FI96423C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96423C
FI96423C FI895369A FI895369A FI96423C FI 96423 C FI96423 C FI 96423C FI 895369 A FI895369 A FI 895369A FI 895369 A FI895369 A FI 895369A FI 96423 C FI96423 C FI 96423C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
give
formula
compound
oxo
Prior art date
Application number
FI895369A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI895369A0 (fi
FI96423B (fi
Inventor
Robert Alfred Volkmann
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI895369A0 publication Critical patent/FI895369A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96423B publication Critical patent/FI96423B/fi
Publication of FI96423C publication Critical patent/FI96423C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

9642ό
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomee-risten 5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(cis-l-okso-3-tiola-nyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee bakteerien vastaisia yhdisteitä, jotka ovat diastereomeerisia 5R,6S-6-(lR-hydroksietyy-li)-2-(cis-l-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyyli-10 happoja, nimittäin alla olevan kaavan (I) mukaista 2-(lS-okso-3R-tiolanyylitioJ-muunnetta, ja alla olevan kaavan (II) mukaista 2-(lR-okso-3S-tiolanyylitio)-muunnetta; niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja in vivo hydrolysoituvia estereitä; ja välituotteita ja menetelmiä, 15 jotka ovat käyttökelpoisia mainittujen diastereoisomeerien valmistuksessa.
Bakteerien vastaisen 5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(cls-l-okso-3-tiolanyylitio )-2-penem-3-karboksyylihapon, joka on kahden yhdisteen diastereomeerinen seos, paljasti-20 vat aikaisemmin arvokkaana bakteerien vastaisena aineena Hamanaka, US-patentti 4 619 924 ja EP-patenttihakemus 130 025. Vaikkakin todettavissa analyyttisin menetelmin, määrätyn rakenteen omaavia puhtaita diastereomeerisia yhdisteitä ei aikaisemmin ole ollut saatavissa. Paljastus 25 parannetusta menetelmästä tuon diastereomeeriseoksen saamiseksi raseemisesta cis-3-(asetyylitio)tiolaani-l-oksi-dista, jossa käytetään diastereomeeristen välituotteiden seosta, jotka ovat muuten analogisia nykyisin käytettävien kanssa, on löydettävissä Volkmann'in ym.:n EP-patenttiha-30 kemuksesta, rekisteröity julkistamista varten 27.5.1987 numerolla 223 397.
Liittyen näihin optisesti aktiivisiin esiyhdistei-siin, Brown ym.7 J. Am. Chem. soc., voi. 108, s. 2 049 -2 054 (1986), ovat selostaneet (S)-3-hydroksitiolaanin 35 synteesiä [kuvattu epähuomiossa (R)-isomeerina, ollen kuitenkin todellisuudessa konfiguraatioltaan vastakkainen nykyisin alla olevan kaavan (XI) mukaisen (R)-3-hydroksi- 96423 2 tiolaanin suhteen] suorittamalla 2,3-dihydrotiofeenin asymmetrinen hydrobooraus. Jones'in ym:n, Can. J. Chem., voi. 59, s. 1 574 - 1 579 (1981) raseemisen 3-hydroksitio- laanin osittainen entsymaattinen hapetus mahdollisti 3- 5 hydroksitiolaanin talteenoton, jossa oli pieni ylimäärä (R)-isomeeriä. Nykyiset optisesti aktiiviset esiyhdisteet (R)-(2-metaanisulfonyylioksletyyli)oksiraani [alla olevan q kaavan (XIII) mukainen, jossa R = CH^] ja (S)-2-bromi- l,4-di(metaanisulfonyylioksi)butaani [alla olevan kaavan g 10 (Xa) mukainen, jossa R - CH^] ovat tunnettuja yhdisteitä; kumpaakin valmistettavissa Shibata'n ym:n mukaisesti, He-terocycles, voi. 24, s. 1 331 - 1 346 (1986); edellistä myös Boger'in ym:n mukaisesti, J. Org. Chem., voi. 46, s. 1 208 - 1 210 (1981).
15 Yhteenveto keksinnöstä
Olemme nyt keksineet menetelmiä diastereomeeristen penem-yhdisteiden, 5R, 6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(lS-okso-3R-tiolanyylitio)-3-karboksylaattien, joiden absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 20
25 λ °R
0 ja 5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(lR-okso-3S-tiolanyyli-tio)-3-karboksylaattien, joiden absoluuttinen stereoke-30 miallinen kaava on HO h ^ B i "«il V-Jf <») 35 \ Γ" 96423 3 joissa R on vety tai pivaloyylioksimetyyliryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan, R:n ollessa vety, valmistamiseksi.
Koska kukin näistä yhdisteistä, ja niiden useista 5 lähimmistä esiyhdisteistä, on erillinen, homogeeninen yhdiste, lopputuotteiden laatu on paljon paremmin kontrolloitavissa verrattuna aikaisemmin selostettujen näiden yhdisteiden diastereomeeriseen seokseen, tärkeä tekijä kliinisessä käytössä. Nyt eristettyjen yhdisteiden (I) ja 10 (II) in vitro -tutkimusten perusteella molemmilla osoittautuu olevan suunnilleen sama sisällinen bakteerien vastainen vaikutus. Kuitenkin, yllättävää on, että pivaloyy-lioksimetyyliestereidensä muodossa, kaavan (II) mukainen isomeeri absorboituu paremmin suun kautta kuin isomeeri 15 (I); ja, ilmeisesti seurauksena alentuneesta metabolisesta hajaantumisesta, isomeerillä (II) osoittautuu olevan käytännössä kaksi kertaa niin suuri pitoisuus virtsassa kuin isomeerillä (I) sekä annettaessa parenteraalisesti nat-riumsuolana että suun kautta pivaloyylioksimetyyliesteri-20 nä. Näistä syistä nämä puhtaat diastereoisomeerit ovat parempia kuin aikaisempi diastereomeerinen seos, ja kaavan (II) mukaiset isomeerit ovat ensisijaisimpia.
Mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationi-aktiivisia suoloja ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, 25 natrium-, kalium-, kalsium-, N,N'-dibentsyylietyleenidi- amiini-, N-metyyliglukamiini- (meglumiini) ja dietanoli-amiinisuolat. Ensisijaisia kationiaktiivisia suoloja ovat kalium- ja natriumsuolat.
Viittaus estereihin, jotka ovat fysiologisissa 30 olosuhteissa hydrolysoituvia, koskee estereitä, joista käytetään usein nimitystä "esilääkkeet". Sellaiset esterit ovat nykyisin hyvin tunnettuja ja yleisiä penisilliini-alalla farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina. Sellaisia estereitä käytetään yleisesti lisäämään absorptiota suun 4 96 m kautta annettaessa, mutta joka tapauksessa ne hydrolysoituvat helposti in vivo isäntä-hapoksi. Ensisijaisempia estereitä muodostavia radikaaleja ovat sellaiset, joissa R on: 5 (5-metyyli-l,3-dioksol-2-on-4-yyli)metyyli; lH-isobentsofuran-3-on-l-yyli; 'V-butyrolakton-4-yyli ? -CHR1OCOR2; tai -CHR^OCOOR3? 1 2 10 joissa R on vety tai metyyli; R on (C^_g)alkyyli, (C. ,)karboksialkyyli, karboksisykloheksyyli tai karbok- 3 sifenyyli; ja R on (C^_g)alkyyli. Ensisijaisimpia radikaaleja ovat pivaloyylioksimetyyli ja l-(etoksikarbonyy-lioksi)etyyli.
15 Tämä keksintö koskee myös välituoteyhdisteitä, joi den absoluuttiset stereokemialliset kaavat ovat r4<? 8 il-p* »f s% (m) o*1-N“V..Rs ° 25 ja 30 ^ l| \_s^ (iv) f-
//0R
0 4 96423 ' 5 joissa R on vety tai tavallinen silyylihydroksisuojaryh-mä, ensisijaisesti t-butyylidimetyylisilyyli; R® on vety, -CH2-CX-CH2, tai -CH2-0-C0-C(CH3)3 (edellyttäen, että R5 on -CH2~CX« CH2 kun R^ on vety); ja X on vety tai kloori, 5 ensisijaisesti kloori; tai niiden suolaa kun R^ on vety; OR6 10 s T'% Il (V) o' v 15 ja OR6 i —fi, » Q/> *}-N\ 7 O nr7 6 7 joissa R on mainittu tavallinen silyylisuojaryhmä; R on 25 vety tai -C-C-OR10; 1 « o o 30 \ 35 ja 96423 6 r-^0 (Vili) 5 joissa R10 on -CH2-CX-CH2 tai CH2-0-C0-C(CH3)-, x on vety tai kloori, Y on CH-CO, M®, tai M® ®S-C- ja M® on alkali-
II
s metallikationi, ensisijaisesti Na®; ja 10 "Cl . - 15 <°>n 2° ^Ό^°’η <x) R8S0jö' '—' ja 25 I (XI) n& V^s 30 g joissa R on (C^_3)alkyyli, fenyyli tai tolyyli, ensisijaisesti jälkimmäinen, ja n on 0 tai 1.
Tämä keksintö koskee edelleen: (1) menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jonka 35 absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 96423 7 • e *''' «ν113»
M® ®S-C-SN 'O
ft W
5 S
jossa M® on alkalimetallikationi, ensisijaisesti Na®, johon menetelmään sisältyvät vaiheet: (a) tavallinen yhdisteen syklisointi, jonka abso-10 luuttinen stereokemiallinen kaava on: K.
r8S0 8 (χιι) 15 2
Q
jossa R on (C^^alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli (ensisijaisesti metyyli) alkalimetallisulfidin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdis-20 tettä, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on
'O
(b) kaavan (IXa) mukaisen yhdisteen tavallinen hapettaminen pääasiallisesti yhden ekvivalentin kanssa ha- 30 petinta reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on β^Λί 35 \ I I (IXb) 96423 ' 8 (c) tavallinen bromin nukleofiilinen korvaaminen kaavan (IXb) mukaisessa yhdisteessä alkalimetallitioase-taatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereo-5 kemiallinen kaava on CH3*’S'" ? (Vllb) 10 O % ja (d) kaavan (Vllb) mukaisen yhdisteen tavallinen muuttaminen CS2:n ja alkalimetalli-iC^g)alkoholaatin, 15 ensisijaisesti natriummetylaatin vaikutuksen alaisena, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu mainittua kaavan (Vila) mukaista yhdistettä; (2) menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 20 M® (vnia) 25 S (j'° jossa M® on alkalimetallikationi, ensisijaisesti Na®, jo-30 hon menetelmään sisältyvät vaiheet: (a) epoksidin muuttaminen, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 35 L\ (XIII) ^^O-SOj-k 96423' 9 g jossa R on (C^_g)alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli, ensisijaisesti metyyli, alkalimetallisulfidin vaikutuksen alaisena reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereokemiallinen 5 kaava on i (xi) 10 (b) kaavan (XI) mukaisen yhdisteen tavallinen sul-fonylointireaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin 15 muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on
Re-so,-d'''V--3 ’ <*»> 20
Q
jossa R on (C^gJalkyyli, fenyyli tai tolyyli, ensisijaisesti jälkimmäinen; 25 (c) kaavan (Xa) mukaisen yhdisteen tavallinen ha pettaminen reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 30 ! (Xb) 35 96423' 10
O
(d) tavallinen ryhmän R -SO2-O nukleofiilinen korvaaminen kaavan (Xb) mukaisessa yhdisteessä alkalimetal-litioasetaatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuotti-messa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen 5 stereokemiallinen kaava on CH3T^o»° '* (VHIb) 10 ja (e) kaavan (VIIIb) mukaisen yhdisteen tavallinen 15 muuttaminen CS2:n ja alkalimetallialkoholaatin, ensisijaisesti natriummetylaatin, vaikutuksen alaisena reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu mainittua kaavan (Villa) mukaista yhdistettä; ja (3) parannettua menetelmää yhdisteen valmistamisek-20 si, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on
A
t—K, g (XIII) 25 <v/^0-S02-R* g jossa R on (C1_gJalkyyli, fenyyli tai p-tolyyli, ensisijaisesti metyyli, johon menetelmään sisältyvät vaiheet 30 (a) yhdisteen, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on ho\^\/^oh (xiv) 35 96423 11 annetaan reagoida Cs2C0^:n kanssa reaktion suhteen iner-tissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereokemlalllnen kaava on 5
A
L—\ _ (XV) 10 stökiömetrisen valhesaannon ollessa suurempi kuin 90 %; ja (b) sulfonyloidaan kaavan (XV) mukainen yhdiste sulfonyylikloridin kanssa, jonka kaava on 15 R9-S02-C1 tertiaarlsen amiinin läsnäollessa reaktion suhteen iner-tissä lluottimessa, jolloin muodostuu mainittua kaavan (XIII) mukaista yhdistettä yli 90 %:n saannoin.
