FI96423C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96423C FI96423C FI895369A FI895369A FI96423C FI 96423 C FI96423 C FI 96423C FI 895369 A FI895369 A FI 895369A FI 895369 A FI895369 A FI 895369A FI 96423 C FI96423 C FI 96423C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- give
- formula
- compound
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 pivaloyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 claims 1
- 241001307210 Pene Species 0.000 claims 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 239000000047 product Substances 0.000 description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- BJYXNFYVCZIXQC-SCSAIBSYSA-N (3r)-thiolan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCSC1 BJYXNFYVCZIXQC-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- OZEPBWJYTRMPSY-BYPYZUCNSA-N (3s)-3-bromothiolane Chemical compound Br[C@H]1CCSC1 OZEPBWJYTRMPSY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical class [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VFJFFZOLHSXKOG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enyl 2-fluoro-2-oxoacetate Chemical compound FC(=O)C(=O)OCC(Cl)=C VFJFFZOLHSXKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VRVPUPONZXUMBA-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-bromobutane-1,4-diol Chemical compound OCC[C@H](Br)CO VRVPUPONZXUMBA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- BJQOPANNIMUHEV-RXMQYKEDSA-N 2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC[C@@H]1CO1 BJQOPANNIMUHEV-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- DROVKFBGHINOBG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=C)COC(=O)C(Cl)=O DROVKFBGHINOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AQOJSCAOFHJXTN-LURJTMIESA-N [(3s)-3-bromo-4-methylsulfonyloxybutyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC[C@H](Br)COS(C)(=O)=O AQOJSCAOFHJXTN-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 description 3
- DIVWHJRZPXETDZ-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-2-oxoacetyl)oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)C(F)=O DIVWHJRZPXETDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQWGVQWAEANRTK-REOHCLBHSA-N (2s)-2-bromobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](Br)C(O)=O QQWGVQWAEANRTK-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VNKIDAPTACTWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(thiolan-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCS1 VNKIDAPTACTWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OSCXYTRISGREIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(Cl)=C OSCXYTRISGREIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- BJYXNFYVCZIXQC-UHFFFAOYSA-N thiolan-3-ol Chemical compound OC1CCSC1 BJYXNFYVCZIXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJCYDULUSDMHMF-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoacetyl)oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)C(Cl)=O VJCYDULUSDMHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- BJYXNFYVCZIXQC-BYPYZUCNSA-N (3s)-thiolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCSC1 BJYXNFYVCZIXQC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediol Substances OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGQWCRMKJYYBKC-UHFFFAOYSA-M 14986-57-3 Chemical compound [K+].[O-]S(F)=O SGQWCRMKJYYBKC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVSUMWIDHQEMPD-SCSAIBSYSA-N 2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound OCC[C@@H]1CO1 AVSUMWIDHQEMPD-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- NRZXXQSKOYUDDP-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiolane Chemical compound BrC1CCCS1 NRZXXQSKOYUDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFLAJPKXKIQAC-UHFFFAOYSA-M 2-oxo-2-phenylmethoxyacetate;tetrabutylazanium Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC OJFLAJPKXKIQAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RRKMWVISRMWBAL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(O)=C1O RRKMWVISRMWBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMDINGKPAQMLGV-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 XMDINGKPAQMLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEFDFEJGVXDJEB-SNVBAGLBSA-N [(3r)-thiolan-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1CSCC1 AEFDFEJGVXDJEB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOZSRQSUXWJLEU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YOZSRQSUXWJLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- HMKJMFKGFGKCPL-UHFFFAOYSA-M fluorosulfite Chemical compound [O-]S(F)=O HMKJMFKGFGKCPL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- RAIWYFYCHWDSOE-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)butan-2-amine Chemical compound CCC(C)N(C(C)C)C(C)C RAIWYFYCHWDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical group CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
- C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
9642ό
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomee-risten 5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(cis-l-okso-3-tiola-nyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee bakteerien vastaisia yhdisteitä, jotka ovat diastereomeerisia 5R,6S-6-(lR-hydroksietyy-li)-2-(cis-l-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyyli-10 happoja, nimittäin alla olevan kaavan (I) mukaista 2-(lS-okso-3R-tiolanyylitioJ-muunnetta, ja alla olevan kaavan (II) mukaista 2-(lR-okso-3S-tiolanyylitio)-muunnetta; niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja in vivo hydrolysoituvia estereitä; ja välituotteita ja menetelmiä, 15 jotka ovat käyttökelpoisia mainittujen diastereoisomeerien valmistuksessa.
Bakteerien vastaisen 5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(cls-l-okso-3-tiolanyylitio )-2-penem-3-karboksyylihapon, joka on kahden yhdisteen diastereomeerinen seos, paljasti-20 vat aikaisemmin arvokkaana bakteerien vastaisena aineena Hamanaka, US-patentti 4 619 924 ja EP-patenttihakemus 130 025. Vaikkakin todettavissa analyyttisin menetelmin, määrätyn rakenteen omaavia puhtaita diastereomeerisia yhdisteitä ei aikaisemmin ole ollut saatavissa. Paljastus 25 parannetusta menetelmästä tuon diastereomeeriseoksen saamiseksi raseemisesta cis-3-(asetyylitio)tiolaani-l-oksi-dista, jossa käytetään diastereomeeristen välituotteiden seosta, jotka ovat muuten analogisia nykyisin käytettävien kanssa, on löydettävissä Volkmann'in ym.:n EP-patenttiha-30 kemuksesta, rekisteröity julkistamista varten 27.5.1987 numerolla 223 397.
Liittyen näihin optisesti aktiivisiin esiyhdistei-siin, Brown ym.7 J. Am. Chem. soc., voi. 108, s. 2 049 -2 054 (1986), ovat selostaneet (S)-3-hydroksitiolaanin 35 synteesiä [kuvattu epähuomiossa (R)-isomeerina, ollen kuitenkin todellisuudessa konfiguraatioltaan vastakkainen nykyisin alla olevan kaavan (XI) mukaisen (R)-3-hydroksi- 96423 2 tiolaanin suhteen] suorittamalla 2,3-dihydrotiofeenin asymmetrinen hydrobooraus. Jones'in ym:n, Can. J. Chem., voi. 59, s. 1 574 - 1 579 (1981) raseemisen 3-hydroksitio- laanin osittainen entsymaattinen hapetus mahdollisti 3- 5 hydroksitiolaanin talteenoton, jossa oli pieni ylimäärä (R)-isomeeriä. Nykyiset optisesti aktiiviset esiyhdisteet (R)-(2-metaanisulfonyylioksletyyli)oksiraani [alla olevan q kaavan (XIII) mukainen, jossa R = CH^] ja (S)-2-bromi- l,4-di(metaanisulfonyylioksi)butaani [alla olevan kaavan g 10 (Xa) mukainen, jossa R - CH^] ovat tunnettuja yhdisteitä; kumpaakin valmistettavissa Shibata'n ym:n mukaisesti, He-terocycles, voi. 24, s. 1 331 - 1 346 (1986); edellistä myös Boger'in ym:n mukaisesti, J. Org. Chem., voi. 46, s. 1 208 - 1 210 (1981).
15 Yhteenveto keksinnöstä
Olemme nyt keksineet menetelmiä diastereomeeristen penem-yhdisteiden, 5R, 6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(lS-okso-3R-tiolanyylitio)-3-karboksylaattien, joiden absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 20
25 λ °R
0 ja 5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(lR-okso-3S-tiolanyyli-tio)-3-karboksylaattien, joiden absoluuttinen stereoke-30 miallinen kaava on HO h ^ B i "«il V-Jf <») 35 \ Γ" 96423 3 joissa R on vety tai pivaloyylioksimetyyliryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan, R:n ollessa vety, valmistamiseksi.
Koska kukin näistä yhdisteistä, ja niiden useista 5 lähimmistä esiyhdisteistä, on erillinen, homogeeninen yhdiste, lopputuotteiden laatu on paljon paremmin kontrolloitavissa verrattuna aikaisemmin selostettujen näiden yhdisteiden diastereomeeriseen seokseen, tärkeä tekijä kliinisessä käytössä. Nyt eristettyjen yhdisteiden (I) ja 10 (II) in vitro -tutkimusten perusteella molemmilla osoittautuu olevan suunnilleen sama sisällinen bakteerien vastainen vaikutus. Kuitenkin, yllättävää on, että pivaloyy-lioksimetyyliestereidensä muodossa, kaavan (II) mukainen isomeeri absorboituu paremmin suun kautta kuin isomeeri 15 (I); ja, ilmeisesti seurauksena alentuneesta metabolisesta hajaantumisesta, isomeerillä (II) osoittautuu olevan käytännössä kaksi kertaa niin suuri pitoisuus virtsassa kuin isomeerillä (I) sekä annettaessa parenteraalisesti nat-riumsuolana että suun kautta pivaloyylioksimetyyliesteri-20 nä. Näistä syistä nämä puhtaat diastereoisomeerit ovat parempia kuin aikaisempi diastereomeerinen seos, ja kaavan (II) mukaiset isomeerit ovat ensisijaisimpia.
Mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationi-aktiivisia suoloja ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, 25 natrium-, kalium-, kalsium-, N,N'-dibentsyylietyleenidi- amiini-, N-metyyliglukamiini- (meglumiini) ja dietanoli-amiinisuolat. Ensisijaisia kationiaktiivisia suoloja ovat kalium- ja natriumsuolat.
Viittaus estereihin, jotka ovat fysiologisissa 30 olosuhteissa hydrolysoituvia, koskee estereitä, joista käytetään usein nimitystä "esilääkkeet". Sellaiset esterit ovat nykyisin hyvin tunnettuja ja yleisiä penisilliini-alalla farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina. Sellaisia estereitä käytetään yleisesti lisäämään absorptiota suun 4 96 m kautta annettaessa, mutta joka tapauksessa ne hydrolysoituvat helposti in vivo isäntä-hapoksi. Ensisijaisempia estereitä muodostavia radikaaleja ovat sellaiset, joissa R on: 5 (5-metyyli-l,3-dioksol-2-on-4-yyli)metyyli; lH-isobentsofuran-3-on-l-yyli; 'V-butyrolakton-4-yyli ? -CHR1OCOR2; tai -CHR^OCOOR3? 1 2 10 joissa R on vety tai metyyli; R on (C^_g)alkyyli, (C. ,)karboksialkyyli, karboksisykloheksyyli tai karbok- 3 sifenyyli; ja R on (C^_g)alkyyli. Ensisijaisimpia radikaaleja ovat pivaloyylioksimetyyli ja l-(etoksikarbonyy-lioksi)etyyli.
15 Tämä keksintö koskee myös välituoteyhdisteitä, joi den absoluuttiset stereokemialliset kaavat ovat r4<? 8 il-p* »f s% (m) o*1-N“V..Rs ° 25 ja 30 ^ l| \_s^ (iv) f-
//0R
0 4 96423 ' 5 joissa R on vety tai tavallinen silyylihydroksisuojaryh-mä, ensisijaisesti t-butyylidimetyylisilyyli; R® on vety, -CH2-CX-CH2, tai -CH2-0-C0-C(CH3)3 (edellyttäen, että R5 on -CH2~CX« CH2 kun R^ on vety); ja X on vety tai kloori, 5 ensisijaisesti kloori; tai niiden suolaa kun R^ on vety; OR6 10 s T'% Il (V) o' v 15 ja OR6 i —fi, » Q/> *}-N\ 7 O nr7 6 7 joissa R on mainittu tavallinen silyylisuojaryhmä; R on 25 vety tai -C-C-OR10; 1 « o o 30 \ 35 ja 96423 6 r-^0 (Vili) 5 joissa R10 on -CH2-CX-CH2 tai CH2-0-C0-C(CH3)-, x on vety tai kloori, Y on CH-CO, M®, tai M® ®S-C- ja M® on alkali-
II
s metallikationi, ensisijaisesti Na®; ja 10 "Cl . - 15 <°>n 2° ^Ό^°’η <x) R8S0jö' '—' ja 25 I (XI) n& V^s 30 g joissa R on (C^_3)alkyyli, fenyyli tai tolyyli, ensisijaisesti jälkimmäinen, ja n on 0 tai 1.
