CN102247404B - 一种治疗肺癌的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，具体公开了一种治疗肺癌的药物组合物，包含蒿甲醚和顺铂。细胞试验显示：蒿甲醚与顺铂联用可协同抑制小鼠肺癌3LL细胞株生长，两药单用和联用的效应均呈浓度、时间依赖关系，两药高浓度合用时CI＜1；倒置显微镜下可观察到3LL细胞典型的凋亡形态；流式细胞术显示两药联用时3LL细胞出现明显凋亡峰，两药联用凋亡率高于单用蒿甲醚或顺铂。动物实验表明，蒿甲醚与顺铂联用表现出较好的抑瘤作用，均较单用顺铂或蒿甲醚强。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗肺癌的药物组合物。
背景技术
肺癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，病死率高，多数患者在明确诊断时即有转移，5年生存率维持在15％左右。常规化疗药物治疗肺癌毒性大，容易导致肿瘤复发，寻找低毒性、特异型杀伤肺癌细胞的药物和方法具有重要意义。
近年研究表明，抗疟疾药物青蒿素及其衍生物具有显著的抗肿瘤作用，其药理学作用研究受到广泛关注。蒿甲醚为青蒿素的主要衍生物之一，抗疟疾作用优于青蒿素。近年来越来越多的实验证明：青蒿素类药物有更广泛的药理作用，尤其重要的是它不仅可以选择性抑制和/或杀灭多种肿瘤细胞，而且不良反应极少，甚至不产生耐药性。青蒿素类药物的抗肿瘤作用已经得到多方面的证实，其主要的作用机制有以下几个方面：
1、铁离子介导的细胞损伤：恶性肿瘤细胞中Fe含量要比正常细胞大得多，青蒿素类药物可以通过铁离子介导形成内过氧化桥，并产生活性氧离子(ROS)和以碳为核心的自由基，后者使细胞发生巨大的分子损伤和细胞死亡；
2、细胞周期阻滞：青蒿琥酯可以使Kaposi’s肉瘤细胞周期时间明显缩短，二氢青蒿素可以使人乳腺癌MCF-7细胞阻滞在G0+G1期；
3、诱导细胞凋亡：青蒿琥酯可以诱导Kaposi’s肉瘤细胞发生凋亡，并呈现出剂量依赖性，而并不能诱导正常细胞发生凋亡。青蒿素可以诱导人红白血病K562细胞跨膜电位下降而发生凋亡；
4、抗血管生成作用：青蒿素类药物可以通过抑制VEGF和KDR/flk-1的表达从而阻止肿瘤新生血管的形成；
5、青蒿素类药物可以调节肿瘤相关基因的表达，从而实现抗肿瘤的活性[；
6、其它，如青蒿琥酯还具有对抗多药耐药的能力；青蒿素可以抑制星形细胞瘤T67细胞中的核因子NF-κB的合成。不仅如此，蒿甲醚可以引起嗜铬细胞瘤(PC12)细胞的线粒体损伤，线粒体肿胀、嵴断裂、减少、消失，并抑制线粒体呼吸链复合酶Ⅰ和Ⅳ的活性，从而导致细胞死亡。
顺铂是治疗肺癌中最常用的化疗药物之一，属于细胞周期非特异性药物，主要作用靶点是增殖细胞的DNA，有类似烷化剂双功能基团的作用，可和细胞内的碱基结合，使DNA分子链内和链间交叉键联，从而使DNA失去功能。不能复制；高浓度时也抑制DNA和蛋白质的合成。顺铂除了与核DNA相互作用外，线粒体DNA(mtDNA)也是其重要的作用靶点。顺铂可引起肺腺癌A549细胞凋亡已被证实，并且试验结果表明经顺铂作用后肺腺癌A549细胞中细胞色素氧化酶亚单位Ⅰ(CoxI)、核糖体12SrRNA基因以及半胱氨酸转运RNA(tRNA、Cys)、天冬酰胺转运RNA(tR-NAAsa)基因表达显著上调，由此推测线粒体氧化磷酸化功能的增强是癌细胞对化疗药物的自然反应过程。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗肺癌的药物组合物，所述药物组合物的毒副作用少，疗效好。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种治疗肺癌的药物组合物，包含蒿甲醚和顺铂。
作为优选，本发明所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
