CN105663147A - 4-羟基水杨酰苯胺在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4-羟基水杨酰苯胺在制药领域中的新用途，可用于制备防治多发性骨髓瘤和淋巴瘤的药物。其优点表现在：在体外，该化合物能有效抑制多发性骨髓瘤及淋巴瘤细胞生长；在体内，该化合物能有效抑制小鼠多发性骨髓瘤及淋巴瘤肿瘤生长，可发展为多发性骨髓瘤及淋巴瘤的预防及治疗药物。4-羟基水杨酰苯胺是保肝老药，安全性高，预示着其在癌症领域有很好的药用前景。

Description

4-羟基水杨酰苯胺在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体地说，是4-羟基水杨酰苯胺在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10％，多发于中老年人群，目前仍无法治愈，其中位生存时间为5～6年。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植，其临床疗效很难维持。近10年来，随着新型药物如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺及来那度胺等的出现，多发性骨髓瘤患者的完全缓解率及总体生存率明显提高。但同时仍存在以下不足：首先，以上这些药物在复发/难治患者中的单药有效率仅为25％～50％；其次，尽管无疾病生存时间得到延长，但多数患者终将复发，且出现显著的药物抵抗；第三，神经炎等某些严重的副作用限制了药物的应用。因而，研发、检验新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。
淋巴瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一，在我国常见恶性肿瘤中占第8位，并且近年来它的发病率仍在逐渐增加。新的化疗方案、单克隆抗体、细胞免疫治疗等治疗方式已经显著改善了淋巴瘤患者的生存。特别是利妥昔单抗的出现，淋巴瘤的治疗有了突破性的进展，尤其是对CD20阳性的B细胞淋巴瘤，有效率更高，缓解时间更长，显著改善预后。但是，淋巴瘤患者出现复发或耐药的比例仍然很高。因此仍需进一步研发新药，以提高淋巴瘤的治疗效果与治愈率。
4-羟基水杨酰苯胺，其结构式为：
该化合物的分子式为C13H11NO3，白色粉末状，分子量为229.24，CAS编号为526-18-1。该化合物的通用名为柳胺酚片，目前用于肝胆病用药，作用机制与去氢胆酸相似，能增加肝血流量，改善肝功能，可使胆汁中水分显著增加。利胆作用较去氢胆酸强，能使Oddi括约肌松弛。研究已表明，4-羟基水杨酰苯胺为核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotidereductase，RR)的抑制剂。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供4-羟基水杨酰苯胺的新用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
4-羟基水杨酰苯胺在制备预防或治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。
4-羟基水杨酰苯胺在制备预防或治疗淋巴瘤的药物中的应用。
所述的药物包含4-羟基水杨酰苯胺和药学上可接受的载体。
所述的药物制备成片剂、颗粒剂、针剂或胶囊剂等常规剂型。
实验研究发现，在体外，该化合物能有效抑制多发性骨髓瘤及淋巴瘤细胞生长，在体内，该化合物能有效抑制小鼠多发性骨髓瘤及淋巴瘤肿瘤生长，可发展为多发性骨髓瘤及淋巴瘤的预防及治疗药物。该化合物可添加药物可接受的载体，制成常规的剂型如片剂、颗粒剂、针剂等。
本发明优点在于：
1、本发明对已知药物4-羟基水杨酰苯胺发掘了新的医疗用途，开拓了新的应用领域。
2、4-羟基水杨酰苯胺对多发性骨髓瘤及淋巴瘤细胞具有较高的杀伤活性。
3、4-羟基水杨酰苯胺是保肝老药，安全性高，预示着其在癌症领域有很好的药用前景。
附图说明
图1-图5为4-羟基水杨酰苯胺对多发性骨髓瘤细胞(H929细胞、OPM2细胞、U266细胞、OCI-MY5细胞、RPMI8266细胞)的抑制曲线；
图6-图7为4-羟基水杨酰苯胺抑制多发性骨髓瘤的动物实验；
图8-图14为4-羟基水杨酰苯胺对淋巴瘤细胞(SUDHL-4细胞、OCI-LY1细胞、OCI-LY8细胞、DB细胞、NU-DUL-1细胞、U2932细胞、TMD8细胞)的抑制曲线；
图15-图16为4-羟基水杨酰苯胺抑制淋巴瘤的动物实验。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1：针对人多发性骨髓瘤细胞的杀伤活性
1.实验材料：
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(H929细胞、OPM2细胞、U266细胞、OCI-MY5细胞、RPMI8266细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)主要试剂：1640培养基(美国Gibco公司)，胎牛血清(美国Gibco公司)，4-羟基水杨酰苯胺(上海泰坦化学有限公司)，CellCountingKit-8试剂盒(CCK8，日本株式会社同仁化学研究所)。
