JP2023514754A - Sglt阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたsglt阻害剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
nは、1または2であり、
Xは、ハロゲン(例えばF、Cl、BrまたはI)であり、
Bは、
ここで、Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル-C1-7アルキルオキシ、C2-7アルキニル-C1-7アルキルオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-7シクロアルキルチオ、C5-10シクロアルケニル、C3-10シクロアルキルオキシ、C3-10シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシ、フェニル-C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ-フェニル、フェニル-C1-7アルコキシ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ-C1-7アルキル、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルアミノ、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-またはジ-C1-7アルキルカルバモイル、C1-7アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-7アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルファニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリール、5-13員ヘテロアリール、5-10員ヘテロシクロアルキル、5-10員ヘテロシクロアルキル-C1-7アルキル、または5-10員ヘテロシクロアルキル-C1-7アルコキシであり;
環Cは、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、C6-14アリール、5-13員ヘテロアリール、または5-10員ヘテロシクロアルキルであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-7アルキル、およびC2-7アルキニルからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し;
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し;
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、SおよびOからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含有する。
反応溶媒の存在下で酸条件で化学式5の化合物を環化およびメトキシ化させて、化学式6の化合物を得、
化学式6の化合物から化学式1の化合物を得ることを含む、
化学式1の化合物の製造方法を提供する。
nは、1または2であり、
Xは、ハロゲン(例えばF、Cl、BrまたはI)であり、
Bは、
ここで、Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル-C1-7アルキルオキシ、C2-7アルキニル-C1-7アルキルオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-7シクロアルキルチオ、C5-10シクロアルケニル、C3-10シクロアルキルオキシ、C3-10シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシ、フェニル-C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ-フェニル、フェニル-C1-7アルコキシ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ-C1-7アルキル、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルアミノ、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-またはジ-C1-7アルキルカルバモイル、C1-7アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-7アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルファニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリール、5-13員ヘテロアリール、5-10員ヘテロシクロアルキル、5-10員ヘテロシクロアルキル-C1-7アルキル、または5-10員ヘテロシクロアルキル-C1-7アルコキシであり;
環Cは、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、C6-14アリール、5-13員ヘテロアリール、または5-10員ヘテロシクロアルキルであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-7アルキル、およびC2-7アルキニルからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し;
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し;
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、SおよびOからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含有する。
化学式6の化合物を還元させて、下記化学式7の化合物を得る段階;および
化学式7の化合物に保護基を導入し、再結晶化した後、脱保護させて、化学式1の化合物を得る段階を含んでもよい。
n、BおよびXは、上記で定義した通りである。
前記化学式6の化合物を還元させて、下記化学式7の化合物を得る段階;
前記化学式7の化合物に保護基を導入し、再結晶化して、化学式8の化合物を分離する段階;および
前記化学式8の化合物を脱保護させて、化学式1の化合物を得る段階を含んで行われ得る。
上記で説明したように、化学式5の化合物は、従来技術において使用された反応式1のc4化合物の開鎖形態である。化学式4の化合物から化学式5の化合物を得る工程は、化学式5の化合物と化学式5Rの化合物がRing-chain tautomerism現象によって平衡状態で存在する反応物を得ることになる。
本発明の方法によって製造された化合物、具体的に、前記実施例1の段階1によって、未精製の(2R,3S,4R,5R)-1-(7-chloro-6-(4-cyclopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-1-one(化合物4)を収得した後、多様な溶媒下で結晶化過程を通じて結晶を製造した後、分析した。
トルエンを用いた結晶化は、前記実施例1の段階1の手続きの後段に記述されたことと同一である。具体的に、溶液状態の化合物4にトルエン(化合物4の重さ対比10倍)をさらに加え、40~50℃で12時間の間加熱して、結晶化した。生成された結晶をろ過し、トルエン(ろ過物の体積の2倍)で洗浄した後、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色結晶を収得した(収率:87.4%)。
未精製の化合物4にジクロロメタン(化合物4重さ対比10倍)をさらに加え、40~50℃で12時間の間加熱して、結晶化した。生成された結晶をろ過し、ジクロロメタン(ろ過物の体積の2倍)で洗浄した後、真空オーブン(50℃、12時間)で乾燥して、白色結晶を収得した(収率:88.1%)。
韓国特許公開第2017-0142904号公報によるジフェニルメタン誘導体の製造方法は、上述した[反応式1]のように、重要反応であるc3~c7が四段階の連続工程で進行され、類縁物質の精製は、c7で行われる。
Claims (10)
- 下記化学式5の化合物:
nは、1または2であり、
Xは、ハロゲンであり、
Bは、
