CN108853111B - 一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用 - Google Patents
一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108853111B CN108853111B CN201810892922.6A CN201810892922A CN108853111B CN 108853111 B CN108853111 B CN 108853111B CN 201810892922 A CN201810892922 A CN 201810892922A CN 108853111 B CN108853111 B CN 108853111B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gefitinib
- hepatotoxicity
- composition
- medicine
- application
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明提供一种组合物在制备抑制吉非替尼肝脏毒性药物中的应用,所述组合物由PLK1抑制剂BI‑2536和吉非替尼组成,吉非替尼与BI‑2536按剂量比为40∶1。经体内外实验研究证明,PLK1抑制剂BI‑2536对吉非替尼所诱导的肝脏毒性有显著的保护效果。PLK1抑制剂可以用于预防和减轻吉非替尼诱导的肝脏毒性,从而扩大吉非替尼的临床应用。本发明的意义在于针对吉非替尼引发肝毒性,提供了一种有效的抗吉非替尼肝脏毒性的保护剂,经体内实验研究证明,组合物对吉非替尼所导致的肝毒性有显著的保护效果,从而扩大其临床应用范围,减轻肿瘤患者由于吉非替尼使用带来的肝脏毒性作用,同时提供了一种全新的肝脏毒性保护机制。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及PLK1抑制剂的新用途,尤其涉及一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用,能减轻吉非替尼造成的肝脏毒性作用。
背景技术
吉非替尼(Gefitinib)属于酪氨酸激酶分子靶向药物,是目前晚期非小细胞肺癌一线药物。因其有效性和依从性优势,吉非替尼已经成为临床上应用最广的分子靶向药物之一。然而吉非替尼在上市之后其临床肝脏毒性的报道层出不穷,已成为限制其临床长期安全应用的重要障碍之一。吉非替尼引起的严重肝脏毒性,可导致患者不是死于肿瘤而是死于肝脏毒性。目前针对这一问题,临床除停药或减量外无有效应对策略,而这又往往会造成肿瘤进展。迄今为止,有关吉非替尼肝脏毒性作用机制的研究知之甚少。目前对于药物导致的肝脏损伤,通常认为是由于药物诱导肝脏细胞产生大量的活性自由基,造成线粒体损伤,凋亡级联反应被激活,肝细胞走向凋亡,从而引起肝脏毒性。因此,如何解决肝脏毒性问题是目前吉非替尼临床应用中面临的重大课题,开发基于新作用机制的肝脏毒性保护剂对吉非替尼的临床应用具有非常重要的现实意义。
BI-2536是一种新型强效的高选择性PLK1抑制剂,由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司开发,属于二氢蝶啶酮类化合物。目前处于Ⅰ期或Ⅱ期临床研究阶段。至今尚没有其在对吉非替尼所致肝脏毒性的保护作用方面的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种组合物在制备抑制吉非替尼肝脏毒性药物中的应用,所述组合物由PLK1抑制剂BI-2536和吉非替尼组成,吉非替尼与BI-2536按剂量比为40∶1。
所述吉非替尼的化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺,BI-2536的分子量521.66,分子式C28H39N7O3,结构式为:
所述药物剂型为液体制剂或固体制剂。是由PLK1抑制剂BI-2536与吉非替尼组合物与药学上可接受的辅料制备,包括口服固体制剂、口服液体制剂、注射液、冻干粉针剂、大输液剂型、贴剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊剂或栓剂。
本发明经体内外实验研究证明,PLK1抑制剂BI-2536对吉非替尼所诱导的肝脏毒性有显著的保护效果。PLK1抑制剂可以用于预防和减轻吉非替尼诱导的肝脏毒性,从而扩大吉非替尼的临床应用。
本发明的意义在于针对吉非替尼(Gefitinib)引发肝毒性,提供了一种有效的抗吉非替尼肝脏毒性的保护剂,在吉非替尼诱导的小鼠肝毒性模型中,腹腔注射PLK1抑制剂组合物,可显著改善小鼠肝脏脏器指数,并且改善肝功能血液生化指标。本发明经体内实验研究证明,PLK1抑制剂组合物对吉非替尼所导致的肝毒性有显著的保护效果。从而扩大其临床应用范围,减轻肿瘤患者由于吉非替尼使用带来的肝脏毒性作用,同时提供了一种全新的肝脏毒性保护机制。
附图说明
图1是体内实验证明吉非替尼会导致小鼠肝脏毒性。
图2是PLK1抑制剂BI-2536对吉非替尼诱导的肝功能下降具有干预作用。
具体实施方式
本发明通过PLK1抑制剂BI-2536与吉非替尼组合物达到缓解吉非替尼肝脏毒性的目的。在动物水平上,BI-2536能显著干预吉非替尼诱导的小鼠肝脏毒性。
实施例1:
12只雌性ICR小鼠,随机分成对照组和吉非替尼给药组,每组6只。对照组给予等量0.9%生理盐水;吉非替尼给药组灌胃给予吉非替尼溶液,剂量为200mg/kg/day,连续给药4周,并且每天记录小鼠的体重。4周后处死小鼠剖取肝脏,称重计算其脏器系数,并且摘除眼球取血,检测血清中的ALT和AST值。结果发现,吉非替尼给药组的肝脏脏器系数显著升高,并且ALT和AST值显著高于对照组。说明吉非替尼可引起小鼠肝功能异常,具有显著肝脏毒性。结果参见图1。
实施例2:
24只雌性ICR小鼠,随机分成4组,分别为空白对照组、吉非替尼给药组、BI-2536给药组和吉非替尼+BI-2536给药组,每组6只。灌胃给予吉非替尼溶液,剂量为200mg/kg/day,和/或每周两次腹腔注射给予BI-2536溶液,剂量为5mg/kg,连续给药4周,并且每天记录小鼠的体重。4周后处死小鼠剖取肝脏,称重计算其脏器系数,并且摘除眼球取血,检测血清中的ALT和AST值。结果发现,BI-2536可以逆转吉非替尼引起的肝脏脏器系数的增大。另外吉非替尼单用组的ALT和AST值明显升高,而BI-2536可以一定程度逆转这种变化,提示我们BI-2536可以干预吉非替尼诱导的肝功能下降。结果参见图2。
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810892922.6A CN108853111B (zh) | 2018-08-07 | 2018-08-07 | 一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810892922.6A CN108853111B (zh) | 2018-08-07 | 2018-08-07 | 一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108853111A CN108853111A (zh) | 2018-11-23 |
CN108853111B true CN108853111B (zh) | 2020-06-05 |
Family
ID=64317403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810892922.6A Active CN108853111B (zh) | 2018-08-07 | 2018-08-07 | 一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108853111B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101563342A (zh) * | 2006-12-21 | 2009-10-21 | 伊莱利利公司 | 用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物 |