20 Tässä käytettynä, ilmaisu "reaktion suhteen inertti liuotin" viittaa liuottimeen, jolla ei ole vuorovaikutusta lähtöaineiden, reagensslen, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, joka vaikuttaa haitallisesti halutun tuotteen saantoon.
25 Yksityiskohtainen selostus keksinnöstä Tämän keksinnön yksityisiä diastereomeerisia yhdisteitä voidaan nyt valmistaa helposti. Tämän keksinnön tärkeänä erikoisuutena on se, että menetelmällä valmistetaan edellä olevien kaavojen (VII) ja (VIII) mukaisia optisesti 30 aktiivisia esiyhdisteitä tunnetuista optisesti aktiivisista kaavojen (XII) ja vastaavasti (XIII) mukaisista yhdisteistä.
Kaavan (Vila) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 3 kaavan (XII) mukaisen yhdisteen [tunnettu kun R « metyy- g 35 li; valmistetaan samalla tavalla R :n ollessa muu kuin 96423' 12 metyyli] annetaan ensin reagoida alkalimetallisulfidin (sopivasti Na2S.9H20:n) kanssa, jolloin muodostuu (S)-3-bromitiolaania (IXa). Sulfidisuolaa käytetään ainakin yksi mooliekvivalentti, tavallisesti hieman ylimäärin (esim, 5 5 - 10 %) yhdessä reaktion suhteen inertin liuottimen, sopivasti vesipitoisen liuottimen kuten vesipitoisen (C^ 2>alkanolin (esim. vesipitoisen metanolin) tai vesipitoisen asetonitriilin kanssa. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, esim. 0 - 60 °C:n lämpötilan ollessa yleensä 10 tyydyttävä. Ympäristön lämpötilat, esim. 17 - 28 eC, ovat erityisen tarkoituksenmukaisia, jolloin vältytään lämmitys- ja jäähdytyskustannuksilta, vaikkakin korkeammista lämpötiloista on etua reaktion loppuun saattamiseen tarvittavan ajan lyhentyessä.
15 Välituote bromitiolaani (IXa) hapetetaan sitten tavanomaiseen tapaan S-oksidiksi (IXb), käyttämällä pääasiallisesti mooliekvivalentti hapetinta (tavallisesti hieman ylimäärin monohapettumisen saamiseksi täydelliseksi ilman että tapahtuisi merkittävää hapettumista dioksidik-20 si). Sopivia hapettimia ovat m-klooriperbentsoehappo ja kaliumperoksimonosulfaatti [KHSO^·(KHS04)1^2*(K2S04^i/2^’ Hapetus suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa, C^C^in ollessa erityisen hyvin sopiva perbentsoehap-poa käytettäessä, ja asetonin peroksimonosulfaattia käy-25 tettäessä. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, esim. -10 - 40 °C:n lämpötilojen ollessa yleensä tyydyttäviä. Tavallisesti reagenssit yhdistetään alemmassa lämpötilassa, esim. 0-5 eC:ssa, antamalla reaktion jatkua sitten loppuun ympäristön lämpötilassa kuten edellä on 30 määritelty.
Välituotteen sulfoksidin (IXb) annetaan sitten reagoida alkalimetallitioasetaatin kanssa tavallisissa nuk-leofiilisissä korvausolosuhteissa, jolloin muodostuu 3R-(asetyylitio)tiolaani-lS-oksidia (Vllb). Tavallisesti tio-35 asetaattisuolaa käytetään ylimäärin (esim. 1,5-2 mooli- 13 96423 ekvivalenttia) reaktion suhteen inertissä liuottimessa, mikä mahdollistaa molempien reagenssien huomattavien kon-sentraatioiden käytön tämän bimolekyläärisen reaktion loppuun saattamiseksi kohtuullisen ajan kuluessa. Tässä ta-5 pauksessa asetoni on erityisen hyvin sopiva liuotin. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, esim. 30-100 °C:n ollessa yleensä tyydyttävä, asetoniliuottimen kiehumislämpötilan ollessa erityisen tyydyttävä.
Lopuksi asetyylitiolaani (Vllb) muutetaan, merkap-10 tidisuolan (VII, Y = M®) kautta, tritiokarbonaattisuolaksi (Vila). Välituote merkaptidisuola muodostetaan yleensä in situ alkalimetallialkoholaatin vaikutuksen alaisena tavallisesti vastaavan alkanolin ollessa reaktion suhteen inerttinä liuottimena, natriummetylaatti/metanolin, nat-15 riummetylaatti/etanolin ja natriumisopropylaatti/isopropa-nolin ollessa hyvin sopiva tähän tarkoitukseen, tavallisesti alennetussa lämpötilassa, esim. välillä -15-+15 °C, tavallisesti lähellä 0 eC:tta. Muodostuttuaan mer-kaptidisuolan annetaan tavallisesti reagoida eristämättä 20 ainakin yhden mooliekviValentin kanssa rikkihiiltä (tavallisesti ylimäärän, esim. 3-5 mooliekvivalentin kanssa), tavallisesti samoin alhaisemmassa lämpötilassa, esim.-40-0 °C:ssa, jolloin muodostuu kaavan (Vila) mukaista haluttua 3R-(tio(tiokarbonyyli)tio)tiolaani-lS-oksidia. 25 Jälkimmäinen eristetään tavanomaisin menetelmin tai vaihtoehtoisesti käytetään in situ seuraavassa menetelmävai-heessa.
Yhdisteen (Villa) valmistamiseksi kaavan (XIII)
O
mukaisen epoksidin [tunnettu kun R = metyyli; valmistet-30 tavissa joka tapauksessa toisaalla tässä paljastetun parannetun menetelmän mukaisesti] annetaan ensin reagoida alkalimetallisulfidin kanssa, edellä paljastetuissa olosuhteissa muutettaessa (XII) yhdisteeksi (IXa), muodostamalla tässä tapauksessa kaavan (XI) mukaista (R)-3-hydrok-35 sitiolaania. Jälkimmäinen muutetaan kaavan (Xa) mukaiseksi • l 14 96423 aikaani-, bentseenl- tai p-tolueenisulfonaatiksi tavallisissa olosuhteissa, esim. käyttämällä pääasiallisesti moo- 8 liekvivalentti vastaava sulfonyylikloridia, R SC^Cl, jolloin läsnä on ainakin yksi mooliekvivalentti tertiääristä 5 amiinia, ensisijaisesti p-dimetyyliaminopyridiiniä, reaktion suhteen lnertissä liuottimessa kuten metyleeniklori-dissa ei kriittisen lämpötilan ollessa rajoissa 0-50 eC, sopivasti edellä määritellyssä ympäristön lämpötilassa. Yhdiste (Xa) hapetetaan sitten sulfoksidiksl (Xb), sulfo-10 naattiryhmä korvataan nukleofiilisesti tioasetaatilla, jolloin muodostuu kaavan (VIIIb) mukaista 3S-(astyylitio-tiolaani-lR-oksidia, joka hydrolysoidaan merkaptidiksi (VIII), Y * M®) ja sen annetaan lopuksi reagoida CS2:n kanssa, jolloin muodostuu tritiokarbonaattia (Villa), kai-15 ken tapahtuessa edellä mainituissa olosuhteissa muutettaessa (IXa) vastaavasti asteettain yhdisteeksi (Vila).
Tässä parannetussa kaksivaiheisessa menetelmässä edellä olevan kaavan (XIII) mukaisen esiyhdisteen (R)-(2-metaanisulfonyylioksi )oksiraanin valmistamiseksi käytetään 20 Ce2C0g:a reaktion suhteen inertissä liuottimessa (esim. Ct^C^^ssa) ympäristön lämpötilassa [vesipitoisen NaOH:n kanssa kiehuttamisen asemesta kuten Shibata ym. edellä ovat maininneet], jolloin näin saadaan valmistetuksi, tavanomaisen sulfonyloinnin jälkeen, mainittua yhdistettä 25 (XIII), jonka optinen kierto on paljon suurempi.
Toinen esiyhdiste, joka tarvitaan edellä olevien kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden syntesoimisek-si, on 3R,4R-4-asetoksi-3-[lR-l-(silyylisuojattu hydrok-si)etyyli]-2-atsetidinoni, jonka kaava 30 0R6 4JL ^^0C0CH3 ® I ^ ' (xvi)
35 /J-NH
O
31 i «aa ll«l I I I N
96423 15 jossa on tavallinen silyylihydroksisuojaryhmä (ensisijaisesti dimetyyli-5-butyylisilyyli), yhdiste, jota valmistetaan tehokkaasti 6-aminopenissillaanihaposta, esim. Leanza'n ym.:n menetelmällä, Tetrahedron, voi. 39, 5 s. 2 505 - 2 513 (1983). Täten seuraavassa synteesivai- heessa, atsedinoni (XVI) muutetaan kaavan (V) tai (VI) mukaiseksi diastereomeeriseksi yhdisteeksi, joissa on vety, antamalla reaktion tapahtua tritiokarbonaatin (Vila) tai vastaavasti (Villa) kanssa. Eristämällä mainittu tri-10 tiokarbonaatti tai eristämättä sitä, reagenssit yhdiste tään reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten (C^^Jalkanolissa, esim. isopropanolissa, tavallisesti samassa liuottimessa, jota on käytetty valmistettaessa tritiokarbonaattia, rikkihiiliylimäärän läsnäollessa (jota 15 voi olla jo läsnä in situ edellisestä vaiheesta). Reaktio suoritetaan tavallisesti alennetussa lämpötilassa, esim. ±20 °C:ssa, tarkoituksenmukaisesti jäähauteen lämpötilassa (0-5 °C:ssa).
7
Kaavan (V) tai (VI) mukaisen yhdisteen, jossa R 20 on vety, annetaan sitten reagoida happamen fluoridin kanssa, jonka kaava on F-C-C-OR10
Il II
25 0 0 jossa R*^ on edellä määritelty, jolloin muodostuu vastaa- 7 10 vaa yhdistettä (V) tai (VI), jossa R on -C0C00R . Tämä vaihe suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa 30 0° - -80 eC:ssa tertiaarisen amiinin, läsnäollessa. Alhai semmat lämpötilat, esim. -30° - -70 eC, ovat ensisijaisia. Ensisijainen reaktion suhteen inertti liuotin on metylee-nikloridi. Ensisijainen tertiaarinen amiini on N,N-di-iso-propyylietyyliamiini.
35 Seuraavassa synteesivaiheessa muodostetaan kaavan (III) tai (IV) mukaista penem-yhdistettä, jossa R^ on si- 96423 16 5 10 lyylisuojaryhmä ja R vastaa ryhmää R , antamalla trial- kyylifosfIitin (esim. trietyylifosfiitin) vaikuttaa kaavan 7 10 (V) tai (VI) mukaiseen yhdisteeseen, jossa R on -0C00R Tämäkin vaihe suoritetaan reaktion suhteen inertissä 5 liuottimessa (esim. etanolittomassa kloroformissa). Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta on yleensä ympäristön lämpötilan yläpuolella, esim. 40° - 80 eC, sopivasti kiehumislämpötila kloroformin ollessa liuottimena.