Tämä keksintö koskee edelleen: (1) menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jonka 35 absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 96423 7 • e *''' «ν113»
M® ®S-C-SN 'O
ft W
5 S
jossa M® on alkalimetallikationi, ensisijaisesti Na®, johon menetelmään sisältyvät vaiheet: (a) tavallinen yhdisteen syklisointi, jonka abso-10 luuttinen stereokemiallinen kaava on: K.
r8S0 8 (χιι) 15 2
Q
jossa R on (C^^alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli (ensisijaisesti metyyli) alkalimetallisulfidin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdis-20 tettä, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on
'O
(b) kaavan (IXa) mukaisen yhdisteen tavallinen hapettaminen pääasiallisesti yhden ekvivalentin kanssa ha- 30 petinta reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on β^Λί 35 \ I I (IXb) 96423 ' 8 (c) tavallinen bromin nukleofiilinen korvaaminen kaavan (IXb) mukaisessa yhdisteessä alkalimetallitioase-taatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereo-5 kemiallinen kaava on CH3*’S'" ? (Vllb) 10 O % ja (d) kaavan (Vllb) mukaisen yhdisteen tavallinen muuttaminen CS2:n ja alkalimetalli-iC^g)alkoholaatin, 15 ensisijaisesti natriummetylaatin vaikutuksen alaisena, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu mainittua kaavan (Vila) mukaista yhdistettä; (2) menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 20 M® (vnia) 25 S (j'° jossa M® on alkalimetallikationi, ensisijaisesti Na®, jo-30 hon menetelmään sisältyvät vaiheet: (a) epoksidin muuttaminen, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 35 L\ (XIII) ^^O-SOj-k 96423' 9 g jossa R on (C^_g)alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli, ensisijaisesti metyyli, alkalimetallisulfidin vaikutuksen alaisena reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereokemiallinen 5 kaava on i (xi) 10 (b) kaavan (XI) mukaisen yhdisteen tavallinen sul-fonylointireaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin 15 muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on
Re-so,-d'''V--3 ’ <*»> 20
Q
jossa R on (C^gJalkyyli, fenyyli tai tolyyli, ensisijaisesti jälkimmäinen; 25 (c) kaavan (Xa) mukaisen yhdisteen tavallinen ha pettaminen reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 30 ! (Xb) 35 96423' 10
O
(d) tavallinen ryhmän R -SO2-O nukleofiilinen korvaaminen kaavan (Xb) mukaisessa yhdisteessä alkalimetal-litioasetaatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuotti-messa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen 5 stereokemiallinen kaava on CH3T^o»° '* (VHIb) 10 ja (e) kaavan (VIIIb) mukaisen yhdisteen tavallinen 15 muuttaminen CS2:n ja alkalimetallialkoholaatin, ensisijaisesti natriummetylaatin, vaikutuksen alaisena reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu mainittua kaavan (Villa) mukaista yhdistettä; ja (3) parannettua menetelmää yhdisteen valmistamisek-20 si, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on
A
t—K, g (XIII) 25 <v/^0-S02-R* g jossa R on (C1_gJalkyyli, fenyyli tai p-tolyyli, ensisijaisesti metyyli, johon menetelmään sisältyvät vaiheet 30 (a) yhdisteen, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on ho\^\/^oh (xiv) 35 96423 11 annetaan reagoida Cs2C0^:n kanssa reaktion suhteen iner-tissä liuottimessa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka absoluuttinen stereokemlalllnen kaava on 5
A
L—\ _ (XV) 10 stökiömetrisen valhesaannon ollessa suurempi kuin 90 %; ja (b) sulfonyloidaan kaavan (XV) mukainen yhdiste sulfonyylikloridin kanssa, jonka kaava on 15 R9-S02-C1 tertiaarlsen amiinin läsnäollessa reaktion suhteen iner-tissä lluottimessa, jolloin muodostuu mainittua kaavan (XIII) mukaista yhdistettä yli 90 %:n saannoin.
20 Tässä käytettynä, ilmaisu "reaktion suhteen inertti liuotin" viittaa liuottimeen, jolla ei ole vuorovaikutusta lähtöaineiden, reagensslen, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, joka vaikuttaa haitallisesti halutun tuotteen saantoon.
25 Yksityiskohtainen selostus keksinnöstä Tämän keksinnön yksityisiä diastereomeerisia yhdisteitä voidaan nyt valmistaa helposti. Tämän keksinnön tärkeänä erikoisuutena on se, että menetelmällä valmistetaan edellä olevien kaavojen (VII) ja (VIII) mukaisia optisesti 30 aktiivisia esiyhdisteitä tunnetuista optisesti aktiivisista kaavojen (XII) ja vastaavasti (XIII) mukaisista yhdisteistä.
Kaavan (Vila) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 3 kaavan (XII) mukaisen yhdisteen [tunnettu kun R « metyy- g 35 li; valmistetaan samalla tavalla R :n ollessa muu kuin 96423' 12 metyyli] annetaan ensin reagoida alkalimetallisulfidin (sopivasti Na2S.9H20:n) kanssa, jolloin muodostuu (S)-3-bromitiolaania (IXa). Sulfidisuolaa käytetään ainakin yksi mooliekvivalentti, tavallisesti hieman ylimäärin (esim, 5 5 - 10 %) yhdessä reaktion suhteen inertin liuottimen, sopivasti vesipitoisen liuottimen kuten vesipitoisen (C^ 2>alkanolin (esim. vesipitoisen metanolin) tai vesipitoisen asetonitriilin kanssa. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, esim. 0 - 60 °C:n lämpötilan ollessa yleensä 10 tyydyttävä. Ympäristön lämpötilat, esim. 17 - 28 eC, ovat erityisen tarkoituksenmukaisia, jolloin vältytään lämmitys- ja jäähdytyskustannuksilta, vaikkakin korkeammista lämpötiloista on etua reaktion loppuun saattamiseen tarvittavan ajan lyhentyessä.
15 Välituote bromitiolaani (IXa) hapetetaan sitten tavanomaiseen tapaan S-oksidiksi (IXb), käyttämällä pääasiallisesti mooliekvivalentti hapetinta (tavallisesti hieman ylimäärin monohapettumisen saamiseksi täydelliseksi ilman että tapahtuisi merkittävää hapettumista dioksidik-20 si). Sopivia hapettimia ovat m-klooriperbentsoehappo ja kaliumperoksimonosulfaatti [KHSO^·(KHS04)1^2*(K2S04^i/2^’ Hapetus suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa, C^C^in ollessa erityisen hyvin sopiva perbentsoehap-poa käytettäessä, ja asetonin peroksimonosulfaattia käy-25 tettäessä. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, esim. -10 - 40 °C:n lämpötilojen ollessa yleensä tyydyttäviä. Tavallisesti reagenssit yhdistetään alemmassa lämpötilassa, esim. 0-5 eC:ssa, antamalla reaktion jatkua sitten loppuun ympäristön lämpötilassa kuten edellä on 30 määritelty.
Välituotteen sulfoksidin (IXb) annetaan sitten reagoida alkalimetallitioasetaatin kanssa tavallisissa nuk-leofiilisissä korvausolosuhteissa, jolloin muodostuu 3R-(asetyylitio)tiolaani-lS-oksidia (Vllb). Tavallisesti tio-35 asetaattisuolaa käytetään ylimäärin (esim. 1,5-2 mooli- 13 96423 ekvivalenttia) reaktion suhteen inertissä liuottimessa, mikä mahdollistaa molempien reagenssien huomattavien kon-sentraatioiden käytön tämän bimolekyläärisen reaktion loppuun saattamiseksi kohtuullisen ajan kuluessa. Tässä ta-5 pauksessa asetoni on erityisen hyvin sopiva liuotin. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, esim. 30-100 °C:n ollessa yleensä tyydyttävä, asetoniliuottimen kiehumislämpötilan ollessa erityisen tyydyttävä.
Lopuksi asetyylitiolaani (Vllb) muutetaan, merkap-10 tidisuolan (VII, Y = M®) kautta, tritiokarbonaattisuolaksi (Vila). Välituote merkaptidisuola muodostetaan yleensä in situ alkalimetallialkoholaatin vaikutuksen alaisena tavallisesti vastaavan alkanolin ollessa reaktion suhteen inerttinä liuottimena, natriummetylaatti/metanolin, nat-15 riummetylaatti/etanolin ja natriumisopropylaatti/isopropa-nolin ollessa hyvin sopiva tähän tarkoitukseen, tavallisesti alennetussa lämpötilassa, esim. välillä -15-+15 °C, tavallisesti lähellä 0 eC:tta. Muodostuttuaan mer-kaptidisuolan annetaan tavallisesti reagoida eristämättä 20 ainakin yhden mooliekviValentin kanssa rikkihiiltä (tavallisesti ylimäärän, esim. 3-5 mooliekvivalentin kanssa), tavallisesti samoin alhaisemmassa lämpötilassa, esim.-40-0 °C:ssa, jolloin muodostuu kaavan (Vila) mukaista haluttua 3R-(tio(tiokarbonyyli)tio)tiolaani-lS-oksidia. 25 Jälkimmäinen eristetään tavanomaisin menetelmin tai vaihtoehtoisesti käytetään in situ seuraavassa menetelmävai-heessa.
Yhdisteen (Villa) valmistamiseksi kaavan (XIII)
O
mukaisen epoksidin [tunnettu kun R = metyyli; valmistet-30 tavissa joka tapauksessa toisaalla tässä paljastetun parannetun menetelmän mukaisesti] annetaan ensin reagoida alkalimetallisulfidin kanssa, edellä paljastetuissa olosuhteissa muutettaessa (XII) yhdisteeksi (IXa), muodostamalla tässä tapauksessa kaavan (XI) mukaista (R)-3-hydrok-35 sitiolaania. Jälkimmäinen muutetaan kaavan (Xa) mukaiseksi • l 14 96423 aikaani-, bentseenl- tai p-tolueenisulfonaatiksi tavallisissa olosuhteissa, esim. käyttämällä pääasiallisesti moo- 8 liekvivalentti vastaava sulfonyylikloridia, R SC^Cl, jolloin läsnä on ainakin yksi mooliekvivalentti tertiääristä 5 amiinia, ensisijaisesti p-dimetyyliaminopyridiiniä, reaktion suhteen lnertissä liuottimessa kuten metyleeniklori-dissa ei kriittisen lämpötilan ollessa rajoissa 0-50 eC, sopivasti edellä määritellyssä ympäristön lämpötilassa. Yhdiste (Xa) hapetetaan sitten sulfoksidiksl (Xb), sulfo-10 naattiryhmä korvataan nukleofiilisesti tioasetaatilla, jolloin muodostuu kaavan (VIIIb) mukaista 3S-(astyylitio-tiolaani-lR-oksidia, joka hydrolysoidaan merkaptidiksi (VIII), Y * M®) ja sen annetaan lopuksi reagoida CS2:n kanssa, jolloin muodostuu tritiokarbonaattia (Villa), kai-15 ken tapahtuessa edellä mainituissa olosuhteissa muutettaessa (IXa) vastaavasti asteettain yhdisteeksi (Vila).
Tässä parannetussa kaksivaiheisessa menetelmässä edellä olevan kaavan (XIII) mukaisen esiyhdisteen (R)-(2-metaanisulfonyylioksi )oksiraanin valmistamiseksi käytetään 20 Ce2C0g:a reaktion suhteen inertissä liuottimessa (esim. Ct^C^^ssa) ympäristön lämpötilassa [vesipitoisen NaOH:n kanssa kiehuttamisen asemesta kuten Shibata ym. edellä ovat maininneet], jolloin näin saadaan valmistetuksi, tavanomaisen sulfonyloinnin jälkeen, mainittua yhdistettä 25 (XIII), jonka optinen kierto on paljon suurempi.
