JPH0637459B2 - 光学活性３―（メタンスルホニルオキシ）チオランおよびその類似化合物 - Google Patents
光学活性３―（メタンスルホニルオキシ）チオランおよびその類似化合物Info
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- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、Ｄ−メチオニンあるいはその誘導体のあるも
のを式(I) 〔式中Ｒは（C1〜C3）アルキル、フエニルまたはトリル
である）の光学活性３−チオラニルスルホン酸エステル
へ転化するための中間体に関する。
のを式(I) 〔式中Ｒは（C1〜C3）アルキル、フエニルまたはトリル
である）の光学活性３−チオラニルスルホン酸エステル
へ転化するための中間体に関する。
従来の技術および発明が解決すべき課題 式(I)の化合物は、ある種のペネム(penem)抗生物質を製
造する過程の中間体として特に価値がある。例えば、抗
菌性を有する５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）−２−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）
−２−ペネム−３−カルボン酸は２つの化合物のジアス
テレオマー混合物であり、価値の高い抗菌性物質として
ハマナカ(Hamanaka)、米国特許第4,619,924号に先に開
示されている；これに対してボルクマン(Volkmann)らは
ヨーロツパ特許第２２２３９７号でこの物質の改良合成
法を開示している。ごく最近には、好適なジアステレオ
マー〔５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−
２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸〕およびそのための方法がボルク
マン(Volkmann)によつてアメリカ合衆国指定の国際出願
PCT/US87/01114号（未公開）に確認されている。ボルク
マンの方法の鍵は式(I)の光学活性中間体であり、この
中間体は次の順序で製造される。
造する過程の中間体として特に価値がある。例えば、抗
菌性を有する５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）−２−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）
−２−ペネム−３−カルボン酸は２つの化合物のジアス
テレオマー混合物であり、価値の高い抗菌性物質として
ハマナカ(Hamanaka)、米国特許第4,619,924号に先に開
示されている；これに対してボルクマン(Volkmann)らは
ヨーロツパ特許第２２２３９７号でこの物質の改良合成
法を開示している。ごく最近には、好適なジアステレオ
マー〔５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−
２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸〕およびそのための方法がボルク
マン(Volkmann)によつてアメリカ合衆国指定の国際出願
PCT/US87/01114号（未公開）に確認されている。ボルク
マンの方法の鍵は式(I)の光学活性中間体であり、この
中間体は次の順序で製造される。
我々は、式(I)の化学活性化合物がＤ−メチオニンある
いはその誘導体からより好都合かつ容易に製造されるこ
とを見い出した。
いはその誘導体からより好都合かつ容易に製造されるこ
とを見い出した。
課題を解決するための手段 本発明は式(I) 〔式中Ｒは（C1〜C3）アルキル、フエニルまたはトリル
である〕の光学活性化合物を製造するための方法に使用
される中間体(III)および(IV)に関し、該方法は： (a)式(II) の光学活性ジオールを反応不活性溶媒中、少くとも２モ
ル当量の式RSO2OHの化成型スルホン酸と少くとも２当量
の第３アミン（例えばピリジン）存在下で反応させ、式
(III) の光学活性ジスルホン酸塩を形成する； (b)単離後または単離せずにそのまま、式(III)のジスル
ホン酸塩をそのままあるいは同一または異なる反応不活
性溶媒中で加熱し、式(IV) （式中ＸはRSO3またはハロゲンである）の光学活性スル
ホニウム塩を形成する；および (c)単離後または単離せずにそのまま、式(IV)のスルホ
ニウム塩を３モル当量以下の添加求核陰イオンと共に同
一または異なる反応不活性溶媒中で加熱し、式(I)の化
合物を形成する； 段階からなる。
である〕の光学活性化合物を製造するための方法に使用
される中間体(III)および(IV)に関し、該方法は： (a)式(II) の光学活性ジオールを反応不活性溶媒中、少くとも２モ
ル当量の式RSO2OHの化成型スルホン酸と少くとも２当量
の第３アミン（例えばピリジン）存在下で反応させ、式
(III) の光学活性ジスルホン酸塩を形成する； (b)単離後または単離せずにそのまま、式(III)のジスル
ホン酸塩をそのままあるいは同一または異なる反応不活
性溶媒中で加熱し、式(IV) （式中ＸはRSO3またはハロゲンである）の光学活性スル
ホニウム塩を形成する；および (c)単離後または単離せずにそのまま、式(IV)のスルホ
ニウム塩を３モル当量以下の添加求核陰イオンと共に同
一または異なる反応不活性溶媒中で加熱し、式(I)の化
合物を形成する； 段階からなる。
好適な活性型スルホン酸は塩化スルホニルRSO2Clであ
る。好適なＲ値はメチルおよびｐ−トリルである。式(I
II)および(IV)の中間化合物を単離せずに、実質上２当
量の塩化スルホニルを過剰のピリジン中で用いて反応を
行なうことが望ましく、ここで用いたピリジンは、第三
アミンとしてだけでなく溶媒としても役に立つ。
る。好適なＲ値はメチルおよびｐ−トリルである。式(I
II)および(IV)の中間化合物を単離せずに、実質上２当
量の塩化スルホニルを過剰のピリジン中で用いて反応を
行なうことが望ましく、ここで用いたピリジンは、第三
アミンとしてだけでなく溶媒としても役に立つ。
また、上記方法にはRSO2Clを用いることもでき、さらに
以下の段階(d)〜(f)を経由して式(II)のジオールを製造
することができる：以下の段階とは； (d)式(V) の光学活性アセトキシ酸を形成するための、酢酸中での
NaNO2によるＤ−メチオニンのジアゾ化； (e)式(VI) の光学活性ヒドロキシエステルを形成するために、触媒
量の強酸存在下で過剰メタノールと反応させることによ
る式(V)のアセトキシ酸のソルボリシスおよびエステル
化を同時に行うこと；および (f)式(II)のジオールを形成するための、式(VI)のヒド
ロキシエステルの水素化物による還元；である。
以下の段階(d)〜(f)を経由して式(II)のジオールを製造
することができる：以下の段階とは； (d)式(V) の光学活性アセトキシ酸を形成するための、酢酸中での
NaNO2によるＤ−メチオニンのジアゾ化； (e)式(VI) の光学活性ヒドロキシエステルを形成するために、触媒
量の強酸存在下で過剰メタノールと反応させることによ
る式(V)のアセトキシ酸のソルボリシスおよびエステル
化を同時に行うこと；および (f)式(II)のジオールを形成するための、式(VI)のヒド
ロキシエステルの水素化物による還元；である。
さらに、上記段階(a)、(b)および(c)のうちの段階(a)に
おいてRSO2Clを用いることもでき、さらに式(VII) の光学活性スルホキシドを形成するために式(I)の生成
化合物を酸化する。
おいてRSO2Clを用いることもでき、さらに式(VII) の光学活性スルホキシドを形成するために式(I)の生成
化合物を酸化する。
好適には化合物(III)および(IV)はRSO3のようなＸ
、およびメチルまたはｐ−トリルのようなＲを持つ。
、およびメチルまたはｐ−トリルのようなＲを持つ。
上述の「反応不活性溶媒」とは、ここでは、出発物質、
試薬、中間体または生成物と反応して所望の生成物の収
率に悪影響を及ぼす溶媒ではないものを指す。
試薬、中間体または生成物と反応して所望の生成物の収
率に悪影響を及ぼす溶媒ではないものを指す。
式(I)の光学活性チオラニルスルホン酸エステルの(S)−
４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール(II)から
の本製造は、容易に行なわれる。
４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール(II)から
の本製造は、容易に行なわれる。
好適な方法は、式(III)および(IV)の中間体を単離しな
いいわゆる「ワン−ポツト（one-pot）」工程である。
このワンポツトプロセスでは、ジオール(II)をほぼ２モ
ル当量の式RSO2Ol（式中Ｒは上述の通りである）の塩化
スルホニルと共に、溶媒としても役に立つ過剰量（一般
的には４モル当量以上）の第三アミン（好都合かつ好適
にはピリジン）中で反応させることが望ましい。一般的
に、反応は最初、室温で行なうが、後に加熱（一般的に
は５０〜８０℃の範囲）して、(I)への転化を完全に行
なわせる。一般的に、生成物(I)、出発物質(II)ならび
に中間体(III)および(IV)は、溶離液としていろいろな
溶媒システムを用いた時に異なるRf値を示すので、全体
的な転化はシリカゲルを用いた慣用薄層クロマトグラフ
イー（tlc）によつて簡単にモニターされる。ワンポツ
ト工程でRSO2Clをスルホニル化試薬として用いた場合に
は、２モル当量の第三アミン塩酸塩（即と、求核Cl）
がスルホニル化段階より存在するので、変換の最終段階
（III→Ｉ）を完全に行なわせるためにトリフルオロ酢
酸のような求核陰イオンをさらに添加する必要はない。
いいわゆる「ワン−ポツト（one-pot）」工程である。
このワンポツトプロセスでは、ジオール(II)をほぼ２モ
ル当量の式RSO2Ol（式中Ｒは上述の通りである）の塩化
スルホニルと共に、溶媒としても役に立つ過剰量（一般
的には４モル当量以上）の第三アミン（好都合かつ好適
にはピリジン）中で反応させることが望ましい。一般的
に、反応は最初、室温で行なうが、後に加熱（一般的に
は５０〜８０℃の範囲）して、(I)への転化を完全に行
なわせる。一般的に、生成物(I)、出発物質(II)ならび
に中間体(III)および(IV)は、溶離液としていろいろな
溶媒システムを用いた時に異なるRf値を示すので、全体
的な転化はシリカゲルを用いた慣用薄層クロマトグラフ
イー（tlc）によつて簡単にモニターされる。ワンポツ
ト工程でRSO2Clをスルホニル化試薬として用いた場合に
は、２モル当量の第三アミン塩酸塩（即と、求核Cl）
がスルホニル化段階より存在するので、変換の最終段階
（III→Ｉ）を完全に行なわせるためにトリフルオロ酢
酸のような求核陰イオンをさらに添加する必要はない。
当然、条件を適当に修正することによつて、式(III)お
よび(IV)の中間体の一方または両方を単離することがで
きる。たとえば、式(III)のジスルホン酸エステルの単
離を所望する場合には、反応はピリジン中で短時間行な
うことが望ましく、次いで水で希釈して生成物を酢酸エ
チルのような混和しない溶媒で抽出し、減圧下で溶媒を
蒸発させて単離する。
よび(IV)の中間体の一方または両方を単離することがで
きる。たとえば、式(III)のジスルホン酸エステルの単
離を所望する場合には、反応はピリジン中で短時間行な
うことが望ましく、次いで水で希釈して生成物を酢酸エ
チルのような混和しない溶媒で抽出し、減圧下で溶媒を
蒸発させて単離する。
単離したジスルホン酸エステルの単離チオラニウム塩へ
の転化はただ室温に置いておくだけでよいが、CHCl3の
ような反応不活性溶媒で希釈しておくことが望ましく、
そうすることによつて、酢酸エチルのような非溶剤の添
加で所望の塩が結晶化してくる。もちろん、室温で必要
とされる長い反応時間は例えば４０〜９０℃に加熱する
ことによつて実質上短縮することができる。反応をCHCl
3中で行なつた場合には、反応混合物の還流温度が特に
好都合である。
の転化はただ室温に置いておくだけでよいが、CHCl3の
ような反応不活性溶媒で希釈しておくことが望ましく、
そうすることによつて、酢酸エチルのような非溶剤の添
加で所望の塩が結晶化してくる。もちろん、室温で必要
とされる長い反応時間は例えば４０〜９０℃に加熱する
ことによつて実質上短縮することができる。反応をCHCl
3中で行なつた場合には、反応混合物の還流温度が特に
好都合である。
単離したジスルホン酸エステル(III)を直接式(I)の３−
チオラニルスルホン酸塩に転化するためには、単離した
中間体(III)をワンポツト工程に見られた条件と類似し
た条件に委ねる；即ち、過剰の第三アミン（ピリジンが
望ましい）に溶解し、(III)から(IV)への転化をほぼ完
