CN105250217B - 含有利多卡因的抗肿瘤药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有利多卡因的抗肿瘤药物,是将利多卡因溶于医学上可接受的溶剂中制成溶液,利多卡因浓度为1.25mg/ml‑5mg/ml,或者将利多卡因与常用的抗膀胱癌的灌注药物组合制成灌注液。使用方法是将上述药液配制好后立即使用,用导尿管将药液灌注入膀胱腔内,并使药液在膀胱腔内保留60‑90分钟后,自行排出即可。利多卡因在一定浓度下能够直接抑制肿瘤细胞,且抑制效果随着药物浓度的升高而增强。在与抗肿瘤药物组合应用时,利多卡因能够增强抗肿瘤药物的抑瘤作用,提高化疗药物的抗肿瘤作用,特别是在肿瘤的局部用药治疗时降低化疗药物对机体的刺激性及毒性作用,降低局部疼痛,提高肿瘤治疗效果的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物,具体而言是一种用于治疗膀胱癌的含有利多卡因的抗肿瘤药物。
背景技术
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,在美国为第四位常见肿瘤,在我国则排名第八位。90%的膀胱癌是移行细胞癌,其中70%是浅表性膀胱癌,即肿瘤局限于膀胱粘膜固有层。膀胱癌复发率较高。单纯手术治疗者约有40%-70%在两年内复发,其中浅表性膀胱癌五年的复发率可达90%,约有10%可进展为浸润性膀胱癌。根据膀胱癌易复发的特点,实行术后药物膀胱灌注可以达到清除残余瘤体,预防复发和延缓进展的目的。
卡介苗(Bacille Calmette-Guerin, BCG)是最早用于膀胱腔内灌注预防与治疗膀胱肿瘤的,其疗效也得到了公认。国外的研究报道术后膀胱内灌注BCG 的疗效为30%~90%不等,是膀胱灌注治疗中效果最为理想的药物。但由于BCG 具有较强的抗原性、致敏性及残余毒性,其带来的并发症也较多,主要表现为膀胱炎、发热及结核感染,这些不良反应使BCG在临床上难以推广使用。而且目前在我国未有一家生物制品研究所的BCG 获得膀胱灌注治疗肿瘤的制药许可证。
由于BCG 的毒副反应较大,人们开始试用抗癌药物膀胱腔内灌注降低术后的复发率。1955 年Battmem 报导了噻替派局部化疗对恶性肿瘤有效,Johnts 等也报导了膀胱内灌注噻替派可以治愈残留移行细胞癌并明显降低肿瘤复发的危险。但长期随访研究资料表明,目前的治疗仍不能降低远期的肿瘤复发率,这也成为膀胱肿瘤治疗中需要解决的关键问题之一。国内许多学者也在提高膀胱灌注化疗效果方面作了研究报道。灌注药物多为临床常用的抗肿瘤药。如:塞替派(TSPA)、阿霉素(ADM)、丝裂霉素(MMC)、顺铂(DDP)、吡柔比星(THP)、 羟基喜树碱(OTP)等。膀胱腔内灌注化疗药对浅表性膀胱癌的术后复发率有明显的降低作用,报道为15%~60%不等。临床实践中我们发现使用膀胱灌注化疗药物均会有程度不同毒副反应的发生,比如骨髓抑制,化学性膀胱炎,接触性皮炎,膀胱短暂性痉挛,膀胱刺激不适感以及发热,全身不适等症状。同时在临床上还会遇到对多种抗肿瘤药均不敏感的病例,给治疗工作造成了困难。
利多卡因(lidocaine)又名赛罗卡因(xylocaine),利多卡因分子式:C14H22N2O,盐酸利多卡因分子式:C14H23ClN2O ,性状:白色结晶粉末,化学名:N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺。是目前应用最多的局麻药。相同浓度下与普鲁卡因相比,利多卡因具有起效快、作用强而持久、穿透力强及安全范围较大等特点,同时无扩张血管作用及对组织几乎没有刺激性。可用于多种形式的局部麻醉,有全能麻醉药之称,主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种在正常体温状态下,提高肿瘤治疗效果并在肿瘤的局部用药治疗时降低局部疼痛的含有利多卡因的抗膀胱癌药物。
为解决以上技术问题,本发明采用的技术方案是:一种含有利多卡因的抗肿瘤药物,是将利多卡因溶于医学上可接受的溶剂中制成溶液,利多卡因浓度为1.25mg/ml-5mg/ml。