Toinen esiyhdiste, joka tarvitaan edellä olevien kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden syntesoimisek-si, on 3R,4R-4-asetoksi-3-[lR-l-(silyylisuojattu hydrok-si)etyyli]-2-atsetidinoni, jonka kaava 30 0R6 4JL ^^0C0CH3 ® I ^ ' (xvi)
35 /J-NH
O
31 i «aa ll«l I I I N
96423 15 jossa on tavallinen silyylihydroksisuojaryhmä (ensisijaisesti dimetyyli-5-butyylisilyyli), yhdiste, jota valmistetaan tehokkaasti 6-aminopenissillaanihaposta, esim. Leanza'n ym.:n menetelmällä, Tetrahedron, voi. 39, 5 s. 2 505 - 2 513 (1983). Täten seuraavassa synteesivai- heessa, atsedinoni (XVI) muutetaan kaavan (V) tai (VI) mukaiseksi diastereomeeriseksi yhdisteeksi, joissa on vety, antamalla reaktion tapahtua tritiokarbonaatin (Vila) tai vastaavasti (Villa) kanssa. Eristämällä mainittu tri-10 tiokarbonaatti tai eristämättä sitä, reagenssit yhdiste tään reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten (C^^Jalkanolissa, esim. isopropanolissa, tavallisesti samassa liuottimessa, jota on käytetty valmistettaessa tritiokarbonaattia, rikkihiiliylimäärän läsnäollessa (jota 15 voi olla jo läsnä in situ edellisestä vaiheesta). Reaktio suoritetaan tavallisesti alennetussa lämpötilassa, esim. ±20 °C:ssa, tarkoituksenmukaisesti jäähauteen lämpötilassa (0-5 °C:ssa).
7
Kaavan (V) tai (VI) mukaisen yhdisteen, jossa R 20 on vety, annetaan sitten reagoida happamen fluoridin kanssa, jonka kaava on F-C-C-OR10
Il II
25 0 0 jossa R*^ on edellä määritelty, jolloin muodostuu vastaa- 7 10 vaa yhdistettä (V) tai (VI), jossa R on -C0C00R . Tämä vaihe suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa 30 0° - -80 eC:ssa tertiaarisen amiinin, läsnäollessa. Alhai semmat lämpötilat, esim. -30° - -70 eC, ovat ensisijaisia. Ensisijainen reaktion suhteen inertti liuotin on metylee-nikloridi. Ensisijainen tertiaarinen amiini on N,N-di-iso-propyylietyyliamiini.
35 Seuraavassa synteesivaiheessa muodostetaan kaavan (III) tai (IV) mukaista penem-yhdistettä, jossa R^ on si- 96423 16 5 10 lyylisuojaryhmä ja R vastaa ryhmää R , antamalla trial- kyylifosfIitin (esim. trietyylifosfiitin) vaikuttaa kaavan 7 10 (V) tai (VI) mukaiseen yhdisteeseen, jossa R on -0C00R Tämäkin vaihe suoritetaan reaktion suhteen inertissä 5 liuottimessa (esim. etanolittomassa kloroformissa). Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta on yleensä ympäristön lämpötilan yläpuolella, esim. 40° - 80 eC, sopivasti kiehumislämpötila kloroformin ollessa liuottimena.
Viimeisessä tai viimeisen edellisessä vaiheessa 10 silyylisuojaryhmä poistetaan standardimenetelmin, esim.
kyseen ollessa dimetyyli-t-butyylisilyylistä, antamalla etikkahapon ja tetrabutyyliammoniumfluoridin vaikuttaa kuivassa tetrahydrofuraanissa, jolloin muodostuu kaavan (I) tai (II) mukaista yhdistettä pivaloyylioksimetyylies- 15 terinään tai kaavan (III) tai (IV) mukaista yhdistettä, 4 5 jossa R on vety ja R on
Lopuksi, R^:n ollessa allyyli tai 2-klooriallyyli, esteri hydrolysoidaan, jolloin saadaan valmistetuksi haluttua edellä olevan kaavan (I) tai (II) mukaista penein'iä 20 hapon tai farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolansa muodossa. Yleensä käytetään vedettömiä olosuhteita mahdollisen β-laktaamin hajaantumisen välttämiseksi. Ensisijaisissa olosuhteissa käytetään 1 - 1,1 mooliekvivalenttia lipofUlisen karboksyylihapon alkalimetallisuolaa (esim. 25 natrium-2-etyyliheksanoaattia) kuivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa (esim. metyleenikloridissa ja/tai etyyliasetaatissa), jolloin läsnä on katalyyttisin määrin trifenyylifosfiinia ja tetrakis(trifenyylifosfiinipalladiumia (esim. noin 0,15 mooliekvivalenttia edellistä ja 30 noin 0,075 mooliekvivalenttia jälkimmäistä. Vaikkakaan lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ympäristön lämpötilassa. Näiden reagenssien yhteydessä kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste eristetään tavallisesti aluksi alkalimetallisuola-35 naan (esim. natriumsuolana). Haluttaessa suola muutetaan il ! Ut:i liiti li?-» « · 96423 17 vapaan hapon muotoon, eristämisen aikana tai sen jälkeen, tavanomaisin menetelmin, esim. tekemällä suolan vesiliuos happameksi, uuttamalla vapaa happo veden kanssa sekoittu-mattomaan orgaaniseen liuottimeen.
5 Muitakin tämän keksinnön farmaseuttisesti hyväksyt täviä kationiaktiivisia suoloja valmistetaan helposti standardimenetelmin. Esimerkiksi ekvivalentti vastaavaa kationiaktiivista hydroksidia, karbonaattia tai vetykar-bonaattia tai amiinia, yhdistetään karboksyylihapon kanssa 10 orgaanisessa tai vesipitoisessa liuottimessa, ensisijaisesti alennetussa lämpötilassa (esim. 0-5 °C:ssa), sekoittamalla voimakkaasti ja lisäämällä hitaasti emästä. Suola eristetään konsentroimalla ja/tai lisäämällä liuot-tamatonta liuotinta.
15 Kaavan (I) tai (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R
merkitsee in vivo-hydrolysoituvaa esteriä, valmistetaan myöskin vastaavista hapoista tai kationisista suoloista tunnetuin menetelmin, jotka ovat helposti penisilliinialan asiantuntijain identifioitavissa (katso esimerkiksi US- 20 patentteja 3 951 954; 4 234 579; 4 287 181; 4 342 693; 4 452 796; 4 342 693; 4 348 264; 4 416 891 ja 4 457 924).
Tässä tapauksessa ensisijaisia esiyhdisteitä ovat hydrok- sisuojatut kaavan (III) tai (IV) mukaiset yhdisteet, jois-4 sa R on silyylisuojaryhmä, ensisijaisesti dimetyyli-5- 5 25 butyylisilyyli, ja R on vety tai suola, ensisijaisesti tetrabutyyliammoniumsuola. Näitä esiyhdisteitä saadaan hydrolysoimalla selektiivisesti vastaavia alkyyli- tai 2-klooriallyyliestereitä edellä selostetulla erityisellä menetelmällä. Muodostunut alkalimetallisuola muutetaan 30 ensisijaisesti tetrabutyyliammoniumsuolaksi ennen reaktio ta esterin muodostavat reagenssin, esim. kloorimetyylipi-valaatin tai 1-kloorietyylietyylikarbonaatin kanssa. Ensisijaisista esterin muodostamismenetelmistä on esitetty esimerkkejä alla. Välituoteyhdisteissä oleva silyylisuo-35 jaryhmä poistetaan sen jälkeen, jolloin saadaan valmiste- 18 96423 tuksl haluttuja kaavan (I) tai (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R on radikaali, joka muodostaa in vivo hydrolysoituvan esterin.
Tarvittavia happofluorideja (XVII) valmistetaan 5 vastaavista happoklorideista käyttämällä tähän tarkoitukseen aikaisemmin käytettyjä reagensseja, joko vedetöntä keesiumfluoridia (tavallisesti ympäristön lämpötilassa tai lähellä sitä reagenssien kanssa, jotka on ensin yhdistetty alemmassa lämpötilassa, esim. 0e - -30 °C:ssa), tai ka-10 liumfluorisulfinaattia (FSO2K, tavallisesti lämpimämmissä lämpötiloissa, esim. 45 - 85 °C:ssa). Jälkimmäiset rea- 5 genssi ja olosuhteet ovat ensisijaisia R :n ollessa piva-loyylioksimetyyli.
Kyseen ollessa muista tämän keksinnön menetelmässä 15 tarvittavista lähtöaineista, 3R,4R-4-asetoksi-3-[lR-l-(si-lyylioksi)etyyli]-2-atsetidinoneja voidaan saada helposti edellä mainitun Leanza'N ym.:n menetelmän mukaisesti; al-lyylioksalokloridia saadaan Afonso'n ym.:n menetelmän mukaisesti, J. Am. Chem. Soc., voi. 104, s. 6 138 - 6 139 20 (1982); 2-klooriallyylioksalokloridia saadaan 2-kloorial- lyylialkoholista ja oksalyylikloridista alla yksityiskohtaisesti esitetyn menetelmän mukaisesti; ja pivaloyyliok-simetyylioksalokloridia valmistetaan vaihesarjoin oksaalihapon ja kloorimetyylipivalaatin bentsyylipuoliesteristä, . 25 esitetty myöskin yksityiskohtaisesti alla.
Kaavojen (I) ja (II) mukaisia puhtaita diastereo-meerisia, bakteerien vastaisia yhdisteitä testataan, formuloidaan ja käytetään menetelmien mukaisesti, joita on selostettu yksityiskohtaisesti edellä mainitussa julkai-30 sussa Hamanaka, US-patentti 4 619 924, joka on täten liitetty viitteeksi. Siinä selostettujen ihmisille tarkoitettujen annosrajojen puitteissa ensisijaisempi annosalue näiden yhdisteiden (I) ja (II) osalta on 10 - 80 mg/kg/-päivä sekä suun kautta että parenteraalisesti annettuna. 35 Nämä luvut ovat ainoastaan valaisevia, koska eräissä ta- il ΐ i*.« MU I'i3!|: : 19 96423 pauksissa hoitava lääkäri voi todeta edullisemmaksi käyttää näiden rajojen ulkopuolella olevia annostuksia. In vivo -hydrolysoituvat esterit, erityisesti pivaloyyliok-simetyyli- ja l-(etoksikarbonyylioksi)etyyliesterit, ovat 5 ensisijaisia oraalisessa käytössä, kun taas natrium- tai kaliumsuolat ovat erityisen ensisijaisia parenteraalisessa käytössä.
Seuraavat esimerkit on esitetty kuvaamistarkoituk-sessa eikä niitä ole laadittu tätä keksintöä rajoittavik-10 si, jonka monet muunnelmat ovat mahdollisia sen piirin ja hengen puitteissa.
Esimerkki 1 (R)-3-hydroksitiolaani (XI)
Kuivassa pullossa N^:n suojaamana 19,62 g (0,118 15 moolia) (R—(2-metaanisulfonyylioksietyyli)oksiraania liuotettiin 600 ml:aan asetonitriiliä Ja 100 ml:aan vettä. Lisättiin natriumsulfidia (18,67 g, 0,239 moolia) ja reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Kaksi kerrosta erotettiin ja vesikerros uutettiin metylee-20 nikloridilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 1-norm. natriumhydroksidilla. Vesikerros uutettiin metyleenikloridilla (3 x 150 ml), suolattiin NaCl:lla, ja uutettiin vielä 2 x 100 ml:11a Cl^C^ia· Kaikki orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 50 ml:11a 1-norm. NaOH:a, 25 50 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 11,05 g (vaihesaanto 90 %, 90 %:n kokonaissaanto S-2-bromi-1,4-butaanidiolista laskien); [α]β 1 +13,93 (c = 1,4, CHC13); pnmr (CDC13) δ (ppm): 1,70 - 1,90 (1 H, m, 30 CH), 2,00 - 2,18 (2 H, m, CH, OH), 2,70 - 2,98 (4 H, m, CH2S), 4,50 - 4,52 (1 H, m, CHO). Vastaavan S-isomeerin osalta Brown ym., J. Am. chem. Soc., voi. 108, s. 2 049 (1986) ilmoittivat arvon [a]^5 1 -14,5 (c 1 1, CHCl^).
