JP4876165B2 - キノロン中間体を調製するための水素化物還元法 - Google Patents

キノロン中間体を調製するための水素化物還元法 Download PDF

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Description

本発明は特定のキノロン中間体の調製に関し、より具体的には、環状中間体から非環式ジオール中間物を製造するための直接水素化物方法（direct hydride process）に関する。
様々なキノロン化合物の合成が、例えば、米国特許第６，３２９，３９１号：米国特許第６，８０３，４６９号；「６−フルオロ置換されていないキノロン抗菌剤：構造および活性（Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials:Structure and Activity）」（Ｂ．レドウサル（Ledoussal）ら、１９９２、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）』第３５巻、１９８〜２００ページ）；「６−アミノキノリンの研究：６−アミノ−８−メチルキノロンの合成と抗菌性評価（Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones）」（Ｖ．チェケッティ（Cecchetti）ら、１９９６、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）』第３９巻、４３６〜４４５ページ）；「抗菌療法における新リード化合物としての６−デスフルオロ−８−メチルキノロンの可能性（Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy）」（Ｖ．チェケッティ（Cecchetti）ら、１９９６、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）』第３９巻、４９５２〜４９５７ページ）といった文献に報告されている。
キノロン化合物（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は米国特許第６，３２９，３９１号に開示され、その全体を参照として本明細書に組み入れる。しかし、当該技術分野において、これらの抗菌化合物の調製に対する改善された方法への必要性がある。
本発明は、抗菌性キノロン合成において有用な中間体を調製するための新規な水素化物還元法に関する。
一実施形態では、本発明は式：
Figure 0004876165
 を有するキノロン中間体を調製することに関し、式中、ｎは１または２；ＸはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリールまたはアルキルアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから成る群から選択され；並びにＺはＣＯ2ＸおよびＣＯＸから成る群から選択され、式中、Ｘは先に定義した通りであり；
前記方法は式（ＩＩ）
Figure 0004876165
 （式中、ＹはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリールまたはアルキルアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから成る群から選択され；並びにＸ，Ｚ，およびｎは式（Ｉ）に対して先に定義した通りである）の化合物を、Ｃ1〜Ｃ4アルカノール／Ｃ2〜Ｃ6エーテルを約１００／０〜約２０／８０の（容積／容積）比混合物中で、約−２０℃〜約１０℃、および約２〜約４当量の水素化ホウ素ナトリウムで反応させ；続いて約１．５〜約３．０当量のカルシウム塩を約５℃〜約１５℃で添加する工程を含む。
上記方法の別の実施形態では、ＸはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
上記方法の別の実施形態では、Ｘはメチルである。
上記方法の別の実施形態では、Ｘはｔｅｒｔ−ブチルである。
上記方法の別の実施形態では、Ｘはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
上記方法の別の実施形態では、カルシウム塩は塩化カルシウムである。
上記方法の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は（２Ｓ，４Ｓ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステルである。
上記方法の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステルである。
上記方法の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（１Ｓ，３Ｓ）−（４−ヒドロキシル−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである：
Figure 0004876165
