CS269999B2 - Method of penem-derivatives production - Google Patents

Method of penem-derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS269999B2
CS269999B2 CS883119A CS311988A CS269999B2 CS 269999 B2 CS269999 B2 CS 269999B2 CS 883119 A CS883119 A CS 883119A CS 311988 A CS311988 A CS 311988A CS 269999 B2 CS269999 B2 CS 269999B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
product
mol
mixture
sodium
Prior art date
Application number
CS883119A
Other languages
English (en)
Other versions
CS311988A2 (en
Inventor
Robert Alfred Volkmann
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS311988A2 publication Critical patent/CS311988A2/cs
Publication of CS269999B2 publication Critical patent/CS269999B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká antibakteriálně účinnýoh sloučenin, jimiž jsou diastereomerní 5П, ós-6- (1 R-hydroxyethyl)-2-(ols-1 -oxo-3-thlolanylthio)-2-penem-3-karboxylové kyseliny a to 2-(1S-oxo-3R-thiolanylthio) deriváty níže uvedeného vzoroe I a 2-(lR-oxo-3S-thiolanylthio)deriváty níže uvedeného vzoroe II, jejich farmaceuticky upotřebitelných solí a esterů hydrolyzovatelnýoh in vivo a meziproduktů používaných při jejioh výrobě. Vlastním předmětem vynálezu pak je způsob výroby shora uvedenýoh diastereomerů obecného vzoroe II.
Antibakteriálně účinnou 5R, 6S-6-(l R-hydroxye thyl)-2-(oia-1-oxo-3-thlolanyl thlo)-2-penem-3-karboxylovou kyselinu, která je diastereomerní směsí dvou sloučenin, Již jako oennou antibakteriálnč účinnou látku popsal Hamaka (viz amerioký patentový spis ,č· 4 619 924 a zveřejněnou evropskou přihlášku vynálezu č· 130 025)· Čistá diastereomerní sloučeniny s definovanou strukturou, 1 když jo lze detekovat analytickými metodami, nejsou dosud к dlspozioi· Zlepšený způsob výroby této diastereomerní směsi z raocmiokóho olB-O-(aoetylthio)thiolan-1 -oxidu, při němž se používají směsné diastereomerní meziprodukty jinak analogické meziproduktům používaným v tomto vynálezu, popsali Volkmann a epol. v evropské patentové přihlášoe určené к zveřejnění 27· května 1967 pod číslem 223 397.
Pokud jde o zde přítomné optloky aktivní prekursory, popsali Brown a spol· v J.Am. Chem· Soo·, sv« 108, str· 2049 - 2054 (1986) syntézu (s)-3-hydroxythiolanu /ten jo nedopatřením označován Jako (R)-isomer, ve skutečnosti však má opačnou konfiguraci než zde používaný (R)-3-hydro xy thlo lan níže uvedeného vzoroe XI/, spočívajíoí v asymetrické hydroboraoi 2,3-dlhydro thiof enu· Parciální enzymatickou oxidaoí raoemiokáho 3-hydroxythiolanu, jak Ji popsali Jones a spol v Can· J· Chem·, 59· sir· 1574 -4579 (ΐ9θΐ), možno izolovat 3-hydroxythlolan obsahující (R)-isomer v mírném nadbytku· (R)-(2-methaneulfonyloxyethyl)oxiran níže uvedeného vzorce XIII, kde R$ znamoná methylovou skupinu a (s)-2-brom-1,4—di(methansulfonyloxy)butan níže uvedeného vzoroe Xa, kde R& znamená methylovou skupinu, oož jsou opticky aktivní prekursory podle tohoto vynálezu, jsou známé sloučeniny, které lze obě připravit· postupem, který popsali Shibata a spol· v Heterooycles, 24· atr· 1331 · 1346 (1986) a první z nich pak rovněž postupem, který popsali Dogor a spol· v J. Org· Chem·, 46· str. 1208 - 1210 (198I)·
Nyní byl nalezen způsob výroby diastereomerníoh penem-derlvátů, a to 5R,68-6-(lR-hydroxyethyl)-2-(lS-oxo-3R-thiolanylthlo)-3~karboxylátů s absolutním sterecohemiokým uspořádáním odpovídajícím vzorci I
(I) a 5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-2-(lR-oxo-3S-thlolanylthio)-3-karboxylátů s absolutní atorcoohemií odpovídajíoí vzoroi II
(II) *· ·
CS 269 999 B2 kde R znamená atom vodíku nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, a farma o out loky upotřebitelných kationiokýoh solí těoh shora uvedených sloučenin, v niohž R znamená atom vodíku· Protože v případě každá z těohto sloučenin, stejně Jako v případě Jejich prekursorů a meziproduktů, se jedná o individuální, homogenní látky, je možno mnohem lépe kontrolot vat kvalitu finálníoh produktů než jak to bylo možno u dříve popsanýoh diastereomerních směsí těohto sloučenin, oož je důležitý faktor u látek používanýoh kliň loky.
Podle testů In vitro obě izolovaná sloučeniny vzorců X а XI vykazují zhruba stejnou * antibakteriální účinnost, překvapujíoí však je, že pokud jde o pivaloyloxymethylestery, absorbuje se isomer vzoroe XI při orálním podání lápe než isomer vzoroe X a že, zřejmě v důsledku nižšího stupně metabolioké destrukce, se isomer vzoroe XI vylučuje močí při paren t orálním podání ve formě sodná soli nebo při orálním podání ve formě pivaloyloxymethylesteru pr akt loky ve dvojnásobná míře než isomer vzoroe X· Z výše uvedenýoh důvodů jsou čisté diastereomery výhodnější než známá diastereomerní směs, přičemž nejvýhodnější z těchto isomerů je isomer vzoroe II.
Mezi shora zmíněná farmaoeutioky upotřebitelné kationioká soli náležejí bez jakéhokoli omezení soli sodné, draselné a vápenaté, soli s N,N* -dibenzylethylendiaminem, N-methylglukaminem (megluminem) a diethanolaminemf Výhodnými kationiokými solemi jsou soli draselné a sodné.
Estery hydrolyzovatelnými za fyziologiokýoh podmínek se míní estery často označované jako prekursory léčiv*. Tyto estery jsou v současné době v oblasti ohemie penicilinů stojně známé a obvyklé jako farmaoeutioky upotřebitelné soli. Zmíněné estery se obeoně používají к zvýšení absorpce při orálním podání, v každém případě so však snadno hydrolyžují in vivo za uvolnění příslušné kyeeliny. Nejvýhodnějšiml esterotvornýml zbytky vo významu symbolu R jsou:
(5 -me thy 1-1,3 -d ioxo1- 2-on-^l -yl) me thyl,
H-ieobenzofuran-3-on-1 -yl, ^•-bu tyr o lak t on-4 -у 1, zbytek -CHR1OCOR2 a zbytek -Cin^OCOOR3, v nlohž R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxycyklohexylovou skupinu nebo karboxyfenylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Nejvýhodnějšími esterotvornýml zbytky Jsou pivaloyloxymethylová skupina a 1-(ethoxykarbonyloxy) e thylová skupina.
V souladu s tím Je vlastním předmětem vynálezu způsob výroby panem-derivátů shora uvedeného obeoného vzoroe IX, ve kterém R představuje atom vodíku nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, a farmaoeutioky upotřebitelných kationiokýoh solí těoh shora uvedených sloučenin, v nichž R znaméná atom vodíku, vyznačujíoí se tím, že se к výrobě těch sloučenin, t v nichž R znamená atom vodíku, sloučenina obecného vzoroe IVa
ve kterém
X znamená atom vodíku nebo ohloru, nechá reagovat s nejméně jedním ekvivalentem solí 2-ethylhexanové kyseliny s alkaliokým
CS 269 999 B2 kovem v inertním rozpouštědle v přítomnosti trifenylfosfinu a tetrakis(trifenylfosfln)paladia, výsledný produkt se popřípadě převede na kationickou sůl, která se po chránění hydro xy lově funkoe za vzniku sloučeniny obecného vzorce II*
ve kterém představuje allylovou ohránicí skupinu hydroxylové funkoe, neohá reagovat s ohlormethy- nebo brоптеthyl-pivalátem к zavedení pivaloyloxymethylové skupiny ve významu symbolu R·
Při výrobě sloučenin obeoného vzoroe II podle vynálezu, Jakož 1 sloučenin obecného vzorce I ae uplatňuje řada meziproduktů. Vynález dále popisuje meziprodukty a absolutním atereoohemickým uspořádáním odpovídajíoím níže uvedeným vzorcům III а IV
(III)
(IV) v nichž
R^ znamoná atom vodíku nebo konvenční silylovou chránící skupinu hydroxylové funkc£, , s výhodou skupinu toro. butyldimothyls i tylovou, r5 představuJe atom vodíku, skupinu -СПО-СХ=СН nobo -СП -О-СО-С(С1Ц)П s tím, že v případě, znamoná-11 R atom vodíku, představuje skupinu -CHg-CXaCIl^ a
X znamená atom vodíku, nebo ohloru, a jejich soli, v případě, Že R*> znamená atom vodíku, dále meziprodukty s absolutním stereoCS 269 999 B2 chemickým uspořádáním odpovídajíoím vzoroům V а VI
ГУ) (VI) v nichž
R^ přodstavuje shora zmíněnou konvenční sHýlovou chránící skupinu a •7
R znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce
-C-C-OR10
И (i
0 kde
R10 znamená skupinu -CH2-0-C0-C(CH^)^, meziprodukty s absolutním stereoohemiokým uspořádáním odpovídajícím vzorců VII а VIII •-О *-S . \___ S (VII) •4 o
(VIII) v nichž představuje skupinu CH^CO,
M* nobo M* -S-C-, kde M* znamoná kationt alkalického kovu, s výhodou kationt sodný, cs 269 999 В2 a meziprodukty s absolutním 3tereochemiokým uspořádáním odpovídajícím vzorcům IX, X а XI
(IX)
(XI)
v niohž R8 představuje alkylovou skupinu s 1 aŽ 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo tolylovou skupinu, s výhodou skupinu tolylovou a
n má hodnotu 0 nebo 1
Rovněž Je popsán (i) způsob výroby sloučenin s absolutním stereoohemiokým uspořádáním odpovídajícím vzorci Vila
W s
(Vila) v němž představuje kationt alkalického kovu, s výhodou kationt sodný, vyznačující se tím, že se
a) sloučonina s absolutní stereoohemií vzoroo XJ1
(XII) б
CS 269 999 В2 ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou, běžným způsobem oykluje reakoí se simíkem alkalického kovu v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny s absolutní stereochemií vzoroe IXa
(IXa)
b) sloučenina vzoroo IXa se běžným způsob 0111 oxiduje působoním 00a 1 okvi να lontu oxidačního činidla v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučoniny s absolutní steroochomií vzorce IXb
Br X (IXb)
0
0) atom bromu ve sloučenině vzoroe tuční reakoí s thioaoetátem alkaliokého kovu v IXb se vymění běžnou nukleofilní substiinertním rozpouštědle, za vzniku sloučc-
niny s absolutní stereoohemií vzoroe Vllb
(Vllb)
d) a sloučenina obeoného vzoroe Vllb se působením sirouhlíku a alkoxidu alkalického kovu o 1 aŽ 3 atomy uhlíku, výhodně ethoxidu sodného, v inertním rozpouštědlo převede na shora uvedenou sloučeninu vzoroe Vila, (2) způsob výroby sloučenin s absolutním stereoohemickým uspořádáníoi odpovídajícím vzor♦ oi Vlila
M©Os-C-S
II s
(Vlila)
CS 269 999 B2 ve kterém představuje kat lont alkaliokého kovu s výhodou katlont sodnýf vyznačující ee tím, že ee
a) epoxid e absolutní atereoohemií vzoroe XIII
(XIII) ve kterém o
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo p-tolylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou, působením sirníku alkaliokého kovu v inertním rozpouštědle převede na sloučeninu s absolutní stereochemlí vzoroe XI
(XI)
b) sloučenina vzoroe XI ae podrobí běžné sulf ony láci v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny a abeolutní atereoohemií vzoroe Xa
(Xa) ve kterém o
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo tolylovou skupinu, s výhodou skupinu tolylovou,
o) sloučenina vzoroe Xa se běžným způsobem oxiduje v inertním rozpouštědlo za vzniku sloučeniny s absolutní atereoohemií vzoroe Xb
♦ (Xb) o
d) skupina R -SO^-O- ve sloučenině vzoroe Xb se vymění běžnou nukleofllní substituční reakoí s thloaoet&tem alkaliokého kovu v inertním rozpouštědlo, za vzniku sloučeniny s absolutní stereoóhemií vzoroe VlUb cs 269 999 B2
(VlIIb)
θ) a sloučenina vzoroe VlIIb se působením sirouhííku a alkoxidu alkalického kovu, s výhodou ethoxidu sodného, v Inertním rozpouštědle převede na shora uvedenou sloučeninu obočného vzoroe Vlila, a (3) způsob výroby sloučenin s absolutním stereoohemiokým uspořádáním odpovídajícím vzoroi XIII
(XIII) ve ktorém o
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou, vyznačujíoí se tím, že se
a) sloučenina s absolutní stereochemií vzorce XIV
(XIV) nechá reagovat s uhličitanem oesným (Cs^CO^) v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny s absolutní stereochemií vzoroe XV
(XV) kterážto reakóe probíhá s výtěžkem vyšším než 90 ¢,
b) a sloučenina vzoroe XV se sulfonyluje reakcí se sulfonylohloridem vzorce
R9 - S02 - Cl
CS 269 999 B2 ) (Κ^θ^) 1/2^· Oxidace se provádí v inertním roz<
zoové kyseliny Je zvlášť vhodný diohlormethan a při roxymonosíran draselný. /(KHSO v přítomnosti ter dální ho aminu v inertním rozpouštědle, za vzniku shora uvedené sloučeniny vzorce XIII ve výtšžku vyšším než 90 <ř.
