘導体少なくとも１つ に包接された医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみケア ー用薬剤少なくとも１つからなる包接複合体。 ２４．医薬を包接している請求項２３記載の包接複合体。 ２５．Ｃ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの少なくとも１つの置換基が式−ＹＲ２ Ｒ３であり、ここでＹがＮであり、Ｒ２及びＲ３が前記と同義である請求項２４ 記載の包接複合体。 ２６．Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアミノ置換されたアルキル、シクロアルキルま たはアリールを表す；またはＲ２とＲ３が一緒になってヘテロ置換された複数結 合された１つのアルキル基を表す請求項２５記載の包接複合体。 ２７．Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヒドロキシルまたはカルボキシル置換されたア ルキル、シクロアルキルまたはアリールである請求項２５記載の包接複合体。 ２８．少なくとも１つの置換基が−ＸＲ１であり、−ＸＲ１は▲数式、化学式、 表等があります▼， を表し、Ｒ１は前記と同義である請求項２４記載の包接複合体。 ２９．少なくとも１つの置換基が ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す−ＸＲ１であり、Ｒ１及びＲ９が前記と同義である請求項２４記載の包接 複合体。 ３０．前記医薬の少なくとも１つの会合可能部分と会合する前記シクロデキスト リン誘導体の少なくとも１つの会合可能部分がある請求項２４記載のの包接複合 体。 ３１．前記シクロデキストリン誘導体の前記部分がアミノまたはカルボキシルで ある請求項３８記載の包接複合体。 ３２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基でＣ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの少なくとも１つが置換されており、Ｒ １は請求項２４と同義であるシクロデキストリン誘導体の製法であって、 Ａ．置換または未置換シクロデキストリンのＣ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの 少なくとも１つを脱離基で置換してシクロデキストリン−脱離基中間体を得、そ してＢ．シクロデキストリン−脱離基中間体を式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ ［式中、Ｍはナトリウム、カリウム、セシウムまたはルビジウムである］の反応 体と反応させる、 ステップからなる方法。 ３３．Ｍがセシウムである請求項３２記載の方法。 ３４．脱離基がトシレートである請求項３３記載の方法。 ３５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基でＣ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの少なくとも１つが置換されており、Ｒ １及びＲ２は請求項２３と同義であるシクロデキストリン誘導体の製法であって 、 Ａ．Ｃ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの少なくとも１つがアミノ基または置換ア ミノ基で置換されたシクロデキストリンを得、そして Ｂ．スデップＡからの前記シクロデキストリンを置換されるよう誘導体化したカ ルボン酸と反応させる、ステップからなる方法。 ３６．ステップＡのシクロデキストリン誘導体はＣ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシ ルの少なくとも１つがアミノで置換されており、前記誘導体化したカルボン酸を 酸塩化物、酸無水物及びエステルから選択する請求項３５記載の方法。 ３７．前記誘導体化したカルボン酸を酸塩化物、酸無水物及びエステルから選択 する請求項３５記載の方法。 ３８．