全に行なわせた後、３当量以上の酸（例えば、酢酸、HC
l、あるいは好適にはトリフルオロ酢酸）を加え、過剰
の求核陰イオンを形成させることによつて所望の反応を
容易にする。特に、過剰のピリジンを溶媒として用い、
かつ過剰の陰イオンを１〜３モル当量（好適には約２モ
ル当量）のピリジニウムトリフルオロ酢酸の形に導くと
好都合である。
チオラニルスルホン酸塩に転化するためには、単離した
中間体(III)をワンポツト工程に見られた条件と類似し
た条件に委ねる；即ち、過剰の第三アミン（ピリジンが
望ましい）に溶解し、(III)から(IV)への転化をほぼ完
全に行なわせた後、３当量以上の酸（例えば、酢酸、HC
l、あるいは好適にはトリフルオロ酢酸）を加え、過剰
の求核陰イオンを形成させることによつて所望の反応を
容易にする。特に、過剰のピリジンを溶媒として用い、
かつ過剰の陰イオンを１〜３モル当量（好適には約２モ
ル当量）のピリジニウムトリフルオロ酢酸の形に導くと
好都合である。
ジオール(II)から単離チオラニウム塩(IV)への直接転化
を所望する場合、上述のように(II)を(III)に転化する
と最も好都合である。こうした場合には(IV)への環化が
時期尚早に起こるという問題が存在しないため、溶媒、
過剰アミンおよびアミン塩の除去時に温度を低く保つよ
うに注意を払う必要はほとんどない。そうした後、残留
オイルを単に６０〜９５℃に加熱して、ＸがRSO3O
である所望のチオラニウム塩へ完全に転化させる。一般
的に後者の物質は、酢酸エチルのような溶媒で結晶化す
ることによつて直ちに単離される。
を所望する場合、上述のように(II)を(III)に転化する
と最も好都合である。こうした場合には(IV)への環化が
時期尚早に起こるという問題が存在しないため、溶媒、
過剰アミンおよびアミン塩の除去時に温度を低く保つよ
うに注意を払う必要はほとんどない。そうした後、残留
オイルを単に６０〜９５℃に加熱して、ＸがRSO3O
である所望のチオラニウム塩へ完全に転化させる。一般
的に後者の物質は、酢酸エチルのような溶媒で結晶化す
ることによつて直ちに単離される。
単離したチオラニウム塩(IV)は、ジスルホン酸エステル
(III)を直接(I)へ転化するための上述の方法によつて、
所望の３−チオラニウム塩(I)に転化される。
(III)を直接(I)へ転化するための上述の方法によつて、
所望の３−チオラニウム塩(I)に転化される。
上記方法の出発物質として必要とされる光学活性ジオー
ル(II)は既知物質である。この物質は、式(V)の光学活
性アセトキシ酸を形成するための、酢酸中でのNaNO2に
よる商品として入手可能なＤ−メチオニンのジアゾ化；
式(VI)のヒドロキシエステルを製造するための、式(V)
のソルボリシスおよびエステル化を同時に行うこと；な
らびに好適にはNaBH4での水素化物による還元；によつ
て段階的に製造することが望ましい。そのための詳細な
方法は以下の製造例中に開示する。Ｄ−メチオニンをジ
オール(II)に転化する方法として文献に記載されている
別の方法を、Ｄ−メチオニン以外の出発物質から(R)−
４−（メチルチオ）−２−ヒドロキシ酪酸および(R)−
４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール(II)を製
造する方法として文献に記載されている別法と同様に、
以下の製造例中に列挙する。
ル(II)は既知物質である。この物質は、式(V)の光学活
性アセトキシ酸を形成するための、酢酸中でのNaNO2に
よる商品として入手可能なＤ−メチオニンのジアゾ化；
式(VI)のヒドロキシエステルを製造するための、式(V)
のソルボリシスおよびエステル化を同時に行うこと；な
らびに好適にはNaBH4での水素化物による還元；によつ
て段階的に製造することが望ましい。そのための詳細な
方法は以下の製造例中に開示する。Ｄ−メチオニンをジ
オール(II)に転化する方法として文献に記載されている
別の方法を、Ｄ−メチオニン以外の出発物質から(R)−
４−（メチルチオ）−２−ヒドロキシ酪酸および(R)−
４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール(II)を製
造する方法として文献に記載されている別法と同様に、
以下の製造例中に列挙する。
上記方法に従つて製造した光学活性３−チオラニルエス
テルは、以下の実施例中にそのすべてを開示する方法に
従つて、式(VIII) （式中Ｒ１は水素またはインビボ（in vivo）で加水分
解するラジカルである）の５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒ
ドロキシエチル）−２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラ
ニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸塩抗生物質、
またはその医薬として適当な塩の製造に使用される。上
述のように、式(VIII)の化合物は、ハマナカによつて見
い出された5R,6S−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−
２−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−
ペネム−３−カルボキシレート類のジアステレオマー対
以上に非常に望ましい。このことは、これらの化合物お
よびそれらの各種中間前駆体が単一かつ均一な化合物で
あるため、最終生成物の質が（臨床使用で有力な力価を
示す）前報のジアステレオマー混合物よりも非常に良好
に制御されるという理由による。さらに異性体(VIII)は
ハマナカらのジアステレオマー混合物以上の臨床効果を
示す。
テルは、以下の実施例中にそのすべてを開示する方法に
従つて、式(VIII) （式中Ｒ１は水素またはインビボ（in vivo）で加水分
解するラジカルである）の５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒ
ドロキシエチル）−２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラ
ニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸塩抗生物質、
またはその医薬として適当な塩の製造に使用される。上
述のように、式(VIII)の化合物は、ハマナカによつて見
い出された5R,6S−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−
２−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−
ペネム−３−カルボキシレート類のジアステレオマー対
以上に非常に望ましい。このことは、これらの化合物お
よびそれらの各種中間前駆体が単一かつ均一な化合物で
あるため、最終生成物の質が（臨床使用で有力な力価を
示す）前報のジアステレオマー混合物よりも非常に良好
に制御されるという理由による。さらに異性体(VIII)は
ハマナカらのジアステレオマー混合物以上の臨床効果を
示す。
ペネム(VIII)を製造するプロセスでさらに必要とされる
他の出発物質に関しては、3R,4R−４−アセトキシ−3-
〔１Ｒ−１−（シリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジ
ノンが上に列挙したレアンザ（Leanza）らの方法に従つ
て容易に製造でき、また２−クロロアリルオキサロクロ
リドは以下に述べる方法に従つて２−クロロアリールア
ルコールおよび塩化オキサリルから製造できる。式(VI
I)の純粋なジアステレオマー抗菌化合物は、上に列挙し
たハマナカ、米国特許第4,619,925に記載された方法に
従つて試験し、製剤し、かつ使用した。ここに参考のた
め記載する。そこに開示したヒトの投薬範囲内で、これ
らの化合物により望ましい投薬範囲は１日に付き約10〜
80mg/kgであり、経口および非経口の両方で投与可能で
ある。ある環境においてはこれらの範囲外の投薬量を用
いるとより効果的であることが内科臨床医によつて認め
られるかも知れないので、これらの数字は単なる例証に
すぎない。インビボで加水分解されうるエステル、特に
ピバロイルオキシメチルおよび１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステルは経口投与が望ましく、これ
に対してナトリウムあるいはカリウム塩には非経口投与
が特に望ましい。
他の出発物質に関しては、3R,4R−４−アセトキシ−3-
〔１Ｒ−１−（シリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジ
ノンが上に列挙したレアンザ（Leanza）らの方法に従つ
て容易に製造でき、また２−クロロアリルオキサロクロ
リドは以下に述べる方法に従つて２−クロロアリールア
ルコールおよび塩化オキサリルから製造できる。式(VI
I)の純粋なジアステレオマー抗菌化合物は、上に列挙し
たハマナカ、米国特許第4,619,925に記載された方法に
従つて試験し、製剤し、かつ使用した。ここに参考のた
め記載する。そこに開示したヒトの投薬範囲内で、これ
らの化合物により望ましい投薬範囲は１日に付き約10〜
80mg/kgであり、経口および非経口の両方で投与可能で
ある。ある環境においてはこれらの範囲外の投薬量を用
いるとより効果的であることが内科臨床医によつて認め
られるかも知れないので、これらの数字は単なる例証に
すぎない。インビボで加水分解されうるエステル、特に
ピバロイルオキシメチルおよび１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステルは経口投与が望ましく、これ
に対してナトリウムあるいはカリウム塩には非経口投与
が特に望ましい。
実施例 以下の実施例は例証として示されており、本発明を制限
するものとして解釈すべきではなく、以下の実施例の多
数の変法も本発明の態様および精神の範囲内で実行でき
る。
するものとして解釈すべきではなく、以下の実施例の多
数の変法も本発明の態様および精神の範囲内で実行でき
る。
実施例1. (R)−４−（メチルチオ）−２−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）−ブチルｐ−トルエンスルホネート (R)−４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール
（0.4g,2.9mmol）を５mlのピリジンに溶解し、０〜５℃
に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（1.65g,
90mmol）を加え、５分後に冷却浴を取り除き、混合物を
室温で２時間攪拌し、その時点で１５mlのH2Oを加えて
希釈し、２０mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
飽和NaClで洗滌し、乾燥(MgSO4)し、さらに蒸発させて
0.5ｇの本表題の粗生成物を油として得、得られた粗生
成物のすべてをそれ以上は精製せずに次の段階に用い
た；tlc Rf0.53（３：１ ヘキサン：酢酸エチル、0.25
（５：１ ヘキサン：酢酸エチル）。
ニルオキシ）−ブチルｐ−トルエンスルホネート (R)−４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール
（0.4g,2.9mmol）を５mlのピリジンに溶解し、０〜５℃
に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（1.65g,
90mmol）を加え、５分後に冷却浴を取り除き、混合物を
室温で２時間攪拌し、その時点で１５mlのH2Oを加えて
希釈し、２０mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
飽和NaClで洗滌し、乾燥(MgSO4)し、さらに蒸発させて
0.5ｇの本表題の粗生成物を油として得、得られた粗生
成物のすべてをそれ以上は精製せずに次の段階に用い
た；tlc Rf0.53（３：１ ヘキサン：酢酸エチル、0.25
（５：１ ヘキサン：酢酸エチル）。
実施例2. ３Ｒ−トシルオキシ−１−メチルチオラニウムトシレー
ト 実施例１の全生成物（0.5ｇ）を１５mlのCHCl3に溶解
し、室温に６５時間放置した後、４時間還流した。混合
物を冷却し、オイルになるまで真空内にストリツプし、
このオイルを必要最少量のCHCl3に再溶解した。酢酸エ
チルを加え、0.18ｇの本表題生成物を白色固体として結
晶化した；mp１４８−１５１℃；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)
7.75(d,2H)、7.65(d,2H)、7.33(d,2H)、7.18(d,2H)、5.