作为优选的技术方案,所述的溶液中含有抗膀胱癌的灌注药物,与利多卡因组合成灌注液,抗膀胱癌灌注药物在溶液中的含量是医学上可以接受的通常剂量。所述的抗膀胱癌的灌注药物优选自丝裂霉素、吡柔比星、苏复宁洗液和羟喜树碱中的任意一种。
作为另一种优选的方案,所述的医学上可接受的溶剂是生理盐水和水。
使用方法是将上述药液配制好后立即使用,用导尿管将药液灌注入膀胱腔内,并使药液在膀胱腔内保留60-90分钟后,自行排出即可。
本发明同时还要求保护利多卡因在制备抗膀胱癌药物中的应用。
利多卡因作为一种麻醉剂应用多年,我们在实验研究中发现,利多卡因对肿瘤细胞也具有一定的抑制作用。利多卡因在一定浓度下能够直接抑制肿瘤细胞,且抑制效果随着药物浓度的升高而增强。在与抗肿瘤药物组合应用时,利多卡因能够增强抗肿瘤药物的抑瘤作用,提高化疗药物的抗肿瘤作用,这一发现可以扩大利多卡因在肿瘤的治疗中的作用,特别是在肿瘤的局部用药治疗时降低化疗药物对机体的刺激性及毒性作用,降低局部疼痛,提高肿瘤治疗效果的作用。
具体实施方式
实施例1
利多卡因单用或与丝裂霉素组合对人膀胱癌细胞BIU-87抑制作用的影响。
以人膀胱癌细胞株BIU-87为靶细胞,采用MTT比色法检测利多卡因、丝裂霉素单用和组合应用对靶细胞的抑制作用。
1材料
1.1 细胞株 人膀胱癌细胞株BIU-87,山西医科大学第一附属医院泌尿外科杨晓峰主任惠赠。
1.2 药物 盐酸利多卡因注射液,规格:10ml:0.2g,批号:20141118,有效期至2017.10;注射用丝裂霉素,规格:2mg,批号:130803,有效期至2016.07,浙江海正药业股份有限公司。
1.3 试剂及耗材 RPMI1640培养基购自美国Gibco公司,胎牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司,胰蛋白酶购自上海生工生物工程有限公司,四甲基偶氮唑蓝(MTT),购自Solarbio公司,二甲基亚砜(DMSO)购自天津市富宇精细化工有限公司。96孔细胞培养板,购自加拿大BBI公司。
1.4 仪器 生物安全柜,青岛海尔医用低温科技有限公司;CO2培养箱,美国NuAire公司NU-5500E;倒置显微镜,德国Leica 090-135.001;光学显微镜,日本Olympus CX21FS1;精密电子天平,日本岛津制作所AEG-220;SunRise酶标仪,奥地利Tecan公司。
2实验方法
2.1 细胞培养 BIU-87细胞培养于含0.05g/L链霉素、0.05g/L青霉素、0.8g/LNaHCO3、3.6g/LHEPES、10%胎牛血清的RPMIl640培养基中,置37℃、5%CO2及饱和湿度的恒温孵育箱中培养。取对数生长期的细胞,以0.25%胰酶消化制成细胞悬液进行实验。
2.2 实验分组 阴性对照组,丝裂霉素单独作用组(0.66mg/ml),利多卡因不同浓度单独作用组(5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml),丝裂霉素与利多卡因联合用药组。
2.2 MTT法检测BIU-87细胞抑制率
BIU-87细胞以5×103个/孔接种于96孔板中,每孔加入培养基100ul,置于37℃、5%CO2培养箱中培养,细胞贴壁后培养24h,弃去原培养基,按上述分组方法加入含有不同浓度药物的培养基200ul,阴性对照组加入等量的培养基,并设立无细胞的培养基为调零组,每组设5个复孔。加药2h后向每孔加入5mg/ml的MTT溶液20ul,继续培养4h。小心吸去孔内培养液,每孔加入150ulDMSO,置摇床上低速振荡10min,使结晶物充分溶解。酶标仪测定在570nm波长下的吸光值(OD值)。计算各组对BIU-87细胞的抑制率。
细胞抑制率(%)=(1-实验组平均OD 值/对照组平均OD值)×100%
2.3 统计方法
采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析,多组比较采用单因素方差分析,方差齐时采用LSD-t 检验,方差不齐时采用Dunnett’s T3检验。P<0.05差异有统计学意义。
3 结果