Viimeisessä tai viimeisen edellisessä vaiheessa 10 silyylisuojaryhmä poistetaan standardimenetelmin, esim.
kyseen ollessa dimetyyli-t-butyylisilyylistä, antamalla etikkahapon ja tetrabutyyliammoniumfluoridin vaikuttaa kuivassa tetrahydrofuraanissa, jolloin muodostuu kaavan (I) tai (II) mukaista yhdistettä pivaloyylioksimetyylies- 15 terinään tai kaavan (III) tai (IV) mukaista yhdistettä, 4 5 jossa R on vety ja R on
Lopuksi, R^:n ollessa allyyli tai 2-klooriallyyli, esteri hydrolysoidaan, jolloin saadaan valmistetuksi haluttua edellä olevan kaavan (I) tai (II) mukaista penein'iä 20 hapon tai farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolansa muodossa. Yleensä käytetään vedettömiä olosuhteita mahdollisen β-laktaamin hajaantumisen välttämiseksi. Ensisijaisissa olosuhteissa käytetään 1 - 1,1 mooliekvivalenttia lipofUlisen karboksyylihapon alkalimetallisuolaa (esim. 25 natrium-2-etyyliheksanoaattia) kuivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa (esim. metyleenikloridissa ja/tai etyyliasetaatissa), jolloin läsnä on katalyyttisin määrin trifenyylifosfiinia ja tetrakis(trifenyylifosfiinipalladiumia (esim. noin 0,15 mooliekvivalenttia edellistä ja 30 noin 0,075 mooliekvivalenttia jälkimmäistä. Vaikkakaan lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ympäristön lämpötilassa. Näiden reagenssien yhteydessä kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste eristetään tavallisesti aluksi alkalimetallisuola-35 naan (esim. natriumsuolana). Haluttaessa suola muutetaan il ! Ut:i liiti li?-» « · 96423 17 vapaan hapon muotoon, eristämisen aikana tai sen jälkeen, tavanomaisin menetelmin, esim. tekemällä suolan vesiliuos happameksi, uuttamalla vapaa happo veden kanssa sekoittu-mattomaan orgaaniseen liuottimeen.
5 Muitakin tämän keksinnön farmaseuttisesti hyväksyt täviä kationiaktiivisia suoloja valmistetaan helposti standardimenetelmin. Esimerkiksi ekvivalentti vastaavaa kationiaktiivista hydroksidia, karbonaattia tai vetykar-bonaattia tai amiinia, yhdistetään karboksyylihapon kanssa 10 orgaanisessa tai vesipitoisessa liuottimessa, ensisijaisesti alennetussa lämpötilassa (esim. 0-5 °C:ssa), sekoittamalla voimakkaasti ja lisäämällä hitaasti emästä. Suola eristetään konsentroimalla ja/tai lisäämällä liuot-tamatonta liuotinta.
15 Kaavan (I) tai (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R
merkitsee in vivo-hydrolysoituvaa esteriä, valmistetaan myöskin vastaavista hapoista tai kationisista suoloista tunnetuin menetelmin, jotka ovat helposti penisilliinialan asiantuntijain identifioitavissa (katso esimerkiksi US- 20 patentteja 3 951 954; 4 234 579; 4 287 181; 4 342 693; 4 452 796; 4 342 693; 4 348 264; 4 416 891 ja 4 457 924).
Tässä tapauksessa ensisijaisia esiyhdisteitä ovat hydrok- sisuojatut kaavan (III) tai (IV) mukaiset yhdisteet, jois-4 sa R on silyylisuojaryhmä, ensisijaisesti dimetyyli-5- 5 25 butyylisilyyli, ja R on vety tai suola, ensisijaisesti tetrabutyyliammoniumsuola. Näitä esiyhdisteitä saadaan hydrolysoimalla selektiivisesti vastaavia alkyyli- tai 2-klooriallyyliestereitä edellä selostetulla erityisellä menetelmällä. Muodostunut alkalimetallisuola muutetaan 30 ensisijaisesti tetrabutyyliammoniumsuolaksi ennen reaktio ta esterin muodostavat reagenssin, esim. kloorimetyylipi-valaatin tai 1-kloorietyylietyylikarbonaatin kanssa. Ensisijaisista esterin muodostamismenetelmistä on esitetty esimerkkejä alla. Välituoteyhdisteissä oleva silyylisuo-35 jaryhmä poistetaan sen jälkeen, jolloin saadaan valmiste- 18 96423 tuksl haluttuja kaavan (I) tai (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R on radikaali, joka muodostaa in vivo hydrolysoituvan esterin.
Tarvittavia happofluorideja (XVII) valmistetaan 5 vastaavista happoklorideista käyttämällä tähän tarkoitukseen aikaisemmin käytettyjä reagensseja, joko vedetöntä keesiumfluoridia (tavallisesti ympäristön lämpötilassa tai lähellä sitä reagenssien kanssa, jotka on ensin yhdistetty alemmassa lämpötilassa, esim. 0e - -30 °C:ssa), tai ka-10 liumfluorisulfinaattia (FSO2K, tavallisesti lämpimämmissä lämpötiloissa, esim. 45 - 85 °C:ssa). Jälkimmäiset rea- 5 genssi ja olosuhteet ovat ensisijaisia R :n ollessa piva-loyylioksimetyyli.
Kyseen ollessa muista tämän keksinnön menetelmässä 15 tarvittavista lähtöaineista, 3R,4R-4-asetoksi-3-[lR-l-(si-lyylioksi)etyyli]-2-atsetidinoneja voidaan saada helposti edellä mainitun Leanza'N ym.:n menetelmän mukaisesti; al-lyylioksalokloridia saadaan Afonso'n ym.:n menetelmän mukaisesti, J. Am. Chem. Soc., voi. 104, s. 6 138 - 6 139 20 (1982); 2-klooriallyylioksalokloridia saadaan 2-kloorial- lyylialkoholista ja oksalyylikloridista alla yksityiskohtaisesti esitetyn menetelmän mukaisesti; ja pivaloyyliok-simetyylioksalokloridia valmistetaan vaihesarjoin oksaalihapon ja kloorimetyylipivalaatin bentsyylipuoliesteristä, . 25 esitetty myöskin yksityiskohtaisesti alla.
Kaavojen (I) ja (II) mukaisia puhtaita diastereo-meerisia, bakteerien vastaisia yhdisteitä testataan, formuloidaan ja käytetään menetelmien mukaisesti, joita on selostettu yksityiskohtaisesti edellä mainitussa julkai-30 sussa Hamanaka, US-patentti 4 619 924, joka on täten liitetty viitteeksi. Siinä selostettujen ihmisille tarkoitettujen annosrajojen puitteissa ensisijaisempi annosalue näiden yhdisteiden (I) ja (II) osalta on 10 - 80 mg/kg/-päivä sekä suun kautta että parenteraalisesti annettuna. 35 Nämä luvut ovat ainoastaan valaisevia, koska eräissä ta- il ΐ i*.« MU I'i3!|: : 19 96423 pauksissa hoitava lääkäri voi todeta edullisemmaksi käyttää näiden rajojen ulkopuolella olevia annostuksia. In vivo -hydrolysoituvat esterit, erityisesti pivaloyyliok-simetyyli- ja l-(etoksikarbonyylioksi)etyyliesterit, ovat 5 ensisijaisia oraalisessa käytössä, kun taas natrium- tai kaliumsuolat ovat erityisen ensisijaisia parenteraalisessa käytössä.
Seuraavat esimerkit on esitetty kuvaamistarkoituk-sessa eikä niitä ole laadittu tätä keksintöä rajoittavik-10 si, jonka monet muunnelmat ovat mahdollisia sen piirin ja hengen puitteissa.
Esimerkki 1 (R)-3-hydroksitiolaani (XI)
Kuivassa pullossa N^:n suojaamana 19,62 g (0,118 15 moolia) (R—(2-metaanisulfonyylioksietyyli)oksiraania liuotettiin 600 ml:aan asetonitriiliä Ja 100 ml:aan vettä. Lisättiin natriumsulfidia (18,67 g, 0,239 moolia) ja reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Kaksi kerrosta erotettiin ja vesikerros uutettiin metylee-20 nikloridilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 1-norm. natriumhydroksidilla. Vesikerros uutettiin metyleenikloridilla (3 x 150 ml), suolattiin NaCl:lla, ja uutettiin vielä 2 x 100 ml:11a Cl^C^ia· Kaikki orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 50 ml:11a 1-norm. NaOH:a, 25 50 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 11,05 g (vaihesaanto 90 %, 90 %:n kokonaissaanto S-2-bromi-1,4-butaanidiolista laskien); [α]β 1 +13,93 (c = 1,4, CHC13); pnmr (CDC13) δ (ppm): 1,70 - 1,90 (1 H, m, 30 CH), 2,00 - 2,18 (2 H, m, CH, OH), 2,70 - 2,98 (4 H, m, CH2S), 4,50 - 4,52 (1 H, m, CHO). Vastaavan S-isomeerin osalta Brown ym., J. Am. chem. Soc., voi. 108, s. 2 049 (1986) ilmoittivat arvon [a]^5 1 -14,5 (c 1 1, CHCl^).
• - 96423' 20
Esimerkki 2 Ο
(R)-3-(p-tolueenisulfonyylioksi)tiolaani (Xa, R
p-tolyyli)
Liekillä kuivatussa pullossa typen suojaamana 5 11,03 g (0,106 moolia) (R)-3-hydroksitiolaania liuotettiin 150 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja jäähdytettiin-5 °C:seen. Tähän lisättiin 25,88 g (0,212 moolia) 4-dime-tyyliaminopyridiiniä ja 20,19 g (0,106 moolia) p-tolueeni-sulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpö-10 tilassa 60 tuntia. Sitten se pestiin 1-norm. kloorivetyha-polla (25 ml), pesuneste uutettiin metyleenikloridilla (3 x 50 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 34,73 g raakaa tuotetta. Tämä suodatettiin 15 silikageeli-patjan läpi (läpimitta 5 tuumaa, syvyys 4 tuu maa), eluoimalla etyyliasetaattiheksaani-seoksella 1:5, sitten pelkällä etyyliasetaatilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 21,52 g (79 %) puhdistettua tuotetta; [a]D = 20 +16,76° (c = 2,98, CHClg); pnmr (CDClg) δ (ppm): 1,76- 1,90 (1 H, m, CH), 2,12 - 2,26 (1 H, m, CH), 2,40 (3 H, s, CHg), 2,70 - 3,00 (4 H, m, CH2S), 5,13 - 5,16 (1 H, m, CHO), 7,25 (2 H, d, CH), 7,74 (2 H, d, CH).
Esimerkki 3 ; 25 3R-(p-tolueenisulfonyylioksi)tiolaani-lR-oksidi (Xb, R8 = tolyyli)
Liuos, jossa oli 46,30 g (0,179 moolia) 3R-(tolueenisulf onyylioksi)tiolaania 600 ml:ssa asetonia, jäähdytettiin typen suojaamana 0 °C:seen. Erillisessä pullossa 30 61,73 g (0,100 moolia) kaliumperoksimonosulfaattia (2 KHSOc·KHSO.·K«SO.) sekoitettiin 500 ml:ssa tislattua vettä 5 4 2 4 kunnes liuos oli kirkas, tämä lisättiin asetoniliuokseen 0 °C:ssa ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 25 minuutin kuluttua lisättiin 75 ml 10-prosenttista (pai-35 no/tilavuus) natriumsulfiitin vesiliuosta, asetoni haih- 1 -M . ........^____ 96423 21 dutettiin pois, lisättiin 300 ml etyyliasetaattia ja vesi-kerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 48,57 g raakaa tuotetta. Jälkimmäinen puh-5 distettiin silikageelillä kromatografioimalla käyttämällä eluenttina seosta etyyliasetaatti: CH2C12:CH30H suhteessa 10:10:1, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 34.67 g (71 %); [a]D * +4,26° (c - 3,0, CHC13).