少なくとも１つの結合基で互いに共有結合した少なくとも２つのシクロデ キストリンからなり、前記少なくとも１つの結合基が第一シクロデキストリンの Ｃ２、Ｃ３またはＣ６位を第二シクロデキストリンのＣ２、Ｃ３またはＣ６位と 結合させており、前記少なくとも２つのシクロデキストリンはさらに置換されて いてもよく、シクロデキストリンが２つの結合シクロデキストリンのみからなる ときには、前記シクロデキストリンはその他には置換されておらず、そして１つ の結合基のみで結合されており、前記結合基は各シクロデキストリンのＣ６位で ２つのシクロデキストリンを結合させているジスルフィド以外である、ことを特 徴とするシクロデキストリン誘導体。 ３９．少なくとも１つの結合基が式： −Ｘ−Ｒ１−Ｙ−または−Ｒ２− であり、Ｘ及びＹは同じでも、異なっていてもよく、▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ｒ１からＲ５は同じでも異なっていてもよく、置換または未置換のアル キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア ルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択し．Ｒ３か らＲ５は水素であってもよい請求項３８記載のシクロデキストリン誘導体。 ４０．−Ｘ−Ｒ１−Ｙ−を ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼から選択し 、Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ６からＲ９はアルキル、アルケ ニルまたはアリールを表す請求項３９記載のシクロデキストリン誘導体。 ４１．シクロデキストリン誘導体が少なくとも１つの結合基で互いに共有結合し た少なくとも２つのシクロデキストリンからなり、前記少なくとも１つの結合基 が第一シクロデキストリンのＣ２、Ｃ３またはＣ６位を第二シクロデキストリン のＣ２、Ｃ３またはＣ６位と結合させており、前記少なくとも２つのシクロデキ ストリンの一方または両方はさらに置換されていてもよい、少なくとも１つのシ クロデキストリン誘導体に包接された少なくとも１つの有用な医薬、殺虫剤、除 草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみケアー用薬剤からなる包接複合体。 ４２．少なくとも１つの結合基が式： −Ｘ−Ｒ１−Ｙ−または−Ｒ− であり、Ｘ及びＹは同じでも、異なっていてもよく、−Ｏ−，−Ｓ−，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼を表し、Ｒ１からＲ５は同じでも異なっていてもよく、置換ま たは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル ケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルか ら選択し、Ｒ３からＲは水素であってもよい請求項４１記載の包接複合体。 ４３．−Ｘ−Ｒ１−Ｙ−を ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼から選択し、 Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ６からＲ９はアルキル、アルケニ ルまたはアリールを表す請求項４２記載の包接複合体。 ４４．少なくとも２つのシクロデキストリンが結合して式：▲数式、化学式、表 等があります▼ ［式中、ＣＤはＣ２、Ｃ３及びＣ６位の少なくとも１つが置換されたシクロデキ ストリンを表し、ｎは少なくとも２であり、Ｒ１からＲ５は水素及び置換または 未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選 択した同じまたは異なる基を表してよく、Ｒ１からＲ５はさらにＲ１からＲ５で 定義した基または他の官能基少なくとも１つで置換されていてもよい〕のシクロ デキストリン誘導体を形成して成るシクロデキストリン誘導体。 ４５．Ｒ２からＲ５が水素であり、Ｒ１がＣ６位のみが置換されているシクロデ キストリンである請求項４４記載のシクロデキストリン誘導体。 ４６．請求項４４記載のシクロデキストリン誘導体に包接された少なくとも１つ の医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみケアー用薬剤か らなる包接複合体。 ４７．請求項４５記載のシクロデキストリン誘導体に包接された少なくとも１つ の医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみケアー用薬剤か らなる包接複合体。 ４８．シクロデキストリン誘導体が少なくとも１つの結合基で互いに共有結合し た少なくとも３つのシクロデキストリンからなり、前記少なくとも１つの結合基 は任意の１つのシクロデキストリンをＣ２、Ｃ３またはＣ６位で結合でき、前記 シクロデキストリンの１つ以上がさらに置換されているシクロデキストリン誘導 体に包接された少なくとも１つの医薬薬剤からなる包接複合体。 ４９．置換もしくは未置換シクロデキストリンまたは２つ以上の別途に置換され ているまたは未置換の結合シクロデキストリンと医薬、殺虫剤、除草剤、農業用 薬剤、化粧品または身だしなみケアー用薬剤とを共有結合させる方法で形成され 、共有結合が壊れたときに活性型で薬剤を生じさせる、ことを特徴とするシクロ デキストリン誘導体。 ５０．置換または未置換シクロデキストリンが医薬に共有結合している請求項４ ９記載のシクロデキストリン誘導体。 ５１．薬剤の一部がシクロデキストリン環の外部にある請求項５０記載のシクロ デキストリン誘導体。 ５２．薬剤の一部がシクロデキストリン環に包接されている請求項５０記載のシ クロデキストリン誘導体。 ５３．共有結合が動物宿主で通常に起こる体内活性で壊される請求項５０記載の シクロデキストリン誘導体。 ５４．置換もしくは未置換シクロデキストリンまたは２つ以上の別途に置換され ているもしくは未置換の結合シクロデキストリンが少なくとも１つの置換基を有 し、ここで、Ｃ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシルが−ＸＲ１、−ＹＲ２Ｒ３、− ＳｉＲ４Ｒ５Ｒ６及び−Ｒ７［式中、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，▲数式、化学式、表等があります▼を表し、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼を表し、Ｒ１からＲ１１は同じでも異なっていて もよく、水素並びに置換及び未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シク ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール 、ヘテロサイクリルから選択し；同じ置換基に結合した任意の２つ主たは３つの 基が一緒になって同じ置換基に複数結合した１つの基を表してもよく、Ｒ１から Ｒ１１はさらに少なくとも１つの−ＸＲ１、−ＹＲ２Ｒ３、−ＳｉＲ４Ｒ５Ｒ６ 、−Ｒ７またはハロゲンで置換されてよい］から選択した基で置換されている、 請求項４９に記載のシクロデキストリン誘導体。 ５５．前記薬剤がカルボン酸であるかまたはカルボキシル基を含有する医薬薬剤 である請求項５４記載のシクロデキストリン誘導体。 ５６．医薬薬剤が非ステロイド系消炎剤である請求項５５記載のシクロデキスト リン誘導体。 ５７．医薬薬剤をトルメチン、ナプロキセン、ケトプロフニン、インドメタシン 、フェノプロフェン、ジクロフェナック、ピロキシカム、ピルプロフェン、イブ プロフェン、フルビプロフェン、メフェナム酸、スリンダック及びジフルニサー ルから選択する請求項５６記載のシクロデキストリン誘導体。 ５８．医薬薬剤をメルファラン、インドメタシン、カプトプリル、アモキシリン 、クロラムブシル、フロセミド、ピロミジン酸、ビフェニリル酢酸、アンフォチ リシンＢ、β−ラクタム系抗生物質及びプロスタグランジンから選択する請求項 ５５記載のシクロデキストリン誘導体。 ５９．アミンであるかまたはアミノ基を含有している医薬薬剤と置換たは未置換 クロデキストリンとが共有結合している請求項５５記載のシクロデキストリン誘 導体。 ６０．医薬薬剤をベンドロフルアジド、メルファラン、フロセミド、ジクロフェ ナック、カルジゼム、タモキシフェン、アモキシリン、スルファメトキサゾール 、シンアリジン、ビンポセチン、アンフォテリシンＢ、ピルプロフェン、ベンッ クラン、チアムリン及びカルボプラチンから選択する請求項５９記載のシクロデ キストリン誘導体。 ６１．アルコール、フェノールであるかまたはヒドロキシル基を含有する医薬薬 剤に置換または未置換シクロデキストリンが共有結合している請求項５５記載の シクロデキストリン誘導体。 ６２．