利多卡因单药(1.25、2.5、5mg/ml)的细胞抑制率分别为45.91%、62.16%、80.00%(P<0.05),丝裂霉素单药(0.66mg/ml)的细胞抑制率为90.45%(P<0.05),不同浓度的利多卡因与丝裂霉素联合用药均对靶细胞的抑制作用较丝裂霉素单药明显增强,分别为94.77%、96.14%和97.95%(P<0.05)。利多卡因单用对人膀胱癌细胞BIU-87有明显的抑制作用;利多卡因与丝裂霉素联合用药对人膀胱癌细胞BIU-87的抑制有增效作用。(表1)。
表1利多卡因与丝裂霉素单用以及两药组合对BIU-87细胞的抑制率
分组 | OD值 | 抑制率% |
对照组 | 0.880±0.019 | — |
利多卡因 1.25mg/ml | 0.476±0.024* | 45.91 |
利多卡因 2.5mg/ml | 0.333±0.016* | 62.16 |
利多卡因 5mg/ml | 0.176±0.013* | 80.00 |
丝裂霉素 0.66mg/ml | 0.084±0.013* | 90.45 |
丝裂霉素+1.25mg/ml利多卡因 | 0.046±0.004*▲ | 94.77 |
丝裂霉素+2.5mg/ml利多卡因 | 0.034±0.014*▲ | 96.14 |
丝裂霉素+5mg/ml利多卡因 | 0.018±0.005*▲ | 97.95 |
注:*与对照组比较P<0.05,▲与丝裂霉素比较P<0.05
实施例2
利多卡因单用或与吡柔比星组合杀伤BIU-87细胞的影响。
以人膀胱癌细胞株BIU-87为靶细胞,采用MTT比色法检测吡柔比星单用和组合应用利多卡因对靶细胞的抑制作用。
1材料
1.1 细胞株 人膀胱癌细胞株BIU-87,山西医科大学第一附属医院泌尿外科杨晓峰主任惠赠。
1.2 药物 盐酸利多卡因注射液,规格:10ml:0.2g,批号:20141118,有效期至2017.10;注射用盐酸吡柔比星,规格:10mg,批号:1410C15,有效期至2016.09,深圳万乐药业有限公司。
1.3 试剂及耗材 RPMI1640培养基购自美国Gibco公司,胎牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司,胰蛋白酶购自上海生工生物工程有限公司,四甲基偶氮唑蓝(MTT),购自Solarbio公司,二甲基亚砜(DMSO)购自天津市富宇精细化工有限公司。96孔细胞培养板,购自加拿大BBI公司。
1.4 仪器 生物安全柜,青岛海尔医用低温科技有限公司;CO2培养箱,美国NuAire公司NU-5500E;倒置显微镜,德国Leica 090-135.001;光学显微镜,日本Olympus CX21FS1;精密电子天平,日本岛津制作所AEG-220;SunRise酶标仪,奥地利Tecan公司。
2实验方法
2.1 细胞培养 BIU-87细胞培养于含0.05g/L链霉素、0.05g/L青霉素、0.8g/LNaHCO3、3.6g/LHEPES、10%胎牛血清的RPMIl640培养基中,置37℃、5%CO2及饱和湿度的恒温孵育箱中培养。取对数生长期的细胞,以0.25%胰酶消化制成细胞悬液进行实验。
2.2 实验分组 阴性对照组,吡柔比星单独作用组(0.75mg/ml),利多卡因不同浓度单独作用组(5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml),吡柔比星与利多卡因联合用药组。
2.2 MTT法检测BIU-87细胞抑制率
BIU-87细胞以1.3×104个/孔接种于96孔板中,每孔加入培养基100ul,置于37℃、5%CO2培养箱中培养,细胞贴壁后弃去原培养基,按上述分组方法加入含有不同浓度药物的培养基200ul,阴性对照组加入等量的培养基,并设立无细胞的培养基为调零组,每组设5个复孔。加药2h后向每孔加入5mg/ml的MTT溶液20ul,继续培养4h。小心吸去孔内培养液,每孔加入150ulDMSO,置摇床上低速振荡10min,使结晶物充分溶解。酶标仪测定在570nm波长下的吸光值(OD值)。计算各组对BIU-87细胞的抑制率。
细胞抑制率(%)=(1-实验组平均OD 值/对照组平均OD值)×100%
2.3 统计方法