5(bs,1H)、4.18(dd,1H)、3.95(d,1H)、3.73(dd,1H)、3.
48(td,1H)、3.24(s,3H)、2.7(m,1H)、2.4(s+m,4H)、2.3
5(s,3H)．１−メチル基の立体化学配向は確定されなか
つたが、多分Ｒ、即ちｐ−トルエンスルホニルオキシ基
に対してトランスである。
ト 実施例１の全生成物（0.5ｇ）を１５mlのCHCl3に溶解
し、室温に６５時間放置した後、４時間還流した。混合
物を冷却し、オイルになるまで真空内にストリツプし、
このオイルを必要最少量のCHCl3に再溶解した。酢酸エ
チルを加え、0.18ｇの本表題生成物を白色固体として結
晶化した；mp１４８−１５１℃；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)
7.75(d,2H)、7.65(d,2H)、7.33(d,2H)、7.18(d,2H)、5.
5(bs,1H)、4.18(dd,1H)、3.95(d,1H)、3.73(dd,1H)、3.
48(td,1H)、3.24(s,3H)、2.7(m,1H)、2.4(s+m,4H)、2.3
5(s,3H)．１−メチル基の立体化学配向は確定されなか
つたが、多分Ｒ、即ちｐ−トルエンスルホニルオキシ基
に対してトランスである。
実施例3. (R)−３−チオラニル−ｐ−トルエンスルホネート (R)−４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール
（1.0g,7.35mmol）およびｐ−トルエンスルホニルクロ
リド（3.0g,15.8mmol）を１０mlのピリジン中、０〜５
℃で混合し、次いで室温で攪拌した。その時点でのtlc
（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）にはジオール（Rf0.
1）が認められず、感知できる程度の実施例１のジトシ
ル酸塩（Rf0.53）、相当量の実施例２のチオラニウム塩
（Rf0.03）および微量の表題生成物(Rf0.72)を示した。
次いで反応混合物を６０℃に８時間加熱し、その時での
tlc（５：１ ヘキサン：酢酸エチル）は感知量の所望
の表題生成物（Rf0.45）、ごく微量のジトシル酸塩（Rf
0.22）、あるかないか分からない程度のチオラニウム塩
（Rf0.0）、およびその他の一般的には少量のイオン化
不純物を示した。冷却した反応混合物を同容量の水およ
び２倍容量の酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、
飽和NaClで洗滌し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させさらに
残留物をシリカゲルで溶離液として１０：１ ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーを行ない、
0.1ｇの少量のイオン化不純物（悪臭を放つ！）および
0.25ｇの精製された本表題生成物を得た；tlc Rf0.55
（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）；〔α〕Ｄ＝＋15.8
7（ｃ＝0.6,CH3OH）。
（1.0g,7.35mmol）およびｐ−トルエンスルホニルクロ
リド（3.0g,15.8mmol）を１０mlのピリジン中、０〜５
℃で混合し、次いで室温で攪拌した。その時点でのtlc
（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）にはジオール（Rf0.
1）が認められず、感知できる程度の実施例１のジトシ
ル酸塩（Rf0.53）、相当量の実施例２のチオラニウム塩
（Rf0.03）および微量の表題生成物(Rf0.72)を示した。
次いで反応混合物を６０℃に８時間加熱し、その時での
tlc（５：１ ヘキサン：酢酸エチル）は感知量の所望
の表題生成物（Rf0.45）、ごく微量のジトシル酸塩（Rf
0.22）、あるかないか分からない程度のチオラニウム塩
（Rf0.0）、およびその他の一般的には少量のイオン化
不純物を示した。冷却した反応混合物を同容量の水およ
び２倍容量の酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、
飽和NaClで洗滌し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させさらに
残留物をシリカゲルで溶離液として１０：１ ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーを行ない、
0.1ｇの少量のイオン化不純物（悪臭を放つ！）および
0.25ｇの精製された本表題生成物を得た；tlc Rf0.55
（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）；〔α〕Ｄ＝＋15.8
7（ｃ＝0.6,CH3OH）。
同生成物は、本方法の(R)−４−（メチルチオ）−１，
２−ブタンジオールのかわりに、１モル当量の実施例２
の生成物を置換することによつても得られる。反応混合
物に２モル当量のピリジンHClを加えることによつて、
実質的な同一条件が得られる。その代わりに、トリフル
オロ酢酸ピリジンといつた強酸を加えても良い。
２−ブタンジオールのかわりに、１モル当量の実施例２
の生成物を置換することによつても得られる。反応混合
物に２モル当量のピリジンHClを加えることによつて、
実質的な同一条件が得られる。その代わりに、トリフル
オロ酢酸ピリジンといつた強酸を加えても良い。
実施例4. (R)−４−（メチルチオ）−２−（メタンスルホニルオ
キシ）−ブチルメタンスルホネート (R)−４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール
（0.47g,3.4mmol）を５mlのピリジンに溶解し、０℃に
冷却した。塩化メタンスルホニル（0.66ml,8.5mmol）を
加え、混合物が室温に暖たまるまで２時間攪拌し、その
時点のtlc（酢酸エチル）は、出発物質（Rf0.4）から表
題生成物（Rf0.85）への完全転化を示した。反応混合物
を１０mlのH2Oで希釈し、１５mlの酢酸エチルで２回抽
出した。有機層を集め、乾燥（MgSO4）し、真空中で蒸
発させて油状の表題生成物を得、そのすべてを次の段階
に用いた；tlc Rf0.85（酢酸エチル）。
キシ）−ブチルメタンスルホネート (R)−４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール
（0.47g,3.4mmol）を５mlのピリジンに溶解し、０℃に
冷却した。塩化メタンスルホニル（0.66ml,8.5mmol）を
加え、混合物が室温に暖たまるまで２時間攪拌し、その
時点のtlc（酢酸エチル）は、出発物質（Rf0.4）から表
題生成物（Rf0.85）への完全転化を示した。反応混合物
を１０mlのH2Oで希釈し、１５mlの酢酸エチルで２回抽
出した。有機層を集め、乾燥（MgSO4）し、真空中で蒸
発させて油状の表題生成物を得、そのすべてを次の段階
に用いた；tlc Rf0.85（酢酸エチル）。
実施例5. ３Ｒ−（メタンスルホニルオキシ）−１−メチルチオラ
ニウムメタンスルホネート 方法Ａ 実施例４の全表題化合物を２０mlのCHCl3に溶解し、還
流温度付近で１５分間加熱した。その時点で相当量の油
状生成物が分離し、反応混合物が乳白した。CHCl3を蒸
発させ、粘着性残留物を熱イソプロパノールで結晶化
し、２度の合成で0.52ｇの表題生成物を得た；mp１３２
−１３４℃；tlc Rf0.03（１０：１ CHCl3：酢酸）、
0.05（酢酸エチル）；1H-NMR(CDCl3),250MHzδ(ppm)5.6
8(bs,1H)、3.86(m,2H)、3.58(m,2H)、3.35(s,3H)、2.95
(s,3H)、2.64(m,2H)、2.37(s,3H)．１−メチル基の立体
化学は確定されなかつたが、Ｒ、即ちメタンスルホニル
オキシ基に対してトランスであると確信している。
ニウムメタンスルホネート 方法Ａ 実施例４の全表題化合物を２０mlのCHCl3に溶解し、還
流温度付近で１５分間加熱した。その時点で相当量の油
状生成物が分離し、反応混合物が乳白した。CHCl3を蒸
発させ、粘着性残留物を熱イソプロパノールで結晶化
し、２度の合成で0.52ｇの表題生成物を得た；mp１３２
−１３４℃；tlc Rf0.03（１０：１ CHCl3：酢酸）、
0.05（酢酸エチル）；1H-NMR(CDCl3),250MHzδ(ppm)5.6
8(bs,1H)、3.86(m,2H)、3.58(m,2H)、3.35(s,3H)、2.95
(s,3H)、2.64(m,2H)、2.37(s,3H)．１−メチル基の立体
化学は確定されなかつたが、Ｒ、即ちメタンスルホニル
オキシ基に対してトランスであると確信している。
方法Ｂ (R)−４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール
（1.4ｇ，１０mmol）を１０mlのピリジンに溶解し、１
０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（1.9ml，２５m
mol）を加え、混合物を０〜５℃で３０分間、その後２
時間室温で攪拌した。反応混合物を２０mlのH2Oで希釈
し、３０mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、
乾燥（MgSO4）し、蒸発させて油状物とし、それを適温
で１５分間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで粉砕し
て方法Ａの生成物と同じ特徴を示す本表題生成物を1.8
ｇ得た。酢酸エチル粉砕物を蒸発させて油状物にし、こ
の油状物はtlcの示すところによれば主として実施例４
の生成物ジメシル酸エステルであつた。この残留物は蒸
気浴で１５分間加熱し、冷却し、酢酸エチルで粉砕し
て、さらに0.75ｇの本表題生成物を得た。
（1.4ｇ，１０mmol）を１０mlのピリジンに溶解し、１
０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（1.9ml，２５m
mol）を加え、混合物を０〜５℃で３０分間、その後２
時間室温で攪拌した。反応混合物を２０mlのH2Oで希釈
し、３０mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、
乾燥（MgSO4）し、蒸発させて油状物とし、それを適温
で１５分間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで粉砕し
て方法Ａの生成物と同じ特徴を示す本表題生成物を1.8
ｇ得た。酢酸エチル粉砕物を蒸発させて油状物にし、こ
の油状物はtlcの示すところによれば主として実施例４
の生成物ジメシル酸エステルであつた。この残留物は蒸
気浴で１５分間加熱し、冷却し、酢酸エチルで粉砕し
て、さらに0.75ｇの本表題生成物を得た。
参考例１ (R)−３−チオラニルメタンスルホネート 実施例５の表題生成物（1.8g,6.5mmol）トリフロオロ酢
酸ピリジン（2.5g,13mmol）および１５mlのピリジンを
混ぜ合わせ、蒸気浴上で穏やかに温めて溶液にした。後
者を１８時間室温で攪拌し、次いで真空下に蒸発させ、
残留物を１５mlの酢酸エチルで粉砕し、粘着性の白色固
体沈澱物を過により除去した。過液を１５mlのH2O
で洗滌し、乾燥（MgSO4）し、オイルにストリツプし、
さらにオイルを８ｇのシリカゲルで、溶離液としてCHCl
3を用いてクロマトグラフイーを行ない、0.18ｇの精製
された表題生成物を得た；tlc Rf0.65（１０：１ CHCl
3：酢酸エチル）、0.55（１：１ ヘキサン：酢酸エチ
ル）、0.82（５：１ 酢酸エチル：メタノール）； 〔α〕Ｄ＝＋19.9（ｃ＝0.17,CH3OH）；1H-NMR(CDC
l3)、２５０MHz、δ(ppm)5.45(m,1H)、3.2−2.9(s+m,7
H)、2.5(m,1H)、2.1(m,1H)。
酸ピリジン（2.5g,13mmol）および１５mlのピリジンを
混ぜ合わせ、蒸気浴上で穏やかに温めて溶液にした。後
者を１８時間室温で攪拌し、次いで真空下に蒸発させ、
残留物を１５mlの酢酸エチルで粉砕し、粘着性の白色固
体沈澱物を過により除去した。過液を１５mlのH2O
で洗滌し、乾燥（MgSO4）し、オイルにストリツプし、
さらにオイルを８ｇのシリカゲルで、溶離液としてCHCl
3を用いてクロマトグラフイーを行ない、0.18ｇの精製
された表題生成物を得た；tlc Rf0.65（１０：１ CHCl
3：酢酸エチル）、0.55（１：１ ヘキサン：酢酸エチ
ル）、0.82（５：１ 酢酸エチル：メタノール）； 〔α〕Ｄ＝＋19.9（ｃ＝0.17,CH3OH）；1H-NMR(CDC
l3)、２５０MHz、δ(ppm)5.45(m,1H)、3.2−2.9(s+m,7
H)、2.5(m,1H)、2.1(m,1H)。
参考例２ ３Ｒ−（メタンスルホニルオキシ）チオラン１Ｒ−オキ
シド 参考例１の表題化合物（0.17g、0.93mmol）の５mlアセト
ン溶液を０〜５℃に冷却し、５mlのH2Oに溶解したペル
オキソ−硫酸カリウム〔オキソン （Oxone）；2KHSO5・
KHSO4・K2SO4；0.33ｇ、0.55mmol〕を５分以上かけて滴
状添加した。混合物が室温に暖たまるように３０分間攪
拌した。次いで反応混合物を１０mlの水で希釈し、１０
mlのCHCl3で３回抽出した。有機層を集め、１５mlの飽
和NaClで洗滌し、乾燥（MgSO4）し、さらに真空下に蒸
発させ、放置すると結晶性油状物となつた。結晶を最小
限のエーテルで粉砕し、５０mgの本表題生成物を製造し
た；tlc Rf0.03（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）、0.
