WO2019137484A1 - Cxcr2拮抗剂 - Google Patents

Cxcr2拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
WO2019137484A1
WO2019137484A1 PCT/CN2019/071390 CN2019071390W WO2019137484A1 WO 2019137484 A1 WO2019137484 A1 WO 2019137484A1 CN 2019071390 W CN2019071390 W CN 2019071390W WO 2019137484 A1 WO2019137484 A1 WO 2019137484A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
alkyl
mmol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/CN2019/071390
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陈斌
魏霞蔚
孙学锋
张蕾
徐兆颖
李文俐
张鹏
高峰
罗云富
黎健
陈曙辉
Original Assignee
南京明德新药研发股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南京明德新药研发股份有限公司 filed Critical 南京明德新药研发股份有限公司
Priority to US16/960,468 priority Critical patent/US11136315B2/en
Priority to JP2020538648A priority patent/JP7223764B2/ja
Priority to CN201980007772.9A priority patent/CN111727184B/zh
Priority to EP19738561.0A priority patent/EP3738956B1/en
Publication of WO2019137484A1 publication Critical patent/WO2019137484A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the present invention relates to a class of compounds that are CXCR2 antagonists, and to the use in the manufacture of a medicament as a CXCR2 antagonist. Specifically, it relates to a compound of the formula (I), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease
  • ICS inhaled corticosteroids
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Roflumilast is an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, the first approved oral anti-inflammatory drug for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.
  • PDE4 oral phosphodiesterase 4
  • roflumilast is limited by its strong side effects, so it is necessary to develop other new anti-inflammatory targets for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.
  • Interleukin 8 (IL-8 or CXCL8) is a 72 amino acid residue protein that is a key factor in the regulation of leukocyte recruitment and metastasis at the site of inflammation. Interleukin 8 functions by binding to its receptor, which is a G-protein coupled receptor and belongs to the CXC chemokine receptors, including CXCR1 and CXCR2. CXCR2 is highly expressed on the surface of human neutrophils. When interleukin 8 binds to CXCR2 on the surface of neutrophils, it causes a series of intracellular reactions including calcium flux changes, degranulation and subsequent chemotaxis. Interleukin-8 is elevated in a variety of inflammatory diseases, such as arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, etc., indicating that blocking its interaction with its receptors will be beneficial to these diseases.
  • inflammatory diseases such as arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, etc.
  • WO2007124424 discloses the use of the CXCR2 antagonist Danirixin in the treatment of related diseases.
  • the present invention provides a compound of the formula (II), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T 1 is selected from the group consisting of C(R 2 R 3 ) and N(R 4 );
  • Ring A is selected from the group consisting of a 5- to 6-membered heteroaryl group and a phenyl group, and the 5- to 6-membered heteroaryl group and phenyl group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R a ;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and a C 1-3 alkyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R 4 is selected from H and C 1-3 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R c ;
  • R a are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and a C 1-3 alkyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 R';
  • R b and R c are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, and NH 2 ;
  • R' is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, and NH 2 ;
  • R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, Et, Wherein Me, Et, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R', other variables are as defined by the present invention.
  • the above R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, Other variables are as defined by the present invention.
  • R a are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and Me.
  • R 1 is selected from the group consisting of Me, Et, Wherein Me, Et, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R, other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 is selected from Me, Other variables are as defined by the present invention.
  • R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and Me, and other variables are as defined herein.
  • R 4 above is selected from the group consisting of H and Me, and other variables are as defined herein.
  • the ring A is selected from the group consisting of furyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl and phenyl, the furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl , isothiazolyl, pyridyl and phenyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R a, the other variables are as defined in the present invention.
  • the ring A is selected from the group consisting of Said Optionally substituted with 1,2 or 3 substituents R a, the other variables are as defined in the present invention.
  • the ring A is selected from the group consisting of Other variables are as defined by the present invention.
  • the invention also provides a compound of formula (I), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring A is selected from a 5- to 6-membered heteroaryl group
  • R' is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 ;
  • the above R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, Et, The Me, Et, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R', other variables are as defined by the present invention.
  • the above R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 is selected from the group consisting of Me, Et, The Me, Et, Optionally substituted by 1, 2 or 3 R, other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 is selected from Me, Other variables are as defined by the present invention.
  • Ring A is selected from the group consisting of furanyl, and other variables are as defined herein.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the above compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and ring A are as defined in the present invention.
  • the carbon atom bearing a "*" is a chiral carbon atom and is present as a single enantiomer of (R) or (S) or as an enantiomer.
  • the above compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined in the present invention.
  • the carbon atom bearing a "*" is a chiral carbon atom and is present as a single enantiomer of (R) or (S) or as an enantiomer.
  • the above compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of
  • n 0, 1 or 2;
  • n 1 or 2;
  • R a , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and ring A are as defined in the present invention.
  • the carbon atom bearing a "*" is a chiral carbon atom and is present as a single enantiomer of (R) or (S) or as an enantiomer.
  • the present invention also provides a compound of the formula, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the above compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of
  • the above compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating a CXCR2-related disease.
  • the above application is characterized in that the medicament is a medicament for treating COPD.
  • the compound of the present invention has strong antagonistic effect on CXCR2; compared with the reference compound, the clearance rate in the mouse is reduced, the plasma exposure is greatly improved, and the bioavailability is also greatly improved.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and me
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • the compounds provided herein also exist in the form of prodrugs.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refer to stereoisomers that are mirror images of one another.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” is caused by the inability to freely rotate a single bond due to a double bond or a ring-forming carbon atom.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirrored relationship.
  • wedge-shaped dashed keys Represents the absolute configuration of a solid center with straight solid keys
  • straight dashed keys Indicates the relative configuration of the stereocenter, using wavy lines Indicates a wedge solid key Or wedge-shaped dotted key Or with wavy lines Represents a straight solid key And straight dashed keys
  • tautomer or “tautomeric form” mean that the different functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and can be rapidly converted into each other. If tautomers are possible (as in solution), the chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • prototropic tautomers include interconversions by proton transfer, such as keto-enol isomerization and imine-enes. Amine isomerization.
  • the valence tautomer includes the mutual transformation of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms "enriched in one isomer”, “isomer enriched”, “enriched in one enantiomer” or “enantiomeric enriched” refer to one of the isomers or pairs
  • the content of the oligo is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is 60% or more, or 70% or more, or 80% or more, or 90% or more, or 95% or more, or 96% or more, or 97% or more, 98% or more, 99% or more, 99.5% or more, 99.6% or more, 99.7% or more, 99.8% or more, or greater than or equal to 99.9%.
  • the term “isomer excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the two isomers or the relative percentages of the two enantiomers. For example, if one of the isomers or enantiomers is present in an amount of 90% and the other isomer or enantiomer is present in an amount of 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80%. .
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, followed by conventional methods well known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C).
  • hydrogen can be replaced by heavy hydrogen to form a deuterated drug.
  • the bond composed of barium and carbon is stronger than the bond composed of common hydrogen and carbon.
  • deuterated drugs have reduced side effects and increased drug stability. Enhance the efficacy and prolong the biological half-life of the drug. Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, and may include variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. of.
  • Oxygen substitution does not occur on the aromatic group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted at most by two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • substituent When a substituent is vacant, it means that the substituent is absent.
  • X when X is vacant in A-X, the structure is actually A.
  • substituents are not indicated by which atom is attached to the substituted group, such a substituent may be bonded through any atom thereof, for example, a pyridyl group as a substituent may be passed through any one of the pyridine rings. A carbon atom is attached to the substituted group.
  • the medium linking group L is -MW-, and at this time, -MW- can be connected in the same direction as the reading order from left to right to form ring A and ring B. It is also possible to connect the ring A and the ring B in a direction opposite to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl.
  • the ring includes a single ring, and also includes a bicyclic or polycyclic ring system such as a spiro ring, a ring and a bridge ring.
  • the number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring" means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • the "5-7 membered ring” includes, for example, phenyl, pyridyl and piperidinyl; on the other hand, the term “5-7 membered heterocycloalkyl” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • the term “ring” also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • alkyl is used to mean a straight or branched saturated hydrocarbon group, and in some embodiments, the alkyl group is a C 1-12 alkyl group; in other embodiments The alkyl group is a C 1-6 alkyl group; in other embodiments, the alkyl group is a C 1-3 alkyl group. It may be monosubstituted (such as -CH 2 F) or polysubstituted (such as -CF 3 ), and may be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine). .
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl, s-butyl) And t-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl and neopentyl), hexyl and the like.
  • alkenyl is used to indicate a straight or branched hydrocarbon group containing one or more carbon-carbon double bonds, and the carbon-carbon double bond may be located at any position of the group.
  • the alkenyl group is a C 2-8 alkenyl group; in other embodiments, the alkenyl group is a C 2-6 alkenyl group; in other embodiments, the alkenyl group is C 2-4 alkenyl. It may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl and the like.
  • alkynyl is used to indicate a straight or branched hydrocarbon group containing one or more carbon-carbon triple bonds, and the carbon-carbon triple bond may be located at any position of the group.
  • the alkynyl group is a C 2-8 alkynyl group; in other embodiments, the alkynyl group is a C 2-6 alkynyl group; in other embodiments, the alkynyl group is C 2-4 alkynyl. It may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and the like.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term, denotes a stable straight or branched alkyl radical or a combination thereof consisting of a number of carbon atoms and at least one heteroatom or heteroatom. Things.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkyl group is a C1-6 heteroalkyl group; in other embodiments, the heteroalkyl group is a C1-3 heteroalkyl group.
  • a heteroatom or heteroatom can be located at any internal position of a heteroalkyl group, including the position at which the alkyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkyl) Oxyl) is a conventional expression and refers to those alkyl groups which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • heteroalkenyl by itself or in conjunction with another term, denotes a stable straight or branched alkenyl radical or a combination thereof consisting of a number of carbon atoms and at least one heteroatom or heteroatom. Things.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkenyl group is a C 2-6 heteroalkenyl group; in other embodiments, the heteroalkyl group is a C 2-4 heteroalkenyl group.
  • the hetero atom or heteroatom group may be located at any internal position of the heteroalkenyl group, including the position at which the alkenyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkenyloxy”, “alkenylamino” and “alkenylthio” are customary. By expression, it is meant those alkenyl groups which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • heteroalkynyl by itself or in conjunction with another term, denotes a stable straight or branched alkynyl radical or a combination thereof consisting of a number of carbon atoms and at least one heteroatom or heteroatom. Things.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkynyl group is a C 2-6 heteroalkynyl group; in other embodiments, the heteroalkyl group is a C 2-4 heteroalkynyl group.
  • hetero atom or heteroatom group may be located at any internal position of the heteroalkynyl group, including the position at which the alkynyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkynyloxy", “alkynylamino” and “alkynylthio” are customary. By expression, it is meant those alkynyl groups attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • heteroalkynyl groups include, but are not limited to, Up to two heteroatoms can be continuous, for example
  • cycloalkyl includes any stable cyclic alkyl group including monocyclic, bicyclic or tricyclic systems wherein the bicyclic and tricyclic systems include spiro, co and ring.
  • the cycloalkyl group is a C 3-8 cycloalkyl group; in other embodiments, the cycloalkyl group is a C 3-6 cycloalkyl group; in other embodiments, the The cycloalkyl group is a C 5-6 cycloalkyl group. It may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0] Dicyclodecane and the like.
  • cycloalkenyl includes any stable cyclic alkenyl group containing one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position of the group, including monocyclic, bicyclic or tricyclic The system wherein the bicyclic and tricyclic systems include spiro, parallel and bridged rings, but any ring of this system is non-aromatic.
  • the cycloalkenyl group is a C 3-8 cycloalkenyl group; in other embodiments, the cycloalkenyl group is a C 3-6 cycloalkenyl group; in other embodiments, the The cycloalkenyl group is a C 5-6 cycloalkenyl group.
  • cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
  • cycloalkynyl includes any stable cyclic alkynyl group containing one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the group, including monocyclic, bicyclic or tricyclic systems, wherein Bicyclic and tricyclic systems include spiro, parallel and bridging rings. It may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • heterocycloalkyl by itself or in conjunction with other terms, denotes a cyclized “heteroalkyl”, respectively, which includes monocyclic, bicyclic, and tricyclic systems, wherein the bicyclic and tricyclic systems include spiro rings, And ring and bridge ring. Further, in the case of the "heterocycloalkyl group", a hetero atom may occupy a position where a heterocycloalkyl group is bonded to the rest of the molecule.
  • the heterocycloalkyl group is a 4-6 membered heterocycloalkyl group; in other embodiments, the heterocycloalkyl group is a 5-6 membered heterocycloalkyl group.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thioheterobutyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothiophenyl (including tetrahydrothiophene) -2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and
  • heterocyclenyl by itself or in conjunction with other terms, denotes a cyclized “heteroalkenyl”, respectively, which includes monocyclic, bicyclic, and tricyclic systems, wherein the bicyclic and tricyclic systems include spiro rings, Rings and bridge rings, but any ring of this system is non-aromatic.
  • a heteroatom can occupy the position of attachment of the heterocyclenyl group to the rest of the molecule.
  • the heterocycloalkenyl is 4 to 6 membered heterocycloalkenyl; in other embodiments, the heterocycloalkenyl is 5 to 6 membered heterocycloalkenyl.
  • heterocycloalkenyl groups include, but are not limited to,
  • heterocycloalkynyl by itself or in conjunction with other terms, denotes a cyclized “heteroalkynyl” group, respectively, which includes monocyclic, bicyclic, and tricyclic systems, wherein the bicyclic and tricyclic systems include spiro rings, And ring and bridge ring.
  • a hetero atom may occupy a position where a heterocyclic alkynyl group is bonded to the rest of the molecule.
  • the heterocycloalkynyl group is a 4 to 6 membered heterocycloalkynyl group; in other embodiments, the heterocycloalkynyl group is a 5 to 6 membered heterocycloalkynyl group.
  • halo or “halogen”, by itself or as part of another substituent, denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Further, the term “haloalkyl” is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo (C 1 -C 4) alkyl is meant to include, but are not limited to trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl and 3-bromopropyl and the like Wait.
  • examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • alkoxy represents attached through an oxygen bridge
  • C 1-6 alkoxy groups include C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5 , and C 6 alkoxy groups.
  • the alkoxy group is a C 1-3 alkoxy group.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, and S- Pentyloxy.
  • aromatic ring and “aryl” are used interchangeably and the term “aryl ring” or “aryl” means a polyunsaturated carbocyclic ring system which may be monocyclic, bicyclic or poly A ring system in which at least one ring is aromatic, and each ring in the bicyclic and polycyclic ring system is fused together. It may be mono- or poly-substituted, may be monovalent, divalent or multivalent, in some embodiments, the aryl is a C 6-12 aryl; in other embodiments, the aryl It is a C 6-10 aryl group.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (including 1-naphthyl and 2-naphthyl, and the like). Substituents for any of the above aryl ring systems are selected from the group of acceptable substituents described herein.
  • heteroaryl ring and “heteroaryl” are used interchangeably and the term “heteroaryl” means 1, 2, 3 or 4 independently selected from B, N, O and An aryl (or aromatic ring) of a hetero atom of S, which may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system in which the nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, wherein R is H or has been herein Other substituents are defined, and are optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • the heteroaryl is a 5-10 membered heteroaryl; in other embodiments, the heteroaryl is a 5-6 membered heteroaryl.
  • the heteroaryl group include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrazolyl, etc.) , imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5-oxazolyl, etc.) , triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1,2,4- Triazolyl
  • aralkyl is intended to include those groups in which an aryl group is attached to an alkyl group.
  • the aralkyl group is a C6-10 aryl- C1-4 alkyl group.
  • the aralkyl group is a C 6-10 aryl-C 1-2 alkyl group. Examples of aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and the like.
  • Aryloxy and "arylthio” mean those groups wherein the carbon atom (e.g., methyl) in the aralkyl group has been replaced by an oxygen or sulfur atom, and in some embodiments, the aryloxy group is C. 6-10 Aryl-OC 1-2 alkyl; in other embodiments, the aryloxy group is C 6-10 aryl-C 1-2 alkyl-O-. In some embodiments, the arylthio group is a C 6-10 aryl-SC 1-2 alkyl group; in other embodiments, the arylthio group is a C 6-10 aryl-C 1-2 alkyl group. -S-. Examples of aryloxy and arylthio groups include, but are not limited to, phenoxymethyl, 3-(1-naphthyloxy)propyl, phenylthiomethyl, and the like.
  • heteroarylkyl is meant to include those heteroaryl groups attached to an alkyl group, in some embodiments, the heteroaryl group is a 5-8 membered heteroaryl -C 1 -4 alkyl; in other embodiments, the heteroarylalkyl group is a 5-6 membered heteroaryl-C 1-2 alkyl group.
  • heteroarylalkyl include, but are not limited to, pyrrolylmethyl, pyrazolylmethyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, and the like.
  • Heteroaryloxy and “heteroarylthio” mean those groups in which the carbon atom (eg, methyl) in the heteroaralkyl group has been replaced by an oxygen or sulfur atom, respectively, and in some embodiments, the heteroaryl The oxy group is a 5-8 membered heteroaryl-OC 1-2 alkyl group; in other embodiments, the heteroaryloxy group is a 5-6 membered heteroaryl-C 1-2 alkyl-O- group. In some embodiments, the heteroarylthio group is a 5-8 membered heteroaryl-SC 1-2 alkyl group; in other embodiments, the heteroarylthio group is a 5-6 membered heteroaryl-C 1 -2 alkyl-S-.
  • heteroaryloxy and heteroarylthio groups include, but are not limited to, pyrroleoxymethyl, pyrazolyloxymethyl, 2-pyridyloxymethyl, pyrrolethiomethyl, pyrazolethiomethyl, 2-pyridinethiomethyl Wait.
  • C n-n+m or C n -C n+m includes any one of n to n+m carbons, for example, C 1-12 includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , and C 12 , also including any range of n to n+m, for example, C 1-12 includes C 1-3 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 , and C 9-12 , etc.; similarly, n to n
  • the +m element indicates that the number of atoms on the ring is n to n+m, for example, the 3-12 element ring represents a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, an 8-membere
  • n to n + m also including any range of n to n + m, for example 3-12 yuan including 3-6 yuan, 3-9 yuan, 5-6 yuan, 5- 7 yuan, 6-7 yuan, 6-8 yuan, and 6-10 yuan.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the compounds of the invention may be used in a variety of uses or indications, including but not limited to the specific uses or indications listed herein.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: aq for water; HATU for O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent, equivalent; CDI stands for Carbonyldiimidazole; DCM stands for dichloromethane; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc stands for acetic acid Esters; EtOH for ethanol; MeOH for methanol; CBz for benzyl
  • Figure 3 shows the relationship between mononuclear cell ratio and compound dose in alveolar lavage fluid of each animal group.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-1-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-1-3.
  • Step 3 Synthesis of Compound BB-1.
  • the compound BB-1-3 (3.0g, 19.85mmol) was dissolved in 120mL of methanol was added NiCl 2 .6H 2 O (5.21g, 21.92mmol) and NaBH 4 (7.45g, 196.86mmol), stirred at 0 °C Reaction for 3 hours. After completion of the reaction, 10 mL of a saturated NH 4 Cl solution was added, diluted with 40 mL of ethyl acetate, and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3). The obtained organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was removed under reduced pressure to give the title compound BB-1.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-2-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-2.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-3.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-4-1.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-4.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-5-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-5-3.
  • Step 3 Synthesis of compound BB-5.
  • the compound BB-5-3 (400mg, 2.65mmol) was dissolved in 5mL of methanol was added NiCl 2 .6H 2 O (628.98mg, 2.65mmol), and cooled to 0 °C.
  • NaBH 4 (1 g, 26.46 mmol) was added portionwise, and stirred at 0 ° C for half an hour. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced vacuo.
  • the combined organic layers were washed with brine (10 mL ⁇ 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. After the desiccant was removed by filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure to give a crude compound of Compound BB-5.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-6-1.
  • BB-2 (12.00 g, 49.64 mmol) and 2-bromoisopropane (9.17 g, 74.56 mmol, 7.00 mL) were dissolved in 120 mL of DMF, and potassium carbonate (10 g, 72.35 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C overnight. After completion of the reaction, 150 mL of water was added, followed by extraction with ethyl acetate (150 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, washed with water (80 mL ⁇ 3) and brine (80 mL ⁇ 3) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-6.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-7.
  • BB-7 was synthesized using BB-7-1.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-8.
  • BB-8 was synthesized using BB-8-1.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-9.
  • BB-9 was synthesized using BB-9-1.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-10.
  • BB-10 was synthesized using BB-10-1.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-11.
  • BB-11-1 was used to synthesize BB-11.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-12.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-13.
  • BB-13 was synthesized using BB-13-1.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-14.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-15-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-15-3.
  • Step 3 Synthesis of compound BB-15-4.
  • the compound BB-15-3 (380 mg, 2.53 mmol) was dissolved in methanol (15 mL), sodium acetate (622.71 mg, 7.59 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (351.67 mg, 5.06 mmol) were added respectively, and the reaction mixture was stirred at 50 ° C. 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated to dryness, and then ethyl acetate (30 mL) and 30 mL of water were added, and the mixture was thoroughly stirred and left to stand. The organic layer was washed with EtOAc (EtOAc m.
  • Step 4 Synthesis of compound BB-15-5.
  • Step 5 Synthesis of compound BB-15.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-16-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-16-3.
  • Step 3 Synthesis of compound BB-16-4.
  • Step 4 Synthesis of compound BB-16-5.
  • Step 5 Synthesis of compound BB-16.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-17-1.
  • Compound BB-17-1 was synthesized from compound BB-16-2 according to the method of fragment BB-16-3.
  • 1 H NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 6.76 (s, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
  • Step 2 Synthesis of compound BB-17-2.
  • Step 3 Synthesis of compound BB-17-3.
  • Compound BB-17-3 was synthesized from compound BB-17-2 according to the method of fragment BB-16-5.
  • Step 4 Synthesis of compound BB-17.
  • Compound BB-17 was synthesized from compound BB-17-3 according to the method of fragment BB-16.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-18-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-18.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-19-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-19.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-20-2.
  • BB-20-1 (2.00 g, 18.00 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL), pyridine (2.85 g, 35.99 mmol) and chloroacetyl (2.83 g, 35.99 mmol).
  • the reaction solution was heated to 60 ° C and stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was evaporated. mjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj 2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-20-3.
  • Step 3 Synthesis of compound BB-20-4.
  • Step 4 Synthesis of compound BB-20-5.
  • Step 5 Synthesis of compound BB-20-6.
  • Step 6 Synthesis of compound BB-20.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-21-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-21-3.
  • Step 3 Synthesis of compound BB-21.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-22-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-22-3.
  • Step 3 Synthesis of compound BB-22-4.
  • Step 4 Synthesis of compound BB-22-5.
  • BB-22-4 (733 mg, 4.46 mmol) and tert-butylsulfinamide (0.65 g, 5.36 mmol) were dissolved in toluene (10.00 mL) at 25 ° C, and the compound tetraethyl oxytitanium (5.09 g, 22.32 mmol), reacted at 110 ° C for 16 hours. Water (10 mL) was added to the mixture, and the mixture was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated. /ethyl acetate 100-75%) was isolated and purified to give compound BB-22-5.
  • Step 5 Synthesis of compound BB-22-6.
  • Compound BB-22-6 was synthesized from compound BB-22-5 according to the method of fragment BB-20-6.
  • Step 6 Synthesis of compound BB-22.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-23-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-23-3.
  • Step 3 Synthesis of compound BB-23-4.
  • reaction mixture was combined with dilute hydrochloric acid (1M, 78 mL), saturated ammonium chloride (200 mL), ethyl acetate (500 mL), It was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • Step 4 Synthesis of compound BB-23-5.
  • Step 5 Synthesis of compound BB-23-6.
  • Step 5 Synthesis of compound BB-23.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-24-3.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-24-4.
  • Step 3 Synthesis of compound BB-24-5.
  • Step 4 Synthesis of compound BB-24.
  • Step 1 Synthesis of compound BB-26-1.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-26.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-27-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-27-3.
  • Step 3 Synthesis of compound BB-27-4.
  • Step 4 Synthesis of compound BB-27-5.
  • Step 5 Synthesis of compound BB-27-6.
  • Step 6 Synthesis of compound BB-27-7.
  • Step 7 Synthesis of compound BB-27-8.
  • Step 8 Synthesis of compound BB-27-9.
  • Step 9 Synthesis of compound BB-27-10.
  • Step 10 Synthesis of compound BB-27-11.
  • Step 11 Synthesis of compound BB-27-12.
  • Step 12 Synthesis of compound BB-27.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX001-1.
  • Triphosgene (158 mg, 532.43 ⁇ mol) was dissolved in 5 mL of DCM, BB-5 (220 mg, 1.60 mmol) and triethylamine (54.36 mg, 537.25 ⁇ mol, 74.47 ⁇ L) were added, and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes, then concentrated. The reaction solution.
  • the obtained crude product was dissolved in 5 mL of DCM, and WX001-2 (200 mg, 511.67 ⁇ mol) and triethylamine (117.01 mg, 1.16 mmol, 160.29 ⁇ L) were added and stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, and the obtained crude product WX001-3 was directly used for the next reaction.
  • Step 5 Synthesis of compound WX001A, WX001B.
  • BB-5 (219.74. mg, 1.60 mmol) was dissolved in 5 mL of DCM, and triphosgene (156.87 mg, 528.61 ⁇ mol) and triethylamine (81.05 mg, 800.93 ⁇ mol, 111.03 ⁇ L) were added, and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. After that, the reaction solution was concentrated. The obtained crude product was dissolved in 5 mL of DCM, and WX002-1 (200 mg, 800.93 ⁇ mol) and triethylamine (162.09 mg, 1.60 mmol, 222.04 ⁇ L) were added and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, and the obtained crude product was purified using high-performance liquid chromatography to obtain the object compound WX002.
  • Step 3 Synthesis of compound WX002A, WX002B.
  • Table 1 can be synthesized by referring to the synthesis methods of the steps 1 to 3 in the second embodiment and using BB-1 in the step 2.
  • the structures in the table also represent their possible isomers.
  • BB-1 (105.28 mg, 767.50 ⁇ mol) was dissolved in 5 mL of DCM, and triphosgene (75.16 mg, 253.28 ⁇ mol) and triethylamine (77.66 mg, 767.50 ⁇ mol, 106.83 ⁇ L) were added, and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. Concentrate the reaction solution.
  • the obtained crude product was dissolved in 5 mL of DCM, WX001-2 (150.00 mg, 383.75 ⁇ mol) and triethylamine (38.83 mg, 383.75 ⁇ mol, 53.41 ⁇ L) were added and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, and the obtained crude product was isolated using high-performance liquid chromatography.
  • Step 2 Synthesis of compound WX004A, WX004B.
  • Compound WX004 was subjected to supercritical fluid chromatography (separation conditions: column, ChiralCel OD-H 150 ⁇ 4.6 mm ID, 5 ⁇ m; mobile phase, A: carbon dioxide B: ethanol (0.05% diethylamine); flow rate: 2.5 mL/min; Column temperature: 40 ° C; detection wavelength: 220 nm) separation, chiral isomers WX004A and WX004B can be obtained, the retention time is 4.499min, 5.163min, the ratio is 1:1.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX005-1.
  • Step 4 Synthesis of WX005A, WX005B.
  • Compound WX005 was subjected to supercritical fluid chromatography (separation conditions: column, ChiralCel OD-H 150 ⁇ 4.6 mm ID, 5 ⁇ m; mobile phase, A: carbon dioxide B: ethanol (0.05% diethylamine); flow rate: 2.5 mL/min; Column temperature: 40 ° C; detection wavelength: 220 nm) separation, chiral isomers WX005A and WX005B can be obtained, the retention time is 4.205min, 5.142min, the ratio is 1:1.
  • Step 1 Synthesis of compound WX006-1.
  • the crude compound BB-2 (6.95 g, 28.75 mmol) was dissolved in 120 mL of DMF, and potassium carbonate (3.98 g, 28.80 mmol) and 1-bromo-3-chloropropane (5.44 g, 34.55 mmol) were added. The reaction was stirred for 16 hours. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure, and ethyl acetate (100 mL). The obtained organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the compound BB-1 (0.84 g, 6.12 mmol) was dissolved in 20 mL of DCM, and the mixture was added with phosgene (0.55 g, 1.85 mmol) and triethylamine (620.95 mg, 6.14 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then concentrated. The reaction solution.
  • the obtained crude product was dissolved in 20 mL of DCM, and Compound WX006-4 (0.76 g, 3.07 mmol) and triethylamine (310.48 g, 3.07 mmol) were added and stirred at room temperature overnight.
  • Step 6 Synthesis of compound WX006A, WX006B.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX007-1.
  • Step 5 Synthesis of compound WX007A, WX007B.
  • the compound WX007 was subjected to supercritical fluid chromatography (separation conditions: column, column, AD (250 mm ⁇ 30 mm, 5 ⁇ m); mobile phase, isopropanol (0.1% ammonia) to obtain chiral isomers WX007A and WX007B.
  • the retention time was 5.048 min, 5.605 min, and the ratio was 1:1.
  • Step 1 Synthesis of compound WX013-1.
  • the compound WX013-3 (0.765 g, 1.28 mmol) was dissolved in 15 mL of THF, and the mixture was replaced with nitrogen three times. TBAF (1M, 5 mL) was added, and the reaction was stirred at 50 ° C for 48 hours. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure, diluted with water (20 mL), The organic phase was combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 5 Synthesis of compound WX013A, WX013B.
  • the compound WX013 was separated by supercritical fluid chromatography (separation conditions: column, AD (250 mm ⁇ 30 mm, 10 ⁇ m); mobile phase, ethanol (0.1% ammonia) °C) to obtain chiral isomers WX013A and WX013B, retention time
  • the ratio is 3.126min, 5.932min, and the ratio is 1:1.
  • Step 1 Synthesis of compound WX014-1.
  • Step 2 Synthesis of compound WX016A, WX016B.
  • Compound WX016 was subjected to supercritical fluid chromatography (separation conditions: column, ChiralPak AD-3 150 ⁇ 4.6 mm ID, 3 ⁇ m; mobile phase, A: carbon dioxide B: ethanol (0.05% diethylamine); flow rate: 2.5 mL/min; Column temperature: 40 ° C; detection wavelength: 220 nm) separation, chiral isomers WX006A and WX006B can be obtained, the retention time is 7.007min, 7.668min, the ratio is 1:1.
  • Example 17 WX017, WX017A, WX017B
  • Step 2 Synthesis of compound WX017A, WX017B.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX018-2.
  • the compound WX018-3 (0.788 g, 2.07 mmol) was dissolved in 20 mL of DCM, m-CPBA (2.52 g, 12.42 mmol) was added portionwise at ° C, and the reaction was stirred at -10 ° C for 5 hours. After the reaction was completed, 20 mL of a saturated sodium sulfite solution, 20 mL of a saturated sodium hydrogencarbonate solution and 20 mL of DCM were added. The organic phase was combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the triphosgene (235.40 mg, 793.26 ⁇ mol) was dissolved in 10 mL of DCM, and compound BB-1 (326.46 mg, 2.38 mmol) and triethylamine (240.81 mg, 2.38 mmol, 331.24 ⁇ L) were added, and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. After that, the reaction solution was concentrated.
  • the obtained crude product was dissolved in 10 mL of DCM, and compound WX018-5 (0.233 g, 793.26 ⁇ mol) and triethylamine (80.27 mg, 793.26 ⁇ mol, 110.41 ⁇ L) were added and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated to give the crude compound WX018-6.
  • Step 8 Synthesis of compound WX018A, WX018B.
  • Compound WX018 can be isolated by chiral isomers WX018A and WX018B by supercritical fluid chromatography (separation conditions: column, DAICEL CHIRALPAK AS-H (250 mm ⁇ 30 mm, 5 ⁇ m); mobile phase, ethanol (0.1% ammonia)).
  • the retention time was 4.070min, 4.755min, and the ratio was 1:1.
  • Table 3 can be synthesized by referring to the synthesis methods of the steps 3 to 4 in the first embodiment and using BB-7 in the step 3.
  • the structures in the table also represent their possible isomers.
  • Table 4 were synthesized by referring to the synthesis methods of the steps 1 to 4 in Example 5, using benzyl bromide in the step 1.
  • the structures in the table also represent their possible isomers.
  • Compound WX020 was separated by supercritical fluid chromatography (separation conditions: column, DAICEL CHIRALPAK AY 250 mm ⁇ 30 mm, 20 ⁇ m; mobile phase, A: carbon dioxide B: ethanol (0.1% ammonia); gradient, B%: 50%-50%)
  • the chiral isomers WX020A and WX020B were obtained with retention times of 2.214 min and 4.890 min, respectively, with a ratio of 1:1.
  • Step 1 Synthesis of compound WX021-1.
  • Step 5 Synthesis of compound WX021A, WX021B.
  • Compound WX021 was subjected to supercritical fluid chromatography (separation conditions: column, DAICEL CHIRALPAK IC 250 mm ⁇ 30 mm, 10 ⁇ m; mobile phase, A: carbon dioxide B: isopropanol (0.1% ammonia); gradient, B%: 50%-50% Separation, chiral isomers WX021A and WX021B were obtained with retention times of 7.251 min, 10.541 min, and a ratio of 1:1.
  • Table 5 can be synthesized by referring to the synthesis methods of the steps 1 to 4 in the embodiment 21, using different fragments in the step 1.
  • the structures in the table also represent their possible isomers.
  • Compound WX022 was separated by supercritical fluid chromatography (separation conditions: column, DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm ⁇ 30 mm, 10 ⁇ m; mobile phase, A: carbon dioxide B: isopropanol (0.1% ammonia); gradient, B%: 40%-40 %)
  • the chiral isomers WX022A and WX022B were obtained with retention times of 6.755 min and 8.006 min, respectively, at a ratio of 1:1.
  • Example 24 WX024, WX024A, WX024B
  • Step 1 Synthesis of compound WX024-1.
  • the target compound WX024-1 was synthesized by the synthesis method of the step 2 in Example 21.
  • the target compound WX024-2 was synthesized by the synthesis method of the step 5 in Example 6 using BB-11.
  • the target compound WX024 was synthesized by the synthesis method of the step 4 in Example 21.
  • Step 4 Synthesis of compound WX024A, WX024B.
  • Table 6 can be synthesized by referring to the synthesis methods of the steps 5 to 6 in Example 6, using different fragments in the step 5.
  • the structures in the table also represent their possible isomers.
  • Step 1 Synthesis of compound WX029-1.
  • Step 3 Synthesis of compound WX029A, WX029B.
  • Example 30 WX030, WX030A, WX030B
  • Step 1 Synthesis of Compound WX030-1.
  • Step 3 Synthesis of compound WX030A, WX030B.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX031-1.
  • Table 7 can be synthesized by referring to the synthesis method of the step 1 in Example 32, using BB-15 in the step 1.
  • the structure in the table also represents its possible isomers.
  • each of the examples in Table 8 can be synthesized by using WX002-1 in the step 1.
  • the structures in the table also represent their possible isomers.
  • Step 1 Synthesis of compound WX036-1.
  • the intermediate compound WX036-1 was obtained from the fragment BB-1.
  • the fragment BB-16 was used in the step 2, and the example 37 in Table 9 was synthesized.
  • the structures in the table also represent their possible isomers.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX038-1.
  • the target compound WX038-1 was synthesized by the synthesis method of the step 1 in the fragment BB-4 using BB-24 and BB-2.
  • 1 H NMR 400 MHz, CHLOROFORM-d
  • the target compound WX038-2 was synthesized by the synthesis method of the step 2 in the fragment BB-4 using WX038-1.
  • 1 H NMR 400MHz, CHLOROFORM- d
  • the compound WX038-4 (1.20 g, 1.47 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL), and concentrated hydrochloric acid (7.35 mL) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 24 hours.
  • the reaction was completed by thin-layer chromatography and liquid chromatography, and the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator, followed by a saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and ethyl acetate (30 mL), and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL*3) The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then evaporated.
  • the compound WX038-6 can be synthesized by referring to the synthesis method of the step 1 in Example 29 using WX036-1 and WX038-5 in the step 1.
  • the compound WX038 can be synthesized by referring to the synthesis method of the step 2 in Example 29 using WX038-6 in the step 1.
  • Table 10 can be synthesized by referring to the synthesis methods of the steps 1 and 2 in the embodiment 29, using different fragments in the step 1.
  • the structures in the table also represent their possible isomers.
  • test compound The ability of the test compound to antagonize CXCR2 was evaluated by measuring the IC 50 value.
  • CXCR2[beta]-arrestin cells (DiscoverX) were grown under standard conditions and seeded at 20 microwells per well on 384 microwell plates in white wall. The cells were incubated at 37 ° C for an appropriate period of time prior to testing.
  • the test compounds were serially diluted in DMSO with a dilution factor of 3 to give 8 concentrations of test compounds in serial dilutions. Shortly before the test, the previously serially diluted test compound was further diluted with test buffer to a concentration of 5 times the test concentration. Five microliters of the further diluted test compound was added to the cells and incubated at 37 ° C for 30 minutes. The solvent concentration was 1%.
  • Intravenous administration (1mpk) was administered as a vehicle containing 1% DMSO/10% hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin as a vehicle, and administered intragastrically (5mpk) to contain 1% DMSO/1% hydroxypropylmethyl
  • An aqueous solution of cellulose/0.2% Tween 80 is a solvent preparation. Prior to the animal experiment, all animals were fasted and fed 4 hours after dosing; all animals were given free access to water.
  • intravenous administration group 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours; intragastric administration group: 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hour.
  • the compounds of the present invention can significantly increase the single or partial index of pharmacokinetics in mice.
  • the preparation was administered by intragastric administration (5 mpk) with a 1% hydroxypropylmethylcellulose/0.2% Tween 80 aqueous solution as a vehicle. Prior to the animal experiment, all animals were fasted overnight and fed 4 hours after dosing; all animals were given free access to water. At the time of blood collection, Danirixin administration group: 0.25, 1, 8 hours; intragastric administration group: 0.5, 1, 4 hours.
  • the compounds of the invention significantly increase the distribution ratio in rat lung tissue.
  • mice Male, 17.5-18.5 g, 6-8 weeks old
  • PPE porcine pancreatic elastase
  • COPD model group (porcine pancreatic elastase production module)
  • Mode of administration a solution of 1% DMSO / 1% hydroxypropyl methylcellulose / 0.2% Tween 80 as a vehicle, a dose of 200 ⁇ L / gavage, daily dosing, co-administration 4 weeks.
  • mice were sacrificed and samples were collected for flow cytometry.
  • mice Four weeks after the administration, the blood, alveolar lavage fluid, and lung tissue of the mice were taken to determine the percentage of inflammatory cells.
  • Alveolar lavage cells The mice were sacrificed, neck dissection was performed, and the trachea was intubated for tracheal intubation. 1mL 4 °C in cold sulfate buffer lavage, lavage 3 times, combined with lavage fluid. Centrifuge at 1200 rpm for 5 minutes, discard the supernatant, and collect the cell suspension;