Používaným výrazem inertní rozpouštědlo se míní rozpouštědlo, které nereaguje s výohozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty tak, aby to nepříznivě ovlivňovalo výtěžek žádaného produktu.
Způsobem podle vynálezu lze nyní snadno připravit individuální dia stereo měrní sloučeniny podle vynálezu. Důležitý aspekt vynálezu spočívá v přípravě opticky aktivních prokur sorů shora uvedenýoh vzorců VH а VIII ze známých opticky aktivních sloučenin vzorců XII а XIII.
К přípravě sloučeniny vzoroe VHa ee sloučenina vzoroe XII (která Je známa v případe, že R8 znamená methylovou skupinu a v případě, že R8 znamená Jiný zbytek než methylovou skupina, se připravuje analogickým způsobem) nejprve podrobí reakci se sirníkem alkalického kovu (účelně s nonahydrátem sirníku sodného) za vzniku (s)-3-bromthiolanu vzoroe IXa. Používá se nejméně 1 molekvivalsnt,obvykle mírný nadbytek (například 5 až 10 $) sirníku a pracuje se v inertním rozpouštědlé, účelně ve vodném rozpouštědle, Jako ve vodném a lkáno lu s 1 až 3 atomy uhlíku (například ve vodném methanolu) nebo ve vodném aoetonitrilu. Reakční teplota nehraje rozhoduJíoí úlohu. Obecně vyhovuje teplota pohybujíoí se například mezi O až 60 °C, vzlášě výhodná Je však teplota okolí, například 17 až 28 °C, protože v tomto případě Jo možno vyhnout ί ser nákladům spojeným se záhřevem a óhlazením, Vyšší teploty ovšem mají tu přednost, že při jejich použití se snižuje doba potřebná к dokončení reakoe. . .
Intermediární bromthiolan vzorooXXase pak běžným způsobem oxiduje na S-oxid vzorce IXb, a to za použití prakticky Jednoho moidcvivalentu oxidačního činidla (obvykle se však používá mírný nadbytek oxidačního činidla, aby se dooílilo úplné, mono-oxidaoe bez výraznější oxidace na dioxid). Vhodnými oxidačními činidly Jsou m-tíhlorperbenzoová kyselina a pej· (KHSOj^ pouštědle, přičemž při použití perben použití peroxymonosulfátu aoeton. Teplota nehraje rozhodující roli a obecně je možno pra00vat při teplotě od —10 do 40 °C. Účelně se postupuje tak, že se reakční složky uvedou do styku při snížené teplotě, například při teplotě 0 až 5 °C, a reakoe se pak dokončí při teplotě okolí, Jak Je definováno výše.
Intermediární sulfoxid vzoroe IXb se pak podrobí reakoi s thioaoetátem alkalického kovu za běžnýoh podmínek nukleofilní substituční reakce, za vzniku . 3R-(aoetylthio)thiolan-1S—oxidu vzoroe Vllb. Obvykle se používá nadbytek (například 1,5 až 2 molekvivalenty) thioaoetátu a pracuje se v inertním rozpouštědle, které umožňuje značnou konoentraoi obou reakční oh složek, aby bylo možno uvést tuto bimolekulární reakoi do konečného stadia v přiměřeně krátké době. V daném případě Je zvlášl vhodným rozpouštědlem aoeton. Reakční teplota nehraje rozhodujíoí roli. Obeoně Je možno praoovat při teplotě například od 30 do 100 °C, přičemž zvlášl vhodnou teplotou Je teplota varu aoetonu, používaného Jako reakční rozpouštědlo, pod zpětným chladičem.
Nakoneo se pak aoetylthiolan vzoroe Vllb převede přes příslušný merkaptid (VII, Y = M+) na trithiokarbonát vzoroe Vila. Intermediární merkaptid se obeoně připravuje in šitu působením alkoxidu alkalického kovu, obvykle v odpovídá Jí oím alkánolu Jako inertním rozpouštědle. К tomuto účelu Jsou zvlášť vhodné kombinaoe methoxidu sodného a methanolu, ethoxidu sodného a ethanolu nebo isopropoxidu sodného a isopropanolu, přičemž se obvykle prsou Je při snížené teplotě, například při teplotě -15 až 4I5 °C, účelně okolo O °C. Merkaptid se po svém vzniku obvykle bez izolaoe podrobí reakoi в nejméně Jedním molekvivalentem sirouhlíku (obvyklo s · nadbytkem sirouhlíku, například e 3 až 5 molekvivalenty tohoto činidla), obvykle při snížené teplotě, například při teplotě —40 až 0 °C, za vzniku žádaného 3n-(thio(thiokarbonyl)-thio)thiolan-1 S-oxidu vzoroe Vila. Tento produkt so bu<í izoluje běžným způsobem nebo se altornativně použije in šitu к následující reakoi.
CS 269 999 В2
К přípravě 8loučonlny vzoroe Vlila se epoxid vzoroe XIII (který je známý v případě, že R znamená methylovou skupinu, v každém případě se však připravuje zlepšenou metodou popsanou v tomto textu) nejprve podrobí reakoi se sirníkem alkalického kovu za podmínek popsaných výše pro konverzi sloučeniny vzorce XII na sloučeninu vzorce IXa. V tomto případě však vznikne (r)-3-hydroxythiolan vzoroe XI. Tento produkt se převede na alkan-, benzen- nebo p-toluensulfonát vzoroe Xa běžným způsobem, například za použití jednoho molekvivalentu odpovídajícího sulfonylohloridu vzoroe lrSO^Cl, v přítomnosti alespoň jodnoho molekvivalentu teroiárního aminu, výhodně p-dimothylaminopyridinu, v inortníni rozpouštědle, jako v methylenohloridu, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 až 50 °c, účelně při shora definované teplotě okolí· Reakční teplota v daném případě nehraje rozhodující úlohu· Sloučenina vzoroe Xa se pak oxidujo na sulfoxid vzoroe Xb, sulfonátová 8kuplna se vymění nukleofilní substituční reakoi s thioaoetátem za vzniku 3S-(aoetylthlo) thiolan-IR-oxidu vzoroe VlIIb, ten se hydrolyzuje na merkapty vzoroe VIII, kde Y = M+, jenž se pak podrobí reakoi se sirouhlíkem za vzniku trlthiokarbonátu vzoroe Vlila· Všeohny tyto reakoe se provádějí za podmínek uvedenýoh výše pro odpovídající několikastupňovou konverzi sloučeniny vzoroe IXa a sloučeniny vzoroe Vila·
Při zlepšeném dvoustupňovém způsobu výroby intermediámího (R)-(2-methansulfonyloxyethyl)oxiranu vzoroe XIII podle vynálezu se používá uhličitanu o osného v inertním rozpouštědle (například v diohlormethanu) při teplotě místnosti (namísto vodného hydroxidu sodného za varu pod zpětným ohladičem, Jak používají Shibata a spol. ve shora uvedené oitaoi) čímž se po běžné sulfonyláci získá shora zmíněná sloučenina vzoroe XIII s mnohem vyšší optiokou rotaoí· <
Druhým prekursorem potřebným pro syntézu shora uvedenýoh sloučenin vzoroů I а II je 3R,4R-4-aoetoxy-3-/1R-1-(eilyl-hydroxy)ethyl/-2-azetldinon vzoroe XVI
(XVI) ve kterém představuje běžnou silylovou ohránioí skupinu hydroxylové funkoe (s výhodou dimethyl-tero.butylsllyluvou skupinu)· oož je sloučenina, která se účinně připravuje z 6-aminopenioliánové kyseliny, a to například metodou, kterou popsali Lee.nza a spol· v Tetrahedron, 39. str. 2505 - 2513 (1983). V náslodujíoím stupni syntézy se tedy azetidinon vzorce XVI převode roakcí s trithiokarbonůtom vzorce Vila nebo Vlila na diastereomemí sloučeninu vzoroe V nebo VI, kde R^ znamená atom vodíku· Bez izolaoe nebo po izolaoi tohoto trlthiokarbonátu se reakční složky uvedou do styku v inertním rozpouštědle, Jako v alkánolu s 1 až 3 atomy uhlíku, například v isopropanQlu, a účelně v tomtéž rozpouštědle Jaké bylo použito pro přípravu trlthiokarbonátu, v přítomnosti nadbytku slrouhlíku (který již může být přítomen in šitu z předcházejícího stupně)· Reakoe se obeoně provádí při snížené teplotě, například při Í20 °C, účelně za chlazení v ledu (O až 5 °C).
Sloučenina vzoroe V nebo VI, ve kterém R představuje atom vodíku, se pak podrobí reakci s fluoridem kyseliny vzoroe XVII
P-C-C-OR10
SJ (XVII)
CS 269 999 B2
1 kdo Π10 má shora uvedený význam, za vzniku příslušné sloučeniny vzorco V nóbo та, v níž R znamená zbytek -COCOOR · Tento reakční stupeň se provádí v Inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od O do -80 °C, v přítomnosti terciárního aminu· Výhodné Jsou nižší teploty, například teploty od -30 do -70 °C. Výhodným inertním reakčním rozpouštědlem Je methylenchlorid, výhodným teroiáraím aminem Ν,Ν-diisopropylethylamin.