Esimerkki 4 10 3S- (asetyylitio)tiolaani-lR-oksidi (VHIb)
Liekillä kuivatussa pullossa typen suojaamana 31.67 g (0,1156 moolia) 3R-(p-tolueenisulfonyylioksi)tio-laani-lR-oksidia liuotettiin 300 ml:aan asetonia ja lisättiin 19,81 g (0,1734 moolia) kaliumtioasetaattia. Seosta 15 lämmitettiin kiehuttaen 3,5 tuntia ja sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin, huuhdeltiin ja pestiin 500 ml:11a asetonia ja suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 23,96 g haluttua tuotetta öljynä, öljy puhdistettiin flash-kroma-20 tografioimalla 120 mm x 25 cm:n silikageelikolonnissa eluoimalla etyyliasetaatti:metanoli-seoksella 19:1 keräämällä 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 42 - 64 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta öljynä, joka kiteytyi paikoillaan olles-. 25 saan, 16,46 g; (80 %); sp. 51 - 52 °C; [a]D -83,41° (c = 0,86; CHC13).
Analyysi laskettu yhdisteelle C6HioS2°2: C, 40,4; H, 5,6 %
Saatu: C, 40,15 H, 5,53 %.
30 Esimerkki 5
Natrium-3S-(tio(tiokarbonyyli )tio)tiolaani-lR-ok-sidi (Villa, = iP)
Liekillä kuivatussa pullossa typen suojaamana liuos, jossa oli 1,78 g (10 mmoolia) 3S-(asetyyli-35 tio)tiolaani-lR-oksidia 6 ml:ssa etanolia, jäähdytettiin 96423· 22 -5 eC:seen. Lisättiin natriummetylaattia (21 paino-% etanolissa, 3,73 ml, 10 mmoolia) ja seosta sekoitettiin. -5 °C:ssa 30 minuuttia, sitten jäähdytettiin -20 °C:seen, lisättiin 3,0 ml (50 mmoolia) rikkihiiltä ja sekoittamista 5 jatkettiin 30 minuuttia. Tähän lisättiin 75 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Muodostunutta seosta sekoitettiin muutaman minuutin ajan, siemennettiin otsikon yhdisteen kiteillä, jäähdytettiin ja pidettiin 15 °C:ssa, ja sekoitettiin kunnes kiteytyminen oli tapahtunut täydellisesti. 10 Seos suodatettiin, pestiin kylmällä tetrahydrofuraanilla ja sitten etyylieetterillä. Muodostuneet kiteet kuivattiin ilmalla typen suojaamana, jolloin saatiin 2,10 g otsikon tuotetta, jossa oli solvaattina 0,5 mooliekvivalenttia tetrahydrofuraania. Toiset 592 mg saatiin talteen käsit-15 telemällä uudelleen emäliuosta; sp. 120 - 121 °C (hajoten), tummuu 155 - 156 °C:ssa; [a]D = -79,52° (c = 0,05, H20:ssa).
Esimerkki 6 3S, 4R-3- [lR-l-(dimetyyli-t-butyylisilyylioksi)etyy-20 li] -4- [ lR-okso-3S-tiolanyylitlo( tiokarbonyyll )tio] - 2-atsetidinoni (VI, R7 = H, R6 = Me2tBuSi)
Liekillä kuivatussa pullossa N2:n suojaamana yhdistettiin liuos, jossa oli 3R,4R-4-asetoksi-3-[lR-(dimetyy-li-t-butyylisilyylioksi)etyyli]-2-atsetidinonia [1,87 g, 25 6,5 mmoolia; Leanza ym., Tetrahedron 39, s. 2 505 - 2 513 (1983)] 20 ml:ssa isopropyylialkoholia ja CS2:ltä (0,15 ml, 2,5 mmoolia) ja jäähdytettiin 3 ”C:seen. Lisättiin annoksittain edellisen esimerkin tuotetta (1,36 g, 5 moolia) pitämällä lämpötila 3 °C:ssa. 0,5 tunnin kuluttua 30 3 °C:ssa reaktio katkaistiin 40 ml;11a kyllästettyä ammo- niumkloridiliuosta, ja sitten lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 2 x 25 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset pestiin 2 x 20 ml:11a H20:ta ja 35 2 x 20 ml:11a 20-prosenttista CaCl2:a, kuivattiin • · 23 96423
MgSO^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatiin raakaa otsikon tuotetta 3,04 g. Jälkimmäinen liuotettiin noin 2 ml:aan asetonia, lisättiin isopropyylieetteriä tiputtamalla kunnes kiinteän aineen 5 saostuminen alkoi, seosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten lisättiin sekoittamalla nopeasti 120 ml petrolieetteriä. Muodostunut kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, kuivattiin ilmassa, sitten vakuumissa, ja lopuksi kromato-grafioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyli-10 asetaatti/metanoli-seosta 19:1, jolloin saatiin 1,35 g (61 %) puhdistettua otsikon tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 4 ml:sta asetonia samalla menetelmällä saatiin takaisin 1,15 g tuotetta; [a]D = +109,36° (c = 0,20, CHCl^); pnmr (CDClg) (6)(ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 3 H), 0,86 (s, 15 9 H), 1,18 (s, 3 H), 1,74 (s, 2 H), 2,68 (m, 3 H), 2,82 (m, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 3,74 (q, 1 H), 4,25 (t, 1 H), 4,52 (t, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H).
Esimerkki 7 20 3S, 4R-N- [ (2-klooriallyylloksi )oksalyyli] -3-[ 1R-(di- metyyli-t-butyylisilyylioksi)etyyli]-4-[lR-okso-3S-tiolanyylitlo)tiokarbonyyli)tio]-2-atsetldinoni (VI, R6 « Me^tBuSi, R7 =C0C00CH2CC1CH2)
Liekillä kuivattuun kolmikaulaiseen pulloon, joka 25 oli varustettu tiputussuppilolla ja alhaisen lämpötilan lämpömittarilla Nj-atmosfäärin suojaamana, pantiin edellisen esimerkin tuotetta (878 mg, 2 mmoolia) ja 15 ml kuivaa metyleenikloridia (laskettu neutraalin aluminiumoksi-din läpi). Reaktioseos jäähdytettiin -50 - -55 °C:n sisä-30 lämpötilaan ja lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,45 ml, 2,6 mmoolia), pitämällä lämpötila 50 °C:n alapuolella. Sitten lisättiin mahdollisimman nopeasti 2-kloo-riallyylioksalofluoridia (0,34 ml, 2,6 mmoolia), pitämällä jälleen lämpötila 50 °C:n alapuolella, ja reaktioseosta 35 sekoitettiin vielä 50 minuuttia -50° - -55 °C:ssa. Reaktio • t 96423 24 keskeytettiin 15 ml:11a HgOrta, annettiin lämmetä 0 °C:seen ja laimennettiin 20 ml:11a tuoretta Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 1 x 15 ml:11a i^O^a, 1 x 20 ml:lla pH-7-puskuria ja 1 x 25 ml:lla kyl-5 lästettyä NaCl:a, kuivattiin MgS0^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,5 g otsikon tuotetta keltaisena vaahtona, joka käytettiin kokonaan suoraan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 8 10 2-klooriallyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(1R- okso-3S-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksylaattl (IV, R4 = Me^tBuSi, R5 = CI^CCICBU)
Liekillä kuivattuun kolmikaulaiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttäjällä ja tasapainoittavalla li-15 säyssuppilolla N2-atmosfäärin suojaamana, pantiin edellisen esimerkin tuotetta (1,05 g, 2 nunoolia) ja 80 ml eta-nolitonta kloroformia. Reaktioseos lämmitettiin lievästi kiehuvaksi ja kymmenen tunnin aikana lisättiin tiputtamalla trietyylifosfIittiä (0,74 ml, 48 mmoolia) 10 ml:ssa 20 etanolitonta kloroformia. Reaktioseosta lämmitettiin lievästi kiehuttaen vielä kymmenen tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 5 ml:aan etyyliasetaattia. Sekoittaen lisättiin tiputtamalla isopropyylieetteriä (40 ml) 25 kunnes kiteytyminen alkoi. Lopuksi lisättiin tiputtamalla . 40 ml petrolieetteriä, seos suodatettiin ja kiinteät aineet kuivattiin, jolloin saatiin 0,47 g (44 %) tuotetta; sp. 140 - 141 °C; [a]Q = +36,78° (c = 0,5, CHC13). Esimerkki 9 30 2-klooriallyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(1R- okso-3S-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksylaatti (IV, R4 - H, R5 - CH2CC1CH2)
Liekillä kuivattuun, kolmikaulaiseen pulloon,joka oli varustettu lämpömittarilla ja kahdella lisäyssuppilol-35 la ^-atmosfäärin suojaamana, pantiin edellisen esimerkin 1 « 96423 ' 25 tuotetta (0,25 g, 0,46 mmoolia) ja 0,5 ml kuivaa tetrahyd-rofuraania. Sekoitettuun reaktioseokseen lisättiin jää-, etikkahappoa (0,26 ml, 4,6 mmoolia), sen jälkeen tetrabu-tyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa (1-mol., 5 1,38 ml). Saatua liuosta sekoitettiin kuusitoista tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin 15 ml:11a etyyliasetaattia ja 4 ml:11a vettä, pH säädettiin arvoon 6,4 ka-liumasetaatilla, kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin 3x3 ml:11a CH2Cl:a. Yhdistetyt orgaaniset 10 kerrokset (etyyliasetaatti ja CH2C12) kuivattiin Na2S0^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuu-missa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, 0,46 g. Raaka tuote liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin 3 x 6 ml:11a H20:ta. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S0^:lla, 15 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 88 mg; sp. 177 - 178 eC; [o]D » +45,281 (c = 0,25 dimetyylisulfoksidissa).
Esimerkki 10
Natrium-5R,6S-(lR-hydroksietyyli)-2-(lR-okso-3S-20 tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksylaatti (II, R =
Na)
Liekillä kuivattuun, alumiinikalvolla käärittyyn pulloon N2:n suojaamana pantiin edellisen esimerkin tuotetta (3,60 g, 8,5 mmoolia) 115 ml:ssa kuivatislattua 25 CH2Cl2:a, sen jälkeen trifenyylifosfiinia (0,72 g, 2,75 mmoolia), natrium-2-etyyliheksanoaattia (6,72 ml, 1,39-mol. etyyliasetaatissa, 9,34 mmoolia) ja tetrakis(trife-nyylifosfiini)palladiumia (0,72 g, 0, 62 mmoolia). Reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisikymmentä 30 minuuttia, lisättiin vielä 72 mg sekä trifenyylifosfiinia että tetrakis(trifenyylifosfiiniJpalladiumia ja reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä kaksikymmentä minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin viidentoista minuutin aikana hplc-puhdasta etyyliasetaattia (150 ml). 35 Reaktioseos suodatettiin ja kiinteät aineet kuivattiin 96423 ’ 26 ilmassa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, 4,07 g. Jälkimmäistä lietettiin 45 minuuttia 45 ml:n kanssa etyyliasetaattia, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,96 g raakaa tuotejäännöstä. Jälkimmäinen liuotettiin 5 70 ml:aan vettä, käsiteltiin aktiivihiilen kanssa, suoda tettiin ja suodos jäädytyskuivattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 2,63 g.
Samalla menetelmällä alla oleva esimerkin 27 tuote muutetaan samaksi otsikon tuotteeksi samoin saannoin.