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

CXCR2拮抗剂的一类化合物，以及在制备作为CXCR2拮抗剂的药物中的应用。具体涉及式(Ⅱ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。

Description

CXCR2拮抗剂
本申请主张如下优先权：
CN201810027003.2，申请日2018.01.11。
技术领域
本发明涉及作为CXCR2拮抗剂的一类化合物，以及在制备作为CXCR2拮抗剂的药物中的应用。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
背景技术
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种使人衰弱的疾病,特征在于由慢性气道炎症引起的渐进气流受限。通常是由于吸入有害颗粒和气体引起，主要来自吸烟和空气污染。它的病状包括粘液分泌过多、气道变窄、纤维化以及肺泡的损耗。它可导致平均体重下降，骨质疏松，心血管疾病和心理损害。中度至重度慢性阻塞性肺病目前的治疗是相对无效的，没有可用的药物能够显著降低疾病恶化或死亡。慢性阻塞性肺病全球倡议组织(GOLD)建议对中度至重度COPD患者使用长效支气管扩张(LABA和LAMA)作为一线维持治疗。虽然这些药物产生有效的支气管扩张，但它们并不能治疗慢性阻塞性肺病患者的潜在炎症。吸入糖皮质激素(ICS)虽然对哮喘患者有一定效果，但对慢性阻塞性肺病在很大程度上是无效的。因此当支气管扩张剂对患者没效时，附加的治疗方法包括吸入糖皮质激素(ICS)只能被谨慎使用。
COPD是一种慢性炎症性疾病，这表明有效抗炎疗法是目前慢性阻塞性肺病领域中最大的未满足治疗需求。罗氟司特是一种口服磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，这是治疗慢性阻塞性肺病第一个被批准的口服抗炎药。但罗氟司特被其很强的副作用限制了使用，因此有必要发展其他新型的抗炎靶标，用于治疗慢性阻塞性肺病。
白介素8(IL-8或CXCL8)是一种含72个氨基酸残基的蛋白，它是控制炎症位点白细胞招募和转移的关键因子。白介素8通过与其受体结合而发挥作用，它的受体是一种G-蛋白偶联受体，属于CXC趋化因子受体，包括CXCR1和CXCR2。CXCR2在人类中性粒细胞表面高表达，当白介素8与中性粒细胞表面的CXCR2结合后，会引起细胞内的一系列反应，包括钙流量改变，脱颗粒作用以及后续的趋化性。白介素8在多种炎症疾病中含量升高，如关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等，预示着阻断它与其受体的相互作用，将会对这些疾病有益。
WO2007124424公开了CXCR2拮抗剂Danirixin在治疗相关疾病中的应用。
Figure PCTCN2019071390-appb-000001
发明内容
本发明提供了式(Ⅱ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019071390-appb-000002
其中，
T 1选自C(R 2R 3)和N(R 4)；
环A选自5～6元杂芳基和苯基，所述5～6元杂芳基和苯基任选被1、2或3个R a取代；
R 1选自C 1-6烷基、NH 2-(C＝O)-C 1-3烷基-、5～10元杂芳基-C 1-3烷基-、C 3-7环烷基、5～9元杂环烷基、5～10元杂芳基、苯基、-C 1-6烷基-苯基，其中所述C 1-6烷基、NH 2-(C＝O)-C 1-3烷基-、5～10元杂芳基-C 1-3烷基-、C 3-7环烷基、5～9元杂环烷基、5～10元杂芳基、苯基、-C 1-6烷基-苯基任选被1、2或3个R取代；
R 2和R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R b取代的C 1-3烷基；
R 4选自H和任选被1、2或3个R c取代的C 1-3烷基；
R a分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R'取代的C 1-3烷基；
R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷基-(C＝O)-NH-、C 1-3烷基-O-(C＝O)-NH-、C 3-6环烷基-(C＝O)-NH-和C 1-6烷基-O-(C＝O)-，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷基-(C＝O)-NH-、C 3-6环烷基-(C＝O)-NH-或C 1-6烷基-O-(C＝O)-任选被1、2或3个R'取代；
R'分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
所述5～6元杂芳基、5～10元杂芳基和5～9元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-C(＝O)-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、
Figure PCTCN2019071390-appb-000003
Figure PCTCN2019071390-appb-000004
其中所述Me、Et、
Figure PCTCN2019071390-appb-000005
任选被1、2或3个R'取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、
Figure PCTCN2019071390-appb-000006
Figure PCTCN2019071390-appb-000007
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R a分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2和Me。
本发明的一些方案中，上述R 1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、NH 2-(C＝O)-CH 2-、异二氢吲哚-1,3-二酮-(CH 2) 2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、-C 1-4烷基-苯基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基和7-氮螺环[3.5]壬烷基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、NH 2-(C＝O)-CH 2-、异二氢吲哚-1,3-二酮-(CH 2) 2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、-C 1-4烷基-苯基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基和7-氮螺环[3.5]壬烷基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自Me、Et、
Figure PCTCN2019071390-appb-000008
Figure PCTCN2019071390-appb-000009
Figure PCTCN2019071390-appb-000010
其中所述Me、Et、
Figure PCTCN2019071390-appb-000011
Figure PCTCN2019071390-appb-000012
任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自Me、
Figure PCTCN2019071390-appb-000013
Figure PCTCN2019071390-appb-000014
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2和R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2和Me，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4选自H和Me，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基和苯基，所述呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基和苯基任选被1、2或3个R a取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2019071390-appb-000015
Figure PCTCN2019071390-appb-000016
所述
Figure PCTCN2019071390-appb-000017
任选被1、2或3个R a取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2019071390-appb-000018
Figure PCTCN2019071390-appb-000019
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure PCTCN2019071390-appb-000020
选自
Figure PCTCN2019071390-appb-000021
Figure PCTCN2019071390-appb-000022
其他变量如本发明所定义。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019071390-appb-000023
其中，
环A选自5～6元杂芳基；
R 1选自C 1-6烷基、NH 2-(C＝O)-C 1-3烷基-、5～10元杂芳基-C 1-3烷基-、C 3-7环烷基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基、苯基，所述C 1-6烷基、NH 2-(C＝O)-C 1-3烷基-、5～10元杂芳基-C 1-3烷基-、C 3-7环烷基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基、苯基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷基-(C＝O)-NH-、C 1-3烷基-O-(C＝O)-NH-、C 3-6环烷基-(C＝O)-NH和C 1-6烷基-O-(C＝O)-，所述C 1-3烷基、C 1-3烷基-(C＝O)-NH-、C 3-6环烷基-(C＝O)-NH-或C 1-6烷基-O-(C＝O)-任选被1、2或3个R'取代；
R'分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2；
所述5～6元杂芳基、5～10元杂芳基和5～6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-C(＝O)-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、
Figure PCTCN2019071390-appb-000024
Figure PCTCN2019071390-appb-000025
所述Me、Et、
Figure PCTCN2019071390-appb-000026
任选被1、2或3个R'取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、
Figure PCTCN2019071390-appb-000027
Figure PCTCN2019071390-appb-000028
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、NH 2-(C＝O)-CH 2-、异二氢吲哚-1,3-二酮-(CH 2) 2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、NH 2-(C＝O)-CH 2-、异二氢吲哚-1,3-二酮-(CH 2) 2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自Me、Et、
Figure PCTCN2019071390-appb-000029
Figure PCTCN2019071390-appb-000030
所述Me、Et、
Figure PCTCN2019071390-appb-000031
Figure PCTCN2019071390-appb-000032
任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自Me、
Figure PCTCN2019071390-appb-000033
Figure PCTCN2019071390-appb-000034
Figure PCTCN2019071390-appb-000035
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自呋喃基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019071390-appb-000036
选自
Figure PCTCN2019071390-appb-000037
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
Figure PCTCN2019071390-appb-000038
其中，
R 1、R 2、R 3、R 4和环A如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
Figure PCTCN2019071390-appb-000039
其中，
R 1、R 2、R 3和R 4如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
Figure PCTCN2019071390-appb-000040
其中，
m为0、1或2；
n为1或2；
R a、R 1、R 2、R 3、R 4和环A如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明还提供了下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019071390-appb-000041
Figure PCTCN2019071390-appb-000042
Figure PCTCN2019071390-appb-000043
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
Figure PCTCN2019071390-appb-000044
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
Figure PCTCN2019071390-appb-000045
Figure PCTCN2019071390-appb-000046
Figure PCTCN2019071390-appb-000047
Figure PCTCN2019071390-appb-000048
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的作为活性成分上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗CXCR2相关疾病的药物中的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述药物是用于治疗COPD的药物。
技术效果
本发明化合物对CXCR2具有很强的拮抗作用；与参比化合物相比，其在小鼠体内的清除率得到降低，血浆暴露量大大提高，且生物利用度也有很大的提高。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸 氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2019071390-appb-000049
和楔形虚线键
Figure PCTCN2019071390-appb-000050
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2019071390-appb-000051
和直形虚线键
Figure PCTCN2019071390-appb-000052
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2019071390-appb-000053
表示楔形实线键
Figure PCTCN2019071390-appb-000054
或楔形虚线键
Figure PCTCN2019071390-appb-000055
或用波浪线
Figure PCTCN2019071390-appb-000056
表示直形实线键
Figure PCTCN2019071390-appb-000057
和直形虚线键
Figure PCTCN2019071390-appb-000058
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构 体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代， 并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2019071390-appb-000059
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2019071390-appb-000060
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2019071390-appb-000061
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环或多环体系。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和的碳氢基团，在一些实施方案中，所述烷基为C 1-12烷基；在另一些实施方案中，所述烷基为C 1-6烷基；在另一些实施方案中，所述烷基为C 1-3烷基。其可以是单取代(如-CH 2F)或多取代的(如-CF 3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(包括n-丙基和异丙基)，丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)，戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，“烯基”用于表示直链或支链的包含一个或多个碳-碳双键的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。在一些实施方案中，所述烯基为C 2-8烯基；在另一些实施方案中，所述烯基为C 2-6烯基；在另一些实施方案中，所述烯基为C 2-4烯基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的实例包括但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”用于表示直链或支链的包含一个或多个碳-碳三键的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。在一些实施方案中，所述炔基为C 2-8炔基；在另一些实施方案中，所述炔基为C 2-6炔基；在另一些实施方案中，所述炔基为C 2-4炔基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的实例包括但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(＝O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(＝O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和–CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“杂烯基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烯基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烯基为C 2-6杂烯基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 2-4杂烯基。杂原子或杂原子团可以位于杂烯基的任何内部位置，包括该烯基与分子其余部分的连接位置，但术语“烯基氧基”、“烯基氨基”和“烯基硫基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烯基基团。杂烯基的实例包括但不限于-O-CH＝CH 2、-O-CH＝CHCH 3、-O-CH＝C(CH 3) 2、-CH＝CH-O-CH 3、-O-CH＝CHCH 2CH 3、-CH 2-CH＝CH-OCH 3、-NH-CH＝CH 2、-N(CH＝CH 2)-CH 3、-CH＝CH-NH-CH 3、-CH＝CH-N(CH 3) 2、-S-CH＝CH 2、-S-CH＝CHCH 3、-S-CH＝C(CH 3) 2、-CH 2-S-CH＝CH 2、 -S(＝O)-CH＝CH 2和-CH＝CH-S(＝O) 2-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH＝CH-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“杂炔基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的炔基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂炔基为C 2-6杂炔基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 2-4杂炔基。杂原子或杂原子团可以位于杂炔基的任何内部位置，包括该炔基与分子其余部分的连接位置，但术语“炔基氧基”、“炔基氨基”和“炔基硫基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些炔基基团。杂炔基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2019071390-appb-000062
Figure PCTCN2019071390-appb-000063
Figure PCTCN2019071390-appb-000064
至多两个杂原子可以是连续的，例如
Figure PCTCN2019071390-appb-000065
除非另有规定，“环烷基”包括任何稳定的环状烷基，其包括单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。在一些实施方案中，所述环烷基为C 3-8环烷基；在另一些实施方案中，所述环烷基为C 3-6环烷基；在另一些实施方案中，所述环烷基为C 5-6环烷基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，“环烯基”包括任何稳定的环状烯基，在该基团的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，其包括单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，但是此体系的任意环都是非芳香性的。在一些实施方案中，所述环烯基为C 3-8环烯基；在另一些实施方案中，所述环烯基为C 3-6环烯基；在另一些实施方案中，所述环烯基为C 5-6环烯基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，“环炔基”包括任何稳定的环状炔基，在该基团的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，其包含单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烷基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“杂环烷基”而言，杂原子可 以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烷基为4～6元杂环烷基；在另一些实施方案中，所述杂环烷基为5～6元杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或氧杂环庚烷基。
除非另有规定，术语“杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烯基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，但是此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烯基为4～6元杂环烯基；在另一些实施方案中，所述杂环烯基为5～6元杂环烯基。杂环烯基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2019071390-appb-000066
Figure PCTCN2019071390-appb-000067
除非另有规定，术语“杂环炔基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂炔基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“杂环炔基”而言，杂原子可以占据杂环炔基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环炔基为4～6元杂环炔基；在另一些实施方案中，所述杂环炔基为5～6元杂环炔基。除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C 1-C 4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。在一些实施方案中，所述烷氧基为C 1-3烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，本发明术语“芳环”和“芳基”可以互换使用，术语“芳环”或“芳基”表示多不饱和的碳环体系，它可以是单环、双环或多环体系，其中至少一个环是芳香性的，所述双环和多环体系中的各个环稠合在一起。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，在一些实施方案中，所述芳 基为C 6-12芳基；在另一些实施方案中，所述芳基为C 6-10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。上述任意一个芳基环系的取代基选自本发明所述的可接受的取代基。
除非另有规定，本发明术语“杂芳环”和“杂芳基”可以互换使用，术语“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立选自B、N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其可以是单环、双环或三环体系，其中氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)，且任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，所述杂芳基为5-10元杂芳基；在另一些实施方案中，所述杂芳基为5-6元杂芳基。所述杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)、喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)、吡嗪基、嘌呤基、苯基并噁唑基。上述任意一个杂芳基环系的取代基选自本发明所述的可接受的取代基。
除非另有规定，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些基团，在一些实施方案中，所述芳烷基为C 6-10芳基-C 1-4烷基；在另一些实施方案中，所述芳烷基为C 6-10芳基-C 1-2烷基。芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、萘甲基等。“芳氧基”和“芳硫基”分别表示芳烷基中的碳原子(如甲基)已经被氧或硫原子代替的那些基团，在一些实施方案中，所述芳氧基为C 6-10芳基-O-C 1-2烷基；在另一些实施方案中，芳氧基为C 6-10芳基-C 1-2烷基-O-。在一些实施方案中，所述芳硫基为C 6-10芳基-S-C 1-2烷基；在另一些实施方案中，芳硫基为C 6-10芳基-C 1-2烷基-S-。芳氧基和芳硫基的实例包括但不限于苯氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基，苯硫基甲基等。
除非另有规定，术语“杂芳烷基”意在包括杂芳基附着于烷基的那些基团，在一些实施方案中，所述杂芳烷基为5-8元杂芳基-C 1-4烷基；在另一些实施方案中，所述杂芳烷基为5-6元杂芳基-C 1-2烷基。杂芳烷基的实例包括但不限于吡咯基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基等。“杂芳氧基”和“杂芳硫基”分别表示杂芳烷基中的碳原子(如甲基)已经被氧或硫原子代替的那些基团，在一些实施方案中，所述杂芳氧基为5-8元杂芳基-O-C 1-2烷基；在另一些实施方案中，杂芳氧基为5-6元杂芳基-C 1-2烷基-O-。在一些实施方案中，所述杂芳硫基为5-8元杂芳基-S-C 1-2烷基；在另一些实施方案中，杂芳硫基为5-6元杂芳基-C 1-2烷基-S-。杂芳氧基和杂芳硫基的实例包括但不限于吡咯氧甲基、吡唑氧甲基、2-吡 啶氧甲基、吡咯硫甲基、吡唑硫甲基、2-吡啶硫甲基等。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环表示3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元包括3-6元、3-9元、5-6元、5-7元、6-7元、6-8元、和6-10元等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以有多种用途或适应症，包括但不限于本申请所列举的具体用途或适应症。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI 代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu 4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；HPMC代表羟丙基甲基纤维素；HPβCD代表羟丙基-β-环糊精；Ms代表甲磺酰基；FmocCl代表芴甲氧羰酰氯。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2019071390-appb-000068
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1各动物组肺组织中中性粒占比和化合物剂量关系；
图2各动物组肺泡灌洗液中中性粒细胞占比和化合物剂量关系
图3各动物组肺泡灌洗液中单核细胞占比和化合物剂量关系。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
片段BB-1
Figure PCTCN2019071390-appb-000069
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000070
步骤1：化合物BB-1-2的合成。
将氯乙醛(40％水溶液，21.89mL)溶解在250mL水中，0℃下加入NaHCO 3(11.8g，140.47mmol)，随后分批加入化合物BB-1-1(10g，89.19mmol)，在30℃下反应40小时。反应完成后，用40％H 2SO 4调节pH＝1，加乙酸乙酯(100mL)稀释，随后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将得到的有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂得到粗品，经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～40％)，得到目标化合物BB-1-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.50(d,J＝1.5Hz,1H),6.35(d,J＝1.5Hz,1H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.56-2.46(m,2H),2.14-2.03(m,2H).
步骤2：化合物BB-1-3的合成。
将化合物BB-1-2(3.8g，27.91mmol)溶于100mL甲醇中，加入无水醋酸钠(2.78g，33.84mmol)和羟胺盐酸盐(2.92g，41.99mmol)，室温搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂，所得残留物加入80mL 水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将得到的有机相合并后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液减压除去溶剂得到目标化合物BB-1-3粗品，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物BB-1的合成。
将化合物BB-1-3(3.0g，19.85mmol)溶于120mL甲醇中，加入NiCl 2.6H 2O(5.21g,21.92mmol)和NaBH 4(7.45g，196.86mmol)，在0℃下搅拌反应3小时。反应完成后，加入10mL饱和NH 4Cl溶液，用40mL乙酸乙酯稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将得到的有机相合并后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液减压除去溶剂得到目标化合物BB-1。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm7.39-7.32(m,1H),6.23(s,1H),3.97(br s,1H),2.54-2.38(m,2H),2.09(br d,J＝5.0Hz,1H),1.96-1.87(m,1H),1.77-1.65(m,2H).
片段BB-2
Figure PCTCN2019071390-appb-000071
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000072
步骤1：化合物BB-2-2的合成。
将化合物BB-2-1(50g，308.60mmol)溶解在300mL叔丁基甲醚中，加入12.34g氢氧化钠溶于25mL水的溶液。在冰浴下，滴加特戊酰氯(39.07g,324.03mmol,39.87mL)，并保持反应液温度不超过35℃。反应完成后，加入200mL乙酸乙酯稀释并用100mL乙酸乙酯萃取。萃取后的有机相使用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩得到目标产物BB-2-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.45(s,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),1.22(s,9H).
步骤2：化合物BB-2的合成。