医薬薬剤をプロプラノロール、クロロブタノール、アンフォテリシンＢ、 ヒドロコーチゾン、ジクマロール、チアムリン、ベクロメタゾン、プレドニソロ ン、テストステロン、ピロキシカム、ジフルニサール及びブロスタグランジンか ら選択する請求項６１記載のシクロデキストリン誘導体。 ６３．医薬薬剤がチオール、アルデヒド、ケトンであるかまたはチイルもしくは カルボニル基を含有する請求項５５記載のシクロデキストリン誘導体。 ６４．２つの別途に置換されているまたは未置換の結合シクロデキストリンに医 薬薬剤が共有結合している請求項４９記載のシクロデキストリン誘導体。 ６５．医薬薬剤が２つ以上の別途に置換されているまたは未置換の結合シクロデ キストリンと共有結合している請求項４９記載のシクロデキストリン誘導体。 ６６．薬剤が医薬薬剤であり、前記置換または未置換シクロデキストリンがカル ボニル、置換もしくは未置換アミノ、ヒドロキシル、チイルまたはカルボニルか ら選択した少なくとも１つの基を有している請求項５４記載のシクロデキストリ ン誘導体。 ６７．前記基が少なくとも１つのＣ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシルを直接置換 している請求項６６記載のシクロデキストリン誘導体。６８．Ｃ２、Ｃ３または Ｃ６ヒドロキシルを置換している置換基に前記基が共有結合している請求項５６ 記載のシクロデキストリン誘導体。 ６９．シクロデキストリン誘導体が式：▲数式、化学式、表等があります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼［式中Ｒ１２及びＲ１３はシクロデキスト リン誘導体の加水分解に際し医薬活性薬剤を提供する置換基であり、Ｒ１４はＲ １からＲ１１と同義である］の基でＣ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシル少なくと も１つが置換されている請求項５４記載のシクロデキストリン誘導体。 ７０．シクロデキストリン誘導体が式：▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼［式中Ｒ１５からＲ１８はシクロデキストリン 誘導体の加水分解に際し医薬活性薬剤を提供する置換基であり、Ｒ１９からＲ２ ２はＲ１からＲ１１について前記定義したものと同義であり、Ｒ２３からＲ２６ はＲ１からＲ１１について前記定義したものと同義であり、但しＲ２３からＲ２ ６は水素ではありえない］の基で置換されたＣ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシル 少なくとも１つを有している請求項５４記載のシクロデキストリン誘導体。 ７１．シクロデキストリン誘導体が式：▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ２７からＲ３２はシクロデキストリン 誘導体の加水分解に際し医薬活性薬剤を提供する置換基であり、Ｒ３３からＲ３ ４はＲ１からＲ１１について前記定義したものと同義であり、Ｒ３５からＲ３８ はＲ１からＲ１１について前記定義したものと同義であり、但しＲ３５からＲ３ ３は水素ではありえない］の基で置換されたＣ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシル 少なくとも１つを有している請求項５４記載のシクロデキストリン誘導体。 ７２．前記Ｒ１２からＲ１３がシクロデキストリン環に少なくとも部分的に包接 されている請求項６９記載のシクロデキストリン誘導体。 ７３．前記Ｒ１５からＲ１８がシクロデキストリン環に少なくとも部分的に包接 されている請求項７０記載のシクロデキストリン誘導体。 ７４．前記Ｒ２７からＲ３２がシクロデキストリン環に少なくとも部分的に包接 されている請求項７１記載のシクロデキストリン誘導体。 ７５．前記加水分解が調節された速度で行われるようにＲ２３からＲ２６を選択 する請求項７０記載のシクロデキストリン誘導体。 ７６．前記加水分解が調節された速度で行われるようにＲ３３からＲ３８を選択 する請求項７１記載のシクロデキストリン誘導体。 ７７．