42（５：１ 酢酸エチル：CH3OH）；mp７９〜８１℃；1
H−NMR(CDCl3,250MHz)δ(ppm)5.7(m,1H)、3.6(3m,1H)、
3.2-28(m+s,7H)、2.65(m,1H)。
シド 参考例１の表題化合物（0.17g、0.93mmol）の５mlアセト
ン溶液を０〜５℃に冷却し、５mlのH2Oに溶解したペル
オキソ−硫酸カリウム〔オキソン （Oxone）；2KHSO5・
KHSO4・K2SO4；0.33ｇ、0.55mmol〕を５分以上かけて滴
状添加した。混合物が室温に暖たまるように３０分間攪
拌した。次いで反応混合物を１０mlの水で希釈し、１０
mlのCHCl3で３回抽出した。有機層を集め、１５mlの飽
和NaClで洗滌し、乾燥（MgSO4）し、さらに真空下に蒸
発させ、放置すると結晶性油状物となつた。結晶を最小
限のエーテルで粉砕し、５０mgの本表題生成物を製造し
た；tlc Rf0.03（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）、0.
42（５：１ 酢酸エチル：CH3OH）；mp７９〜８１℃；1
H−NMR(CDCl3,250MHz)δ(ppm)5.7(m,1H)、3.6(3m,1H)、
3.2-28(m+s,7H)、2.65(m,1H)。
参考例３ ３Ｒ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）チオラン１Ｒ
−オキシド 参考例１の表題化合物46.30ｇ（0.179mol）の６００ml
アセトン溶液を窒素気流下、０℃に冷却した。分離フラ
スコ内で61.73ｇ（0.100mol）のペルオキシ−硫酸カリ
ウムを５００mlの蒸留水中、透明になるまで攪拌した。
これを０℃のアセトン溶液に加え、混合物が室温に暖た
まるようにした。２５分後、７５mlの１０％(w/v)の亜
硫酸ナトリウム溶液を加え、アセトンを蒸発させ、３０
０ml酢酸エチルを加え、さらに水層を酢酸エチル（３×
１００ml）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（MgSO4）
し乾燥状態にまで濃縮して48.57ｇの粗生成物を得た。
後者をシリカゲルクロマトグラフイーによつて溶離液と
して１０：１０：１酢酸エチル：CH2Cl2：CH3OHを用い
て精製すると精製された表題化合物34.67ｇ（７１％）
ができた：〔α〕Ｄ＝＋4.26°（ｃ＝3.0,CHCl3）。
−オキシド 参考例１の表題化合物46.30ｇ（0.179mol）の６００ml
アセトン溶液を窒素気流下、０℃に冷却した。分離フラ
スコ内で61.73ｇ（0.100mol）のペルオキシ−硫酸カリ
ウムを５００mlの蒸留水中、透明になるまで攪拌した。
これを０℃のアセトン溶液に加え、混合物が室温に暖た
まるようにした。２５分後、７５mlの１０％(w/v)の亜
硫酸ナトリウム溶液を加え、アセトンを蒸発させ、３０
０ml酢酸エチルを加え、さらに水層を酢酸エチル（３×
１００ml）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（MgSO4）
し乾燥状態にまで濃縮して48.57ｇの粗生成物を得た。
後者をシリカゲルクロマトグラフイーによつて溶離液と
して１０：１０：１酢酸エチル：CH2Cl2：CH3OHを用い
て精製すると精製された表題化合物34.67ｇ（７１％）
ができた：〔α〕Ｄ＝＋4.26°（ｃ＝3.0,CHCl3）。
参考例４ ３Ｓ−（アセチルチオ）チオラン１Ｒ−オキシド 方法Ａ 火炎乾燥したフラスコ中、窒素気流下で、31.67ｇ（0.1
156mol）の３Ｒ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）チ
オラン１Ｒ−オキシドを３００mlアセトンに溶解し、1
9.81ｇ（0.1734mol）チオ酢酸カリウムを加えた。混合
物を3.5時間還流加熱し、室温で一夜攪拌した。混合物
を過し、５００mlのアセトンでリンスし洗滌して得ら
れた過液および洗滌液を真空蒸発し、23.96ｇの所望
の生成物を油状物として得た。この油状物は１２０mm×
２５cmシリカゲルカラムのフラツシユクロマトグラフイ
ーによつて、１９：１ 酢酸エチル：メタノールで溶出
し、１２５ml画分を収集して精製した。画分４２−６４
を集め、蒸発させて、精製表題生成物を、放置すると結
晶化する油状物として得た；16.46ｇ；（８０％）；m.
p.５１〜５２℃；〔α〕Ｄ＝−83.41°（ｃ＝0.86,CHCl
3）。
156mol）の３Ｒ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）チ
オラン１Ｒ−オキシドを３００mlアセトンに溶解し、1
9.81ｇ（0.1734mol）チオ酢酸カリウムを加えた。混合
物を3.5時間還流加熱し、室温で一夜攪拌した。混合物
を過し、５００mlのアセトンでリンスし洗滌して得ら
れた過液および洗滌液を真空蒸発し、23.96ｇの所望
の生成物を油状物として得た。この油状物は１２０mm×
２５cmシリカゲルカラムのフラツシユクロマトグラフイ
ーによつて、１９：１ 酢酸エチル：メタノールで溶出
し、１２５ml画分を収集して精製した。画分４２−６４
を集め、蒸発させて、精製表題生成物を、放置すると結
晶化する油状物として得た；16.46ｇ；（８０％）；m.
p.５１〜５２℃；〔α〕Ｄ＝−83.41°（ｃ＝0.86,CHCl
3）。
元素分析C6H10S2O2として計算値： Ｃ，40.4；Ｈ，5.6％ Ｃ，40.15；Ｈ，5.53％ 方法Ｂ ３Ｒ−（メタンスルホニルオキシ）チオラン１Ｒ−オキ
シド（９０mg,0.45mmol）およびチオ酢酸カリウム（１
００mg,0.88mmol）を５mlのアセトン中で混合し、３時
間還流した。反応混合物を冷却し、５mlの酢酸エチルで
希釈し、固体を過により除去した。溶媒の母液を真空
下に蒸発させ、残留油状物をシリカゲルで、溶離液とし
て１：１９ CH3OH：酢酸エチル／0.5％(C2H5)3Nを用い
てクロマトグラフイーを行なつた。画分に含まれる生成
物を収集しストリツプして４４mgの本表題生成物を得
た、その性質は方法Ａによつて製造した生成物と同一で
あつた。
シド（９０mg,0.45mmol）およびチオ酢酸カリウム（１
００mg,0.88mmol）を５mlのアセトン中で混合し、３時
間還流した。反応混合物を冷却し、５mlの酢酸エチルで
希釈し、固体を過により除去した。溶媒の母液を真空
下に蒸発させ、残留油状物をシリカゲルで、溶離液とし
て１：１９ CH3OH：酢酸エチル／0.5％(C2H5)3Nを用い
てクロマトグラフイーを行なつた。画分に含まれる生成
物を収集しストリツプして４４mgの本表題生成物を得
た、その性質は方法Ａによつて製造した生成物と同一で
あつた。
参考例５ ３Ｒ−〔チオ（チオカルボニル）チオ〕−チオラン１Ｒ
−オキシドのナトリウム塩 火炎乾燥フラスコ内、窒素気流下で、1.78ｇ（１０mmo
l）３Ｓ−（アセチルチオ）チオラン１Ｒ−オキシドの
６mlエタノール溶液を−５℃に冷却した。ナトリウムエ
トキシド（２１重量％／エタノール，3.73ml，１０mmo
l）を加え、混合物を−５℃で３０分間攪拌し、次いで
−２０℃に冷却して、3.0ml（５０mmol）二硫化炭素を
加え、さらに攪拌を３０分間続けた。これに７５ml無水
テトラヒドロフランを加えた。得られた混合物を数分間
攪拌し、表題化合物の種晶を入れ、冷却して１５℃に保
ち、さらに結晶化が完全に行なわれるまで攪拌した。混
合物を過し、冷テトラヒドロフランで洗滌し、次いで
エチルエーテルで洗滌した。得られた結晶を窒素気流下
で空気乾燥し、0.5モル当量のテトラヒドロフランで溶
媒化した2.10ｇの表題生成物を得た。この他に５９２mg
が母液の再結晶化により回収された；m.p.１２０〜１２
１℃（分解）、１５５〜１５６℃で黒くなる；〔α〕Ｄ
＝−79.52°（ｃ＝0.05,H2O中） 参考例６ ３Ｓ，４Ｒ−３−〔１Ｒ−１−（ジメチル−ｔ−ブチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔１Ｒ−オキソ−３Ｓ−
チオラニルチオ（チオカルボニル）−チオ〕−２−アゼ
チジノン 火炎乾燥フラスコ中、N2気流で、３Ｒ，４Ｒ−４−アセ
トキシ−３−〔１Ｒ−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ）エチル〕−２−アゼチジノン〔1.87ｇ，6.5mmo
l；レアンザ(Leanza)ら、テトラヘドロン(Tetrahedro
n)、３９、２５０５−２５１３頁（１９８３）〕の２０
mlイソプロピルアルコールおよびCS2(0.15ml,2.5mmol)
溶液を混合し、３℃に冷却した。参考例５の生成物（1.
36g,5mmol）を３℃が維持されるように分割添加した。
３℃に0.5時間置いた後、反応物を４０mlの飽和塩化ア
ンモニウム溶液で急冷し、次いで５０ml酢酸エチルを加
えた。有機層を分離し、水層をさらに２５ml酢酸エチル
で２回抽出した。集めた酢酸エチル層を２０mlH2Oで２
回さらに２０ml２０％CaCl2で２回洗滌し、MgSO4で乾燥
し、過し、さらに真空濃縮して表題の粗生成物を3.04
ｇ得た。後者を約２mlアセトンに溶解し、イソプロピル
エーテルを固体の沈殿が出来始めるまで滴状添加し、混
合物を１時間攪拌し、次いで１２０ml石油エーテルを攪
拌しながら急激に加えた。得られた固体を過により集
め、空気乾燥し、次いで真空乾燥し、さらに最終的にシ
リカゲルで溶離液として１９：１ 酢酸エチル：メタノ
ールを用いてクロマトグラフイーを行ない1.35ｇ（６１
％）の精製表題生成物を得た。４mlアセトンからの同一
方法による再結晶で1.15ｇの生成物を回収した；〔α〕
Ｄ＝＋109.36°（ｃ＝0.20,CHCl3）；pnmr(CDCl3)δ(pp
m)３００MHz：0.05(s,3H)、0.86(s,9H)、1.18(s,3H)、
1.74(s,2H)、2.68(m,3H)、2.82(m,1H)、3.17(m,2H)、3.