采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析,多组比较采用单因素方差分析,方差齐时采用LSD-t 检验,方差不齐时采用Dunnett’s T3检验。P<0.05差异有统计学意义。
3 结果
利多卡因单药(1.25、2.5、5mg/ml)的细胞抑制率分别为22.31%、46.18%、73.55%(P<0.05),吡柔比星单药(0.75mg/ml)的细胞抑制率为76.24%(P<0.05),不同浓度的利多卡因与吡柔比星组合均对靶细胞的抑制作用较吡柔比星单药明显增强,分别为81.82%、86.16%和96.90%(P<0.05)。利多卡因与吡柔比星组合药对人膀胱癌细胞BIU-87的抑制有增效作用。(表2)。
表2利多卡因与吡柔比星单用以及两药组合对BIU-87细胞的抑制率
分组 | OD值 | 抑制率% |
对照组 | 0.968±0.031 | — |
利多卡因 1.25mg/ml | 0.752±0.019* | 22.31 |
利多卡因 2.5mg/ml | 0.521±0.024* | 46.18 |
利多卡因 5mg/ml | 0.256±0.008* | 73.55 |
吡柔比星 0.75mg/ml | 0.230±0.009* | 76.24 |
吡柔比星+1.25mg/ml利多卡因 | 0.176±0.013*▲ | 81.82 |
吡柔比星+2.5mg/ml利多卡因 | 0.134±0.005*▲ | 86.16 |
吡柔比星+5mg/ml利多卡因 | 0.030±0.007*▲ | 96.90 |
注:*与对照组比较P<0.05,▲与吡柔比星比较P<0.05
实施例3
利多卡因单用或与苏复宁洗液组合杀伤BIU-87细胞的影响。
以人膀胱癌细胞株BIU-87为靶细胞,采用MTT比色法检测苏复宁洗液单用和联合应用利多卡因对靶细胞的抑制作用。
1材料
1.1 细胞株 人膀胱癌细胞株BIU-87,山西医科大学第一附属医院泌尿外科杨晓峰主任惠赠。
1.2 药物 盐酸利多卡因注射液,规格:10ml:0.2g,批号:20141118,有效期至2017.10;苏复宁洗液(冻干)(SFN),规格:125mg,批号:20140218,有效期至2016.02.17,由山西省肿瘤医院动物实验室提供。
1.3 试剂及耗材 RPMI1640培养基购自美国Gibco公司,胎牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司,胰蛋白酶购自上海生工生物工程有限公司,四甲基偶氮唑蓝(MTT),购自Solarbio公司,二甲基亚砜(DMSO)购自天津市富宇精细化工有限公司。96孔细胞培养板,购自加拿大BBI公司。
1.4 仪器 生物安全柜,青岛海尔医用低温科技有限公司;CO2培养箱,美国NuAire公司NU-5500E;倒置显微镜,德国Leica 090-135.001;光学显微镜,日本Olympus CX21FS1;精密电子天平,日本岛津制作所AEG-220;SunRise酶标仪,奥地利Tecan公司。
2实验方法
2.1 细胞培养 BIU-87细胞培养于含0.05g/L链霉素、0.05g/L青霉素、0.8g/LNaHCO3、3.6g/LHEPES、10%胎牛血清的RPMIl640培养基中,置37℃、5%CO2及饱和湿度的恒温孵育箱中培养。取对数生长期的细胞,以0.25%胰酶消化制成细胞悬液进行实验。
2.2 实验分组 阴性对照组,苏复宁洗液不同浓度单用组(0.0625、0.125、0.25、0.5、1mg/ml),利多卡因不同浓度单用组(1.25、2.5、5mg/ml),苏复宁洗液(0.0625mg/ml)与利多卡因联合用药组。
2.2 MTT法检测BIU-87细胞抑制率
BIU-87细胞以1×104个/孔接种于96孔板中,每孔加入培养基100ul,置于37℃、5%CO2培养箱中培养,细胞贴壁后,弃去原培养基,按上述分组方法加入含有不同浓度药物的培养基200ul,阴性对照组加入等量的培养基,并设立无细胞的培养基为调零组,设立无细胞的苏复宁洗液各浓度组为苏复宁洗液相应浓度调零组,每组设5个复孔。加药2h后向每孔加入5mg/ml的MTT溶液20ul,继续培养4h。小心吸去孔内培养液,每孔加入150ulDMSO,置摇床上低速振荡10min,使结晶物充分溶解。酶标仪测定在570nm波长下的吸光值(OD值)。计算各组对BIU-87细胞的抑制率。