ＣＤ１−Ｘ−及びＣＤ２−Ｙ−は同じでも異なっいてもよく、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ［ＣＤ１及びＣＤ２は各々別途に置換されているまはは未置換のシクロデキスト リンを表すことができ、ここでＣ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの１つは置換さ れており、Ｒ１及びＲ２は各々同じでも異なっていてもよく、置換及び未置換ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択し；Ｒ１ 及びＲ２はＲ１からＲ２で定義した基及び／または他の官能基少なくとも１つで さらに置換されていてもよく；Ｒ２は水素でもよい］から選択した基を表す式Ｃ Ｄ１−Ｘ−Ｒ１−Ｙ−ＣＤ２のシクロデキストリン誘導体の製法であって、 Ａ．少なくとも１つの置換または未置換シクロデキストリンのＣ２、Ｃ３及びＣ ６ヒドロキシル少なくとも１つを脱離基で置換して少なくとも１つのシクロデキ ストリン−脱離基中間体を生成し、そして Ｂ．少なくとも１つのシクロデキストリン−脱離基中間体と式Ｍ１−Ｘ−Ｒ１− Ｙ−Ｍ２〔式中、Ｍ１及びＭ２は同じでも異なっていてもよく、ナトリウム、カ リウム、セシウム、ルビジウム及び水素から選択される］の反応体と反応させる 、ステップからなる方法。 ７８．シクロデキストリンは別途には置換されておらず、脱離基がトシレートで ある請求項７７記載の方法。 ７９．Ｍ１及びＭ２の両者がセシウムである請求項７７記載の方法。 ８０．ＣＤ１−Ｘ−とＣＤ２−Ｙ−が同じであり、▲数式、化学式、表等があり ます▼ を表す請求項７７記載の方法。 ８１．ＣＤ１−Ｘ−とＣＤ２−Ｙ−が同じであり、▲数式、化学式、表等があり ます▼ を表し、シクロデキストリンが別途には置換されていない請求項７９記載の方法 。 ８２．ＣＤ１−Ｘ−及びＣＤ２−Ｙ−は同じでも異なっていてもよく、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼及 びＣＤ２は各々別途に置換されているまたは未置換のシクロデキストリンを表す ことができ、ここでＣ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの１つは置換されており、 Ｒ１及びＲ２は各々同じでも異なっていてもよく、置換及び未置換アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル 、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択し；Ｒ１からＲ５は Ｒ１からＲ５で定義した基または他の官能基少なくとも１つでさらに置換されて いてもよく；Ｒ２は水素でもよい］から選択した基を表す式ＣＤ１−Ｘ−Ｒ１− Ｙ−ＣＤ２のシクロデキストリン誘導体の製法であって、Ａ．式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼の シクロデキストリン誘導体を得、そして▲数式、化学式、表等があります▼ のものであり、ジカルボン酸の各カルボキシル基が置換されるように誘導体化さ れたジカルボン酸と誘導体ステップＡからのシクロデキストリン誘導体を反応さ せる、ステップからなる方法。 ８３．誘導体化したときのカルボキシル基は同じでも興なっていてもよく、酸塩 化物、酸無水物及びエステルから選択する請求項８２記載の方法。 ８４．ＣＤ１−Ｘ−とＣＤ ２−Ｙ−が同じであり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項８３記載の方法。 ８５．誘導体化したときのカルボキシル基が同じであり、各々エステルである請 求項８３記載の方法。 ８６．誘導体化したときのカルボキシル基が同じであって、各々エステルであり 、シクロデキストリンは別途には置換されていない請求項８４記載の方法。 ８７．少なくとも２つの異なる包接複合体、少なくとも２つの異なるシクロデキ ストリン誘導体または少なくとも１つの包接複合体と少なくとも１つのシクロデ キストリン誘導体からなる組成物であって、前記シクロデキストリン誘導体及び 包接複合体が少なくとも１つの医薬を調節的に分配するよに選択される、ことを 特徴とする組成物。 ８８．前記シクロデキストリン誘導体を請求項４９に定義した群から選択し、前 記包接複合体を請求項１、２３、４１、４６及び４８に定義した群から選択した 請求項８７記載の組成物。 ８９．前記シクロデキストリン誘導体を請求項５３に定義した群から選択し、前 記包接複合体を請求項１、２４，４１及び４７に定義した群から選択し、前記包 接複合体またはシクロデキストリン誘導体が少なくとも１つの医薬薬剤を調節的 に分配するように選択される請求項８８記載の医薬組成物。 ９０．前記シクロデキストリン誘導体を請求項６９、７０、７１、７５及び７６ に定義した群から選択し、前記包接複合体を請求項２、４、２５、２８、２９及 び４２に定義した群から選択する請求項８９記載の医薬組成物。 ９１．少なくとも２つの異なるシクロデキストリン誘導体を含む請求項８９記載 の医薬組成物。 ９２．少なくとも２つの異なる包接複合体を含む請求項８９記載の医薬組成物。 ９３．少なくとも１つのシクロデキストリン誘導体と少なくとも１つの包接複合 体とを含む請求項８９記載の医薬組成物。 ９４．医薬上許容される担体と請求項１、２４または４１の包接複合体を含む医 薬組成物。 ９５．包接複合体が請求項２、４、２５、２８、２９または４２に定義のもので ある請求項９４記載の医薬組成物。 ９６．医薬上許容される担体と請求項５３記載のシクロデキストリン誘導体とを 含む医薬組成物。 ９７．シクロデキストリン誘導体が請求項６９、７０、７１、７５または７６に 定義のものである請求項９６記載の医薬組成物。 ９８．包接複合体の安定度定数が少なくとも約１０３Ｍ−１である請求項９５記 載の医薬組成物。 ９９．包接複合体の安定度定数が少なくとも約１０４Ｍ−１である請求項９８記 載の医薬組成物。 １００．請求項８８の医薬組成物を治療上有効量投与することからなる、治療を 必要とする宿主動物の治療方法。 １０１．請求項９５記載の医薬組成物を治療上有効量投与することからなる、治 療を必要とする宿主動物の治療方法。 １０２．請求項９７記載の医薬組成物を治療上有効量投与することからなる、治 療を必要とする宿主動物の治療方法。 １０３．請求項９８記載の医薬組成物を治療上有効量投与することからなる、治 療を必要とする宿主動物の治療方法。 １０４．請求項９９記載の医薬組成物を治療上有効量投与することからなる、治 療を必要とする宿主動物の治療方法。 １０５．ジアステレオ異性体のラセミ混合物の分離法であって、Ａ．ラセミ混合 物を大量のシクロデキストリン誘導体と反応させて前記ラセミ混合物の鏡像異性 体と前記シクロデキストリン誘導体を共有結合させ、ジアステレオマーシクロデ キストリン−鏡像異性体誘導体を形成し、 Ｂ．慣用的手段でジアステレオマーシクロデキストリン−鏡像異性体誘導体を分 離し、および Ｃ．各分離シクロデキストリン−鏡像異性体誘導体中の共有結合を切って各分離 鏡像異性体を得る、ステップからなる方法。 １０６．前記ラセミ混合物の鏡像異性体がエステルまたはアミド結合を介して前 記シクロデキストリン誘導体に共存結合している請求項１０５記載の方法。 １０７．ラセミ混合物がイブプロフェンからなる請求項１０５記載の方法。 １０８．請求項１、２３、４１または４６に定義の包接複合体が結合している支 持体からなるクロマトグラフィー用組成物。 １０９．包接複合体が請求項１、２４または４２に定義のものである請求項１０ ８記載のクロマトグラフィー用組成物。 ｌ１０．包接複合体が請求項４１に定義のものであり、結合シクロデキストリン が結合基を介して支持体に結合している請求項１０８記載のクロマトダラフィー 用組成物。 １１１．医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品、身だしなみケアー用薬剤 が置換または未置換シクロデキストリンに共有結合しており、共有結合が壊れた ときに活性型で薬剤を生じさせるシクロデキストリン誘導体の製法であって、Ａ ．薬剤が置換または未置換シクロデキストリンと共有結合を形成できる基を少な くとも１つ有しているかを決定し、そして Ｂ．前記シクロデキストリンのＣ２、Ｃ３またはＣ６位に、置換基と薬剤の間の 共有結合を可能にする置換基を置換する、ステップからなる方法。 １１２．薬剤が医薬であり、アミドまたはエステルを介してシクロデキストリン に共有結合している請求項１１１記載の方法。 １１３．前記アミドまたはエステルを所望の速度で加水分解するよう前記置換基 を選択する請求項１１２記載の方法。 １１４．シクロデキストリンが医薬薬剤の少なくとも１つの会合可能な部分と会 合する少なくとも１つの会合可能な部分を含む置換基を存し、前記薬剤がシクロ デキストリンの孔内に包接されているシクロデキストリン包接−会合複合体の製 法であって、Ａ．前記薬剤が１つ以上の会合可能部分を有しているかを決定し、 Ｂ．