ここで、Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル-C1-7アルキルオキシ、C2-7アルキニル-C1-7アルキルオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-7シクロアルキルチオ、C5-10シクロアルケニル、C3-10シクロアルキルオキシ、C3-10シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシ、フェニル-C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ-フェニル、フェニル-C1-7アルコキシ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ-C1-7アルキル、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルアミノ、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-またはジ-C1-7アルキルカルバモイル、C1-7アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-7アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルファニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリール、5-13員ヘテロアリール、5-10員ヘテロシクロアルキル、5-10員ヘテロシクロアルキル-C1-7アルキル、または5-10員ヘテロシクロアルキル-C1-7アルコキシであり;
環Cは、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、C6-14アリール、5-13員ヘテロアリール、または5-10員ヘテロシクロアルキルであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-7アルキル、およびC2-7アルキニルからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し;
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し;
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、SおよびOからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含有する。 - 下記化学式4の化合物を水の存在下で酸条件で脱保護および開環反応させて、下記化学式5の化合物を得る段階を含む、化学式5の化合物の製造方法:
nは、1または2であり、
Xは、ハロゲンであり、
PGは、保護基であり、
Bは、
ここで、Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル-C1-7アルキルオキシ、C2-7アルキニル-C1-7アルキルオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-7シクロアルキルチオ、C5-10シクロアルケニル、C3-10シクロアルキルオキシ、C3-10シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシ、フェニル-C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ-フェニル、フェニル-C1-7アルコキシ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ-C1-7アルキル、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルアミノ、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-またはジ-C1-7アルキルカルバモイル、C1-7アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-7アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルファニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリール、5-13員ヘテロアリール、5-10員ヘテロシクロアルキル、5-10員ヘテロシクロアルキル-C1-7アルキル、または5-10員ヘテロシクロアルキル-C1-7アルコキシであり;
環Cは、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、C6-14アリール、5-13員ヘテロアリール、または5-10員ヘテロシクロアルキルであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-7アルキル、およびC2-7アルキニルからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し;
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し;
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、SおよびOからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含有する。 - 前記化学式4の化合物を水の存在下で酸条件で脱保護および開環反応させて得られた反応生成物を結晶化して、化学式5の化合物を収得することを含む、請求項2に記載の化学式5の化合物の製造方法。
- 前記結晶化は、化学式5の化合物を溶解させることができる結晶化溶媒の処理および化学式5の化合物の再結晶化によって行われる、請求項3に記載の化学式5の化合物の製造方法。
- 反応溶媒の存在下で酸条件で化学式5の化合物を環化およびメトキシ化させて、化学式6の化合物を得、
化学式6の化合物から化学式1の化合物を得ることを含む、化学式1の化合物の製造方法。
nは、1または2であり、
Xは、ハロゲンであり、
Bは、
ここで、Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル-C1-7アルキルオキシ、C2-7アルキニル-C1-7アルキルオキシ、C3-10シクロアルキル、C3-7シクロアルキルチオ、C5-10シクロアルケニル、C3-10シクロアルキルオキシ、C3-10シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシ、フェニル-C1-7アルキル、C1-7アルキルチオ-フェニル、フェニル-C1-7アルコキシ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-7アルキルアミノ-C1-7アルキル、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルアミノ、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-またはジ-C1-7アルキルカルバモイル、C1-7アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-7アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルファニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリール、5-13員ヘテロアリール、5-10員ヘテロシクロアルキル、5-10員ヘテロシクロアルキル-C1-7アルキル、または5-10員ヘテロシクロアルキル-C1-7アルコキシであり;
環Cは、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、C6-14アリール、5-13員ヘテロアリール、または5-10員ヘテロシクロアルキルであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-7アルキル、およびC2-7アルキニルからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し;
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し;
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、N、SおよびOからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含有する。 - 前記X線粉末回折パターンは、7.8±0.2、8.9±0.2、15.1±0.2、16.6±0.2、17.9±0.2、および19.4±0.2から選ばれる2[θ]値で回折ピークを有することを特徴とする請求項8に記載の結晶形。
- 前記化学式Aの結晶形は、190℃~200℃の温度で最大吸熱ピークが現れる、分当たり1℃の昇温速度で測定された示差走査熱量計記録線によって特定されることを特徴とする請求項8に記載の結晶形。
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