• - 96423' 20
Esimerkki 2 Ο
(R)-3-(p-tolueenisulfonyylioksi)tiolaani (Xa, R
p-tolyyli)
Liekillä kuivatussa pullossa typen suojaamana 5 11,03 g (0,106 moolia) (R)-3-hydroksitiolaania liuotettiin 150 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja jäähdytettiin-5 °C:seen. Tähän lisättiin 25,88 g (0,212 moolia) 4-dime-tyyliaminopyridiiniä ja 20,19 g (0,106 moolia) p-tolueeni-sulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpö-10 tilassa 60 tuntia. Sitten se pestiin 1-norm. kloorivetyha-polla (25 ml), pesuneste uutettiin metyleenikloridilla (3 x 50 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 34,73 g raakaa tuotetta. Tämä suodatettiin 15 silikageeli-patjan läpi (läpimitta 5 tuumaa, syvyys 4 tuu maa), eluoimalla etyyliasetaattiheksaani-seoksella 1:5, sitten pelkällä etyyliasetaatilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 21,52 g (79 %) puhdistettua tuotetta; [a]D = 20 +16,76° (c = 2,98, CHClg); pnmr (CDClg) δ (ppm): 1,76- 1,90 (1 H, m, CH), 2,12 - 2,26 (1 H, m, CH), 2,40 (3 H, s, CHg), 2,70 - 3,00 (4 H, m, CH2S), 5,13 - 5,16 (1 H, m, CHO), 7,25 (2 H, d, CH), 7,74 (2 H, d, CH).
Esimerkki 3 ; 25 3R-(p-tolueenisulfonyylioksi)tiolaani-lR-oksidi (Xb, R8 = tolyyli)
Liuos, jossa oli 46,30 g (0,179 moolia) 3R-(tolueenisulf onyylioksi)tiolaania 600 ml:ssa asetonia, jäähdytettiin typen suojaamana 0 °C:seen. Erillisessä pullossa 30 61,73 g (0,100 moolia) kaliumperoksimonosulfaattia (2 KHSOc·KHSO.·K«SO.) sekoitettiin 500 ml:ssa tislattua vettä 5 4 2 4 kunnes liuos oli kirkas, tämä lisättiin asetoniliuokseen 0 °C:ssa ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 25 minuutin kuluttua lisättiin 75 ml 10-prosenttista (pai-35 no/tilavuus) natriumsulfiitin vesiliuosta, asetoni haih- 1 -M . ........^____ 96423 21 dutettiin pois, lisättiin 300 ml etyyliasetaattia ja vesi-kerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 48,57 g raakaa tuotetta. Jälkimmäinen puh-5 distettiin silikageelillä kromatografioimalla käyttämällä eluenttina seosta etyyliasetaatti: CH2C12:CH30H suhteessa 10:10:1, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 34.67 g (71 %); [a]D * +4,26° (c - 3,0, CHC13).
Esimerkki 4 10 3S- (asetyylitio)tiolaani-lR-oksidi (VHIb)
Liekillä kuivatussa pullossa typen suojaamana 31.67 g (0,1156 moolia) 3R-(p-tolueenisulfonyylioksi)tio-laani-lR-oksidia liuotettiin 300 ml:aan asetonia ja lisättiin 19,81 g (0,1734 moolia) kaliumtioasetaattia. Seosta 15 lämmitettiin kiehuttaen 3,5 tuntia ja sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin, huuhdeltiin ja pestiin 500 ml:11a asetonia ja suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 23,96 g haluttua tuotetta öljynä, öljy puhdistettiin flash-kroma-20 tografioimalla 120 mm x 25 cm:n silikageelikolonnissa eluoimalla etyyliasetaatti:metanoli-seoksella 19:1 keräämällä 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 42 - 64 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta öljynä, joka kiteytyi paikoillaan olles-. 25 saan, 16,46 g; (80 %); sp. 51 - 52 °C; [a]D -83,41° (c = 0,86; CHC13).
Analyysi laskettu yhdisteelle C6HioS2°2: C, 40,4; H, 5,6 %
Saatu: C, 40,15 H, 5,53 %.
30 Esimerkki 5
Natrium-3S-(tio(tiokarbonyyli )tio)tiolaani-lR-ok-sidi (Villa, = iP)
Liekillä kuivatussa pullossa typen suojaamana liuos, jossa oli 1,78 g (10 mmoolia) 3S-(asetyyli-35 tio)tiolaani-lR-oksidia 6 ml:ssa etanolia, jäähdytettiin 96423· 22 -5 eC:seen. Lisättiin natriummetylaattia (21 paino-% etanolissa, 3,73 ml, 10 mmoolia) ja seosta sekoitettiin. -5 °C:ssa 30 minuuttia, sitten jäähdytettiin -20 °C:seen, lisättiin 3,0 ml (50 mmoolia) rikkihiiltä ja sekoittamista 5 jatkettiin 30 minuuttia. Tähän lisättiin 75 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Muodostunutta seosta sekoitettiin muutaman minuutin ajan, siemennettiin otsikon yhdisteen kiteillä, jäähdytettiin ja pidettiin 15 °C:ssa, ja sekoitettiin kunnes kiteytyminen oli tapahtunut täydellisesti. 10 Seos suodatettiin, pestiin kylmällä tetrahydrofuraanilla ja sitten etyylieetterillä. Muodostuneet kiteet kuivattiin ilmalla typen suojaamana, jolloin saatiin 2,10 g otsikon tuotetta, jossa oli solvaattina 0,5 mooliekvivalenttia tetrahydrofuraania. Toiset 592 mg saatiin talteen käsit-15 telemällä uudelleen emäliuosta; sp. 120 - 121 °C (hajoten), tummuu 155 - 156 °C:ssa; [a]D = -79,52° (c = 0,05, H20:ssa).
Esimerkki 6 3S, 4R-3- [lR-l-(dimetyyli-t-butyylisilyylioksi)etyy-20 li] -4- [ lR-okso-3S-tiolanyylitlo( tiokarbonyyll )tio] - 2-atsetidinoni (VI, R7 = H, R6 = Me2tBuSi)
Liekillä kuivatussa pullossa N2:n suojaamana yhdistettiin liuos, jossa oli 3R,4R-4-asetoksi-3-[lR-(dimetyy-li-t-butyylisilyylioksi)etyyli]-2-atsetidinonia [1,87 g, 25 6,5 mmoolia; Leanza ym., Tetrahedron 39, s. 2 505 - 2 513 (1983)] 20 ml:ssa isopropyylialkoholia ja CS2:ltä (0,15 ml, 2,5 mmoolia) ja jäähdytettiin 3 ”C:seen. Lisättiin annoksittain edellisen esimerkin tuotetta (1,36 g, 5 moolia) pitämällä lämpötila 3 °C:ssa. 0,5 tunnin kuluttua 30 3 °C:ssa reaktio katkaistiin 40 ml;11a kyllästettyä ammo- niumkloridiliuosta, ja sitten lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 2 x 25 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset pestiin 2 x 20 ml:11a H20:ta ja 35 2 x 20 ml:11a 20-prosenttista CaCl2:a, kuivattiin • · 23 96423
MgSO^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatiin raakaa otsikon tuotetta 3,04 g. Jälkimmäinen liuotettiin noin 2 ml:aan asetonia, lisättiin isopropyylieetteriä tiputtamalla kunnes kiinteän aineen 5 saostuminen alkoi, seosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten lisättiin sekoittamalla nopeasti 120 ml petrolieetteriä. Muodostunut kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, kuivattiin ilmassa, sitten vakuumissa, ja lopuksi kromato-grafioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyli-10 asetaatti/metanoli-seosta 19:1, jolloin saatiin 1,35 g (61 %) puhdistettua otsikon tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 4 ml:sta asetonia samalla menetelmällä saatiin takaisin 1,15 g tuotetta; [a]D = +109,36° (c = 0,20, CHCl^); pnmr (CDClg) (6)(ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 3 H), 0,86 (s, 15 9 H), 1,18 (s, 3 H), 1,74 (s, 2 H), 2,68 (m, 3 H), 2,82 (m, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 3,74 (q, 1 H), 4,25 (t, 1 H), 4,52 (t, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H).
Esimerkki 7 20 3S, 4R-N- [ (2-klooriallyylloksi )oksalyyli] -3-[ 1R-(di- metyyli-t-butyylisilyylioksi)etyyli]-4-[lR-okso-3S-tiolanyylitlo)tiokarbonyyli)tio]-2-atsetldinoni (VI, R6 « Me^tBuSi, R7 =C0C00CH2CC1CH2)
Liekillä kuivattuun kolmikaulaiseen pulloon, joka 25 oli varustettu tiputussuppilolla ja alhaisen lämpötilan lämpömittarilla Nj-atmosfäärin suojaamana, pantiin edellisen esimerkin tuotetta (878 mg, 2 mmoolia) ja 15 ml kuivaa metyleenikloridia (laskettu neutraalin aluminiumoksi-din läpi). Reaktioseos jäähdytettiin -50 - -55 °C:n sisä-30 lämpötilaan ja lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,45 ml, 2,6 mmoolia), pitämällä lämpötila 50 °C:n alapuolella. Sitten lisättiin mahdollisimman nopeasti 2-kloo-riallyylioksalofluoridia (0,34 ml, 2,6 mmoolia), pitämällä jälleen lämpötila 50 °C:n alapuolella, ja reaktioseosta 35 sekoitettiin vielä 50 minuuttia -50° - -55 °C:ssa. Reaktio • t 96423 24 keskeytettiin 15 ml:11a HgOrta, annettiin lämmetä 0 °C:seen ja laimennettiin 20 ml:11a tuoretta Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 1 x 15 ml:11a i^O^a, 1 x 20 ml:lla pH-7-puskuria ja 1 x 25 ml:lla kyl-5 lästettyä NaCl:a, kuivattiin MgS0^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,5 g otsikon tuotetta keltaisena vaahtona, joka käytettiin kokonaan suoraan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 8 10 2-klooriallyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(1R- okso-3S-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksylaattl (IV, R4 = Me^tBuSi, R5 = CI^CCICBU)
Liekillä kuivattuun kolmikaulaiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttäjällä ja tasapainoittavalla li-15 säyssuppilolla N2-atmosfäärin suojaamana, pantiin edellisen esimerkin tuotetta (1,05 g, 2 nunoolia) ja 80 ml eta-nolitonta kloroformia. Reaktioseos lämmitettiin lievästi kiehuvaksi ja kymmenen tunnin aikana lisättiin tiputtamalla trietyylifosfIittiä (0,74 ml, 48 mmoolia) 10 ml:ssa 20 etanolitonta kloroformia. Reaktioseosta lämmitettiin lievästi kiehuttaen vielä kymmenen tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 5 ml:aan etyyliasetaattia. Sekoittaen lisättiin tiputtamalla isopropyylieetteriä (40 ml) 25 kunnes kiteytyminen alkoi. Lopuksi lisättiin tiputtamalla . 40 ml petrolieetteriä, seos suodatettiin ja kiinteät aineet kuivattiin, jolloin saatiin 0,47 g (44 %) tuotetta; sp. 140 - 141 °C; [a]Q = +36,78° (c = 0,5, CHC13). Esimerkki 9 30 2-klooriallyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(1R- okso-3S-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksylaatti (IV, R4 - H, R5 - CH2CC1CH2)
Liekillä kuivattuun, kolmikaulaiseen pulloon,joka oli varustettu lämpömittarilla ja kahdella lisäyssuppilol-35 la ^-atmosfäärin suojaamana, pantiin edellisen esimerkin 1 « 96423 ' 25 tuotetta (0,25 g, 0,46 mmoolia) ja 0,5 ml kuivaa tetrahyd-rofuraania. Sekoitettuun reaktioseokseen lisättiin jää-, etikkahappoa (0,26 ml, 4,6 mmoolia), sen jälkeen tetrabu-tyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa (1-mol., 5 1,38 ml). Saatua liuosta sekoitettiin kuusitoista tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin 15 ml:11a etyyliasetaattia ja 4 ml:11a vettä, pH säädettiin arvoon 6,4 ka-liumasetaatilla, kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin 3x3 ml:11a CH2Cl:a. Yhdistetyt orgaaniset 10 kerrokset (etyyliasetaatti ja CH2C12) kuivattiin Na2S0^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuu-missa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, 0,46 g. Raaka tuote liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin 3 x 6 ml:11a H20:ta. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S0^:lla, 15 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 88 mg; sp. 177 - 178 eC; [o]D » +45,281 (c = 0,25 dimetyylisulfoksidissa).