シクロデキストリンの少なくとも１つの会合可能な基と薬剤との間の会合を 可能にする位置に少なくとも１つの会合可能部分を含む置換基で前記シクロデキ ストリンのＣ２、Ｃ３またはＣ６位を置換する、 ステップからなる方法。 １１５．前記シクロデキストリンを衝性部分、荷電部分または水素結合を介して 薬剤と会合できる部分を有する基で置換することによりステップＢを実施する請 求項１１４記載の方法。 １１６．アミノ、スルホナート、ヒドロキシル、アミド、アシルオキシ、カルボ キシル、アルキルオキシまたはチイルを有する基で前記シクロデキストリンを置 換することによりステップＢを実施する請求項１１５記載の方法。 １１７．シクロデキストリンが医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品また は身だしなみケアー用薬剤の少なくとも１つの会合可能部分と会合する少なくと も１つの会合可能部分を含む置換基を有し、前記薬剤は前記シクロデキストリン の環に少なくとも部分的に包接されているシクロデキストリン包接−会合複合体 の製法であって、 Ａ．置換または未置換シクロデキストリンを有用な薬剤と共有結合させるが、前 記共有結合が壊れたときには会合するのに充分近くに会合可能な基を有する、置 換シクロデキストリンと有用な薬剤とを生じさせ、そして Ｂ．前記結合を壊して包接−会合複合体を形成する、ステップからなる方法。 １１８．アミドまたはエステルを形成してステップＡを実施し、薬剤が医薬であ る請求項１１７記載の方法。 １１９．シクロデキストリンが６Ａ−アノ−６Ａ−デオキシ−β−シクロデキス トリンである請求項２２記載の方法。 １２０．医薬、殺虫剤、除草剤、農業用薬剤、化粧品または身だしなみケアー用 薬剤の溶解度を改善する方法であって、Ａ．Ｃ２、Ｃ３及びＣ６ヒドロキシルの 少なくとも１つが−ＮＲ２Ｒ３で置換された他にも置換されたまたは未置換のシ クロデキストリンからなるシクロデキストリン誘導体を得、ここで、Ｒ２及びＲ ３は各々水素並びに置換及び未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シク ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール 及びヘテロサイクリルから選択した同じまたは異なる基を表すことができ；Ｒ２ 及びＲ３はさらにＲ２及びＲ３で定義した基及び／または他の官能基少なくとも １つで置換されてもよく、そしてＢ．前記シクロデキストリン誘導体と薬剤とか らなる包接複合体を形成するステップからなる方法。 １２１．薬剤が医薬であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアミノ置換アルキル、シ クロアルキルまたはアリールを表す；またはＲ２とＲ３が一緒になってヘテロ置 換された複数結合された１つのアルキル基を表す請求項１２０記載の方法。 １２２．薬剤が医薬であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヒドロキシルまたはカル ボキシル置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである請求項１２０記載 の方法。 １２３．安定なシクロデキストリン−医薬包接複合体を提供する方法であって、 Ａ．少なくとも１つの結合基で第一の別途に置換されているまたは未置換のシク ロデキストリンを第二の別途に置換されているまたは未置換のシクロデキストリ ンと共有結合させ、そして Ｂ．結合シクロデキストリンと医薬との間で包接複合体を形成する、 ステップからなる方法。 １２４．スルフィド、エステル、アミド及びアミン及びエーテルから選択した少 なくとも１つの基からなる結合基を形成することによりステップＡを実施する請 求項１２３記載の方法。 １２５．結合基がジエステル、ジアミン、ジアミドまたはジスルフィドである請 求項１２４記載の方法。 １２６．宿主動物に薬剤を分配する方法であって、Ａ．別途に置換されているま たは未置換のシクロデキストリンを医薬薬剤に共有結合させて、共有結合が壊れ たときには医薬薬剤が活性型で生じるようなプロドラッグを形成し、そしてＢ． プロドラッグを宿主動物に投与する、ステップからなる方法。 １２７．アミドまたはエステルを形成することによりステップＡを実施する請求 項１２６記載の方法。