将化合物BB-2-2(7.08g，28.76mmol)溶于150mL THF中，在-60℃下滴加正丁基锂(2.5M,29mL)。滴加完毕后将反应液移至0℃下搅拌，15分钟后在-60℃下加入硫粉(1.84g,57.53mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后加入2N HCl(40mL)淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯稀释并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机相合并后，使用饱和食盐水洗涤(80mL×2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得到BB-2粗品，直接用于后续反应。
片段BB-3
Figure PCTCN2019071390-appb-000073
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000074
步骤1：化合物BB-3的合成。
将化合物BB-3-1(25g，124.22mmol)溶解在200mL DCM中，在0℃下滴加三乙胺(37.71g,372.65mmol,51.87mL)。接着在冰浴下滴加甲磺酰氯(37.04g,323.35mmol,25.03mL)，并在此温度下搅拌1小时。反应完成后，加100mL水淬灭反应，反应液加入100mL DCM稀释并用DCM萃取(100mL×2)。有机相合并后，使用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)，得到目标化合物BB-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 4.74(br s,1H),3.71-3.59(m,2H),3.51-3.30(m,2H),3.17(s,1H),3.07(s,3H),2.04-1.90(m,2H),1.84(tdd,J＝4.3,8.6,12.9Hz,1H),1.49(s,9H).
片段BB-4
Figure PCTCN2019071390-appb-000075
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000076
步骤1：化合物BB-4-1的合成。
将化合物BB-2(12.57g，52.00mmol)溶解在200mL DMF中，加入碳酸钾(7.19g,52.00mmol)和化合物BB-3(9.44g,33.80mmol)，并在80℃下搅拌反应过夜。反应完成后加150mL水淬灭反应，再加入100mL乙酸乙酯稀释并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机相合并后，使用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)，得到化合物BB-4-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.55(br d,J＝8.5Hz,1H),7.41(br d,J＝8.3Hz,1H),3.85(br d,J＝12.5Hz,1H),3.51(br s,1H),2.91(br s,2H),2.12(br s,1H),1.83(br s,1H),1.69-1.61(m, 1H),1.53(s,9H),1.47(s,2H),1.36(br s,9H).
步骤2：化合物BB-4的合成。
将化合物BB-4-1(6.10g,14.35mmol)溶在150mL DCM中，在-10℃下分批加入m-CPBA(85％，17.48g，86.12mmol)，在-10℃下搅拌反应5小时。反应完毕后，加入100mL饱和亚硫酸钠溶液和100mL饱和碳酸氢钠溶液。混合物用100mL DCM稀释后，使用DCM萃取(100mL×3)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂得到粗品，经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到目标化合物BB-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),4.24(br s,1H),4.07(br s,1H),3.57(br s,1H),3.07(br s,1H),2.71(br t,J＝12.3Hz,1H),2.25(br s,1H),2.03-1.80(m,3H),1.54(s,9H),1.38(br s,9H).
片段BB-5
Figure PCTCN2019071390-appb-000077
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000078
步骤1：化合物BB-5-2的合成。
将氯乙醛(40％水溶液，22.38mL)和NaHCO 3(9g，107.13mmol)溶解在50mL水中，在0℃下加入化合物BB-5-1(10g，89.18mmol)，在0-25℃之间搅拌反应18小时。反应完成后，用40％H 2SO 4调节pH＝1，加乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)，得到目标化合物BB-5-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 2.17-2.24(m,2H)2.52(dd,J＝7.28,5.77Hz,2H)2.90(t,J＝6.27Hz,2H)6.69(d,J＝2.01Hz,1H)7.34(d,J＝2.01Hz,1H).
步骤2：化合物BB-5-3的合成。
将化合物BB-5-2(1g，7.34mmol)，无水醋酸钠(0.8g，9.76mmol)和羟胺盐酸盐(698.78mg，10.06mmol)溶于15mL甲醇中，室温搅拌反应过夜。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，向所得残留物中加入5mL乙酸乙酯和3mL水，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。有机相合并后，用水(5mL×2)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液减压除去溶剂得到目标化合物BB-5-3粗品，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物BB-5的合成。
将化合物BB-5-3(400mg，2.65mmol)溶于5mL甲醇中，加入NiCl 2.6H 2O(628.98mg,2.65mmol)，并降温至0℃。向其中分批加入NaBH 4(1g,26.46mmol)，在0℃下搅拌半小时。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，用20mL乙酸乙酯和15mL水稀释并使用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液减压蒸馏除去溶剂得到目标化合物BB-5粗品，直接用于后续反应。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.33-1.48(m,1H)1.72-1.77(m,1H)1.86-1.96(m,2H)2.37-2.57(m,2H)3.73-3.90(m,1H)6.31(d,J＝1.76Hz,1H)7.16-7.22(m,1H).
片段BB-6
Figure PCTCN2019071390-appb-000079
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000080
步骤1：化合物BB-6-1的合成。
将BB-2(12.00g，49.64mmol)和2-溴异丙烷(9.17g,74.56mmol,7.00mL)溶解在120mL DMF中，加入碳酸钾(10g,72.35mmol)，该混合物在80℃下搅拌过夜。反应完成后加150mL水，再用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。有机相合并后，依次用水(80mL×3)和饱和食盐水(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)，得到化合物BB-6-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.31(d,J＝6.78Hz,6H)1.51(s,9H)3.80(spt,J＝6.69Hz,1H)7.39(d,J＝8.53Hz,1H)7.51(d,J＝8.53Hz,1H).
步骤2：化合物BB-6的合成。
将化合物BB-6-1(10g,35.23mmol)溶在150mL DCM中，在0℃下加入m-CPBA(30.00g，147.77mmol)，并在0℃搅拌反应1小时后升温至30℃反应5小时。反应完毕后，在0℃℃下加入饱和亚硫酸钠溶液至淀粉碘化钾试纸不变蓝，并加入饱和碳酸氢钠溶液至pH>7，室温下搅拌半小时。混合物用用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相合用后，用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得到目标化合物BB-6。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.40(d,J＝6.78Hz,6H)1.54(s,9H)3.68-3.78(m,1H)7.50(d,J＝8.28Hz,1H)7.84(d,J＝8.53Hz,1H).
片段BB-7
Figure PCTCN2019071390-appb-000081
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000082
步骤1：化合物BB-7的合成。
参照BB-1步骤2,3的合成方法，使用BB-7-1，合成得到BB-7。
片段BB-8
Figure PCTCN2019071390-appb-000083
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000084
步骤1：化合物BB-8的合成。
参照BB-3步骤1的合成方法，使用BB-8-1，合成得到BB-8。
片段BB-9
Figure PCTCN2019071390-appb-000085
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000086
步骤1：化合物BB-9的合成。
参照BB-3步骤1的合成方法，使用BB-9-1，合成得到BB-9。
片段BB-10
Figure PCTCN2019071390-appb-000087
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000088
步骤1：化合物BB-10的合成。
参照BB-3步骤1的合成方法，使用BB-10-1，合成得到BB-10。
片段BB-11
Figure PCTCN2019071390-appb-000089
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000090
步骤1：化合物BB-11的合成。
参照BB-1步骤2,3的合成方法，使用BB-11-1，合成得到BB-11。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),3.93(br d,J＝5.6Hz,1H),2.82-2.75(m,2H),1.88-1.80(m,2H),1.69-1.59(m,2H)
片段BB-12
Figure PCTCN2019071390-appb-000091
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000092
步骤1：化合物BB-12的合成。
参照BB-1步骤2,3的合成方法，使用BB-12-1，合成得到BB-12。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.36-8.30(m,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝6.4Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),2.97-2.86(m,2H),2.13-2.07(m,2H),1.76-1.71(m,2H)
片段BB-13
Figure PCTCN2019071390-appb-000093
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000094
步骤1：化合物BB-13的合成。
参照BB-1步骤2,3的合成方法，使用BB-13-1，合成得到BB-13。
片段BB-14
Figure PCTCN2019071390-appb-000095
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000096
步骤1：化合物BB-14的合成。
将化合物BB-14-1(50mg,326.37μmol)溶于5mL甲醇中，分别加入乙酸铵(251.57mg,3.26mmol) 和氰基硼氢化钠(51.27mg,815.92μmol)，反应液加热至80℃搅拌16小时。反应结束后，反应液直接浓缩干得到粗产品。粗产品经制备薄层色谱层析板分离纯化得到化合物BB-14。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.97(s,1H),4.51(t,J＝5.6Hz,1H),2.93-2.81(m,2H),2.28-2.18(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.94(br d,J＝6.0Hz,2H)
片段BB-15
Figure PCTCN2019071390-appb-000097
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000098
步骤1：化合物BB-15-2的合成。
将硝酸铈铵(195.57g,356.74mmol)溶解于甲醇(400mL)中，在-35℃、氮气保护条件下慢慢滴加二甲氧基丙烯(38.58g,535.11mmol)和化合物BB-15-1(20g,178.37mmol)的甲醇(400mL)溶液，持续0.5小时。反应液继续在-35℃下搅拌0.5小时。反应结束后，加入400mL水和80mL饱和硫代硫酸钠溶液将反应液淬灭。减压浓缩除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取(750mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(750mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到化合物BB-15-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 6.18(s,1H),3.70-3.64(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.40-2.35(m,2H),2.21(s,3H),2.03-1.97(m,2H).
步骤2：化合物BB-15-3的合成。
将化合物BB-15-2(9.90g,58.86mmol,)和二乙烯基苯交联磺酸化聚苯乙烯(10g)溶于甲苯(500mL)，反应液加热至120℃搅拌12小时。反应结束后，反应液过滤，滤液减压浓缩干。经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到化合物BB-15-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 6.02(s,1H),2.68(t,J＝6.2Hz,2H),2.54-2.47(m,2H),2.34(s,3H),2.13-2.06(m,2H).
步骤3：化合物BB-15-4的合成。
将化合物BB-15-3(380mg,2.53mmol)溶于甲醇(15mL)中，分别加入乙酸钠(622.71mg,7.59mmol)和盐酸羟胺(351.67mg,5.06mmol)，反应液在50℃下搅拌3小时。反应结束后，反应液浓缩干，加入80 mL乙酸乙酯和30mL水，充分搅拌，静置分液。有机相用饱和食盐水(30mL*1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到粗品化合物BB-15-4，直接用于下一步。
步骤4：化合物BB-15-5的合成。
将化合物BB-15-4(420mg,2.54mmol)溶于甲醇(15mL)中，25℃下加入六水合氯化镍(664.77mg,2.80mmol)和硼氢化钠(961.85mg,25.43mmol)。反应液升温至80℃，并于80℃搅拌0.5小时。反应结束后，反应液浓缩干，加入80mL乙酸乙酯和50mL水，充分搅拌，过滤，静置分液。有机相用饱和食盐水(50mL*1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到化合物BB-15-5,直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 5.76(s,1H),3.91(br t,J＝5.6Hz,1H),2.46-2.31(m,2H),2.25(s,3H),2.07-2.01(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.74-1.66(m,2H),1.62-1.51(m,2H)
步骤5：化合物BB-15的合成。
将化合物BB-15-5(735mg,4.86mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，分别加入碳酸钠(618.25mg,5.83mmol)和4-硝基氯甲酸苄酯(1.08g,5.35mmol)。混合物于25℃下搅拌0.5小时。反应结束后，将反应液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到化合物中间体BB-15，无需纯化直接用于后续反应。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm(d,J＝9.2Hz,2H),7.28(d,J＝9.2Hz,2H),5.75(s,1H),5.34(br d,J＝7.6Hz,1H),4.84-4.73(m,1H),2.43-2.27(m,2H),2.20(s,3H),2.04-1.95(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.78-1.67(m,2H)
片段BB-16
Figure PCTCN2019071390-appb-000099
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000100
步骤1：化合物BB-16-2的合成。
将化合物BB-16-1(20.00g，146.90mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)，加入1-三氟甲基-1,2-苯碘酰-3(H)-酮(51.06g，161.59mmol)，碘化亚铜(41.97g，220.35mmol)。反应液在60℃下搅拌反应14小时。反应液过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL x 2)洗涤，再过滤，滤液用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，100:1-5:1)，得到化合物BB-16-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 6.80(s,1H),2.83-2.79(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.24-2.17(m,2H).
步骤2：化合物BB-16-3的合成。
将化合物BB-16-2(8.50g，41.64mmol)溶于无水甲苯(150mL)，加入(R)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(7.57g，62.46mmol)和钛酸四乙酯(28.49g，124.91mmol)。反应液在90℃下搅拌反应3小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，充分搅拌后过滤，滤液用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，10:1-1:1)，得到化合物BB-16-3。
步骤3：化合物BB-16-4的合成。
将化合物BB-16-3(8.30g，27.01mmol)溶于四氢呋喃(150mL),在氮气保护下，0℃时缓慢滴加二异丁氢化铝溶液(1M甲苯溶液，41mL，40.5mmol)。反应液在0℃下搅拌反应1小时。向反应液中加入水(200mL)淬灭反应，充分搅拌后过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析柱分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，10:1-1:1)，得到化合物BB-16-4。
步骤4：化合物BB-16-5的合成。
将化合物BB-16-4(6.20g，20.04mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)，在0℃条件下，滴加浓盐酸(8mL，12N)。反应液在0℃下条件搅拌反应1小时。用固体碳酸钠水溶液将反应液调至PH＝8-9，过滤，滤液减压浓缩，剩余物加入水(30mL)，用二氯甲烷(40mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，100:1-10:1)，得到化合物BB-16-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 6.58(s,1H),3.40-3.98(m,1H),2.47-2.41(m,2H),2.15-2.11(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.74-1.65(m,2H).超临界流体色谱分析显示为两个对映异构体，其保留时间分别为1.785min，2.006min，比例为88.3:11.7。分析条件：色谱柱：ChiralPak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相，A：二氧化碳B：乙醇(0.05％二乙胺)；梯度，from 5％to 40％of B in 5.5min,then 5％of B for 1.5min；流速：2.5mL/min；柱温：40℃；检测波长:220nm
步骤5：化合物BB-16的合成。
将化合物BB-16-5(300mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，分别加入碳酸钠(232.46mg,2.19mmol)和4-硝基氯甲酸苄酯(265.25mg,1.32mmol)。混合物于20℃下搅拌1小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到粗品。粗品经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到化合物中间体BB-16。
片段BB-17
Figure PCTCN2019071390-appb-000101
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000102
步骤1：化合物BB-17-1的合成。
按照片段BB-16-3的方法由化合物BB-16-2合成得到化合物BB-17-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 6.76(s,1H),3.27-3.21(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.72-2.69(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.32(s,9H).
步骤2：化合物BB-17-2的合成。
将化合物BB-17-1(0.35g，1.14mmol)溶于四氢呋喃(2mL),在氮气保护下，0℃时加入硼氢化钠(86.2mg，2.28mmol)。反应液在26℃下搅拌反应1小时。向反应液中加入饱和食盐水(30mL)淬灭反应，反应体系用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物BB-17-2，直接用于下一步。
步骤3：化合物BB-17-3的合成。
按照片段BB-16-5的方法由化合物BB-17-2合成得到化合物BB-17-3。
步骤4：化合物BB-17的合成。
按照片段BB-16的方法由化合物BB-17-3合成得到化合物BB-17。
片段BB-18
Figure PCTCN2019071390-appb-000103
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000104
步骤1：化合物BB-18-2的合成。
将化合物BB-18-1(1.10g,2.41mmol)溶解于甲苯(10mL)中，然后将浓盐酸(12M,4.01mL)加入到反应液中，混合液加热至80℃搅拌12小时。薄层色谱和液相色谱监测反应完成。随后将反应液浓缩得到粗产品棕色固体BB-18-2。
步骤2：化合物BB-18的合成。
将上述化合物BB-18-2(0.70g,2.41mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，随后加入饱和NaHCO 3溶液调节溶液pH>7，并在0℃条件下加入FmocCl(465.81mg,1.44mmol)，将混合液在25℃下搅拌1小时。薄层色谱和液相色谱监测反应完成。反应液分层，水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL*3),合并有机相并经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后经柱色谱纯化(SiO 2,石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到BB-18。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 10.47(br s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.55(br d,J＝7.2Hz,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,2H),6.87(br d,J＝8.0Hz,1H),6.78(br s,1H),4.43(br s,2H),4.21(br s,1H),4.02(br s,2H),3.73(br s,1H),3.37-2.99(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.15(br s,1H),1.99-1.78(m,2H),1.32-1.19(m,1H)
片段BB-19
Figure PCTCN2019071390-appb-000105
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000106
步骤1：化合物BB-19-2的合成。
将化合物BB-19-1(0.6g,4.08mmol)溶于甲醇(20mL)分别加入乙酸钠(1.00g,12.23mmol)和盐酸羟胺(424.95mg,6.12mmol)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应结束后，反应液加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，减压浓缩除去甲醇，用二氯甲烷(30mL*2)萃取。有机相用经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到粗品化合物BB-19-2，直接用于下一步。
步骤2：化合物BB-19的合成。
将化合物BB-19-2(440mg,2.71mmol)溶于甲醇(35mL)，加入湿钯碳(50mg,10％纯度)。反应液置于氢气(50PSI)氛围，在25℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩干得到粗品化合物BB-19，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.32(br d,J＝4.4Hz,1H),7.50(br d,J＝7.6Hz,1H),7.16(m,1H),4.02-3.89(m,1H),2.84-2.74(m,2H),2.11-1.91(m,2H),1.82-1.67(m,2H)
片段BB-20
Figure PCTCN2019071390-appb-000107
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000108
步骤1：化合物BB-20-2的合成。
在室温条件下，将BB-20-1(2.00g，18.00mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，分别加入吡啶(2.85g，35.99mmol)和氯乙酰(2.83g，35.99mmol)。反应液升温至60℃下搅拌反应2小时。将反应液过滤， 滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0:1，然后，二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到化合物BB-20-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.82(br.s,1H),6.59(s,1H),2.60-2.56(m,2H),2.39-2.35(m,2H),2.15(s,3H),2.07-2.02(m,2H).
步骤2：化合物BB-20-3的合成。
在0℃条件下，将化合物BB-20-2(1.00g，6.53mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.39g，7.83mmol)。反应液升温至25℃下搅拌反应4小时。将反应液加入水中(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，3:1-1:1)，得到化合物BB-20-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.95(s,1H),3.27-3.23(m,2H),2.61-2.57(m,2H),2.23(s,3H),2.07-2.00(m,2H).
步骤3：化合物BB-20-4的合成。
将化合物BB-20-3(1.20g，5.17mmol)溶于无水二氧六环(15mL)，加入碳酸铯(3.54g，10.86mmol)，碘化亚铜(196mg，1.03mmol)和二甲基甘氨酸盐酸盐(433mg，3.10mmol)。反应液升温至90℃下搅拌反应3小时。反应液过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，100:1-40:1)，得到化合物BB-20-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 2.85-2.82(m,2H),2.61-2.54(m,5H),2.22-2.15(m,2H).
步骤4：化合物BB-20-5的合成。
将化合物BB-20-4(540mg，3.57mmol)溶于无水甲苯(10mL)，加入2-甲基-2-丙亚磺酰胺(563mg，4.64mmol)和钛酸四乙酯(2.44g，10.72mmol)。反应液在100℃下搅拌反应3小时。向反应液中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，充分搅拌后过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，100:1-40:1)，得到化合物BB-20-5。
步骤5：化合物BB-20-6的合成。
将化合物BB-20-5(570mg，2.24mmol)溶于无水甲醇(10mL)，在0℃条件下，加入硼氢化钠(84mg,2.24mmol)。反应液在40℃条件下搅拌1小时。向反应液中加入水(2mL)淬灭反应，减压浓缩，得到粗品化合物BB-20-6。
步骤6：化合物BB-20的合成。
将化合物BB-20-6(580mg，2.26mmol)溶于甲醇(5mL)，加入浓盐酸(1mL，12N)。反应液在25℃下条件搅拌反应0.5小时。用固体碳酸钠将反应液调至PH＝8-9，过滤，滤液减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷/甲醇＝10:1(30mL)搅拌3分钟，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，50:1-20:1)，得到化合物BB-20。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 4.00-3.97(m,1H),2.50-2.41(m, 5H),2.11-2.08(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.63-1.56(m,3H).
片段BB-21
Figure PCTCN2019071390-appb-000109
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000110
步骤1：化合物BB-21-2的合成。
将化合物BB-21-1(10g,89.19mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，0℃下缓慢滴加液溴(14.25g,89.19mmol,4.60mL)的二氯甲烷(150mL)溶液，持续半小时。滴加完毕，反应液于25℃搅拌1小时。反应结束后，反应液浓缩干得到粗品，经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到化合物BB-21-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 6.41(s,1H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.61-2.54(m,2H),2.13-2.02(m,2H)
步骤2：化合物BB-21-3的合成。
化合物BB-21-2(1g,5.23mmol)和硫代乙酰胺(393.32mg,5.23mmol)的乙醇(30mL)溶液加热至90℃并搅拌12小时。反应结束后，反应液浓缩干得到粗品，经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～40％)得到化合物BB-21-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.67-2.61(m,2H),2.28-2.20(m,2H)
步骤3：化合物BB-21的合成。
将化合物BB-21-3(170mg,1.02mmol)溶于甲醇(20mL)，分别加入乙酸铵(783.58mg,10.17mmol)和氰基硼氢化钠(319.41mg,5.08mmol)。反应液加热至80℃并搅拌12小时。反应结束后，反应液浓缩干得到粗品，经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0～10％)得到化合物BB-21。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 4.43-4.35(m,1H),3.35(s,3H),2.86-2.79(m,2H),2.33-2.23(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.92-1.82(m,2H)
片段BB-22
Figure PCTCN2019071390-appb-000111
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000112
步骤1：化合物BB-22-2的合成。
25℃下，将氢氧化钠(5.14g,128.41mmol)溶于水(150.00mL)中，加入化合物BB-22-1(18g,128.41mmol)，100℃反应2小时。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-75％)分离纯化得到化合物BB-22-2。
步骤2：化合物BB-22-3的合成。
25℃下，将硫酸(3.18g,32.42mmol)溶于水(150.00mL)中，加入化合物BB-22-2(5.00g,32.42mmol)的四氢呋喃(50.00mL)溶液，100℃反应48小时。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-83％)分离纯化得到化合物BB-22-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.00(m,1H),5.90(s,1H),2.40(s,2H),2.30(m,2H),1.09(s,6H)
步骤3：化合物BB-22-4的合成。
25℃下，将氯乙醛(1.79g,9.12mmol)和碳酸氢钠(0.72g,8.56mmol)溶于水(20.00mL)中，0℃下加入化合物BB-22-3(1.00g,7.13mmol)的甲醇(10.00mL)溶液，25℃反应60小时。乙酸乙酯(10mL)稀释，用10％的硫酸水溶液调节pH＝1，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经薄层硅胶色谱层析板(石油醚/乙酸乙酯＝80％)分离纯化得到化合物 BB-22-4。
步骤4：化合物BB-22-5的合成。
25℃下，将BB-22-4(733mg,4.46mmol)和叔丁基亚磺酰胺(0.65g,5.36mmol)溶于甲苯(10.00mL)中，加入化合物四乙基氧钛(5.09g,22.32mmol)，110℃反应16小时。反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-75％)分离纯化得到化合物BB-22-5。
步骤5：化合物BB-22-6的合成。
按照片段BB-20-6的方法由化合物BB-22-5合成得到化合物BB-22-6。
步骤6：化合物BB-22的合成。
按照片段BB-20的方法由化合物BB-22-6合成得到化合物BB-22。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm(d,J＝1.2Hz,1H),6.17(d,J＝1.6Hz,1H),3.89(m,1H),2.34(m,1H),2.22-2.13(m,1H),1.88(m,1H),1.37(m,1H),1.09(s,3H),0.93(s,3H)
片段BB-23
Figure PCTCN2019071390-appb-000113
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000114
步骤1：化合物BB-23-2的合成。
化合物BB-23-1(9g,64.22mmol)溶于四氯化碳(400mL),加入N-溴代丁二酰亚胺(11.43g,64.22mmol)，偶氮二异丁氰(1.05g,6.42mmol)，氮气置换三次，反应混合物在75℃反应三个小时。薄层色谱检测反应完成，反应混合物加入二氯甲烷(300mL)和去离子水(300mL),有机相分离后用食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得BB-23-2直接用于下一步。
步骤2：化合物BB-23-3的合成。
化合物BB-23-2(13g,59.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL),加入2-(甲氨基)乙酸乙酯的盐酸盐(9.12g,59.35mmol)，碳酸钾(24.61g,178.06mmol)，反应混合物在25℃下反应2小时，薄层色谱检测反应完成，反应混合物加入乙酸乙酯(500mL),去离子水(500mL),有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩的粗品，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-1:1)得到BB-23-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.50(d,J＝2.0Hz 1H),6.66(d,J＝1.6Hz 1H),4.19(q,J＝14.4Hz,2H),3.93(s,2H),3.90(s,3H),3.28(s,2H),2.41(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：化合物BB-23-4的合成。
化合物BB-23-3(10g,39.17mmol)溶于四氢呋喃(300mL),将混合物冷却到-78℃，叔丁醇钾(8.79g,78.35mmol)溶于四氢呋喃(100mL),慢慢滴加到上述反应液中，在-78℃反应14小时，薄层色谱检测反应完成，反应混合物加入稀盐酸(1M,78mL)，饱和氯化铵(200mL),乙酸乙酯(500mL),有机相分离，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到BB-23-4。
步骤4：化合物BB-23-5的合成。
化合物BB-23-4(4g,17.92mmol)加入稀盐酸(1M,100mL),反应混合物加热100℃反应6小时，薄层色谱检测反应完成，反应混合物加入饱和碳酸钠(20mL),二氯甲烷(100mL),有机相分离，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得BB-23-5. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.62(d,J＝1.6Hz 1H),6.44(d,J＝1.6Hz 1H),3.70(s,2H),3.30(s,2H),2.52(s,3H).
步骤5：化合物BB-23-6的合成。
化合物BB-23-5(1g,6.62mmol)溶于乙醇(30mL),加入乙酸钠(1.09g,13.23mmol)，反应混合物在80℃反应12小时。薄层色谱检测反应完成，往反应混合物加入二氯甲烷(100mL),去离子水(50mL),有机相分离，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得BB-23-6. 1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.55(d,J＝2.0Hz 1H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,2H),3.60(s,2H),2.53(s,3H).
步骤5：化合物BB-23的合成。
化合物BB-23-6(0.25g,1.50mmol)溶于四氢呋喃(30mL),加入四氢铝锂(285.50mg,7.52mmol)，然后反应液加热到80℃，反应2小时，薄层色谱检测反应完成，反应液加入去离子水(10mL),四氢呋喃(10mL),混合物通过硅藻土过滤，浓缩得粗品，粗品经过柱层色谱纯化得到BB-23. 1H NMR(400M Hz,CHLOROFORM-d)δppm 7.28(d,J＝1.2Hz 1H),6.18(d,J＝1.6Hz 1H),3.96(s,1H),3.46-3.42(m,1H),3.21-3.17(m,1H).
2.82-2.78(m,1H),2.63-2.59(m,1H),2.46(s,3H).
片段BB-24
Figure PCTCN2019071390-appb-000115
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000116
步骤1：化合物BB-24-3的合成。
将化合物BB-24-2(10.00g,45.90mmol)溶解于甲苯(400mL)中，然后将化合物BB-24-1(11.03g,45.90mmol),三乙胺(19.16mL,137.69mmol)加入到反应液中，混合液加热至120℃搅拌12小时。薄层色谱监测反应完成。随后将反应液浓缩，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(30mL x 3),合并有机相并经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到BB-24-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.36-7.26(m,10H),3.85-3.77(m,1H),3.75-3.62(m,4H),2.94-2.80(m,4H),2.79-2.68(m,2H),2.53-2.41(m,2H)
步骤2：化合物BB-24-4的合成。
将化合物BB-24-3(8.10g,27.33mmol)溶于甲醇(300mL)中，氢氧化钯碳(2.00g)加入反应液中，混合物在15psi的氢气环境下室温搅拌3小时。薄层色谱检测反应完成，反应液在室温下利用硅藻土过滤除去催化剂，滤液旋干得到粗产品化合物BB-24-4。
步骤3：化合物BB-24-5的合成。
将化合物BB-24-4(2.60g,22.38mmol)溶于甲醇(26mL)中，加入三乙胺(7.48mL,53.72mmol),Boc 2O(9.77g,44.77mmol)，该混合物在25℃下搅拌1小时。薄层色谱和液相色谱检测反应完成，反应液在室温下浓缩并用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机层无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩经柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得BB-24-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 4.31-4.08(m,1H),4.03-3.86(m,3H),3.86-3.54(m,1H),3.54-3.27(m,2H),3.12-3.11(m,1H),3.03(m, 1H),2.78(m,1H),1.48(s,9H),1.47(s,9H).
步骤4：化合物BB-24的合成。
将化合物BB-24-5(1.00g,3.16mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，三乙胺(1.10mL,3.90mmol)，D MAP(193.06mg,1.58mmol)，对甲苯磺酰氯(1.21g，6.32mmol)在0℃下依次加入反应液中，混合液升温至40℃搅拌1小时。薄层色谱检测反应完成，混合液在室温下用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后经柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得化合物BB-24. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.88-7.75(m,2H),7.36(br d,J＝7.2Hz,2H),4.79-4.57(m,1H),3.88-3.27(m,8H),2.46(s,3H),1.52-1.38(m,18H).
片段BB-25
Figure PCTCN2019071390-appb-000117
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000118
将上述化合物WX001-1(0.70g,2.41mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，随后加入饱和NaHCO 3溶液调节溶液pH>7，并在0℃条件下加入FmocCl(465.81mg,1.44mmol)，将混合液在25℃下搅拌1小时。薄层色谱和液相色谱监测反应完成。反应液分层，水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL X 3),合并有机相并经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后经柱色谱纯化(SiO 2,石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到BB-25。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 10.47(br s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.55(br d,J＝7.2Hz,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,2H),6.87(br d,J＝8.0Hz,1H),6.78(br s,1H),4.43(br s,2H),4.21(br s,1H),4.02(br s,2H),3.73(br s,1H),3.37-2.99(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.15(br s,1H),1.99-1.78(m,2H),1.32-1.19(m,1H)
片段BB-26
Figure PCTCN2019071390-appb-000119
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000120
步骤1：化合物BB-26-1的合成。
25℃下，将化合物BB-2-2(50.00g,203.14mmol)溶于四氢呋喃(500.00mL)中，冷却至-25℃，在氮气保护下滴加正丁基锂(2.5M,138.14mL,345.34mmol)，滴加过程中控制內温在-10℃以下，滴加完毕后，在-10℃下反应5分钟。然后滴加碘(103.12g,406.29mmol)的四氢呋喃(250.00mL)溶液，滴加过程中控制內温在-5℃以下，滴加完毕后，在-5℃下反应8分钟。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)洗涤，饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-96％)分离纯化得到化合物BB-26-1。
步骤2：化合物BB-26的合成。
25℃下，将化合物BB-26-1(10.00g,29.80mmol)，碘化亚铜(1.14g,5.96mmol)，1,10-啡罗啉(1.07g,5.96mmol)和硫代乙酸钾(6.81g,59.60mmol)溶于甲苯(100.00mL)中，在氮气保护下90℃反应20小时。冷却至室温后加水(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-94％)分离纯化得到化合物BB-26。
片段BB-27
Figure PCTCN2019071390-appb-000121
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000122
步骤1：化合物BB-27-2的合成。
将化合物BB-27-1(83.79g,429.57mmol)溶于乙醇(500mL)，分别加入碳酸钾(69.66g,504.00mmol)、碘化钾(836.65mg,5.04mmol)和苄胺(54.00g,504.00mmol)，混合物加热至85℃并搅拌16小时。反应结束后，减压过滤去除析出的固体，收集滤液。滤液减压浓缩干，经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到化合物BB-27-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.38-7.26(m,5H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,2H),1.37(s,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤2：化合物BB-27-3的合成。
化合物BB-27-2(25.3g,114.33mmol)、溴丁酸乙酯(23.41g,120.04mmol)和碘化钾(948.93mg,5.72mmol)的混合物加热至120℃并搅拌24小时。反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯(250mL)稀释。减压过滤去除析出的固体，收集滤液。滤液减压浓缩干，经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到化合物BB-27-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.40-7.26(m,4H),7.22-7.16(m,1H),4.20-4.14(m,2H),4.10-4.01(m,2H),3.82(s,2H),2.70-2.61(m,2H),2.17(t,J＝7.2Hz,2H),1.56-1.48(m,2H),1.36(s,6H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤3：化合物BB-27-4的合成。
将化合物BB-27-3(8.5g,25.34mmol)溶于四氢呋喃(250mL)中，加入氢化钠(3.04g,76.02mmol,60％纯度)，混合物加热至80℃并搅拌4小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，加入100mL水，并用稀盐酸调节pH至5，期间用冰浴保持温度10℃以下。再加入固体碳酸氢钠中和至中性，用乙酸乙酯(250mL x 2)萃取。有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到化合物BB-27-4。无需纯化，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 12.41(s,1H),7.40-7.29(m,5H),4.23-4.18(m,2H),3.61(s,2H),2.51(t,J＝5.6Hz,2H),2.16(t,J＝5.6Hz,2H),1.39(s,6H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤4：化合物BB-27-5的合成。
将化合物BB-27-4(7.1g,24.54mmol)溶于6M(177.50mL)盐酸，加热至110℃搅拌3小时。反应结束后，反应液冷却至室温，加入固体氢氧化钠调节pH至8，用乙酸乙酯(250mL x 2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到化合物BB-27-5。无需纯化，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.39-7.24(m,5H),3.62(s,2H),2.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H),1.87-1.77(m,2H),1.30(s,6H)
步骤5：化合物BB-27-6的合成。
将化合物BB-27-5(2.5g,11.50mmol)溶于甲醇(10mL)，加入湿钯碳(100mg,10％纯度)，反应液置于氢气(30PSI)氛围，在25℃下搅拌3小时。反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩干得到化合物BB-27-6，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 3.08-2.99(m,2H),2.49(t,J＝6.8Hz,2H),2.08-1.98(m,2H),1.25(s,6H)
步骤6：化合物BB-27-7的合成。
将化合物BB-27-6(1.25g,9.83mmol)溶于二氯甲烷(35mL)，分别加入35mL碳酸氢钠(2.48g,29.48mmol)水溶液和笏甲氧羰酰氯(2.54g,9.83mmol)。反应液于25℃下搅拌2小时。反应结束后，加入二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干，经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得到化合物BB-27-7。
步骤7：化合物BB-27-8的合成。
将化合物BB-27-7(497mg,1.42mmol)溶于甲醇(10mL)，0℃下加入硼氢化钠(53.81mg,1.42mmol)，反应液升至25℃搅拌1小时。反应结束后，加入10mL丙酮淬灭，反应液减压浓缩干。加入10mL水，用二氯甲烷(25mL x 2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干，经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～35％)得到化合物BB-27-8。
步骤8：化合物BB-27-9的合成。
将化合物BB-27-8(790mg,2.25mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，分别加入三乙胺(568.66mg,5.62mmol)、4-二甲氨基吡啶(274.63mg,2.25mmol)和对甲苯磺酰氯(642.85mg,3.37mmol)，反应液于40℃搅拌12小时。反应结束后，反应液直接浓缩干，经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到化合物BB-27-9。
步骤9：化合物BB-27-10的合成。
将化合物BB-26(285mg,1.00mmol)溶于甲醇(15mL)，加入碳酸钾(347.01mg,2.51mmol)，反应液加热至60℃搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩干，溶于二甲基甲酰胺(35mL)，分别加入碳酸钾(340.18mg,2.46mmol)和化合物BB-27-9(497.81mg,984.54μmol)。反应液加热至60℃搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入150mL水中淬灭，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干，经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0～20％)得到化合物BB-27-10。
步骤10：化合物BB-27-11的合成。
将化合物BB-27-10(20mg,56.67μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，分别加入2mL碳酸氢钠(14.28mg,170.01μmol)水溶液和笏甲氧羰酰氯(14.66mg,56.67μmol)。反应液于25℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液倒入10mL水中，加入二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干得到化合物BB-27-11，直接用于下一步。
步骤11：化合物BB-27-12的合成。
将化合物BB-27-11(35mg,60.85μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，分批加入间氯过氧苯甲酸(98.83mg,486.82μmol,85％纯度)，反应液于25℃搅拌16小时。反应结束后，加入2mL饱和硫代硫酸钠溶液和5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干得到化合物BB-27-12，直接用于下一步。
步骤12：化合物BB-27的合成。
将化合物BB-27-12(35mg,57.65μmol)溶于乙醇(5mL)，加入浓盐酸(12M,480.38μL)，反应液加热至85℃并搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩干，加入30mL乙酸乙酯溶解，经饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩干得到化合物BB-27，直接用于下一步。
实施例1：WX001,WX001A,WX001B
Figure PCTCN2019071390-appb-000123
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000124
步骤1：化合物WX001-1的合成。
将化合物BB-4(3.25g，7.11mmol)溶于15mL乙醇中，加入浓盐酸(12M,9.5mL)并加热至80℃，搅拌反应过夜。反应完毕后，减压除去溶剂，用2M NaOH调节pH值至12，粗品溶液直接用于下一步反应。
步骤2：化合物WX001-2的合成。
向上述粗品溶液中加入10mL乙酸乙酯中，加入Boc 2O(1.55g,7.12mmol,1.64mL)，在0℃下反应1.5小时。反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释并使用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到的粗品，经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到目标化合物WX001-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 10.47(br s,1H),6.92-6.86(m,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),4.26(br s,1H),4.04(br s,3H),3.76-3.66(m,1H),3.08(br s,1H),2.76(br t,J＝12.6Hz,1H),2.21(br d,J＝10.4Hz,1H),1.98-1.84(m,2H),1.58(s,1H),1.42(s,9H).
步骤3：化合物WX001-3的合成。
将三光气(158mg，532.43μmol)溶于5mL DCM中，加入BB-5(220mg,1.60mmol)和三乙胺(54.36mg,537.25μmol,74.47μL)，在室温下搅拌反应30分钟后，浓缩反应液。将所得粗品溶于5mL DCM中，加入WX001-2(200mg,511.67μmol)和三乙胺(117.01mg,1.16mmol,160.29μL)，室温下搅拌过 夜。反应完成后，浓缩反应液，所得粗品WX001-3直接用于下一步反应。
步骤4：化合物WX001的合成。
将化合物WX001-3(300.00mg,541.47μmol)溶于5mL乙酸乙酯中，加入HCl/EtOAc(4M,4.00mL)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，所得粗品使用高效液相色谱法分离，得到目标化合物WX001。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.75(m,2H)1.74-1.93(m,7H)1.96(br d,J＝13.2Hz,2H)2.89(br s,2H)3.11(br t,J＝11.6Hz,1H)3.24(br d,J＝12.0Hz,1H)3.42-3.46(m,1H)4.16(br t,J＝11.4Hz,1H)4.63-4.71(m,1H)6.37(s,1H)7.17(d,J＝9.0Hz,1H)7.36-7.49(m,2H)8.22(d,J＝8.8Hz,1H)8.56(s,1H)8.82-9.59(m,2H)10.92(br s,1H).
步骤5：化合物WX001A,WX001B的合成。
化合物WX001经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱，Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3μm；流动相，A:二氧化碳B:甲醇(0.05％二乙胺)；流速:2.8mL/min；柱温:40℃；检测波长:220nm)分离，可以得到手性异构体WX001A和WX001B，其保留时间分别为4.883min，5.875min，比例为1:1。
实施例2：WX002,WX002A,WX002B
Figure PCTCN2019071390-appb-000125
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000126
步骤1：化合物WX002-1的合成。
将化合物BB-6(10.80g，34.20mmol)溶于60mL乙醇中，加入浓盐酸(12M,20mL)并加热至80℃搅拌反应过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，用1M NaOH调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到的粗品经层析柱分离 (洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得到目标化合物WX002-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.40(d,J＝7.0Hz,6H)3.89(spt,J＝6.8Hz,1H)6.78-6.83(m,1H)6.85-6.91(m,1H)10.62(s,1H).
步骤2：化合物WX002的合成。
将BB-5(219.74.mg,1.60mmol)溶于5mL DCM中，加入三光气(156.87mg，528.61μmol)和三乙胺(81.05mg,800.93μmol,111.03μL)，在室温下搅拌反应30分钟后，浓缩反应液。将所得粗品溶于5mL DCM中，加入WX002-1(200mg,800.93μmol)和三乙胺(162.09mg,1.60mmol,222.04μL)，在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，所得粗品使用高效液相色谱法分离得到目标化合物WX002。
步骤3：化合物WX002A,WX002B的合成。
化合物WX002经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱，Chiralpak AD(250mm×30mm,5μm)；流动相，A:二氧化碳B:甲醇(0.1％氨水))分离，可以得到手性异构体WX002A和WX002B，其保留时间分别为4.803min，5.672min，比例为1:1。
参照实施例2中步骤1～3的合成方法，在步骤2中使用BB-1，可合成表1中各实施例。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表1
Figure PCTCN2019071390-appb-000127
实施例4：WX004,WX004A,WX004B
Figure PCTCN2019071390-appb-000128
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000129
步骤1：化合物WX004的合成。
将BB-1(105.28mg,767.50μmol)溶于5mL DCM中，加入三光气(75.16mg，253.28μmol)和三乙胺(77.66mg,767.50μmol,106.83μL)，在室温下搅拌反应30分钟后，浓缩反应液。将得到的粗品溶于5mL DCM，加入WX001-2(150.00mg,383.75μmol)和三乙胺(38.83mg,383.75μmol,53.41μL)，在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，所得粗品使用高效液相色谱法分离得到目标化合物WX004。
步骤2：化合物WX004A,WX004B的合成。
化合物WX004经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱，ChiralCel OD-H 150×4.6mm I.D.,5μm；流动相，A:二氧化碳B:乙醇(0.05％二乙胺)；流速:2.5mL/min；柱温:40℃；检测波长:220nm)分离，可以得到手性异构体WX004A和WX004B，其保留时间分别为4.499min，5.163min，比例为1:1。
实施例5：WX005,WX005A,WX005B
Figure PCTCN2019071390-appb-000130
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000131
步骤1：化合物WX005-1的合成。
将化合物BB-6(1g,3.17mmol)溶于30mL THF中，在-70℃下滴加LiHMDS(1M,6.33mL)。在-70℃下搅拌0.5小时后，加入碘甲烷(3.7g,26.07mmol,1.62mL)并继续反应3小时。反应完成后，加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用25mL乙酸乙酯稀释后，使用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到目标化合物WX005-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.66(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),1.35(s,9H),1.29(s,9H).
步骤2：化合物WX005-2的合成。
将化合物WX005-1(0.447g，1.36mmol)溶于10mL乙醇中，加入浓盐酸(12M,2mL,)加热至80℃搅拌反应过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，用2M NaOH调节pH＝12，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到目标化合物WX005-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 10.36(s,1H),6.93-6.87(m,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),1.47(s,9H).
步骤3：化合物WX005的合成。
将化合物BB-1(208.05mg，1.52mmol)溶于5mL DCM中，加入三光气(148.52mg,500.49μmol)和三乙胺(153.47mg,1.52mmol,211.10μL)，在室温下搅拌反应30分钟后，浓缩反应液。将所得粗品溶于5mL DCM中，加入化合物WX005-2(200.00mg,758.32μmol)和三乙胺(76.73mg,758.32μmol,105.55μL)，在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，所得粗品使用高效液相色谱法分离得到目标化合物WX005。
步骤4：WX005A,WX005B的合成。
化合物WX005经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱，ChiralCel OD-H 150×4.6mm I.D.,5μm；流动相，A:二氧化碳B:乙醇(0.05％二乙胺)；流速:2.5mL/min；柱温:40℃；检测波长:220nm)分离， 可以得到手性异构体WX005A和WX005B，其保留时间分别为4.205min，5.142min，比例为1:1。
实施例6：WX006,WX006A,WX006B
Figure PCTCN2019071390-appb-000132
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000133
步骤1：化合物WX006-1的合成。
将粗品化合物BB-2(6.95g,28.75mmol)溶解在120mL DMF，加入碳酸钾(3.98g，28.80mmol)和1-溴-3-氯丙烷(5.44g，34.55mmol)，反应液在80℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，向所得残留物加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。将得到的有机相合并，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)得到目标化合WX006-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.13-1.93(m,2H),1.53(s,9H).
步骤2：化合物WX006-2的合成。
将化合物WX006-1(3.28g，10.31mmol)溶在100mL DCM中，在-10℃下加入m-CPBA(12.55g，61.84mmol)，在-10℃搅拌反应5小时。反应完毕后，加入50mL饱和亚硫酸钠溶液，50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL DCM。水相用DCM萃取(50mL×3)，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～15％)得到目标化合物WX006-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),3.74-3.64(m,4H),2.44-2.28(m,2H),1.54(s,9H).
步骤3：化合物WX006-3的合成。
将化合物WX006-2(2.61g，7.45mmol)溶于60mL四氢呋喃中，冷却至-70℃，然后加入KHMDS(1.64g，8.20mmol)，反应液继续在-70℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，加入20mL水淬灭反应，用30mL乙酸乙酯稀释，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，得到的粗品经层析柱分离(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～15％)得到目标化合物WX006-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),3.09(tt,J＝4.6,8.0Hz,1H),1.53(s,9H),1.51-1.48(m,2H),1.15-1.09(m,2H).
步骤4：化合物WX006-4的合成。
将化合物WX006-3(2.05g，6.53mmol)溶于40mL乙醇中，加入浓盐酸(12M,9mL)并加热至80℃搅拌反应过夜。反应完毕后，减压除去溶剂，向所得残留物加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝9，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相合并用后，无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到的粗品经层析柱分离(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到目标化合物WX006-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 10.34(s,1H),6.90-6.86(m,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),4.09-3.93(m,2H),3.22(tt,J＝4.6,8.0Hz,1H),1.46-1.39(m,2H),1.18-1.10(m,2H).
步骤5：化合物WX006的合成。
将化合物BB-1(0.84g，6.12mmol)溶于20mL DCM中，加入三光气(0.55g，1.85mmol)和三乙胺(620.95mg,6.14mmol)，在室温下搅拌反应30分钟后，浓缩反应液。将所得粗品溶于20mL DCM中，加入化合物WX006-4(0.76g，3.07mmol)和三乙胺(310.48g,3.07mmol)，在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，所得粗品使用高效液相色谱法分离后，进一步使用层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～40％)得到目标化合物WX006。
步骤6：化合物WX006A,WX006B的合成。
化合物WX006经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱，Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相，A:二氧化碳B:甲醇(0.05％二乙胺)；流速:2.5mL/min；柱温:40℃；检测波长:220nm)分离，可以得到手性异构体WX006A和WX006B，其保留时间分别为6.531min，7.085min，比例为1:1。
实施例7：WX007,WX007A,WX007B
Figure PCTCN2019071390-appb-000134
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000135
步骤1：化合物WX007-1的合成。
将化合物BB-2(1.5g，6.21mmol)溶解在30mL DMF中，加入碳酸钾(1g,7.24mmol)和溴乙烷(730mg,6.70mmol,0.5mL)，并在80℃下搅拌过夜。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入50mL水，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相合并后，使用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～5％)，得到化合物WX007-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),3.20(q,J＝7.4Hz,2H),1.53(s,9H),1.33-1.29(m,3H).
步骤2：化合物WX007-2的合成。
将化合物WX007-1(0.84g,3.11mmol)溶在20mL DCM中，℃加入m-CPBA(3.79g,18.68mmol)，并在-10℃下搅拌反应5小时。反应完毕后，加入40mL饱和亚硫酸钠溶液，40mL饱和碳酸氢钠溶液和30mL DCM。溶液用DCM萃取(30mL×3)，得到的有机相合并后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液减压蒸馏除去溶剂，粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到目标化合物WX007-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.50(q,J＝7.4Hz,2H),1.53(s,9H),1.37(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤3：化合物WX007-3的合成。
将化合物WX007-2(0.82g,2.72mmol)溶于10mL乙醇中，加入浓盐酸(12M,3mL)并加热至80℃搅拌反应过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝9，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～35％)得到目标化合物WX007-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 10.60(s,1H),6.89-6.84(m,1H),6.84-6.79(m,1H),3.54(q,J＝7.4Hz,2H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤4：化合物WX007的合成。
将化合物BB-1(93.13mg,678.86μmol)溶于5mL DCM中，加入三光气(60.44mg,203.66μmol)和三乙胺(68.69mg,678.86μmol,94.49μL)，在室温下搅拌反应30分钟后，浓缩反应液。将所得粗品溶于 5mL DCM中，加入化合物WX007-3(0.08g,339.43μmol)和三乙胺(34.35mg,339.43μmol,47.24μL)，在室温下搅拌反应过夜。反应完成后，浓缩反应液，所得粗品使用高效液相色谱法分离得到目标化合物WX007。
步骤5：化合物WX007A,WX007B的合成。
化合物WX007经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱，色谱柱，AD(250mm×30mm,5μm)；流动相，异丙醇(0.1％氨水)分离，可以得到手性异构体WX007A和WX007B，其保留时间分别为5.048min，5.605min，比例为1:1。
参照实施例7中步骤1～5的合成方法，在步骤1中使用不同的片段，合成表2中各实施例。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表2
Figure PCTCN2019071390-appb-000136
Figure PCTCN2019071390-appb-000137
Figure PCTCN2019071390-appb-000138
实施例13：WX013,WX013A,WX013B
Figure PCTCN2019071390-appb-000139
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000140
步骤1：化合物WX013-1的合成。
将化合物BB-4(0.58g，1.27mmol)溶于10mL乙醇中，加入浓盐酸(12M,1.5mL)并加热至80℃搅拌反应过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0～5％)得到化合物WX013-1。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 6.92-6.85(m,2H),4.60(br s,2H),3.89-3.79(m,1H),3.27(br s,1H),3.01(br d,J＝11.8Hz,1H),2.91(dd,J＝10.6,12.4Hz,1H),2.65-2.55(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.55(br d,J＝14.6Hz,1H).
步骤2：化合物WX013-2的合成。
将化合物WX013-1(0.2g，687.84μmol)溶于3mL水中，加入混有三乙胺(174.48mg,1.72mmol,240μL)和N-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺(0.17g,655.53μmol)的二氧六环溶液(3mL)中，室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，使用10mL水稀释并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得到目标化合物WX013-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 10.41(s,1H),6.86-6.81(m,1H),6.81-6.76(m,1H),4.36(br d,J＝12.4Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),4.00(br s,2H),3.73-3.63(m,1H),3.09(br s,1H),2.81-2.71(m,1H),2.13(br d,J＝12.8Hz,1H),1.93-1.79(m,2H),1.51-1.43(m,1H),0.94(t,J＝8.4Hz,2H),0.00(s,9H).
步骤3：化合物WX013-3的合成。
将化合物BB-5(0.35g,2.55mmol)溶于10mL DCM中，加入三光气(0.23g,775.07μmol)和三乙胺(259.13mg,2.56mmol,356.44μL)，在室温下搅拌反应30分钟后，浓缩反应液。将所得粗品溶于10mL DCM中，加入化合物WX013-2(0.557g,1.28mmol)和三乙胺(129.57mg,1.28mmol,178.22μL)，在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，所得粗品WX013-3直接用于下一步反应。
步骤4：化合物WX013的合成。
将化合物WX013-3(0.765g,1.28mmol)溶于15mL THF中，置换氮气3次，加入TBAF(1M,5mL)，在50℃下搅拌反应48小时。反应完后，减压蒸馏除去溶剂，加20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到的粗品经高效液相色谱法分离得到化合物WX013。
步骤5：化合物WX013A,WX013B的合成。
化合物WX013经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱，AD(250mm×30mm,10μm)；流动相，乙醇(0.1％氨水)℃)分离，可以得到手性异构体WX013A和WX013B，其保留时间分别为3.126min，5.932min，比例为1:1。
实施例14：WX014
Figure PCTCN2019071390-appb-000141
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000142
步骤1：化合物WX014-1的合成。
将粗品化合物BB-2(5g,20.68mmol)和碳酸钾(2.86g,20.68mmol)溶解在100mL DMF中，随后加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(5.25g,20.68mmol)，在80℃下搅拌反应18小时。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，向所得残留物加入50mL水和50mL乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。将得到的有机相合并后，依次用水(20mL×3)和30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液减压蒸馏除去溶剂，所得粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到目标化合WX014-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.45(s,9H)3.47(t,J＝6.6Hz,2H)3.85(t,J＝6.6Hz,2H)7.13(d,J＝8.4Hz,1H)7.27(d,J＝8.4Hz,1H)7.57-7.62(m,2H)7.63-7.68(m,2H).
步骤2：化合物WX014-2的合成。
将化合物WX014-1(2g，4.82mmol)溶在50mL DCM中，在-10℃下分批加入m-CPBA(5.87g，28.92mmol)，在-10℃至20℃间搅拌反应20小时。反应完毕后，加入40mL饱和亚硫酸钠溶液，40mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液减压蒸馏除去溶剂，并用混合溶剂(PE:EA＝20:1)打浆得到目标化合物WX014-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.57(s,9H)4.00-4.12(m,2H)4.17(t,J＝6.2Hz,2H)7.26(s,1H)7.59(d,J＝8.6Hz,1H)7.70(s,4H).
步骤3：化合物WX014-3的合成。
将化合物WX014-2(2g，4.48mmol)溶于10mL乙醇中，加入浓盐酸(12M,10mL)并加热至80℃搅拌反应过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，向所得残留物加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。得到的有机相合并后，用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩所得的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝20/1～2/1)得到目标化合物WX014-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 4.05-4.09(m,2H)4.11(br d,J＝6.8Hz,2H)4.15(d,J＝7.2Hz,2H)6.58(d,J＝8.4Hz,1H)6.66-6.72(m,1H)7.75-7.78(m,2H)7.80-7.84(m,2H)10.40(s,1H).
步骤4：化合物WX014的合成。
将化合物BB-1(111.31mg,811.44μmol)溶于5mL DCM中，加入三光气(79.49mg,267.86μmol)和三乙胺(159.44mg,1.58mmol,219.31μL)，在室温下搅拌反应30分钟后，浓缩反应液。将所得粗品溶于5mL DCM中，加入化合物WX014-3(0.3g,787.81μmol)和三乙胺(79.72mg,787.81μmol,109.65μL)，在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，所得粗品使用高效液相色谱法分离得到目标化合物WX014。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.54(br s,1H),8.03(br s,1H),7.89(br s,1H),7.74(br d,J＝9.2Hz,4H),7.57(br s,1H),7.41(br d,J＝7.0Hz,1H),6.86(br s,1H),6.35(br s,1H),4.80(br s,1H),4.20(br s,2H),4.02(br s,2H),3.17(br s,1H),2.39(br s,1H),1.94(br s,1H),1.76(br s,3H).
实施例15：WX015
Figure PCTCN2019071390-appb-000143
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000144
步骤1：化合物WX015的合成。
将化合物WX014(0.428g,786.80μmol)加入5mL乙醇中，加入水合肼(2.06g,34.98mmol,2mL)，在80℃下搅拌反应半小时。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，粗品经高效液相色谱法分离得到目标产物WX015。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.82(m,4H)1.88(br s,1H)2.41(br s,1H)3.08(br s,2H)3.64(br t,J＝5.8Hz,2H)4.81(br s,1H)6.08(d,J＝8.4Hz,1H)6.30(s,1H)7.37(br d,J＝8.4Hz,1H)7.50(s,1H)7.78(d,J＝8.4Hz,1H)8.17(s,1H).
实施例16：WX016,WX016A,WX016B
Figure PCTCN2019071390-appb-000145
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000146
步骤1：化合物WX016的合成。
将化合物WX015(0.080g,193.30μmol)和环丙基甲酰氯(60.62mg,579.89μmol,52.71μL)加入5mL DCM中，再加入三乙胺(58.68mg,579.89μmol,80.71μL)，并在室温下搅拌反应过夜。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品经高效液相色谱法分离得到产物WX016。
步骤2：化合物WX016A,WX016B的合成。
化合物WX016经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱，ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相，A:二氧化碳B:乙醇(0.05％二乙胺)；流速:2.5mL/min；柱温:40℃；检测波长:220nm)分离，可以得到手性异构体WX006A和WX006B，其保留时间分别为7.007min，7.668min，比例为1:1。
实施例17：WX017,WX017A,WX017B
Figure PCTCN2019071390-appb-000147
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000148
步骤1：化合物WX0017的合成。
将化合物WX015(0.04g,96.65μmol)和氯甲酸甲酯(1.3g,13.76mmol,1.07mL)加入2mL DCM中，加入三乙胺(29.34mg,289.94μmol,40.36μL)，并在室温下搅拌反应过夜。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，粗品经高效液相色谱法分离得到产物WX017。
步骤2：化合物WX017A,WX017B的合成。
化合物WX017经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱，ChiralPak AS-3 150×4.6mm I.D.,3μm流动相，A:二氧化碳B:乙醇(0.05％二乙胺)；流速:2.5mL/min；柱温:40℃；检测波长:220nm)分离，可以得到手性异构体WX017A和WX017B，其保留时间分别为4.776min，5.215min，比例为1:1。
实施例18：WX018,WX018A,WX018B
Figure PCTCN2019071390-appb-000149
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000150
步骤1：化合物WX018-2的合成。
将化合物WX018-1(1.26g,12.72mmol,1mL)溶于20mL DCM中，加入三乙胺(1.45g,14.37mmol,2mL)和氯乙酰氯(2.13g,18.86mmol,1.5mL)，在0℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，加50mL水淬灭反应，用50mL DCM稀释并用DCM萃取(50mL×3)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物WX018-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 6.83(br s,1H),4.10-4.00(m,2H),3.96-3.84(m,2H).
步骤2：化合物WX018-3的合成。
将化合物BB-2(2.47g,10.22mmol)溶解在50mL DMF中，加入碳酸钾(1.5g，10.85mmol)，碘化钾(1g,6.02mmol)和WX018-2(1.84g,10.49mmol)，在80℃下搅拌反应2小时。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，加入50mL水，并用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)，得到化合物WX018-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(br s,1H),3.94(s,2H),3.86(dq,J＝6.8,9.0Hz,2H),1.52(s,9H).
步骤3：化合物WX018-4的合成。
将化合物WX018-3(0.788g,2.07mmol)溶在20mL DCM中，℃分批加入m-CPBA(2.52g,12.42mmol)，并在-10℃下搅拌反应5小时。反应完毕后，加入20mL饱和亚硫酸钠溶液，20mL饱和碳酸氢钠溶液 和20mL DCM。用DCM萃取(20mL×3)，合并得到的有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，滤液减压蒸馏除去溶剂，粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得到化合物WX018-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(br s,1H),4.51(s,2H),3.92-3.83(m,2H),1.54(s,9H).
步骤4：化合物WX018-5的合成。
将化合物WX018-4(0.61g,1.48mmol)溶于10mL乙醇中，加入浓盐酸(12M,5mL)并加热至80℃搅拌反应过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～50％)得到化合物WX018-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 10.29(s,1H),6.92-6.87(m,1H),6.85-6.81(m,1H),4.51(s,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤5：化合物WX018-6的合成。
将三光气(235.40mg,793.26μmol)溶于10mL DCM中，加入化合物BB-1(326.46mg,2.38mmol)和三乙胺(240.81mg,2.38mmol,331.24μL)，在室温下搅拌反应30分钟后，浓缩反应液。将所得粗品溶于10mL DCM中，加入化合物WX018-5(0.233g,793.26μmol)和三乙胺(80.27mg,793.26μmol,110.41μL)，在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，得到粗品化合物WX018-6，直接用于下一步反应。
步骤6：化合物WX018-7的合成。
将化合物WX018-6(0.362g,792.30μmol)溶于5mL THF，5mL乙醇和1mL水中，加入LiOH.H2O(166.24mg,3.96mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应完成后，浓缩反应液，加入20mL水和30mL乙酸乙酯分液。水相用2N盐酸调节pH＝2，再使用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品化合物WX018-7，直接用于下一步反应。
步骤7：化合物WX018的合成。
将化合物WX018-7(0.27g,629.60μmol)溶于5mL DMF中，加入2，2,2-三氟乙胺(74.84mg,755.52μmol,59.40μL)，HATU(0.36g,946.80μmol)和三乙胺(127.42mg,1.26mmol,175.27μL)，在40℃下搅拌反应过夜。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，加入40mL水，并用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。有机相合并后，使用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～50％)得到目标化合物WX018。
步骤8：化合物WX018A,WX018B的合成。
化合物WX018经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱，DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm×30mm,5μm)；流动相，乙醇(0.1％氨水))分离，可以得到手性异构体WX018A和WX018B，其保留时间分别为4.070min，4.755min，比例为1:1。
表3.各实施例的NMR和MS数据
参照实施例1中步骤3～4的合成方法，在步骤3中使用BB-7，可合成表3中各实施例。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表3
Figure PCTCN2019071390-appb-000151
WX019  1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.54(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(br d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.20-7.15(m,2H),7.14-7.08(m,2H),4.91-4.81(m,1H),4.18(br t,J＝11.6Hz,1H),3.24(br d,J＝12.4Hz,1H),3.11(br t,J＝12.0Hz,1H),2.94-2.70(m,6H),2.04-1.66(m,10H)[M+H] +:464.0
参照实施例5中步骤1～4的合成方法，在步骤1中使用苄溴，可合成表4中各实施例。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表4
Figure PCTCN2019071390-appb-000152
化合物WX020经过超临界流体色谱分离(分离条件：色谱柱，DAICEL CHIRALPAK AY 250mm×30mm,20μm；流动相，A：二氧化碳B：乙醇(0.1％氨水)；梯度，B％:50％-50％)得到手性异构体WX020A和WX020B，其保留时间分别为2.214min，4.890min，比例为1:1。
分析条件：色谱柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相，A：二氧化碳B：乙醇(0.05％二乙胺)；梯度，40％of B；流速：2.5mL/min；柱温：40℃；检测波长:220nm
WX020A  1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.41(br s,1H),8.43(br d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.36-7.22(m,5H),7.15(br s,1H),6.32(d,J＝1.6Hz,1H),4.82(br d,J＝7.6Hz,1H),3.06(s,2H),2.47-2.41(m,1H),2.37(br d,J＝6.8Hz,1H),1.91(m,1H),1.79-1.67(m,3H),1.22(s,6H)
[M+H] +:503.1
WX020B  1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.40(br s,1H),8.44(br d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.54-7.44(m,2H),7.36-7.23(m,5H),7.17(br d,J＝8.8Hz,1H),6.32(d,J＝1.6Hz,1H),4.88-4.78(m,1H),3.06(s,2H),2.43(br s,1H),2.39-2.30(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.79-1.66(m,3H),1.22(s,6H)
[M+H] +:503.1
实施例21：WX021,WX021A,WX021B
Figure PCTCN2019071390-appb-000153
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000154
步骤1：化合物WX021-1的合成。
参照BB-4中步骤1～2的合成方法，在步骤1中使用BB-8，合成得到目标化合物WX021-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.26-4.18(m,1H),4.03(s,2H),3.94(s,2H),2.82(m,2H),2.51(m,2H),1.55(s,9H),1.45(s,9H)
步骤2：化合物WX021-2的合成。
将化合物WX021-1(0.29g,0.62mmol)溶于5mL乙醇，加入5mL盐酸(12M)。反应液在85℃下搅拌14小时后减压浓缩干。再溶于5mL二氯甲烷中，加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液和笏甲氧羰酰氯(0.141g,0.55mmol)。反应液在0℃下搅拌15分钟。反应结束后加入10mL二氯甲烷稀释，分液，保留有机相。水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并后，用水饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到的粗品经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～40％)，得到化合物WX021-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 10.47(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,2H),7.36-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,2H),6.81-6.76(m,1H),6.75-6.70(m,1H),4.35-4.25(m,3H),4.16-4.10(m,1H),3.99(s,2H),3.94(s,2H),2.68(m,2H),2.53-2.41(m,2H)
步骤3：化合物WX021-3的合成。
将三光气(93.83mg,316.18μmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入化合物BB-1(130.12mg,948.54μmol)和三乙胺(72.70mg,718.45μmol,0.1mL)，在室温(18℃)下搅拌反应30分钟后，浓缩反应液。将所得粗品溶于5mL二氯甲烷中，加入化合物WX021-2(166mg,316.18μmol)和三乙胺(145.40mg,1.44mmol,0.2mL)，室温(18℃)下搅拌3.5小时。反应结束，反应液直接浓缩干得到粗产品。粗产品WX021-3直接用于下一步反应。
步骤4：化合物WX021的合成。
将化合物WX021-3(0.2g,290.62μmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入二乙胺(7.10g,97.08mmol)，反应液在15℃下搅拌1小时。反应结束，反应液直接浓缩干得到粗产品。粗产品经高效液相色谱法分离得到目标化合物WX021。
步骤5：化合物WX021A,WX021B的合成。
化合物WX021经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱，DAICEL CHIRALPAK IC 250mm×30mm,10μm；流动相，A：二氧化碳B：异丙醇(0.1％氨水)；梯度，B％:50％-50％)分离，可以得到手性异构体WX021A和WX021B，其保留时间分别为7.251min，10.541min，比例为1:1。
分析条件：色谱柱：ChiralPak IC-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相，A：二氧化碳B：异丙醇(0.1％乙醇胺)；梯度，B％:40％；流速：2.5mL/min；柱温：40℃；检测波长:220nm
WX021A  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(br s,1H),8.18(s,1H),7.72(br s,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(br d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝1.6Hz,1H),6.05(br s,1H),4.80(br d,J＝4.1Hz,1H),4.75-4.61(m,1H),3.93(br d,J＝6.4Hz,4H),2.44(br d,J＝5.6Hz,2H),1.93-1.84(m,1H),1.80-1.66(m,3H),1.51(br  s,2H),0.87-0.83(m,2H)
[M+H] +:466.0
WX021B  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(br s,1H),8.18(s,1H),7.75(br s,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.37(br d,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝1.6Hz,1H),4.81(br s,1H),4.73-4.63(m,1H),3.97-3.90(m,4H),2.44(br s,2H),1.89(br d,J＝4.8Hz,1H),1.77-1.67(m,3H),1.51(br s,2H),0.87-0.84(m,2H)
[M+H] +:466.0
参照实施例21中步骤1～4的合成方法，在步骤1中使用不同片段，可合成表5中各实施例。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表5
Figure PCTCN2019071390-appb-000155
Figure PCTCN2019071390-appb-000156
化合物WX022经过超临界流体色谱分离(分离条件：色谱柱，DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm,10μm；流动相，A：二氧化碳B：异丙醇(0.1％氨水)；梯度，B％:40％-40％)得到手性异构体WX022A和WX022B，其保留时间分别为6.755min，8.006min，比例为1:1。
分析条件：色谱柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相，A：二氧化碳B：异丙醇(0.1％乙醇胺)；梯度，流动相B从5％于5.5分钟内调整为40％，然后40％保持3min,然后5％保持1.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温：40℃；检测波长:220nm
WX022A  1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),6.52(br d,J＝7.6Hz,1H),6.26(d,J＝1.6Hz,1H),4.81-4.69(m,1H),4.63(s,1H),3.13-3.02(m,4H),2.57-2.49(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.39-2.30(m,2H),2.13(br t,J＝10.0Hz,2H),2.01(br s,1H),1.93-1.89(m,1H),1.84-1.77(m,2H),1.37-1.33(m,3H),1.12(br s,1H)
[M+H] +:494.0
WX022B  1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.94(br d,J＝8.8Hz,1H),7.37(s,1H),6.53(br s,1H),6.26(s,1H),4.75(s,1H),3.06(br s,4H),2.51(s,1H),2.44(br d,J＝7.6Hz,1H),2.35(br s,2H),2.12(br s,2H),2.01(br s,1H),1.94-1.90(m,1H),1.84-1.77(m,2H),1.39-1.35(m,2H),1.14(br s,2H)
[M+H] +:494.0
化合物WX023经过超临界流体色谱分离(分离条件：色谱柱，DAICEL CHIRALPAK AS-H 250mm×30mm,5μm；流动相，A：二氧化碳B：异丙醇(0.1％氨水)；梯度，B％:50％-50％)得到手性异构体WX023A和WX023B，其保留时间分别为2.129min，3.461min，比例为1:1。
分析条件：色谱柱：ChiralPak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相，A：二氧化碳B：异丙醇(0.05％二乙胺)；梯度：流动相B为40％，流速：2.5mL/min；柱温：40℃；检测波长:220nm
WX023A  1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.40(br s,1H),8.13(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.37(br d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝1.6Hz,1H),5.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(br d,J＝4.4Hz,1H),4.35(br s,1H),2.84(br t,J＝10.8Hz,2H),2.47-2.29(m,3H),1.96-1.66(m,9H).
[M+H] +:453.9
WX023B  1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.50(br s,1H),8.14(s,1H),7.78(br d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝1.6Hz,1H),6.09(br s,1H),4.82(br s,1H),4.33(br s,1H),2.92-2.82(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.48-2.29(m,2H),2.00-1.62(m,9H).
[M+H] +:453.9
实施例24：WX024,WX024A,WX024B
Figure PCTCN2019071390-appb-000157
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000158
步骤1：化合物WX024-1的合成。
参照实施例21中步骤2的合成方法，合成得到目标化合物WX024-1。
步骤2：化合物WX024-2的合成。
参照实施例6中步骤5的合成方法，使用BB-11，合成得到目标化合物WX024-2。
步骤3：化合物WX024的合成。
参照实施例21中步骤4的合成方法，合成得到目标化合物WX024。
步骤4：化合物WX024A,WX024B的合成。
化合物WX024经过超临界流体色谱分离(分离条件：色谱柱，DAICEL CHIRALCEL OD-H 250mm×30mm,5μm；流动相，A：二氧化碳B：乙醇(0.1％氨水)；梯度，B％:45％-45％)得到手性异构体WX024A和WX024B，其保留时间分别为4.376min，4.794min，比例为1:1。
分析条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相，A：二氧化碳B：乙醇(0.1％乙醇胺)；梯度，流动相B于4.5分钟内从5％调整为40％，然后保持40％2.5分钟,然后保持5％1分钟；流 速：2.8mL/min；柱温：40℃；检测波长:220nm
WX024A  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.88-7.75(m,2H),7.39(br d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),6.85(d,J＝5.2Hz,1H),6.16(br d,J＝8.4Hz,1H),4.75(br s,1H),4.48(br s,1H),3.12-2.98(m,2H),2.78(br d,J＝13.2Hz,2H),2.74-2.66(m,2H),1.88(br s,2H),1.78(br s,4H),1.73-1.67(m,1H),1.64-1.55(m,1H)
[M+H] +:470.0
WX024B  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.01(br s,1H),7.82-7.72(m,1H),7.41-7.28(m,1H),7.22(br d,J＝5.2Hz,1H),6.86(br d,J＝5.2Hz,1H),6.07(br d,J＝8.0Hz,1H),4.75(br s,1H),4.40(br s,1H),3.08-2.86(m,2H),2.69(br d,J＝11.2Hz,4H),1.90(br d,J＝8.4Hz,2H),1.84-1.71(m,4H),1.63(br s,2H)[M+H] +:470.0
参照实施例6中步骤5～6的合成方法，在步骤5中使用不同的片段，可合成表6中各实施例。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表6
Figure PCTCN2019071390-appb-000159
Figure PCTCN2019071390-appb-000160
化合物WX025经过超临界流体色谱分离(分离条件：色谱柱，DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250mm×30mm,5μm；流动相，A：二氧化碳B：乙醇(0.1％氨水)；梯度，B％:40％-40％)得到手性异构体WX025A和WX025B，其保留时间分别为3.994min，4.753min，比例为1:1。
分析条件：色谱柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相，A：二氧化碳B：乙醇(0.05％二乙胺)；梯度，流动相B于4.5分钟内从5％调整为40％，然后保持40％2.5分钟,然后保持5％1分钟；流速：2.8mL/min；柱温：40℃；检测波长:220nm
WX025A  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.26-8.17(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,2H),4.82-4.74(m,1H),3.47(br s,1H),2.84-2.64(m,2H),1.98-1.78(m,3H),1.73-1.62(m,1H),1.18(br d,J＝3.6Hz,2H),1.15-1.05(m,2H)
[M+H] +:427.0
WX025B  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.28-8.16(m,2H),7.40(br d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝5.4Hz,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,2H),4.78(br d,J＝5.6Hz,1H),3.46(br d,J＝4.4Hz,1H),2.85-2.61(m,2H),1.98-1.76(m,3H),1.75-1.61(m,1H),1.21-1.07(m,4H)
[M+H] +:427.0
化合物WX026经过超临界流体色谱分离(分离条件：色谱柱，DAICEL CHIRALCEL OD 250mm×30mm,10μm；流动相，A：二氧化碳B：甲醇(0.1％氨水)；梯度，B％:35％-35％)得到手性异构体WX026A和WX026B，其保留时间分别为3.351min，4.422min，比例为1:1。
分析条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相，A：二氧化碳B：甲醇(0.05％二乙胺)；梯度，流动相B于4.5分钟内从5％调整为40％，然后保持40％2.5分钟,然后保持5％1分钟；流速：2.8mL/min；柱温：40℃；检测波长:220nm
WX026A  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.38(d,J＝3.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(m,1H),7.06(br d,J＝8.8Hz,1H),4.95-4.86(m,1H),2.93-2.81(m,2H),2.01-1.81(m,4H),1.78-1.69(m,1H),1.22(br d,J＝4.4Hz,2H),1.16(br d,J＝7.6Hz,2H)
[M+H] +:422.0
WX026B  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.38(br d,J＝3.6Hz,1H),8.30(br d,J＝8.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.65(br d,J＝7.6Hz,1H),7.50(br d,J＝8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.05(br d,J＝8.8Hz,1H),4.95-4.86(m,1H),2.93-2.79(m,2H),2.04-1.79(m,4H),1.78-1.68(m,1H),1.22(br d,J＝4.0Hz,2H),1.16(br d,J＝7.6Hz,2H)
[M+H] +:422.0
化合物WX027经过超临界流体色谱分离(分离条件：色谱柱，DAICEL CHIRALCEL OD-H 250mm×30mm,5μm；流动相，A：二氧化碳B：甲醇(0.1％氨水)；梯度，B％:40％-40％)得到手性异构体WX027A和WX027B，其保留时间分别为2.212min，3.034min，比例为1:1。
分析条件：色谱柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相，A：二氧化碳B：甲醇(0.05％二乙胺)；梯度，40％的流动相B；流速：2.5mL/min；柱温：35℃；检测波长:220nm
WX027A  1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.07 (br d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),4.62(s,2H),3.37-3.32(m,1H),2.74-2.56(m,2H),2.17-2.06(m,1H),1.98-1.79(m,3H),1.36-1.30(m,2H),1.18(br d,J＝5.6Hz,2H)
[M+H] +:427.0
WX027B  1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),4.62(br s,2H),3.35-3.32(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.11(dt,J＝5.2,9.3Hz,1H),1.99-1.78(m,3H),1.38-1.30(m,2H),1.19(m,2H)
[M+H] +:427.0
WX028  1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.86(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(br d,J＝8.8Hz,1H),5.11(m,1H),4.61(s,3H),2.87-2.78(m,2H),2.23-1.79(m,5H),1.32(br s,2H),1.18(br d,J＝5.6Hz,2H)
[M+H] +:428.0
实施例29：WX029,WX029A,WX029B
Figure PCTCN2019071390-appb-000161
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000162
步骤1：化合物WX029-1的合成。
将化合物BB-18(750mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，分别加入三乙胺(369.84mg,3.65mmol) 和化合物中间体BB-15(1.62g,5.12mmol)，混合物于40℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤。有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到粗品。经快速制备色谱仪分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得到化合物WX029-1。
步骤2：化合物WX029的合成。
将化合物WX029-1(40mg,57.95μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入二乙胺(355.00mg,4.85mmol,0.5mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应结束后，反应液用20mL二氯甲烷稀释，20mL水和20mL饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经高效液相色谱法(中性方法)分离得到WX029。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.07-7.96(m,1H),6.63(br d,J＝8.4Hz,1H),5.81(s,1H),4.15(br s,1H),3.47(m,1H),3.16-3.07(m,2H),2.85-2.73(m,1H),2.48-2.32(m,2H),2.21(s,3H),2.04(m,1H),1.99-1.63(m,8H)
步骤3：化合物WX029A,WX029B的合成。
化合物WX029(58mg,123.94μmol)经超临界流体色谱(分离条件：色谱柱，DAICEL CHIRALPAK AD-H 250mm×30mm,5μm；流动相，A：二氧化碳B：乙醇(0.1％氨水)；梯度，B％:40％-40％)分离，可以得到手性异构体WX029A和WX029B，其保留时间分别为5.922min，7.134min，比例为1:1。
实施例30：WX030,WX030A,WX030B
Figure PCTCN2019071390-appb-000163
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000164
步骤1：化合物WX030-1的合成。
参照实施例29合成WX029-1的方法由化合物BB-17合成得到化合物WX030-1。
步骤2：化合物WX030的合成。
参照实施例29合成WX029的方法由化合物WX030-1合成得到化合物WX030。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.99-7.93(m,1H),6.79(s,1H),6.60–6.56(m,1H),4.96(s,1H),4.27(br s,1H),3.58-3.54(m,1H),3.16–3.08(m,2H),2.82-2.79(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.03(br s,2H),1.94-1.85(m,6H)
[M+H] +:522.1
步骤3：化合物WX030A,WX030B的合成。
化合物WX029(70mg,134.12μmol)经超临界流体色谱(分离条件：色谱柱，DAICEL CHIRALPAK AS-H 250mm×30mm,5μm；流动相，A：二氧化碳B：乙醇(0.1％氨水)；梯度，B％:30％-30％)分离，可以得到手性异构体WX030A和WX030B，其保留时间分别为3.548min，3.847min，比例为1:1。
实施例31：WX031
Figure PCTCN2019071390-appb-000165
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000166
步骤1：化合物WX031-1的合成。
将化合物WX006-4(50mg,201.86μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃下加入三乙胺(51.07mg,504.65μmol)和氯甲酸对硝基苯酯(48.82mg,242.23μmol)。反应液于25℃搅拌2小时。反应结束后，反应液直接浓缩干得到粗品化合物WX031-1，直接用于下一步。
步骤2：化合物WX031的合成。
将化合物WX031-1(80mg,193.80μmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入三乙胺(39.22mg,387.60μmol)和化合物BB-19(43.08mg,290.70μmol)。反应液加热至60℃并搅拌14小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗品。粗品经高效液相色谱法(中性方法)分离得到WX031。
实施例32：WX032
Figure PCTCN2019071390-appb-000167
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000168
步骤1：化合物WX032的合成。
将化合物WX006-4(100mg,403.72μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入三乙胺(122.56mg,1.21mmol)和化合物中间体BB-16(194.33mg,524.83μmol)，混合物于5-20℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机相经饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到粗品。粗品经薄层色谱层析板分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到化合物WX032。该结构同时代表其可能的异构体。
参照实施例32中步骤1的合成方法，在步骤1中使用BB-15，可合成表7中实施例。表中的结构同时 代表其可能的异构体。
表7
Figure PCTCN2019071390-appb-000169
参照实施例32中步骤1的合成方法，在步骤1中使用WX002-1,可合成表8中各实施例。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表8
Figure PCTCN2019071390-appb-000170
实施例36：WX036
Figure PCTCN2019071390-appb-000171
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000172
步骤1：化合物WX036-1的合成。
参照片段BB-15的步骤5的合成方法，用片段BB-1得到中间体化合物WX036-1。
步骤2：化合物WX036-2的合成。
将化合物BB-27(130mg,240.27μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入三乙胺(72.94mg,720.81μmol)和化合物中间体WX036-1(145.26mg,480.54μmol)，混合物于20℃下搅拌15小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机相经饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到粗品。粗品经两次薄层色谱层析板分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1和石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到化合物WX036-2。
步骤2：化合物WX036的合成。
将化合物WX036-2(86mg,122.12μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入二乙胺(446.59mg,6.11mmol)，反应液在20℃下搅拌12小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到粗品。粗品经高效液相色谱法(中性方法)分离得到WX036，其结构同时代表其可能的异构体。
参照实施例36中步骤2～3的合成方法，在步骤2中使用片段BB-16，可合成表9中实施例37。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表9
Figure PCTCN2019071390-appb-000173
Figure PCTCN2019071390-appb-000174
实施例38：WX038
Figure PCTCN2019071390-appb-000175
合成路线：
Figure PCTCN2019071390-appb-000176
步骤1：化合物WX038-1的合成。
参照片段BB-4中步骤1的合成方法，使用BB-24和BB-2，合成得到目标化合物WX038-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm(br d,J＝8.4Hz,1H),7.40(br d,J＝8.4Hz,1H),4.01-3.78(m,2H),3.77 -3.58(m,2H),3.44-3.30(m,1H),3.27-3.03(m,2H),3.01-2.87(m,1H),1.61(br s,1H),1.57-1.40(m,18H),1.34(s,5H),1.24(m,4H)
步骤2：化合物WX038-2的合成。
参照片段BB-4中步骤2的合成方法，使用WX038-1，合成得到目标化合物WX038-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.82(m,1H),7.53-7.44(m,1H),4.18(m,1H),4.07-3.88(m,2H),3.82(m,2H),3.61(m,1H),3.40-3.22(m,1H),3.20-2.98(m,1H),1.61-1.60(m,1H),1.53(s,9H),1.50-1.33(m,18H)
步骤3：化合物WX038-3的合成。
将化合物WX038-2(0.85g,1.49mmol)加入到二氯甲烷(9mL)和三氟乙酸(3mL)组成的混合溶剂中，混合液在25℃下搅拌1小时。液相色谱检测反应完成，将反应液旋干得粗产品WX038-3直接用于下一步。
步骤4：化合物WX038-4的合成。
将化合物WX038-3(0.55g,1.48mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入饱和NaHCO 3水溶液调节pH>7，随后加入氯甲酸-9-芴基甲酯(0.77g,2.97mmol)，混合液在25℃下搅拌1小时。薄层色谱和液相色谱检测反应完成，反应液在25℃下用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得化合物WX038-4。 1H NMR(400MHz,CH LOROFORM-d)δppm 7.89-7.66(m,5H),7.60-7.44(m,4H),7.44-7.34(m,5H),7.34-7.28(m,3H),7.23(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.47-4.30(m,2H),4.29-4.14(m,4H),4.06(br s,2H),4.01-3.91(m,1H),3.89-3.68(m,1H),3.64-3.43(m,2H),3.39-3.25(m,1H),3.23-3.11(m,1H),1.51(s,9H)
步骤5：化合物WX038-5的合成。
将化合物WX038-4(1.20g,1.47mmol)溶于在乙醇(20mL)中，加入浓盐酸(7.35mL),随后该混合液在90℃下搅拌24小时。薄层色谱和液相色谱检测反应完成，反应液通过旋转蒸发仪浓缩，随后加入饱和NaHCO 3溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，接着该混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得WX038-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm7.77(m,4H),7.59-7.46(m,4H),7.41(m,4H),7.34(m,5H),6.81(br s,1H),4.59(br s,2H),4.46-4.16(m,5H),3.94(m,3H),3.75-3.37(m,3H),3.30-3.11(m,1H),2.92(br s,1H),2.13-2.08(m,2H).
步骤6：化合物WX038-6的合成。
参照实施例29中步骤1的合成方法，在步骤1中使用WX036-1和WX038-5，可合成化合物WX038-6。
步骤7：化合物WX038的合成。
参照实施例29中步骤2的合成方法，在步骤1中使用WX038-6，可合成化合物WX038。
参照实施例29中步骤1～2的合成方法，在步骤1中使用不同的片段，可合成表10中各实施例。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表10
Figure PCTCN2019071390-appb-000177
表11.各实施例的NMR和MS数据
Figure PCTCN2019071390-appb-000178
Figure PCTCN2019071390-appb-000179
实验例1：体外活性评价
Figure PCTCN2019071390-appb-000180
实验目的：
通过测定IC 50值来评价受试化合物对CXCR2的拮抗能力。
实验方法：
将
Figure PCTCN2019071390-appb-000181
的CXCR2β-arrestin细胞(DiscoverX)在标准条件下生长，并在白壁的384微孔板上，以每孔20微接种。测试前，细胞在37℃下孵育适当的时间。将测试化合物在DMSO中以3倍的稀释系数进行一系列稀释，得到连续稀释的8个浓度的测试化合物。测试前不久，对前述连续稀释的测试化合物再用测试缓冲液进一步稀释成测试浓度的5倍。将5微升进一步稀释后的测试化合物加入到细胞中并在37℃下孵育30分钟。溶媒浓度为1％。再将5微升的6X EC80激动剂(CXCL8)的缓冲液加入到细胞中并在37℃下孵育90分钟。通过一次性添加15微升(50％v/v)PathHunter检测混合液试剂和随后进行的一小时孵育来生成测定信号。通过PerkinElmer EnvisionTM仪器的化学发光信号来阅读微孔板。测试化合物的生物活性是通过CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析的，以IC 50值显示。实验结果如表12中所示：
表12.本发明化合物体外活性测试结果
Figure PCTCN2019071390-appb-000182
结论：本发明化合物对CXCR2具有很强的拮抗作用。
实验例2：化合物药代动力学评价
实验目的：
测试化合物在C57BL/6小鼠体内药代动力学
实验材料：
C57BL/6小鼠(雄性,18-30g,7～9周龄，上海灵畅生物科技有限公司)
实验操作：
静脉注射给药(1mpk)以含有1％DMSO/10％羟丙基-β-环糊精水溶液为溶媒的制剂，灌胃给药(5mpk)以含1％DMSO/1％羟丙基甲基纤维素/0.2％吐温80的水溶液为溶媒的制剂。动物实验前，所有动物均禁食，并于给药后4小时喂食；所有动物可以自由饮水。采血时间点，静脉注射给药组：0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8以及24小时；灌胃给药组：0.25、0.5、1、2、4、6、8以及24小时。
通过隐静脉在规定的时间采集(或其他合适的采血位点)全血样品(0.03mL)，所有血样均加入含K2-EDTA抗凝剂并标记好的塑料离心管中。血样采集后，离心分离血浆，迅速放置干冰中，样品低温保存。所有样品的浓度均使用LC-MS/MS进行分析，最低检测限为2nM。采用WinNonlin TM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆均值浓度，使用线性对数梯形法计算药动学参数。
实验结果如表13所示：
表13.药代动力学测试结果
Figure PCTCN2019071390-appb-000183
结论：本发明化合物可以显著提高小鼠药代动力学单项或部分指标。
实验例3：化合物药代动力学组织分布评价
实验目的：
测试化合物在Lewis大鼠体内药代动力学组织分布
实验材料：
Lewis大鼠(雄性,202-239g,7～9周龄，北京维通利华)
实验操作：
灌胃给药(5mpk)以含有1％羟丙级甲基纤维素/0.2％吐温80水溶液为溶媒的制剂。动物实验前，所有动物均过夜禁食，并于给药后4小时喂食；所有动物可以自由饮水。采血时间点，Danirixin给药组：0.25、1、8小时；灌胃给药组：0.5、1、4小时。
通过隐静脉在规定的时间采集(或其他合适的采血位点)全血样品(0.2mL)，所有血样均加入含K2-EDTA抗凝剂并标记好的塑料离心管中。血样采集后，离心分离血浆，迅速放置干冰中，样品低温保存。所有样品的浓度均使用LC-MS/MS进行分析，最低检测限为2nM。采用WinNonlin TM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆均值浓度，使用线性对数梯形法计算药动学参数。
实验结果如表14所示：
表14.药代动力学测试结果
Figure PCTCN2019071390-appb-000184
结论：本发明化合物显著提高了在大鼠肺组织中的分布比率。
实验例4：化合物对PPE诱导的COPD模型治疗作用
实验目的：
测试化合物对PPE诱导的C57BL/6小鼠COPD模型治疗作用效果。
实验材料：
动物：C57BL/6小鼠(雌性,17.5-18.5g,6～8周龄)
药物：为猪胰腺弹性蛋白酶(PPE)(sigma，0.068U/μL)；图1、2、3中化合物1为Danirixin；化合物2为WX006A。
分组：①COPD模型组(猪胰腺弹性蛋白酶造模组)
②PPE+Danirixin(40mpk)
③PPE+Danirixin(120mpk)
④PPE+WX006A(4mpk)
⑤PPE+WX006A(12mpk)
实验操作：
1.造模方式：舌后滴注PPE。
2.给药方式：以1％DMSO/1％羟丙基甲基纤维素/0.2％吐温80的水溶液为溶媒，给药体积为200μL/只灌胃给药，每天给药，共给药4周。
3.实验终点：第29天，处死小鼠，收集样本，进行流式检测。
流式检测
给药4周后取小鼠血液、肺泡灌洗液、肺组织测定炎性细胞百分比。
1)肺泡灌洗细胞：处死小鼠，进行颈部解剖，暴露气管进行气管插管插管。1mL 4℃遇冷硫酸盐缓冲液灌洗，灌洗3次，合并灌洗液。1200转/分钟离心5分钟，弃上清液，收集细胞悬液；
2)取小鼠血液、肺组织，血液裂红洗涤后制成细胞悬液；肺组织剪碎成小块再用I型胶原酶37℃消化1.5小时，经过滤、裂红和洗涤后制成细胞悬液；
3)计数并将细胞悬液分到流式管中。
4)分管后标记CD45、Ly6c、Ly6g、CD11b流式荧光抗体；
5)洗涤细胞后使用流式细胞仪检测中性粒和单核细胞占CD45 +细胞的百分比。
实验数据结果如图1、2、3所示，得到结论：在PPE诱导的小鼠COPD模型中，本发明化合物显著地抑制了肺组织中的中性粒细胞占比，优于阳性对照Danirixin。本发明化合物和Danirixin高剂量(120mpk)对肺泡灌洗液中中性粒细胞与单核细胞占比均有显著的降低作用，展现出对炎症良好的抑制作用。同时本发明化合物在低剂量(4mpk)也能达到相当的抗炎作用效果。

Claims (21)

  1. 式(Ⅱ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019071390-appb-100001
    其中，
    T 1选自C(R 2R 3)和N(R 4)；
    环A选自5～6元杂芳基和苯基，所述5～6元杂芳基和苯基任选被1、2或3个R a取代；
    R 1选自C 1-6烷基、NH 2-(C＝O)-C 1-3烷基-、5～10元杂芳基-C 1-3烷基-、C 3-7环烷基、5～9元杂环烷基、5～10元杂芳基、苯基、-C 1-6烷基-苯基，其中所述C 1-6烷基、NH 2-(C＝O)-C 1-3烷基-、5～10元杂芳基-C 1-3烷基-、C 3-7环烷基、5～9元杂环烷基、5～10元杂芳基、苯基、-C 1-6烷基-苯基任选被1、2或3个R取代；
    R 2和R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R b取代的C 1-3烷基；
    R 4选自H和任选被1、2或3个R c取代的C 1-3烷基；
    R a分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R'取代的C 1-3烷基；
    R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
    R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷基-(C＝O)-NH-、C 1-3烷基-O-(C＝O)-NH-、C 3-6环烷基-(C＝O)-NH-和C 1-6烷基-O-(C＝O)-，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷基-(C＝O)-NH-、C 3-6环烷基-(C＝O)-NH-或C 1-6烷基-O-(C＝O)-任选被1、2或3个R'取代；
    R'分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
    所述5～6元杂芳基、5～10元杂芳基和5～9元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-C(＝O)-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、
    Figure PCTCN2019071390-appb-100002
    其中所述Me、Et、
    Figure PCTCN2019071390-appb-100003
    Figure PCTCN2019071390-appb-100004
    任选被1、2或3个R'取代。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、 OH、NH 2、Me、
    Figure PCTCN2019071390-appb-100005
  4. 根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R a分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2和Me。
  5. 根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、NH 2-(C＝O)-CH 2-、异二氢吲哚-1,3-二酮-(CH 2) 2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、-C 1-4烷基-苯基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基和7-氮螺环[3.5]壬烷基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、NH 2-(C＝O)-CH 2-、异二氢吲哚-1,3-二酮-(CH 2) 2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、-C 1-4烷基-苯基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基和7-氮螺环[3.5]壬烷基任选被1、2或3个R取代。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自Me、Et、
    Figure PCTCN2019071390-appb-100006
    Figure PCTCN2019071390-appb-100007
    Figure PCTCN2019071390-appb-100008
    其中所述Me、Et、
    Figure PCTCN2019071390-appb-100009
    Figure PCTCN2019071390-appb-100010
    Figure PCTCN2019071390-appb-100011
    任选被1、2或3个R取代。
  7. 根据权利要求6所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自Me、
    Figure PCTCN2019071390-appb-100012
    Figure PCTCN2019071390-appb-100013
    Figure PCTCN2019071390-appb-100014
    8.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2和R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2和Me。
  8. 根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自H和Me。
  9. 根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基和苯基，所述呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基和苯基任选被1、2或3个R a取代。
  10. 根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
    Figure PCTCN2019071390-appb-100015
    所述
    Figure PCTCN2019071390-appb-100016
    Figure PCTCN2019071390-appb-100017
    任选被1、2或3个R a取代。
  11. 根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
    Figure PCTCN2019071390-appb-100018
  12. 根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2019071390-appb-100019
    选自
    Figure PCTCN2019071390-appb-100020
    Figure PCTCN2019071390-appb-100021
    Figure PCTCN2019071390-appb-100022
  13. 根据权利要求1～12任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
    Figure PCTCN2019071390-appb-100023
    其中，
    R 1如权利要求1或5～7所定义；
    R 2和R 3如权利要求1或8所定义；
    R 4如权利要求1或9所定义；
    环A如权利要求1或10～12所定义；
    带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
  14. 根据权利要求14所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
    Figure PCTCN2019071390-appb-100024
    Figure PCTCN2019071390-appb-100025
    其中，
    R 1如权利要求1或5～7所定义；
    R 2和R 3如权利要求1或8所定义；
    R 4如权利要求1或9所定义；
    带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
  15. 根据权利要求15所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
    Figure PCTCN2019071390-appb-100026
    其中，
    m为0、1或2；
    n为1或2；
    R如权利要求1～3任意一项所定义；
    R 2和R 3如权利要求1或8所定义；
    R 4如权利要求1或9所定义；
    R a如权利要求1或4所定义；
    带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
  16. 下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019071390-appb-100027
    Figure PCTCN2019071390-appb-100028
    Figure PCTCN2019071390-appb-100029
  17. 根据权利要求17所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
    Figure PCTCN2019071390-appb-100030
  18. 根据权利要求17所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
    Figure PCTCN2019071390-appb-100031
    Figure PCTCN2019071390-appb-100032
    Figure PCTCN2019071390-appb-100033
    Figure PCTCN2019071390-appb-100034
  19. 一种药物组合物，包括治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1～19任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
  20. 根据权利要求1～19任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求20所述的药物组合物在制备治疗CXCR2相关疾病的药物中的应用。
  21. 根据权利要求21所述的应用，其特征在于，所述药物是用于治疗COPD的药物。
PCT/CN2019/071390 2018-01-11 2019-01-11 Cxcr2拮抗剂 WO2019137484A1 (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/960,468 US11136315B2 (en) 2018-01-11 2019-01-11 CXCR2 antagonist
JP2020538648A JP7223764B2 (ja) 2018-01-11 2019-01-11 Ｃｘｃｒ２アンタゴニスト
CN201980007772.9A CN111727184B (zh) 2018-01-11 2019-01-11 Cxcr2拮抗剂
EP19738561.0A EP3738956B1 (en) 2018-01-11 2019-01-11 Cxcr2 antagonist