细胞抑制率(%)=(1-实验组平均OD 值/对照组平均OD值)×100%
2.3 统计方法
采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析,多组比较采用单因素方差分析,方差齐时采用LSD-t 检验,方差不齐时采用Dunnett’s T3检验。P<0.05差异有统计学意义。
3 结果
苏复宁洗液不同浓度单用组(0.0625、0.125、0.25、0.5、1mg/ml)的细胞抑制率分别为57.69%、74.97%、89.20%、86.91%、78.78%(P<0.05),不同浓度的利多卡因与0.0625mg/ml苏复宁洗液组合均对靶细胞的抑制作用较苏复宁洗液单药明显增强(P<0.05),分别为85.13%、88.31%和93.01%。利多卡因与苏复宁洗液联合用药对人膀胱癌细胞BIU-87的抑制有增效作用。(表3)。
表3 苏复宁洗液单用以及与利多卡因组合对BIU-87细胞的抑制率
分组(浓度:mg/ml) | OD值 | 抑制率% |
对照组 | 0.787±0.024 | — |
0.0625苏复宁洗液 | 0.333±0.015* | 57.69 |
0.125 苏复宁洗液 | 0.197±0.019* | 74.97 |
0.25 苏复宁洗液 | 0.085±0.007* | 89.20 |
0.5 苏复宁洗液 | 0.103±0.019* | 86.91 |
1 苏复宁洗液 | 0.167±0.024* | 78.78 |
0.0625苏复宁洗液 + 1.25利多卡因 | 0.117±0.014*▲ | 85.13 |
0.0625苏复宁洗液 + 2.5利多卡因 | 0.092±0.009*▲ | 88.31 |
0.0625苏复宁洗液 + 5利多卡因 | 0.055±0.009*▲ | 93.01 |
注:*与对照组比较P<0.05,▲与0.0625苏复宁洗液比较P<0.05
实施例4
利多卡因或与羟喜树碱组合杀伤BIU-87细胞的影响。
以人膀胱癌细胞株BIU-87为靶细胞,采用MTT比色法检测羟喜树碱单用和联合应用利多卡因对靶细胞的抑制作用。
1材料
1.1 细胞株 人膀胱癌细胞株BIU-87,山西医科大学第一附属医院泌尿外科杨晓峰主任惠赠。
1.2 药物 盐酸利多卡因注射液,规格:10ml:0.2g,批号:20141118,有效期至2017.10;注射用羟喜树碱,规格:5mg,批号:1412H2,有效期至2017.05,深圳万乐药业有限公司。
1.3 试剂及耗材 RPMI1640培养基购自美国Gibco公司,胎牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司,胰蛋白酶购自上海生工生物工程有限公司,四甲基偶氮唑蓝(MTT),购自Solarbio公司,二甲基亚砜(DMSO)购自天津市富宇精细化工有限公司。96孔细胞培养板,购自加拿大BBI公司。
1.4 仪器 生物安全柜,青岛海尔医用低温科技有限公司;CO2培养箱,美国NuAire公司NU-5500E;倒置显微镜,德国Leica 090-135.001;光学显微镜,日本Olympus CX21FS1;精密电子天平,日本岛津制作所AEG-220;SunRise酶标仪,奥地利Tecan公司。
2实验方法
2.1 细胞培养 BIU-87细胞培养于含0.05g/L链霉素、0.05g/L青霉素、0.8g/LNaHCO3、3.6g/LHEPES、10%胎牛血清的RPMIl640培养基中,置37℃、5%CO2及饱和湿度的恒温孵育箱中培养。取对数生长期的细胞,以0.25%胰酶消化制成细胞悬液进行实验。
2.2 实验分组 阴性对照组,羟喜树碱单独作用组(0.66mg/ml),利多卡因不同浓度单独作用组(5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml),羟喜树碱与利多卡因联合用药组。