10 Esimerkki 11 5R,6S-6-(lR-l-hydroksietyyli)-2-(lR-okso-3S-tiola-nyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappo (II, R - H) Edellisen esimerkin natriumsuolaa (2,63 g) liuotettiin 8 ml:aan H20:ta ja jäähdytettiin 0-5 °C:seen. pH 15 säädettiin arvoon 2,45 1-norm. HCl:lla tuotteen alkaessa kiteytyä. Seosta sekoitettiin 0-5 eC:ssa 45 minuuttia, suodatettiin, pestiin pienellä määrällä H20:ta ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,16 g otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena; sp. 135 eC (hajoten); [α]β = +366,01° 20 (c = 1 dimetyylisulfoksidissa).
Esimerkki 12
Steriili natrium-5R, 6S-6-(lR-hydroksietyyli )-2-( 1R-okso-3S-tiolanyylltio)-2-penem-3-karboksylaatti (II, R = Na) 25 Edellisen esimerkin tuotetta (1,95 g) suspendoitiin 60 ml:aan H20:ta ja jäähdytettiin 0-5 °C:seen. Säilyttämällä tuo lämpötila-alue ja käyttämällä voimakkaasta sekoitusta pH säädettiin arvosta 2,98 vakio-pH-arvoon 6,00 lisäämällä tiputtamalla NaOH:a (4,2 ml 1-norm., sen jäl-30 keen 10,75 ml 0,1-normaalista). Liuos suodatettiin milli-pore-suotimen läpi steriiliin pulloon ja jäädytyskuivattiin (haluttaessa jäädytyskuivattiin alaosiin jakamisen jälkeen, jolloin saatiin haluttu annos kumikorkein suljettuihin steriileihin pieniin lääkepulloihin), jolloin saa-35 tiin steriiliä otsikon tuotetta, 1,926 g, joka, ellei sitä 96423 27 jo ole jaettu osiin, voidaan jakaa osiin pieniin lääkepul-loihin halutuin annosmäärin. Tämän puhdistetun tuotteen sp. on 158 ®C (hajoten); [α]β = +81,31® (c = 1 H20:ssa).
Parenteraalista annostusta varten steriili natrium-5 suola liuotetaan steriiliin injektioveteen.
Esimerkki 13
Tetrabutyyliammonium-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-bu-tyylisilyylioksi)etyyli]-2-(lR-okso-3S-tiolanyyli- 4 tio)-2-penem-3-karboksylaatti (IV, R = Me2tBuSi, 10 R5 = TBA-suola)
Esimerkin 8 tuotteen (0,80 g, 1,5 mmoolia) annettiin reagoida esimerkin 10 mukaisesti natriumsuolaväli-tuotteen muodostamiseksi in situ. Reaktioseos laimennettiin 35 ml:11a etyyliasetaattia ja 4 ml:11a eetteriä, pes-15 tiin 3 x 10 ml:11a H20:ta, orgaaninen kerros laimennettiin edelleen 35 ml:11a heksaania, ja lopuksi pestiin 3 x 20 ml:11a H20:ta. Kuusi vesikerrosta yhdistettiin, yhdistettiin sitten vielä tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin (0,51 g, 1,5 mmoolia) ja NaHCO^n (0,25 g, 3 mmoolia) 20 kanssa 5 ml:ssa H20:ta. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 15 minuuttia ja suolattu Na2S04:lla, haluttu tuote uutettiin CH2Cl2:iin (3 x 90 ml), kuivattiin (Na2S04), käsiteltiin aktiivihiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuotetta 0,80 g; - 25 pnmr (CDCl^ 6 (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 6 H), 0,85 (s, 9 H), 0,99 (t, 12 H), 1,28 (d, 3 H), 1,30 - 1,50 (m, 8 H), 1,50 - 1,70 (m, 8 H), 2,50 - 2,82 (m, 4 H), 2,96 - 3,10 (m, 1 H), 3,05 - 3,42 (t, 8 H), 3,45 - 3,62 (m, 2 H), 3,80 - 3,92 (m, 1 H), 4,05 - 4,18 (m, 1 H), 5,42 (s, 1 H).
« 96423 ' 28
Esimerkki 4
Pivaloyylioksimetyyli-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-bu- tyylisilyylloksi)etyyli]-2-(lR-okso-3S-tiolanyyli- 4 tio)-2-penem-3-karboksylaatti (IV, R = Me^tBuSi, 5 R5 = CH2-0-C0-C(CH3)3)
Liekillä kuivatussa lasiastiassa, suojaamana edellisen esimerkin tuote (0,80 g, 1,13 mmoolia) liuotettiin 11 ml:aan asetonia. Lisättiin kloorimetyylipivalaat-tia (0,25 ml, 1,71 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 16 tun-10 tia huoneen lämpötilassa, sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa, lopuksi suurtyhjössä, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 105 g; pnmr (CDClg) 6 (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 6 H), 0,88 (S, 9 H), 1,20 (s, 9 H), 1,24 (d, 3 H), 2,4- 2,6 (m, 4 H), 3,05 - 3,12 (m, 1 H), 3,6 - 3,90 (m, 3 H), 15 4,15 - 4,28 (m, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 5,81 (q, 2 H, JftB = 12,5 Hz).
Vastaavaa l-(etoksikarbonyylioksi)etyyliesteriä valmistetaan samalla menetelmällä, korvaamalla kloorime-tyylipivalaatti ekvivalenttimäärällä 1-kloorietyylietyy-20 likarbonaattia.
Otsikon tuotetta valmistetaan vaihtoehtoisesti vaiheittain esimerkkien 7-9 menetelmillä, korvaamalla esimerkissä 7 2-klooriallyylioksalofluoridi ekvivalenttimäärällä pivaloyylioksimetyylioksalofluoridia.
25 Esimerkki 15
Plvaloyylioksimetyyll-5R,6S-6-(lR-hydroksletyyli- 2-(lR-okso-3S-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksy- laatti (II, R = CH2-0-C0-C(CH3)3)
Esimerkin 9 menetelmällä edellisen esimerkin tuote 30 (0,40 g, 0,69 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteek si. Eristämistä varten reaktioseos laimennettiin 45 ml :11a etyyliasetaattia ja pestiin 4x9 ml:11a ^O^a. Vesipesut yhdistettiin ja uutettiin takaisin 3x9 ml:11a etyyliasetaattia. Kaikki orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 35 2 x 9 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin, suoda- 96423 29 tettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, lopuksi suur-tyhjössä, jolloin saatiin raakaa tuotetta, 0,28 g. Jälkimmäinen flash-kromatografioitiin 40 mm x 25 cm:n silikagee-likolonnissa, eluoimalla aluksi etyyliasetaatti/tetrahyd-5 rofuraani-seoksella 1:9 (50 ml:n fraktioin 1 - 10), ja sitten tetrahydrofuraanilla seuraavin 50 ml:n fraktioin. Fraktiot 18 - 44 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä sekoitettiin 70 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja suodatettiin, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotet-10 ta, 0,193 g; pnmr (CDClg) 6 (ppm) 300 MHz: 1,18 (s, 9 H), 1,29 (d, 3 H, J = 6,3 Hz), 2,12 (bs, 1 H), 2,6 - 2,9 (m, 4 Hz), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 - 3,90 (m, 3 H), 4,20-4,32 (m, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,76 (q, 2 H, JAQ = 12,5 Hz).
15 Samalla menetelmällä vastaava edellisen esimerkin l-(metoksikarbonyylioksi)etyyliesteri muutetaan l-(etok-sikarbonyylioksi )etyyli-5R, 6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-( 1R-okso-3S-tiolanyylitio)-2-penem-karboksylaatiksi.
Esimerkki 16 20 (S)-3-bromitiolaanl (IXa)
Liuokseen, jossa oli 97,1 g (0,37 moolia) (S)-2-bromi-1,4-di(metaanisulfonyylioksi)butaania 1 400 ml:ssa metanolia, lisättiin tunnin aikana liuos, jossa oli 98,23 g (0,41 moolia) natriumsulfidinonahydraattia 25 500 ml:ssa vettä 19 - 26 °C:ssa. Seosta sekoitettiin huo- * neen lämpötilassa 80 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 6 litralla metyleenikloridia, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 2 x litralla H20:ta, lxl 500 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois, 30 jolloin saatiin 36,5 - 46,8 g (59 - 68 %) raakaa tuotetta vaaleankeltaisen öljynä. Jälkimmäinen tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin herkkäliikkeistä vesikirkasta nestemäistä tuotetta, kp. 32° (0,4 mm), 26,0 g (38 % kaik kiaan). Vaihtoehtoisesti raaka tuote (3 g) flash-kromato-35 grafioitiin 80 mm x 15 cm:n silikageeli-kolonnissa käyt- 30 9642Z ' tämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaatti-seosta 9:1, keräämällä 100 ml:n fraktiolta. Haihduttamalla kuiviin fraktiot 14 ja 15 saatiin puhdistettua otsikon tuotetta öljynä, 2,03 g (39 % kaikkiaan); [a]D = -104,57° (c = 0,53 5 CHC13:ssa).
Esimerkki 17 3S-bromitiolaani-l-S-oksidi (IXb)
Esimerkin 3 menetelmällä 29,3 g (0,175 moolia) (S)-3-bromitiolaania muutettiin tämän otsikon tuotteeksi valio keana kiinteänä aineena (88 %). Haluttaessa tuote (10,1 g) puhdistettiin vielä flash-kromatografioimalla 90 mm x 15 cm:n silikageelikolonnissa eluoimalla etyyliasetaatilla 100 ml:n fraktioin. Fraktiot 36 - 64 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,73 g puhdistettua otsikon tuotet-15 ta; sp. 68 - 70 °C; [α]β = -99,94° (c = 5 CHCl3:ssa). Analyysi laskettu yhdisteelle C^H^OBrS: C, 26,64; H, 3,86; S, 17,52 %. Saatu: C, 26,47; H, 3,89; S, 17,71 %.
Esimerkki 18 20 3R-(asetyylitio)tiolaani-lS-oksidi
Esimerkin 4 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (24 g) muutettiin raa'aksi otsikon tuotteeksi, joka kiteytettiin imemällä suurtyhjössä, 26 g. Jälkimmäinen puhdistettiin flash-kromatografioimalla 500 mm x 24 cm:n sili-25 kageelikolonnissa käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-metanoliseosta 49:1 keräämällä 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 50 - 90 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 19,6 g (85 %); sp. 54-56 °C; [a]D - 85,73° (c = 1 CHCl3:ssa). Näyte tästä kitey-30 tettiin uudelleen isopropyylieetteristä; sp. 57 - 59 °C. Analyysi laskettu yhdisteelle CgHio®2^2: C, 40,42; H, 5,65 %.
Saatu: C, 40,69; H, 5,45 %.
96423 ' 31
Esimerkki 19 3S, 4R-3- [ 1R- (dimetyyli-t-butyylisilyylioksi) etyyli] -4-lS-okso-3R-tiolanyylitio( tlokarbonyylitio)-2-atsetidinonl (V, R7 « H, R6 - Me2tBuSi) 5 Natriununetallia (2,23 g, 0,097 moolia) suspendoi- tiin 340 ml:aan kuivaa isopropyylialkoholia ja kiehutettiin 2,5 tuntia, jolloin saatiin kirkasta natriumisopropy-laatin liuosta, sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Sillä välin edellisen esimerkin tuote (18,1 g, 0,102 moo-10 lia) liuotettiin typen suojaamana liekillä kuivatussa pullossa 260 ml:aan kuivaa isopropyylialkoholia ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Sekoittaen lisättiin natriumisopropylaat-tiliuos 17 minuutin aikana, pitämällä lämpötila 0-2 °C:ssa. Edelleen 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 15 0 eC:ssa seos jäähdytettiin -30 °C:seen ja tiputtamalla lisättiin rikkihiiltä (23,3 g, 18,4 ml, 0,306 moolia) 50 ml:ssa isopropyylialkoholia. Saatu keltainen suspensio lämmitettiin 0 °C:seen ja sekoitettiin vielä 10 minuuttia, jolloin näin muodostui natrium-3R-(tio(tiokarbonyyli)tio)-20 tiolaani-lS-oksidia.