更优选地，蒿甲醚与顺铂的重量比为：1∶0.01～1∶0.1，其中蒿甲醚与顺铂的重量比为1∶0.02～1∶0.05时，治疗肺癌的效果最佳。
本发明还提供包含根据权利要求1所述的药物组合物的各种临床制剂。本领域技术人员可通过常规方法直接或间接加入药学上可接受的辅料，制备临床需要的各种剂型。
经试验研究发现：蒿甲醚与顺铂联用对体外培养的小鼠肺癌3LL细胞株有抑制作用。蒿甲醚与顺铂联用或单用的效应均呈浓度、时间依赖关系，两药联用的中效浓度明显小于单用的中效浓度，两药高浓度合用时合用指数CI＜1(表示协同)；倒置显微镜下可观察到3LL细胞典型的凋亡形态；流式细胞术显示两药联用时3LL细胞出现明显的凋亡峰，细胞周期被阻滞在G0/G1期，S期、G2/M期细胞数减少，两药联用凋亡率高于单用顺铂或蒿甲醚，且两药联用的IC50值显著低于单用顺铂或蒿甲醚，说明本发明所述药物组合物不仅可减轻化疗的毒副反应，减少用药剂量，并能提高疗效。动物实验进一步证实，蒿甲醚与顺铂联用表现出较好的抑瘤作用，均较单用顺铂或蒿甲醚强。
附图说明：
图1为本发明所述药物组合物的量效曲线；
图2为本发明所述药物组合物与对照药物给药过程中模型小鼠体重变化曲线；
图3为本发明所述药物组合物与对照药物给药过程中模型小鼠肿瘤体积变化曲线。
具体实施方式：
本发明公开了一种治疗肺癌的药物组合物，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：测定蒿甲醚和顺铂单用与联用对3LL细胞的抑制作用
实验材料：DMEM/F12培养基购自美国Hyclone公司；胎牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司；噻唑蓝(MTT)购自美国AMRESCO公司。
主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Forma3164型)、酶标仪(美国Bio-Rad公司550型)。
细胞株及细胞培养：小鼠肺癌细胞株3LL，用含10％胎牛血清、青霉素和链霉素(各100u/ml)的DMEM/F12培养基，在37℃、5％CO2孵箱中常规培养。
药物：蒿甲醚(Artemether，ART)由昆明制药集团股份有限公司提供；顺铂(DDP)购自山东省德州制药厂
实验方法：四甲基偶氮唑盐法(MTT法)：
取对数生长期的3LL细胞，调整细胞悬液浓度为2×105/ml，每孔100μl接种于96孔板，CO2培养箱中孵育24小时。设单用ART组、单用DDP组、两药联用组、对照组(加生理盐水)，实验组各设6个浓度梯度(ART：500、250、125、62.5、31.25、15.625μg/ml，DDP：20、10、5、2.5、1.25、0.625μg/ml)，每个浓度设3个复孔，每孔加药100μl，两药联用按1∶1比例各加药50μl，对照组加生理盐水。分别继续培养24h、48h、72、96h后，每孔加入5mg/ml的MTT20μl，培养4小时，弃上清液，每孔加入150μl DMSO，置37℃培养箱中15分钟，使结晶充分溶解，在酶联免疫检测仪上测定490nm处各孔的吸光值(OD)，并计算各组细胞抑制率(抑制率＝1-实验组OD值/对照组OD值)。
两药联用时间先后次系依赖关系设同时给药组、先给ART24小时后再给DDP组、先给DDP24小时后再给ART组，共培养48小时，490nm测吸光值。
中效原理判定两药联用效应：根据中效方程式fa/fu＝(D/Dm)m，两边取对数得1gfa/fu＝mlgD-mlgDm。设Y＝1gfa/fu，X＝1gD，a＝-mlgDm，b＝m，带入上述方程式中得Y＝bX+a。其中fa为细胞抑制率＝1-实验组平均OD值/对照组平均OD值；fu为细胞生存率＝实验组平均OD值/对照组平均OD值；D为药物浓度；Dm为中效浓度即IC50。两药联用时在各种效应时的合用指数CI＝D1/DX1+D2/DX2+α(D1D2/DX1DX2)(注：D1、D2为合用时产生X效应时两药各自浓度，DX1、DX2为两药单独使用时各自所需浓度)当：α＝0为两种相互排斥性药物，α＝1为两种相互非排斥性药物。CI＜1协同，CI＝1相加，CI＞1拮抗。