V následujícím stupni syntézy ее penem-derivát vzorce III nebo IV, * v němž R^ znamená silylovou ohřánioí skupinu a R~> má význam Jako připravuje působením trialkylfos- fltu (například triethylfosfitu) na ' sloučeninu vzoroe V nebo VI, kde R? představuje zbytek -COCOOR θ· Tento postup se rovněž provádí v inertním rozpouštědle (například v chloroformu prostém ethanolu)· Reakční teplota» nehraje rozhodujíoí úlohu, obecně se však pracuje při teplotě vyšší než Je teplota místnosti, například při 40 až 80 °C, účelně za varu pod zpětným chladičem v případě, že se Jako rozpouštědlo používá ohloroform.
V posledním nebo předposledními^*tupni se standardním způsobem odstraní chránící silylová skupina» například v případě dimethyl-tero.butylsilylové skupiny působením kyseliny ootové a tetrabutylamoniumf luoridu v bezvodém tetrahydrofuranu, za vzniku sloučeniny vzoroe I nebo H ve formě pivaloyloxymethylesteru, nebo sloučeniny vzoroe III nebo
5
IV, kde R představujecatom vodíku a RJ znamená zbytek vzoroe -СН2-СХ=СН2·
V případě» že R^ znamená allylovou nebo 2-ohlorallylovou skupinu, so pak v závěru tento ester hydro lyžuje za vzniku příslušného penem-derivátu vzoroe I nebo II ve formě kyseliny nebo její farmaceuticky upotřebitelné kationioké soli· Obvykle se pracuje za bezvodých podmínek, aby .se předešlo jakékoli možné degradaci /3-lak tamo váho systému· V souladu s výhodným provedením se používá 1 až 1»1 · molekvivalentu soli lipofilní karbo- .: . . - - -T j xylové kyseliny a alkalickým, kovem (například natrium-2-ethylhexanoátu) v bezvodém inertním rozpouštědle (například v methylenohloridu nebo/a ethylacetátu) a pracuje se v přítomnosti katalytických množství trifenylfosflnu a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (například v přítomnosti oea 0,15 molekvivalentu prvně zmíněné komponenty a cca 0,075 molekvivalentu komponenty druhé)· I když teplota nehraje rozhodujíoí úlohu, pracuje se účelně při teplotě místnosti· PouŽiJÍ-li se shora zmíněná Činidla, izoluje se sloučenina vzorce I nebo II obvykle nejprve ve formě soli s alkalickým kovem (například soli sodné)· Je-li to žádouoí, převádí se tato sůl během nebo po izolaci standardními metodami na odpovídající volnou kyselinu, například okyselením vodného roztoku soli a extrakcí volné kyseliny organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou·
Standardními metodami lze rovněž připravit 1 další farmaceuticky upotřebitelné kationioké soli podle vynálezu· Tak například se postupuje tak, že se ekvivalentní množství hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu obsahujícího příslušný kationt, nebo aminu, smísí s karboxylovou kyselinou v organickém nebo vodném rozpouštědle, s výhodou při snížoné teplotě (například při teplotě od 0 do 5 °c). Reakce so provádí za intonslvního míchání a za pomalého přidávání bázo· Vzniklá sůl so Izoluje zahuštěním reakční směsi nebo/a přidáním nerozpouštědla·
Sloučeniny vzoroe I nebo II, kde R představuje zbytek esteru hydroíyzovatelného in vivo, lze rovněž připravovat z odpovídá Jí oíd) volných kyselin nebo JeJioh kationiokých solí známými metodami, jejichž volba nečiní odborníkům potíže (viz například americké patentové spisy č. 3 951 954, 4 234 579» 4 287 181, 4 342 693, 4 452 796,'4.342 69З, 4 348 264, 4 4.16 891 a 4 457 924)· V tomto případě Jsou výhodnými prokursory sloučeniny s chráněnou hydroxylovou skupinou, vzoroů III nebo TV, kdo R* představuje silylovou chránící skupinu, s výhodou skupinu d ime thyl-t er o. bu tyl silylovou a R^ znamená atom vodíku nebo zbytek soli, s výhodou tetrabutylamoniové soli· Tyto prekursory se získávají selektivní hydrolýzou odpovídajíoích allyl- nebo 2-ohlorallylesterů prováděnou speciální metodou popsanou výše· Vzniklá sůl s alkalickým kovom se s výhodou převede Ještě před reakcí s esterotvorným Činidlem, například s ohlormethyl-pivalátom nebo 1-chlorethyl-ethylkarbonátem, na tetrabutylamoniovou sůl. Příklady výhodných způsobů přípravy esterů Jsou popsány dále· Z meziproduktů se pak odštěpením chránící silylové skupiny
CS 269 999 D2 získají žádané sloučeniny vzorce I nebo II, kde R představuje zbytek esteru hydrolyžovat elného in vivo.
Potřebné fluoridy kyselin vzoroe XVII se připravují z odpovídajících chloridů za použití činidel JiŽ dříve к těmto účelům používanýoh, a to bu3 bezvodého fluoridu česného (obvykle při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty, přičemž do prvního kontaktu se reakční složky uvádějí při teplotě nižěí, například při teplotě od 0 do -30 °c), nebo fluorsulfinátu draselného (FSOgKf obvykle při vySŠíoh teplotách, například při teplotě od 45 do 85 °C). Posledně zmíněné činidlo a reakční podmínky Jsou výhodné v případ©, že R představuje pivaloyloxymethylovou skupinu·
Poklid Jde o další výchozí látky potřebné к výrobě sloučenin podle vynálezu, tak 3R, 4R-4-aoetoxy-3-/1R-1(silyloxy)ethyl/-2-azetidinony lze snadno připravit postupem, který popsali Leanza a spol. ve výše uvedené práol, allyl-oxaloohlorid lze získat podle metody kterou popsali Alfonso a spol. v J. Am. Chem. Soo., 104. str. 6133 - 6139 (1982), 2-ohlorallyl-oxaloohlorid lze získat z 2-ohlorallyI-alkoholu a oxalylohloridu níže popsaným způsobem a pivaloyloxymethyl-oxaloohlorid se připraví víoestupňovým postupem z benzyl-poloesteru kyseliny šlavelové a chlormethyl-pivalátu, který je rovněž detailně popsán níže·
Čisté diastereomerní antibakteriálně účinné sloučeniny vzoroů I а II se testují, upravují na lékové formy a používají způsobem, který je detailně popsán ve výěe citovaném americkém patentovém spisu č. 4 619 924 (Hamanaka). Pokud jde o dávkování v humánní medicíně, pohybují se výhodné dávky sloučenin vzorců I а II Jak při parentorálním tak orálním podání mezi 10 a 80 mg/kg/den. Tyto hodnoty jsou pouze ilustrativní, protože v některých případech může ošetřujíoí lékař stanovit vhodnější dávky vymykající se z výše uvedenýoh mezi. Estery hydrolyzovatelné in vivo, zejména pivaloyloxymothyl- a 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylestery, Jsou výhodné při orálním podání, zatímco sodné či draselné soli jsou zvlášl vhodné pro podání parenterální·^
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje·
Příklad 1 (R)-3-Hydroxythiolan (Xl)
V suché baňoe se pod dusíkem rozpustí 19,62 g (0,118 mol) (n)-(2-methansulfonyloxyethyl)-oxIránu v 600 ml acetonitrilu a 100 ml vody. Po přidání 18,67 g (0,239 mol) sirníku sodného so reakční směs 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak so vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 15 ml methylonohloridu. Spojené organické vrstvy se proitiyjí IN hydroxidem sodným. Vodná vrstva se oxtrahujo třikrát vždy 15θ ml methyl enchloridu, pak se nasytí ohloridem sodným a znovu se extrahuje dvakrát vždy 100 ml dichlormethanu. Všechny organioké vrstvy se spojí, promyjí se 50 ml 1N hydroxidu sodného a 50 »4 nasyoeného roztoku ohloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 11,05 ε sloučeniny uvedené v názvu (90$ výtěžek tohoto reakčního stupně, 90¾ celkový výtěžek počítaný na výohozí S-2-brom-1,4-butan-diol).
/eú/D s *13,93 ° (o a 1,4, ohloroform).
PNMR (deutoroobloroform, hodnoty cTv ppm):
1,70 - 1,90 (111, m, Cil), 2,00 - 2,18 (2H, m, CII, OIl), 2,70 - 2,98 (4Η, in, CH^s), 4,50 - 4,52 (1H, m, CHO).
Pro odpovídájíoí S-isomer uvádějí Brown a spol. v J. .km. Chem. Soc., 108, str. 2049 (1986) /«6/^ = -14,5° (с = I, ohloroform).
CS 269 999 B2
О (r)-3-(p-toluensulfonyloxy) thiolan (Xa, R8 = p-tolyl) . .
V baňce vysušené nad plamenem'se pod dusíkem rozpustí 11,03 в (0,10б mol) (r)-3hydroxythiolami ve 150 ml suohého methylonohlorldu, roztok so ochladí na -5 °C, přidá se к ně tnu 25,88 e (0,212 mol) 4-dimethylaminopyridinu a 20,19 g (0, 106 mol) p-to-luensulfonylohloridu a směs se 60 hodin míohá při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 25 ml 1K kyseliny ohlorovodí ková, promývaoí kapalina se extrahuje třikrát vždy 50 ml _ methylenchloridu, spojené organioké vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síraneoi hořečnatým a odpaří ее к suchu. Získá se 34,73 e surového produktu, který se zfiltruje přes vrstvu silikagelu (průměr 12,5 св, výška 10 om), Jež se vymyje nejprve směsí ethylaoetátu a hexanu (i t 5) a pak samotným ethylaoetátom. Frak co obsahující produkt se spojí a odpaří se· Získá se 21,52 g (79 vyčištěného produktu· = *16,76 0 (os 2,98, chloroform)· PNMR (deuterochloroform, hodnoty vppm):
1,76 - 1,90 (1H, m, CH), 2,12 - 2,26 (iH, m, CH), 2,40 (3H, s, CH^), 2,70 - 3,00 (4H, m, CH^S), 5,13 - 5,16 (1H, m, CHO), 7,25 (2H, d, CH), 7,74 (2H, d , CH)·
Přiklad 3
3R- (p-toluensulf ony loxy ) thiolan-1 R-oxid (Xb, R8 = tolyl) *
Roztok 46,30 g (0,179 mol) 3R-(toluansulfonyloxy)thiolanu 'v 600 ml aoetonu se pod dusíkem ochladí na О °C. V Jiné banoo sev500 ml destilované vody míchá 61,73 g (0,100 mol) регохуиюпоsíranu draselného (2 KHSO^. KHSO^ · K^SOj^) až do vyčeřcní roztoku, ktcrý se pak při teplotě 0 °C. přidá k shora připravenému aoetónovému roztoku a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 25 minutách se přidá 75 ml 10J& (hmotnost/objem) vodného roztoku siřičltanu sodného, aoeton se odpaří, к odparku; se přidá 300 ml ethylaoetátu a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylaoetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se к suohu. Získá se 48,57 e surového produktu, který se vyčistí ohroma tografií na sloupol silikagelu, za použití směsi ethylaoetátu, dichlormethanu a methanolu (10 t 10 t 1) Jako elučního činidla. Získá se 34,67 e (71 %) vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu. .