Esimerkki 10
Natrium-5R,6S-(lR-hydroksietyyli)-2-(lR-okso-3S-20 tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksylaatti (II, R =
Na)
Liekillä kuivattuun, alumiinikalvolla käärittyyn pulloon N2:n suojaamana pantiin edellisen esimerkin tuotetta (3,60 g, 8,5 mmoolia) 115 ml:ssa kuivatislattua 25 CH2Cl2:a, sen jälkeen trifenyylifosfiinia (0,72 g, 2,75 mmoolia), natrium-2-etyyliheksanoaattia (6,72 ml, 1,39-mol. etyyliasetaatissa, 9,34 mmoolia) ja tetrakis(trife-nyylifosfiini)palladiumia (0,72 g, 0, 62 mmoolia). Reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisikymmentä 30 minuuttia, lisättiin vielä 72 mg sekä trifenyylifosfiinia että tetrakis(trifenyylifosfiiniJpalladiumia ja reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä kaksikymmentä minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin viidentoista minuutin aikana hplc-puhdasta etyyliasetaattia (150 ml). 35 Reaktioseos suodatettiin ja kiinteät aineet kuivattiin 96423 ’ 26 ilmassa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, 4,07 g. Jälkimmäistä lietettiin 45 minuuttia 45 ml:n kanssa etyyliasetaattia, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,96 g raakaa tuotejäännöstä. Jälkimmäinen liuotettiin 5 70 ml:aan vettä, käsiteltiin aktiivihiilen kanssa, suoda tettiin ja suodos jäädytyskuivattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 2,63 g.
Samalla menetelmällä alla oleva esimerkin 27 tuote muutetaan samaksi otsikon tuotteeksi samoin saannoin.
10 Esimerkki 11 5R,6S-6-(lR-l-hydroksietyyli)-2-(lR-okso-3S-tiola-nyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappo (II, R - H) Edellisen esimerkin natriumsuolaa (2,63 g) liuotettiin 8 ml:aan H20:ta ja jäähdytettiin 0-5 °C:seen. pH 15 säädettiin arvoon 2,45 1-norm. HCl:lla tuotteen alkaessa kiteytyä. Seosta sekoitettiin 0-5 eC:ssa 45 minuuttia, suodatettiin, pestiin pienellä määrällä H20:ta ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,16 g otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena; sp. 135 eC (hajoten); [α]β = +366,01° 20 (c = 1 dimetyylisulfoksidissa).
Esimerkki 12
Steriili natrium-5R, 6S-6-(lR-hydroksietyyli )-2-( 1R-okso-3S-tiolanyylltio)-2-penem-3-karboksylaatti (II, R = Na) 25 Edellisen esimerkin tuotetta (1,95 g) suspendoitiin 60 ml:aan H20:ta ja jäähdytettiin 0-5 °C:seen. Säilyttämällä tuo lämpötila-alue ja käyttämällä voimakkaasta sekoitusta pH säädettiin arvosta 2,98 vakio-pH-arvoon 6,00 lisäämällä tiputtamalla NaOH:a (4,2 ml 1-norm., sen jäl-30 keen 10,75 ml 0,1-normaalista). Liuos suodatettiin milli-pore-suotimen läpi steriiliin pulloon ja jäädytyskuivattiin (haluttaessa jäädytyskuivattiin alaosiin jakamisen jälkeen, jolloin saatiin haluttu annos kumikorkein suljettuihin steriileihin pieniin lääkepulloihin), jolloin saa-35 tiin steriiliä otsikon tuotetta, 1,926 g, joka, ellei sitä 96423 27 jo ole jaettu osiin, voidaan jakaa osiin pieniin lääkepul-loihin halutuin annosmäärin. Tämän puhdistetun tuotteen sp. on 158 ®C (hajoten); [α]β = +81,31® (c = 1 H20:ssa).
Parenteraalista annostusta varten steriili natrium-5 suola liuotetaan steriiliin injektioveteen.
Esimerkki 13
Tetrabutyyliammonium-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-bu-tyylisilyylioksi)etyyli]-2-(lR-okso-3S-tiolanyyli- 4 tio)-2-penem-3-karboksylaatti (IV, R = Me2tBuSi, 10 R5 = TBA-suola)
Esimerkin 8 tuotteen (0,80 g, 1,5 mmoolia) annettiin reagoida esimerkin 10 mukaisesti natriumsuolaväli-tuotteen muodostamiseksi in situ. Reaktioseos laimennettiin 35 ml:11a etyyliasetaattia ja 4 ml:11a eetteriä, pes-15 tiin 3 x 10 ml:11a H20:ta, orgaaninen kerros laimennettiin edelleen 35 ml:11a heksaania, ja lopuksi pestiin 3 x 20 ml:11a H20:ta. Kuusi vesikerrosta yhdistettiin, yhdistettiin sitten vielä tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin (0,51 g, 1,5 mmoolia) ja NaHCO^n (0,25 g, 3 mmoolia) 20 kanssa 5 ml:ssa H20:ta. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 15 minuuttia ja suolattu Na2S04:lla, haluttu tuote uutettiin CH2Cl2:iin (3 x 90 ml), kuivattiin (Na2S04), käsiteltiin aktiivihiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuotetta 0,80 g; - 25 pnmr (CDCl^ 6 (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 6 H), 0,85 (s, 9 H), 0,99 (t, 12 H), 1,28 (d, 3 H), 1,30 - 1,50 (m, 8 H), 1,50 - 1,70 (m, 8 H), 2,50 - 2,82 (m, 4 H), 2,96 - 3,10 (m, 1 H), 3,05 - 3,42 (t, 8 H), 3,45 - 3,62 (m, 2 H), 3,80 - 3,92 (m, 1 H), 4,05 - 4,18 (m, 1 H), 5,42 (s, 1 H).
« 96423 ' 28
Esimerkki 4
Pivaloyylioksimetyyli-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-bu- tyylisilyylloksi)etyyli]-2-(lR-okso-3S-tiolanyyli- 4 tio)-2-penem-3-karboksylaatti (IV, R = Me^tBuSi, 5 R5 = CH2-0-C0-C(CH3)3)
Liekillä kuivatussa lasiastiassa, suojaamana edellisen esimerkin tuote (0,80 g, 1,13 mmoolia) liuotettiin 11 ml:aan asetonia. Lisättiin kloorimetyylipivalaat-tia (0,25 ml, 1,71 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 16 tun-10 tia huoneen lämpötilassa, sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa, lopuksi suurtyhjössä, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 105 g; pnmr (CDClg) 6 (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 6 H), 0,88 (S, 9 H), 1,20 (s, 9 H), 1,24 (d, 3 H), 2,4- 2,6 (m, 4 H), 3,05 - 3,12 (m, 1 H), 3,6 - 3,90 (m, 3 H), 15 4,15 - 4,28 (m, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 5,81 (q, 2 H, JftB = 12,5 Hz).
Vastaavaa l-(etoksikarbonyylioksi)etyyliesteriä valmistetaan samalla menetelmällä, korvaamalla kloorime-tyylipivalaatti ekvivalenttimäärällä 1-kloorietyylietyy-20 likarbonaattia.
Otsikon tuotetta valmistetaan vaihtoehtoisesti vaiheittain esimerkkien 7-9 menetelmillä, korvaamalla esimerkissä 7 2-klooriallyylioksalofluoridi ekvivalenttimäärällä pivaloyylioksimetyylioksalofluoridia.
25 Esimerkki 15
Plvaloyylioksimetyyll-5R,6S-6-(lR-hydroksletyyli- 2-(lR-okso-3S-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksy- laatti (II, R = CH2-0-C0-C(CH3)3)
Esimerkin 9 menetelmällä edellisen esimerkin tuote 30 (0,40 g, 0,69 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteek si. Eristämistä varten reaktioseos laimennettiin 45 ml :11a etyyliasetaattia ja pestiin 4x9 ml:11a ^O^a. Vesipesut yhdistettiin ja uutettiin takaisin 3x9 ml:11a etyyliasetaattia. Kaikki orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 35 2 x 9 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin, suoda- 96423 29 tettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, lopuksi suur-tyhjössä, jolloin saatiin raakaa tuotetta, 0,28 g. Jälkimmäinen flash-kromatografioitiin 40 mm x 25 cm:n silikagee-likolonnissa, eluoimalla aluksi etyyliasetaatti/tetrahyd-5 rofuraani-seoksella 1:9 (50 ml:n fraktioin 1 - 10), ja sitten tetrahydrofuraanilla seuraavin 50 ml:n fraktioin. Fraktiot 18 - 44 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä sekoitettiin 70 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja suodatettiin, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotet-10 ta, 0,193 g; pnmr (CDClg) 6 (ppm) 300 MHz: 1,18 (s, 9 H), 1,29 (d, 3 H, J = 6,3 Hz), 2,12 (bs, 1 H), 2,6 - 2,9 (m, 4 Hz), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 - 3,90 (m, 3 H), 4,20-4,32 (m, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,76 (q, 2 H, JAQ = 12,5 Hz).
15 Samalla menetelmällä vastaava edellisen esimerkin l-(metoksikarbonyylioksi)etyyliesteri muutetaan l-(etok-sikarbonyylioksi )etyyli-5R, 6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-( 1R-okso-3S-tiolanyylitio)-2-penem-karboksylaatiksi.
Esimerkki 16 20 (S)-3-bromitiolaanl (IXa)
Liuokseen, jossa oli 97,1 g (0,37 moolia) (S)-2-bromi-1,4-di(metaanisulfonyylioksi)butaania 1 400 ml:ssa metanolia, lisättiin tunnin aikana liuos, jossa oli 98,23 g (0,41 moolia) natriumsulfidinonahydraattia 25 500 ml:ssa vettä 19 - 26 °C:ssa. Seosta sekoitettiin huo- * neen lämpötilassa 80 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 6 litralla metyleenikloridia, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 2 x litralla H20:ta, lxl 500 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois, 30 jolloin saatiin 36,5 - 46,8 g (59 - 68 %) raakaa tuotetta vaaleankeltaisen öljynä. Jälkimmäinen tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin herkkäliikkeistä vesikirkasta nestemäistä tuotetta, kp. 32° (0,4 mm), 26,0 g (38 % kaik kiaan). Vaihtoehtoisesti raaka tuote (3 g) flash-kromato-35 grafioitiin 80 mm x 15 cm:n silikageeli-kolonnissa käyt- 30 9642Z ' tämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaatti-seosta 9:1, keräämällä 100 ml:n fraktiolta. Haihduttamalla kuiviin fraktiot 14 ja 15 saatiin puhdistettua otsikon tuotetta öljynä, 2,03 g (39 % kaikkiaan); [a]D = -104,57° (c = 0,53 5 CHC13:ssa).
Esimerkki 17 3S-bromitiolaani-l-S-oksidi (IXb)
Esimerkin 3 menetelmällä 29,3 g (0,175 moolia) (S)-3-bromitiolaania muutettiin tämän otsikon tuotteeksi valio keana kiinteänä aineena (88 %). Haluttaessa tuote (10,1 g) puhdistettiin vielä flash-kromatografioimalla 90 mm x 15 cm:n silikageelikolonnissa eluoimalla etyyliasetaatilla 100 ml:n fraktioin. Fraktiot 36 - 64 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,73 g puhdistettua otsikon tuotet-15 ta; sp. 68 - 70 °C; [α]β = -99,94° (c = 5 CHCl3:ssa). Analyysi laskettu yhdisteelle C^H^OBrS: C, 26,64; H, 3,86; S, 17,52 %. Saatu: C, 26,47; H, 3,89; S, 17,71 %.
Esimerkki 18 20 3R-(asetyylitio)tiolaani-lS-oksidi
Esimerkin 4 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (24 g) muutettiin raa'aksi otsikon tuotteeksi, joka kiteytettiin imemällä suurtyhjössä, 26 g. Jälkimmäinen puhdistettiin flash-kromatografioimalla 500 mm x 24 cm:n sili-25 kageelikolonnissa käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-metanoliseosta 49:1 keräämällä 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 50 - 90 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 19,6 g (85 %); sp. 54-56 °C; [a]D - 85,73° (c = 1 CHCl3:ssa). Näyte tästä kitey-30 tettiin uudelleen isopropyylieetteristä; sp. 57 - 59 °C. Analyysi laskettu yhdisteelle CgHio®2^2: C, 40,42; H, 5,65 %.
Saatu: C, 40,69; H, 5,45 %.