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810027003.2 2018-01-11
CN201810027003 2018-01-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019137484A1 true WO2019137484A1 (zh) 2019-07-18

Family

ID=67218839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2019/071390 WO2019137484A1 (zh) 2018-01-11 2019-01-11 Cxcr2拮抗剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11136315B2 (zh)
EP (1) EP3738956B1 (zh)
JP (1) JP7223764B2 (zh)
CN (1) CN111727184B (zh)
WO (1) WO2019137484A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021004531A1 (zh) * 2019-07-11 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 一种cxcr2拮抗剂的晶型及其应用
WO2021127356A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted Bicyclic and Tricyclic Ureas and Amides, Analogues Thereof, and Methods Using Same

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114558140B (zh) * 2021-03-12 2023-03-17 四川大学 Cxcr2抑制剂和肺癌化疗药的组合物在制备抗肺癌药物中的用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1424910A (zh) * 2000-03-16 2003-06-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il－8受体拮抗剂
WO2004039775A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
CN1635979A (zh) * 2000-03-10 2005-07-06 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il－8受体拮抗剂
WO2007124424A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
CN101495113A (zh) * 2006-04-21 2009-07-29 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il-8受体拮抗剂
WO2017156270A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Ardea Biosciences, Inc. Cxcr-2 inhibitors for treating crystal arthropathy disorders

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1635979A (zh) * 2000-03-10 2005-07-06 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il－8受体拮抗剂
CN1424910A (zh) * 2000-03-16 2003-06-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il－8受体拮抗剂
WO2004039775A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO2007124424A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
CN101472477A (zh) * 2006-04-21 2009-07-01 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il-8受体拮抗剂
CN101495113A (zh) * 2006-04-21 2009-07-29 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il-8受体拮抗剂
WO2017156270A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Ardea Biosciences, Inc. Cxcr-2 inhibitors for treating crystal arthropathy disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3738956A4

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021004531A1 (zh) * 2019-07-11 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 一种cxcr2拮抗剂的晶型及其应用
CN114286819A (zh) * 2019-07-11 2022-04-05 深圳嘉科生物科技有限公司 一种cxcr2拮抗剂的晶型及其应用
CN114286819B (zh) * 2019-07-11 2024-03-05 深圳嘉科生物科技有限公司 一种cxcr2拮抗剂的晶型及其应用
WO2021127356A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted Bicyclic and Tricyclic Ureas and Amides, Analogues Thereof, and Methods Using Same
CN115087486A (zh) * 2019-12-20 2022-09-20 爱彼特生物制药公司 取代的双环和三环脲和酰胺、其类似物及其使用方法
EP4076648A4 (en) * 2019-12-20 2024-01-10 Arbutus Biopharma Corporation SUBSTITUTED BICYCLIC AND TRICYCLIC UREAS AND AMIDES, ANALOGUES THEREOF AND METHODS OF USE THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
EP3738956A1 (en) 2020-11-18
CN111727184A (zh) 2020-09-29
CN111727184B (zh) 2022-06-28
JP2021510164A (ja) 2021-04-15
EP3738956B1 (en) 2023-03-01
EP3738956A4 (en) 2021-09-22
US20200339549A1 (en) 2020-10-29
US11136315B2 (en) 2021-10-05
JP7223764B2 (ja) 2023-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021185291A1 (zh) 蛋白降解调节剂与其使用方法
WO2019137484A1 (zh) Cxcr2拮抗剂
AU2017359025A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha V integrin inhibitors
WO2020048548A1 (zh) 一种作用于crbn蛋白的三并环类化合物
CN115594734B (zh) 酮酰胺衍生物及其应用
WO2019154365A1 (zh) 一种atr抑制剂及其应用
WO2020035065A1 (zh) 作为ret抑制剂的吡唑衍生物
WO2020239076A1 (zh) 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
WO2022218442A1 (zh) 环修饰的脯氨酸短肽化合物及其应用
WO2019144969A1 (zh) 用于治疗细菌感染的单环β-内酰胺化合物
WO2019185026A1 (zh) 作为SGLTs抑制剂的葡糖苷类衍生物及其应用
WO2018153285A1 (zh) 三并环类化合物及其应用
WO2019134667A1 (zh) 一种SGLTs抑制剂及其应用
WO2019154364A1 (zh) 作为fgfr抑制剂的吡嗪-2(1h)-酮类化合物
WO2019056950A1 (zh) 噻吩并二氮杂卓衍生物及其应用
WO2017193951A1 (zh) Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法
WO2022262782A1 (zh) 戊二酰亚胺取代的异噁唑稠环化合物及其应用
WO2023036175A1 (zh) 戊二酰亚胺类化合物与其应用
WO2023138662A9 (zh) 苯并嘧啶类化合物及其应用
PT87443B (pt) Processo para a preparacao de acidos 5r,6r-6-(1r-hidroxietil)-2-(cis-1-oxo-3-tiolaniltio)-2-penem-3-carboxilicos diastereomericos
CN114096245B (zh) 作为ccr2/ccr5拮抗剂的杂环烷基类化合物
JPH0637459B2 (ja) 光学活性３―（メタンスルホニルオキシ）チオランおよびその類似化合物
WO2023241618A1 (zh) 氨基嘧啶类化合物及其应用
WO2022166721A1 (zh) 含1，4-氧杂氮杂环庚烷的并环类衍生物
WO2019154363A1 (zh) 前列环素受体受体激动剂

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19738561

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020538648

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019738561

Country of ref document: EP

Effective date: 20200811