A/d = *4,26 0 (o s 3,0, ohloroform).
Příklad 4
3S-(Лее tyl thio) thiolan-1 R-oxid (VXHb)
V baňoe vysušené nad plamenem ee pod dusíkem rozpustí 31,67 g (0,1156 tnol) 3R-(p-toluensulfonyloxy) thiolan-1 R-oxidu ve 300 ml aoetonu а к roztoku se přidá 19,81 (0,1734 mol) thioootanu draselného. Směs se 3,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným ohladičem, pak se přes noo míohá při teplotě místnosti, zfiltruje se, banka se vypláohne, zbytek na filtru se promyje 500 ml aoetonu a filtrát spolu s promývaoími kapkami se odpaří ve vakuu· Získá se 23,96 g žádaného produktu ve formě oleje, který se vyčistí chromátografií (velmi rychlou) na sloupoi silikagelu (120 mm x 25 cm), který se vymývá směsí ethylaoetátu a methanolu (19 : 1), přičemž se odebírají frakoe o objemu 125 ml. Frakce č. 42 až 64 se smísí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 16,46 g (80 vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formš oleje, který stáním zkrystaluje· Krystalický produkt má teplotu
CS 269 999 B2 tání 51 52 °C.
/rfj/jj = -83,41 0 (o 0,86, ohloroform).
analýzni pro.
vypoSteno 40,4 % C, 5,6 $ Hj nalezeno 40,15 % C, 5,53 jí H.
Příklad 5
Natrium-3S-/thio (thiokarbonyl) thio/thiolan-lR-oxid (Vlila, M+ a Na+1;
Roztok 1,7θ g (10 mmol )3S-(aoe tyl thio)-thio lan-1R-oxidu v 6 ml ethanolu se v baňce vysušené nad plamenem v dusíkové atmosféře oohladí na -5 °C a přidá se к němu 3,73 ml 21°/ (hmotnostní $) ethoxidu sodného v ethanolu (10 mmol). Směs se míchá 30 minut při teplotě -5 C, pak se oohladí na -20 C, přidá se к ní 3»0 ml (50 mmol) sirouhlíku a v míchání se pokračuje Ještě JO minut. К reakční směsi se přidá 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu, směs se několik minut míchá, pak а<э naočkuje krystalky sloučeniny uvedené v názvu, ochladí se a za míohání se udržuje na teplotě 15 °C až do ukončení krystalizace. Výsledná směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje nejprve studeným tetrahydrofuranem a pak ethyletherem. Po vysušení krystalického materiálu na vzduohu pod dusíkem se získá 2,10 g produktu uvedeného v názvu,ve formě solvátu obsahujícího 0,5 molekvivalentu tetrahydrofuranu. DalSíoh 592 mg produktu se získá zpraoováním matečných louhů. Produkt taje za rozkladu při 120 až 121 °C a zčerná při teplotě 155 až 156 °C.
/oC//D = -79,52 0 (o n 0,05, voda). '
Přikládá '
3S,4R-3-/1R-1-(dimethyl-tero.butylsilyloxy)ethyl/-4-/lR-oxo-3S-thiolanylthio( thiokarbonyl)thio/-2-azetidinon (VI, R7 = H, R6 = MOgtBuSi) ‘
V banoe vysušené nad plamenem se v dusíkové atmosféře smísí roztok 1,87 £ (6,5 mmol) 3H,4R-4-aoetoxy-3-/lR-(dimethyl-tero.butyl*ilyloxy)-ethyl/-2«azetidinonu /Leanza a spol., Tetrahedron 39> str. 2505 - 2513 (1983)/ ve 20 ml isopropylalkoholu s 0,15 ml (2,5 mmol) sirouhlíku, roztok se oohladí na 3 °C a po čásieoh se к němu za udržování teploty na j °c přidá 1,36 g (5 mmol) produktu z předcházejícího příkladu. Reakoe se neohá probíhat 0,5 hodiny při teplotě 3 °C a pak se přeruěí přidáním ^0 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po přidání 50 ml othylaoetátu se org^nioké vrstva oddělí a vodná vrstva so extrahuje dvakrát vždy 25 ml dalšího othylaoetátu. Spojené othylaoctátové fázo se promyjí dvakrát vždy 20 ml vody a dvakrát vždy 20 ml 20$ roztoku ohloridu váponatého, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraoi se zahustí ve vakuu. Získá so 3,04 g surové sloučeniny uvedené v názvu, která se rozpustí v coa 2 ml acetonu а к roztoku so přikapává isopropylether až do póčínajíoího srážení pevného produktu. Směs se 1 hodinu míchá, načež se к ní za míchání rychle přidá 120 ml petroletheru. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, vysuší se na vzduohu a pak ve vakuu, načež se podrobí ohromatografli na silikagelu za použití směsi ethylaoetátu a methanolu (19 : i) Jako elučního činidla. Získá se 1,35 g (61 $) sloučeniny uvedené v názvu, která po překrystalování ze 4 ml acetonu poskytne 1,15 G vyčištěného produktu.
χ +Ю9|3б 0 (os 0,20, ohloroform).
f
CS 269 999 B2 15
PXMR (ЗОО MHz, deuterochloroform, hodnoty v ppm):
0,05 (а, 3H>, 0,86 (s, 9H), 1,18 (a, 3H), 1,74 (s, 2H), 2,68 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 3,17 (m, 2H, 3,74 (q, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,52 (t, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,52 (а, 1H), 7,20 (а, 1H).
Příklad 7
3S, 4R-N/( 2-Chlorallyloxy ) οχ·1^-3-/Ί R- ( dime thyl-terc · bu tyle ilyloxy) e thyl7-4-/I R-oxo-3S -thlo lanyl thio (thlokarbonyl) thig7-2-aze tidinon (VI, R6 = MOgtBuSi, R7 = COCOOCH2CC1CH2)
Do tříhrdlé banky vysušené nad‘plamenem, opatřené přikapávací nálevkou a teploměrem pro měření nízkých teplot, se pod dusíkem předloží 878 mg (2 mmol) produktu z předcházejícího příkladu a 15 ml auohého methylenehlorldu (prolitého sloupcem neutrálního oxidu hlinitého)· Směs ae oohladí na -50 až -55 °C (měřeno uvnitř směsi) a za udržování teploty ped 50 °C ae к ní přidá 0,45 vil (2,6 mmol) Η,Ν-dilaopropylethylamlnu. Pak ae co nejrychleji, opět za* udržování teploty pod £0 °C, přidá 0,34 ml (2,6 mmol) 2-ohlorallyl-oxalofluoridu a aměa ae Ještě 50 minut míchá při teplotě -50 až -55 °C. Po přidání 15 ml vody ae reakční aměs neohá ohřát na 0 °C a «ředí ae 20 ml šera tvého diohlormothanu· Organická vrstva se oddělí, pro myje ее Jednou; 15 ml vody, Jednou 20 ml pufru o pH 7 a Jednou 25 nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuli se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu· Získá ae 1,05 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutě zbarvené pěny, která se přímo používá v dalším reakčním stupni·
Příklad 8 2-chlorallyl-5Ř96S-6-/lR-(dimethyl-tero«butylailyloxy)ethyl7-2-( 1R-oxo-3S-thiolanylithi©)-2-penem~3~karboÍcylát (IV, R* = MOgtBuSl, R5 = CHgCCICHj)
Do tříhrdlé banky vysušené nad plamenem, opatřené chladičem a přikapávací nálevkou s vyrovnáváním tlaku ae pod dusíkem předloží 1,05 tS (2 mmol) produktu z předcházejícího příkladu a 80 ml chloroformu prostého ethanolu· Směs ae zahřeje к mírnému varu pod zpětným ohladičem a během 10 hodin ae к ní přikape 0,74 ml (48 mmol) triethylfosf i tu v 10 ml chloroformu prostého ethanolu· Reakční směs se Ještě dalších 10 hodin mírně vaří pod zpětným chladičem, pak se oohladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu· Zbytek se rozpustí v 5 ml ethylaoetátu а к roztoku se přikape 40 ml iaopropyletheru, přičemž se po zahájení kryatalizaoe začne směs míohat· Nakonec se přikape 40 ml petroletheru, výsledná směs se zfiltruje a pevný materiál se vysuěí· Získá se 0,47 g (44 £) produktu o teplotě tání 140 až 1й1 °C.
%v/D = *36,78 (o a 0,5, chloroform.)..
Příklad 9 2-Chlorallyl-5R,6S-6-(lR«4iydroxyethyl)-2-( 1R-oxo-3S-thlolanylthlo)2-ponem-3-karboxylát (IV, R4 = H, R5 = CHgCCICHj)
Do tříhrdlé baňky opatřené teploměrem a dvěma přikapávacími nálevkami, vysušené nad plamenem, ae pod dusíkem předloží 0,25 g (0,46 mmol) produktu z předcházejícího příkladu a 0,5 ml auohého tetrahydrofuranu, а к směsi se za míchání přidá nejprve 0,26 ml (4,6 mmol) ledové kyseliny ootové a pak 1,38 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Výsledný roztok ae 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 15 ral ethylaoetátu a 4 ml vody octanom draselným ae upraví na pH 6,4, vrstvy sc oddělí a organická vrstva se
CS 269 999 B2 prouiyjo třikrát vždy 3 nil vody. Vodné vrstvy se spojí a zpětně se promyjí třikrát vždy 3 ml diohlormethanu. Spojené ethylaoetátové a diohlorme thaliové vrstvy se vysuší síranom sodným, směs ae zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 0,46 g surového produktu, který se vyjme 25 ml ethylaoetátu. Roztok se promyje třikrát vždy 6 ml vody, organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 88 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 177 až 178 °C.
%í//D = +45» 28 0 (o = 0, 25, dimethyleulfoxid).
P ř í к 1 a ď 10
Natrium-JR, 6S-6-( 1R-hydroxyethyl)-2-( 1R-oxo-3S-thiolanylthio)-2-penetn-3-karboxylát (II, R s Na)
Do baňky vysušené nad plamenem a obalené hliníkovou folií se pod dusíkem předloží 3,60 g (8,5 mmol) produktu z předcházejícího příkladu ve 115 ml odplyněného diohlormethanu a pok se přidá 0,72 g (2,75 mmol) trifenylfosflnu, 6,72 ml 1,39M natriům-2-ethylhexanoátu v ethylaoetátu (9,3^ mmol) a 0,72 g (0,62 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia. Reakční směs se 50 minut míohá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá vždy 72 mg trifenylfosflnu a tetrakís(trifenylfosfin)paladla a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje dalšíoh 20 minut. К výsledné směsi se během 15 minut přidá 150 ml ethylaoetátu (čistého podle kapalinové ohromatografie s vysokou rozlišovací schopností), směs ao zfiltrujo a pevný materiál.se vysuší na vzduohu. Získá se 4,07 в surového produktu, který se 45 minut míohá ve 45.ml ethylaoetátu, pak se odfiltruje á vysuší. Získá se 3,96 g stále Ještě znečištěného produktu, který se vyjme 70 ml vody. К roztoku se přidá aktivní uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se lyofllizuje, čímž se získá 2,63 β sloučeniny uvedoné v názvu. . ’
Příklad 11
5R,6s-6-( 1R-1-Hydroxyethyl)-2-( 1R-oxo-3S-thiolanylthio)-2-penem-3-karboxylová kyselina (II, R = H) t
2,6.3 g sodná soli, z přodoházoJíoího příkladu яо rozpustí v 8 ml vody, roztok so ochladí na 0 až 5 °0 a když produkt začne krystalovat upraví se pH IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2,45. Směs ae 45 minut míohá při teplotě 0 až 5 °C, pak se zfiltrujo, pevný materiál se promyje malým množstvím vody a vysuší se. Získá se 2,16 g sloučeniny úvodonó v názvu, ve formě bílé povné látky tajíoí za rozkladu při 135 °C.