上記方法の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（１Ｓ，３Ｒ）−（４−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである：
Figure 0004876165
上記方法の別の実施形態では、アルカノール溶媒はエタノールである。
上記方法の別の実施形態では、エーテル溶媒はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
上記方法の別の実施形態では、エタノール：メチルｔｅｒｔ−ブチルエ−テルの溶媒比（容積／容積）は３３：６７である。
窒素に使用される保護基には、アセチル、フェニルアセチル、およびホルミルなどのアシル基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニルなどのカーバメート基類が挙げられるが、これらに限定されない。
カルボキシル基に対する保護基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキル基類；フェニル、ナフチルなどのアリール基類；ベンジル、ジフェニルメチルなどのアリール−アルキル基類が挙げられるが、これらに限定されない。
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物を水素化物還元反応を受けさせることによって製造されうる。
Figure 0004876165
式ＩおよびＩＩの化合物に対して、ｎは１または２であり；ＸはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリールまたはアルキルアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから成る群から選択され；ＺはＣＯ2ＸおよびＣＯＸから成る群から選択され、式中、Ｘは先に定義した通りであり；並びにＹはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリールまたはアルキルアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから成る群から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（１Ｓ，３Ｓ）−（４−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである：
Figure 0004876165
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（１Ｓ，３Ｒ）−（４−ヒドロキシル−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである：
Figure 0004876165
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は（２Ｓ，４Ｓ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステルである：
Figure 0004876165
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステルである：
Figure 0004876165
この反応で使用できる溶媒はアルカノールであり、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルカノール、またはアルカノールとエーテルとの混合物であって、好ましくはＣ2〜Ｃ6エーテルとの混合物である。好適なアルカノールには、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。好適なエーテルには、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、エチレングルコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、およびジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒は様々な比率の混合物で使用してもよい。
一実施形態では、アルカノール：エーテルの混合物の比率は約１００：０〜約２０：８０（容積／容積）であってもよい。
一実施形態では、アルカノール：エーテルの比率は３３：６７（容積／容積）である。
反応に使用できる還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであり、還元中に関与するのに好適なカルシウム塩と併用し、好ましくはこのカルシウム塩は還元剤との相互作用を介して関与する。カルシウム塩の好適性を決定するのに考慮すべき因子はその溶解度である。不適当なカルシウム塩は、反応溶媒中への溶解性があまりにも低すぎて還元中に効果的に関与できないものである。好適なカルシウム塩には塩化カルシウムおよび臭化カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、使用してもよいカルシウム塩は塩化カルシウムである。