Jälkimmäiseen suspensioon lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 3R,R4-4-asetoksi-3-[lR-(dimetyyli-t-bu-tyylisilyylioksi)etyyli]-2-atsetidinonia (32,1 g, 0,112 moolia), pitämällä lämpötila 0-3 eC:ssa 0-2 °C:ssa 25 sekoittamisen jälkeen vielä 20 minuutin ajan, reaktioseos kaadettiin 900 ml:aan kyllästettyä NH^Cl:a ja 900 ml:aan etyyliasetaattia, ja laimennettiin lisäämällä 2,250 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 1 x 900 ml :11a H20:ta, 1 x 900 ml :11a 20-pro-30 senttistä CaCl2:a, 1 x 900 ml:11a H20:ta, 1 x 900 ml:11a 20-prosenttista CaCl2:a ja 2 x 900 ml:11a kyllästettyä NaCl:a, kuivattiin (Na^O^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa kiinteiksi aineiksi, jotka kuivattiin lisäämällä toistuvasti etyyliasetaatti-heksaaniseosta 1:1 35 ja haihduttamalla kuiviin. Kiinteä jäännös sulputettiin 96423 32 uudelleen 300 ml:aan heksaanla ja otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla, 37,0 g. Jälkimmäinen kiteytettiin kahdesti uudelleen liuottamalla 50 - 60 ml:aan asetonia, käynnistämällä kiteytyminen lisäämällä hitaasti, sekoit-5 taen, 500 ml isopropyylieetteriä, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 26,4 g; sp. 90 - 94° (hajoten); [o]D = +315,05° (c = 1 CHCl^:ssa); ir (KBr) 1 766cm Esimerkki 20 3R, 4R-N- [ (2-klooriallyylioksi )oksalyyll] -3- [ 1R- (di-10 me tyyli-t-butyylisilyylioksi )etyyli] -4- [ lS-okso-3R- tiolanyylitio( itokarbonyyli )tio] -2-atsetidinoni (V, R6 = MetBuSi, R7 « C0C0CH2CC1CH2)
Liekillä kuivattuun, kolmikaulaiseen pulloon, joka oli varustettu tiputussuppilolla ja alhaisen lämpötilan 15 lämpömittarilla ^-atmosfäärin suojaamana pantiin edellisen esimerkin tuotetta (26,4 g, 60 mmoolia) ja 300 ml kuivaa metyleenikloridia (laskettu neutraalin aluminiumoksi-din läpi). Reaktioseos jäähdytettiin -60 °C:n sisälämpötilaan ja tiputussuppilon kautta lisättiin N,N-di-isopro-20 pyylietyyliamiini (13,6 ml, 78 mmoolia) ja sen jälkeen 2-klooriallyylioksalofluoridia (13,0 g, 78 mmoolia), joka lisättiin tiputtamalla pitämällä lämpötila -60° --55 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin sitten -50°--55 °C:ssa 50 minuuttia, reaktio katkaistiin 100 ml:11a ·· 25 H20:ta, lämmitettiin 0 °C:seen ja laimennettiin lisätyllä 100 ml:11a 1^0: ta. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin lisäämällä vielä 2 x 200 ml ^O^a, 2 x 200 ml pH-7 -puskuria ja 200 ml suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon 30 tuotetta, 33,2 g keltaista vaahtoa, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
33 96423
Esimerkki 21 2-klooriallyyli-5R, 6S-6-[lR-(dimetyyli-t-butyylisi- lyylloksi )etyyll] -2-(lS-okso-3R-tlolanyylitio)-2- 4 5 penem-3-karboksylaattl (III, R = Me^tBuSl, R 5 CH2CC1CH2)
Esimerkin 8 menetelmällä koko edellisen esimerkin raakatuote-erä (33,2 g, 0,060 moolia oletettu määrä) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka kiteytettiin etyy-liasetaatti/di-isopropyylieetteriseoksesta samalla taval-10 la, jolloin saanto oli 11,3 g. Jälkimmäistä puhdistettiin edelleen sulputtamalla 200 ml:ssa di-isopropyylieetteriä, jolloin saanto oli 9,8 g; sp. 112 - 125 °C (hajoten); ir (KBr) 1 784 cm"1; [a]D = +158,13° (c = 1 CHClgissa).
Esimerkki 22 15 2-klooriallyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(1S- okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksylaatti (III, R4 = H, R5 « CH2CC1CH2)
Esimerkin 9 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (6,8 g, 11,2 mmoolia) muutettiin raa'aksi otsikon tuot-20 teeksi. Jälkimmäistä lietettiin 60 ml:ssa etyyliasetaattia, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, 4,0 g; sp. 156 - 158 °C (hajoten); [a]D - +186,7° (c = 0,35 dimetyylisulfoksidissa).
Esimerkki 23 ·· 25 5R, 6S-6-(lR-hydroksietyyli )-2-( lR-okso-3S-tiolanyy- litio)-2-penem-3-karboksyylihappo (I, R = H)
Esimerkin 10 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (4,24 g, 10 mmoolia) muutettiin raa'aksi otsikon tuotteen natriumsuolaksi (4,56 g), jota lietettiin 50 ml:ssa etyy-30 liasetaattia tunnin ajan, jolloin saatiin osittain puhdistettua natriumsuolaa, 4,36 g. Jälkimmäinen muutettiin jäädytys-kuivatuksi natriumsuolaksi esimerkin 10 mukaisesti. Koko jäädytys-kuivattu natriumsuola-erä liuotettiin uudelleen 11 ml:aan H^Orta, jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja pH 35 alennettiin hitaasti arvosta 6,9 arvoon 4,0 3-norm.
• 96423 ' 34 HCl:lla. Kiteytyminen käynnistettiin raaputtamalla, ja pH alennettiin sitten hitaasti arvoon 2,5. Otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla, sulputtamalla uudelleen 20 ml:ssa hplc-luokan etyyliasetaattia, 2,6 g; sp. 185-5 187 °C (hajoten); [a]D = +128,67 (c = 1 dimetyylisulfok- sidissa).
Steriiliä natriumsuolaa valmistettiin esimerkin 12 mukaisesti (2,3 g 2,2 g:sta happoa); sp. 120 - 123 °C
(kaasun muodostusta); [a]D = +115,29 (c = 2,1 H20:ssa).
10 Esimerkki 24
Tetrabutyyliammonium-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-bu-tyylisilyylioksl)etyyli]-2-(lR-okso-3S-tiolanyyli- 4 tio)-2-penem-3-karboksylaatti (III, R = Me^tBuSi, 5 z R - TBA-suola 15 Esimerkin 10 menetelmällä esimerkin 21 tuote (1,2 g, 2,23 mmoolia) muutettiin natrium-5R,6S-6-[lR-(di-metyyli-t-butyylisilyyli )etyyli] -2- (lR-okso-3S-tionyyli-tio)-2-penem-3-karboksylaatiksi CH2Cl2:ssa. Reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, 10 ml:11a eet-20 teriä ja 50 ml:11a heksaania, sitten uutettiin 5 x 25 ml:11a H20:ta, jolloin saatiin natriumsuolan vesiliuosta. Yhdistettyihin vesipitoisiin uutteisiin lisättiin liuos, jossa oli tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (0,76 g, 2,23 mmoolia) ja NaHCOgta (0,375 g, 4,46 mmoolia) 10 ml:ssa .. 25 H20:ta. Liuosta sekoitettiin 20 minuuttia, sitten uutet tiin 3 x 140 ml:11a CH2Cl2:a, ja uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S0^), käsiteltiin hiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta vaahtona, 1,29 g; pnmr (CDClg) 6 (ppm) 300 MHz: 30 0,06 (s, 6 H), 0,85 (s, 9 H), 0,78 (t, 12 H), 1,25 (d, 3 H), 1,28 - 1,50 (m, 8 H), 1,50 - 1,70 (m, 8 H), 2,40-2,80 (m, 4 H), 2,90 - 3,10 (m, 1 H), 3,22 - 3,38 (t, 8 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 3,90 - 4,02 (m, 1 H), 4,05 - 4,20 (m, 1 H), 5,42 (s, 1 H).
« 96423 ' 35
Esimerkki 25
Pivaloyylioksimetyyli-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-bu-tyylisilyylioksi)etyyli]-2-(lR-okso-3S-tlolanyyli- 4 tio)-2-penem-3-karboksylaatti (III, R = Me^tBuSi, 5 R5 - CH2-0-CO-C(CH3)3)
Esimerkin 14 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (1,29 g, 1,8 mmoolia) muutettiin otsikon tuotteeksi, eristettiin aluksi ruskehtavana öljynä, joka flash-kromatogra-fioitiin 50 mm x 25 cm:n silikageelikolonnissa eluoimalla 10 etyyliasetaatilla, 19:1, 50 ml:n fraktioin. Fraktiot 14-20 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta kiinteänä aineena, 0,64 g; pnmr (CDCl^) 6 (ppm) 300 MHz: 0,08 (s, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 6,22 (s, 9 H), 1,25 (d, 3 H), 2,6 - 2,85 (m, 4 H), 3,08 - 3,20 (m, 15 1 H), 3,60 - 3,78 (m, 2 H), 3,90 - 4,00 (m, 1 H), 4,2- 4,3 (m, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 5,86 (q, 2 H, JAB = 12,5 Hz). Esimerkki 26
Pivaloyylioksimetyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2- (lR-okso-3S-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksy-20 laatti (I, R CH2~0-C0-C(CH3)3)
Esimerkin 9 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (0,638 g, 1,104 mmoolia) muutettiin raa'aksi otsikon tuotteeksi, joka kromatografioitiin 50 mm x 25 cm:n silikageelikolonnissa keräämällä 50 ml:n fraktioita; fraktioissa ..25 1 - 12 eluenttina oli etyyliasetaatti/tetrahydrofuraani- seos 1:9, puhdas tetrahydrofuraani fraktioissa 13 - 20. Nämä jälkimmäiset fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiinteätä jäännöstä (422 mg) sulputettiin uudelleen 15 ml:ssa petrolieetteri/etyyliasetaatti-seosta 30 2:1 ja sitten 22 ml:ssa petrolieetteri/etyyliasetaatti- seosta 10:1, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 0,314 g; sp. 162 - 164 eC (hajoten); [α]β » +109,7° (c = 0,5 dimetyylisulfoksidissa); pnmr (CDClg) δ (ppm) 250 MHz: 1,20 (s, 9 H), 1,34 (d, 3 H, J = 6,3 Hz), 2,12 35 (d, 1 H), 2,6 - 2,9 (m, 4 H), 3,06 - 3,22 (m, 1 H), 3,60- 96423 ' 36 3,75 (m, 2 H), 3,85 - 3,98 (m, 1 H), 4,2 - 4,35 (m, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,86 (q, 2 H, JftB - 12,5 Hz).
Esimerkki 27
Allyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-lR-okso-3S- 4
5 tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksylaattl (IV, R
H, R5 = CH2CHCH2) Käyttämällä esimerkkien 7-9 menetelmiä, korvaamalla 2-klooriallyylioksalofluoridi ekvivalenttimäärällä allyylioksalofluoridia esimerkissä 7, esimerkin 6 tuote 10 muutetaan tämän otsikon tuotteeksi.
Valmistus 1
2-klooriallyylioksalofluoridl [(2-klooriallyyliok-sl)oksalyyllfluoridi] ch2«ccich2o(CO)C0F
15 Kuivan N:n suojaamana liekillä kuivatussa lasisessa laitteistossa keesiumfluoridia (167 g, 1,1 moolia) pantiin litran yksikaulaiseen pulloon ja pidettiin suurtyhjössä ja lämmitettiin hellävaroen liekillä kunnes kiinteä aine muuttui vapaasti juoksevaksi, sitten jäähdytettiin huoneen 20 lämpötilaan. Lisättiin CaH2:n päältä tislattua asetonit-riiliä (183 ml) ja seos jäähdytettiin -20 °C:n sisälämpötilaan. 30 minuutin aikana lisälämpötilaan. 30 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla 2-klooriallyylioksaloklori-dia (183 g, 1,0 moolia) ja seos lämmitettiin hitaasti huo-.. 25 neen lämpötilaan, sekoitettiin tuossa lämpötilassa 16 tun- tia, ja keesiumkloridi-sivutuote otettiin talteen suodattamalla asetonitriilillä pesten. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös tislattiin alemmassa lämpötilassa, jolloin saatiin 129 g (77 %) ha-30 luttua tuotetta, kp. 62 - 64 eC/22 mm.
IR (CHClg) cm-1 1 770, 1 870.
XH-NMR (CDClg) 6 (ppm) 4,80: 4,80 (s, 2 H), 5,4- 5,6 (m, 2 H).
96423 37
Valmistus 2
Allyylioksalofluoridi [allyylioksalyylifluoridi]
ch2=chch2o(CO)COF
Edellisen valmistuksen menetelmällä allyylioksalo-5 kloridi (252,5 g, 1,70 moolia) ja keesiumfluoridi (284 g, 1,87 moolia) muutettiin kahdesti tislatuksi otsikon tuotteeksi, kp. 48 - 50 °C/35 mm; 124 - 126 °C (ilmakehän paineessa ).
1H-NMR (CDC13) 250 MHz, 6: 4,76 (d 2 H, J - 6 Hz), 10 5,28 (dd, 1 H, J = 1, 7 Hz), 5,37 (dd, 1 H, J = 1, 17 Hz), 5,90 (ddt, 1 H, J = 6, 11,17 Hz).
13C-NMR (CDC13) 63 MHz, 6: 68,5 (t), 120,4 (t), 129,7 (d), 146,3 (d, JC_F = 375 Hz), 153,0 (d, JC_C_F = 87 Hz). IR (puhdas) 1 860 (C = 0), 1 770 (C - O), 1 120 _1 15 cm
Valmistus 3 2-klooriallyylioksalokloridi [(2-klooriallyyliok- si)oksalyylikloridi]
Oksalyylikloridia (130 ml, 1,49 moolia) pantiin 20 kuivaan 3-kaulaiseen pulloon N2:n suojaamana ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Sekoittaen 2-klooriallyylialkoholia (138 g, 1,49 moolia) lisättiin tiputtamalla siten, että lämpötila pysyi 0-2 °C:ssa ja valvottiin HCl:n voimakasta kehittymistä, sitten annettiin lämmetä huoneen lämpöti-·· 25 laan ja pidettiin siinä 16 tuntia ja tislattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 214 g, kp. 82 - 84 eC/23 mm.
Valmistus 4
Bentsyylioksalokloridi [(bentsyylioksi)oksalyyli- kloridi] 30 N2:n suoJaamana oksalyylikloridi (262 ml) liuotet tiin litraan vedetöntä eetteriä ja lämmitettiin kiehuvaksi, jossa lämpötilassa lisättiin 70 minuutin aikana bent-syylialkoholia (207 ml). Edelleen 16 tunnin kiehuttamisen jälkeen eetteri haihdutettiin pois ja jäännös tislattiin 38 96423 vakuumissa, jolloin saatiin 372 g (94 %) otsikon tuotetta, kp. / 0,7 mm 85 °C.
Valmistus 5
Oksaalihappo, bentsyyli-puoliesteri 5 Edellisen valmistuksen otsikon tuote (180 g, 0,91 moolia) 800 ml:ssa eetteriä jäähdytettiin asetoni-kuiva-jää-hauteessa. Kun seoksen oli annettu lämmetä 0 °C:seen, lisättiin annoksittain NH^OH:n vesiliuosta (2-mol., 906 ml, 0,91 moolia). Seos lämmitettiin sitten huoneen 10 lämpötilaan, sekoitettiin tunnin ajan, ja pH säädettiin arvoon 8,5 95 ml:11a 2-mol. NH^0H:a. Vesikerros erotettiin, uutettiin 2 x 400 ml:11a eetteriä, päälle lisättiin kerrokseksi 500 ml tuoretta eetteriä, jäähdytettiin 10 °C:seen ja pH säädettiin arvoon 1,5 2-molaarisella 15 HCl:lla. Kerrokset erotettiin, vesikerros uutettiin 2 x 400 ml:11a eetteriä, ja kolme hapanta orgaanista kerrosta yhdistettiin, pestiin 500 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin NajSO^lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, 163 g.
20 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,2 (s, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 7,3 (s, 5 H).
Valmistus 6
Bentsyylipivaloyylioksimetyylioksalaatti
Edellisen valmistuksen tuote (163 g, 0,91 moolia) 25 liuotettiin litraan CHCl3:a ja neutraloitiin varovaisesti (vaahtoamista) NaHC03:lla (76,2 g, 0,91 moolia). Tetrabu-tyyliammoniumvetysulfaattia (308 g, 0,91 moolia) neutraloitiin erikseen varovaisesti samalla määrällä NaHC03:a 1,5 litrassa H20:ta. Edellinen liete lisättiin hitaasti 30 jälkimmäiseen liuokseen, seosta sekoitettiin voimakkaasti 20 minuuttia, vesikerros erotettiin ja pestiin 500 ml:11a tuoretta CHCl3:a. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin Na2S0^:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tetrabutyyliammoniumbentsyylioksalaattia, 478 g. Jäl-35 kimmäinen liuotettiin 400 ml:aan asetonia. Lisättiin kloo- il «ti-t filM »i ·*«·. , 96423' 39 rimetyylipivalaattia (118 ml, 0,82 moolia) ja seosta sekoitettiin n suojaamana 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Asetoni haihdutettiin pois, ja jäännös liuotettiin litraan etyyliasetaattia, pestiin 4 x 500 ml:11a IVOtta 5 ja 1 x 500 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, 201 g? tie Rf 0,60 (etyyliasetaatti/heksaani-seos 2:3).
1H-NMR (CDC13, 90 MHz) δ (ppm): 1,21 (s, 9 H), 5,2 10 (s, 2 H), 5,8 (s, 2 H), 7,3 (s, 5 H).
Valmistus 7
Oksaalihappo, pivaloyyliokslmetyylipuoliesteri
Edellisen valmistuksen otsikon tuote (27,3 g, 0,093 moolia) ja 2,8 g 10 %:sta Pd/C:ltä yhdistettiin 150 ml:ssa 15 etyyliasetaattia ja hydrattiin Paar'in hydrauslaitteessa 4-kertaisessa ilmakehän paineessa ja ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, 19,3 g. ^H-NMR (CDCl^, 20 90 MHz) 6 (ppm): 1,21 (s, 9 H), 5,96 (s, 2 H), 10,31 (s, 1 H).
Valmistus 8
Pivaloyylioksimetyylioksalokloridi
Edellisen valmistuksen otsikon tuote (19,2 g, 0,094 . 25 moolia) liuotettiin 20 ml:aan bentseeniä ja lisättiin an noksittain 20 minuutin kuluessa oksalyylikloridiin (47,7 g, 33 ml, 0,376 moolia) 100 ml:ssa bentseeniä. 30 minuutin kuluttua seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös (19,2 g) tislattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 30 16,4 g; kp. 83 eC/0,4 mm.
40 ?r/r:’
Valmistus 9
Pivaloyylioksimetyylioksalofluorldi [pivaloyyliok-simetyylioksalyyllfluorldl]
(ch3)3c(CO)och2o(CO)COF
5 Kaliumfluorisulfinaattia (80 % KS03F, 2,40 g, 1,92 g korjattuna, 0,016 moolia) lisättiin oksalyyliklori-diin (3,50 g, 0,016 moolia) ja seos lämmitettiin asteet-tain öljyhauteessa 60 eC:seen, jolla kohdalla alkoi voimakas kaasun kehittyminen. Haude poistettiin. Reaktion laan-10 nuttua, öljyhaude pantiin uudelleen paikoilleen, seos lämmitettiin 80 °C:seen ja pidettiin siinä 15 minuuttia, jäähdytettiin 60 °C:seen ja tislattiin 60 °C:n hauteesta, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 1,19 g; kp. 52 - 54 °C/-0,4 mm.; muuttui kiinteäksi varastoitaessa -50 °C:ssa, 15 sulaa ympäristön lämpötilassa.
13C-NMR: 176,6, 152,6 ja 151,5, 148,1 ja 140,2, 81,7, 38,8 ja 26,5, oksalaattikarbonyylien 89 Hz ja 252,6Hz lohjetessa.
Valmistus 10 20 (S)-2-bromimeripihkahappo
Liuokseen, jossa oli 1,000 g (9,72 moolia) natrium-bromidia 2,1 litrassa 6-norm. rikkihappoa typen suojaamana, lisättiin 323,1 g (2,43 moolia) L-asparagiinihappoa ja saatu liuos jäähdytettiin 5 eC:seen. Tähän lisättiin 25 annoksittain 1,5 tunnin aikana 201,4 g (2,92 moolia) nat-riumnitriittiä pitämällä lämpötila 10 °C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä lisättiin litra tislattua vettä, sen jälkeen 73,07 g (1,22 moolia) ureaa. Muodostunut seos kaadettiin erotussuppiloon ja uutettiin 2,5 litralla etyyli-30 eetteriä. Vesikerrokseen lisättiin 500 g natriumkloridia, ja seos uutettiin kolme kertaa eetterillä (3 x 1,25 litralla). Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na3S0^) ja liuotin haihdutettiin pois va-kuumissa, jolloin saatiin 303 g (63 %) haluttua yhdistet-35 tä; [a]D * -73,5° (c = 0,6 etyyliasetaatissa); sp. 185 eC.
96423' 41
Valmistus 11 (S)-2-bromi-l,4-butaanidioli Käyttämällä liekillä kuivattua lasiastiaa typen suojaamana 303,14 g (1,54 moolia) (S)-2-bromimeripihkahap-5 poa liuotettiin 3,2 litraan vedetöntä tetrahydrofuraania (THF) ja seos jäähdytettiin -20 °C:seen. Tähän lisättiin tiputtamalla 90 minuutin aikana liuos, jossa oli 350,78 g boraanimetyylisulfidikompleksia 438 ml:ssa tetrahydrofu-raania (4,62 moolia). Seosta sekoitettiin lämmittämällä 10 hitaasti 18 °C:seen, jolloin reaktioseoksesta vapautui vetykaasua ja reaktio muuttui eksotermiseksi. Seosta jäähdytettiin kuivajää/asetoni-hauteessa johdettaessa seoksen päälle typpeä. 15 minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin, ja reatkioseoksen annettiin lämmetä ympäristön 15 lämpötilaan ja pidettiin siinä typen kanssa huuhdellen 60 tuntia. Lisättiin hitaasti litra metanolia, typpihuuhtelua jatkettiin 30 minuuttia, ja sitten liuottimet haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin litraan metanolia ja liuotin haihdutettiin uudelleen pois. Tämä toistettiin vielä 20 kaksi kertaa, jolloin saatiin 282,41 g (100 %) haluttua diolia.
Valmistus 12 (R)-(2-metaanisulfonyylioksietyyli)oksiraani A. Käyttämällä kuivaa lasiastiaa, typen suojaamana, 25 20 g (0,118 moolia) (S)-2-bromi-l,4-butaanidiolia liuotet tiin 400 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisättiin 69,41 g (0,213 moolia) keesiumkarbonaattia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 40 tuntia ja sitten suodatettiin pesemällä C^C^tlla. Yhdistettyjä suodosta ja pesu- 30 nestettä käytettiin suoraan alla osassa B. Haluttaessa liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin välituotetta (R)-(2-hydroksietyyli)oksiraania pääasiallisesti kvantitatiivisin saannoin.