74(q,1H)、4.25(t,1H)、4.52(t,1H)、5.61(s,1H)、6.52
(s,1H)、7.20(s,1H)。
−オキシドのナトリウム塩 火炎乾燥フラスコ内、窒素気流下で、1.78ｇ（１０mmo
l）３Ｓ−（アセチルチオ）チオラン１Ｒ−オキシドの
６mlエタノール溶液を−５℃に冷却した。ナトリウムエ
トキシド（２１重量％／エタノール，3.73ml，１０mmo
l）を加え、混合物を−５℃で３０分間攪拌し、次いで
−２０℃に冷却して、3.0ml（５０mmol）二硫化炭素を
加え、さらに攪拌を３０分間続けた。これに７５ml無水
テトラヒドロフランを加えた。得られた混合物を数分間
攪拌し、表題化合物の種晶を入れ、冷却して１５℃に保
ち、さらに結晶化が完全に行なわれるまで攪拌した。混
合物を過し、冷テトラヒドロフランで洗滌し、次いで
エチルエーテルで洗滌した。得られた結晶を窒素気流下
で空気乾燥し、0.5モル当量のテトラヒドロフランで溶
媒化した2.10ｇの表題生成物を得た。この他に５９２mg
が母液の再結晶化により回収された；m.p.１２０〜１２
１℃（分解）、１５５〜１５６℃で黒くなる；〔α〕Ｄ
＝−79.52°（ｃ＝0.05,H2O中） 参考例６ ３Ｓ，４Ｒ−３−〔１Ｒ−１−（ジメチル−ｔ−ブチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔１Ｒ−オキソ−３Ｓ−
チオラニルチオ（チオカルボニル）−チオ〕−２−アゼ
チジノン 火炎乾燥フラスコ中、N2気流で、３Ｒ，４Ｒ−４−アセ
トキシ−３−〔１Ｒ−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ）エチル〕−２−アゼチジノン〔1.87ｇ，6.5mmo
l；レアンザ(Leanza)ら、テトラヘドロン(Tetrahedro
n)、３９、２５０５−２５１３頁（１９８３）〕の２０
mlイソプロピルアルコールおよびCS2(0.15ml,2.5mmol)
溶液を混合し、３℃に冷却した。参考例５の生成物（1.
36g,5mmol）を３℃が維持されるように分割添加した。
３℃に0.5時間置いた後、反応物を４０mlの飽和塩化ア
ンモニウム溶液で急冷し、次いで５０ml酢酸エチルを加
えた。有機層を分離し、水層をさらに２５ml酢酸エチル
で２回抽出した。集めた酢酸エチル層を２０mlH2Oで２
回さらに２０ml２０％CaCl2で２回洗滌し、MgSO4で乾燥
し、過し、さらに真空濃縮して表題の粗生成物を3.04
ｇ得た。後者を約２mlアセトンに溶解し、イソプロピル
エーテルを固体の沈殿が出来始めるまで滴状添加し、混
合物を１時間攪拌し、次いで１２０ml石油エーテルを攪
拌しながら急激に加えた。得られた固体を過により集
め、空気乾燥し、次いで真空乾燥し、さらに最終的にシ
リカゲルで溶離液として１９：１ 酢酸エチル：メタノ
ールを用いてクロマトグラフイーを行ない1.35ｇ（６１
％）の精製表題生成物を得た。４mlアセトンからの同一
方法による再結晶で1.15ｇの生成物を回収した；〔α〕
Ｄ＝＋109.36°（ｃ＝0.20,CHCl3）；pnmr(CDCl3)δ(pp
m)３００MHz：0.05(s,3H)、0.86(s,9H)、1.18(s,3H)、
1.74(s,2H)、2.68(m,3H)、2.82(m,1H)、3.17(m,2H)、3.
74(q,1H)、4.25(t,1H)、4.52(t,1H)、5.61(s,1H)、6.52
(s,1H)、7.20(s,1H)。
参考例７ ３Ｓ，４Ｒ−Ｎ−〔（２−クロロアリルオキシ）オキサ
リル〕−３−〔１Ｒ−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニ
ルチオ（チオカルボニル）チオ〕−２−アゼチジノン Ｎ２気流下で滴下漏斗および低温温度計を装備した火炎
乾燥の三ツ口フラスコを、参考例６の生成物（８７８m
g，２mmol）および１５ml乾燥塩化メチレン（中性アル
ミナ通過）で満たした。反応物を内部温度−５０〜−５
５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（0.45ml,2.6mmol）を温度が−５０℃以下に保たれるよ
うに加えた。次いで２−クロロアリルオキサロフルオリ
ド（0.34ml,2.6mmol）を可能な限り迅速に加えて、再び
温度を−５０℃以下に保ち、反応物をさらに５０分間、
−５０℃〜−５５℃で攪拌した。反応物を１５mlH2Oで
焼入れして０℃に暖め、２０mlの新鮮CH2Cl2で希釈し
た。有機層を分離し、１×１５mlH2O、１×２０ml pH７
バツフアーおよび１×２５ml飽和NaClで洗滌し、MgSO4
で乾燥し、過し、さらに真空濃縮して、1.05ｇの表題
化合物を黄色い泡状で得た。得られた生成物のすべてを
直接次の段階に用いた。
リル〕−３−〔１Ｒ−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニ
ルチオ（チオカルボニル）チオ〕−２−アゼチジノン Ｎ２気流下で滴下漏斗および低温温度計を装備した火炎
乾燥の三ツ口フラスコを、参考例６の生成物（８７８m
g，２mmol）および１５ml乾燥塩化メチレン（中性アル
ミナ通過）で満たした。反応物を内部温度−５０〜−５
５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（0.45ml,2.6mmol）を温度が−５０℃以下に保たれるよ
うに加えた。次いで２−クロロアリルオキサロフルオリ
ド（0.34ml,2.6mmol）を可能な限り迅速に加えて、再び
温度を−５０℃以下に保ち、反応物をさらに５０分間、
−５０℃〜−５５℃で攪拌した。反応物を１５mlH2Oで
焼入れして０℃に暖め、２０mlの新鮮CH2Cl2で希釈し
た。有機層を分離し、１×１５mlH2O、１×２０ml pH７
バツフアーおよび１×２５ml飽和NaClで洗滌し、MgSO4
で乾燥し、過し、さらに真空濃縮して、1.05ｇの表題
化合物を黄色い泡状で得た。得られた生成物のすべてを
直接次の段階に用いた。
参考例８ ２−クロロアリル５Ｒ，６Ｓ−６−〔１Ｒ−（ジメチル
−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル〕−２−（１Ｒ−オ
キソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カル
ボキシレート Ｎ２気流下で冷却器および平衡添加漏斗を装備した火炎
乾燥の三ツ口フラスコを、参考例７の生成物（1.05g,2m
mol）および８０mlエタノール−遊離クロロホルムで満
たした。反応物を暖やかに還流加熱し、亜リン酸トリエ
チル（0.74ml,48mmol）／１０mlエタノール−遊離クロ
ロホルムを１０時間以上かけて滴状添加した。反応物を
さらに１０時間暖やかに還流加熱した。反応物を室温に
冷却し、真空濃縮した。残留物を５ml酢酸エチルに溶解
した。イソプロピルエーテル（４０ml）を、攪拌しなが
ら結晶化が始まるまで滴状添加した。最終的に４０mlの
石油エーテルを滴状添加し、混合物を過し、さらに固
体を乾燥して0.47ｇ（４４％）の生成物を得た；m.p.１
４０〜１４１℃；〔α〕Ｄ＝＋36.78°（ｃ＝0.5,CHC
l3） 参考例９ ２−クロロアリル５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチ
オ）−２−ペネム−３−カルボキシレート Ｎ２気流下で温度計および２つの添加漏斗を装備した火
炎乾燥の三ツ口フラスコを、参考例８の生成物（0.25g,
0.46mmol）および0.5ml乾燥テトラヒドロフランで満し
た。攪拌反応物に氷酢酸（0.26ml、4.6mmol）、次いで
テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフ
ラン（１Ｍ、1.38ml）を加えた。得られた溶液を１６時
間室温で攪拌し、１５mlの酢酸エチルおよび４mlの水で
希釈し、酢酸カリウムpH6.4に調整し、層を分離させ、
有機層を３mlの水で３回洗滌した。水層を集めて３ml C
H2Cl2で３回逆洗滌した。集めた有機層（酢酸エチルお
よびCH2Cl2）をNa2SO4で乾燥し、過し、さらに真空濃
縮して粗生成物0.46ｇを得た。粗生成物を２５ml酢酸エ
チルに溶解し、６ml H2Oで３回洗滌した。有機層をNa2S
O4で乾燥し、過し、蒸発させて精製表題生成物８８mg
を得た；m.p.１７７〜１７８℃；〔α〕Ｄ＝＋45.28°
（ｃ＝0.25、ジメチルスルホキシド中）。
−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル〕−２−（１Ｒ−オ
キソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カル
ボキシレート Ｎ２気流下で冷却器および平衡添加漏斗を装備した火炎
乾燥の三ツ口フラスコを、参考例７の生成物（1.05g,2m
mol）および８０mlエタノール−遊離クロロホルムで満
たした。反応物を暖やかに還流加熱し、亜リン酸トリエ
チル（0.74ml,48mmol）／１０mlエタノール−遊離クロ
ロホルムを１０時間以上かけて滴状添加した。反応物を
さらに１０時間暖やかに還流加熱した。反応物を室温に
冷却し、真空濃縮した。残留物を５ml酢酸エチルに溶解
した。イソプロピルエーテル（４０ml）を、攪拌しなが
ら結晶化が始まるまで滴状添加した。最終的に４０mlの
石油エーテルを滴状添加し、混合物を過し、さらに固
体を乾燥して0.47ｇ（４４％）の生成物を得た；m.p.１
４０〜１４１℃；〔α〕Ｄ＝＋36.78°（ｃ＝0.5,CHC
l3） 参考例９ ２−クロロアリル５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチ
オ）−２−ペネム−３−カルボキシレート Ｎ２気流下で温度計および２つの添加漏斗を装備した火
炎乾燥の三ツ口フラスコを、参考例８の生成物（0.25g,
0.46mmol）および0.5ml乾燥テトラヒドロフランで満し
た。攪拌反応物に氷酢酸（0.26ml、4.6mmol）、次いで
テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフ
ラン（１Ｍ、1.38ml）を加えた。得られた溶液を１６時
間室温で攪拌し、１５mlの酢酸エチルおよび４mlの水で
希釈し、酢酸カリウムpH6.4に調整し、層を分離させ、
有機層を３mlの水で３回洗滌した。水層を集めて３ml C
H2Cl2で３回逆洗滌した。集めた有機層（酢酸エチルお
よびCH2Cl2）をNa2SO4で乾燥し、過し、さらに真空濃
縮して粗生成物0.46ｇを得た。粗生成物を２５ml酢酸エ
チルに溶解し、６ml H2Oで３回洗滌した。有機層をNa2S
O4で乾燥し、過し、蒸発させて精製表題生成物８８mg
を得た；m.p.１７７〜１７８℃；〔α〕Ｄ＝＋45.28°
（ｃ＝0.25、ジメチルスルホキシド中）。
参考例１０ ナトリウム５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）−２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−
２−ペネム−３−カルボキシレート 火炎乾燥フラスコをアルミニウム箔で包み、Ｎ２気流
下、参考例９の生成物（3.60ｇ、8.5mmol）／１１５ml
の脱気CH2Cl2で満たし、次いでトリフエニルホスフイン
（0.72ｇ、2.75mmol）、２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム（酢酸エチル6.72mlに1.39Ｍ、9.34mmol）およびテト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム（0.72
ｇ、0.62mmol）を加えた。反応物は室温で５０分間攪拌
し、さらに７２mgずつのトリフエニルホスフインおよび
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウムを加
え、反応物を室温でさらに２０分間攪拌し、Hplc純度の
酢酸エチル（１５０ml）を１５分以上かけて反応物に添
加した。反応物を過し、固体を空気乾燥し粗生成物4.
07ｇを得た。こうして得られた粗生成物を４５ml酢酸エ
チルで４５分間スラリー状にして過し、乾燥して3.96
ｇの生成物を得たが、この生成物はなお不純物を含んで
いた。この粗生成物を７０mlの水に溶解し、活性炭素で
処理し、過し、さらに液を凍結乾燥して2.63ｇの表
題生成物を得た。
ル）−２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−
２−ペネム−３−カルボキシレート 火炎乾燥フラスコをアルミニウム箔で包み、Ｎ２気流
下、参考例９の生成物（3.60ｇ、8.5mmol）／１１５ml
の脱気CH2Cl2で満たし、次いでトリフエニルホスフイン
（0.72ｇ、2.75mmol）、２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム（酢酸エチル6.72mlに1.39Ｍ、9.34mmol）およびテト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム（0.72
ｇ、0.62mmol）を加えた。反応物は室温で５０分間攪拌
し、さらに７２mgずつのトリフエニルホスフインおよび
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウムを加
え、反応物を室温でさらに２０分間攪拌し、Hplc純度の
酢酸エチル（１５０ml）を１５分以上かけて反応物に添
加した。反応物を過し、固体を空気乾燥し粗生成物4.
07ｇを得た。こうして得られた粗生成物を４５ml酢酸エ
チルで４５分間スラリー状にして過し、乾燥して3.96
ｇの生成物を得たが、この生成物はなお不純物を含んで
いた。この粗生成物を７０mlの水に溶解し、活性炭素で
処理し、過し、さらに液を凍結乾燥して2.63ｇの表
題生成物を得た。
参考例１１ ５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−１−ヒドロキシエチル）−２
−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸（II，Ｒ＝Ｈ） 参考例１０のナトリウム塩（2.63ｇ）を８ml H2Oに溶解
し、０〜５℃に冷却した。生成物が結晶化し始めるよう
にpHを1N HClで2.45に調整した。混合物を０〜５℃で４
５分間攪拌し、過し、少量のH2Oで洗滌し、さらに乾
燥して2.16ｇの表題生成物を白色固体として得た；m.p.
１３５℃（分解）；〔α〕Ｄ＝＋366.01°（ｃ＝１、ジ
メチルスルホキシド中）。
−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸（II，Ｒ＝Ｈ） 参考例１０のナトリウム塩（2.63ｇ）を８ml H2Oに溶解
し、０〜５℃に冷却した。生成物が結晶化し始めるよう
にpHを1N HClで2.45に調整した。混合物を０〜５℃で４
５分間攪拌し、過し、少量のH2Oで洗滌し、さらに乾
燥して2.16ｇの表題生成物を白色固体として得た；m.p.
１３５℃（分解）；〔α〕Ｄ＝＋366.01°（ｃ＝１、ジ
メチルスルホキシド中）。
参考例１２ 無菌のナトリウム５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチ
オ）−２−ペネム−３−カルボキシレート 参考例１１の生成物（1.95ｇ）を６０ml H2Oに懸濁し、
０〜５℃に冷却した。温度を０〜５℃の範囲に維持しか
つ激しく攪拌しながら、pHを2.98から6.00の一定pHにな
るようにし、NaOH（１Ｎを4.2ml、次いで0.1Ｎを10.75m
l）を滴状添加して調整した。溶液を無菌フラスコ内へ
ミリポア過し、さらに凍結乾燥（所望する場合には、
小分けした後凍結乾燥してゴム栓した無菌バイアルに所
望の服用量を得ることもできる）して無菌の表題生成物
1.926ｇを得た。得られた生成物があらかじめ小分けさ
れていない場合には、生成物を所望の投薬レベルでバイ
アルに小分けすることができる。この精製生成物はm.p.
１５８℃（分解）；〔α〕Ｄ＝＋81.31°（ｃ＝１、H2O
中）を示した。
エチル）−２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチ
オ）−２−ペネム−３−カルボキシレート 参考例１１の生成物（1.95ｇ）を６０ml H2Oに懸濁し、
０〜５℃に冷却した。温度を０〜５℃の範囲に維持しか
つ激しく攪拌しながら、pHを2.98から6.00の一定pHにな
るようにし、NaOH（１Ｎを4.2ml、次いで0.1Ｎを10.75m
l）を滴状添加して調整した。溶液を無菌フラスコ内へ
ミリポア過し、さらに凍結乾燥（所望する場合には、
小分けした後凍結乾燥してゴム栓した無菌バイアルに所
望の服用量を得ることもできる）して無菌の表題生成物
1.926ｇを得た。得られた生成物があらかじめ小分けさ
れていない場合には、生成物を所望の投薬レベルでバイ
アルに小分けすることができる。この精製生成物はm.p.
１５８℃（分解）；〔α〕Ｄ＝＋81.31°（ｃ＝１、H2O
中）を示した。
非経口投薬のためには、無菌ナトリウム塩を無菌水の注
入によって溶解する。
入によって溶解する。
参考例１３ テトラブチルアンモニウム５Ｒ，６Ｓ−６−〔１Ｒ−
（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）エチル〕−２
−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−２−ペネ
ム−３−カルボキシレート 参考例８の生成物（0.80g、1.5mmol）を参考例１０に従
つて反応し、中間体ナトリウム塩を形成した。反応混合
物を３５ml酢酸エチルおよび４mlエーテルで希釈し、１
０ml H2Oで３回洗滌し、有機層をさらに３５mlヘキサン
で希釈し、最終的に２０ml H2Oで３回洗滌した。６つの
水層を集め、その後さらに硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム塩（0.51g、1.5mmol）およびNaHCO3(0.25g、3mmol)
／５ml H2Oを混ぜ合わせた。１５分間攪拌してNa2SO4を
加塩した後、所望の生成物をCH2Cl2で抽出（３×９０m
l）し、乾燥（Na2SO4）し、活性炭素で処理し、過
し、さらに真空濃縮して表題生成物0.80ｇを得た；pnmr
(CDCl3)δ(ppm)３００MHz：0.05(s,6H)、0.85(s,9H)、
0.99(t,12H)、1.28(d,3H)、1.30−1.50(m,8H)、1.50−
1.70(m,8H)、2.50−2.82(m,4H)、2.96−3.10(m,1H)、3.
05−3.42(t,8H)、3.45−3.62(m,2H)、3.80−3.92(m,1
H)、4.05−4.18(m,1H)、5.42(s,1H)。
（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）エチル〕−２
−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−２−ペネ
ム−３−カルボキシレート 参考例８の生成物（0.80g、1.5mmol）を参考例１０に従
つて反応し、中間体ナトリウム塩を形成した。反応混合
物を３５ml酢酸エチルおよび４mlエーテルで希釈し、１
０ml H2Oで３回洗滌し、有機層をさらに３５mlヘキサン
で希釈し、最終的に２０ml H2Oで３回洗滌した。６つの
水層を集め、その後さらに硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム塩（0.51g、1.5mmol）およびNaHCO3(0.25g、3mmol)
／５ml H2Oを混ぜ合わせた。１５分間攪拌してNa2SO4を
加塩した後、所望の生成物をCH2Cl2で抽出（３×９０m
l）し、乾燥（Na2SO4）し、活性炭素で処理し、過
し、さらに真空濃縮して表題生成物0.80ｇを得た；pnmr
(CDCl3)δ(ppm)３００MHz：0.05(s,6H)、0.85(s,9H)、
0.99(t,12H)、1.28(d,3H)、1.30−1.50(m,8H)、1.50−
1.70(m,8H)、2.50−2.82(m,4H)、2.96−3.10(m,1H)、3.