化合物ＩＩ、溶媒、および約２〜４当量の水素化ホウ素ナトリウムを、約−２０℃〜約１０℃で混合し、続いて約１．５〜約３．０当量のカルシウム塩を約５℃〜約１５℃で添加する工程を含む。混合工程を上記よりも低い温度で実行する場合、反応の「スリープ（sleep）」現象が見られ、結果として反応剤の蓄積が生じ、そのために反応物が十分に加温された時に好ましくない度合いの発熱反応（それは「激烈」として特徴付けされる場合さえある）が発生する場合がある。このことは大量生産の場合、安全面で重大な危険を引き起こす可能性がある。上記の温度範囲内でカルシウム塩を添加すると、反応の発熱特性の制御を支援できると考えられる。混合工程が上記のものよりも高い温度で実施された場合、結果として得られる化合物はより劣った純度、特に異性体純度に関して医薬用途に恐らくは不適切を生じる可能性がある。
反応は反応物質の１グラム当たり約１０ｍＬ〜１００ｍＬで実施できる。
反応の完結は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、およびＩＲといった既知の技術によって監視できるが、これらに限定されない。
（実施例１）：（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸およびそのリンゴ酸塩の合成。
Ａ．（３Ｓ，５Ｓ）−（５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）の合成：
Figure 0004876165
（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステル、（２）。５０−Ｌの反応器に化合物（１）（５．５０Ｋｇ、４２．６０モル））、メタノール（２７Ｌ）を投入し、１０〜１５℃に冷却する。塩化チオニル（１０．１１Ｋｇ、２．０当量）を外部冷却を用いて温度を３０℃未満に維持しながら、滴下ロートにより６５分間で添加する。得られる溶液を２５℃＋５℃で１．０時間攪拌し、その後減圧下でメタノールを留去する。得られる粘性油を酢酸エチル（３×２．５Ｌ）で共沸蒸留し、残留しているメタノールを除去する。その残留物を酢酸エチル（２７．４Ｌ）に溶解し、５０Ｌ反応器に投入し、トリエチルアミン（３．６Ｋｇ）を滴下ロートから３０分かけて添加して中和する。中和の温度は外部冷却により３０℃未満に維持する。得られるトリエチルアミン塩酸塩の懸濁物をろ過で取り除き、その透明な母液を５０Ｌ反応器にＤＭＡＰ（０．５３Ｋｇ）と共に投入する。熱水で加熱した滴下ロートを介してジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．４３Ｋｇ）を３０分かけて、外部冷却で温度を約２０〜３０℃に維持して添加する。ＴＬＣ分析で測定するとその反応は１時間後で完結している。氷冷した１規定のＨＣｌ（２×７．５Ｌ）、および飽和重炭酸ナトリウム液（１×７．５Ｌ）で有機相を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。混合物をヌッチェろ過器（nutsche filter）でろ過し、減圧下で酢酸エチルを除去すると、結晶性スラリーが得られ、それをＭＴＢＥ（１０．０Ｌ）で摩砕し、さらにろ過して、白色固体として中間体（２）を得る（５．４５Ｋｇ、５２．４％）。Ｃ11Ｈ17ＮＯ5についての元素分析の計算値：Ｃ、５４．３；Ｈ、７．０４；Ｎ、５．７６、実測値：Ｃ、５４．５；Ｈ、６．９６；Ｎ、５．８０。Ｃ11Ｈ18ＮＯ5についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）予測値、［Ｍ＋Ｈ］２４４．１１８５、実測値、２４４．１１７４；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ＝４．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．６、９．５、３．７）、２．３０〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５．７０ＭＨｚ）δ１７３．３、１７１．９、１４９．２、８３．５、５８．８、５２．５、３１．１、２７．９、２１．５；Ｍｐ７０．２℃。
（２Ｓ，４Ｅ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステル（３））。５０−Ｌ反応器に中間体（２）（７．２５Ｋｇ、２８．８モル）、ＤＭＥ（６．３１Ｋｇ）、およびブレデレク（Bredereck）試薬（７．７Ｋｇ、４４．２モル）を投入する。溶液を攪拌し、７５℃±５℃で少なくとも３時間加熱する。反応の進行はＨＬＰＣで監視する。反応物を０℃±５℃で１時間にわたって冷却し、その間に沈殿物が生成する。その混合物を０℃±５℃で１時間保持し、ヌッチェろ過器でろ過し、生成物を真空オーブン中、３０℃±５℃で少なくとも３０時間乾燥し、中間物（３）が白色結晶性固体（６．Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ5についての元素分析計算値：Ｃ、５６．４；Ｈ、７．４３；Ｎ、９．３９。実測値：Ｃ、５６．４；Ｈ、７．３２；Ｎ、９．４８；Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ5に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）予測値、［Ｍ＋Ｈ］２９９．１６０７。実測値、２９９．１６１３；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４９９．８ＭＨｚ）δ＝７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、３．６）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、２．９７〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５．７ＭＨｚ）δ＝１７２．６、１６９．５、１５０．５、１４６．５、９０．８、８２．２、５６．０、５２．３、４２．０、２８．１、２６．３．Ｍｐ１２７．９℃。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステル（４）。３８リットル（１０−ガロン）のファウドラー（Pfaudler）反応器を窒素で不活性にし、エスカット１４２（ESCAT142）５％パラジウム粉担持カーボン（５０％ウェット、０．５８Ｋｇ湿重量）、中間体（３）（１．８９Ｋｇ、６．３３モル）およびイソプロパノール（２２．４Ｋｇ）を投入した。反応混合物を３１０ｋＰａ（４５−ｐｓｉ）の水素雰囲気中４５℃で１８時間攪拌する。次いで反応混合物を室温まで冷却し、ヌッチェろ過器のセライト床０．５１Ｋｇ）を通して触媒を除去する。母液を減圧下で蒸発させて、放置すると結晶化する粘性油である９３：７のジアステレオマー混合物４（１．６９Ｋｇ、１００％）が得られる。生成物混合物のサンプルを分取ＨＰＬＣによって精製し、分析データ用の材料を得る。Ｃ12Ｈ19ＮＯ5についての元素分析計算値：Ｃ、５６．０；Ｈ、７．４４；Ｎ、５．４４。実測値Ｃ、５５．８；Ｈ、７．３１；Ｎ、５．４４；ＭＳＥＳＩ+）Ｃ12Ｈ19ＮＯ5についての予測値、［Ｍ＋Ｈ］２５８．１３４２。実測値２５８．１３２１；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４９９．８ＭＨｚ）δ＝４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５．７ＭＨｚ）δ＝１７５．７、１７２．１、１４９．５、８３．６、５７．４、５２．５、３７．５、２９．８、２７．９、１６．２。Ｍｐ８９．９℃。
本発明による（１Ｓ，３Ｓ）−（４−ヒドロキシル−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）の合成。５０−Ｌの反応器に中間体（４）（３．０２Ｋｇ、１１．７モル）、無水エタノール（８．２２Ｋｇ）、およびＭＴＢＥ（１４．８１Ｋｇ）を投入する。この溶液を攪拌し、０℃±５℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム（１．３６Ｋｇ、３５．９モル）を反応温度を０℃±５℃に維持するように少量ずつ添加する。少量の泡立ちが観察される。反応混合物を１０℃±５℃に加温し、塩化カルシウム二水和物（２．６５Ｋｇ）を反応温度を１０℃±５℃に維持するようにゆっくりと１時間にわたって少しずつ添加する。６５Ｋｇ）を、反応温度を１０℃±５℃に維持するようにして、時間をかけて遅い速度で分割方式で添加する。反応物を２０℃＋５℃に１時間かけて昇温し、追加的に２０℃±５℃で１２時間攪拌する。その反応物を−５℃±５℃に冷却し、氷冷した２規定のＨＣｌ（２６．９Ｋｇ）を反応温度を０℃±５℃に維持する速度で添加する。攪拌を停止し、相を分離させる。下の水相（ｐＨ＝１）を取り出す。反応器に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５．６Ｋｇ）を５分かけて投入する。攪拌を停止し、相を分離させる。下の水相（ｐＨ＝８）を取り出す。反応器に硫酸マグネシウム（２．５Ｋｇ）を投入し、少なくとも１０分間攪拌する。この混合物をヌッチェろ過器を通してろ過し、減圧下で濃縮して中間物（５）（１．８０Ｋｇ、６６％）を得る。Ｃ11Ｈ23ＮＯ4についての元素分析計算値：Ｃ、５６．６；Ｈ、９．９４；Ｎ、６．００。実測値Ｃ、５６．０；Ｈ、９．６８；Ｎ、５．９６；Ｃ11Ｈ24ＮＯ4に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）予測値、［Ｍ＋Ｈ］２３４．１７０５。実測値、２３４．１７０３；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ＝６．３４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．８、５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＨ2ＯＨ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．３、５．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ3ＣＨＣＨ2ＯＨ）、３．４６〜３．４５，（ｍ、１Ｈ、ＮＨＣＨ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．３Ｈｚ、ＮＨＣＨＣＨＨＯＨ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ3ＣＨＣＨＨＯＨ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨＣＨＨＯＨ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ3ＣＨＣＨＨＯＨ）、１．５３〜１．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ3ＣＨＣＨＨＯＨ）、１．３５（ｓ、９Ｈ、Ｏ（ＣＨ3）3、１．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨＣＨＨＣＨ）、１．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１０．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨＣＨＨＣＨ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ3）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５．７ＭＨｚ）δ１５６．１、７７．９、５０．８、６５．１、６７．６、６５．１、３５．６、３２．８、２９．０、１７．１。Ｍｐ９２．１℃。
（２Ｓ，４Ｓ）−メタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルオキシ−４−メチル−ペンチルエステル（６）。５０Ｌの反応器にイソプロピルアセテート（ｉ−ＰｒＯＡｃ）１１．８Ｋｇ中の中間体（５）（５．１Ｋｇ）を投入し、続いて追加の７．９Ｋｇのｉ−ＰｒＯＡｃですすぐ。反応物を１５℃±５℃に冷却し、その設定温度を維持しながらトリエチルアミン（ＴＥＡ）（７．８Ｋｇ）を添加する。反応器をさらに０℃±５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（６．６Ｋｇ）をその設定温度に維持しながら反応溶液に添加する。反応物を数時間攪拌し完結をＨＰＬＣまたはＴＬＣによって監視する。反応は飽和重炭酸塩水溶液の添加によって停止され、得られる分離有機相を冷却１０％トリエチルアミン水溶液、冷却ＨＣｌ水溶液、冷却飽和重炭酸塩水溶液、そして最後に飽和食塩水で連続的に洗浄する。この有機相を乾燥し、ろ過し、中間体（６）の固形物／それを含有する液体スラリーが得られるまで、真空中で、５５℃±５℃未満で濃縮する。更なる特性解析を行わず、そのスラリーを後続反応に粗のまま使用する。
（３Ｓ，５Ｓ）−（１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）。５０Ｌの反応器に９．１ｋｇの純ベンジルアミンを投入する。反応器を５５℃にし、温度を６０℃±５℃に維持しながら、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１４．１Ｋｇ）中に中間体（６）（８．２Ｋｇ）を溶かした溶液を添加する。この溶液の添加が終了後反応物を６０℃±５℃で数時間攪拌し、ＴＬＣまたはＨＰＬＣで反応完結を監視する。反応物を周囲温度に冷却し、揮発物（ＤＭＥ）を真空下回転蒸発により除去する。残渣を１１．７ｋｇの１５％（容積／容積）酢酸エチル／ヘキサン溶液で希釈し、攪拌しながら１８．７Ｋｇの２０％（重量）の炭酸カリウム水溶液で処理する。沈降分離させると３相の混合物が得られる。下方の水相を除去し、中間相を取りのけて置く。上方の有機相を集め、追加の抽出操作による抽出物と併せるように保留しておく。分離した中間相を１１．７Ｋｇ部の１５％（容積／容積）酢酸エチル／ヘキサン溶液で２回繰り返し抽出し、それぞれその抽出物をもとの有機相と併せる。併せた有機抽出物をロータリーエバポレーターに移し、油状残渣が残るまで真空下で溶剤を取り除く。次いで、その残渣を大量規模の分取クロマトグラフィーで精製し、油状物として精製された中間体（７）を得る。
（３Ｓ，５Ｓ）−（５−メチル−ピペラジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）。４０Ｌの圧力容器に０．６ｋｇの５０％ウエット固体パラジウム担持カーボン（Ｅ１０１、１０重量％）を窒素の流入下で投入する。次いで、１３．７Ｋｇの無水アルコールに溶かした中間体（７）３．２Ｋｇを窒素の下で反応器に投入する。反応器を窒素パージし、続いて水素で３１０ｋＰａ（４５ｐｓｉ）に加圧する。反応物を水素圧力３１０ｋＰａ（４５ｐｓｉ））に維持しながら４５℃に加熱する。反応はＴＬＣまたはＬＣによって完結するまで監視される。反応物を周囲温度まで冷却し、ガス抜きし、窒素でパージする。反応器の内容物をセライト床を通してろ過し、その固形物を２．８Ｋｇの無水エタノールで洗浄する。そのろ液を真空下、回転蒸発によってワックス状固体の中間体（８）が得られるまで濃縮する：ＴＬＣ Ｒf（シリカＦ254、７０：３０（容積／容積）酢酸エチル−ヘキサン、ＫＭｎＯ4染色法）＝０．１２；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．３１（ブロードｓ、１Ｈ）、３．８０〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ＡＢカルテット、ＪAB＝１２．０Ｈｚ、Δｖ＝５０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ブロードｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２５〜１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５５．３、７８．９、５４．３、５０．８、４５．３、３７．９、２８．４、２７．１、１９．２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）、４２９（２Ｍ＋Ｈ）。
Ｂ．１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１９）の合成：
Figure 0004876165
中間体（１２）：反応器に無水トルエン（１２Ｌ）中に溶かした中間体（１１）（１．２Ｋｇ、７．７モル、１．０当量）を投入し、続いてエチレングリコール（１．８Ｌ、１５．７モル、４．２当量）および固形ｐ−トルエンスルホン酸（１２０ｇ、１０重量％）を投入する。反応混合物を周囲温度で少なくとも３０分攪拌し、次いで加熱して還流させ、ＴＬＣ分析（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（容積／容積））測定して反応が完結するまで、ディーン・スターク（Dean Stark）型のトラップ装置に水／トルエン共沸混合物を集める。完結したら、反応物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（６Ｌ）の中に注ぐ。有機物のトルエン相を取り出し、それを飽和重炭酸溶液（６Ｌ）、蒸留水（２×６Ｌ）、および飽和食塩水（６Ｌ）で洗浄する。有機相を取り出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発し、中間体（１２）（１．３Ｋｇ、８６％）を油状物として得る。この物質を更なる精製無しに次の反応工程に使用する。
中間体（１３）：反応器に、無水テトラヒドロフラン（１２Ｌ）に溶解した中間体（１２）（１．２Ｋｇ、６．０モル、１．０当量）を投入し、添加中は−４０℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．６Ｌ、６．６モル、１．１当量）を添加する。反応物を少なくとも１時間、−４０℃で攪拌し、その混合物に温度を−４０℃以下に維持しながらトリメチルボレート（０．９Ｌ、７．８モル、１．３当量）を添加する。その反応混合物をＴＬＣ分析（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（容積／容積））で測定して反応完結まで−４０℃において少なくとも１時間攪拌する。反応物を−３０℃までに僅かに加熱し、酢酸（３Ｌ）をゆっくり添加する。添加完了したら、反応物に水（０．５Ｌ）を添加しその混合物を素早く周囲温度に温め、一晩攪拌する。有機溶媒を減圧下４５℃で、蒸留して反応物から取り除く。反応物残渣に３〜４容積の水（６Ｌ）および３０％過酸化水素（０．７Ｌ、１．０当量）を発熱量を制御するために冷却しながら周囲温度でゆっくりと添加する。反応物をＴＬＣ（１５％ＥＴＯＡｃ／ヘキサン（容積／容積））で測定して反応完結まで周囲温度において少なくとも１時間攪拌する。反応混合物を０〜５℃に冷却し、過剰の過酸化物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２Ｌ）の添加によって消滅させる。その混合物をパーオキシドのネガティブ結果を確認する試験をし、反応物を６規定のＨＣＬ（ａｑ）（１．２Ｌ）で酸性化する。反応物をＴＬＣまたはＮＭＲ分析で測定して加水分解反応が完結するまで攪拌する。得られる固形物を吸引ろ過で収集し、中間体（１３）を黄色固形物（１．０Ｋｇ、７９％）として得る。
中間体（１４）：反応器に中間体（１３）（０．５３Ｋｇ、３．０モル、１．０当量）を乾燥トルエン（２．７Ｋｇ、３．１Ｌ）に溶解して投入する。この溶液にジメチル硫酸（０．４９Ｋｇ、３．９モル、１．３０当量）を添加し、続いて固形の炭酸カリウム（０．５８Ｋｇ、４．２モル、１．４当量）を添加する。反応混合物を加熱して還流させ、ＨＰＬＣによる測定で反応完結まで少なくとも１時間保持する。この期間中、激しいガス放出が見られる。次いで反応物を周囲温度に冷却し、それを蒸留水（３．２Ｌ）と３０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．１３Ｋｇ、０．３３当量）とを共に用いて希釈する。水相を分離し、残ったトルエン相を、３０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．１３Ｋｇ、０．３３当量）と組み合わせた蒸留水（３．２Ｌ）で、各々の回で水相を取り除きながら、２回以上抽出する。有機上相を真空中（＜１０ｋＰａ（１００ミリバール））、約４０℃で濃縮されたトルエン溶液が得られるまで、蒸留によって濃縮する。得られる溶液を周囲温度に冷却し、ＨＰＬＣで品質および収率をチェックし、更なる精製無しに次の合成工程に進む（中間体（１４）に対する理論収量を０．５６Ｋｇと見積り）。