= +366,01 0 (o = 1, dimethyleulfoxid).
Příklad 12
Sterilní natrium-5R,6S-6-( 1R-hydroxyethyl)-2-( 1R-oxo-3S-thiolanylthio)-2-penem-3-karboxylát · (II, R = Na) .
1,95 produktu z předoházojíoílio příkladu so suspondujo v 60 ml vody, suspenze se ochladí na 0 až 5 °C a za intensivního míohání a udržování teploty ve shora uvodenóm rozmezí se hodnota pH přikapáváním hydroxidu sodného (4,2 ml 1N hydroxidu sodného a pak 10,75 0,1N hydroxidu sodného) nastaví z 2,98 na konstantních 6,00. Roztok se zfiltruje přes miliporézní filtr do sterilní banky a lyofilizuje se (je-li to žádouoí, lze roztok podle žádaných dávek rozdělit do lahviček uzavíratelnýoh gumovými zátkami a v nioh lyofillzóvat). Získá so 1,926 g sterilní sloučeniny uvedené v názvu, kterou lze rozdělit podle žádaných dávek do uzavíratolnýoh lahviček (pokud se tak Již nestalo před lyofilizací)♦ Tento vyčjjFtČCS 269 999 B2 ný produkt taje za rozkladu při I58 °C.
/«й/п = +81,31 ° (с = 1, voda).
К parenterálnímu podání se tato sterilní sodná sůl rozpustí ve sterilní vodě pro injekce·
PříkladU
Те trabutylamonlum-5R,6S-6-/lR-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)ethy 17-2-( 1R-oxo-3S-thiolanylthio)-2-penem-3-karboxylát (TV, R** - Me^tBuSi, R*> = tetrabutylamonlová sůl)
0,80 s (1,5 mmol) produktu z příkladu 8 se podrobí reakci podle příkladu 10, Čímž se in šitu připraví intermediární sodná sůl· Reakční srnče se zředí 35 ml ethylacetátu a 4 ml etheru, promyje se třilgát vždy 10 ml vody, organická vrstva se dále zředí 35 ml hexanu a promyje se třikrát vždy 20 ml vody· šest vodných vrstev ae spojí a přidá se к nim 0,51 g (1,5 mmol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a 0,25 e (3 mmol) hydrogenuhličltanu sodného v 5 ml vody· Po patnáotiminutovém míchání, a vysolení síranem sodným se produkt extrahuje třikrát vždy 90 ml dichlormethanu, extrakt se vysuSÍ síranem sodným,, vyčeří ee aktivním uhlím a po flltraol ee zahustí ve vakuu, Čímž se získá 0,80 в sloučeniny uvedené v názvu· .
PNMR (ЗОО MHz,deuteroohloroform, hodnoty ©Fv ppm)x
0,05 (s, бн), 0,85 (·, 9H), 0,99 (*, 12H), 1,28 (d, 3H), 1,30 - 1,50 (m, 8H), 1,50 - 1,70 (ж, 8H), 2,50 - 2,82 (m, 4н), 2,96 - 3,10 (m, 1H), 5,05 — 3,42 (t, 8H), 3,45 - 3,62 (m, 2H), 3,80 - 3,92 (in, 1H), 4,05 - 4,18 (m, 1H), 5,42 (s, 1H)·
Příklad 14 Pivaloyloxymethyl-5R,6S-6-/1R-(dimethyl-terc.butylsllyloxy) ethy 1/-2-( 1R-oxo-3S-thio lany 1thio)-2-penem-3-karboxylát /IV, R^ = Me2tBuSi, R5 » CH^-O-CO-CÍCH^) J
Ve skleněné nádobě vysušené nad plamenem se pod dusíkem rozpustí 0,80 g (1,13 mmol) produktu z předoházejíoího příkladu v 11 ml aoetonu, přidá se 0,25 ml (1,71 mmol) chlormethyl-pivalátu, směs ss 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu (ke konoi ve vysokém vakuu)· Získá ss 1,05 g sloučeniny uvedené v názvu· PNMR (300 MHz, deuteroohloroform, hodnoty cFv ppm):
0,05 (β, 611), 0,88 (s, 9H), 1,20 (s, 9«), 1,24 (d, ЗН), 2*4 - 2,6 (m, 4w), 3,05 - 3,12 (m, 1H), 3,6 - 3,90 (m, 3H), 4,15 - 4,28 (m, 1П), 5,59 (s, 1И),
5,81 (q, 2H, 8 12,5 Их). .
Příklad 15
Pivaloyloxymethyl-5R,6S-6-( lR-hydroxyethyl-2-( 1R-oxo-3S-thlolanylthio)-2-penem-3-karboxylát · /11, R = CU2-O-CO-C(C113)3/ о,йо в (θ,69 mmol) produktu z př.doh&zejíoího příkladu eo postupem podle příkladu 9 převode na sloučeninu uvedenou v názvu· К izolaci produktu se reakční směs zředí ml ethylacetátu a promyje se čtyřikrát vždy 9 ml vody. Vodné proniývací kapaliny so spojí a zpětně se extrahují třikrát vždy 9 ml ethylaoetátu. Všechny organioké fáze se spojí, promyjí se dvakrát vždy 9 ml nasyoeného roztoku ohloridu sodného, vysuší se a po filtraci se zahustí vc vakuu (ke konoi ve vysokém vakuu). Získá se 0,28 g surového produktu,
CS 269 999 B2 který se podrobí velmi rychlé chromatografii na sloupci silikagelu (40 mm x 25 cm), který se vymývá nejprve směsí ethylácetátu a tetrahydrofuranu v poměru 1 : 9 (frakce Č. 1 až 10 o objemu 5θ ml) a dále pak tetrahydrofuranem, přičemž se stále odebírají frakce o objemu 50 ml· Frakce č. 18 až 44 se spojí, odpaří se к suchu, zbytek se rozmíchá se 70 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje. Získá se 0,193 5 vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu. PNMR (ЗОО MHz, deuterochloroform, hodnoty 0^ v ppm):
1,18 (3, 9H), 1,29 (d, 3H, J = 6,3Hz), 2,12 (3s, 111), 2,6 - 2,9 (m, 411), 3J - 3,2 (m, 1H), 3,6 - 3,90 (m, 3H), 4,20 - 4,32 (m, 1H), 5,64 (s, 111),
5,76 (q, 2H, JAB = 12,5 Hz).
Příklad 16 (s)-3-Bromthiolan (iXa)
К roztoku 97,1 g (O,37 mol) (s)-2~brom-1,4-di(methansulfonyloxy)butanu v 1400 ml methanolu se během 1 hodiny přidá při teplotě 19 až 26 °C roztok 98,23 S (0,41 mol) nonahydrátu sirníku sodného v 500 ml vody· Reakční směs se 80 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 6 litry methylenchloridu, organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 1 litrem vody a jednou 1500 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 36,5 až 46,8 g (59 až 68 ¢) surového produktu ve formě světle žlutého oleje· .
Tento olejovitý materiál poskytne vakuovou destilací 26,0 g (celkový výtěžek 38 %) mobilní vodočlré kapaliny o teplotě varu 32 °C/53 Pa. Alternativně se postupuje tak, že se 3 g surového produktu podrobí velmi ryohlé ohromatografii na sloupci silikagelu (80 mm x 15 cm), za použití směsi hexanu a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakoe o objemu 100 ml. Po odpaření frakoí č. 14 a 15 se získá 2,03 g (celkový výtěžek 39 ý>) vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
. . . . . ·. » /<&/Q = -104,57° (o = 0,53, ohloroform). r
Příklad 17
3S-Br omthio lan- 1S -oxid (iXb)
Postupem podle příkladu 3 se 29,3 S (0,175 mol) (s)-3-bromthlolanu ve výtěžku 88 ψ převede na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující ve formě bílé pevné látky. Je-li to žádoucí, lze produkt (10,1 g) dálo čistit volmi rychlou chromatograf|/ na sloupci $11ikagelu (90 mm x 15 om) za použití ethylaoetátu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frnkco o objoinu 100 mlt Z frakoí č. 36 až 64 so po odpaření získá 4,73 ff vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 68 až 70 °C.
/o*/D = -99,94 0 (o — 5, ohloroform).
Analýza:
pro C^H^OBrS vypočteno 26,64 $ C, 3,86 $ H, nalezeno 26,47 % C, 3,89 % H,
17,52 £ Sj
17,71 % S.
Příklad 18
3R-( Дее tylthio) thio lan—1 S-oxid
Postupem podle příkladu 4 se 24 g produktu z předcházejícího příkladu převede na surovou sloučeninu uvedenou v názvu, která zkrystaluje při vysoušení ve vysokém vakuu. Získá se 26 g surového materiálu, který so λ-yČistí volmi rychlou ohroDiatograflí na sloupci silikagelu (500 mm x 24 om) za použití směsi etylacotátu a methanolu (49 : 1) Jako elučníCS 2Ó9 999 B2 ho Činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 125 ml· Frakce č. 50 až 90 se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 19,6 β (85 fi) vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 54 až 56 °C.
/ž^/D » +85,73 ° (o=1, ohloroform).
Vzorek produktu taje po překrys tálo vání z is o pro pyl etheru při 57 až 59 °C.
Analýza: pro vypočteno 40,42 % C, 5,65 % Hj nalezeno 40,69 % C, 5,45 % H·
Příklad 19
3S, 4R-3-/lR-(Dlmethyl-terc.butylsilyloxy)ethyl/-4-1 S-oxo-3R-thio lany 1 thio (thiokarbonylthio)-2-azetidinon (v, R7 = H, R6 = Me2tBuSl) .
2,23 β (0,097 mol) kovového sodíku ae suspenduje ve 3^0 ml suchého isopropanolu a suspenze se 2,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, čímž vznikne čirý roztok isopropoxidu sodného, který ее oohladí na teplotu místnosti·
Mezitím se v banoe vysušené nad plamenem pod dusíkem rozpustí 18,1 g (0,102 mol) produktu z předoházejíoího příkladu ve 2бО ml suchého isopropylalkoholu, roztok se ochladí na 0 °C a za míohání a udržování teploty na 0 až 2 °C se к němu během 17 minut přidá shora připravený .roztok iaopropoxidu sodného· Po dalším třioetiminutovémmí ohání při teplotě O °C se směs vymrazí na -30 °C a přikape ae к ní 23,3 β (18,4 ni, 0,306 mol) airouhlíku v 50 ml isopropylalkoholu·Vzniklá žlutá suspenze ae ohřeje na 0 °C a dalších 10 minut se míchá, přiČemž vznikne Katrium-3R-/thio( thiokarbcnyl) thio/thiolan- 1S-oxid.
К shora připravené suspenzi ae za udržování teploty na 0 až 3 °c přikape roztok 32,1 g (0,112 mol) 3R,4R-4-aoetoxy-3-/1R-(dimethyl-tero.butylsilyloxy)-ethyl/-2-azetidinonu, reakční směs ae dalšídh 20 minut míchá při teplotě 0 až 2 °C, vylije ae do 900 ml nasyceného roztoku ohloridu amonného a 900 ml ethylaoetátu a zředí se dalšími 2 250 ml ethyláce tátu. Organická vrstva ae oddělí, postupně se promyje Jednou 900 ml vody, Jednou 900 ml 20% roztoku chloridu vápenatého, Jednou 900 ml vody, Jednou 900 ml 20% roztoku chloridu vápenatého a dvakrát vždy 900 ml naayoeného roztoku ohloridu sodného, vysuší se a po filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu· Pevný zbytek se vysuší tak, že se к němu opakovaně přidává směs stejnýoh dílů ethylaoetátu a hexanu a rozpouštědla se vždy odpaří. Povný odparek se rozmíchá ve 300 ml hexanu a filtraoí ae izoluje 37,0 g sloučeniny uvedené v názvu. Tento materiál se dvakrát překryataluje tak, že se rozpustí v 50 aŽ 6o ml acetonu a ki*ystalizace se vyvolá za míohání pomalým přidáním 500 ml iaopropyletheru· Získá se 26,4 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 90 až 94 °C· = +315,05 0 (o = 1, ohloroform)·
IČ (KBr-technika): 1766 om1· . . P ř í к 1 a d 20
3S, 4R-N-/X 2-Chlorallyloxy)oxalyl7-3-/3R*(dimethyl-tero. butylsilyloxy) e thyl7-4-/1 S-oxo-JR- thio lany 1 thio (thiokarbonyl) thio7-2-azetidlnon (V, R6 a MOgtBuSi, R7 ж COCOCH2CC1CH2)
Do tříhrdlé banky opatřené přikapávaoí nálevkou a chladičem na měření nízkých teplot, vysušené nad plamenem, se v dusíkové atmosféře předloží 26,4 g (60 mol) produktu z předcházejícího příkladu a 300 ml suchého methylenchloridu (prolitého přes neutrální oxid hliOS 269 999 B2 nitý). Směs se ochladí na -60 °C (měřeno uvnitř směsi), pomooí injekční stříkačky se к ní přidá 13,6 ml (78 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a pak se za udržování teploty na -60 až -55 C přikape 13,0 g (78 mmol) 2-ohlorallyl-oxalofluoridu. Reakční směs se 50 minut míchá při teplotě -50 až -55 °C, pak se к ní přidá 100 ml vody, směs se zahřeje na O Ca zředí se dalšími 100 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 200 ml vody, dvakrát vždy 200 ml pufru o pH 7 a 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu· Získá se 33,2 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého pěnovitého materiálu/ který se přímo používá v následujícím re akčním stupni·
Příklad 21
2-Chlorallyl-5R, 6S-6-/ÍR-(dime thyl-tero.butylsilyl-oxy)ethy 17-2-( 1S-oxo-3R-thiolanylthio) - 2-penem-3-karboxylá t (ni, R* = MejtBuSi, R5 = CHjCCICHg) .
Postupem podle příkladu 8 se všechen surový produkt z předcházejícího příkladu (33,2 g; předpoklad 0,0б0 mol) převede na sloučeninu uvedenou v názvu, Jíž se po kryštalizaci ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru získá 11,3 é>* Tento materiál se dálo vyčistí triturací s 200 ml diisopropyletheru. Získá se 9,8 g produktu tajícího za rozkladu při 1 £2 aŽ 125 °C.
ΐδ (KBr-technika): 1784 on*\ /о/d = +158»13 ° (o = 1, chloroform).
Příklad 22
2-Chlorallyl-5R, 6S-6- (1 R-hydroxyethyl)-2- (1 S-oxo-3R-thiolanylthio ) -2-penem-3-karboxy lá t (III, R** = H, R5 = CH2CC1CH2) ;
Postupem podle příkladu 9 se 6,0 g (11,2 mmol) produktu z předcházejícího příkladu převede na surovou sloučeninu uvedenou v názvu, která se suspenduje v 60 ml ethylacetátu. Z této suspenze se získá 4,0 g vyčištěného produktu uvedeného v názvu, ve formě bílé pevné látky tající za rozkladu při 156 až I58 °C« = +186,7 ° (o = 0,35, dimethylsulfoxid). .
Příklad 23
5R,6S-6—(IR-Hydroxyethy 1)-2-( 1R-oxo-3S-thiolanylthio)-2-penem-3-karboxylová kyselina (I, R = II)
Postupem podle příkladu 10 se 4,24 g (10 mmol) produktu z předcházejícího příkladu převede na 4,56 g surové sodné soli sloučeniny uvedené v názvu, která ее 1 hodinu míchá v 50 ml ethylacetátu, čímž se získá 4,36 g částečně vyčištěné sodné soli, která se způsobem podle příkladu 10 převede na lyofilizovanou sodnou sůl. Všechna lyofilizovaná sodná sůl se znovu rozpustí v 11 ml vody, roztok se oohladí na 0 až 5 °C a Jeho pH se 3N kyselinou chlorovodíkovou pomalu sníží z 6,9 na 4,0. Poškrábáním stěn nádoby se vyvolá krystalizace a pH se pak pomalu sníží na 2,5. Filtraoí se izoluje sloučenina uvedená v názvu, která se Ještě přečistí trituraoí s 20 ml ethylacetátu (čistého podle kapalinové ohromatografie s vysokou rozlišovací schopností). Získá se 2,6 g produktu tajícího za rozkladu při 185 až 187 °C.
yétz/D = +128,67 ° (o = 1, dimethylsulfoxid).
CS 269 999 B2
Postupem podle příkladu 12 se 2 2,2 g kyseliny připraví 2,3 g sterilní sodné soli o teplotě tání 120 až 123 °C (vývoj plynu).
WD = +115»2? ° (° s 2»1i voda).
Příklad 2b
Tetrabutylamonium-5R,6S-6-/lR-(dimethyl-tero.butyl-ilyloxy)ethyl/-2-( 1R-oxo-3S-thiolany1thio)-2-penem-3-karboxylát (lil, R4 = Me2tBuSlf R5 = tetrabutylamonlová sůl)
Postupem podle příkladu 1O so 1,2 g (2,23 mol) produktu г příkladu 21 převede v dichlormethanu na natrium-5R,6S-6-/ÍR-(dimethyl-terc.butylsilyl)ethy 1/-2-( lR-oxo-3S-thiolanylthio )-2-penem-3-karboxylát. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, 10 ml etheru a 50 ml hexanu a extrahuje se pětkrát vždy 25 ml vody,čímž se získá vodný roztok sodná soli. К spojeným vodným extraktům se přidá roztok 0,76 g (2,23 mol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a 0,375 e (4,46 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml vody, výsledný roztok se 20 minut míchá a pak se extrahuje třikrát vždy 140 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, vyčeří se aktivním uhlím a po filtraoi se rozpouštědlo odpaří. Získá se 1,29 e sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěnoví té látky.
PNMR (ЗОО MHz, deuteroohloroform, hodnoty cTv ppm): '
0,06 (s, 61<), o,85 (·, 9«), 0,78 (t, 12Il), 1,25 (d, ЗП), 1,28 - 1,50 («, 8М), Ь50 - 1,70 (m, 8H), 2,40 - 2,80 (η, 4н), 2,90 - 3,10 (m, 1Н), 3,22 - 3,38 (t, 8Н), 3,45 - 3,55 (m, 2H)ř 3,90 - 4,02 (m, 1H), 4,04 - 4,20 (m, 1H), 5,41 (s, 1Н)·
P ř í к 1 a d 25
P ivaloy loxyuie thy 1-5R, ÓS-6-/1R-(dimethyl-t er©· butylsilyloxy)ethy 1/-2-( 1 R-oxo - 3S-thio lany 1thio )-2- (1 R-oxo-3S- thio lánylthio ) -2-penem-3-karboxylát (III, R^ a Me2tBuSi, R5 aCHg-O-CO-CÍCH^)^)
Postupem podle příkladu 14 se 1,29 £ (i >8 mmol) produkt z předcházejícího příkladu převede na slouěeninu uvedenou v názvu, která se nejprve izoluje ve formě nahnšdlého oleje, jenž ee podrobí velmi rychlé ohromatografii na sloupci silikagolu (50 шш x 25 čm) za použití směsi hexanu a ethylaoetátu (19 : 1) Jako elučního činidla, přičemž so odebírají frakce o objemu 50 ml. Frakce č. 14 až 20 se 'spojí a rozpouštědlo se z nich odpaří, čímž se získá 0,64 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.
PNMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty ď v ppm):
0,08 (s, 6Н), 0,88 (s, 9H), 6,22 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,6 - 2,85 (m, 4н),
3,08 - 3,20 (m, 1H), 3,60 - 3,78 (m, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 1H), 4,2 - 4.3 (m, 1H), 5,65 («, 1H), 5,86 (q, 2H, = 12,5 Hz).
Příklad 26
Pivaloyloxymethyl-5R,6S-6-( 1R-hydroxyethy1)-2-( 1 R-οχο-3S-thio lánylthio) -2-penem-3-karboxylát /I, R = СН2-О-СО-С(СЦ3)3/
Postupem podle příkladu 9 se 0,638 g (1,104 mmol) produktu z předcházejícího příkladu přovode na surovou sloučeninu uvedenou v názvu, která se podrobí ohromatografii na sloupci silikagolu (50 mm x 25 cm), při níž se odebírají frakco o objemu 50 ml. К vymývání frakcí
CS 2б9 999 B2
δ. 1 až 12 se používá směs ethylacetátu a tetrahydrofuranu (i : 9), к vymývání frakcí č. 13 až 20 pak čistý totraliydrofuran. Posledně zmíněné frakco se spojí, odpaří se a pevný zbytek (422 mg) se trituruje nejprve s 15 ml směsi petrolethoru a ethylacetátu (2 : i) a pak s 22 ml směsi petrolethoru a ethylacetátu (10 · i). Získá se 0,314 g vyěiStěného produktu uvedeného v názvu, tajícího za rozkladu při 162 až 164 °C.
%o/D = +109,7 ° (c = 0,5, dimethylsulfoxid).
PNMR (250 MHz, deutегоchloroform, hodnoty ďv ppm):
1,20 (s, 9H), 1,34 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 2,12 (d, lil), 2,6 - 2,9 (m, 4h), 3,06 - 3,22 (m, 1H), 3,60 - 3,75 («, 2H), 3,85 - 3,98 (m, lil), 4,2 - 4,35 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,86 (q, 2H, = 12,5 Hz).
Příprava 1
2-Chlorallyl-oxalofluorid Z(2-chlorallyloxy)oxalylfluorid7
CH2=íCC1CH20(C0)C0F
Praouje se pod suohým dusíkem ve skleněná aparatuře vysušené nad plamenem. Do Jednolitrové Jednohrdlé banky se předloží 167 β (1,1 mol) fluoridu česného, banka se evakuuje na vysoké vakuum, mírně se zahřívá plamenem až do Zkapalnění pevné látky, načež se ochladí na teplotu místnosti· К obsahu banky se přidá 183 ml acetonitrilu destilovaného nad hydridem vápníku, směs se oohladí na -20 °C (měřeno uvnitř .směsi) a během 30 minut se к ní přikape 183 8 (1,0 mol) 2-ohlorallyl-oxaloohloridu.ReakČní směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se 16 hodin míchá, načež se Chlorid česný, vznikající Jako vedlejší produkt, odfiltruje a promyje se aoetonitrilem· Filtrát se spojí s promývaoími kapalinami, odpaří se a zbytek se.podrobí destllaoi za snížené teploty· Získá se 129 g (77 </>) žádaného produktu o teplotě varu 62 až 64 °C/2,9 kPa·
1δ (chloroform): 1770, 18?0 cm*1· 1H-NMR (deut его chloroform, hodnoty ©Г v ppm):
4,80 (s, 2H), 5,4 - 5,6 (m, 2H).
