CN105753724A - 用于杀伤癌细胞的几种化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及与肿瘤治疗相关的药物领域，具体涉及多个含苯环结构的杀伤癌细胞的化合物、其杀伤作用方式以及这几种化合物为活性成分的药物组合物以及它们在制备抗癌药物中应用。

Description

用于杀伤癌细胞的几种化合物
技术领域
本发明涉及与抗癌相关的药物化学与生物学领域，具体涉及对癌细胞有杀伤作用的含苯环结构的多种化合物，本发明还公开了其作用机制和化合物的活性基团，以及它们在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
目前，癌症已成为危害我国居民健康的最大的罪魁祸首，严重威胁着人类的健康。我国癌症患者人数已超过750万，每年约有130万人死于癌症。最近，我国科学和技术发展规划纲要已将恶性肿瘤的相关研究列为公共卫生与重要疾病防治的关键科学问题。临床上用于治疗肿瘤的方法有外科手术法、化学药物治疗、放射性治疗。其中，化学治疗法是目前肿瘤治疗最广泛使用的方法，在失去手术机会的晚期肿瘤患者中，化疗为其主要治疗手段；在合并有高危因素的手术患者术后，术后辅助化疗也已被证实可以降低术后肿瘤复发率；在乳腺癌等多种肿瘤中，术前新辅助化疗的地位也日益得到重视。
自20世纪40年代盐酸氮芥用于治疗淋巴癌以来，抗肿瘤药物的发展迄今为止已有70余年的历史，相继研发出一系列以天然药物为母体的新药，毒副作用减少，显效率增高，肿瘤患者的存活时间和生活质量得到明显改善。近20余年来FDA先后批准40多个抗肿瘤新药上市，其中紫杉醇、喜树碱、长春碱等是20世纪发现的最令世人瞩目、极具代表性的抗肿瘤天然活性成分，以它们为母体开发出的10多个高效抗肿瘤新药在临床上均取得了很好的疗效。但目前只有较少的肿瘤可以通过化疗得到治愈；化疗药物对正常组织的毒性使得化疗的剂量和疗程受到限制；多周期化疗后细胞耐药性的出现也使得化疗药物的疗效难以长期得到保证。因此，新型抗肿瘤药物的研究不仅是肿瘤治疗的迫切需要，而且对我国医药产业和社会发展有重要意义。
微管是存在于几乎所有的真核细胞中的细胞骨架成分，是由α和β微管蛋白组装成的一种中空管状结构。作为真核细胞中极为重要的骨架组分，微管在细胞内参与了细胞内信号转导、细胞内的物质运输、细胞分裂和维持细胞形态等多种生理功能。微管最重要的作用之一是在细胞分裂期聚合形成纺锤体，牵引染色体进入两个子细胞中。因此，为阻止肿瘤细胞的过度分裂增殖，微管抑制剂成为一类重要的抗肿瘤治疗药物，如抑制微管装配的秋水仙碱(colchicine)、鬼臼毒素podophyllotoxin)或抑制微管解聚的紫杉醇(taxol)、长春碱(vinblastine)等。
以微管为靶点的抗肿瘤药物就是利用其动力学特性，或促进其解聚或抑制其聚合，从而达到直接影响细胞的有丝分裂，影响细胞的诸多正常生理功能，使细胞分裂停止于M期。研究表明微管蛋白上存在多个抑制剂结合位点，分别是紫杉醇位点、长春新碱位点和秋水仙碱位点。尽管紫杉醇和长春新碱是较为有效的抗有丝分裂剂，但是它们具有毒性较高、生物利用度较差、合成复杂、容易产生耐药性等缺点，而且两者的使用会逐渐导致药效降低和多药耐药增加的恶性循环。和其他抗肿瘤药物一样，难以耐受的副作用及用药后耐药性的出现限制了微管蛋白抑制剂的临床使用。因此，开发新型的具有更强活性、副作用小、对多药耐药肿瘤细胞也有效的新型微管蛋白抑制剂具有很大的应用前景。
由于秋水仙碱位点空腔体积较小且相应抑制剂的结构较为简单，因而近年来关于其抑制剂的研究也备受关注。最近研究表明，作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂不但具有抗有丝分裂的能力，还可以通过对非正常脉管系统微管蛋白进行解体来阻断肿瘤区域的血液供应，使肿瘤细胞因营养缺乏而凋亡。秋水仙碱位点抑制剂作为一类重要的抑制微管蛋白聚合的微管蛋白抑制剂，高活性且低毒性的小分子抑制剂不断涌现出来。
本发明公开了能有效杀伤癌细胞的新型微管蛋白抑制剂，这些抑制剂能高效结合微管蛋白，从而诱导细胞凋亡，最终达到杀伤肿瘤细胞的效果。这些抑制剂可制备成细胞毒类的抗癌药物。
发明内容
本发明的目的在于提供四类新的具有药用价值的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物，其杀伤癌细胞的作用，可用于制备新型的抗癌药物。
本发明的目的还在于提供具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物的药理作用方式，其结合微管蛋白，诱导细胞凋亡。
本发明的另一个目的在于提供一种含有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物作为有效成分的药物制剂。
详细发明内容如下：
本发明合成了一种式(I)化合物：
1-(苄氨基)-3-(2-异丙基-5-甲苯氧基)-2-丙醇Formula：C20H27NO2LogP：4.22Weight：313.44MS(ESI，m/z)：314.31[M]+。
本发明合成了一种式(II)化合物：
(E)-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-乙氧苯基)-4-氧代-2-烯胺Formula：C20H15F6NO3LogP：4.71Weight：431.331HNMR(DMSO-d6)δ：11(s，1H，CONH)，8.1(d，2H，ArH)，7.5(m，3H，ArH)，4.1(d，1H，CH)，2.8(d，1H，CH)，2.6(q，2H，OCH2)，1.5(t，3H，CH3).
本发明合成了一种式(III)化合物：
(E)-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)丁-2-乙二胺-1-酮Formula：C19H20O5LogP：3.46Weight：328.361HNMR(DMSO-d6)δ：8.1(m，3H，ArH)，7.5(d，IH，CH)，76(d，1H，CH)，7.1(m，3H，ArH)，3.3(q，12H)，3.8(q，4(OCH3)).
MS(ESI，m/z)：329.1[M]+。
本发明合成了一种式(IV)化合物：
(E)-4-(3，4-二氟苯基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-酰胺Formula：C25H21FN2O4LogP：4.39lWeight：432.4MS(ESI，m/z)：318[M]+。
本发明合成了一种式(V)化合物：
2-(3，4，5-三甲氧苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]硫卓-4(5H)-硫酮Formula：C18H19NO3S2LogP：3.07Weight：361.491HNMR(DMSO-d6)δ：12.09(s，1H，CSNH)，7.70(m，1H，ArH)，7.52(m，1H，ArH)，7.31(m，2H，ArH)，6.63(s，2H，ArH)，4.96(m，1H，CH)，3.71(s，6H，2×OCH3)，3.63(s，3H，OCH3)，3.12(m，2H，CH2).
本发明的化合物是细胞微管蛋白抑制剂。尽管不希望受理论约束，发明人相信本发明化合物的抗癌作用是基于其抑制微管蛋白效应。
本发明的化合物在数种体外细胞模型中显示出细胞毒性作用。该细胞毒性作用存在为细胞分裂期纺锤体的形成受阻。在体外U87、MCF-7癌细胞模型中，10μM/L浓度的本发明的化合物产生的细胞死亡对应于50％或更低的存活指数(SI)。在这种应用中，在10μM/L的化学化合物浓度下50％或更低的细胞存活的限制被认为是显著细胞毒性作用并如此界定。对于细胞的细胞毒性活性表明，本发明的化合物对增殖的和静息的细胞群都有影响。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物能明显杀伤乳腺癌细胞和胶质瘤细胞，对癌细胞表现出明显的杀伤作用，可用来制备抗癌药物。
药物组合物：可以任何本文所述适应症，包括抑制脑胶质瘤细胞、乳腺癌细胞增殖的治疗有效量，任选地与药学上可接受的添加剂、载体或赋形剂组合，来制备基于式I、II、III、IV、V化合物，或其药学上可接受的盐或前药，包括酯的药物组合物。治疗有效量可随着要治疗的感染或病况、其严重性、所应用的治疗方案、所用药剂的药动学性质以及受治疗的患者而改变。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性成分的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)化合物或其酯或前药或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
附图简要说明：
图1式(I)化合物的质谱
图2式(II)化合物的氢谱
图3式(III)化合物的质谱和氢谱
图4式(IV)化合物的质谱
图5式(V)化合物的氢谱
图6式(I)化合物的2D相互作用
图7式(II)化合物的2D相互作用
图8式(III)化合物的2D相互作用
图9式(IV)化合物的2D相互作用
图10式(V)化合物的2D相互作用
图11式(I)化合物在癌细胞模型中的细胞毒性
图12式(II)化合物在癌细胞模型中的细胞毒性
图13式(III)化合物在癌细胞模型中的细胞毒性
图14式(IV)化合物在癌细胞模型中的细胞毒性
图15式(V)化合物在癌细胞模型中的细胞毒性
图16DOX化合物在癌细胞模型中的细胞毒性
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
本发明化合物I的作用模式及其计算机模拟情况
使用MolecularOperatingEnvironment2009版TriangleMatcher的Docking算法，对本发明化合物I与微管蛋白晶体(PDBnumber：1SAO)结构的药物活性口袋进行对接分析，采用LondondG打分函数评价配体分子每个构象与受体之间的结合自由能大小。结果表明该化合物能够与微管蛋白的活性部位中的一些关键氨基酸如Ala316、Lys352、Cys241、Leu255和Val238形成较强的疏水相互作用，同时化合物的氮原子能够与Ala317形成氢键作用。
实施例2
本发明化合物II的作用模式及其计算机模拟情况
使用MolecularOperatingEnvironment2009版TriangleMatcher的Docking算法，对本发明化合物II与微管蛋白晶体(PDBnumber：1SAO)结构的药物活性口袋进行对接分析，采用LondondG打分函数评价配体分子每个构象与受体之间的结合自由能大小。结果表明该化合物能够与微管蛋白的活性部位中的一些关键氨基酸如Va1238、Ser178、Lys352、Leu248、Leu255、Cys241、Ala250、Leu252和Leu242形成较强的疏水相互作用，同时化合物的氧原子能够与Tvr202形成氢键作用。
实施例3
本发明化合物III的作用模式及其计算机模拟情况
使用MolecularOperatingEnvironment2009版TriangleMatcher的Docking算法，对本发明化合物III与微管蛋白晶体(PDBnumber：1SAO)结构的药物活性口袋进行对接分析，采用LondondG打分函数评价配体分子每个构象与受体之间的结合自由能大小。结果表明该化合物能够与微管蛋白的活性部位中的一些关键氨基酸如Cys241、Thr179、Lys352、Leu248、Tyr224、Leu255、Ala250和Lys254形成较强的疏水相互作用，同时化合物的氧原子能够与Ser178形成氧键作用。
实施例4
本发明化合物IV的作用模式及其计算机模拟情况
使用MolecularOperatingEnvironment2009版TriangleMatcher的Docking算法，对本发明化合物IV与微管蛋白晶体(PDBnumber：1SAO)结构的药物活性口袋进行对接分析，采用LondondG打分函数评价配体分子每个构象与受体之间的结合自由能大小。结果表明该化合物能够与微管蛋白的活性部位中的一些关键氨基酸如Cys241、Va1238、Leu255、Ala250、Lys254、Leu248、Ala180和Lys352形成较强的疏水相互作用。
实施例5
本发明化合物V的作用模式及其计算机模拟情况
使用MolecularOperatingEnvironment2009版TriangleMatcher的Docking算法，对本发明化合物V与微管蛋白晶体(PDBnumber：1SAO)结构的药物活性口袋进行对接分析，采用LondondG打分函数评价配体分子每个构象与受体之间的结合自由能大小。结果表明该化合物能够与微管蛋白的活性部位中的一些关键氨基酸如Lys254、Leu255、Leu248、Lys352和Cys241形成较强的疏水相互作用，同时化合物的氮原子能够与Thr179形成氢键作用。
表1.化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的对接分析
实施例6
癌细胞杀伤试验
将式I、II、III、IV、V化合物用DMSO溶解，用含1O％胎牛血清DMEM培养液稀释为5个浓度。将人胶质瘤细胞(U87)、人乳腺癌细胞(MCF-7)和高转移性人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)细胞分别以5000-10000个每孔的密度接种于96孔板；置37℃，5％CO2孵育24小时后，当细胞密度达到70～80％时，加药于接种好的人肿瘤细胞的96孔板上，式I、II、III、IV、V化合物的终浓度为0.5，2，5，20，50μg/ml，每种细胞设置3个平行样，以多柔比星为对照组，对照组每种细胞设置3个平行样，以经DMSO处理的细胞为对阴性照组。混匀后置于37℃、5％CO2培养箱中继续培养48h；于结束前4h每孔加入20μL浓度为5mg/mlMTT，继续培养4h后离心，吸去上清液，每孔加入二甲基亚砜200μL溶解液，微型混合器振荡10-15min，充分溶解，用酶联免疫检测仪于490nm波长处测定光。
计算生长抑制率：各孔数值减去空白孔组平均值后，同组同浓度的各个孔取平均值，计算肿瘤细胞存活率(％)，公式如下：(用药组OD值/对照组OD值)×100％肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(1-用药组OD值/对照组OD值)×100％数据以x±S表示，组间比较用t检验。
以药物浓度的对数为横坐标，以细胞抑制率为纵坐标绘制半对数曲线，用SPSS软件进行直线回归，计算抑制50％细胞生长的药物浓度(IC50)。
MTT检测结果显示随着药物作用剂量增加，细胞活力逐渐下降，式I、II、III、IV、V化合物处理后细胞活力下降到DMSO对照组的1/3到1/4，对于不同的细胞系，其细胞毒作用的有效剂量也不同。从本实验结果看来，化合物I、II、III、IV、V的细胞毒作用的有效剂量均小于10μg/ml，化合物对细胞株的最大抑制率均达到95％以上。化合物I、II、III、IV、V对所选用的癌细胞株的相应的IC50如表2。
表2.化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)对U87、MDA-MB-231和MCF-7细胞的抑制作用

Claims (12)

1.一种用于杀伤癌细胞的式(I)的化合物及药学上可接受的变体：
2.一种用于杀伤癌细胞的式(II)的化合物及药学上可接受的变体：
3.一种用于杀伤癌细胞的式(III)的化合物及药学上可接受的变体：
4.一种用于杀伤癌细胞的式(IV)的化合物及药学上可接受的变体：
5.一种用于杀伤癌细胞的式(V)的化合物及药学上可接受的变体：
6.权利要求1所定义的式(I)化合物作为杀伤癌细胞的应用。
7.权利要求2所定义的式(II)化合物作为杀伤癌细胞的应用。
8.权利要求3所定义的式(III)化合物作为杀伤癌细胞的应用。
9.权利要求4所定义的式(IV)化合物作为杀伤癌细胞的应用。
10.权利要求5所定义的式(V)化合物作为杀伤癌细胞的应用。
11.包含权利要求1-5中任一项所述的化合物和药学上可接受的运载体的药物组合物。
12.一种杀伤癌细胞的方法，所述方法包括给予此人药学上有效剂量的权利要求1-5中任一项所述的化合物或权利要求11所述的药物组合物。
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