B. Liekillä kuivattuun pulloon, typen suojaamana, 35 lisättiin osan A koko tuoteliuos (noin 800 ml), joka jääh- t 96423' 42 dytettiin sitten -25 °C:seen. Lisättiin trietyyliamiinia (21,55 g, 0,213 moolia), minkä jälkeen lisättiin hitaasti 20,43 g (0,178 moolia) metaanisulfonyylikloridia 25 minuutin aikana, pitämällä lämpötila -20 ®C:n alapuolella. Muo-5 dostuneen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 1,5 tunnin aikana, uutettiin 1 x 50 ml:11a pH-4 -puskuria, ja puskuriliuos uutettiin takaisin 3 x 50 ml:11a CH2Cl2:a* Orgaaniset uutteet yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen kerroksen kanssa, uutettiin 1 x 50 ml:11a kyllästettyä 10 NaCl-liuosta, ja suolaliuos uutettiin takaisin 3 x 50 ml:11a CH2Cl2:a ja orgaaniset uutteet yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen kerroksen kanssa, joka seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta pääasiallisesti kvantitatiivisin saannoin; [a]D = +34,7° (c = 0,1 15 CH2Cl2:ssa); pnmr (CDClg) 6 (ppm): 1,76 - 1,85 (1 H, m, CH), 2,02 - 2,11 (1 H, m, CH), 2,50 - 2,52 (1 H, m, CHO), 2,77 - 2,80 (1 H, m, CHO), 2,98 - 3,04 (1 H, m, CHO), 2,99 (3 H, s, CH3), 4,32 (2 H, t, CH20).
Valmistus 13 20 (S)-2-broml-l,4-di(metaanisulfonyylioksi)butaani
Liuos, jossa oli 70 g (0,414 moolia) (S)-2-bromi- 1,4-butaanidiolia 1,5 litrassa metyleenikloridia, jäähdytettiin jäissä ja lisättiin 173 ml (1,24 moolia) trietyyliamiinia (kuivattu kaliumhydroksidilla), jolloin saatiin 25 kirkas liuos. Tähän lisättiin tiputtamalla 80 minuutin aikana 5-15 °C:ssa 96 ml (1,24 moolia) metaanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, pestiin 2 x 750 ml:11a vettä ja 1 x 750 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (MgS04), ja liuotin haih-30 dutettiin pois, jolloin saatiin kullanruskeata öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla 140 mm x 25 cm:n silika-geelikolonnissa, eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella 9:1. Tuotefraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 105 g (97 %) otsikon yh-35 distettä vahamaisena valkeana kiinteänä aineena; [a]^ = -34,49° (c = 5 CHClg:ssa).

Claims (6)

96423
1. Menetelmä penemin, jonka absoluuttinen stereo-kemiallinen kaava on 5 H? H .... 10 0 \_OD // 0R O jossa R on vety tai pivaloyylioks ime tyyli ryhmä; tai sen 15 farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan valmistamiseksi kun R on vety, tunnettu siitä, että (a) kun R on vety, yhdiste, jonka kaava on
20 HP H »J f"*Y O?*0 <ιν*> V-°-ch2-c=ch2
25. X jossa X on vety tai kloori, saatetaan reagoimaan ainakin yhden ekvivalentin kanssa 2-etyyliheksaanihapon alkalime-tallisuolaa reaktion suhteen inertissä liuottimessa tri-30 fenyylifosfiinin ja tetrakis( trifenyylifosfiini)palladi-umin läsnäollessa; (b) kun R on pivaloyylioksimetyyliryhmä, yhdisteen, jonka kaava on 96423 r6° H 5. fi«X <IVa> °* N~V°« o jossa R6 on silyylihydroksisuojaryhmä, kationisuola saate-10 taan reagoimaan radikaalin R orgaanisen kloridi- tai bro-midijohdannaisen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e t t u siitä, että R on vety ja X on kloori, tai R on pivaloyylioksimetyyli ja R6 on dimetyyli(t-butyyli)silyyli. 15
3. Yhdiste, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on
20 M—i<y *^0^° y)--N—-—l ' s (IV) 0 \ 5 //°-R 0 25 jossa R4 on vety tai tavanomainen silyylihydroksisuojaryhmä; R5 on vety, -CH2-C=CH2 tai -CH2-0-C-C(CH3)3; 30 ί β X 0 ja X on vety tai kloori; edellyttäen, että R5 on -CH2-CX=CH2 kun R4 on vety; tai sen suola kun R5 on vety. • « - 96423
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R4 on vety tai dimetyyli( t-butyy-li)silyyli, R5 on -CH2-CX=CH2 ja X on kloori. t • · S6423
FI895369A 1987-05-11 1989-11-10 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi FI96423C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8701114 1987-05-11
PCT/US1987/001114 WO1988008845A1 (en) 1987-05-11 1987-05-11 Diastereomeric 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895369A0 FI895369A0 (fi) 1989-11-10
FI96423B FI96423B (fi) 1996-03-15
FI96423C true FI96423C (fi) 1996-06-25

Family

ID=22202388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895369A FI96423C (fi) 1987-05-11 1989-11-10 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5013729A (fi)
EP (1) EP0294934B1 (fi)
JP (2) JPH0737463B2 (fi)
KR (1) KR900006840B1 (fi)
CN (2) CN1023016C (fi)
AT (1) ATE132869T1 (fi)
AU (1) AU603665B2 (fi)
CA (1) CA1338830C (fi)
CS (1) CS269999B2 (fi)
DD (1) DD270074A5 (fi)
DE (1) DE3854874T2 (fi)
DK (1) DK170443B1 (fi)
EG (1) EG18481A (fi)
ES (1) ES2081805T3 (fi)
FI (1) FI96423C (fi)
GR (1) GR3019094T3 (fi)
IE (1) IE70587B1 (fi)
IL (1) IL86288A0 (fi)
MA (1) MA21265A1 (fi)
MY (1) MY104306A (fi)
NZ (1) NZ224552A (fi)
PH (1) PH23931A (fi)
PL (1) PL159558B1 (fi)
PT (1) PT87443B (fi)
WO (1) WO1988008845A1 (fi)
YU (1) YU45059B (fi)
ZA (1) ZA883291B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0352977A3 (en) * 1988-07-28 1991-08-07 Pfizer Inc. Stereoselective oxidation process
EP0382418A3 (en) * 1989-02-09 1991-10-23 Pfizer Inc. Process for optically active 3-thiolanyl sulfonate esters
US5321020A (en) * 1989-03-28 1994-06-14 Pfizer Inc. Antibacterial 2-carbapenem derivatives
HU209817B (en) * 1989-03-28 1994-11-28 Pfizer Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
US5075439A (en) * 1990-08-17 1991-12-24 Pfizer Inc. Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor
US20080050787A1 (en) * 2003-12-02 2008-02-28 Hazuki Nagai Method for Manufacturing Optically Active Tetrahydrothiophene Derivative and Method for Crystallization of Optically Active Tetrahydrothiophene-3-Ol
JP2005314374A (ja) * 2004-03-31 2005-11-10 Daiso Co Ltd ３−ヒドロキシチオランの新規製法
KR100939347B1 (ko) 2005-07-20 2010-01-29 (주)카이로드 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법
PE20080940A1 (es) * 2006-06-28 2008-07-09 Pfizer Prod Inc Profarmacos de penem
CN101479279B (zh) * 2006-06-28 2011-08-17 辉瑞产品公司 培南前药
US20080125408A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-29 Pfizer Inc Penem prodrug
WO2008059367A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Penem prodrugs
US7977078B2 (en) 2007-08-24 2011-07-12 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of (R)-3-hydroxythiolane
CN105061394A (zh) * 2015-09-11 2015-11-18 北京工商大学 一种2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备方法
EP4382529A1 (en) 2022-12-07 2024-06-12 Bayer Consumer Care AG A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3464610D1 (de) * 1983-06-21 1987-08-13 Pfizer 2-alkylthiopenem derivatives
US4619924A (en) * 1984-05-18 1986-10-28 Pfizer Inc. 2-alkylthiopenem derivatives
US4739047A (en) * 1985-10-17 1988-04-19 Pfizer Inc. Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
ES2029794T3 (es) * 1985-10-17 1992-10-01 Pfizer Inc. Procedimiento de preparacion de antibioticos de 2-(1-oxo-3-tiolanil)-2-penem.
ZA867809B (en) * 1985-10-17 1988-05-25 Pfizer Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
US4806637A (en) * 1986-03-17 1989-02-21 Schering Corporation 6-(Hydroxyethyl)-2-(heterocyclylthio)-penem-3-carboxylates
US4695626A (en) * 1986-07-29 1987-09-22 Pfizer Inc. 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters
PH24872A (en) * 1986-08-25 1990-12-26 Schering Corp (5r,6s,8r)-6-(-1-hydroxyethyl)-2-(3r-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
GR3019094T3 (en) 1996-05-31
PT87443B (pt) 1992-08-31
AU603665B2 (en) 1990-11-22
WO1988008845A1 (en) 1988-11-17
CS269999B2 (en) 1990-05-14
YU45059B (en) 1991-06-30
EG18481A (en) 1993-06-30
DK255888D0 (da) 1988-05-10
DK255888A (da) 1989-02-07
EP0294934A3 (en) 1989-01-25
IE70587B1 (en) 1996-12-11
IL86288A0 (en) 1988-11-15
JPH0737463B2 (ja) 1995-04-26
JP2544902B2 (ja) 1996-10-16
ZA883291B (en) 1989-12-27
EP0294934B1 (en) 1996-01-10
MA21265A1 (fr) 1988-12-31
MY104306A (en) 1994-03-31
DD270074A5 (de) 1989-07-19
KR880013943A (ko) 1988-12-22
CN1023016C (zh) 1993-12-08
JPS63287781A (ja) 1988-11-24
ES2081805T3 (es) 1996-03-16
ATE132869T1 (de) 1996-01-15
DE3854874T2 (de) 1996-05-23
AU1589688A (en) 1988-11-17
KR900006840B1 (ko) 1990-09-22
DK170443B1 (da) 1995-09-04
PT87443A (pt) 1989-05-31
CS311988A2 (en) 1989-08-14
CA1338830C (en) 1997-01-07
YU90688A (en) 1989-12-31
PL272358A1 (en) 1989-10-30
JPH07278137A (ja) 1995-10-24
US5319103A (en) 1994-06-07
CN1073442A (zh) 1993-06-23
PL159558B1 (pl) 1992-12-31
PH23931A (en) 1990-01-23
NZ224552A (en) 1989-10-27
FI895369A0 (fi) 1989-11-10
IE881411L (en) 1988-11-11
DE3854874D1 (de) 1996-02-22
CN88102863A (zh) 1988-12-21
FI96423B (fi) 1996-03-15
EP0294934A2 (en) 1988-12-14
US5013729A (en) 1991-05-07
CN1036996C (zh) 1998-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96423C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
JPS61207387A (ja) 抗菌剤
US4874877A (en) Process for optically active 3-(methane-sulfonyloxy)thiolane and analogs
US4739047A (en) Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
US5191077A (en) Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
US5286857A (en) Intermediate for the preparation of penems
US4895940A (en) Process for the preparation of penems
US4794179A (en) 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
EP0223397B1 (en) Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
US4870170A (en) Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
IL103609A (en) Intermediates for the preparation of diastereomeric 5r ls-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
PH27045A (en) Diastereomeric 5R 6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2- (CIS-1-OXO-3- thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
US5075439A (en) Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor
JPH0528237B2 (fi)
NO173654B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diastereomere 5r,6s-6-(1r-hyrdroksyetyl)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrer
HU204055B (en) Process for producing diastereomer 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives
JPH02207085A (ja) カルバペナム誘導体、その製造方法および使用
NO175368B (no) Mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk aktive diastereomere 5R,6S-6-(1R-hydroksyetyl)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrer

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.