WO2014079709A1 (en) * | 2012-11-23 | 2014-05-30 | Ab Science | Use of small molecule inhibitors/activators in combination with (deoxy)nucleoside or (deoxy)nucleotide analogs for treatment of cancer and hematological malignancies or viral infections |
CN104975063A (zh) * | 2014-04-01 | 2015-10-14 | 埃提斯生物技术(上海)有限公司 | 抗肿瘤药物生物标志物的筛选方法及其应用 |
WO2017051188A1 (en) * | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Benevolentai Bio Limited | Treatment of neurodegenerative diseases |
CN106659683A (zh) * | 2014-01-14 | 2017-05-10 | 约翰斯·霍普金斯大学 | 包封修饰的环糊精复合物的脂质体组合物及其应用 |
-
2018
- 2018-08-07 CN CN201810892922.6A patent/CN108853111B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101563342A (zh) * | 2006-12-21 | 2009-10-21 | 伊莱利利公司 | 用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物 |
WO2014079709A1 (en) * | 2012-11-23 | 2014-05-30 | Ab Science | Use of small molecule inhibitors/activators in combination with (deoxy)nucleoside or (deoxy)nucleotide analogs for treatment of cancer and hematological malignancies or viral infections |
CN106659683A (zh) * | 2014-01-14 | 2017-05-10 | 约翰斯·霍普金斯大学 | 包封修饰的环糊精复合物的脂质体组合物及其应用 |
CN104975063A (zh) * | 2014-04-01 | 2015-10-14 | 埃提斯生物技术(上海)有限公司 | 抗肿瘤药物生物标志物的筛选方法及其应用 |
WO2017051188A1 (en) * | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Benevolentai Bio Limited | Treatment of neurodegenerative diseases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108853111A (zh) | 2018-11-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2015134581A (ru) | Доноры нитроксила с улучшенным терапевтическим индексом | |
RU2012108144A (ru) | Противораковая терапия, направленная против раковых стволовых клеток и форм рака, устойчивых к лечению лекарственными препаратами | |
US4384001A (en) | Treatment of tumors with thiazolidine-4-carboxylic acid | |
CN108853111B (zh) | 一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用 | |
CN114588164B (zh) | 瑞马唑仑在预防围术期低体温和寒战中的应用 | |
CN111228287A (zh) | 淫羊藿黄酮苷类化合物在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用 | |
CN109730983A (zh) | 丹叶大黄素在制备治疗脓毒症药物中的应用 | |
CN110664807B (zh) | 一种具有协同抗黑色素瘤功效的药物组合物及其应用 | |
CN111558045A (zh) | 一种治疗肺癌的药物组合物 | |
CN111407748B (zh) | 酪醇在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用 | |
CN103720716A (zh) | 改性黄腐植酸在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN111632146B (zh) | Oat抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN102872115B (zh) | Houttuynoid A在制备治疗急性肾衰药物中的应用 | |
CN109464441B (zh) | 3-乙酰氨基香豆素在制备治疗或预防高尿酸血症及肾损伤的药物中的应用 | |
CA3005120A1 (en) | New molecules from seaweeds with anti-cancer activity | |
CN106668061B (zh) | 一种含有顺铂的抗癌药物组合物 | |
CN105250217B (zh) | 含有利多卡因的抗肿瘤药物 | |
US10736873B2 (en) | Medical uses of N-(2-aminoethyl)-N-(4-benzyloxy)-3-methoxybenzyl)thiophene-2-formamide hydrochloride | |
CN102872140B (zh) | Houttuynoid C在制备治疗急性肾衰药物中的应用 | |
CN103536597B (zh) | Kadcoccitones A在制备治疗肾功能不全药物中的应用 | |
CN103006632B (zh) | 化合物Clik148在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用 | |
CN102861095B (zh) | Houttuynoid E在制备治疗急性肾衰药物中的应用 | |
CN102258526B (zh) | 一种抗肿瘤药物组合物 | |
CN115414352A (zh) | 异土木香内酯在制备治疗急性肝损伤药物中的应用 | |
CN113521149A (zh) | 森登-4在保肝方面的新用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220720 Address after: 310018 first floor, building 6, Heda Medicine Valley Center, No. 291 Fucheng Road, Xiasha street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Hangzhou, Zhejiang Province Patentee after: Institute of intelligent innovative medicine, Zhejiang University Address before: 310058 Yuhang Tang Road, Xihu District, Hangzhou, Zhejiang 866 Patentee before: ZHEJIANG University |