Příprava 2
Allyl-oxalofluorid /állyloxalylfluorid/ ch2=chch2o(co)cof
Postupem podle předoházejíoí přípravy se 252,5 g (1,70 mol) allyl-oxalochloridu a 284 g (1,87 mol) fluoridu oesného převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se podrobí dvojnásobné destilaci (teplota varu 48 až 50 °C/4,7 kPa a 124 až 126 °C/atmosférický tlak).
11I—NMR (250 MHz, deutегоohloroform, hodnoty cT):
4,76 (d, 2H, Ja6 Hz), 5,28 (dd, 1H, J = 1,7 Hz), 5,37 (dd, J = 1, 17 Hz), 5,90 (ddt, 1H, J s 6, 11, 17 Hz)· 1“^C-NMR (63 MHz, deutегоohloroform, hodnoty cT):
68,5 (*), 120,4 (t), 129,7 (d), 146,3 (d, = 375 Hz), 153,0 (d, JC_C_F = = 87 Hz).
ΐδ (v substanoi): 1860 (c=o), 1770 (c=o), 1120 om \
CS 269 999 B2
Příprava 3
2-Chlorallyl-oxaloohlorid
2—chlorallyloxy)oxalylchlorid/
Do suché tríhrdlé banky se pod dusíkem předloží 1 30 ml (1,49 mol) oxalylchloridu, ten se ochladí na 0 °C a za mí ohání a udržování teploty na 0 až 2 °C se к němu takovou ♦ rychlostí, aby se udržela výše zmíněná teplota a udržel pod kontrolou bouřlivý vývoj chlorovodíku, přikape 138 g (1,49 mol) 2-chlorallylalkoholu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, na této teplotě se udržuje 16 liodin a pak se podrobí destilaci. Zís- ч ká se 214 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 82 až 84 °C/3,1 к Pa.
Příprava 4
Benzyl-oxalochlorid ;
/{benzyloxy)oxalylehlorid7
V litru bezvodého etheru se pod dusíkem rozpustí 26 2 ml oxalylohloridu a směs se zahřeje к varu pod zpětným oh ladičem, při kteréžto teplotě se к ní přidá během 70 minut * 207 ml benzylálkoholu. Reakční směs se Ještě 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ether odpaří a zbytek se podrobí destilaci za sníženého tlaku. Získá so 372 (9Д 4) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 85 °C/93 Pa·
Příprava 5 .
Monobenzylester kyseliny ělavelové *
180 g (0t9l mol) sloučeniny uvedené v názvu předoházejíoí přípravy v 800 ml etheru se ochladí v lázní tvořené pevným oxidem uhličitým v aoetonu a pak so směs nechává ohřívat na O °C, přičestŽ se к ní po částeoh přidá 906 ml (0,91 mol) 2M vodného hydroxidu amenného· Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 1 hodinu sq míchá a její рИ sq. přidáním 95 ni 2N hydroxidu amonného nastaví na hodnotu 8,5· Vodná vrstva se oddělí, extrahuje se dvakrát vždy 400 ml etheru, pak se přovrství 500 ml Čerstvého etheru a po ochlazení na 1O °C se její pH upraví 2M kyselinou chlorovodíkovou, na hodnotu 1,5· Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 400 ml etheru, všechny tři kyselé or^anioké vrstvy se spojí, pro my jí se 5θθ ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 163 ff sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky· .
1H-NNR (deuterochloroform, hodnoty úT* v ppm):
5.2 (s, 1H), 6,95 (β, 2H), 7,3 (s, 5H)· < Příprava 6
Benzyl-pivaloyloxymethyl-oxalát
16З S (0,91 mol) produktu z .předoházeJíoí přípravy se rozpustí v 1 litru chloroformu * a roztok se opatrně neutralizuje (doohází к pěnění) 76,2 в (0,91 mol) hydrogenuhllěltanu sodného. Separátně se 308 g (0,91 mol) totrabutylamonium-hydrogonsulfátu v 1,5 litru vody opatrně neutralizuje stejným množstvím hydrogenuhličitanu sodného. Pevně zmíněná susponrs se pomalu přidá к posledně Jmenovanému roztoku, směs se 20 minut intensivně míchá, pak se vodná vrstva oddělí a promyje se 500 ml čerstvého chloroformu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 478 g tctrabutylamonium-benzyloxalátu, který se vyjme 400 ml aoetonu а к roztoku se přidá 118 ml (0,82 mol) chlormethyl—pivalátu. Směs se pod dusíkem 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se aceton odpaří, zbytek se vyjme 1 litrem ethylaoe tátu, roztok se promyje čtyřikrát vždy 500 ml
CS 269 999 B2 vody a jednou 500 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří sa. Získá se 201 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje, který má při chromátograf 11 na tenké vrstvě v systému ethylacetát - hexan (2 : 3) 0,60.
1,21 (а, 9H), 5,2 (а, 2H), 5,8 (а, 2H), 7,3 (а, 5H).
Příprava 7
Mono-pivaloyloxymethylestér kyseliny šlavelové
27,3 g (ofO93 mol) sloučeniny uvedené v názvu předchozí přípravy a 2,8 g 10$ paladia na uhlí se smísí ve 150 ml ethylaoetátu a v Parrově hydrogenační aparatuře se 1,5 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku čtyřnásobně vyěěího než je tlak atmosférický· Katalyzátor se odfiltruje, přes vrstvu křemellny a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo· Získá se 19>3 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje· 1H-NMR (90 MHz, deuteroohloroform, hodnoty v ppm):
1,21 (s, 9H),5,96(e, 2H)t 10f31 (β, 1H)· ·; P ř í p r a v a 8
Pivaloyloxymethyl-oxaloohlorid : <
19,2 g (0,094 mol) sloučeniny uvedené v názvu předchozí přípravy se rozpustí ve 20 ml benzenu a tento roztok se během 20 minut po ěástech přidá к 47,7 g (33 ml, 0,376 mol) chloridu kyseliny šíavelové ve 100 ml benzenu* Po 30 minutách se směs odpaří a zbytek o hmotnosti 19,2 g se podrobí déstilaoi· Získá se 16,4 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 83 °C/53 Pa.
Příprava 9 .
P ivaloy loxyme thyl-oxa lofluor id /pivaloyloxyme thyloxaly lf luorid7 (ch3)3c(co)óch2o(co)cof К 3,50 g (0,016 mol) chloridu kyseliny šíavelové se přidá 2,40 g 80$ fluorsulfinátu draselného (1,92 g 100$ látky, 0,016 mol) a směs se postupně zahřeje na olejové lázni na 60 °C, při kteréžto teplotě se začne Intensivně vyvíjet plyn· Lázeň se odstraní a po odeznění reakoe spojené s vývojem plynu se lázeň znovu vrátí, směs se zahřeje na 80 C, na této toplotě ao udržuje 15 minut, načož ee oohladí na 60 °C a z lázně o teplotě 60 °C Se destiluje. Získá ee 1 »19 ® sloučeniny uvedené v názvu, vrouoí při 52 až 54 °C/53 Pa, která při skladování při teplotě -50 °C ztuhne a taje při teplotě místnosti.
13C-NMR: 176,6, 152,6 а 151,5, 148,1 a 140,2, 81,7, 38,8 a 26,6 se štěpením oxalátovýoh karbonylů při 89 Hz a 252,6 Hz· ·
Příprava 10 (s)-2-Brom jantarová kyselina
К roztoku 1«000 g (9,72 mol)bromidu sodného ve 2,1 litru 6N kyseliny sírové se pod dusíkem přidá 323,1 g (2,43 mol) L-asparagové kyseliny, výsledný roztok se ochladí na 5 °C a za udržování teploty pod 10 °C se к němu po částech přidá bčhem 1,5 hodiny 201,4 g
CS 269 999 B2 (2,92 mol) dusitanu sodného. Po skončeném přidávání dusitanu so к směsi přidá nejprve. 1 litr destilované vody a pak 73,07 g (1,22 mol) močoviny. Výsledná směs se přenese do dělicí nálevky a extrahuje se 2,5 litru ethyletheru. К vodné vrsh-o se přidá 500 g chloridu sodného a směs se extrahuje třikrát-vždy 1,25 litru etheru. Spojené etherické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 303 g (63 }·) žádané sloučeniny.
yéťf/u S -73» 5 0 (о Я 0,6, ethylaoetát).
Teplota tání J85 °C.
. Příprava 11 (S)-2-Brom-1, 4-butandiol
Pracuje se v dusíkové atmosféře za použití skleněné aparatury vysušené na4 plamenem. Ve 3,2 litru bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 303,14 g (1,54 mol) (s)-2-bromjantarové kyseliny, směs se oohladí na -20 °C a během 90 minut se к ní přikape roztok 350,78 g komplexu boran - methylsulfid ve 438 ml (4,62 mol) tetrahydrofuranu· Směs se 2a míchání nechá pomalu ohřát na 18ÓC, při kterážto teplotě se z ní začne uvolňovat plynxý ohlorovodík a reakoe začne mít exothermlcký charakter· Směs se za uvádění dusíku ochladí v chladicí lázni tvořené pevným oxidem uhličitým ▼ acetonu, po 15 minutách se chladicí lázeň odstraní, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a na této teplotě se za neustálého uvádění dusíku udržuje 60 hodin· Pomalu ee přidá 1 litr methanolu, v uvádění dusíku se pokračuje Ještě 30 minut a pak sa rozpouštědlo odpaří« Odparek se vyjme 1 litrem methanolu a rozpouštědlo se znovu odpaří. Tento postup se opakuje Ještě dvakrát, čímž se získá 282,41 e (výtěžek 100 %) žádaného diolu· . - * * i ·· · · P ř 1 p r a v a 12 (R)«(2-Methansulfonyloxyethyl)oxiran.
A. Pracuje se pod dusíkem v suché skleněné aparatuře· 20 g (0,118 nol) (s)-2-broia-
-1,4-butandiolu se rozpustí ve 400 ml suchého methylenchloridu а к roztoku se přidá.
69,41 g (0,213 mol) uhličitanu česného. Shěs so 40 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zf11tru je a zbytek na\flitru so promyje methylenóhloridem. Filtrát se spojí s promývaoími kapalinami a .přímo se používá к reakol popsané níže v odstavci B. Je-li tó Žádoucí, lze rozpouštědlu odpařit a získat tak v prakticky kvantitativním výtěžku intermediální (R)-(2-hydroxyethyl)oxiran·
B. Do banky vysušené nad plamenem se v dusíkové atmosféře předloží všechen roztok produktu z odstavce A (oca 800 ml), ten se ochladí na -25 °C a přidá se к němu nejprve 21,55 g (O,231 mol) triethylaminu a pak za udržování teploty pod -20 °C během 25 minut 20,34' g (0,178 mol) methansulfonylóhloridu. Výsledná směs se nechá během 1,5 hodiny ohřát na teplotu místnosti, pak se extrahuje Jednou 50 ml pufru o pH 4 a pufr se zpětně extrahuje třikrát vždy 50 ml methylenchloridu· Organické extrakty se spojí s původní organickou vrstvou, extrahuj o se Jednou 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vodná fáze se zpětně extrahuje třikrát vždy 50 ml methylenchloridu, všechny organické podíly se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek produktu Je prakticky kvantitativní.
%$/D = *34,7 ° (o s 0,1, methylenchlorld). PNMR (deuterochloroform, hodnoty cT*r ppm):
1.76 - 1,85 (1H, m, CH), 2,02 - 2,11 (iH, m, Cil), 2,50 - 2,52 (1H, ш, CHO),
2.77 - 2,80 (1H, m, CHO), 2,98 - 3,04 (lH,ta,CHO), 2,99 (3H, s, CII^), 4,32 (2H, t, CH20)e
CS 269 999 В2
Příprava 13 (s)—2—Bron-1, U^di (methansulfonyloxy)butan
К roztoku 70 g (0,414 mol) (s)-2-brom-1,4-butandlolu v 1,5 litru methylenchloridu se za chlazení ledem přikape 173 ml (1,24 mol) trlethylamlnu vysušeného nad hydroxidem draselným. К vzniklému čirému roztoku se během 80 minut při teplotě 5 až 15 °C přikape 96 ml (1,24 mol) methansulfonylohlorIdu, Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se promyje dvakrát vždy 750 ml vody a jednou 75О ml roztoku ohloridu sodného, vysuší se síranem ho řečná tým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se jantarově zbarvený -olej, který se vyčistí ohromatograflí na sloupci silikagelu (1ŮO mm x 25 cm), za použití směsi chloroformu a Cthylaootátu (9 t i} jako elučního činidla * Frakce obsahující produkt se spojí a rozpouštědlo se odpaří· Získá se 105 £ (97 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě voskoví tě bílé pevné látky· /<*/D = -3^>^9 ° (o = 5> chloroform)·

Claims (2)

1· Způsob výroby penem-děrlvátů s absolutním stereochemiekým uspořádáním obecného vzorce
II - ve kterém
R představuje atom vodíku nebo pivaloyloxymethylovou skupinu a farmaoeutioky upotřebitelných kationiokýoh solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, vyznačujíoí se tím, že ae к výrobě těch sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, sloučenina obecného vzoroe TVa (Wa) ve kterém
X znamená atom vodíku nebo ohloru, nechá reagovat s nejméně jedním ekvivalentem soli 2-ethylhexanovó kyseliny s alkalickým kovem v inertním rozpouštědle v přítomnosti trifenylfosfinu a tetrakls (trif enylfosfin)paladia, výsledný produkt se popřípadě převede na kationickou sůl, která se,
CS 269 999 B2 po chránění hydroxylové funkce za vzniku sloučeniny obecného vzorce II* (II*) ve kterém představuje silylovou chránloí skupinu hydroxylové funkce, neohá reagovat s ohlormethyl- nebo brommethyl-pivalátem к zavedení pivoloyloxymethylové skupiny ve významu symbolu R·
2· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к výrobě produktu, v němž R znamená atom vodíku, použije výchozí látka vzorce IVa, v němž X znamená atom chloru а к výrobě produktu, v němž' R znamená pivaloyloxymethylovou skupinu se použije výchozí lát-
CS883119A 1987-05-11 1988-05-06 Method of penem-derivatives production CS269999B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/001114 WO1988008845A1 (en) 1987-05-11 1987-05-11 Diastereomeric 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS311988A2 CS311988A2 (en) 1989-08-14
CS269999B2 true CS269999B2 (en) 1990-05-14

Family

ID=22202388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS883119A CS269999B2 (en) 1987-05-11 1988-05-06 Method of penem-derivatives production

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5013729A (cs)
EP (1) EP0294934B1 (cs)
JP (2) JPH0737463B2 (cs)
KR (1) KR900006840B1 (cs)
CN (2) CN1023016C (cs)
AT (1) ATE132869T1 (cs)
AU (1) AU603665B2 (cs)
CA (1) CA1338830C (cs)
CS (1) CS269999B2 (cs)
DD (1) DD270074A5 (cs)
DE (1) DE3854874T2 (cs)
DK (1) DK170443B1 (cs)
EG (1) EG18481A (cs)
ES (1) ES2081805T3 (cs)
FI (1) FI96423C (cs)
GR (1) GR3019094T3 (cs)
IE (1) IE70587B1 (cs)
IL (1) IL86288A0 (cs)
MA (1) MA21265A1 (cs)
MY (1) MY104306A (cs)
NZ (1) NZ224552A (cs)
PH (1) PH23931A (cs)
PL (1) PL159558B1 (cs)
PT (1) PT87443B (cs)
WO (1) WO1988008845A1 (cs)
YU (1) YU45059B (cs)
ZA (1) ZA883291B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0352977A3 (en) * 1988-07-28 1991-08-07 Pfizer Inc. Stereoselective oxidation process
EP0382418A3 (en) * 1989-02-09 1991-10-23 Pfizer Inc. Process for optically active 3-thiolanyl sulfonate esters
WO1990011284A1 (en) * 1989-03-28 1990-10-04 Pfizer Inc. Antibacterial 2-carbapenem derivatives
US5321020A (en) * 1989-03-28 1994-06-14 Pfizer Inc. Antibacterial 2-carbapenem derivatives
US5075439A (en) * 1990-08-17 1991-12-24 Pfizer Inc. Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor
US20080050787A1 (en) * 2003-12-02 2008-02-28 Hazuki Nagai Method for Manufacturing Optically Active Tetrahydrothiophene Derivative and Method for Crystallization of Optically Active Tetrahydrothiophene-3-Ol
JP2005314374A (ja) * 2004-03-31 2005-11-10 Daiso Co Ltd ３−ヒドロキシチオランの新規製法
KR100939347B1 (ko) 2005-07-20 2010-01-29 (주)카이로드 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법
CN101479279B (zh) * 2006-06-28 2011-08-17 辉瑞产品公司 培南前药
PE20080940A1 (es) * 2006-06-28 2008-07-09 Pfizer Prod Inc Profarmacos de penem
US20080125408A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-29 Pfizer Inc Penem prodrug
WO2008059367A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Penem prodrugs
WO2009029554A2 (en) * 2007-08-24 2009-03-05 Codexis, Inc. Improved ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (r)-3-hydroxythiolane
CN105061394A (zh) * 2015-09-11 2015-11-18 北京工商大学 一种2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备方法
EP4382529A1 (en) 2022-12-07 2024-06-12 Bayer Consumer Care AG A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0130025B1 (en) * 1983-06-21 1987-07-08 Pfizer Inc. 2-alkylthiopenem derivatives
US4619924A (en) * 1984-05-18 1986-10-28 Pfizer Inc. 2-alkylthiopenem derivatives
US4739047A (en) * 1985-10-17 1988-04-19 Pfizer Inc. Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
ATE66923T1 (de) * 1985-10-17 1991-09-15 Pfizer Verfahren fuer 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2penemantibiotika.
ZA867809B (en) * 1985-10-17 1988-05-25 Pfizer Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
US4806637A (en) * 1986-03-17 1989-02-21 Schering Corporation 6-(Hydroxyethyl)-2-(heterocyclylthio)-penem-3-carboxylates
US4695626A (en) * 1986-07-29 1987-09-22 Pfizer Inc. 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters
PH24872A (en) * 1986-08-25 1990-12-26 Schering Corp (5r,6s,8r)-6-(-1-hydroxyethyl)-2-(3r-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
DE3854874T2 (de) 1996-05-23
EP0294934B1 (en) 1996-01-10
WO1988008845A1 (en) 1988-11-17
DK255888D0 (da) 1988-05-10
CN1023016C (zh) 1993-12-08
PL159558B1 (pl) 1992-12-31
US5013729A (en) 1991-05-07
EP0294934A3 (en) 1989-01-25
YU45059B (en) 1991-06-30
CN1036996C (zh) 1998-01-14
PT87443A (pt) 1989-05-31
JPH07278137A (ja) 1995-10-24
YU90688A (en) 1989-12-31
JPH0737463B2 (ja) 1995-04-26
ATE132869T1 (de) 1996-01-15
ZA883291B (en) 1989-12-27
CN88102863A (zh) 1988-12-21
CA1338830C (en) 1997-01-07
JP2544902B2 (ja) 1996-10-16
DD270074A5 (de) 1989-07-19
US5319103A (en) 1994-06-07
IE70587B1 (en) 1996-12-11
CS311988A2 (en) 1989-08-14
FI96423B (fi) 1996-03-15
PH23931A (en) 1990-01-23
MA21265A1 (fr) 1988-12-31
CN1073442A (zh) 1993-06-23
FI96423C (fi) 1996-06-25
AU1589688A (en) 1988-11-17
KR900006840B1 (ko) 1990-09-22
PL272358A1 (en) 1989-10-30
FI895369A0 (fi) 1989-11-10
GR3019094T3 (en) 1996-05-31
PT87443B (pt) 1992-08-31
KR880013943A (ko) 1988-12-22
DK255888A (da) 1989-02-07
IL86288A0 (en) 1988-11-15
EP0294934A2 (en) 1988-12-14
AU603665B2 (en) 1990-11-22
NZ224552A (en) 1989-10-27
DE3854874D1 (de) 1996-02-22
EG18481A (en) 1993-06-30
DK170443B1 (da) 1995-09-04
JPS63287781A (ja) 1988-11-24
ES2081805T3 (es) 1996-03-16
IE881411L (en) 1988-11-11
MY104306A (en) 1994-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Volkmann et al. 2-Thioalkyl penems: an efficient synthesis of sulopenem, a (5R, 6S)-6-(1 (R)-hydroxyethyl)-2-[(cis-1-oxo-3-thiolanyl) thio]-2-penem antibacterial
CS269999B2 (en) Method of penem-derivatives production
US4874877A (en) Process for optically active 3-(methane-sulfonyloxy)thiolane and analogs
JP2023514754A (ja) Ｓｇｌｔ阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたｓｇｌｔ阻害剤の製造方法
FR2504533A1 (fr) Procede de preparation de composes de dioxolanylazetidinone et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne
FI94252B (fi) Menetelmä peneemien valmistamiseksi
US4895940A (en) Process for the preparation of penems
US5191077A (en) Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
JP3761097B2 (ja) ２−ビニル置換カルバペネム誘導体の製造方法
JPWO2004035539A1 (ja) カルバペネム類の製造方法およびその製造に用いられる中間体
JP3787809B2 (ja) オキサチアゼピン環の合成方法
WO1999018109A1 (en) Ring e-modified analogues of (-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis
JPH02202891A (ja) β―ラクタム化合物とそれらの製法
JPS62289558A (ja) β−ラクタム化合物およびその製造方法
IE59260B1 (en) Process for 2-( 1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
HU204055B (en) Process for producing diastereomer 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives
JPH0643355B2 (ja) 光学活性な３―チオラニルスルホネートエステルの製造方法
HU209817B (en) Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
PH27045A (en) Diastereomeric 5R 6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2- (CIS-1-OXO-3- thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
JPH1087665A (ja) 置換カルバペネムの製造法
JPH02207085A (ja) カルバペナム誘導体、その製造方法および使用

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050506