96423 ' 31
Esimerkki 19 3S, 4R-3- [ 1R- (dimetyyli-t-butyylisilyylioksi) etyyli] -4-lS-okso-3R-tiolanyylitio( tlokarbonyylitio)-2-atsetidinonl (V, R7 « H, R6 - Me2tBuSi) 5 Natriununetallia (2,23 g, 0,097 moolia) suspendoi- tiin 340 ml:aan kuivaa isopropyylialkoholia ja kiehutettiin 2,5 tuntia, jolloin saatiin kirkasta natriumisopropy-laatin liuosta, sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Sillä välin edellisen esimerkin tuote (18,1 g, 0,102 moo-10 lia) liuotettiin typen suojaamana liekillä kuivatussa pullossa 260 ml:aan kuivaa isopropyylialkoholia ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Sekoittaen lisättiin natriumisopropylaat-tiliuos 17 minuutin aikana, pitämällä lämpötila 0-2 °C:ssa. Edelleen 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 15 0 eC:ssa seos jäähdytettiin -30 °C:seen ja tiputtamalla lisättiin rikkihiiltä (23,3 g, 18,4 ml, 0,306 moolia) 50 ml:ssa isopropyylialkoholia. Saatu keltainen suspensio lämmitettiin 0 °C:seen ja sekoitettiin vielä 10 minuuttia, jolloin näin muodostui natrium-3R-(tio(tiokarbonyyli)tio)-20 tiolaani-lS-oksidia.
Jälkimmäiseen suspensioon lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 3R,R4-4-asetoksi-3-[lR-(dimetyyli-t-bu-tyylisilyylioksi)etyyli]-2-atsetidinonia (32,1 g, 0,112 moolia), pitämällä lämpötila 0-3 eC:ssa 0-2 °C:ssa 25 sekoittamisen jälkeen vielä 20 minuutin ajan, reaktioseos kaadettiin 900 ml:aan kyllästettyä NH^Cl:a ja 900 ml:aan etyyliasetaattia, ja laimennettiin lisäämällä 2,250 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 1 x 900 ml :11a H20:ta, 1 x 900 ml :11a 20-pro-30 senttistä CaCl2:a, 1 x 900 ml:11a H20:ta, 1 x 900 ml:11a 20-prosenttista CaCl2:a ja 2 x 900 ml:11a kyllästettyä NaCl:a, kuivattiin (Na^O^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa kiinteiksi aineiksi, jotka kuivattiin lisäämällä toistuvasti etyyliasetaatti-heksaaniseosta 1:1 35 ja haihduttamalla kuiviin. Kiinteä jäännös sulputettiin 96423 32 uudelleen 300 ml:aan heksaanla ja otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla, 37,0 g. Jälkimmäinen kiteytettiin kahdesti uudelleen liuottamalla 50 - 60 ml:aan asetonia, käynnistämällä kiteytyminen lisäämällä hitaasti, sekoit-5 taen, 500 ml isopropyylieetteriä, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 26,4 g; sp. 90 - 94° (hajoten); [o]D = +315,05° (c = 1 CHCl^:ssa); ir (KBr) 1 766cm Esimerkki 20 3R, 4R-N- [ (2-klooriallyylioksi )oksalyyll] -3- [ 1R- (di-10 me tyyli-t-butyylisilyylioksi )etyyli] -4- [ lS-okso-3R- tiolanyylitio( itokarbonyyli )tio] -2-atsetidinoni (V, R6 = MetBuSi, R7 « C0C0CH2CC1CH2)
Liekillä kuivattuun, kolmikaulaiseen pulloon, joka oli varustettu tiputussuppilolla ja alhaisen lämpötilan 15 lämpömittarilla ^-atmosfäärin suojaamana pantiin edellisen esimerkin tuotetta (26,4 g, 60 mmoolia) ja 300 ml kuivaa metyleenikloridia (laskettu neutraalin aluminiumoksi-din läpi). Reaktioseos jäähdytettiin -60 °C:n sisälämpötilaan ja tiputussuppilon kautta lisättiin N,N-di-isopro-20 pyylietyyliamiini (13,6 ml, 78 mmoolia) ja sen jälkeen 2-klooriallyylioksalofluoridia (13,0 g, 78 mmoolia), joka lisättiin tiputtamalla pitämällä lämpötila -60° --55 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin sitten -50°--55 °C:ssa 50 minuuttia, reaktio katkaistiin 100 ml:11a ·· 25 H20:ta, lämmitettiin 0 °C:seen ja laimennettiin lisätyllä 100 ml:11a 1^0: ta. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin lisäämällä vielä 2 x 200 ml ^O^a, 2 x 200 ml pH-7 -puskuria ja 200 ml suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon 30 tuotetta, 33,2 g keltaista vaahtoa, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
33 96423
Esimerkki 21 2-klooriallyyli-5R, 6S-6-[lR-(dimetyyli-t-butyylisi- lyylloksi )etyyll] -2-(lS-okso-3R-tlolanyylitio)-2- 4 5 penem-3-karboksylaattl (III, R = Me^tBuSl, R 5 CH2CC1CH2)
Esimerkin 8 menetelmällä koko edellisen esimerkin raakatuote-erä (33,2 g, 0,060 moolia oletettu määrä) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka kiteytettiin etyy-liasetaatti/di-isopropyylieetteriseoksesta samalla taval-10 la, jolloin saanto oli 11,3 g. Jälkimmäistä puhdistettiin edelleen sulputtamalla 200 ml:ssa di-isopropyylieetteriä, jolloin saanto oli 9,8 g; sp. 112 - 125 °C (hajoten); ir (KBr) 1 784 cm"1; [a]D = +158,13° (c = 1 CHClgissa).
Esimerkki 22 15 2-klooriallyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-(1S- okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksylaatti (III, R4 = H, R5 « CH2CC1CH2)
Esimerkin 9 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (6,8 g, 11,2 mmoolia) muutettiin raa'aksi otsikon tuot-20 teeksi. Jälkimmäistä lietettiin 60 ml:ssa etyyliasetaattia, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, 4,0 g; sp. 156 - 158 °C (hajoten); [a]D - +186,7° (c = 0,35 dimetyylisulfoksidissa).
Esimerkki 23 ·· 25 5R, 6S-6-(lR-hydroksietyyli )-2-( lR-okso-3S-tiolanyy- litio)-2-penem-3-karboksyylihappo (I, R = H)
Esimerkin 10 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (4,24 g, 10 mmoolia) muutettiin raa'aksi otsikon tuotteen natriumsuolaksi (4,56 g), jota lietettiin 50 ml:ssa etyy-30 liasetaattia tunnin ajan, jolloin saatiin osittain puhdistettua natriumsuolaa, 4,36 g. Jälkimmäinen muutettiin jäädytys-kuivatuksi natriumsuolaksi esimerkin 10 mukaisesti. Koko jäädytys-kuivattu natriumsuola-erä liuotettiin uudelleen 11 ml:aan H^Orta, jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja pH 35 alennettiin hitaasti arvosta 6,9 arvoon 4,0 3-norm.
• 96423 ' 34 HCl:lla. Kiteytyminen käynnistettiin raaputtamalla, ja pH alennettiin sitten hitaasti arvoon 2,5. Otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla, sulputtamalla uudelleen 20 ml:ssa hplc-luokan etyyliasetaattia, 2,6 g; sp. 185-5 187 °C (hajoten); [a]D = +128,67 (c = 1 dimetyylisulfok- sidissa).
Steriiliä natriumsuolaa valmistettiin esimerkin 12 mukaisesti (2,3 g 2,2 g:sta happoa); sp. 120 - 123 °C
(kaasun muodostusta); [a]D = +115,29 (c = 2,1 H20:ssa).
10 Esimerkki 24
Tetrabutyyliammonium-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-bu-tyylisilyylioksl)etyyli]-2-(lR-okso-3S-tiolanyyli- 4 tio)-2-penem-3-karboksylaatti (III, R = Me^tBuSi, 5 z R - TBA-suola 15 Esimerkin 10 menetelmällä esimerkin 21 tuote (1,2 g, 2,23 mmoolia) muutettiin natrium-5R,6S-6-[lR-(di-metyyli-t-butyylisilyyli )etyyli] -2- (lR-okso-3S-tionyyli-tio)-2-penem-3-karboksylaatiksi CH2Cl2:ssa. Reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, 10 ml:11a eet-20 teriä ja 50 ml:11a heksaania, sitten uutettiin 5 x 25 ml:11a H20:ta, jolloin saatiin natriumsuolan vesiliuosta. Yhdistettyihin vesipitoisiin uutteisiin lisättiin liuos, jossa oli tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (0,76 g, 2,23 mmoolia) ja NaHCOgta (0,375 g, 4,46 mmoolia) 10 ml:ssa .. 25 H20:ta. Liuosta sekoitettiin 20 minuuttia, sitten uutet tiin 3 x 140 ml:11a CH2Cl2:a, ja uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S0^), käsiteltiin hiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta vaahtona, 1,29 g; pnmr (CDClg) 6 (ppm) 300 MHz: 30 0,06 (s, 6 H), 0,85 (s, 9 H), 0,78 (t, 12 H), 1,25 (d, 3 H), 1,28 - 1,50 (m, 8 H), 1,50 - 1,70 (m, 8 H), 2,40-2,80 (m, 4 H), 2,90 - 3,10 (m, 1 H), 3,22 - 3,38 (t, 8 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 3,90 - 4,02 (m, 1 H), 4,05 - 4,20 (m, 1 H), 5,42 (s, 1 H).
« 96423 ' 35
Esimerkki 25
Pivaloyylioksimetyyli-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-bu-tyylisilyylioksi)etyyli]-2-(lR-okso-3S-tlolanyyli- 4 tio)-2-penem-3-karboksylaatti (III, R = Me^tBuSi, 5 R5 - CH2-0-CO-C(CH3)3)
Esimerkin 14 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (1,29 g, 1,8 mmoolia) muutettiin otsikon tuotteeksi, eristettiin aluksi ruskehtavana öljynä, joka flash-kromatogra-fioitiin 50 mm x 25 cm:n silikageelikolonnissa eluoimalla 10 etyyliasetaatilla, 19:1, 50 ml:n fraktioin. Fraktiot 14-20 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta kiinteänä aineena, 0,64 g; pnmr (CDCl^) 6 (ppm) 300 MHz: 0,08 (s, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 6,22 (s, 9 H), 1,25 (d, 3 H), 2,6 - 2,85 (m, 4 H), 3,08 - 3,20 (m, 15 1 H), 3,60 - 3,78 (m, 2 H), 3,90 - 4,00 (m, 1 H), 4,2- 4,3 (m, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 5,86 (q, 2 H, JAB = 12,5 Hz). Esimerkki 26
Pivaloyylioksimetyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2- (lR-okso-3S-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksy-20 laatti (I, R CH2~0-C0-C(CH3)3)
Esimerkin 9 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (0,638 g, 1,104 mmoolia) muutettiin raa'aksi otsikon tuotteeksi, joka kromatografioitiin 50 mm x 25 cm:n silikageelikolonnissa keräämällä 50 ml:n fraktioita; fraktioissa ..25 1 - 12 eluenttina oli etyyliasetaatti/tetrahydrofuraani- seos 1:9, puhdas tetrahydrofuraani fraktioissa 13 - 20. Nämä jälkimmäiset fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiinteätä jäännöstä (422 mg) sulputettiin uudelleen 15 ml:ssa petrolieetteri/etyyliasetaatti-seosta 30 2:1 ja sitten 22 ml:ssa petrolieetteri/etyyliasetaatti- seosta 10:1, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 0,314 g; sp. 162 - 164 eC (hajoten); [α]β » +109,7° (c = 0,5 dimetyylisulfoksidissa); pnmr (CDClg) δ (ppm) 250 MHz: 1,20 (s, 9 H), 1,34 (d, 3 H, J = 6,3 Hz), 2,12 35 (d, 1 H), 2,6 - 2,9 (m, 4 H), 3,06 - 3,22 (m, 1 H), 3,60- 96423 ' 36 3,75 (m, 2 H), 3,85 - 3,98 (m, 1 H), 4,2 - 4,35 (m, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,86 (q, 2 H, JftB - 12,5 Hz).