实验结果：
两药单用及联用时不同浓度的效应：两药单用及联用时随着药物浓度增加对细胞抑制率也增加，见表1。
表1、不同浓度的药物单用及联用对3LL细胞的抑制率(48h)
| ART(μg/ml) | 抑制率 | DDP(μg/ml) | 抑制率 | ART+DDP(μg/ml) | 抑制率 |
| 500 | 0.283 | 20 | 0.725 | 500+20 | 0.854 |
| 250 | 0.251 | 10 | 0.613 | 250+10 | 0.71 |
| 125 | 0.206 | 5 | 0.313 | 125+5 | 0.354 |
| 62.5 | 0.19 | 2.5 | 0.128 | 62.5+2.5 | 0.257 |
| 31.25 | 0.137 | 1.25 | 0.04931.25+1.25 | 0.216 |
| 15.625 | 0.117 | 0.625 | 0.02315.625+0.625 | 0.17 |
两药联用时在不同效应时的合用指数CI，见图1。
两药单用及联用时不同作用时间的效应：两药单用及联用时随着作用时间的延长其效应也增加，见表2。
表2、500μg/ml的ART、10μg/ml的DDP单用及联用不同作用时间对3LL细胞的抑制率
| 时间(h) | 24 | 48 | 72 | 96 |
| ART组 | 0.205 | 0.254 | 0.280 | 0.297 |
| DDP组 | 0.311 | 0.653 | 0.669 | 0.714 |
| ART+DDP组 | 0.342 | 0.715 | 0.732 | 0.760 |
两药联用时间先后次序依赖关系，见表3。
表3、ART+DDP两药联用时间先后顺序与抑制率的关系
| ART+DDP(μg/ml) | 同时给药 | ART24h后给DDP | DDP24h后给ART |
| 500+20 | 0.861 | 0.880 | 0.845 |
| 250+10 | 0.716 | 0.727 | 0.710 |
| 125+5 | 0.365 | 0.342 | 0.332 |
| 62.5+2.5 | 0.220 | 0.229 | 0.207 |
| 31.25+1.25 | 0.205 | 0.213 | 0.193 |
| 15.625+0.625 | 0.168 | 0.174 | 0.160 |
将以上3组数据用统计学软件SPSS10进行单因素方差分析，P＝0.312＞0.05。
可见，蒿甲醚与顺铂联用可协同抑制小鼠肺癌3LL细胞株生长，两药单用和联用的效应均呈浓度、时间依赖关系，两药高浓度合用时CI＜1。
实施例2：观察蒿甲醚和顺铂单用与联用对3LL细胞的形态变化
主要试剂：DMEM/F12培养基购自美国Hyclone公司；胎牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司。
主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Forma 3164型)、倒置显微镜(德国徕卡公司DMIRB型)。
细胞株及细胞培养：小鼠肺癌细胞株3LL，用含10％胎牛血清、青霉素和链霉素(各100u/ml)的DMEM/F12培养基，在37℃、5％CO2孵箱中常规培养。
药物：蒿甲醚(Artemether，ART)由昆明制药集团股份有限公司提供；顺铂(DDP)购自山东省德州制药厂。
实验方法：
取对数生长期的细胞1×106/ml接种在6孔板，实验设对照组、ART组(250μg/ml)、DDP组(10μg/ml)、两药联用组。作用48h后，收集对照组和实验组细胞，PBS小心清洗后，室温下3％甲醛固定10min，PBS小心清洗后，倒置显微镜下观察对照组和实验组细胞形态变化并拍照。