05−3.42(t,8H)、3.45−3.62(m,2H)、3.80−3.92(m,1
H)、4.05−4.18(m,1H)、5.42(s,1H)。
参考例１４ ピバロイルオキシメチル５Ｒ，６Ｓ−６−〔１−Ｒ−
（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル〕−２−
（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−２−ペネム
−３−カルボキシレート 火炎乾燥したガラス器具内で、Ｎ２気流下、参考例１３
の生成物（0.80g、1.13mmol）を１１mlアセトンに溶解し
た。ピバル酸クロロメチル（0.25ml、1.71mmol）を添加
して混合物を１６時間室温で攪拌し、次いで真空内、最
終的には高真空下でストリツプして表題化合物、1.05ｇ
を得た；pnmr(CDCl3)δ(ppm)３００MHz：0.05(s,6H)、
0.88(s,9H)、1.20(s,9H)、1.24(d,3H)、2.4−2.6(m,4
H)、3.05−3.12(m,1H)、3.6−3.90(m,3H)、4.15−4.28
(m,1H)、5.59(s,1H)、5.81(q,2H,JAB＝12.5Hz)。
（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル〕−２−
（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニルチオ）−２−ペネム
−３−カルボキシレート 火炎乾燥したガラス器具内で、Ｎ２気流下、参考例１３
の生成物（0.80g、1.13mmol）を１１mlアセトンに溶解し
た。ピバル酸クロロメチル（0.25ml、1.71mmol）を添加
して混合物を１６時間室温で攪拌し、次いで真空内、最
終的には高真空下でストリツプして表題化合物、1.05ｇ
を得た；pnmr(CDCl3)δ(ppm)３００MHz：0.05(s,6H)、
0.88(s,9H)、1.20(s,9H)、1.24(d,3H)、2.4−2.6(m,4
H)、3.05−3.12(m,1H)、3.6−3.90(m,3H)、4.15−4.28
(m,1H)、5.59(s,1H)、5.81(q,2H,JAB＝12.5Hz)。
参考例１５ ピバロイルオキシメチル５Ｒ，６Ｓ−６−（１Ｒ−ヒド
ロキシエチル−２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニル
チオ）−２−ペネム−３−カルボキシレート 参考例４の方法に従つて、参考例１４の生成物（0.40g、
0.69mmol）を本表題化合物に転化した。単離するため
に、反応混合物を４５ml酢酸エチルで希釈し、９ml H2O
で４回洗滌した。洗滌水を集め、９ml酢酸エチルで３回
逆抽出した。有機層をすべて集め、９ml飽和食塩水で２
回洗滌し、乾燥し、過し、さらに真空下で、最終的に
は高真空下で濃縮し、粗生成物0.28ｇを得た。得られた
粗生成物を、４０mm×２５０cmカラムのシリカゲルでフ
ラツシユクロマトグラフイーを行ない、最初１：９ 酢
酸エチル：テトラヒドロフラン（５０ml画分１〜１０）
で、次いでテトラヒドロフランで溶出し、ひき続き５０
mlずつ分画した。画分１８〜４４を集め、乾燥状態にま
で蒸発させ、さらに残留物を７０ml酢酸エチルと共に攪
拌し、過して精製表題生成物を0.193ｇ得た；pnmr(CD
Cl3)δ(ppm)３００MHz：1.18(s,9H)、1.29(d,3H,J＝6.3
Hz)、2.12(bs,1H)、2.6−2.9(m,4Hz)、3.1−3.2(m,1
H)、3.6−3.90(m,3H)、4.20−4.32(m,1H)、5.64(s,1
H)、5.76(q,2H,JAB＝12.5Hz)。
ロキシエチル−２−（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−チオラニル
チオ）−２−ペネム−３−カルボキシレート 参考例４の方法に従つて、参考例１４の生成物（0.40g、
0.69mmol）を本表題化合物に転化した。単離するため
に、反応混合物を４５ml酢酸エチルで希釈し、９ml H2O
で４回洗滌した。洗滌水を集め、９ml酢酸エチルで３回
逆抽出した。有機層をすべて集め、９ml飽和食塩水で２
回洗滌し、乾燥し、過し、さらに真空下で、最終的に
は高真空下で濃縮し、粗生成物0.28ｇを得た。得られた
粗生成物を、４０mm×２５０cmカラムのシリカゲルでフ
ラツシユクロマトグラフイーを行ない、最初１：９ 酢
酸エチル：テトラヒドロフラン（５０ml画分１〜１０）
で、次いでテトラヒドロフランで溶出し、ひき続き５０
mlずつ分画した。画分１８〜４４を集め、乾燥状態にま
で蒸発させ、さらに残留物を７０ml酢酸エチルと共に攪
拌し、過して精製表題生成物を0.193ｇ得た；pnmr(CD
Cl3)δ(ppm)３００MHz：1.18(s,9H)、1.29(d,3H,J＝6.3
Hz)、2.12(bs,1H)、2.6−2.9(m,4Hz)、3.1−3.2(m,1
H)、3.6−3.90(m,3H)、4.20−4.32(m,1H)、5.64(s,1
H)、5.76(q,2H,JAB＝12.5Hz)。
製造例1. (R)−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸 Ｄ−メチオニン（１００ｇ、0.67mol）を６００mlの１
０％H2SO4に溶解し、０〜５℃に冷却した。NaNO2(58g、
0.84mol)の１００ml H2O溶液もまた０〜５℃に冷却して
おき、これを1.5時間以上かけて滴状添加し、反応混合
物の温度を氷水浴によつて１０℃以下に維持した。１８
時間室温で攪拌した後、混合物を２００ml酢酸エチルで
９回抽出した。有機抽出物を集め、MgSO4で乾燥し、さ
らにストリツプして10.1ｇの表題生成物をオイルとして
得た。tlc Rf0.15（酢酸エチル）、0.08（１：１ ヘキ
サン：酢酸エチル）。
０％H2SO4に溶解し、０〜５℃に冷却した。NaNO2(58g、
0.84mol)の１００ml H2O溶液もまた０〜５℃に冷却して
おき、これを1.5時間以上かけて滴状添加し、反応混合
物の温度を氷水浴によつて１０℃以下に維持した。１８
時間室温で攪拌した後、混合物を２００ml酢酸エチルで
９回抽出した。有機抽出物を集め、MgSO4で乾燥し、さ
らにストリツプして10.1ｇの表題生成物をオイルとして
得た。tlc Rf0.15（酢酸エチル）、0.08（１：１ ヘキ
サン：酢酸エチル）。
同一生成物は、変法としてＤ−メチオニンからのジアゾ
化法〔ステツドマン(Steadmann)ら、ジヤーナル オブ
アグリカルチユラル エンド フード ケミストリー
(J.Argric.Food Chem.)、第２３巻、１１３７−１１４
４頁（１９７５）〕；２−オキソ−４−（メチルチオ）
−酪酸の生物還元〔クレーマン(Kleemann)ら、アンゲウ
オンデ ケミイー インターナシヨナル エデイシヨン
イン イングリツシユ(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)、
第１８巻、７９７頁（１９７９）の脚注(3)を参照され
たい）〕；または商品として入手可能な２−ヒドロキシ
−４−（メチルチオ）酪酸のラセミ体の適切な光学分割
によつても製造される。
化法〔ステツドマン(Steadmann)ら、ジヤーナル オブ
アグリカルチユラル エンド フード ケミストリー
(J.Argric.Food Chem.)、第２３巻、１１３７−１１４
４頁（１９７５）〕；２−オキソ−４−（メチルチオ）
−酪酸の生物還元〔クレーマン(Kleemann)ら、アンゲウ
オンデ ケミイー インターナシヨナル エデイシヨン
イン イングリツシユ(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)、
第１８巻、７９７頁（１９７９）の脚注(3)を参照され
たい）〕；または商品として入手可能な２−ヒドロキシ
−４−（メチルチオ）酪酸のラセミ体の適切な光学分割
によつても製造される。
製造例2. (R)−２−アセトキシ−４−（メチルチオ）酪酸 Ｄ−メチオニン（14.9ｇ、0.10mol）を３００mlの酪酸
中で攪拌した。亜硝酸ナトリウム（13.8ｇ、0.2mol）を
４５分以上かけて分割添加し、その間温度を２０〜３０
℃の範囲内に維持した。さらに９０分間室温で攪拌後、
得られた黄色の溶液を真空内にストリツプして固体に
し、この固体を３００mlずつの水および酢酸エチルの間
で分配した。有機層を分離し、飽和NaClで洗滌し、MgSO
4で乾燥し、さらにストリツプして7.0ｇの表題生成物を
黄色のオイルとして得、得られた生成物を直接次の段階
で用いた；tlc Rf0.08（３：１ ヘキサン：酢酸エチ
ル） 製造例3. (R)−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸メチル 方法Ａ 製造例２の全生成物（7.0ｇ）を１００mlのCH3OHに溶解
し、0.7mlのH2SO4を添加した。混合物を３時間還流加熱
し、メタノールを真空でストリツプし、さらに残留物を
２５０ml酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を順次１
５０mlずつのH2O、飽和NaHCO3、および食塩水で洗滌
し、再びストリツプしてオイル状にし、それを１００ｇ
のシリカゲルでクロマトグラフイーを行ない、５：１
ヘキサン：酢酸エチルを用いて極性の小さい不純物を溶
出し、さらに３：１ ヘキサン：酢酸エチルで2.8ｇの
本表題生成物を溶出した；tlc Rf0.33（３：１ ヘキサ
ン：酢酸エチル）、0.50（１：１ ヘキサン：酢酸エチ
ル）、0.90（酢酸エチル）：〔α〕Ｄ＝＋15.6（ｃ＝
１、CH3OH）；1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm)4.3(m,1
H)、3.74(s,3H,OCH3)、2.8(bs,1H,OH)、2.6(m,2H)、2.1
(s+m,4H)、1.9(m,1H)。
中で攪拌した。亜硝酸ナトリウム（13.8ｇ、0.2mol）を
４５分以上かけて分割添加し、その間温度を２０〜３０
℃の範囲内に維持した。さらに９０分間室温で攪拌後、
得られた黄色の溶液を真空内にストリツプして固体に
し、この固体を３００mlずつの水および酢酸エチルの間
で分配した。有機層を分離し、飽和NaClで洗滌し、MgSO
4で乾燥し、さらにストリツプして7.0ｇの表題生成物を
黄色のオイルとして得、得られた生成物を直接次の段階
で用いた；tlc Rf0.08（３：１ ヘキサン：酢酸エチ
ル） 製造例3. (R)−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸メチル 方法Ａ 製造例２の全生成物（7.0ｇ）を１００mlのCH3OHに溶解
し、0.7mlのH2SO4を添加した。混合物を３時間還流加熱
し、メタノールを真空でストリツプし、さらに残留物を
２５０ml酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を順次１
５０mlずつのH2O、飽和NaHCO3、および食塩水で洗滌
し、再びストリツプしてオイル状にし、それを１００ｇ
のシリカゲルでクロマトグラフイーを行ない、５：１
ヘキサン：酢酸エチルを用いて極性の小さい不純物を溶
出し、さらに３：１ ヘキサン：酢酸エチルで2.8ｇの
本表題生成物を溶出した；tlc Rf0.33（３：１ ヘキサ
ン：酢酸エチル）、0.50（１：１ ヘキサン：酢酸エチ
ル）、0.90（酢酸エチル）：〔α〕Ｄ＝＋15.6（ｃ＝
１、CH3OH）；1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm)4.3(m,1
H)、3.74(s,3H,OCH3)、2.8(bs,1H,OH)、2.6(m,2H)、2.1
(s+m,4H)、1.9(m,1H)。
方法Ｂ 製造例１の表題生成物（10.1ｇ、0.067mol）、１５mlの
CH3OH、0.5mlのH2SO4および２００mlのCHCl3を混ぜ合わ
せ、４０℃に３時間暖めた。混合物を順次、１２５mlず
つのH2O、飽和NaHCO3および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾
燥し、さらにストリツプして7.5ｇの表題生成物をオイ
ルとして得た。得られた生成物は方法Ａで示したような
特徴を持つていた。
CH3OH、0.5mlのH2SO4および２００mlのCHCl3を混ぜ合わ
せ、４０℃に３時間暖めた。混合物を順次、１２５mlず
つのH2O、飽和NaHCO3および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾
燥し、さらにストリツプして7.5ｇの表題生成物をオイ
ルとして得た。得られた生成物は方法Ａで示したような
特徴を持つていた。
製造例4. (R)−４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオール 製造例３の表題生成物（3.0ｇ、0.018mol）を２５mlの
テトラヒドロフランに溶解した。水（2.5ml）を加え、
混合物を０〜５℃に冷却した。次いで、NaBH4（0.7ｇ、
0.018mol、0.072当量）を加え、混合物をその温度がゆ
つくり室温にまで上昇するように１８時間攪拌した。反
応混合物は1.5ml 12N HClをゆつくりと加えて激しく攪
拌して焼入れした。焼入れした混合物を同容量の酢酸エ
チルで希釈し、MgSO4で乾燥し、ストリツプし、さらに
得られた残留物をシリカゲルで溶離液として酢酸エチル
を用いてクロマトグラフイーを行ない、2.2ｇの本表題
生成物を得た；tlc Rf0.8（酢酸エチル）；〔α〕Ｄ＝
＋39.1°（ｃ＝1.2、CH3OH）；文献値、▲〔α〕25 D▼
＝＋３７°（ｃ＝2.5、CH3OH）、ステツドマンら、上記
引用文中。
テトラヒドロフランに溶解した。水（2.5ml）を加え、
混合物を０〜５℃に冷却した。次いで、NaBH4（0.7ｇ、
0.018mol、0.072当量）を加え、混合物をその温度がゆ
つくり室温にまで上昇するように１８時間攪拌した。反
応混合物は1.5ml 12N HClをゆつくりと加えて激しく攪
拌して焼入れした。焼入れした混合物を同容量の酢酸エ
チルで希釈し、MgSO4で乾燥し、ストリツプし、さらに
得られた残留物をシリカゲルで溶離液として酢酸エチル
を用いてクロマトグラフイーを行ない、2.2ｇの本表題
生成物を得た；tlc Rf0.8（酢酸エチル）；〔α〕Ｄ＝
＋39.1°（ｃ＝1.2、CH3OH）；文献値、▲〔α〕25 D▼
＝＋３７°（ｃ＝2.5、CH3OH）、ステツドマンら、上記
引用文中。
この製造を、7.5ｇ（0.046mol）の製造例３の表題生成
物を用いてくり返して6.4ｇの粗表題生成物を得、次い
で１２０ｇのシリカゲルで３００mlずつのCHCl3、１：
１ CHCl3：酢酸エチル、１：２ CHCl3：酢酸エチルお
よび酢酸エチルの勾配溶離を用いてクロマトグラフイー
を行ない、4.4ｇの精製表題生成物を得た。得られた生
成物はtlcの特徴が同一でかつ〔α〕Ｄ＝＋39.9°（ｃ
＝1.62、メタノール）であつた。
物を用いてくり返して6.4ｇの粗表題生成物を得、次い
で１２０ｇのシリカゲルで３００mlずつのCHCl3、１：
１ CHCl3：酢酸エチル、１：２ CHCl3：酢酸エチルお
よび酢酸エチルの勾配溶離を用いてクロマトグラフイー
を行ない、4.4ｇの精製表題生成物を得た。得られた生
成物はtlcの特徴が同一でかつ〔α〕Ｄ＝＋39.9°（ｃ
＝1.62、メタノール）であつた。
同生成物は、変法として、対応する(S)−鏡像体を製造
するための、ステツドマンら、上記引用文中、によつて
用いられた方法に従つて(R)−２−ヒドロキシ−４−
（メチルチオ）酪酸エチルをLiAlH4で還元することによ
つて、または製造例６の表題生成物のラセミ体の適切な
光学分割によつて、例えば、フタル酸モノエステルのＬ
−アンフエタミンを用いた分割を経由して本表題生成物
を得たステツドマンら、上記引用文中の方法によつても
得られる。
するための、ステツドマンら、上記引用文中、によつて
用いられた方法に従つて(R)−２−ヒドロキシ−４−
（メチルチオ）酪酸エチルをLiAlH4で還元することによ
つて、または製造例６の表題生成物のラセミ体の適切な
光学分割によつて、例えば、フタル酸モノエステルのＬ
−アンフエタミンを用いた分割を経由して本表題生成物
を得たステツドマンら、上記引用文中の方法によつても
得られる。
製造例5. ２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸メチルのラセ
ミ体 商品として売られている２−ヒドロキシ−４−（メチル
チオ）酪酸カルシウム塩（２０ｇ、0.12mol）を２５０m
l CH2Cl2に懸濁した。CH3OH（１５ml、0.36mol）を加
え、混合物を１０℃に冷却し、その時点でH2SO4（3.7m
l、0.07ml）を加えた。スラリー内に明らかな物理変化
が見られた。混合物を６０分間還流加温し、その時点で
のtlcが示すところによれば反応はほぼ完全に近かつ
た。便宜上、反応混合物を６４時間室温で攪拌し、その
時点で不溶性副生成物を過除去した。液をそれぞれ
１５０mlの飽和NaHCO3および食塩水で洗滌し、乾燥（Mg
SO4）し、さらにストリツプして表題生成物をオイルと
して得た；tlc Rf0.8（酢酸エチル）、0.25（３：１
ヘキサン：酢酸エチル）。
ミ体 商品として売られている２−ヒドロキシ−４−（メチル
チオ）酪酸カルシウム塩（２０ｇ、0.12mol）を２５０m
l CH2Cl2に懸濁した。CH3OH（１５ml、0.36mol）を加
え、混合物を１０℃に冷却し、その時点でH2SO4（3.7m
l、0.07ml）を加えた。スラリー内に明らかな物理変化
が見られた。混合物を６０分間還流加温し、その時点で
のtlcが示すところによれば反応はほぼ完全に近かつ
た。便宜上、反応混合物を６４時間室温で攪拌し、その
時点で不溶性副生成物を過除去した。液をそれぞれ
１５０mlの飽和NaHCO3および食塩水で洗滌し、乾燥（Mg
SO4）し、さらにストリツプして表題生成物をオイルと
して得た；tlc Rf0.8（酢酸エチル）、0.25（３：１
ヘキサン：酢酸エチル）。
製造例6. ４−（メチルチオ）−１，２−ブタンジオールのラセミ
体 製造例５の表題生成物（15.0ｇ、0.09mol）を、１００m
lのエトラヒドロフランおよび１０mlのH2Oの混合物に溶
解した。NaBH4（4.9ｇ、0.13mol、0.52当量）を１５分
以上かけて分割添加し、その時間の間に温度は３０℃に
上昇した。３時間室温で攪拌した後、反応混合物を２０
０mlの冷水および２００mlの酢酸エチルで希釈した。混
合した後、有機層を分離し；１２５ml飽和NaClで洗滌し
た。集めた水層およびNaCl抽出物をNaClで飽和し、２５
０mlの酢酸エチルで抽出した。２つの有機層を集め、乾
燥（MgSO4）し、さらにストリツプして8.3ｇの本表題生
成物を得た；tlc Rf0.45（酢酸エチル）。
体 製造例５の表題生成物（15.0ｇ、0.09mol）を、１００m
lのエトラヒドロフランおよび１０mlのH2Oの混合物に溶
解した。NaBH4（4.9ｇ、0.13mol、0.52当量）を１５分
以上かけて分割添加し、その時間の間に温度は３０℃に
上昇した。３時間室温で攪拌した後、反応混合物を２０
０mlの冷水および２００mlの酢酸エチルで希釈した。混
合した後、有機層を分離し；１２５ml飽和NaClで洗滌し
た。集めた水層およびNaCl抽出物をNaClで飽和し、２５
０mlの酢酸エチルで抽出した。２つの有機層を集め、乾
燥（MgSO4）し、さらにストリツプして8.3ｇの本表題生
成物を得た；tlc Rf0.45（酢酸エチル）。
本表題生成物は、変法として、ステツドマンら、上記引
用文中、の方法に従つて、３−ブテン−１，２−ジオー
ルからも製造される。
用文中、の方法に従つて、３−ブテン−１，２−ジオー
ルからも製造される。
製造例7. （２−クロロアリル）オキサリルクロリド〔２−クロロ
アリルオキサロクロリド〕 １の三ツ口フラスコにスターラー、温度計、冷却浴、
窒素パージを装備した。塩化メチレン（１６０ml）およ
び塩化オキサリル（１０６ml、１５４ｇ、1.21moles）
を満たし、溶液を０℃に冷却した。クロロアリルアルコ
ール（１０７ｇ、1.17moles）を滴状添加した。溶液を
攪拌し、室温にまで暖めた。溶液を減圧濃縮し、生成物
を５０℃、３〜２mmHgで蒸留して81.7％の収率で所望の
生成物を得た；1H-NMR６０MHz（外部標準）、δ(ppm)、
5.7(m,1H)、5.5(m,1H)、5.0(s,2H)。
アリルオキサロクロリド〕 １の三ツ口フラスコにスターラー、温度計、冷却浴、
窒素パージを装備した。塩化メチレン（１６０ml）およ
び塩化オキサリル（１０６ml、１５４ｇ、1.21moles）
を満たし、溶液を０℃に冷却した。クロロアリルアルコ
ール（１０７ｇ、1.17moles）を滴状添加した。溶液を
攪拌し、室温にまで暖めた。溶液を減圧濃縮し、生成物
を５０℃、３〜２mmHgで蒸留して81.7％の収率で所望の
生成物を得た；1H-NMR６０MHz（外部標準）、δ(ppm)、
5.7(m,1H)、5.5(m,1H)、5.0(s,2H)。
製造例8. （２−クロロアリル）オキサリルフルオリド〔２−クロ
ロアリルオキサロフルオリド〕 ２２の三ツ口フラスコに機械スターラー、温度計、付
加漏斗、冷却器および窒素パージを装備した。フラスコ
を１６のアセトニトリルおよび７８５ｇ（13.5mole
s）のフツ化カリウムで満たした。スラリーを還流加熱
し、さらに（２−クロロアリル）オキサリルクロリド
（2.0kg、10.9mol）を、スラリーを攪拌しながら、２２
分以上かけて滴状添加した。さらに反応物を還流温度に
保つ。反応物をさらに３０分間加熱し、次いで２５℃に
冷却した。塩を過除去し、生成物を減圧濃縮した。生
成物を0.2〜１mmHg、５１〜５３℃で蒸留して1.4kg（７
８％収率）の灰色がかつた白色の透明液体を得た；1H-N
MR ６０MHz（外部標準）、δ(ppm)、5.8(m,1H)、5.6
(m,1H)、5.0(s,2H)。
ロアリルオキサロフルオリド〕 ２２の三ツ口フラスコに機械スターラー、温度計、付
加漏斗、冷却器および窒素パージを装備した。フラスコ
を１６のアセトニトリルおよび７８５ｇ（13.5mole
s）のフツ化カリウムで満たした。スラリーを還流加熱
し、さらに（２−クロロアリル）オキサリルクロリド
（2.0kg、10.9mol）を、スラリーを攪拌しながら、２２
分以上かけて滴状添加した。さらに反応物を還流温度に
保つ。反応物をさらに３０分間加熱し、次いで２５℃に
冷却した。塩を過除去し、生成物を減圧濃縮した。生
成物を0.2〜１mmHg、５１〜５３℃で蒸留して1.4kg（７
８％収率）の灰色がかつた白色の透明液体を得た；1H-N
MR ６０MHz（外部標準）、δ(ppm)、5.8(m,1H)、5.6
(m,1H)、5.0(s,2H)。
Claims (5)
- 【請求項１】次式 または ［式中Ｒは（C1〜C3）アルキル、フエニルまたはトリル
であり、ＸはRSO3またはハロゲンである］の化合物。 - 【請求項２】ＲがCH3、ＸがCH3SO3である、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項３】ＸがRSO3、Ｒがｐ−トリルである、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項４】式(III)をもつ、請求項３記載の化合物。
- 【請求項５】式(IV)をもつ、請求項３記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US183102 | 1988-04-19 | ||
| US07/183,102 US4874877A (en) | 1988-04-19 | 1988-04-19 | Process for optically active 3-(methane-sulfonyloxy)thiolane and analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH026467A JPH026467A (ja) | 1990-01-10 |
| JPH0637459B2 true JPH0637459B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=22671453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1099903A Expired - Fee Related JPH0637459B2 (ja) | 1988-04-19 | 1989-04-19 | 光学活性３―（メタンスルホニルオキシ）チオランおよびその類似化合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4874877A (ja) |
| EP (1) | EP0338735B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0637459B2 (ja) |
| AT (1) | ATE71086T1 (ja) |
| DE (1) | DE68900628D1 (ja) |
| DK (1) | DK185789A (ja) |
| ES (1) | ES2039851T3 (ja) |
| FI (1) | FI891845A (ja) |
| GR (1) | GR3003505T3 (ja) |
| IE (1) | IE891242L (ja) |
| PT (1) | PT90292B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874877A (en) * | 1988-04-19 | 1989-10-17 | Pfizer Inc. | Process for optically active 3-(methane-sulfonyloxy)thiolane and analogs |
| EP0352977A3 (en) * | 1988-07-28 | 1991-08-07 | Pfizer Inc. | Stereoselective oxidation process |
| WO2001058864A1 (en) * | 2000-02-07 | 2001-08-16 | Rhone-Poulenc Animal Nutrition | Process for the preparation of 2-hydroxy-4-methylthio butyric acid esters |
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