Esimerkki 27
Allyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-lR-okso-3S- 4
5 tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksylaattl (IV, R
H, R5 = CH2CHCH2) Käyttämällä esimerkkien 7-9 menetelmiä, korvaamalla 2-klooriallyylioksalofluoridi ekvivalenttimäärällä allyylioksalofluoridia esimerkissä 7, esimerkin 6 tuote 10 muutetaan tämän otsikon tuotteeksi.
Valmistus 1
2-klooriallyylioksalofluoridl [(2-klooriallyyliok-sl)oksalyyllfluoridi] ch2«ccich2o(CO)C0F
15 Kuivan N:n suojaamana liekillä kuivatussa lasisessa laitteistossa keesiumfluoridia (167 g, 1,1 moolia) pantiin litran yksikaulaiseen pulloon ja pidettiin suurtyhjössä ja lämmitettiin hellävaroen liekillä kunnes kiinteä aine muuttui vapaasti juoksevaksi, sitten jäähdytettiin huoneen 20 lämpötilaan. Lisättiin CaH2:n päältä tislattua asetonit-riiliä (183 ml) ja seos jäähdytettiin -20 °C:n sisälämpötilaan. 30 minuutin aikana lisälämpötilaan. 30 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla 2-klooriallyylioksaloklori-dia (183 g, 1,0 moolia) ja seos lämmitettiin hitaasti huo-.. 25 neen lämpötilaan, sekoitettiin tuossa lämpötilassa 16 tun- tia, ja keesiumkloridi-sivutuote otettiin talteen suodattamalla asetonitriilillä pesten. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös tislattiin alemmassa lämpötilassa, jolloin saatiin 129 g (77 %) ha-30 luttua tuotetta, kp. 62 - 64 eC/22 mm.
IR (CHClg) cm-1 1 770, 1 870.
XH-NMR (CDClg) 6 (ppm) 4,80: 4,80 (s, 2 H), 5,4- 5,6 (m, 2 H).
96423 37
Valmistus 2
Allyylioksalofluoridi [allyylioksalyylifluoridi]
ch2=chch2o(CO)COF
Edellisen valmistuksen menetelmällä allyylioksalo-5 kloridi (252,5 g, 1,70 moolia) ja keesiumfluoridi (284 g, 1,87 moolia) muutettiin kahdesti tislatuksi otsikon tuotteeksi, kp. 48 - 50 °C/35 mm; 124 - 126 °C (ilmakehän paineessa ).
1H-NMR (CDC13) 250 MHz, 6: 4,76 (d 2 H, J - 6 Hz), 10 5,28 (dd, 1 H, J = 1, 7 Hz), 5,37 (dd, 1 H, J = 1, 17 Hz), 5,90 (ddt, 1 H, J = 6, 11,17 Hz).
13C-NMR (CDC13) 63 MHz, 6: 68,5 (t), 120,4 (t), 129,7 (d), 146,3 (d, JC_F = 375 Hz), 153,0 (d, JC_C_F = 87 Hz). IR (puhdas) 1 860 (C = 0), 1 770 (C - O), 1 120 _1 15 cm
Valmistus 3 2-klooriallyylioksalokloridi [(2-klooriallyyliok- si)oksalyylikloridi]
Oksalyylikloridia (130 ml, 1,49 moolia) pantiin 20 kuivaan 3-kaulaiseen pulloon N2:n suojaamana ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Sekoittaen 2-klooriallyylialkoholia (138 g, 1,49 moolia) lisättiin tiputtamalla siten, että lämpötila pysyi 0-2 °C:ssa ja valvottiin HCl:n voimakasta kehittymistä, sitten annettiin lämmetä huoneen lämpöti-·· 25 laan ja pidettiin siinä 16 tuntia ja tislattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 214 g, kp. 82 - 84 eC/23 mm.
Valmistus 4
Bentsyylioksalokloridi [(bentsyylioksi)oksalyyli- kloridi] 30 N2:n suoJaamana oksalyylikloridi (262 ml) liuotet tiin litraan vedetöntä eetteriä ja lämmitettiin kiehuvaksi, jossa lämpötilassa lisättiin 70 minuutin aikana bent-syylialkoholia (207 ml). Edelleen 16 tunnin kiehuttamisen jälkeen eetteri haihdutettiin pois ja jäännös tislattiin 38 96423 vakuumissa, jolloin saatiin 372 g (94 %) otsikon tuotetta, kp. / 0,7 mm 85 °C.
Valmistus 5
Oksaalihappo, bentsyyli-puoliesteri 5 Edellisen valmistuksen otsikon tuote (180 g, 0,91 moolia) 800 ml:ssa eetteriä jäähdytettiin asetoni-kuiva-jää-hauteessa. Kun seoksen oli annettu lämmetä 0 °C:seen, lisättiin annoksittain NH^OH:n vesiliuosta (2-mol., 906 ml, 0,91 moolia). Seos lämmitettiin sitten huoneen 10 lämpötilaan, sekoitettiin tunnin ajan, ja pH säädettiin arvoon 8,5 95 ml:11a 2-mol. NH^0H:a. Vesikerros erotettiin, uutettiin 2 x 400 ml:11a eetteriä, päälle lisättiin kerrokseksi 500 ml tuoretta eetteriä, jäähdytettiin 10 °C:seen ja pH säädettiin arvoon 1,5 2-molaarisella 15 HCl:lla. Kerrokset erotettiin, vesikerros uutettiin 2 x 400 ml:11a eetteriä, ja kolme hapanta orgaanista kerrosta yhdistettiin, pestiin 500 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin NajSO^lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, 163 g.
20 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,2 (s, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 7,3 (s, 5 H).
Valmistus 6
Bentsyylipivaloyylioksimetyylioksalaatti
Edellisen valmistuksen tuote (163 g, 0,91 moolia) 25 liuotettiin litraan CHCl3:a ja neutraloitiin varovaisesti (vaahtoamista) NaHC03:lla (76,2 g, 0,91 moolia). Tetrabu-tyyliammoniumvetysulfaattia (308 g, 0,91 moolia) neutraloitiin erikseen varovaisesti samalla määrällä NaHC03:a 1,5 litrassa H20:ta. Edellinen liete lisättiin hitaasti 30 jälkimmäiseen liuokseen, seosta sekoitettiin voimakkaasti 20 minuuttia, vesikerros erotettiin ja pestiin 500 ml:11a tuoretta CHCl3:a. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin Na2S0^:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tetrabutyyliammoniumbentsyylioksalaattia, 478 g. Jäl-35 kimmäinen liuotettiin 400 ml:aan asetonia. Lisättiin kloo- il «ti-t filM »i ·*«·. , 96423' 39 rimetyylipivalaattia (118 ml, 0,82 moolia) ja seosta sekoitettiin n suojaamana 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Asetoni haihdutettiin pois, ja jäännös liuotettiin litraan etyyliasetaattia, pestiin 4 x 500 ml:11a IVOtta 5 ja 1 x 500 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, 201 g? tie Rf 0,60 (etyyliasetaatti/heksaani-seos 2:3).
1H-NMR (CDC13, 90 MHz) δ (ppm): 1,21 (s, 9 H), 5,2 10 (s, 2 H), 5,8 (s, 2 H), 7,3 (s, 5 H).
Valmistus 7
Oksaalihappo, pivaloyyliokslmetyylipuoliesteri
Edellisen valmistuksen otsikon tuote (27,3 g, 0,093 moolia) ja 2,8 g 10 %:sta Pd/C:ltä yhdistettiin 150 ml:ssa 15 etyyliasetaattia ja hydrattiin Paar'in hydrauslaitteessa 4-kertaisessa ilmakehän paineessa ja ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, 19,3 g. ^H-NMR (CDCl^, 20 90 MHz) 6 (ppm): 1,21 (s, 9 H), 5,96 (s, 2 H), 10,31 (s, 1 H).
Valmistus 8
Pivaloyylioksimetyylioksalokloridi
Edellisen valmistuksen otsikon tuote (19,2 g, 0,094 . 25 moolia) liuotettiin 20 ml:aan bentseeniä ja lisättiin an noksittain 20 minuutin kuluessa oksalyylikloridiin (47,7 g, 33 ml, 0,376 moolia) 100 ml:ssa bentseeniä. 30 minuutin kuluttua seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös (19,2 g) tislattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 30 16,4 g; kp. 83 eC/0,4 mm.
40 ?r/r:’
Valmistus 9
Pivaloyylioksimetyylioksalofluorldi [pivaloyyliok-simetyylioksalyyllfluorldl]
(ch3)3c(CO)och2o(CO)COF
5 Kaliumfluorisulfinaattia (80 % KS03F, 2,40 g, 1,92 g korjattuna, 0,016 moolia) lisättiin oksalyyliklori-diin (3,50 g, 0,016 moolia) ja seos lämmitettiin asteet-tain öljyhauteessa 60 eC:seen, jolla kohdalla alkoi voimakas kaasun kehittyminen. Haude poistettiin. Reaktion laan-10 nuttua, öljyhaude pantiin uudelleen paikoilleen, seos lämmitettiin 80 °C:seen ja pidettiin siinä 15 minuuttia, jäähdytettiin 60 °C:seen ja tislattiin 60 °C:n hauteesta, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 1,19 g; kp. 52 - 54 °C/-0,4 mm.; muuttui kiinteäksi varastoitaessa -50 °C:ssa, 15 sulaa ympäristön lämpötilassa.
13C-NMR: 176,6, 152,6 ja 151,5, 148,1 ja 140,2, 81,7, 38,8 ja 26,5, oksalaattikarbonyylien 89 Hz ja 252,6Hz lohjetessa.
Valmistus 10 20 (S)-2-bromimeripihkahappo
Liuokseen, jossa oli 1,000 g (9,72 moolia) natrium-bromidia 2,1 litrassa 6-norm. rikkihappoa typen suojaamana, lisättiin 323,1 g (2,43 moolia) L-asparagiinihappoa ja saatu liuos jäähdytettiin 5 eC:seen. Tähän lisättiin 25 annoksittain 1,5 tunnin aikana 201,4 g (2,92 moolia) nat-riumnitriittiä pitämällä lämpötila 10 °C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä lisättiin litra tislattua vettä, sen jälkeen 73,07 g (1,22 moolia) ureaa. Muodostunut seos kaadettiin erotussuppiloon ja uutettiin 2,5 litralla etyyli-30 eetteriä. Vesikerrokseen lisättiin 500 g natriumkloridia, ja seos uutettiin kolme kertaa eetterillä (3 x 1,25 litralla). Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na3S0^) ja liuotin haihdutettiin pois va-kuumissa, jolloin saatiin 303 g (63 %) haluttua yhdistet-35 tä; [a]D * -73,5° (c = 0,6 etyyliasetaatissa); sp. 185 eC.
96423' 41
Valmistus 11 (S)-2-bromi-l,4-butaanidioli Käyttämällä liekillä kuivattua lasiastiaa typen suojaamana 303,14 g (1,54 moolia) (S)-2-bromimeripihkahap-5 poa liuotettiin 3,2 litraan vedetöntä tetrahydrofuraania (THF) ja seos jäähdytettiin -20 °C:seen. Tähän lisättiin tiputtamalla 90 minuutin aikana liuos, jossa oli 350,78 g boraanimetyylisulfidikompleksia 438 ml:ssa tetrahydrofu-raania (4,62 moolia). Seosta sekoitettiin lämmittämällä 10 hitaasti 18 °C:seen, jolloin reaktioseoksesta vapautui vetykaasua ja reaktio muuttui eksotermiseksi. Seosta jäähdytettiin kuivajää/asetoni-hauteessa johdettaessa seoksen päälle typpeä. 15 minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin, ja reatkioseoksen annettiin lämmetä ympäristön 15 lämpötilaan ja pidettiin siinä typen kanssa huuhdellen 60 tuntia. Lisättiin hitaasti litra metanolia, typpihuuhtelua jatkettiin 30 minuuttia, ja sitten liuottimet haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin litraan metanolia ja liuotin haihdutettiin uudelleen pois. Tämä toistettiin vielä 20 kaksi kertaa, jolloin saatiin 282,41 g (100 %) haluttua diolia.
