JP2009544621A - （２ｓ，５ｒ）−５−エチニル−１−｛ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルの合成 - Google Patents

Abstract

（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルおよびこれの塩の製造方法、ならびにその方法で使用される中間体が開示されている。

Description

本発明は、下記構造（式Ｉ）を有する（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシジル｝ピロリジン−２−カルボニトリルもしくはこれの塩の製造方法、これの製造のための中間体および中間体の製造方法に関するものである。

（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル（式Ｉ）は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害薬であると報告されている。その結果、それは、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症および肥満など（これらに限定されるものではない）のＤＰＰ−ＩＶが介在する障害の治療において有用である。

米国特許出願公開第２００４／０１２１９６４号明細書

米国特許出願公開第２００４／０１２１９６４号明細書に開示の（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルのトリフルオロ酢酸塩を製造するのに用いられた合成経路を、下記図式１に示している。具体的には、その合成には、式（ＩＩ）の酸とトリフェニルホスフィンおよびジフェニルホスホリルアジドとの反応があり、それによって式（ＩＩＩ）のカーバーメートが得られ、それをＨＣｌ／ジオキサンで処理して、式（ＩＶ）のアミンを得る。２−フルオロイソニコチン酸（式（Ｖ））のベンゼンおよび２−メチル−プロパン−２−オール中溶液を還流し、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールで処理して、式（ＶＩ）の保護酸を得る。式（ＶＩ）のフッ素原子の式（ＩＶ）のアミンによる置き換えが起こり、その後に高温で１０％パラジウム／炭素の存在下にギ酸アンモニウムで処理することで、式（ＶＩＩＩ）のアミンを得ている。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジン−５−カルボン酸メチルをクロルギ酸メチルで処理することで、式（ＩＸ）の相当するメチルカーバーメートを得ている。式（ＩＸ）の化合物を水素化ホウ素トリエチルリチウムで還元した後、ｐ−トルエンスルホン酸水和物の存在下にメタノールで処理することで、式（Ｘ）のエーテルを得ている。そのエーテルをビストリメチルシリルアセチレン、塩化スズ（ＩＶ）および塩化アルミニウムで処理した後、カラムクロマトグラフィーを用いてジアステレオマーを分離することで、所望の式（ＸＩ）のジアステレオマーを得ている。式（ＸＩ）の化合物をヨードトリメチルシランで処理することで、式（ＸＩＩ）の脱保護Ｌ−ピロリドネートを得ている。式（ＸＩＩ）の化合物をクロロアセチルクロライドと反応させることで、式（ＸＩＩＩ）の１−クロロアセチル−Ｌ−プロリネートを得ている。式（ＸＩＩＩ）の化合物を水酸化リチウムで加水分解することで、式（ＸＩＶ）の酸を得ている。式（ＸＩＶ）の酸を４−メチルモルホリンの存在下にクロルギ酸イソブチルで処理し、得られた中間体をアンモニアのジオキサン中溶液で処理して、式（ＸＶ）のアミドを得ている。式（ＸＶ）のアミドをイミダゾールおよびピリジンの存在下に塩化ホスホリルで脱水することで、式（ＸＶＩ）の化合物を得ている。式（ＸＶＩ）のクロライドを式（ＶＩＩＩ）のアミンで置き換え、次にカラムクロマトグラフィーを用いて精製することで、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ている。式（ＸＶＩＩ）の化合物をジクロロメタン中にてトリフルオロ酢酸で処理することで、式（Ｉ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得ている。

上記の手順では、２種類のジアステレオマー中間体（ＸＩ）および（ＸＩａ）が生成し、所望のジアステレオマー（ＸＩ）を得るにはクロマトグラフィー精製が必要である。さらに、式（ＸＶＩ）のクロライドの式（ＶＩＩＩ）のアミンによる置き換えは、ジオキサン水溶液環境中室温で行っている。これら２つの操作の組み合わせにより、プロセスの全体的な収率は低くなっている。従って、上記で示した合成方法は、式（Ｉ）の化合物またはこれの塩の大量製造には適さない。

本発明は、式（Ｉ）の（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルまたはこれの塩の新規な製造方法に関するものである。この方法では、単一のジアステレオマー中間体が形成され、クロマトグラフィー精製を行う必要がない。

本発明の１態様は、下記式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩の製造方法に関するものである。

その方法には、下記の段階がある。

（ａ）溶媒中にて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｘ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートである。）を式（ＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩（Ｐ^１は酸保護基である。）、添加剤および塩基と反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得る段階；

（ｂ）場合により、式（ＸＸ）の化合物を酸で処理して、式（ＸＸ）の化合物の塩を得る段階；
（ｃ）式（ＸＸ）の化合物もしくはこれの塩を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る段階。

式（Ｉ）の化合物は、当業界で公知の従来の技術を用いて酸付加塩に変換することができる。従って、本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、特にはＬ−リンゴ酸塩の製造方法に関するものである。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法内で製造されるある種の中間体化合物もしくはこれの塩に関するものである。さらに本発明は、それの各種中間体の製造方法および別途製造方法に関するものである。

本明細書で具体的に定義されていない用語は、開示内容および文脈を考慮して当業者がその用語に与えるものと考えられる意味を有する。

上記でそして明細書を通じて使用される場合、下記の用語は、別段の断りがない限り、下記の意味を有するものと理解されるものとする。

「Ｃ_１−１０アルキル」という用語は、それ自体もしくは他の基の一部として、１から１０個の炭素原子を含む分岐および分岐していない炭化水素鎖を意味し、「Ｃ_１−４アルキル」、「Ｃ_１−５アルキル」および「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、それ自体もしくは他の基の一部として、それぞれ１から４個、１から５個および１から６個の炭素原子を含む分岐および分岐していない炭化水素鎖を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「Ｃ_１−６アルコール」という用語は、１個もしくは２個の水素原子が−ＯＨ基によって置換されているＣ_１−６アルキルを意味する。従って、「Ｃ_１−４アルコール」という用語は、１個もしくは２個の水素原子がＯＨ基によって置換されているＣ_１−４アルキルを意味する。好ましいものは、１から４個の炭素原子を有するアルキル基である。例には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ネオ−ペンタノールまたはヘキサノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。別段の断りがない限り、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびヘキサノールという用語は、対象となる基のあらゆる可能な異性体を含むものである。そこで例えば、プロパノールはｎ−プロパノールおよびイソプロパノールを含み、ブタノールはイソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールを含む。

「Ｃ_１−６カルボン酸」という用語は、水素原子のうちの１個がＣＯＯＨによって置き換わっている本明細書で定義のＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｃ_１−６カルボン酸の例には、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸およびヘキサン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。

「Ｃ_１−６アルコキシ」という用語は、それ自体でもしくは他の基とともに用いて、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のＣ_１−６アルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明は、多くの実施形態を有する。１実施形態において本発明は、式（Ｉ）の（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルまたはこれの塩の新規な製造方法に関するものである。この方法では、単一のジアステレオマー中間体の形成が関与し、クロマトグラフィー精製の必要がない。

本発明の別の実施形態は、下記式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩の製造方法に関するものである。

その方法には、下記の段階がある。

（ａ）溶媒中にて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｘ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートである。）を式（ＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩（Ｐ^１は酸保護基である。）、添加剤および塩基と反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得る段階；

（ｂ）場合により、式（ＸＸ）の化合物を酸で処理して、式（ＸＸ）の化合物の塩を得る段階；
（ｃ）式（ＸＸ）の化合物もしくはこれの塩を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る段階。

式（Ｉ）の化合物は、当業界で公知の従来の技術を用いて酸付加塩に変換することができる。従って、本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、特にはＬ−リンゴ酸塩の製造方法に関するものである。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の製造方法内で製造されるある種の中間体化合物もしくはこれの塩に関するものである。従って本発明の別の実施形態は、Ｐ^１が酸保護基である式（ＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩、またはこれの塩の新規な製造方法に関するものである。

その方法は、下記の段階を含む。

（ａ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（Ｐ^１は酸保護基であり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートである。）を式（ＸＸＩＩ）のアミンもしくはこれの塩で処理して、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る段階；

ならびに
（ｂ）式（ＸＸＩＶ）の化合物をハロゲン化試薬および塩基で処理して、式（ＸＩＸ）の化合物を得る段階。

本発明のさらに別の実施形態は、Ｐ^１が酸保護基である式（ＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩の別の製造方法に関するものである。

その方法は、下記の段階を含む。

（ａ）式（ＸＸＩ）の化合物（Ｐ^２はアミン保護基である。）をハロゲン化試薬および塩基で処理して、式（ＸＸＶ）の化合物を得る段階；

（ｂ）式（ＸＸＶ）の化合物もしくはこれの塩の脱保護を行って、式（ＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩を得る段階；

（ｃ）式（ＸＸＶＩＩ）もしくは（ＸＸＩＩＩ）の化合物（Ｐ^１は酸保護基であり、ＸはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートであり、ＹはＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩである。）を、式（ＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩で処理して、それぞれ式（ＸＸＶＩＩＩ）もしくは（ＸＩＸ）の化合物を得る段階；

（ｄ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の脱ハロゲンを行って、式（ＸＩＸ）の化合物を得る段階。

本発明のさらに別の実施形態は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理することによる式（ＸＸＶＩＩｂ）の化合物（Ｘ^１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートであり、Ｙ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。）の製造方法に関するものである。

本発明の別の実施形態は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｘ^２はＣｌもしくはＢｒである。）の製造方法に関するものである。

その方法には、下記の段階がある。

（ａ）式（ＸＸＩＸ）の化合物（Ｐ^２はアミン保護基であり、Ｒ^１は酸保護基である。）を、式（Ｒ^２）_３Ｓｉ−ＣＣＭｇＸ^３（Ｘ^３はＣｌ、ＢｒもしくはＩであり、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである。）を有する試薬で処理して、式（ＸＸＸ）の化合物を得る段階；

（ｂ）式（ＸＸＸ）の化合物を、酸および還元剤で処理して、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る段階；

（ｃ）式（ＸＸＸＩ）の化合物を塩基で処理し、次に酸で処理することで式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る段階；

（ｄ）式（ＸＸＸＩＩ）の化合物をカップリング試薬および塩基の存在下にアンモニアで処理して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る段階；

（ｅ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を脱水して、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る段階；

（ｆ）式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を脱保護して、式（ＸＸＸＶ）の化合物もしくはこれの塩を得る段階；

（ｇ）式（ＸＸＸＶ）の化合物もしくはこれの塩を、式Ｘ^２ＣＨ_２ＣＯＹ^２（Ｘ^２およびＹ^２は独立にＣｌもしくはＢｒである。）を有する試薬で処理して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る段階。

本発明のさらに別の実施形態は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩（Ｒ^１は酸保護基であり、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである。）の製造方法に関するものである。

その方法には、下記の段階がある。

（ａ）式（ＸＸＸ）の化合物（Ｐ^２はアミン保護基であり、Ｒ^１は酸保護基であり、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである。）の不斉還元によって、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得る段階；

（ｂ）式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を活性化して、単離を行わずに式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ^４はトリハロアセチル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニルもしくはｐ−トルエンスルホニルである。）を得る段階；

（ｃ）式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物のアミン保護基を脱保護し、次に塩基で処理することで、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩を得る段階。

本発明のさらに別の実施形態は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の別途製造方法に関するものである。

その方法には、下記の段階がある。

（ａ）式（ＸＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩（Ｒ^１は酸保護基であり、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである。）を鹸化して、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る段階；

（ｂ）式（ＸＸＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩を式Ｘ^２ＣＨ_２ＣＯＹ^２（Ｘ^２およびＹ^２は独立にＣｌもしくはＢｒである。）を有する試薬で処理して、式（ＸＬ）の化合物を得る段階；

（ｃ）式（ＸＬ）の化合物を、カップリング試薬および塩基の存在下にアンモニアで処理して、式（ＸＬＩ）の化合物を得る段階；

ならびに
（ｄ）式（ＸＬＩ）の化合物を脱水して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る段階。

式（Ｉ）の最終化合物および本明細書で開示の方法で使用される中間体は、当業界で公知のいずれかの従来の技術を用いてそれの製薬上許容される塩に変換することができる。

本明細書に記載のいずれの実施形態においても、反応条件および方法の反応手順での好適な時点での脱保護と適合できない化学官能基の保護は、本発明の範囲に含まれる。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いて各種の置換基を保護および脱保護する方法は、当業者には公知であり、その例は、グリーンらの著作（T. Greene and P. Wuts., Protective Groups in Chemical Synthesis (3rd ed), John Wiley & Sons, NY (1999)；参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。

本発明を実施する上で好適なアミン保護基の例には、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ＣＹ_３ＣＯ（ＹはＣｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＦである。）、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、１−メチル−１−フェニルエチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シクロブチルオキシカルボニル、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニル、４，５−ジフェニル−３−オキサリン−２−オン、ベンジルオキシカルボニル、９−アントリルメチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニルおよびＳ−ベンジルオキシカルボニルなどがある。

好ましいアミン保護基には、メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、１−メチル−１−フェニルエチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シクロブチルオキシカルボニル、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニル、４，５−ジフェニル−３−オキサリン−２−オン、ベンジルオキシカルボニル、９−アントリルメチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニルおよびＳ−ベンジルオキシカルボニルなどがあり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

酸保護基の例には、Ｃ_１−６アルキルエステル（置換されていないか例えばＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、ベンジルオキシ、トリハロもしくは（Ｃ_１−６アルキル）_３シリルで置換されている）、アリルエステルおよびベンジル（置換されていないか２，４，６−トリメチル、ｐ−ニトロ、ｏ−ニトロ、ｐ−ブロモ、ｐ−メトキシ、２，６−ジメトキシで置換されている）エステルなどのエステルがある。好ましい酸保護基は、Ｃ_１−６アルキルエステル、特にはｔｅｒｔ−ブチル、メチルおよびエチルエステルである。

酸保護基の脱離は、接触水素化、酸性もしくは塩基性加水分解によって行うことができる。水素化は、酸素を含まない条件下で、簡便には不活性ガス下で、好ましくは水素雰囲気下に行う。しかしながら、水素化用の水素が雰囲気ガス由来のものであることは、その反応には必須ではない。その水素は、好適な水素源から溶液中でイン・サイツで生成させることもできる。この種の水素源には、例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸および他のギ酸化合物、シクロヘキシルジエンなどのシクロジエン類、ならびに当業界で公知の他の水素源などがある。使用される触媒は、パラジウム／炭素、白金／炭素もしくはパラジウム／アルミナなどの金属触媒である。好ましくは、酸保護基の脱離は、酸性もしくは塩基性加水分解、特には塩基性加水分解によって行われる。

本発明の方法の個々の段階について、本発明の他の態様とともに下記で詳細に説明する。本発明は、記載の多段階プロセスだけでなく、その多段階プロセスの個々の段階、そしてそのような工程段階で形成もしくは使用される各種の新規な中間体をも包含するものである。

各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基に応じて変動し得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例のセクションにある。代表的には、進行中の反応を、所望に応じて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニタリングすることができる。反応は、従来の方法で、例えば残留物から溶媒を除去することで後処理することができ、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は、市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。

保護ガス雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気もしくはアルゴン雰囲気またはそれらの混合物の雰囲気下に、ある種の反応工程を実施することが有利である場合がある。

本発明による化合物は、下記の合成方法に従って製造することができ、可変要素Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｐ^１およびＰ^２は上記の意味を有する。これらの方法は、本発明を説明するものであると理解すべきであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではない。

使用する略称は、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；ＥＤＣＩ：１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である。

図式２には、式（Ｉ）の化合物およびこれの塩の製造を示してある。

段階（ａ）では、添加剤を加えてまたはそれを加えずに、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｘ^２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートである。）と式（ＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩（Ｐ^１は酸保護基、塩基である。）を反応させることで、式（ＸＸ）の化合物を得る。

Ｘ^２がＣｌであり、Ｐ^１がｔｅｒｔ−ブチルである同様の方法が、米国特許出願公開第２００４／０１２１９６４号明細書に記載されている。

方法段階（ａ）は、非プロトン性有機溶媒中、そして添加剤の存在下に反応を行うことで、引用の文献において溶媒系としてジオキサンおよび水を用い、添加剤を用いない場合と比較して改善されている。段階（ａ）は、式（ＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩（Ｐ^１は酸保護基（好ましくは、Ｃ_１−６アルキルであり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）である。）および添加剤を溶媒中、約２０℃から約８０℃、好ましくは約３０℃から約４５℃、より好ましくは約３５℃から約４０℃の範囲の温度で混合することで行う。使用可能な好適な塩基の例には、有機塩基および無機塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機塩基は、トリ（Ｃ_１−６アルキル）アミン類（例：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンなど）、および３級環状アミン類（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エンなど）、ピリジンおよびピコリン類などの３級アミンである。好適な無機塩基は、金属塩もしくは金属水酸化物（例：水酸化カリウム、ナトリウムもしくはリチウム）である。金属塩には、金属炭酸塩（例：ナトリウム、カリウム、バリウムおよびセシウムの炭酸塩）、金属炭酸水素塩（例：ナトリウム、カリウム、バリウムおよびセシウムの炭酸水素塩）および金属リン酸塩（例：ナトリウムおよびカリウムのリン酸塩）などがある。好ましくは、金属リン酸塩を用いる。さらに特に好ましいものは、リン酸カリウムである。さらに特に好ましいものは、粉砕リン酸カリウムである。使用される塩基は、式（ＸＩＸ）の化合物に関して概して約１から約５モル当量、好ましくは約１から約２モル当量、より好ましくは約１から約１．５モル当量である。段階（ａ）で使用可能な溶媒の例には、アセトニトリル、ラクタム類（例：１−メチル−２−ピロリジノン）、ギ酸および脂肪族Ｃ_１−６カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアミド（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（例：ジメチルスルホキシド）、エーテル類（例：テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタンなど）、脂肪族ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン）などの極性非プロトン性溶媒、ならびにこれらの混合物があるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものは、アセトニトリルおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのラクタム類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランおよびジオキサンである。

好適な添加剤の例には、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびヨウ化リチウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい添加剤は、ヨウ化カリウムである。好ましくは、添加剤：（ＸＩＸ）のモル比は、約１：１０から約１：５、より好ましくは約１：１０である。

混合後、温度を約２５℃から約４５℃、好ましくは約３０℃から約４５℃、より好ましくは約３５℃から約４０℃に上げる。次に、式（ＸＩＸ）の化合物に関して約１から１．５モル当量の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｘ^２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネート、もしくはｐ−トルエンスルホネートである。）を加え、混合物を約４時間から約１８時間または反応が完結するまで攪拌する。この期間後、式（ＸＸ）の化合物を単離する。適宜に、式（ＸＸ）の化合物を単離後、Ｃ_１−６アルコール、好ましくはＣ_１−４アルコール（例：メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど）などの好適な溶媒中にて酸で処理することができ、溶液を約３０℃から約７０℃、好ましくは約６０℃から約６５℃の範囲の温度で、約１０分から約１時間、好ましくは約１５分から約３０分攪拌した。次に、混合物を冷却して約２０℃から約２５℃とし、式（ＸＸ）の化合物の酸塩をろ過によって単離する。使用可能な酸の例には、酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、Ｓ−マンデル酸およびコハク酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい酸は、Ｄ−酒石酸およびＬ−酒石酸、より好ましくはＤ−酒石酸である。

図式２で示した方法の段階（ｂ）では、式（ＸＸ）の化合物もしくはこれの塩を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る。好ましい脱保護方法は、酸での処理によるものである。

米国特許出願公開第２００４／１２１９６４号明細書では、Ｐ^１がｔｅｒｔ−ブチルである式（ＸＸ）の化合物を、環境温度で塩化メチレン中にてトリフルオロ酢酸とともに攪拌し、反応完了後にジエチルエーテルで磨砕することで式（Ｉ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を単離することで脱保護している。

段階（ｂ）では、好適な溶媒中の式（ＸＸ）の化合物もしくはこれの塩に酸を加える。使用可能な酸の例には、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化水素（気体または水、ジオキサン、メタノールおよび酢酸など（これらに限定されるものではない）の溶媒中）、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩などのスルホン酸のような無機もしくは有機酸、またはこれらの混合物などがあるが、こられに限定されるものではない。好ましい酸には、ＴＦＡ、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸およびリン酸、より好ましくはベンゼンスルホン酸およびリン酸などがある。酸を加えた後、混合物を約２５℃から約８５℃、好ましくは約４５℃から約７０℃、より好ましくは約６０℃から約７０℃の範囲の温度で、約４から１２時間の期間にわたり、または反応が完結するまで攪拌して、式（Ｉ）の化合物の塩を得る。ほぼ室温まで冷却し、好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸カリウムなど）でｐＨを中性範囲（例えば、約４．５から約７．５、好ましくは約６．５から約７．５）に調節した後に、濾過によって式（Ｉ）の化合物を単離する。

好適な溶媒には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、アルコール類（例えば、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびエタノールもしくはこれらの混合物）、水または上記溶媒のうちのいずれかと水との混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。使用される溶媒は、最も好ましくは水である。

次に、好適な溶媒中の式（Ｉ）の化合物を酸で処理して、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を得る。使用可能な酸の例には、クエン酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、シュウ酸、Ｓ−マンデル酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など、またはこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい酸には、マレイン酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、コハク酸、シュウ酸、Ｓ−マンデル酸およびＬ−リンゴ酸などがあり、好ましくはＬ−リンゴ酸である。式（Ｉ）の化合物のＬ−マレイン酸塩は結晶性であり、精製および単離が容易であることから大量合成に有用である。その反応は、式（Ｉ）の化合物の水溶液を好適な酸のＣ_１−６アルコール（好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノール、より好ましくはメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのＣ_１−４アルコール）中溶液と混合することで実施し、その混合物を好ましくは約１時間から約２時間にわたり、または固体が溶解するまで約３０℃から約８０℃、好ましくは約５０℃から約７０℃、より好ましくは約６５℃から約７０℃の範囲の温度で加熱する。混合物を濃縮して水を除去し、固体を濾過によって単離する。

図式３には、Ｐ^１が酸保護基である式（ＸＩＸ）の化合物またはこれの塩の製造を示してある。

段階（ａ）では、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートであり、Ｐ^１は酸保護基である。）を、好適な溶媒中にて式（ＸＸＩＩ）の化合物もしくはこれの塩で処理して、式（ＸＸＩＶ）の化合物を製造する。好ましい実施形態は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（ＸはＣｌであり、Ｐ^１はＣ_１−６アルキルである。）の式（ＸＸＩＩ）の化合物もしくはこれの塩との反応による、式（ＸＸＩＶ）の化合物の取得に関するものである。より好ましくは、Ｐ^１はｔｅｒｔ−ブチルである。

適宜に、反応において、好適な塩基を用いて、反応の進行に連れて酸の生成を強め、それによって反応を促進する。式（ＸＸＩＩ）の化合物の塩を用いる場合、塩基の存在も、塩をイン・サイツで遊離塩基に変換することで、他の反応物に対する窒素の利用性を高めることで、反応によって有利となり得る。

従って、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、塩基（（ＸＸＩＩＩ）の量に関して約１から約５モル当量、好ましくは約２から約４モル当量、より好ましくは約３．５から約４モル当量）および化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して約１．５当量の式（ＸＸＩＩ）の化合物もしくは式（ＸＸＩＩ）の化合物の塩の好適な溶媒中の混合物を加熱して、約５０℃から約１５０℃、好ましくは約８０℃から約１２０℃、より好ましくは約９５℃から約１０５℃の温度とすることで、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。塩基の例としては、無機塩基および有機塩基があるが、これらに限定されるものではない。無機塩基には、金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムなど）、金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム）、金属リン酸塩（例：リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなど）、金属ｔｅｒｔ−ブトキシド類（例：ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）および金属リン酸水素塩（例：リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムなど）などがあるが、これらに限定されるものではない。有機塩基には、３級アミン類（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、分岐もしくは分岐していないＣ_１−６アルキル基を有するトリアルキルアミン、例：ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピリジン、ピコリン類などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は、金属炭酸塩、金属炭酸水素塩、金属リン酸塩、金属ｔｅｒｔ−ブトキシド、金属リン酸水素塩、トリアルキルアミン類、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンであり、好ましくは炭酸カリウムなどの金属炭酸塩である。好適な溶媒の例には、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、エーテル類（例：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサンなど）、ラクタム類（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）、ギ酸もしくは脂肪族Ｃ_１−６カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（例：ジメチルスルホキシド）、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの脂肪族ケトン類ならびにこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい溶媒は、エーテル類（好ましくはジオキサン）、芳香族溶媒（好ましくはトルエン）ジメチルスルホキシド類、ラクタム類（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）、エーテル類もしくは混合物であり、好ましくはトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンならびにジメチルスルホキシドおよびトルエンの混合物である。

段階（ｂ）では、式（ＸＸＩＶ）の化合物（Ｐ^１は酸保護基（好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）である。）および少なくとも等モル量の塩基の好適な溶媒中混合物を、−１０℃から約１０℃、好ましくは約−５℃から約５℃、より好ましくは−５℃から約０℃の範囲の温度に維持し、それから好適なハロゲン化試薬を加える。混合物を、−１０℃から約１０℃、好ましくは約−５℃から約５℃、より好ましくは−５℃から約０℃の範囲の温度で、約５分から約６０分の期間にわたり、または反応が完結するまで攪拌して、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。段階（ｂ）で用いることができる好適な塩基には、金属水酸化物（例：水酸化ナトリウムもしくはカリウム）、および金属炭酸塩（例：炭酸ナトリウムもしくはカリウム）などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は金属水酸化物である。塩基は、固体でまたは水溶液として加えることができる。使用可能な好適な溶媒の例としては、エーテル類（例：テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタンなど）、アセトニトリル、脂肪族ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）などの極性非プロトン性溶媒ならびにこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものは、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒である。より好ましいものはエーテル溶媒、好ましくはテトラヒドロフランである。水を、塩基の添加前に全ての溶媒に加えても良く、または塩基の水溶液として導入しても良い。有機溶媒と水の混和性に応じて、相間移動触媒を段階（ｂ）で用いることができる。相間移動触媒の例には、テトラブチルアンモニウムハライド（すなわち、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウムおよび塩化テトラブチルアンモニウム）、塩化メチルトリカプリルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、ＰＥＧ−５００ジメチルエーテル、ブチルジグライム、およびジベンゾ−１８−クラウン−６などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウムである。ハロゲン化試薬の例としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド、漂白剤、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素、次亜臭素酸ナトリウムおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどがあるがこれらに限定されるものではなく、好ましくは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。

図式４には、式（ＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩の別途製造を示してある。

段階（ａ）では、式（ＸＸＩ）の化合物（Ｐ^２は、アミン保護基である。）を、図式３の段階（ｂ）に記載の条件を用いて、好適な溶媒中にてハロゲン化試薬および塩基で処理する。反応においての塩基、ハロゲン化試薬および溶媒の好適な例は、前出の段落で記載の通りである。好ましい塩基は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムであり、固体でまたは水溶液として用いることができる。固体として加える場合、水を反応容器に別個に導入し、好ましくは選択溶媒と予め混合しておく。好ましい溶媒は、水と混和性のもの、例えばアセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン、特にはアセトニトリルである。好ましいハロゲン化試薬は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。反応混合物を、約−１０℃から約１０℃の範囲の温度、好ましくは約−５℃から約５℃で攪拌する。

段階（ｂ）では、Ｐ^２がアミン保護基である式（ＸＸＶ）の化合物もしくはこれの塩を脱保護して、式（ＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩を得る。好ましくは、溶媒中のＰ^２がＣ_１−６アルコキシカルボニル、特にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＸＸＶ）の化合物を、約２５℃から約１００℃、好ましくは約４０℃から約８０℃、より好ましくは約６０℃から約７０℃の範囲の温度で、約１時間の期間にわたり、または反応が完結するまで酸で処理して、式（ＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩を製造する。使用可能な酸の例には、塩化水素（気体でまたは水、ジオキサン、メタノールなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中）、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのアルキルスルホン酸またはこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸であり、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。段階（ａ）で使用可能な溶媒の例には、Ｃ_１−６アルコール類、水およびこれらの混合物などのプロトン性溶媒があるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、水もしくは分岐もしくは分岐していないＣ_１−４アルコール類（例：メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、ブタノールおよびこれらの混合物）を前記プロトン性溶媒として用いる。用いられる溶媒は最も好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびこれらの混合物である。式（ＸＸＶＩ）の化合物は塩として単離することができ、所望に応じて、後処理中または単離後に、当業者には公知の技術を用い、適切な塩基（例えば、金属水酸化物、金属炭酸塩もしくは金属炭酸水素塩）で処理することで中性化学種に変換することができる。

段階（ｃ）では、ＸがＦ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートであり、ＹがＦ、Ｉ、ＣｌもしくはＢｒであり、Ｐ^１が酸保護基（好ましくはＣ_１−６アルキル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）である式（ＸＸＶＩＩ）もしくは（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、図式３の段階（ａ）に記載の反応条件を用い、溶媒中にて式（ＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩で処理して、それぞれ式（ＸＸＶＩＩＩ）もしくは（ＸＩＸ）の化合物を得る。段階（ｃ）で使用可能な塩基および溶媒の好ましい例は、図式３の段階（ａ）に記載のものであるが、それらに限定されるものではない。

段階（ｄ）では、ＹがＣｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＦであり、Ｐ^１が酸保護基（好ましくはＣ_１−６アルキル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）である式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の脱ハロゲン化を行って、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。これは、溶媒中、塩基および触媒の存在下もしくは非存在下に式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を水素と反応させることで行うことができる。塩基の存在は、反応の途中に生成する酸を吸収することで反応には有利である。従って、本発明の１実施形態は、溶媒中での式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と水素、塩基および触媒との反応による、式（ＸＩＸ）の化合物の取得に関するものである。その混合物を、約２５℃から約７５℃、好ましくは約４０℃から約５０℃の範囲の温度で、約４時間の期間にわたり、または反応が完結するまで攪拌する。この段階に好適な触媒には、パラジウム／酸化アルミニウムおよびパラジウム／炭素などがあるが、これらに限定されるものではない。塩基の好適な例には金属リン酸塩（例：リン酸カリウム、リン酸ナトリウムなど）、金属リン酸水素塩（例：リン酸水素ナトリウムおよびカリウム）、トリアルキルアミン類（例：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウムもしくはナトリウム）および金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素カリウムもしくはナトリウム）などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は、金属リン酸塩である。溶媒の好適な例は、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＮ−メチルピロリドン、好ましくはＮ−メチルピロリドンである。好ましくは段階（ｄ）は、Ｎ−メチルピロリドン中にて水素、パラジウム／酸化アルミニウムおよびリン酸カリウムの存在下に行う。

図式５には、（ＸＸＶＩＩａ）からの式（ＸＸＶＩＩｂ）の化合物（Ｘ^１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートであり、Ｙ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。）の合成を示してある。

その変換は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に、溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下に、約２０℃から約３５℃の範囲の温度、好ましくはほぼ室温で、約１０時間から約４８時間の期間にわたり、または反応が完結するまで、式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理することで行って、式（ＸＸＶＩＩｂ）の化合物を得る。式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物に対するＤＭＡＰのモル比は、約０．１モル当量から約０．４モル当量、好ましくは０．２モル当量から約０．２５モル当量である。塩基の好適な例には、３級アミン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、分岐もしくは分岐していないＣ_１−６アルキル基を有するトリアルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）およびピコリン類のような有機塩基、金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム）、金属炭酸塩（例：炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム）ならびに金属リン酸塩（例：リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなど）などの無機塩基などがあるが、これらに限定されるものではなく、好ましくはトリアルキルアミンである。好適な溶媒の例には、アセトニトリル、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、エーテル類（例：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサンなど）、ラクタム類（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）、ギ酸もしくは脂肪族Ｃ_１−６カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（例：ジメチルスルホキシド）、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの脂肪族ケトン類、ならびにこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。

図式６には、Ｘ^２がＣｌもしくはＢｒである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の合成を示してある。

段階（ａ）では、第１の溶媒中のＲ^１が酸保護基、好ましくはＣ_１−６アルキル、より好ましくはメチルもしくはエチルであり、Ｐ^２がアミン保護基である式（ＸＸＩＸ）の化合物を、第２の溶媒中の式（Ｒ^２）_３Ｓｉ−ＣＣＭｇＸ^３の試薬（Ｘ^３はＣｌ、ＢｒもしくはＩであり、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである。）に、約−２０℃から約２５℃、好ましくは約−１０℃から約１０℃、より好ましくは約−１０℃から約０℃の範囲の温度で加える。反応混合物を約１時間から約３時間の期間にわたり、または反応が完結するまで攪拌して、式（ＸＸＸ）の化合物を得る。段階（ａ）で使用される式（Ｒ^２）_３Ｓｉ−ＣＣＭｇＸ^３の試薬は、約−２０℃から約３０℃、好ましくは−１５℃から約１５℃、より好ましくは−１０℃から約０℃の温度で、第２の溶媒中にて、一般式（Ｒ^２）_３ＳｉＣＣ（Ｈ）のアセチレンを式Ｒ^３ＭｇＸ^３のグリニャル試薬（Ｒ^３はＣ_１−１０アルキル、フェニルまたはベンジルである。）と混合することでイン・サイツで発生させる。第１および第２の溶媒の例としては、ラクタム類（例：１−メチル−２−ピロリジノン）、ギ酸もしくはＣ_１−６カルボン酸類のＮ，Ｎ−ジメチルアミド（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（例：ジメチルスルホキシド）、エーテル類（例：テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタンなど）ならびにこれらの混合物などの非プロトン性極性溶媒があるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものは、エーテル溶媒、好ましくはテトラヒドロフランである。第１および第２の溶媒は、同一でも異なっていても良く、好ましくは同一である。式（Ｒ^２）_３Ｓｉ−ＣＣＨのアセチレンの例には、エチニルトリメチルシラン、エチニルトリエチルシランおよびエチニルトリイソプロピルシラン、好ましくはエチニルトリメチルシランがあるが、これらに限定されるものではない。使用されるグリニャル試薬の例には、Ｒ^３がエチル、イソプロピル、ヘキシル、オクチル、フェニル、シクロヘキシルおよびベンジルであり、Ｘ^３がＣｌ、ＢｒもしくはＩであり、好ましくはＲ^３がエチル、イソプロピル、ヘキシルもしくはオクチルである式Ｒ^３ＭｇＸ^３のうちの一つがあるが、これに限定されるものではない。より好ましいものは、テトラヒドロフラン中でのエチニルトリメチルシランおよびオクチルマグネシウムクロライドである。

段階（ｂ）では、酸および還元剤の存在下に、溶媒中、約−１０℃から約４０℃の範囲の温度、好ましくは約０℃から約２５℃、より好ましくは約０℃から約１０℃で式（ＸＸＸ）の化合物を環化させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る。還元剤の例には、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素ピバロイルオキシナトリウム、トリエチルシランおよびトリフェニルシランなどがあるが、これらに限定されるものではなく、好ましくは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムである。段階（ｂ）で使用される好適な酸は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸およびリン酸である。特に好ましいものは、トリフルオロ酢酸である。使用可能な溶媒の好適な例は、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチルなどのＣ_１−６カルボン酸のエステル、またはこれらの混合物であり、好ましくは酢酸イソプロピルである。より好ましくは、式（ＸＸＸ）の化合物および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムの酢酸イソプロピル中混合物を、約−１０℃から約４０℃の範囲の温度で、トリフルオロ酢酸で処理し、混合物を約−１０℃から約２５℃、好ましくは約１０℃から約１５℃の温度で攪拌する。

段階（ｃ）では、好ましくは約０℃から約５０℃、好ましくは約１０℃から約３０℃、より好ましくは約２０℃から約２５℃の温度で、約１５時間にわたって、または反応が完結するまで、塩基（固体もしくは水溶液として加える）で処理することで、溶媒の式（ＸＸＸＩ）の化合物を鹸化し、次に酸を加えて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。段階（ｃ）に好適な塩基の例には、金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）および金属炭酸塩（例：炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム）があるが、これらに限定されるものではない。特に好ましい塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどの金属水酸化物などがある。使用可能な溶媒の例には、Ｃ_１−６アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールなどの低級アルコール、またはこれらの混合物がある。特に好ましいものはエタノールである。水をアルコールに加えたり、塩基の水溶液として導入しても良い。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の塩を酸で処理することで、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物が得られる。使用可能な好適な酸には、塩酸、リン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などがあるが、これらに限定されるものではなく、好ましくは塩酸である。

段階（ｄ）では、溶媒中にてカップリング試薬および塩基の存在下に式（ＸＸＸＩＩ）の化合物をアンモニアで処理して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。アンモニア水溶液が好ましいが、他の形で、気体もしくは液体アンモニア、またはアンモニアのテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサンもしくはイソプロパノールなどのＣ_１−６アルコール系溶媒中溶液を用いることで、その反応を行うことが可能であることが想到される。段階（ｄ）に好適なカップリング試薬の例にはクロルギ酸エステル、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび他の当業者には公知のアミド結合形成に通常使用されるカップリング試薬（例：ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものは、クロルギ酸フェニルおよび例えばクロルギ酸イソブチルおよびクロルギ酸エチルなどの式ＣｌＣＯＯ（Ｃ_１−６アルキル）のクロルギ酸エステルである。クロルギ酸イソブチルが特に好ましい。反応は、好適な塩基を用いることで促進される。好適な塩基には、アンモニア、ピリジン、ピコリンおよび３級アミン類（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどのトリ（Ｃ_１−６アルキル）アミン類およびＮ−メチルモルホリン、ＤＢＵなどの環状３級アミン類を含む）などの有機塩基、および金属炭酸水素塩（例：炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム）、金属リン酸塩（例：リン酸ナトリウムもしくはカリウム）および金属炭酸塩（例：炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム）などの無機塩基などがある。特に好ましいものは、金属炭酸水素塩、金属リン酸塩、金属炭酸塩および有機塩基であり、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピリジン、トリ（Ｃ_１−６アルキル）アミン類（例：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などの脂肪族３級アミン類および環状３級アミン類（例：Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵなど）である。その方法で使用可能な溶媒の例には、ケトン類、エーテル類、Ｃ_１−６カルボン酸のエステル類、ラクタム類およびスルホキシド類などの非プロトン性極性溶媒、好ましくはエステルおよびエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、約１．２から約１．４モル当量の３級アミン（好ましくはＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはこれらの混合物）の存在下、約−２０℃から約５０℃の範囲の温度、好ましくは約−１０℃から約１０℃で、約３０分から約９０分の期間にわたり、または中間体の形成が完了するまで、溶媒（好ましくは酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、もしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中の式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、約１から約２モル当量のグロルギ酸エステル（例：クロルギ酸イソブチル）、好ましくは約１．１から約１．３モル当量で処理することで行う。次に、約−１０℃から約３０℃、好ましくは約０℃から約２５℃、より好ましくは約０℃から約１５℃の範囲の温度で、約３０分から約３時間にわたり、または反応が完結するまで、反応混合物をアンモニア（好ましくはアンモニア水もしくはアンモニアガス）で処理する。

段階（ｅ）では、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の脱水を行って式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る。溶媒中、約−１０℃から約２５℃の範囲の温度、好ましくは約０℃から約１５℃で、五酸化リン、塩化ホスホリル／ピリジンもしくは塩化チオニル／ＤＭＦ、好ましくは塩化チオニル／ＤＭＦなどの脱水剤を用いてこれを行って、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を生成することができる。好適な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、好ましくはピリジン、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）、エステル溶媒またはこれらの混合物である。特に好ましいものは、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、ピリジンまたはこれらの混合物である。

段階（ｆ）では、Ｐ^２がアミン保護基（好ましくはＣ_１−６アルコキシカルボニル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル）である式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を脱保護して、式（ＸＸＸＶ）の化合物もしくはこれの塩を得る。これは、溶媒中、約１０℃から約５０℃の範囲の温度、好ましくは約２０℃から約２５℃で、酸で処理することで行うことができる。使用可能な酸の例には、塩化水素（気体または水、ジオキサン、メタノールなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中）、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、メタンスルホン酸およびリン酸である。この段階に好適な溶媒には、プロトン性極性溶媒および極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、イソプロパノール、メタノールおよびエタノールなどのＣ_１−６アルコール類またはこれらの混合物などがある。反応完了後にイン・サイツで、約０℃から約２５℃、好ましくは約１０℃から約２０℃の温度で約１モル当量の適切な塩基（例えば、トリアルキルアミン類、金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸塩および金属炭酸水素塩、金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸塩の金属部分）で反応混合物を塩基性とすることで、式（ＸＸＸＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＶ）の化合物もしくはこれの塩は、単離してもしなくても良い。

段階（ｇ）では、溶媒中、約−１０℃から約２５℃、好ましくは約０℃から約１０℃の温度で、段階（ｆ）からの式（ＸＸＸＶ）の化合物もしくはこれの塩を、式Ｘ^２ＣＨ_２ＣＯＹ^２（Ｘ^２およびＹ^２は独立にＣｌもしくはＢｒであり、好ましくはＸ^２およびＹ^２はＣｌである。）の試薬および塩基で処理して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。段階（ｇ）に好適な塩基には、ピリジンまたはトリアルキルアミン（例：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などの３級アミン類および環状３級アミン（例：Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵなど）などの有機塩基、金属炭酸水素塩（例：炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム）、金属炭酸塩（例：炭酸ナトリウム、カリウム、もしくはセシウム）、金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、金属リン酸塩（例：リン酸ナトリウムもしくはカリウム）もしくは金属リン酸水素塩（例：リン酸水素ナトリウムもしくはカリウム）、好ましくは金属水酸化物（例：水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）およびジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンなどがある。好適な溶媒には、例えばエーテル溶媒（例：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ケトン類（例：アセトン）、アセトニトリル、Ｃ_１−６カルボン酸のエステル、ラクタム類、スルホキシド類およびギ酸もしくはＣ_１−６カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアミドまたはこれらの混合物などの極性非プロトン性溶媒などがある。水を、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびトルエンなどの有機溶媒に加えても良い。好ましい溶媒は、エーテル系溶媒およびアセトニトリルである。式（ＸＸＸＶ）の化合物に関して約１から約１．５モル当量の塩基を用いる。式（ＸＸＸＶ）の化合物の塩を用いる場合は、約２から約２．５モル当量の塩基を加える。

図式７には、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の製造のための別の合成経路を示してある。

段階（ａ）では、式（ＸＸＸ）の化合物（Ｒ^１は酸保護基（好ましくは、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ_１−６アルキル）、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピルなど）であり、Ｐ^２はアミン保護基（好ましくは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル）である。）について、不斉還元を行って、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。不斉還元は、触媒存在下での不斉水素化もしくはキラル水素化物移動によって行うことができる。水素化は通常、酸素を含まない条件で、簡便には不活性ガス（例：アルゴン）下もしくは水素雰囲気下に行う。しかしながら、水素化のための水素が反応混合物を通る雰囲気ガス由来のものであることは、その反応には必須ではない。その水素は、好適な水素源から溶液でイン・サイツで生成させることもできる。この種の水素源には、例えばギ酸アンモニウム、ギ酸および他のギ酸化合物、Ｆe^２＋／Ｆe^３＋などの金属イオン存在下でのヒドラジン類、ならびにイソプロパノール、２−ブタノールおよび３−ペンタノールなどの２級Ｃ_１−６アルコール類、好ましくは２級Ｃ_１−６アルコール類、特にはイソプロパノールなどがある。水素源に用いられる２級アルコールは、反応に用いられる溶媒系でもある。その反応は共溶媒の存在下に行っても良い。好適な共溶媒の例には、トルエン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、またはこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。不斉水素化で使用される触媒は、市販の［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（Ｉ）（ＣＡＳ番号１８８４４４−４２−０、関東化学、カタログ番号４１０６７−６５）である。この触媒は、文献（Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, No.3, p.287）に記載の方法に従っても製造可能である。（ＸＸＸ）に関して約０．００１から約０．０２モル当量の触媒を用い、好ましくは約０．００１から約０．０１、より詳細には０．００１から約０．００５である。反応時間は、通常は２時間からそれの完了までの１２時間、好ましくは２時間から４時間である。不斉水素化を約２０℃から約４０℃、特には約２０℃から約２５℃の温度範囲で行うプロセスが好ましい。

段階（ａ）は、キラル水素化物移動によっても行うことができる。キラル水素化物移動は、溶媒中でのキラル還元剤もしくは還元剤／キラル配位子による式（ＸＸＸ）の化合物の処理によって行うことができる。溶媒の例には、エーテル系溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）もしくはトルエン、ベンゼン、キシレン（好ましくはトルエン）などの非極性溶媒などがあるが、これらに限定されるものではない。キラル還元剤の例には、（Ｒ）−アルピンボラン（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、９−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−、［１Ｒ−（１α，２β，３α，５α）］）があるが、これに限定されるものではない。還元剤／キラル配位子の例には、カタコールボラン（catacholborane）／１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキソアザボロール、水素化リチウムアルミニウム／（２Ｒ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−ブタン−２−オールおよびＢＩＮＡＬ−Ｈ（１，１′ビナフタレン−２，２′−ジオールおよびエタノールの存在下での水素化リチウムアルミニウム）などがある。

段階（ｂ）は、活性化試薬での処理による式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物のヒドロキシ部分の活性化を包含する。活性化剤の例には、無水トリハロ酢酸（無水トリフルオロ酢酸、無水トリブロモ酢酸もしくは無水トリクロロ酢酸など）および式Ｒ^４Ｘの試薬（Ｒ^４はトリハロアセチル（例：トリフルオロアセチル、トリブロモアセチルもしくはトリクロロアセチル）、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルであり、ＸはＣｌ、ＢｒもしくはＩである。）などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は通常、有機塩基および無機塩基（これらに限定されるものではない）から選択される塩基の存在下に行われる。好適な有機塩基は、トリ（Ｃ_１−６アルキル）アミン類（例：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンなど）などの３級アミン類および３級環状アミン類（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エンなど）、ピリジンおよびピコリン類である。好適な無機塩基は、金属炭酸塩（例：ナトリウム、カリウム、バリウムおよびセシウムの炭酸塩）、金属炭酸水素塩（例：ナトリウムおよびカリウムの炭酸水素塩）および金属リン酸塩（例：ナトリウムおよびカリウムのリン酸塩）などの金属塩である。本発明は、溶媒中にて約−１０℃から約５０℃、好ましくは約−１０℃から約１０℃の温度で、約１０分から約２時間の期間にわたり、または反応完結まで式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物、活性化試薬および塩基を反応させる段階を含む、単離を行わずに式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を製造する方法を提供するものである。使用可能な好適な溶媒には、例えばクロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、エーテル類（例：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）およびＣ_１−６カルボン酸のエステル（例：酢酸イソプロピル、酢酸エチルなど）などがある。式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は単離せず、段階（ｃ）の反応条件を行って、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を得る。

段階（ｃ）では、約０℃から約５０℃、好ましくは約２０℃から約３０℃の温度、より好ましくはほぼ室温で、約３０分から約４時間の期間にわたり、代表的には約２時間にわたり、または反応が完結するまで酸で処理することで、中間体（ＸＸＸＶＩＩＩ）（Ｐ^２はアミン保護基（好ましくは、アルコキシカルボニル、より詳細にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である。）を脱保護する。塩基で処理すると、形成された中間体アミンは環化して、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を与える。その脱保護で使用可能な好適な酸には、塩化水素（気体またはジオキサン、水、酢酸もしくはメタノールなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中）、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸またはこれらの混合物、好ましくは塩化水素、ＴＦＡ、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびリン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。（ＸＸＸＶＩＩＩ）の脱保護によって生成した中間体の酸塩を、濃縮後に好適な溶媒に再溶解させ、塩基で処理する。反応混合物を、約１０分から約２時間の期間にわたり、または反応が完結するまで、代表的には約３０分にわたり、約０℃から約３５℃の温度で、代表的にはほぼ室温で攪拌して、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を得る。好適な塩基には、金属炭酸塩（例：炭酸カリウム、ナトリウムもしくはバリウム）、金属炭酸水素塩（例：炭酸水素カリウムもしくはナトリウム）および金属リン酸塩（例：リン酸ナトリウムもしくはカリウム）などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒には、エーテル類（例えばテトラヒドロフラン）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドなどがある。

段階（ｄ）では、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩を、好適な無機塩基で処理することで鹸化して、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。そこで、約−１０℃から約３０℃の温度、好ましくは約０℃から約３０℃の好適な溶媒中での式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に、好適な無機塩基を加え（固体としてもしくは水溶液として加える）、混合物を約１０分から約２時間、または反応が完結するまで攪拌する。使用する塩基は、化合物（ＸＸＸＶＩ）に関して約０．９から約１．５当量、好ましくは約１．０から約１．２当量である。（ＸＸＸＶＩ）の塩をその反応で用いる場合、（ＸＸＸＶＩ）に関して用いられる塩基の量は、約１．９から約２．５当量、好ましくは約２．０から約２．２当量である。段階（ｄ）に好適な塩基の例には、金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）および金属炭酸塩（例：炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム）があるが、これらに限定されるものではない。特に好ましい塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどの金属水酸化物などがある。使用可能な溶媒の例には、エーテル類（例：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）、またはアルコール類、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールなどの低級アルコール、またはこれらの混合物がある。水を、前記アルコールに加えたり、塩基の水溶液として導入しても良い。特に好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。

好適な溶媒中での式（ＸＸＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩を、約−１０℃から約１０℃、好ましくは約−５℃から約５℃の温度範囲まで冷却し、約１当量の式Ｘ^２ＣＨ_２ＣＯＹ^２の試薬（Ｘ^２およびＹ^２は独立にＣｌもしくはＢｒである。）を塩基の存在下に加え、約−１０℃から約１０℃、好ましくは約−５℃から約５℃で約３０分から約３時間、または反応が完結するまで混合物を攪拌して、式（ＸＬ）の化合物を得る。その変換に好適な塩基および溶媒は、図式６の段階（ｇ）に記載されている。

図式６の段階（ｄ）および（ｅ）に記載の反応条件を用いて、式（ＸＬ）の化合物をそれぞれ式（ＸＬＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物に変換する。

以下、本発明について、ある種の好ましい実施形態（本発明の範囲を限定するものではない）との関連で説明する。逆に、本発明は、特許請求の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変および均等物を網羅するものである。反応条件、使用される試薬および合成経路の手順の適切な操作、反応条件と適合しない可能性がある化学官能基の保護および前記方法の反応手順における好適な箇所での脱保護などの通常の実験は、本発明の範囲に含まれるものである。

実施例

（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン酸メチル
オーバーヘッド攪拌機、Ｎ_２導入管および温度プローブを取り付けた２リットルの三頸ジャケット付き丸底フラスコに、オクチルマグネシウムクロライド（２．１Ｍ、２４８．３ｇ、０．５６０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１体積、１０２ｇ）を入れ、その溶液を冷却して０℃（内部温度）とした。液面下で注射器によって約２５分間かけて、トリメチルシリルアセチレン（５７．５ｇ、０．５８５ｍｏｌ）を加えた（Ｔ_ｍａｘ＝１３℃）。溶液を０℃で１時間攪拌し、冷却して−１０℃（内部温度）とした。（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１２５ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｇ）中溶液を、液面下でbyロータリーポンプによって２時間の期間をかけて加えた。フラスコおよびポンプをテトラヒドロフラン約２５ｇで洗い、それを反応フラスコに加えた。反応を、完了するまでＨＰＬＣによってモニタリングした。２リットルフラスコに、水（８７０ｇ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１７４ｇ）を入れ、全ての固体が溶解するまで内容物を混合した。２０％ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０４ｇ）の約１／２を除去した。酢酸イソプロピル（３８０ｇ）をフラスコに加え、混合物を冷却して＜５℃とした。反応溶液を酢酸イソプロピル／ＮＨ_４Ｃｌ溶液に約２０分間かけて加えた（Ｔ_ｍａｘ＝５℃）。浴を外し、混合物を昇温させて１０℃より高くした。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。存在する灰色の半固体は有機層と一緒にした。水層を酢酸イソプロピル（３２８ｇ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を残りの２０％ＮＨ_４Ｃｌ溶液および２０％ＮａＣｌ溶液（４３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、酢酸イソプロピルで希釈し、それを合計で２回行った。混合物を濾過して、沈殿した塩を除去した。標題化合物の酢酸イソプロピル中溶液を、次の段階で直接用いた。

（５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−プロプ−１−インイル−Ｌ−プロリン
オーバーヘッド攪拌機、Ｎ_２導入管、温度プローブおよび滴下漏斗を取り付けた２リットルの三頸ジャケット付き丸底フラスコに、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（９３．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）、酢酸イソプロピル（１００ｇ）および実施例１から得られた酢酸イソプロピル中溶液（２７８重量％、４１０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を冷却して−１０℃（内部温度）とした。トリフルオロ酢酸（１７０ｇ、１．５ｍｏｌ）を、滴下漏斗によって２時間かけて滴下した。内部温度を１０℃に調節し、ＨＰＬＣ分析で原料が完全に消費されていることが示されるまで（約１５時間）、混合物を攪拌した。反応液を２５％Ｋ_２ＨＰＯ_４（Ｋ_２ＨＰＯ_４２５０ｇを水７５０ｇに溶かすことで調製）７５０ｇに投入した。混合物のｐＨを２０％ＫＯＨ（ＫＯＨ １００ｇを水４００ｇに溶かすことで調製）を用いて６．６に調節した。層を分離した。有機層を２５％Ｋ_２ＨＰＯ_４（２５０ｇ）および水（２５０ｇ）で洗浄した。有機層を蒸留して酢酸イソプロピルを除去し、それをエタノールで追い出して、最終容量を約２５０ｍＬとした。溶液を冷却して０℃とし、３．５Ｍ ＬｉＯＨ溶液（ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ ３７ｇを水２５０ｇに溶かすことで調製）を、温度が２０℃以下のままとなるように加えた。反応の進行を、エステルが残らなくなるまで（代表的には約２時間）ＨＰＬＣによって追跡した。エタノールを減圧蒸留によって除去し、得られた水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１９０ｇ）で抽出した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層を水（１００ｇ）で抽出し、廃棄した。合わせた水層を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌで中和してｐＨ７とした。酢酸イソプロピル（２２０ｇ）を加え、濃ＨＣｌでｐＨを３に調節した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル（２２０ｇ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｇ）で洗浄した。有機溶液を減圧蒸留して総容量を約１８０ｍＬとし、冷却して０℃とした。３０分間かけて結晶を生成させた。ヘプタン（５０ｇ）を２時間かけて滴下し、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を冷１：１酢酸イソプロピル／ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．２４（ｓ、９Ｈ）１．４５（ｓ、９Ｈ）１．８７−２．０４（ｍ、１Ｈ）２．１１−２．２８（ｍ、１Ｈ）２．５７−２．８１（ｍ、２Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）４．２３−４．４０（ｍ、１Ｈ）４．９９−５．１４（ｍ、１Ｈ）。

（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−エチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａ
オーバーヘッド攪拌機および熱電対を取り付けた２リットルのジャケット付きフラスコに、実施例２の生成物（１００．２ｇ、６．４２ｍｏｌ）、酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（５７ｍＬ、０．５２２ｍｏｌ）を入れた。クロルギ酸イソブチル（６５ｍＬ、０．５０２ｍｏｌ）を約１５分かけて滴下し、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。反応液の一部をベンジルアミンに入れて反応停止し、ＨＰＬＣによって分析して、混成無水物生成の進行を評価した。混成無水物生成は代表的には、この段階で完了していた。反応混合物を、冷（０℃）２７％ＮＨ_４ＯＨ溶液に、反応停止液の内部温度が２５℃以下に維持されるように加えた。反応フラスコを酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）で洗い、それを反応停止フラスコに加えた。混合物を２６％ＮａＣｌ溶液（３００ｇ、ＮａＣｌ ８０ｇを水２２０ｇに溶かすことで調製）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２０％ＫＨ_２ＰＯ_４（５００ｇで２回）およびブライン（２００ｇ）で洗浄した。有機溶液を濃縮して総容量約１７０ｍＬとした。

段階Ｂ
オーバーヘッド攪拌機および熱電対を取り付けた清浄な２リットルのジャケット付きフラスコに、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７７ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を入れ、溶液を冷却して０℃とした。塩化チオニル（７０ｍＬ、０．９６１ｍｏｌ）を、内部温度が１５℃以下に維持されるように滴下した。溶液を０℃で１、５時間攪拌した。段階Ａからのアミドの酢酸イソプロピル中溶液を、内部温度が２５℃以下に維持されるように加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応溶液を、内部温度が２５℃以下に維持されるよう冷（０℃）５Ｍ ＮａＯＨ溶液に加えた。層を分離し、有機層を２０％ＫＨ_２ＰＯ_４溶液（５００ｇ）および５％ＮａＣｌ溶液（５００ｇ）で洗浄した。有機層を蒸留して総容量を約１７０ｍＬとし、ＣＨ_３ＣＮ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を蒸留して総容量を約１７０ｍＬとし、次にＣＨ_３ＣＮ（５００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を濾過して沈殿した塩を除去した。標題化合物を含む有機層を次の段階で直接用いた。

（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
攪拌機、Ｎ_２導入管および温度プローブを取り付けた１リットルの三頸丸底フラスコに、ＣＨ_３ＣＮ（２９６．３ｇ）中の溶液としての実施例３の生成物（４０ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を入れた。追加のＣＨ_３ＣＮ（５８．１ｇ）を加えて、総量を１０倍体積とした。反応液の温度を２５℃に調節した。ｐ−トルエンスルホン酸（７０．１ｇ、０．３６３ｍｏｌ）を、内部温度を３０℃以下に維持するように少量ずつ加えた。ＣＯ_２ガス発生が最初はかなり激しかった。ＣＯ_２ガスのための換気が必須であった。反応液を２５℃で終夜攪拌したが、その間に反応液は不均一となった。原料の消失はＨＰＬＣによって追跡し、生成物の形成はＧＣによって追跡した。脱保護が完了した時点で、反応液を冷却して０℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７．８ｍＬ、３９９．５ｍｍｏｌ）を、内部温度が１５℃以下になるようにゆっくり加えた。反応混合物を再度冷却して０℃とし、クロロアセチルクロライド（２４．６１ｇ、２１７．９ｍｍｏｌ）を、内部温度を１５℃以下に維持するようにゆっくり加えた。反応液を０℃で混合し、１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）および１Ｍ Ｋ_２ＨＰＯ_４（４００ｍＬ）の冷溶液にゆっくり加えた。混合物を濃縮し、酢酸イソプロピル（８００ｍＬ）および水（３２０ｍＬ）とともに蒸留して、全てのＣＨ_３ＣＮを除去した。酢酸イソプロピル／ＣＨ_３ＣＮ比をＧＣによって追跡した。ＣＨ_３ＣＮが完全に除去されたら、層を分離した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を１Ｍ Ｋ_２ＨＰＯ_４（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を酢酸イソプロピルから繰り返し蒸留することで脱水し、混合物を濾過して、沈殿した塩を除去した。濾液を濃縮し、イソプロピルアルコールで希釈し、それを数回行った。溶液を濃縮して約９０ｍＬとし、固体が生成し始めるまで攪拌した。水（４２０ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を室温で約１時間、０℃で約１時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、冷イソプロピルアルコール／水（６５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で４０℃にて４８時間乾燥して、オフホワイト固体２７．６６ｇ（収率７７．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．２３−２．５２（ｍ、４Ｈ）２．５６（ｄ、Ｊ＝１．７８Ｈｚ、１Ｈ）４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、６６．８２Ｈ）４．６７−４．９４（ｍ、２Ｈ）。

２−クロロイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オーバーヘッド攪拌機、大気に通じているＮ_２導入管および熱電対を取り付けた１リットルのジャケット付き三頸丸底フラスコに、２−クロロイソニコチン酸（７８．０ｇ、４９５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３０．１ｇ、１０５４ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（１７９．３ｇ）を入れた。１−メチル−２−ピロリジノン（６０．０ｇ）に溶かした４−ジメチルアミノピリジン（１１．６１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、その混合物を入れ、温度を２５±１０℃に調節した。約１７時間攪拌した後、塩化ナトリウム（３０．０ｇ）およびリン酸一カリウム（３０．２ｇ）の水（３２０．７ｇ）中溶液を氷冷したものを加えることで、反応停止した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２７８ｇ）を加え、混合物を攪拌し、静置した。層を分離した。有機相を水で３回洗浄し（それぞれ約２３０から２４０ｇ）、トルエン（２３９ｇ）で希釈し、減圧下に蒸留して赤色油状物（１５０．８ｇ、ＫＦ２９．９ｐｐｍＨ_２Ｏ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．６０（ｓ、９Ｈ）７．６９−７．７２（ｍ、１Ｈ）７．７９−７．８１（ｍ、１Ｈ）８．４９（ｄｄ、Ｊ＝５．０８、０．６９Ｈｚ、１Ｈ）。

２，６−ジクロロイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オーバーヘッド攪拌機および熱電対を取り付けた１２リットルフラスコに、２，６−ジクロロイソニコチン酸（８７５ｇ、４．５６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１０ｇ、０．９１ｍｏｌ）を入れ、次に１−メチル−２−ピロリジノン（２．４ｋｇ）を入れた。１５分間攪拌して固体を溶かした後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０３ｋｇ、９．６ｍｏｌ）を溶融物として入れた。水浴（２５℃）をフラスコ周囲に配置して冷却し、温度を３５℃以下に維持しながら、トリエチルアミン（４５０ｇ、４．５６ｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。反応は、ほぼ室温で１９時間後に完結した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６リットル）およびＫＨ_２ＰＯ_４（８４０ｇ、６．３８ｍｏｌ）を含む水（８リットル）で希釈した。冷却して温度を＜３０℃とした後、水相を分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層をセライト（登録商標）床で濾過して、不溶物を除去した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層を水で洗浄した（６リットルで２回）。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層に、ダルコ（Darco）−Ｇ６０（８５ｇ）を入れ、その混合物を１時間攪拌し、セライト（登録商標）層で濾過した。有機層を減圧蒸留して総量を５リットルとした。メタノール（８リットル）の添加によって容量を維持しながら蒸留を続けた。メタノール中のスラリーを昇温させて５０℃として固体を溶解させ、冷却して環境温度として結晶化させた。水（１．５リットル）を３０分間かけて加えた。スラリーを濾過し、固体をメタノール（５．０リットル）および水（２．０リットル）の混合物で２回に分けて洗浄した。ケーキを真空乾燥して（５０℃、窒素気流）、明褐色粉末９７０ｇ（収率８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．５９（ｓ、９Ｈ）７．７１（ｓ、２Ｈ）。

１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
オーバーヘッド攪拌機、滴下漏斗、Ｎ_２導入管、換気針および温度プローブを取り付けた１リットルの丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ジカーボネート（１９７８ｇ、０．９０６ｍｏｌ）およびトルエン（１７０ｇ）を入れ、冷却して１５℃とした。イセニペコチン酸エチル（１４６．８ｇ、０．９２４ｍｏｌ）を滴下漏斗に入れ、内部温度を３０℃以下に維持しながら（添加時間３０分、Ｔ_ｍａｘ＝２５℃）前記反応混合物に加えた。滴下漏斗をトルエン（３０ｇ）で洗い、それを反応フラスコに加えた。反応液を１時間混合し、１Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４溶液（水１８０ｇとＨ_３ＰＯ_４ ２０ｇから調製）で約１分間かけて反応停止した。層を分離した。有機相を塩基性ブライン溶液（水１５０ｇ、ＮａＯＨペレット１．５ｇおよびＮａＣｌ ２３ｇから調製）で洗浄した。そのトルエン溶液を次の段階で直接用いた。

１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
オーバーヘッド攪拌機、滴下漏斗、Ｎ_２導入管および温度プローブを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（７．３１ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２２ｇ）を入れ、冷却して−１５℃（内部温度）より低くした。ヘキシルリチウム（２．２５Ｍヘキサン中溶液：２１．８ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を注意深く滴下漏斗に入れた。内部温度を最高で−１７℃としながら、ヘキシルリチウム溶液を、滴下漏斗で４５分かけて加えた。反応液を、内部温度を約−１５℃から０℃として１時間混合した。フラスコに別の滴下漏斗を取り付け、実施例７から得たトルエン溶液（１５．０１ｇ、５８．３３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で加え、次にテトラヒドロフラン４ｇを加えた。総添加時間は１時間４５分であり、最高内部温度は−１５℃であった。溶液を約−２０℃で３０分間攪拌した。フラスコに滴下漏斗を取り付け、それにヨウ化メチル（９．３ｇ、６４．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｇ）を入れ、この溶液を、内部温度を−１５℃以下に維持しながら、前記反応混合物に３０分かけて加えた。３０分後、温度を１０℃以下に維持しながら、反応液を冷（−５℃）２Ｍ ＨＣｌ溶液（水３１ｍＬと濃ＨＣｌ ８ｇから調製）に入れて反応停止した。反応フラスコをトルエン（１０ｍＬ）で洗い、それを反応停止フラスコに加えた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を１７％ＮａＣｌ溶液（ＮａＣｌ ２．５ｇを水１５ｇに溶かすことで調製）で洗った。そのテトラヒドロフラン／トルエン溶液を次の段階で直接用いた。

４−（アミノカルボニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ_２導入管／温度プローブ、オーバーヘッド攪拌機および滴下漏斗を取り付けた５００ｍＬフラスコに、ナトリウムアミド（１３３ｇ、３２７．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１１０ｇ）を入れ、昇温させて３５℃とした。滴下漏斗によって、実施例８（３５．５７ｇ、１３０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／トルエン中溶液をゆっくり入れた。滴下漏斗をテトラヒドロフラン（１２ｇ）で洗った。反応温度を５０℃に調節し、反応液を３時間攪拌してから、ＨＰＬＣサンプルを採取したところ、それは反応が完結していることを示していた。オーバーヘッド攪拌機および熱電対を取り付けた別のフラスコで、水（１４２ｇ）、酢酸（３１．５ｇ）およびトルエン（５４ｇ）を入れた。得られた混合物を冷却して０℃とした。不均一反応混合物を、温度を２５℃以下に維持しながら、酢酸／トルエン混合物に加えることで反応停止した。反応フラスコをトルエン（１４ｇ）および水（１４ｇ）で洗い、それらを反応停止フラスコに加えた。反応停止混合物のｐＨは６．０４であった。混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨ溶液（１．１ｇ）を用いて７．５に調節した。水層を１：１トルエン／テトラヒドロフラン（５０ｇ）で抽出した。有機層を合わせ、フリットガラスフィルターで濾過し、濃縮して総量を約７５ｍＬとした。残留物をトルエン（１２５ｇ）で希釈し、濃縮して総量を約１００ｍＬとした。蒸留中に固体が生成していた。混合物を冷却して０℃とし、１時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を冷トルエンで３回洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．２３（ｓ、３Ｈ）１．３７−１．５１（ｍ、２Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）３．１９−３．３２（ｍ、２Ｈ）３．５１−３．６８（ｍ、２Ｈ）５．５６−５．７６（ｍ、２Ｈ）。

４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
５００ｍＬ三頸丸底フラスコに、オーバーヘッド機械式パドル攪拌機、Ｎ_２導入管付き熱電対およ大気に対して換気されている還流冷却管を取り付けた。反応液に実施例９の生成物（４５．６８ｇ、１８８．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（４６．６７ｇ、２４５．３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびイソプロパノール（１７９．２ｇ）を入れた。混合物を昇温させて８０±１０℃とした。４５分後、反応溶液をゆっくり冷却させた。約７８℃で、標題化合物のｐ−トルエンスルホネート塩が反応混合物から沈殿し始めた。混合物が７０℃に達した時点で、ヘプタン（４０．２ｇ）を混合物に加え、それを約３０分間攪拌した。混合物を約３時間かけて放冷して環境温度とした。得られた懸濁液を濾過し、リアクターおよびケーキを、イソプロパノール（９０．２ｇ）およびヘプタン（７８．７ｇ）の混合物で洗った。ケーキを、約５５から６０℃の温度で真空乾燥して（約１００ｍｍＨｇ／Ｎ_２気流）、標題化合物のｐ−トルエンスルホネート塩を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d_６）δｐｐｍ１．１１（ｓ、３Ｈ）１．３９−１．５５（ｍ、２Ｈ）２．０８（ｄ、Ｊ＝１４．５５Ｈｚ、２Ｈ）２．２８（ｓ、３Ｈ）２．７６−２．８９（ｍ、２Ｈ）３．０７−３．１９（ｍ、２Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ、２Ｈ）８．３０（ｓ、２Ｈ）。

２−［４−（アミノカルボニル）−４−メチルピペリジン−１−イル］イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５００ｍＬの三頸フラスコに、実施例１０から得られた生成物（３４．４ｇ、１０９．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３２５メッシュ、３５．３ｇ、２５５．１ｍｍｏｌ）および実施例５のジメチルスルホキシド／トルエン中溶液（５６．１重量％溶液２７．８ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１００℃で約３６時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水（２２０ｇ）を最初はゆっくり加えた。水の添加によって、生成物が溶液から沈殿した。約１時間攪拌後、混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．２８（ｓ、３Ｈ）１．５３−１．６３（ｍ、２Ｈ）１．５８（ｓ、９Ｈ）２．０３−２．１１（ｍ、２Ｈ）３．４２−３．５１（ｍ、２Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ、２Ｈ）５．４１−５．６９（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．０８、１．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．１５、０．７５Ｈｚ、１Ｈ）。

４−メチルピペリジン−４−アミン
段階Ａ
攪拌機および温度プローブを取り付けた３リットルの三頸フラスコに、実施例９の生成物（１１０．０ｇ、０．４５４ｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（２６０ｇ）、および水（９９０ｇ）を入れた。得られたスラリーを冷却して１０℃とし、水酸化カリウム（１３０．６ｇ、２．０４４ｍｏｌ）を加えたところ、発熱があって１０℃から２４℃となった。スラリーを冷却して１℃とし、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（７１．４ｇ、０．２５０ｍｏｌ）を一気に加えたところ、発熱があって１℃から３℃となった。３０分後、反応液を昇温させて２３℃とした。１時間攪拌後、亜硫酸ナトリウム（５．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間攪拌した。酢酸エチル（４９６ｇ）を加え、反応液を冷却して１１℃とした。Ｋ_３ＰＯ_４（１１０．０ｇ、０．５１８ｍｏｌ）を加えたところ、軽い発熱があった。混合物を昇温させて２３℃とし、分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を２５％塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を蒸留して油状物を得て、それをメタノール（５００ｍＬ）に溶かし、再度蒸留して油状物を得た。その油状物をメタノール（７４０ｍＬ）に溶かし、次の反応で用いるのに保持した。

段階Ｂ
攪拌機および温度プローブを取り付けた２リットルの三頸フラスコに、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１９７．０ｇ、１．０３６ｍｏｌ）およびイソプロパノール（２９０ｇ）を入れた。溶液を加熱して６０℃とした。段階Ａからのメタノール中溶液を３０分かけて加え、その間に生成物が溶液から結晶化した。得られたスラリーを１９時間攪拌し、冷却して０℃とし、１時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキをイソプロパノール（１４５ｇ）で２回洗浄し、湿ったケーキを５０℃および２０ｍｍＨｇで２４時間乾燥させて、標題化合物のジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩を得た（２段階で収率９２．２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、３Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ、４Ｈ）２．２９（ｓ、６Ｈ）３．０３−３．１４（ｍ、２Ｈ）３．１８−３．２７（ｍ、２Ｈ）３．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ、４Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、４Ｈ）８．０４−８．４３（ｂｒｓ、３Ｈ）。

２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オーバーヘッド攪拌機および窒素導入管を取り付けた５００ｍＬフラスコに、実施例６の生成物（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）および実施例１２の生成物（１９．４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）と、次に１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｇ）を入れた。十分に攪拌した反応混合物に、Ｋ_３ＰＯ_４（１８．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて８０℃として１６時間経過させた。追加量のＫ_３ＰＯ_４（０．９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に入れ、混合物をさらに６時間にわたって攪拌した。反応混合物を環境温度まで冷却後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６５ｍＬ）およびＫ_３ＰＯ_４（１２．８ｇ）の水（１３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合および静置後に、３層が存在した。下の２層を分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６５ｍＬ）で抽出した。合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層をＫ_３ＰＯ_４（４．３ｇ）の水（１００ｍＬ）中溶液で洗浄した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層に、１−メチル−２−ピロリジノン（２８ｍＬ）を加え、溶液を減圧下に濃縮して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを除去した。標題化合物の１−メチル−２−ピロリジノン溶液を次の段階で用いた。

２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
方法Ａ
攪拌機および温度プローブを取り付けた１リットルの三頸フラスコに、実施例１１の生成物（４９．００ｇ、０．１５３ｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ、４９．４６ｇ、０．１５３ｍｏｌ）を入れた。テトラヒドロフラン（１３２ｇ）を加え、得られたスラリーを冷却して５℃とした。４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３９３ｇ）を加え、スラリーを冷却して０℃より低い温度とした。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ、２４．１３ｇ、０．０８４４ｍｏｌ）を１５分間かけて４回に分けて加えたところ、発熱があって−２．２℃から１．６℃となった。反応液を９０分間攪拌した。２リットルフラスコに、６Ｍ ＨＣｌ（２９４ｇ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９１ｇ）およびＮａ_２ＳＯ_３（１９．６ｇ）を入れ、溶液を冷却して１０℃とした。反応混合物を反応停止溶液に加えたところ、それは発熱して２０℃となり、二酸化炭素ガスが発生した。反応フラスコをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９１ｇ）で洗い、それを反応停止溶液に加えた。反応停止した反応溶液は、ｐＨ紙による測定で約３のｐＨを有していた。５分間攪拌後、４Ｍ水酸化ナトリウム（１９６ｇ）を反応停止した反応溶液に入れたところ、発熱があって２０℃となった。反応停止した反応溶液は、ｐＨ紙による測定で約１２のｐＨを有していた。分液漏斗に移した後、層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機層をブライン−亜硫酸塩溶液（Ｎａ_２ＳＯ_３１２．３ｇ、ＮａＣｌ ２４．５ｇおよび水２０８ｇから調製）で洗浄した。合わせた有機層を蒸留して油状物を得て、それを１−メチル−２−ピロリジノン（１−メチル−２−ピロリジノン、７５ｍＬ）中で再生し、蒸留してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを除去した。生成物の１−メチル−２−ピロリジノン溶液は３８．９１ｇと定量された（収率８７．３％）。

方法Ｂ
パールの水素化容器に窒素雰囲気下で、５％Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３（１．０２ｇ、１０重量％負荷量）およびＫ_３ＰＯ_４（６．９２ｇ、１．０５当量）を入れ、次に実施例１３からの１−メチル−２−ピロリジノン中溶液（３１重量％溶液３１．４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を入れた。容器を密閉し、水素を吹き込み、振盪しながら昇温させて４０℃とした。４時間後、容器に窒素を吹き込み、冷却して環境温度とし、濾過した。触媒および固体を１−メチル−２−ピロリジノンで洗った（１０ｇで２回）。粗溶液を次の段階で用いた。

４−［２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−エチニル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・Ｄ−酒石酸塩
窒素導入管、温度プローブおよび攪拌機を取り付けた５００ｍＬフラスコに、実施例１４の生成物の１−メチル−２−ピロリジノン中溶液（３１．４重量％溶液５６．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）を入れ、次に粉砕Ｋ_３ＰＯ_４（１９．２ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を入れた。スラリーを、窒素を１０分間吹き込むことで脱気し、溶液を昇温させて３５℃とした。実施例４の生成物（１２．５５ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｇ）に溶かし、内部温度を３５℃から４０℃に維持しながら、３０分間かけて少量ずつ加えた。４時間後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２６３ｍＬ）および水（２０６ｍＬ）を入れ、相を分離した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層を、５重量％ＫＨ_２ＰＯ_４（２０８ｇ）と次に水（２０６ｍＬ）の順で洗浄した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層をキュノ（Cuno）Ｒ５３ＳＰカーボンフィルターで濾過し、少量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗った。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを蒸留して約１６０ｍＬとした。蒸留を続けながら、イソプロパノール（３９５ｍＬ）を加えて溶媒レベルをほぼ１６０ｍＬに維持した。得られたイソプロパノール溶液を昇温させて６０℃とし、Ｄ−酒石酸（９．１ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を６０℃で１５分間攪拌した。核形成が起こった後、スラリーを３０分間かけて冷却して環境温度とし、濾過し、イソプロパノールで洗浄した（９０ｍＬで２回）。ケーキを、窒素を吹き込みながら５０℃で真空乾燥して、標題化合物のＤ−酒石酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２０（ｓ、３Ｈ）１．５３（ｓ、９Ｈ）１．５５−１．７４（ｍ、４Ｈ）２．０７−２．１６（ｍ、１Ｈ）２．１７−２．４３（ｍ、３Ｈ）３．３３−３．４５（ｍ、２Ｈ）３．６１（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）３．７３−３．８７（ｍ、３Ｈ）４．１２（ｓ、２Ｈ）４．７７（ｔ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、１Ｈ）４．９１−４．９８（ｍ、１Ｈ）６．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．０８、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。

４−［２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−エチニル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−４′−カルボン酸
オーバーヘッド攪拌機、プログラム可能なシリンジポンプ、Ｎ_２導入管および温度プローブを取り付けた１リットルの円筒形のジャケットを付けたフラスコに、実施例１５の生成物（１０２．１９ｇ、０．１７０ｍｏｌ）、蒸留水（１０２２ｇ）および８５％リン酸（５８．８５ｇ、０．５０９ｍｏｌ）を入れた。得られたスラリーを加熱して６０℃とし、この温度に１６時間保持することで、反応を完結させた。反応混合物は、それが標的温度に達するについて実際には透明となり、反応のほとんどの期間で均一のままであった。完了したら、反応液を冷却して室温とし、カーボンカートリッジ（キュノＲ５３ＳＰ、０．９ｇカーボン／層、水２００ｍＬで洗っておいたもの）で濾過し、＃１ワットマン（Whatman）濾紙で濾過した。水１０２ｍＬでの洗浄を用いて、フィルター上での生成物損失を最小限とし、濾液と合わせた。

透明濾液を中和することで、生成物を室温で両性イオンとして結晶化させた。水酸化ナトリウム溶液（５０１．８５ｇ溶液、８．７７重量％ＮａＯＨ）を、シリンジポンプを用いて３０分間かけて加えて、ｐＨを４．５から５．０に調節した。溶液を結晶化させ、添加を続けて６．０から７．０のｐＨとした。スラリーを冷却して１０℃とし、１時間攪拌し、濾過し、２つの別々の水２５５ｍＬずつで洗浄した。その手順によって白色固体１００ｇを得て、それはＨＰＬＣによって純度６０．９重量％であった（収率９１％）。得られた両性イオンを、湿ったケーキとして次の段階に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、酢酸−ｄ_４）δｐｐｍ１．６５（ｓ、２Ｈ）２．０９−２．２２（ｍ、２Ｈ）２．２２−２．３７（ｍ、３Ｈ）２．３７−２．５４（ｍ、３Ｈ）３．０１（ｄ、Ｊ＝２．０６Ｈｚ、１Ｈ）３．４６（ｔ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、２Ｈ）４．１３−４．３６（ｍ、３Ｈ）４．３８−４．５３（ｍ、１Ｈ）４．７８−４．８６（ｍ、１Ｈ）４．８６−４．９４（ｍ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．１７、０．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、１Ｈ）。

４−［２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ、５−エチニル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ］−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニ−４′−カルボン酸Ｌ−リンゴ酸塩
１リットル丸底フラスコに、実施例１６からの両性イオンケーキ（９９．５８ｇ、６０．９重量％、０．１５３ｍｏｌ）、蒸留水３８９ｇ、エタノール３１５ｇおよびＬ−リンゴ酸２３．１９ｇ（０．１７３ｍｏｌ）を入れた。スラリーを７０℃水浴で加熱して溶解させた。得られた透明溶液を、＃１ワットマン濾紙で濾過し、４０℃に予め加熱してあり、オーバーヘッド攪拌機、蒸留／還流冷却管、Ｎ_２導入管および温度プローブを取り付けた１リットル円筒形ジャケット付きフラスコに移した。１：１エタノール／水溶液５３．９９ｇを用いて、丸底フラスコ、フィルターおよび濾過フラスコを洗い、生成物の濾液と合わせた。得られた透明溶液を２時間かけて冷却して２０℃とし、終夜結晶化させた。薄いスラリーを減圧下に蒸留して（４０℃で約７７から８７ｍｍＨｇ）、約４５０ｍＬとし、さらいエタノールで２回の追い出しを行い、第１回の追い出しではエタノール４２１ｇを用いて容量を３７０ｍＬとし、第２回の追い出しではエタノール４２５ｇを用いて容量を３７０ｍＬとした。水（３６．７ｇ）およびエタノール（５７．２ｇ）を加えて、蒸留時のリアクター壁での生成物蓄積からの損失を最小とし、スラリーを加熱して４０℃とし、２時間保持し、４時間かけて冷却して０℃とし、終夜保持した。生成物スラリーを濾過し、冷エタノール３００ｍＬで洗浄した。生成物を、減圧下に５０℃で終夜乾燥させて、標題化合物のＬ−リンゴ酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６（ｓ、３Ｈ）１．５６−１．７９（ｍ、４Ｈ）１．９６−２．１７（ｍ、１Ｈ）２．１７−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１５．６４、７．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．２３−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．５１−３．７５（ｍ、２Ｈ）３．８２−３．９９（ｍ、３Ｈ）４．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．１４、６．１７Ｈｚ、１Ｈ）４．６２−４．８３（ｍ、１Ｈ）４．９１−５．２６（ｍ、１Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．０１、１．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．６２−１０．８２（ｂｒｍ、４Ｈ）。

（２Ｓ，５Ｓ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−７−トリメチルシラニル−ヘプト−６−イン酸メチルエステル
５０リットルフラスコに実施例１からの生成物（２．４３ｋｇ、７．１１ｍｏｌ）およびイソプロパノール（２９リットル）を入れた。溶液に乾燥アルゴンガスを約５０分間吹き込み、反応をアルゴン雰囲気で実施した。［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（Ｉ）（関東化学カタログ番号４１０６７−９５、ＣＡＳ番号１８８４４４−４２−０、２１．３１ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、陽圧アルゴン下に加えた。反応をＨＰＬＣによって追跡し、触媒の追加を行い（６時間目に２１．３１ｇ、０．０３６ｍｏｌと８時間目に８．２７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、混合物を室温で終夜攪拌した。合計２２時間後、反応は完了した。反応液を濃縮し、酢酸イソプロピルを加え、濃縮を続けて、アルコール溶媒を完全に交換した。最終溶液を蒸留して約９リットルとした。ヘプタン（２０リットル）を加え、混合物を室温で３０分、０℃で１時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、固体を冷ヘプタンで洗浄し（４リットルで２回）、真空乾燥機で３５から４０℃にて乾燥した。その手順によって、白色固体２．２７ｋｇ（収率９１．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．１６（ｓ、９Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）１．６６−１．８６（ｍ、３Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ、１Ｈ）２．１８（ｄ、Ｊ＝４．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．７３（ｓ、３Ｈ）４．２９−４．４３（ｍ、２Ｈ）５．１１（ｄ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．２４、２８．５６、２８．６２、３３．４２、５２．４６、５３．１４、６２．１４、７９．９７、８９．８４、１０５．７７、１１６．３９、１５４．９７、１７２．５５。

（２Ｓ，５Ｓ）−５−トリメチルシラニルエチニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
オーバーヘッド攪拌機、熱電対および滴下漏斗を取り付けた１００リットルフラスコに、実施例１８からの生成物（２．１ｋｇ、６．０８ｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３２リットル）およびトリエチルアミン（０．９２ｋｇ、９．１２ｍｏｌ）を入れ、溶液を冷却して０℃とした。メタンスルホニルクロライド（０．７７ｋｇ、６．６９ｍｏｌ）を滴下漏斗により、反応の内部温度が５℃以下に保持されるように加えた。原料が消費されるまで、反応をＨＰＬＣによって追跡した。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２３リットル、９１．２ｍｏｌ）を滴下漏斗により、温度が１０℃以下に維持されるように加えた。氷浴を外し、溶液を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮して約５リットルとした。ジオキサン（４リットル）を加え、溶液を濃縮して約４リットルとした。テトラヒドロフラン（２７リットル）を加え、次に固体Ｋ_２ＣＯ_３（２．１ｋｇ、１５．２ｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、反応液を冷却して０℃とし、水（１８リットル）を、温度が１５℃以下に維持されるように加えた。２０分後、層を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２リットル）で抽出した。合わせた有機層は、生成物１．３７ｋｇを含んでおり（収率９９．９％）、次の反応で直接用いた。

（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−５−エチニル−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例１９からの生成物の溶液（合計で１１．９ｋｇ、３０８．１ｇ活性、１．３７ｍｏｌ）を濃縮して約１２４０ｇとし、５リットルフラスコに移した。テトラヒドロフラン（１８００ｍＬ）を加え、混合物を冷却して１０℃より低くした。ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１２７ｇ、３．０３ｍｏｌ）を５分間かけて加えた。１時間後、混合物を冷却して０℃とし、クロロアセチルクロライド（３３９．８ｇ、３．０１ｍｏｌ）を約６０分かけて加えた。１．５時間後、６Ｍ ＨＣｌおよび２５％ＮａＣｌ水溶液の１／９混合物（１．８ｋｇ）および酢酸イソプロピル（１．９リットル）を加えることで反応停止した。層を分離し、有機層を６Ｍ ＨＣｌおよび２５％ＮａＣｌ水溶液の１／９混合物（１．１ｋｇ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸イソプロピルで抽出した（２リットルで２回）。合わせた有機層を酢酸イソプロピルから数回濃縮して乾固させ、次に総重量を約８００ｇとした。濃縮中に固体が溶液から出てきていた。ヘプタン（２００ｍＬ）をゆっくり加えると、それによって固体がさらに多く析出した。２から３時間攪拌後、混合物を濾過し、固体を１：１酢酸イソプロピル／ヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機中にて４０℃で乾燥させて白色固体２５５ｇを得た（収率８６％）。生成物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトラムでは、２種類の回転異性体が示された。回転異性体（ａ）が主要回転異性体であり、回転異性体（ｂ）が少量の回転異性体であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．７８−２．０７（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．３０（ｍ、２Ｈ）回転異性体ｂ：３．１３（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）回転異性体ａ：３．４６（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）回転異性体ｂ：４．０９（ｄ、Ｊ＝１４．１３Ｈｚ、１Ｈ）回転異性体ａ：４．３２（ｄ、Ｊ＝１４．４１Ｈｚ、１Ｈ）４．２１（ｔ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、７Ｈ）回転異性体ｂ：４．４０（ｄ、Ｊ＝１４．００Ｈｚ、１Ｈ）回転異性体ａ：４．５９（ｄ、Ｊ＝１４．２７Ｈｚ、１Ｈ）回転異性体ｂ：４．６１−４．６７（ｍ、１Ｈ）回転異性体ａ：４．７７−４．８５（ｍ、１Ｈ）１２．５３−１２．８５（ｍ、１Ｈ）。

（１Ｓ，５Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−５−エチニル−ピロリジン−２−カルボニトリル
段階Ａ
オーバーヘッド攪拌機およびＮ_２ラインおよび滴下漏斗を取り付けた５リットルフラスコに、実施例２０からの生成物（２００ｇ、９３０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３リットル）を入れた。溶液を冷却して−１０℃とし、Ｎ−メチルモルホリン（１３０ｍＬ、１１６３ｍｍｏｌ）を一気に加えた。クロルギ酸イソブチル（１４８ｍＬ、１１１６ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって２０から３０分間かけて加えた。１．５時間攪拌後、アンモニアガス（３２ｇ、１８６０ｍｍｏｌ）を溶液に３時間かけて吹き込んだ。沈殿固体を濾過によって除去し、固体をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を定量したところ、生成物１７８ｇ（収率９０％）を含んでおり、それを次の段階で直接用いた。

段階Ｂ
オーバーヘッド攪拌機およびＮ_２ラインおよび滴下漏斗を取り付けた５リットルフラスコに、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７２ｍＬ、２２３２ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を冷却して０℃とした。塩化チオニル（１５６ｍＬ、２１３９ｍｍｏｌ）を約１時間かけて加え、得られた溶液を約２時間攪拌した。段階Ａからのアミド溶液を約１時間かけて加え、混合物を３０分間攪拌した。１Ｍ Ｋ_２ＨＰＯ_４溶液（１５００ｍＬ）、次にトルエン（１５００ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、得られた層を分離した。水層をトルエンで抽出した（１０００ｍＬで２回）。合わせた有機層を２５％ＮａＣｌ溶液で洗浄した（１６００ｍＬで２回、６００ｍＬで１回）。有機層を濾過し、濃縮して総重量を約４００ｇとし、シードを加えた。室温で７２時間攪拌後、ヘプタン（３００ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を１：１トルエン／ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で４０℃にて終夜乾燥して、１２８．３ｇを得た（収率７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．２３−２．５２（ｍ、４Ｈ）２．５６（ｄ、Ｊ＝１．７８Ｈｚ、１Ｈ）４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、６６．８２Ｈ）４．６７−４．９４（ｍ、２Ｈ）。

以上の詳細な説明および添付の実施例が単に説明のためのものであって、専ら添付の特許請求に範囲およびそれらの均等物によって定義される本発明の範囲を限定するものと理解すべきではないことは明らかである。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するものなどの（これらに限定されるものではない。）各種の変更および修正が、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて可能である。

Claims (70)

1. 下記式（Ｉ）の化合物：
   

   

   もしくはこれの塩の製造方法において、
   （ａ）溶媒中にて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｘ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートである。）を式（ＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩（Ｐ^１は酸保護基である。）、添加剤および塩基で処理して、式（ＸＸ）の化合物を得る段階；
   

   

   （ｂ）場合により、式（ＸＸ）の化合物を酸で処理して、式（ＸＸ）の化合物の塩を得る段階；
   （ｃ）式（ＸＸ）の化合物もしくはこれの塩を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る段階
   を有する方法。
2. 段階（ａ）で用いられる前記塩基が、トリ（Ｃ_１−６アルキル）アミン、３級環状アミン、ピリジン、ピコリン、金属塩および金属水酸化物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
3. 前記塩基が、リン酸カリウムもしくはリン酸ナトリウムである請求項２に記載の方法。
4. 前記添加剤がヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
5. リン酸カリウムおよびヨウ化カリウムを段階（ａ）で加える請求項１に記載の方法。
6. 段階（ｂ）における前記酸が、Ｄ−酒石酸、マレイン酸、シュウ酸、Ｓ−マンデル酸、Ｌ−酒石酸、Ｌ−リンゴ酸およびコハク酸からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
7. 段階（ｂ）における前記酸がＤ−酒石酸である請求項６に記載の方法。
8. 段階（ｂ）における前記酸が、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩化水素およびリン酸からなる群から選択され、それを段階（ｃ）で加える請求項１に記載の方法。
9. 前記酸がリン酸である請求項８に記載の方法。
10. 請求項１の方法に従って製造される（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル。
11. （２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルの水溶液をＬ−リンゴ酸のＣ_１−６アルコール中溶液で処理することで製造される（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルＬ−リンゴ酸塩。
12. （２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルＬ−リンゴ酸塩。
13. Ｐ^１が酸保護基である式（ＸＩＸ）の化合物：
    

    

    もしくはこれの塩の製造方法において、
    （ａ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（Ｐ^１は酸保護基であり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｐ−トルエンスルホネートもしくはメタンスルホネートである。）を式（ＸＸＩＩ）のアミンもしくはこれの塩で処理して、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る段階；
    

    

    ならびに
    （ｂ）前記式（ＸＸＩＶ）の化合物をハロゲン化試薬および塩基で処理して、式（ＸＩＸ）の化合物を得る段階
    

    

    を有する方法。
14. 段階（ａ）が、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、トリアルキルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される塩基を加える段階をさらに有する請求項１３に記載の方法。
15. 段階（ｂ）での前記ハロゲン化試薬が１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである請求項１３に記載の方法。
16. 段階（ｂ）での前記塩基が金属水酸化物である請求項１３に記載の方法。
17. 段階（ｂ）がさらに、相間移動触媒を投与する段階を有する請求項１３に記載の方法。
18. 前記相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムハライドである請求項１７に記載の方法。
19. Ｐ^１が酸保護基である式（ＸＩＸ）の化合物：
    

    

    もしくはこれの塩の製造方法において、
    （ａ）式（ＸＸＩ）の化合物（Ｐ^２はアミン保護基である。）をハロゲン化試薬および塩基で処理して、式（ＸＸＶ）の化合物を得る段階；
    

    

    （ｂ）式（ＸＸＶ）の化合物もしくはこれの塩の脱保護を行って、式（ＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩を得る段階；
    

    

    （ｃ）式（ＸＸＶＩＩ）もしくは（ＸＸＩＩＩ）の化合物（Ｐ^１は酸保護基であり、ＸはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートであり、ＹはＦ、Ｉ、ＣｌもしくはＢｒである。）を、式（ＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩で処理して、それぞれ式（ＸＸＶＩＩＩ）もしくは（ＸＩＸ）の化合物を得る段階；
    

    

    （ｄ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の脱ハロゲンを行って、式（ＸＩＸ）の化合物を得る段階
    

    

    を有する方法。
20. 段階（ａ）での前記ハロゲン化試薬が１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである請求項１９に記載の方法。
21. 段階（ａ）での前記塩基が金属水酸化物である請求項１９に記載の方法。
22. 段階（ｂ）が、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸からなる群から選択される酸を加える段階を有する請求項１９に記載の方法。
23. 段階（ｃ）が、トリアルキルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、金属水酸化物、金属炭酸塩、金属リン酸塩および金属リン酸水素塩からなる群から選択される塩基を加える段階をさらに有する請求項１９に記載の方法。
24. 段階（ｄ）が、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を触媒の存在下に水素で処理する段階を有する請求項１９に記載の方法。
25. 前記触媒が、パラジウム／酸化アルミニウムおよびパラジウム／炭素からなる群から選択される請求項２４に記載の方法。
26. 塩基を加える段階をさらに有する請求項２４に記載の方法。
27. 前記塩基がトリアルキルアミン、金属水酸化物、金属炭酸塩、金属リン酸塩、金属リン酸水素塩からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
28. 前記触媒がパラジウム／酸化アルミニウムであり、前記塩基がリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムである請求項２６に記載の方法。
29. 溶媒中で、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理する段階を有する、式（ＸＸＶＩＩｂ）の化合物（Ｘ^１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートであり、Ｙ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。）の製造方法。
    

    
30. 塩基を加える段階をさらに含む請求項２９に記載の方法。
31. 式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｘ^２はＣｌもしくはＢｒである。）：
    

    

    の製造方法において、
    （ａ）式（ＸＸＩＸ）の化合物（Ｐ^２はアミン保護基であり、Ｒ^１は酸保護基である。）を、式（Ｒ^２）_３Ｓｉ−ＣＣＭｇＸ^３（Ｘ^３はＣｌ、ＢｒもしくはＩである。）を有する試薬で処理して、式（ＸＸＸ）の化合物を得る段階；
    

    

    （ｂ）式（ＸＸＸ）の化合物を、溶媒中にて酸および還元剤で処理して、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る段階；
    

    

    （ｃ）式（ＸＸＸＩ）の化合物を塩基で処理し、次に酸で処理することで式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る段階；
    

    

    （ｄ）式（ＸＸＸＩＩ）の化合物をカップリング試薬および塩基の存在下にアンモニアで処理して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る段階；
    

    

    （ｅ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を脱水剤で処理して、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る段階；
    

    

    （ｆ）式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を脱保護して、式（ＸＸＸＶ）の化合物もしくはこれの塩を得る段階；
    

    

    （ｇ）式（ＸＸＸＶ）の化合物もしくはこれの塩を、式Ｘ^２ＣＨ_２ＣＯＹ^２（Ｘ^２およびＹ^２は独立にＣｌもしくはＢｒである。）を有する試薬で処理して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る段階
    

    

    を有する方法。
32. 式（Ｒ^２）_３Ｓｉ−ＣＣＭｇＸ^３を有する前記試薬を、溶媒中にて式（Ｒ^２）_３Ｓｉ−ＣＣ（Ｈ）（Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである。）のアセチレンおよび式Ｒ^３ＭｇＸ^３のグリニャル試薬（Ｒ^３はＣ_１−１０アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、Ｘ^３はＣｌ、ＢｒもしくはＩである。）からイン・サイツで調製する請求項３１に記載の方法。
33. 式（Ｒ^２）_３Ｓｉ−ＣＣ（Ｈ）の前記アセチレンが、エチニルトリメチルシラン、エチニルトリイソプロピルシランおよびエチニルトリエチルシランからなる群から選択される請求項３２に記載の方法。
34. Ｒ^３がエチル、イソプロピル、ヘキシル、オクチル、フェニルもしくはベンジルである請求項３２に記載の方法。
35. 式（Ｒ^２）_３Ｓｉ−ＣＣＭｇＸ^３を有する前記試薬を、テトラヒドロフラン中にてエチニルトリメチルシランをオクチルマグネシウムクロライドで処理することでイン・サイツで調製する請求項３２に記載の方法。
36. 段階（ｂ）での前記酸がトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
37. 段階（ｂ）での前記還元剤が、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素ピバロイルオキシナトリウムおよびトリエチルシランからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
38. 段階（ｄ）での前記カップリング試薬が、クロルギ酸化合物、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、塩化チオニルクロライドおよびオキサリルクロライドからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
39. 段階（ｄ）での前記塩基が、金属炭酸水素塩、金属炭酸塩、金属リン酸塩、ピリジン、トリ（Ｃ_１−６アルキル）アミンおよび環状３級アミンからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
40. 段階（ｅ）での前記脱水剤が、ＤＭＦおよび塩化チオニルの混合物である請求項３１に記載の方法。
41. 段階（ｆ）が、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、メタンスルホン酸およびリン酸からなる群から選択される酸を加える段階を有する請求項３１に記載の方法。
42. 段階（ｇ）がさらに、ピリジン、トリアルキルアミン、環状３級アミン、金属炭酸水素塩、金属炭酸塩、金属リン酸塩、金属リン酸水素塩および金属水酸化物からなる群から選択される塩基を加える段階を有する請求項３１に記載の方法。
43. Ｐ^２がアミン保護基であり、Ｒ^５がＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２もしくはＣＮである式（ＸＬＩＩ）の化合物。
    

    
44. Ｐ^２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである請求項４３に記載の化合物。
45. 式（ＸＸＸＩ）の化合物（Ｒ^１およびＲ^２はＣ_１−６アルキルであり、Ｐ^２はアミン保護基である。）の鹸化によって製造される、Ｐ^２がアミン保護基である式（ＸＸＸＩＩ）の化合物。
    

    
46. Ｐ^２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである請求項４５に記載の化合物。
47. カップリング試薬および塩基の存在下に式（ＸＸＸＩＩ）の化合物をアンモニアと加熱することで製造される、Ｐ^２がアミン保護基である式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物。
    

    
48. Ｐ^２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである請求項４７に記載の化合物。
49. 式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を脱水剤で処理することによって式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得ることで製造される、Ｐ^２がアミン保護基である式（ＸＸＸＩＶ）の化合物。
    

    
50. Ｐ^２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである請求項４９に記載の化合物。
51. 下記化合物：
    

    

    または該化合物の塩。
52. 式（ＸＸＸＶＩ）の化合物：
    

    

    （Ｒ^１は酸保護基であり、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである。）の製造方法において、
    （ａ）式（ＸＸＸ）の化合物（Ｐ^２はアミン保護基であり、Ｒ^１は酸保護基であり、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである。）の不斉還元によって、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得る段階；
    

    

    （ｂ）式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を活性化して、単離を行わずに式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ^４はトリハロアセチル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニルもしくはｐ−トルエンスルホニルである。）を得る段階；
    

    

    （ｃ）式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を脱保護および環化して、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩を得る段階
    

    

    を有する方法。
53. 段階（ａ）における前記不斉還元が不斉水素化である請求項５２に記載の方法。
54. 前記水素源としての２級Ｃ_１−６アルコールおよび前記触媒としての［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（Ｉ）を加える段階を有する請求項５３に記載の方法。
55. 前記２級Ｃ_１−６アルコールがイソプロパノールである請求項５４に記載の方法。
56. 段階（ｂ）が、無水トリハロ酢酸および式Ｒ^４Ｘの試薬（ＸはＣｌ、ＢｒもしくはＩであり、Ｒ^４はトリハロアセチル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニルもしくはｐ−トルエンスルホニルである。）からなる群から選択される活性化剤、ならびに金属炭酸塩、金属炭酸水素塩、金属リン酸塩、トリ（Ｃ_１−６アルキル）アミン、３級環状アミンおよびピリジンからなる群から選択される塩基を加える段階を有する請求項５２に記載の方法。
57. 段階（ｂ）および（ｃ）を、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を単離せずに、容器中で順次行う請求項５２に記載の方法。
58. Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり、Ｐ^２がアルキルオキシカルボニルである請求項５２に記載の方法。
59. Ｒ^１がメチル、エチル、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｐ^２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである請求項５２に記載の方法。
60. 段階（ｃ）が酸を添加する段階を含む請求項５２に記載の方法。
61. 段階（ｃ）がさらに、酸での処理後に塩基を加える段階を有する請求項５２に記載の方法。
62. 請求項５２の方法に従って製造される、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物
    

    

    （式中、Ｒ^１は酸保護基であり、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである。）。
63. Ｒ^１およびＲ^２が独立にＣ_１−６アルキルである請求項６２に記載の化合物。
64. Ｒ^１がメチル、エチル、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ^２がメチル、エチルもしくはイソプロピルである請求項６２に記載の化合物。
65. 式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
    

    

    （Ｘ^２はＣｌまたはＢｒである。）の製造方法において、
    （ａ）式（ＸＸＸＶＩ）の化合物もしくはこれの塩（Ｒ^１は酸保護基であり、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである。）を鹸化して、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る段階；
    

    

    （ｂ）式（ＸＸＸＩＸ）の化合物もしくはこれの塩を式Ｘ^２ＣＨ_２ＣＯＹ^２（Ｘ^２およびＹ^２は独立にＣｌもしくはＢｒである。）を有する試薬で処理して、式（ＸＬ）の化合物を得る段階；
    

    

    （ｃ）式（ＸＬ）の化合物を、カップリング試薬および塩基の存在下にアンモニアで処理して、単離することなく式（ＸＬＩ）の化合物を得る段階；
    

    

    ならびに
    （ｄ）式（ＸＬＩ）の化合物を脱水して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る段階
    

    

    を有する方法。
66. 段階（ａ）が、金属水酸化物および金属炭酸塩からなる群から選択される塩基を加える段階を有する請求項６５に記載の方法。
67. 段階（ｂ）がさらにピリジン、トリアルキルアミン、環状３級アミン、金属炭酸水素塩、金属炭酸塩、金属リン酸塩、金属リン酸水素塩および金属水酸化物からなる群から選択される塩基を加える段階を有する請求項６５に記載の方法。
68. 段階（ｃ）での前記カップリング試薬が、クロルギ酸化合物、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、塩化チオニルおよびオキサリルクロライドからなる群から選択される請求項６５に記載の方法。
69. 段階（ｃ）での前記塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピリジン、トリ（Ｃ_１−６アルキル）アミンおよび環状３級アミンからなる群から選択される請求項６５に記載の方法。
70. 段階（ｄ）での前記脱水剤がＤＭＦおよび塩化チオニルの混合物である請求項６５に記載の方法。