实验结果：倒置显微镜下观察可见对照组细胞呈长梭型或不规则型贴壁生长；实验组细胞经药物作用48h后可见不同程度的改变，其中两药联用组变化最明显：细胞先变圆、变小，折光性增强，许多细胞脱落成漂浮生长状态，出现细胞气泡化及细胞碎片，同时能观察到典型的凋亡细胞小体。
实施例3：测定蒿甲醚和顺铂单用与联用对3LL细胞凋亡的影响
试剂：DMEM/F12培养基购自美国Hyclone公司；胎牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司；流式DNA检测试剂盒、TUNEL试剂盒购自美国BACKMAN COULTER公司。
仪器：二氧化碳培养箱(美国Forma 3164型)、流式细胞仪(美国贝克曼公司EPICSXL，4CIR型)。
细胞株及细胞培养：小鼠肺癌细胞株3LL，用含10％胎牛血清、青霉素和链霉素(各100u/ml)的DMEM/F12培养基，在37℃、5％CO2孵箱中常规培养。
药物：蒿甲醚(Artemether，ART)由昆明制药集团股份有限公司提供；顺铂(DDP)购自山东省德州制药厂
实验方法：
流式细胞术进行DNA倍体分析和TUNEL分析：实验设对照组、ART组(250μg/ml)、DDP组(10μg/ml)、两药联用组，分别作用24、48、72h后，收集每组细胞各1×106个，加入70％冷乙醇(把置于-20℃冰箱3-5mi n后的无水乙醇700μl加入混匀细胞，3-5min后再加入300μlPBS混匀)1ml，4℃固定过夜。染色前800-1000r/min离心5min，弃固定液，PBS洗2～3次，加500μlPBS重悬细胞，加入RNaseA和PI(PI终质量浓度50μg/ml，RNaseA终质量浓度20μg/ml)，37℃避光水浴30min，流式细胞仪检测细胞周期各阶段细胞的百分率和凋亡细胞百分率。
实验结果：
蒿甲醚和顺铂单用与联用对3LL细胞分别作用24、48、72、96h后细胞周期的变化，见表4，其对细胞早期凋亡的影响见表5。
表4两药单用与联用不同时间对3LL细胞周期的影响
| 时间 | 组别 | G0/G1期 | S期 | G2/M期 | 凋亡率(％) |
| 24h | 对照组 | 60.15±2.60 | 17.63±4.51 | 22.23±2.37 | 0.225±0.075 |
| ART | 63.22±2.31 | 15.67±5.50 | 21.02±4.22 | 4.935±0.87* |
| DDP | 74.35±3.67* | 9.86±4.05# | 16.11±6.72 | 5.074±1.33 | |
| ART+DDP | 78.30±4.60#Δ | 7.54±1.17 | 14.10±4.77# | 11.23±2.65Δ | |
| 48h | 对照组 | 66.25±6.42 | 18.58±3.20 | 15.82±2.90 | 0.72±0.21 |
| ART | 71.67±5.92* | 15.70±2.55 | 13.28±3.26* | 9.32±1.06 | |
| DDPART+DDP | 76.84±6.05#80.01±6.32 | 12.47±4.25*9.04±2.66*Δ | 11.30±2.18Δ10.17±1.56 | 32.18±3.6035.22±4.80#Δ | |
| 72h | 对照组 | 70.45±5.26 | 16.90±2.77 | 13.48±2.05 | 1.33±0.36 |
| ART | 74.57±6.90* | 13.20±1.98 | 12.08±3.56 | 10.68±1.25 | |
| DDP | 78.60±4.59 | 11.80±2.07* | 9.89±2.01*# | 35.86±2.40 | |
| ART+DDP | 81.25±3.77#Δ | 10.83±1.85# | 8.26±0.99 | 37.75±3.79Δ |
注：*与对照组相比，P＜0.05；
#与ART or DDP组相比ART+DDP组P＜0.05；
Δ与作用24h相比，作用48h或72h的组别P＜0.05；
表5两药单用与联用48h对3LL细胞早期凋亡的影响
利用流式细胞仪对细胞周期和细胞凋亡进行检测，结果显示两药联用时3LL细胞出现明显凋亡峰，随着作用时间延长，两药单用和联用的细胞凋亡率均增加，且两药联用凋亡率明显高于单用(P＜0.05)，S期、G2/M期细胞明显减少，细胞被阻滞在G0/G1期。
本研究显示，蒿甲醚与顺铂联用在体外能明显抑制小鼠肺癌3LL细胞，ART单用的IC50＝4785.36μg/ml，联用IC50＝194.33μg/ml，联用比单用减少95.93％；DDP单用的IC50＝8.87μg/ml，联用IC50＝7.62μg/ml，联用比单用减少14.09％.可见小剂量联用ART和DDP就能达到较高的效应，且减少了药物不良反应。初步研究其两药联用作用机制发现，是通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡来达到协同作用。联合用药不仅可减轻化疗的毒副反应，减少用药剂量，并能提高疗效，蒿甲醚与顺铂联用为临床化疗提供了新思路。
实施例4：蒿甲醚与顺铂联用对小鼠Lewi s肺癌协同抑制作用研究
材料：3LL小鼠肺癌细胞株由昆明医学院第三附属医院(云南省肿瘤医院)肿瘤研究所传代培养；
实验动物：C57BL/6J小鼠，6～8周龄，体重18g～20g，70只，雌雄各半，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
试剂：新生小牛血清、DMEM培养基购自corning公司；注射用蒿甲醚(批号：20070425)由昆明制药集团股份有限公司提供；顺铂(DDP)粉针剂(山东德州德药制药有限公司批号：080801)；流式DNA、TUNNEL试剂盒为美国BACKMAN COULTER公司产品。
仪器：Forma 3164型二氧化碳培养箱；Rorma 1205型生物安全柜；Millipore X8200型培养基过滤器；贝克曼公司EPICS XL，4CIR型流式细胞仪。
方法：
小鼠肺癌细胞株3LL的培养：用含10％的新生牛血清DMEM常规培养。
造模：3LL细胞株用生理盐水调整细胞数目为2×106/mL 0.2m L/只右腋部皮下接种，待肿瘤长径长至约6mm时，开始分组给药，排除肿瘤过大或过小者。
实验分组：1.对照组；2.单用蒿甲醚组；3.单用顺铂组；4.蒿甲醚与顺铂联用(a.先给蒿甲醚组；b.后给蒿甲醚组c.同时用药组)，每组10只小鼠。
实验给药：待肿瘤直径约6毫米时开始给药，空白组(生理盐水组，给药第1--10天)、阳性对照组(DDP组2mg/kg；给药第1--3天)、单用蒿甲醚(ART)组(每天50mg/kg，给药第1--10天)；联合用药先给蒿甲醚组(ART：50mg/kg，d1--10天；DDP：2mg/kg，d3--5天)；联合用药先给顺铂组(DDP：2mg/kg，d1--3天；ART：50mg/kg，d4--13天)；联合用药同时给药组(DDP：2mg/kg，d1--3天；ART：50mg/kg，d1--10天)，给药方式均采用腹腔注射，各组给药完成后第十四天分组处死动物，解剖出肿瘤组织。
治疗期间每天观察小鼠对治疗的反应，活动情况，精神状态、、脱毛等情况。
体重变化曲线：分组给药后，每3日测定各组小鼠体重，用SPSS10.0软件作方差分析(AVONA)，取其均值绘制体重变化曲线。
肿瘤体积变化曲线：分组给药后，每3日测一次各组小鼠肿瘤组织的长短径，计算肿瘤体积(按照公式v(mm3)＝0.5×长径×短径×短径计算瘤体积)，取均值绘制肿瘤体积变化曲线。
抑瘤率：分组引颈脱臼处死动物，迅速取出瘤组织称重，称取瘤组织重量。计算各组瘤重均值进行t检验处理，按下列公式计算抑瘤率：抑瘤率＝[1-治疗组平均瘤重/NS平均瘤重]×100％。
联合用药协同作用评价：联合用药效果按金氏公式评价：q＝Ea+b/(Ea+Eb-Ea·Eb)，其中Ea+b为两药合用的抑制率，Ea和Eb为各药单用时的抑制率，当q＜0.85时表示两药合用有拮抗作用；q＞1.15时，表示两药有协同作用；当0.85＜q＜1.15时，表示两药有相加作用。
统计学处理：数据采用SPSS10 for Windows统计软件包处理，取
进行方差分析和LSD检验，以P＜0.05为显著性界限；趋势图用EXCEL制作。
实验结果：
1、对小鼠体重的影响：
小鼠在种瘤后第8天，肿瘤长径约6mm时开始分组给药。给药后，ART组小鼠毛顺滑有光泽，精神佳；DDP组毒副反应较大，小鼠活动量减少，精神萎靡；NS组则体毛少光泽，活动较ART组少；而联合给药组则体毛较顺滑，精神尚可，活动量较单用顺铂组为多。每3日测一次小鼠体重，可知：与NS组比较，联合给药组体重下降较ART组与DDP组为多，DDP组较单药ART组下降明显，体重变化见图2。
2、对小鼠肿瘤体积的影响：
开始分组给药后，第一天开始测量各组小鼠肿瘤组织的长短径，以后每3日测一次肿瘤组织的长短径，并计算肿瘤体积(按照公式v(mm3)＝0.5×长径×短径×短径计算瘤体积)，取均值绘制肿瘤体积变化曲线见图3。结果显示：联合给药组肿瘤体积较NS组瘤体积增长明显缓慢，而且明显慢于ART与DDP组；与NS组比较，ART与DDP组瘤体积增长速度较NS组缓慢。
3、蒿甲醚与顺铂联用对Lewis肺癌小鼠肺癌组织的抑制作用
由表6可知，蒿甲醚与顺铂联用表现出较好的抑瘤作用，均较单用顺铂或蒿甲醚强。
表6各组小鼠给药后的瘤重及抑瘤率
| 组别 | 动物数 | 平均瘤重(g) | 抑瘤率(％) |
| 生理盐水组 | 10 | 3.54±0.83 | - |
| 蒿甲醚组 | 10 | 2.25±1.66 | 36.44 |
| 顺铂 | 10 | 1.76±0.85 | 50.29 |
| 先给蒿甲醚组 | 10 | 1.34±0.99*#$ | 62.15 |
| 先给顺铂组 | 10 | 1.22±1.00*#$ | 65.54 |
| 同时给药组 | 10 | 1.18±0.82*#$ | 66.67 |
*：p＜0.01vs生理盐水组；#p＜0.05vs蒿甲醚组；$ p＜0.05vs顺铂组
4、联合用药协同作用评价
联合用药效果按金氏公式评价：q＝Ea+b/(Ea+Eb-Ea·Eb)，其中Ea+b为两药合用的抑制率，Ea和Eb为各药单用时的抑制率，当q＜0.85时表示两药合用有拮抗作用；q＞1.15时，表示两药有协同作用；当0.85＜q＜1.15时，表示两药有相加作用。蒿甲醚与顺铂联用时根据金氏公式可得各联合给药组的q值，见表7。
结果显示：联合用药时的三种给药方式下其q值均为：0.85＜q＜1.15。表明蒿甲醚与顺铂联用对小鼠Lewis肺癌有相加抑制作用。
表7、各组小鼠给药后的抑瘤率根据金氏公式所得q值
| 组别 | q值 |
| 生理盐水组 | ------- |
| 蒿甲醚组 | ------- |
| 顺铂组 | ------- |
| 先给蒿甲醚组 | 0.90 |
| 先给顺铂组 | 0.96 |
| 同时给药组 | 0.97 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种治疗肺癌的药物组合物，包含蒿甲醚和顺铂，蒿甲醚与顺铂的重量比为：1：0.01～1：0.1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，蒿甲醚与顺铂的重量比为1：0.02～1：0.05。
4.包含根据权利要求1所述的药物组合物的临床制剂。
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| 钱海洪等.顺铂与蒿甲醚联用增强人肺腺癌A549细胞的抑制作用.《四川医学》.2006,第27卷(第2期), * |
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