Valmistus 12 (R)-(2-metaanisulfonyylioksietyyli)oksiraani A. Käyttämällä kuivaa lasiastiaa, typen suojaamana, 25 20 g (0,118 moolia) (S)-2-bromi-l,4-butaanidiolia liuotet tiin 400 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisättiin 69,41 g (0,213 moolia) keesiumkarbonaattia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 40 tuntia ja sitten suodatettiin pesemällä C^C^tlla. Yhdistettyjä suodosta ja pesu- 30 nestettä käytettiin suoraan alla osassa B. Haluttaessa liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin välituotetta (R)-(2-hydroksietyyli)oksiraania pääasiallisesti kvantitatiivisin saannoin.
B. Liekillä kuivattuun pulloon, typen suojaamana, 35 lisättiin osan A koko tuoteliuos (noin 800 ml), joka jääh- t 96423' 42 dytettiin sitten -25 °C:seen. Lisättiin trietyyliamiinia (21,55 g, 0,213 moolia), minkä jälkeen lisättiin hitaasti 20,43 g (0,178 moolia) metaanisulfonyylikloridia 25 minuutin aikana, pitämällä lämpötila -20 ®C:n alapuolella. Muo-5 dostuneen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 1,5 tunnin aikana, uutettiin 1 x 50 ml:11a pH-4 -puskuria, ja puskuriliuos uutettiin takaisin 3 x 50 ml:11a CH2Cl2:a* Orgaaniset uutteet yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen kerroksen kanssa, uutettiin 1 x 50 ml:11a kyllästettyä 10 NaCl-liuosta, ja suolaliuos uutettiin takaisin 3 x 50 ml:11a CH2Cl2:a ja orgaaniset uutteet yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen kerroksen kanssa, joka seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta pääasiallisesti kvantitatiivisin saannoin; [a]D = +34,7° (c = 0,1 15 CH2Cl2:ssa); pnmr (CDClg) 6 (ppm): 1,76 - 1,85 (1 H, m, CH), 2,02 - 2,11 (1 H, m, CH), 2,50 - 2,52 (1 H, m, CHO), 2,77 - 2,80 (1 H, m, CHO), 2,98 - 3,04 (1 H, m, CHO), 2,99 (3 H, s, CH3), 4,32 (2 H, t, CH20).
Valmistus 13 20 (S)-2-broml-l,4-di(metaanisulfonyylioksi)butaani
Liuos, jossa oli 70 g (0,414 moolia) (S)-2-bromi- 1,4-butaanidiolia 1,5 litrassa metyleenikloridia, jäähdytettiin jäissä ja lisättiin 173 ml (1,24 moolia) trietyyliamiinia (kuivattu kaliumhydroksidilla), jolloin saatiin 25 kirkas liuos. Tähän lisättiin tiputtamalla 80 minuutin aikana 5-15 °C:ssa 96 ml (1,24 moolia) metaanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, pestiin 2 x 750 ml:11a vettä ja 1 x 750 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (MgS04), ja liuotin haih-30 dutettiin pois, jolloin saatiin kullanruskeata öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla 140 mm x 25 cm:n silika-geelikolonnissa, eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella 9:1. Tuotefraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 105 g (97 %) otsikon yh-35 distettä vahamaisena valkeana kiinteänä aineena; [a]^ = -34,49° (c = 5 CHClg:ssa).
Claims (6)
1. Menetelmä penemin, jonka absoluuttinen stereo-kemiallinen kaava on 5 H? H .... 10 0 \_OD // 0R O jossa R on vety tai pivaloyylioks ime tyyli ryhmä; tai sen 15 farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan valmistamiseksi kun R on vety, tunnettu siitä, että (a) kun R on vety, yhdiste, jonka kaava on
20 HP H »J f"*Y O?*0 <ιν*> V-°-ch2-c=ch2
25. X jossa X on vety tai kloori, saatetaan reagoimaan ainakin yhden ekvivalentin kanssa 2-etyyliheksaanihapon alkalime-tallisuolaa reaktion suhteen inertissä liuottimessa tri-30 fenyylifosfiinin ja tetrakis( trifenyylifosfiini)palladi-umin läsnäollessa; (b) kun R on pivaloyylioksimetyyliryhmä, yhdisteen, jonka kaava on 96423 r6° H 5. fi«X <IVa> °* N~V°« o jossa R6 on silyylihydroksisuojaryhmä, kationisuola saate-10 taan reagoimaan radikaalin R orgaanisen kloridi- tai bro-midijohdannaisen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e t t u siitä, että R on vety ja X on kloori, tai R on pivaloyylioksimetyyli ja R6 on dimetyyli(t-butyyli)silyyli. 15
3. Yhdiste, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on
20 M—i<y *^0^° y)--N—-—l ' s (IV) 0 \ 5 //°-R 0 25 jossa R4 on vety tai tavanomainen silyylihydroksisuojaryhmä; R5 on vety, -CH2-C=CH2 tai -CH2-0-C-C(CH3)3; 30 ί β X 0 ja X on vety tai kloori; edellyttäen, että R5 on -CH2-CX=CH2 kun R4 on vety; tai sen suola kun R5 on vety. • « - 96423
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R4 on vety tai dimetyyli( t-butyy-li)silyyli, R5 on -CH2-CX=CH2 ja X on kloori. t • · S6423
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/001114 WO1988008845A1 (en) | 1987-05-11 | 1987-05-11 | Diastereomeric 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids |
| US8701114 | 1987-05-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895369A0 FI895369A0 (fi) | 1989-11-10 |
| FI96423B FI96423B (fi) | 1996-03-15 |
| FI96423C true FI96423C (fi) | 1996-06-25 |
Family
ID=22202388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895369A FI96423C (fi) | 1987-05-11 | 1989-11-10 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5013729A (fi) |
| EP (1) | EP0294934B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0737463B2 (fi) |
| KR (1) | KR900006840B1 (fi) |
| CN (2) | CN1023016C (fi) |
| AT (1) | ATE132869T1 (fi) |
| AU (1) | AU603665B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338830C (fi) |
| CS (1) | CS269999B2 (fi) |
| DD (1) | DD270074A5 (fi) |
| DE (1) | DE3854874T2 (fi) |
| DK (1) | DK170443B1 (fi) |
| EG (1) | EG18481A (fi) |
| ES (1) | ES2081805T3 (fi) |
| FI (1) | FI96423C (fi) |
| GR (1) | GR3019094T3 (fi) |
| IE (1) | IE70587B1 (fi) |
| IL (1) | IL86288A0 (fi) |
| MA (1) | MA21265A1 (fi) |
| MY (1) | MY104306A (fi) |
| NZ (1) | NZ224552A (fi) |
| PH (1) | PH23931A (fi) |
| PL (1) | PL159558B1 (fi) |
| PT (1) | PT87443B (fi) |
| WO (1) | WO1988008845A1 (fi) |
| YU (1) | YU45059B (fi) |
| ZA (1) | ZA883291B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0352977A3 (en) * | 1988-07-28 | 1991-08-07 | Pfizer Inc. | Stereoselective oxidation process |
| EP0382418A3 (en) * | 1989-02-09 | 1991-10-23 | Pfizer Inc. | Process for optically active 3-thiolanyl sulfonate esters |
| FI914558A7 (fi) * | 1989-03-28 | 1991-09-27 | Pfizer | Bakteerinvastaisia 2-karbapeneemijohdannaisia |
| US5321020A (en) * | 1989-03-28 | 1994-06-14 | Pfizer Inc. | Antibacterial 2-carbapenem derivatives |
| US5075439A (en) * | 1990-08-17 | 1991-12-24 | Pfizer Inc. | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor |
| WO2005054491A1 (ja) * | 2003-12-02 | 2005-06-16 | Mercian Corporation | 光学活性テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法、および、光学活性テトラヒドロチオフェン-3-オールの晶析方法 |
| JP2005314374A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-11-10 | Daiso Co Ltd | ３−ヒドロキシチオランの新規製法 |
| KR100939347B1 (ko) | 2005-07-20 | 2010-01-29 | (주)카이로드 | 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법 |
| PE20080940A1 (es) * | 2006-06-28 | 2008-07-09 | Pfizer Prod Inc | Profarmacos de penem |
| CN101479279B (zh) * | 2006-06-28 | 2011-08-17 | 辉瑞产品公司 | 培南前药 |
| US20080125408A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-29 | Pfizer Inc | Penem prodrug |
| WO2008059367A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Penem prodrugs |
| WO2009029554A2 (en) * | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Codexis, Inc. | Improved ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (r)-3-hydroxythiolane |
| CN105061394A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-11-18 | 北京工商大学 | 一种2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备方法 |
| EP4382529A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-12 | Bayer Consumer Care AG | A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4619924A (en) * | 1984-05-18 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | 2-alkylthiopenem derivatives |
| DE3464610D1 (de) * | 1983-06-21 | 1987-08-13 | Pfizer | 2-alkylthiopenem derivatives |
| ZA867809B (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-25 | Pfizer | Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
| US4739047A (en) * | 1985-10-17 | 1988-04-19 | Pfizer Inc. | Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
| EP0223397B1 (en) * | 1985-10-17 | 1991-09-04 | Pfizer Inc. | Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
| US4806637A (en) * | 1986-03-17 | 1989-02-21 | Schering Corporation | 6-(Hydroxyethyl)-2-(heterocyclylthio)-penem-3-carboxylates |
| US4695626A (en) * | 1986-07-29 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
| PH24872A (en) * | 1986-08-25 | 1990-12-26 | Schering Corp | (5r,6s,8r)-6-(-1-hydroxyethyl)-2-(3r-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid |
-
1987
- 1987-05-11 US US07/460,118 patent/US5013729A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-11 WO PCT/US1987/001114 patent/WO1988008845A1/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-05-04 AT AT88304016T patent/ATE132869T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-04 EP EP88304016A patent/EP0294934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-04 ES ES88304016T patent/ES2081805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-04 DE DE3854874T patent/DE3854874T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-05 CA CA000565961A patent/CA1338830C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-05 IL IL86288A patent/IL86288A0/xx unknown
- 1988-05-06 MY MYPI88000475A patent/MY104306A/en unknown
- 1988-05-06 CS CS883119A patent/CS269999B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-05-08 EG EG256/88A patent/EG18481A/xx active
- 1988-05-09 PT PT87443A patent/PT87443B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-09 NZ NZ224552A patent/NZ224552A/xx unknown
- 1988-05-09 PL PL1988272358A patent/PL159558B1/pl unknown
- 1988-05-10 KR KR1019880005398A patent/KR900006840B1/ko not_active Expired
- 1988-05-10 JP JP63111717A patent/JPH0737463B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-10 IE IE141188A patent/IE70587B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-10 DK DK255888A patent/DK170443B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-10 YU YU906/88A patent/YU45059B/xx unknown
- 1988-05-10 MA MA21506A patent/MA21265A1/fr unknown
- 1988-05-10 DD DD88315631A patent/DD270074A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-10 CN CN88102863A patent/CN1023016C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-10 PH PH36907A patent/PH23931A/en unknown
- 1988-05-10 AU AU15896/88A patent/AU603665B2/en not_active Ceased
- 1988-05-10 ZA ZA883291A patent/ZA883291B/xx unknown
-
1989
- 1989-11-10 FI FI895369A patent/FI96423C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-17 CN CN92113234A patent/CN1036996C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-11 US US08/016,413 patent/US5319103A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-19 JP JP6278577A patent/JP2544902B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-23 GR GR960400514T patent/GR3019094T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96423C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4619924A (en) | 2-alkylthiopenem derivatives | |
| JPS61207387A (ja) | 抗菌剤 | |
| US4874877A (en) | Process for optically active 3-(methane-sulfonyloxy)thiolane and analogs | |
| US4739047A (en) | Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics | |
| US5191077A (en) | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| US5286857A (en) | Intermediate for the preparation of penems | |
| US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
| US4794179A (en) | 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics | |
| EP0223397B1 (en) | Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics | |
| US4870170A (en) | Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics | |
| IL103609A (en) | Intermediates for the preparation of diastereomeric 5r ls-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| PH27045A (en) | Diastereomeric 5R 6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2- (CIS-1-OXO-3- thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| US5075439A (en) | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| JPH0528237B2 (fi) | ||
| NO173654B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diastereomere 5r,6s-6-(1r-hyrdroksyetyl)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrer | |
| HU204055B (en) | Process for producing diastereomer 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives | |
| JPH02207085A (ja) | カルバペナム誘導体、その製造方法および使用 | |
| NO175368B (no) | Mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk aktive diastereomere 5R,6S-6-(1R-hydroksyetyl)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |