CN114558140B - Cxcr2抑制剂和肺癌化疗药的组合物在制备抗肺癌药物中的用途 - Google Patents

Cxcr2抑制剂和肺癌化疗药的组合物在制备抗肺癌药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及CXCR2抑制剂和肺癌化疗药的组合物在制备抗肺癌药物中的用途。本发明通过实验证明，CXCR2抑制剂SB225002可以通过阻断顺铂诱导的肺癌细胞CXCLs/CXCR2信号，减少N2型中性粒细胞浸润，有效调节顺铂引起的肿瘤微环境变化，和顺铂起到明显的协同治疗效果。以上结果表明CXCR2抑制剂和化疗药物的联用是具有前景的肺癌治疗策略。

Description

CXCR2抑制剂和肺癌化疗药的组合物在制备抗肺癌药物中的 用途
技术领域
本发明涉及CXCR2抑制剂和肺癌化疗药的组合物在制备抗肺癌药物中的用途，属于医药领域。
背景技术
肺癌是全世界第一大癌症，肺癌患者占所有癌症患者的11.6％，同时在癌症致死率中排名首位(18.4％)。肺癌在我国也是致死率最高的癌症之一。非小细胞肺癌占了肺癌80％以上，五年生存率小于20％，其中治疗一年以内产生耐药性是造成低生存率的主要原因之一。以铂类药物为基础的化疗方案，尤其是顺铂，是目前治疗肺癌的主要化疗方案。顺铂通过和DNA链中的嘌呤碱基相互作用，干扰DNA的修复，造成DNA的损伤，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。但是铂类药物的耐药性和对部分患者有限的疗效限制了药物的使用。传统观点认为，肿瘤耐药性是因为肿瘤细胞本身产生适应性，对化疗不再敏感。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供CXCR2抑制剂和肺癌化疗药的组合物在制备抗肺癌药物中的用途。
本发明提供了CXCR2抑制剂和肺癌化疗药的组合物在制备抗肺癌药物中的用途。
进一步地，所述的肺癌化疗药为铂类化疗药。
进一步地，所述的肺癌化疗药为顺铂。
进一步地，所述的CXCR2抑制剂为SB225002。
进一步地，所述组合物中CXCR2抑制剂：肺癌化疗药的配比为(1～8)：(1～8)。
进一步地，所述组合物中CXCR2抑制剂：肺癌化疗药的配比为4：1。
进一步地，所述的组合物含有同时或者分别给药的CXCR2抑制剂和肺癌化疗药。
进一步地，所述的抗肺癌药物为口服制剂或者注射制。
有益效果：本发明创造性地利用CXCR2抑制剂提高化疗药物的疗效，改善化疗药物引起的肿瘤微环境的改变。实验证明，SB225002可以通过阻断顺铂诱导的肺癌细胞CXCLs/CXCR2信号，减少N2型中性粒细胞浸润，有效调节顺铂引起的肿瘤微环境变化，和顺铂起到明显的协同治疗效果。以上结果表明CXCR2抑制剂和化疗药物的联用是具有前景的肺癌治疗策略。
附图说明
图1为实施例1SB225002联合顺铂化疗对肺转移模型的治疗效果分析图；
图2为实施例1SB225002联合顺铂对皮下异位移植瘤模型的协同治疗效果图；
图3为实施例2顺铂诱导LL/2细胞分泌CXCR2相关的趋化因子增多数据图；
图4为实施例2顺铂引起LL/2细胞表面的CXCR2表达升高数据图；
图5为实施例2顺铂上调LL/2细胞分泌的免疫抑制因子分析图；
图6为实施例2顺铂引起LL/2细胞表达的免疫抑制因子的mRNA水平升高数据图；
图7为实施例3SB225002联合顺铂抑制肺癌细胞增殖，促进其凋亡数据图；
图8为实施例4SB22500增加顺铂治疗组N1型中性粒细胞浸润的数据图；
图9为实施例5顺铂处理LL/2细胞后的肿瘤上清极化中性粒细胞为N2型的数据图。
具体实施方式
顺铂治疗后会引起肿瘤组织中TGF-β分泌增多，“N2”型中性粒细胞浸润增多以及CXCLs/CXCR2信号增强，本发明创新性的联用SB225002可以调节顺铂引起的肿瘤微环境的变化，从而增强顺铂的抗肿瘤效果。CXCR2抑制剂和顺铂在治疗肺癌过程中起到协同抗肿瘤作用。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
1、实验主要试剂
(1)细胞培养和细胞实验相关试剂
RPMI-1640培养基、DMEM培养基(美国Gibico-invitrogen公司)
胎牛血清(美国Lifete chnologies公司)
胰蛋白酶(韦创津生物制品公司)
青霉素和链霉素(大连宝生物公司)
二甲基亚枫(DMSO，美国Sigma Aldrich公司)
(2)动物实验和药物相关试剂
CXCR2小分子抑制剂SB225002(美国Selleck公司)
聚乙二醇400、Ι型和V型胶原酶(PEG 400，美国Sigma Aldrich公司)
Tween 80(成都科龙化工有限公司)
(3)q RT-PCR所用试剂及引物序列
总RNA提取：RNA simple总RNA提取试剂盒(北京天根生化科技有限公司，DP419)
cDNA合成：PrimeScript TM RT reagent kit with gDNA Eraser试剂盒(美国TaKaRa公司)
PCR：SsoAdvancedTM Μniversal
Figure BDA0003540700190000031
Green Sμpermix(美国Bio-rad公司)
(4)流式细胞术相关抗体
CD45-Percp-Cy5.5抗体、CD11b-FITC抗体、Ly6G-BV421抗体、Ly6G-APC抗体、Ly6C-PE抗体、CD3-Percp-Cy5.5抗体、CD4-APC抗体、CD8-FITC抗体、CD69-PE抗体、IFN-g-BV421抗体、TGF-β-BV421抗体、IL-10-FITC抗体、PD-L1-BV421抗体(美国BD Biolegend公司)；大鼠抗小鼠的CXCR2一抗(美国R&D公司)；FITC、BV421同型对照抗体、抗大鼠的BV421二抗(美国BDBiolegend公司)；Annexin V-FITC/PI双染试剂盒(美国BD Pharminge公司)
2、细胞系
小鼠肺癌细胞系LL/2(LLC1)购自美国典型培养物储藏中心(American TypeCulture Collection，ATCC)；
3、实验动物
雌性SPF级C57BL/6小鼠(6～7周龄、18～20g)购自北京维通利华实验动物技术有限公司和北京华阜康生物科技股份有限公司，饲养于四川大学生物治疗国家重点实验室SPF级动物房。
实施例1 SB225002联合顺铂明显抑制肿瘤的生长
铂类药物，尤其是顺铂，作为肺癌化疗的一线用药，是治疗肺癌最有效的药物之一，但针对晚期患者有限的疗效和肿瘤的耐药性，使得顺铂的使用受到限制。鉴于利用SB225002阻断CXCLs/CXCR2轴后，可以抑制肺癌细胞增殖和EMT，促进其凋亡和老化，同时还可以调控肺癌的肿瘤微环境，具有一定治疗肿瘤的效果。在本研究中我们将SB225002联合顺铂治疗小鼠肺癌模型，观测两者联合的治疗效果。为了探究SB225002是否可以提高顺铂对肺癌的治疗效果，我们将SB225002(10mg/kg)联合顺铂(2.5mg/kg，腹腔给药，一周一次)应用在小鼠LL/2肺转移模型和皮下异位移植瘤模型中，SB225002第一次给药时间如前述，顺铂在SB225002给药后第三天开始给药，实验设置了(1)空白组(Blank)，即接瘤不处理组；(2)溶剂组(Vehicle)；(3)SB225002单药组；(4)顺铂(DDP)组；(5)SB225002+DDP联合治疗组。在肺转移模型中，于接瘤后23-25天处死小鼠后，明显观察到，SB225002和DDP单药均有一定治疗效果，而治疗效果最佳的是联合治疗组，如图1A所示。计数肿瘤结节数和肺部重量后，联合治疗组的肺部结节数目(4.750±2.250)少于DDP单药组(10.75±2.056)，p＝0.0483；联合治疗组的肺部重量(0.1550±0.01190g)也明显轻于DDP单药组(0.2200±0.02677g)，p＝0.0342，如图1B和1C所示。
图1为SB225002联合顺铂化疗对肺转移模型的治疗效果。在6-8周C57BL/6小鼠尾静脉接种LL/2小鼠肺癌细胞5×10^5个/只，接种后随机分为5个组：空白对照组(接瘤不处理组)、溶剂对照组(25％PEG 400+5％Tween 80+69％ddH2O+1％DMSO)、SB225002单药组(10mg/kg，每天一次)、顺铂单药组(DDP，2.5mg/kg，每周一次)和SB225022与DDP联合组。接瘤后第三天开始给SB225002，第五天开始给DDP。接瘤第23-25天处死小鼠后，计数肺部结节数和肺重量。A.各组肺部结节的大体图片；B.肺部结节数目；C.肺重量。n＝5-7，结果以均数±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns无统计学差异。
在皮下异位移植瘤模型中，处死小鼠后，分离皮下瘤，联合治疗组也显示了优于单药组的治疗效果，如图2A所示。联合治疗组的肿瘤结节大小(382.8±29.76mm3)小于DDP单药组(578.8±33.27mm3)，p＝0.0012；联合治疗组肿瘤结节的重量(0.36±0.052g)也明显轻于DDP单药组(0.54±0.05g)，p＝0.0193，如图2B和2C所示。SB225002单药时显示出了一定治疗LL/2肺癌模型的效果，同时可以联合DDP，增强后者对肿瘤的抑制作用。
图2SB225002联合顺铂对皮下异位移植瘤模型的协同治疗效果。在6-8周C57BL/6小鼠右侧背部接种LL/2小鼠肺癌细胞2×10^6个/只，接种后随机分为5个组：空白对照组、溶剂对照组、SB225002单药组(10mg/kg，每天一次)、顺铂单药组(DDP，2.5mg/kg，每周一次)和SB225022与DDP联合组。接瘤后第五天开始给SB225002，第7天开始给DDP，每隔3天测一次瘤大小。接瘤第27天处死小鼠后，称瘤重量。A.各组肿瘤结节的大体图片；B.肿瘤结节的生长曲线；C.肿瘤重量。n＝5-7，结果以均数±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns无统计学差异。
实施例2顺铂处理肿瘤细胞会引起CXCLs/CXCR2信号增加
体内实验的结果观察到SB225002和DDP治疗后的小鼠肿瘤微环境中的中性粒细胞均减少了，但两者剩余的TANs表型上有着较大区别，推测DDP处理后，肿瘤微环境产生了一定变化。为了探究DDP对CXCLs/CXCR2信号轴以及中性粒细胞表型的影响，我们首先用DDP(2.5μM，5μM)处理LL/2肿瘤细胞后，通过提取细胞总RNA进行qRT-PCR，结果显示，DDP处理后，肿瘤细胞表达的趋化因子CXCL1，CXCL2，CXCL5都有所增加，而MIF变化不明显，如图3所示。
图3顺铂诱导LL/2细胞分泌CXCR2相关的趋化因子增多。用顺铂处理LL/2细胞24小时后，收集细胞的总RNA进行qRT-PCR检测，CXCL1,CXCL2和CXCL5在处理后都明显升高。A.CXCL1的mRNA相对表达水平；B.CXCL2的mRNA相对表达水平；C.CXCL5的mRNA相对表达水平；D.MIF的mRNA相对表达水平。qRT-PCR以GAPDH作为内参，结果以均数±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns无统计学差异。
进一步，通过流式细胞术检测肿瘤细胞表面的CXCR2受体表达，结果显示，DDP(2.5μM)处理后的LL/2肿瘤细胞表面CXCR2的表达(58.94±1.666％)明显高于未处理组(22.90±3.819％)，p＝0.0001，如图4A和4B所示。
图4顺铂引起LL/2细胞表面的CXCR2表达升高。顺铂处理LL/2细胞24小时后，检测表面CXCR2表达情况。A.对LL/2细胞表面CXCR2表达的流式细胞分析图；B.图A的柱状统计图。结果以均数±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns无统计学差异。
DDP处理后，小鼠肿瘤细胞CXCLs分泌增多，表面CXCR2受体表达水平升高，肿瘤细胞的CXCLs/CXCR2信号增强；同时在肿瘤影响下，中性粒细胞表面CXCR2受体表达增加，浸润至肿瘤微环境后，与高水平的CXCLs相互作用，可能影响中性粒细胞的表型，导致TNF-α分泌减少。另外，通过流式细胞术进一步检测了DDP处理对肿瘤细胞的影响。结果显示，DDP处理后，肿瘤细胞表达的免疫抑制标志因子明显升高，如PD-L1，IL-10和TGF-β，其中TGF-β升高尤为显著(82.01±2.479％vs 4.387±0.6974％)，p<0.0001，如图5所示。同时，我们提取处理后的LL/2细胞的总RNA进行检测，qRT-PCR结果与流式细胞术结果一致，如图5所示。随着TGF-β升高，进一步将浸润的TANs极化为N2型，从而抑制机体免疫反应，促进肿瘤生长。
图5顺铂上调LL/2细胞分泌的免疫抑制因子。顺铂处理LL/2细胞24小时后，LL/2细胞表达的PD-L1,IL-10和TGF-β明显升高。A.对LL/2细胞表面PD-L1表达的流式细胞分析图(左侧)和其柱状统计图(右侧)；B.对LL/2细胞表达的IL-10的流式细胞分析图(左侧)和其柱状统计图(右侧)；C.对LL/2细胞表达的TGF-β的流式细胞分析图(左侧)和其柱状统计图(右侧)。结果以均数±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns无统计学差异。
图6顺铂引起LL/2细胞表达的免疫抑制因子的mRNA水平升高。顺铂处理LL/2细胞后，LL/2细胞表达的PD-L1、IL-10和TGF-β的mRNA相对水平明显升高。A.PD-L1的mRNA相对表达水平；B.IL-10的mRNA相对表达水平；C.TGF-β的mRNA相对表达水平。qRT-PCR以GAPDH作为内参，结果以均数±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns无统计学差异。
实施例3 SB225002联合顺铂可诱导肺癌细胞凋亡增加
在体外实验中，SB225002可以诱导LL/2肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，而顺铂通过抑制细胞DNA复制，杀伤肿瘤细胞。为了探究SB225002联合DDP可以联合抑制肿瘤细胞，通过CCK8和流式细胞术检测，结果显示，SB225002+DDP联合治疗组诱导的LL/2细胞凋亡比例(24.82±3.646％)高于SB225002单药组(0.5μM，7.817±0.7584％)和DDP单药组(1μM，11.36±0.3588％)，如图7A和7B所示。另外，联合治疗组也较DDP单药组更有效地抑制肿瘤细胞的增殖，如图7C所示。SB225002可以有效地增强DDP对肿瘤细胞的抑制杀伤作用。
图7SB225002联合顺铂抑制肺癌细胞增殖，促进其凋亡。A.对PI-AnnexinV染色的LL/2肿瘤细胞进行流式细胞分析图，SB225002促进顺铂对LL/2细胞凋亡的促进作用；B.图A的柱状统计图；C.CCK8检测LL/2细胞的增值曲线。SB225002增强顺铂对LL/2细胞增殖的抑制作用。结果以均数±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns无统计学差异。
实施例4 SB225002增加顺铂治疗后肿瘤微环境中N1型中性粒细胞
许多研究表明，某些靶向抑制细胞因子的药物与抗肿瘤的化疗药物联用后可以起到联合治疗的效果，特别是可以使一些复发、难治或耐药的模型和临床病患可以再次获得缓解。前面实验我们利用SB225002阻断CXCLs/CXCR2信号轴，减少浸润肺癌模型的肿瘤微环境中的中性粒细胞，同时调节TANs的表型，如分泌更多的TNF-α和更少的TGF-β。在观察到SB225002联合顺铂起到联合治疗的效果后，我们进一步将肿瘤组织进行流式细胞术分析，结果显示，DDP组肿瘤微环境中浸润的中性粒细胞(26.03±2.584％)低于溶剂对照组(41.69±1.883％)，p＝0.0027；DDP+SB225002联合治疗组(21.87±0.7096％)较DDP组进一步略微减少肿瘤微环境中中性粒细胞的浸润，但p＝0.0854，差异并无统计学意义，如图8A和8C所示。对浸润的中性粒细胞的表型进行分析，发现DDP组在减少中性粒细胞浸润的同时肿瘤微环境中的TANs分泌的TNF-α(29.78±2.503％)低于溶剂对照组(37.38±2.717％)，p＝0.0447，而DDP+SB225002联合治疗组中分泌分泌的TNF-α(39.57±1.991％)较DDP单药组明显升高，p＝0.0111，如图8B和8D所示。
图8SB22500增加顺铂治疗组N1型中性粒细胞浸润。对各处理组的小鼠肺部肿瘤微环境进行流式细胞术分析。A.对浸润中性粒细胞比例的流式分析图。B.肿瘤微环境中中性粒细胞分泌的TNF-α的流式分析图。C和D.图A和B的柱状统计图。n＝3-4，结果以均数±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns无统计学差异。
实施例5顺铂处理肺癌细胞后的肿瘤上清促进中性粒细胞转化成N2型
肿瘤细胞会分泌各种细胞因子和趋化因子，成为肿瘤微环境中的重要组成部分。前面实验发现，LL/2细胞经顺铂处理后，其分泌的免疫抑制性细胞因子增多，为了探究这部分细胞因子对中性粒细胞极化的影响，本研究从6-8周大的小鼠骨髓中提取原代中性粒细胞，用肿瘤上清进行刺激，分为四个组：(1)对照组，即DMEM完全培养基；(2)TS组，即未处理的LL/2细胞上清；(3)DDP-induced TS组，即DDP处理过的LL/2细胞的上清；(4)DDP+TS，即直接在肿瘤上清中加入DDP。将上清和中性粒细胞共处理6小时后，提取细胞的总RNA，通过qRT-PCR进行检测，实验结果显示，较未处理的肿瘤上清，DDP处理过的肿瘤上清诱导中性粒细胞产生更多的TGF-β，而TNF-α的产生减少。未处理过的肿瘤上清和DDP处理过的肿瘤上清都可以诱导中性粒细胞产生Arg-1，而TRAIL产生减少，两组之间无明显差异，如图9所示。DDP处理后的肿瘤细胞会分泌各种细胞因子进入肿瘤上清，后者可以有效促进中性粒细胞极化为N2型。
图9顺铂处理LL/2细胞后的肿瘤上清极化中性粒细胞为N2型。顺铂处理LL/2细胞24小时后，收集肿瘤上清(DDP-induced tumor supernatant,DDP-induced TS),分别用RPMI 1640培养基、TS、DDP-induce TS和DDP+TS处理原代中性粒细胞4-6小时。Arg-1、TGF-β、TNF-α和TRAIL的mRNA相对表达水平。qRT-PCR以GAPDH作为内参，结果以均数±标准差表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns无统计学差异。
SB225002联合顺铂对于小鼠LL/2肺癌模型的治疗效果优于SB225002单药和顺铂单药，在进一步探究联合用药的抗肿瘤机制的实验中，我们发现，顺铂本身可以减少肿瘤微环境中中性粒细胞的浸润，但流式细胞术分析，顺铂治疗后的肺癌模型中肿瘤微环境中的中性粒细胞明显呈现为N2型，即TGF-β升高伴随TNF-α降低，而SB225002可以显著改善顺铂引起的N2型中性粒细胞增加；体外实验中，联用SB225002可以增强顺铂对肿瘤细胞杀伤作用。同时对DDP处理后的肿瘤细胞分析，发现其表面和分泌的免疫抑制标志都明显上调，CXCLs/CXCR2信号也明显增强，提示抑制CXCLs/CXCR2信号成为顺铂联合治疗的一个潜在靶点。通过qRT-PCR检测，发现用DPP处理肿瘤细胞后的肿瘤上清刺激原代中性粒细胞后，中性粒细胞表现为N2型表型。以上结果提示，SB225002可以减少顺铂引起的N2型中性粒细胞浸润，调控化疗后的肿瘤微环境，同时和顺铂起到协同杀伤肿瘤细胞的效果。
需要说明的是，本说明书中描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例以及不同实施例的特征进行结合和组合。

Claims (3)

1.CXCR2抑制剂和肺癌化疗药的组合物在制备抗肺癌药物中的用途；所述的肺癌化疗药为顺铂；所述的CXCR2抑制剂为SB225002；所述组合物中CXCR2抑制剂：肺癌化疗药的质量配比为4：1。
2.如权利要求1所述的用途，其特征是：所述的组合物含有同时或者分别给药的CXCR2抑制剂和肺癌化疗药。
3.如权利要求1所述的用途，其特征是：所述的抗肺癌药物为口服制剂或者注射制剂。
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