2.2 MTT法检测BIU-87细胞抑制率
BIU-87细胞以1.3×104个/孔接种于96孔板中,每孔加入培养基100ul,置于37℃、5%CO2培养箱中培养,细胞贴壁后弃去原培养基,按上述分组方法加入含有不同浓度药物的培养基200ul,阴性对照组加入等量的培养基,并设立无细胞的培养基为调零组,每组设5个复孔。加药2h后向每孔加入5mg/ml的MTT溶液20ul,继续培养4h。小心吸去孔内培养液,每孔加入150ulDMSO,置摇床上低速振荡10min,使结晶物充分溶解。酶标仪测定在570nm波长下的吸光值(OD值)。计算各组对BIU-87细胞的抑制率。
细胞抑制率(%)=(1-实验组平均OD 值/对照组平均OD值)×100%
2.3 统计方法
采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析,多组比较采用单因素方差分析,方差齐时采用LSD-t 检验,方差不齐时采用Dunnett’s T3检验。P<0.05差异有统计学意义。
3 结果
利多卡因单药(1.25、2.5、5mg/ml)的细胞抑制率分别为22.31%、46.18%、73.55%(P<0.05),羟喜树碱单药(0.66mg/ml)没有显示细胞杀伤作用,不同浓度的利多卡因与羟喜树碱组合均对靶细胞产生明显的杀伤作用(P<0.05),分别为22.73%、88.64%和97.11%。利多卡因与羟喜树碱联合用药对人膀胱癌细胞BIU-87的抑制有增效作用。(表4)。
表4利多卡因与羟喜树碱单用以及组合对BIU-87细胞的抑制率
分组 | OD值 | 抑制率% |
对照组 | 0.968±0.031 | — |
利多卡因 1.25mg/ml | 0.752±0.019* | 22.31 |
利多卡因 2.5mg/ml | 0.521±0.024* | 46.18 |
利多卡因 5mg/ml | 0.256±0.008* | 73.55 |
羟喜树碱 0.66mg/ml | 1.403±0.020 | — |
羟喜树碱+1.25mg/ml利多卡因 | 0.748±0.029*▲ | 22.73 |
羟喜树碱+2.5mg/ml利多卡因 | 0.110±0.014*▲ | 88.64 |
羟喜树碱+5mg/ml利多卡因 | 0.028±0.007*▲ | 97.11 |
注:*与对照组比较P<0.05,▲与羟喜树碱比较P<0.05。
Claims (1)
1.利多卡因在制备抗膀胱癌药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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CN201510651608.5A CN105250217B (zh) | 2015-10-10 | 2015-10-10 | 含有利多卡因的抗肿瘤药物 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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CN201510651608.5A CN105250217B (zh) | 2015-10-10 | 2015-10-10 | 含有利多卡因的抗肿瘤药物 |
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-
2015
- 2015-10-10 CN CN201510651608.5A patent/CN105250217B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
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利多卡因和维拉帕米对药物增敏作用比较研究;刘瑾琨等;《中华全科医学》;20100630;第8卷(第6期);第778-779页,尤其是第1.1、2.2-2.3节 * |
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