(3)主要仪器：二氧化碳培养箱(美国ThermoForma公司)，全自动酶标仪(Bio-TEK，Elx800)。
2.实验方法：
(1)细胞培养
细胞培养于1640培养基(含10％胎牛血清，pH7.2)，培养基加2mmol/L谷氨酰胺，置于细胞培养箱中在37℃、5％CO2环境下培养。
(2)CCK8试剂盒测定各药物的细胞毒性
取人多发性骨髓瘤细胞(H929细胞、OPM2细胞、U266细胞、OCI-MY5细胞、RPMI8266细胞)的单细胞悬液，计数后调整细胞浓度至2×105个/mL。取96孔培养板每孔加入95μL上述细胞悬液，然后加不同浓度的用培养基配制的药物5μL，对照组加入相应体积的培养基，每组设置3个平行孔。连续培养72h，培养结束前2h，每孔加入CCK8试剂10μL，于CO2孵箱中继续培养。2h后自动酶标仪检测450nm各孔OD值。计算细胞存活率与抑制率：细胞存活率(％)＝(实验孔OD均值/对照孔OD均值)×100％。细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)。拟合函数求出抑制细胞生长达50％时药物浓度IC50。实验重复三次。
3.实验结果
实验结果见图1-图5。
结论：4-羟基水杨酰苯胺对人多发性骨髓瘤细胞具有杀伤活性，H929细胞、OPM2细胞、U266细胞、OCI-MY5细胞和RPMI8266细胞的IC50分别为179μM、84μM、271μM、211μM和170μM。
实施例2：针对多发性骨髓瘤的动物实验
1.实验材料
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(H929细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)实验动物：雄性BALB/C裸鼠(6-8周，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)，置于SPF级环境中饲养(上海第十人民医院中心实验室动物房)。
2.实验方法
(1)细胞培养参见实施例1。
(2)动物实验
将含2×106个H929细胞的1640培养基注射到裸鼠右腋窝皮下，当瘤子长成并可测量时，随机分至对照组和给药组。给药组裸鼠隔天尾静脉注射4-羟基水杨酰苯胺100mg/kg,对照组裸鼠注射相同体积的溶剂(200μL，5％DMSO+4％蓖麻油+91％生理盐水)。每两天测量一次瘤子大小(测量瘤子的长和宽，瘤子体积＝4π/3×(宽/2)^2×(长/2))。给药20天后处死老鼠并取瘤子拍照。
3.实验结果
实验结果见图6-图7。
结论：4-羟基水杨酰苯胺能够有效抑制裸鼠多发性骨髓瘤的生长。
实施例3：针对人淋巴瘤细胞的杀伤活性
1.实验材料
人淋巴瘤细胞(SUDHL-4细胞、OCI-LY1细胞、OCI-LY8细胞、DB细胞、NU-DUL-1细胞、U2932细胞、TMD8细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)。IMDM培养基(美国Gibco公司)。DMEM培养基(低糖)(美国Gibco公司)。其他同实施例1。
2.实验方法
OCI-LY8细胞培养于IMDM培养基。U2932细胞培养于DMEM培养基(低糖)。其他同实施例1。
3.实验结果
实验数据见图8-图14。
结论：4-羟基水杨酰苯胺对人淋巴瘤细胞具有杀伤活性，SUDHL-4细胞、OCI-LY1细胞、OCI-LY8细胞、DB细胞、NU-DUL-1细胞、U2932细胞和TMD8细胞的IC50分别是73μM、117μM、76μM、178μM、188μM、156μM和164μM。
实施例4：针对淋巴瘤的动物实验
1.实验材料
(1)细胞株：人淋巴瘤细胞(OCI-LY8细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于IMDM培养基(含10％胎牛血清)。
(2)实验动物：参见实施例2。
2.实验方法
(1)细胞培养参见实施例3。
(2)动物实验
将含3×106个OCI-LY8细胞的IMDM培养基注射到裸鼠右腋窝皮下，当瘤子长成并可测量时，随机分至对照组和给药组。给药组裸鼠隔天尾静脉注射4-羟基水杨酰苯胺60mg/kg，对照组裸鼠注射相同体积的溶剂(200μL，5％DMSO+4％蓖麻油+91％生理盐水)。每两天测量一次瘤子大小(测量瘤子的长和宽，瘤子体积＝4π/3×(宽/2)^2×(长/2))。给药20天后处死老鼠并取瘤子拍照。
3.实验结果
实验结果见图15-图16。
结论：4-羟基水杨酰苯胺能够有效抑制裸鼠淋巴瘤的生长。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.4-羟基水杨酰苯胺在制备预防或治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。
2.4-羟基水杨酰苯胺在制备预防或治疗淋巴瘤的药物中的应用。
3.根据权利要求1、2任一所述的应用，其特征在于，所述的药物包含4-羟基水杨酰苯胺和药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物制备成片剂、颗粒剂、针剂或胶囊剂。
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