中間体（１５ａ、ｂ）：反応器に１．８Ｋｇ（２．１Ｌ）の無水トルエンを鉱油中６０重量％で分散した水素化ナトリウム（０．２６Ｋｇ、６．６モル、２．２０当量）と共に投入する。この混合物に、反応混合物が９０℃まで加熱されるように１時間にわたってジエチルカーボネート（０．８５Ｋｇ、７．２モル、２．４当量）を添加する。その反応物に前工程からの中間体（１４）（約１．０当量まで）のトルエン溶液を温度を９０℃±５℃に維持しながら添加する。この添加中にガス放出が観察できる。添加完了後に、反応物を少なくとも３０分またはＨＰＬＣ分析で測定して反応完結まで攪拌する。完結したら、混合物を周囲温度に冷却し、攪拌しながら、１０重量％の硫酸水溶液（３．８Ｋｇ、３．９モル、１．３当量）で希釈する。相分離させ、下方の水相を取り除く。残った有機相を真空中（＜１０ｋＰａ（１００ミリバール））、約４０℃で濃縮されたトルエン溶液が得られるまで濃縮する。得られる溶液を周囲温度まで冷却し、更なる精製無しに次の合成工程に進む（中間体（１５ａ、ｂ）の理論収量は０．８５Ｋｇと見積り）。
中間体（１６ａ、ｂ；１７ａ、ｂ）：反応器に前工程からの中間体（１５ａ、ｂ）（０．８５Ｋｇ、約３．０モルまで、約１．０当量まで）のトルエン溶液を投入する。次いで、反応器にジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（０．５４Ｋｇ、４．５モル、１．５当量）を添加し、その溶液を還流温度（約９５〜１０５℃まで）に加熱する。より低沸点の溶媒（反応からのメタノール）を、温度を９０℃以下に維持しながら留去させる。少なくとも１時間またはＨＰＬＣ分析で測定して反応完結まで加熱を継続する。完結したら、中間体（１６ａ、ｂ）を含有する反応物を周囲温度に冷却し、トルエン（１．８Ｋｇ、２．１Ｌ）とシクロプロピルアミン（０．２１Ｋｇ、３．６モル、１．２当量）を併せて反応物に添加する。反応物を周囲温度で少なくとも３０分、ＨＰＬＣで測定して反応完結まで攪拌する。完結後、反応物を１０重量％硫酸水溶液（２．９Ｋｇ、３．０モル、１．０当量）で攪拌しながら希釈し、次いで相分離させる。水相を取り除き、次いで有機相を減圧下（＜１０ｋＰａ（１００ミリバール））約４０℃で蒸留によって濃縮する。所望の濃度に達したら溶液を周辺温度に冷却し、中間体（１７ａ、ｂ）の混合物を含有するトルエン溶液を更なる精製無しに合成の次の工程に進む（中間体（１７ａ、ｂ）に対する理論収量は約１．１Ｋｇまでとして見積り）。
中間体（１８）：反応器に中間体（１７ａ、ｂ）（約４．７Ｋｇまで、約３．０モルまで）を周辺温度で投入する。反応器にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．６１Ｋｇ、３．０モル、１．０当量）を添加し、反応物を少なくとも３０分間、還流温度（約１０５〜１１５℃まで）に加熱するかまたはＨＰＬＣ分析で測定して反応完結まで加熱する。反応完結でなければ、追加量のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８Ｋｇ、０．９モル、０．３当量）を反応物に添加し完結させる。完結したら、反応物を４０℃以下に冷却し、有機溶媒を減圧下（＜１０ｋＰａ（１００ミリバール））約４０℃で沈殿物が形成されるまで、蒸留によって除去する。その反応物を周囲温度に冷却し、沈殿した固形物を吸引ろ過で分離し、蒸留水で２回（１×１．８Ｌ、１×０．９Ｌ）洗浄する。固形物を乾燥し、白色固形物として中間体（１８）（０．７６Ｋｇ、８２％）を得る。その材料を更なる精製無しに次の反応工程に使用する。
中間体（１９）：反応器に周囲温度で固形中間体（１８）（０．７６Ｋｇ、約２．５モルまで、約１．０当量まで）を投入し、続いてエタノール（５．３Ｋｇ、６．８Ｌ）および３２重量％の塩酸水溶液（１．１Ｋｇ、１０モル）を投入する。反応混合物を還流温度（７６〜８０℃）にすると、その間、混合物は最初に均一になるがあとで不均一になる。混合物を少なくとも５時間還流させながら加熱するか、またはＴＬＣ分析（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（容積／容積））で測定して反応完結まで加熱する。完結したら、反応物を０℃±５℃に冷却し、沈殿した固形物をろ過で分離し蒸留水（１．７Ｋｇ）で洗浄し、続いてエタノール（１．７Ｋｇ）で洗浄する。分離した固形物を乾燥し、白色固体として中間体（１９）（０．６５Ｋｇ、９５％まで）を得る。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１４．５８（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．１（ｍ、２Ｈ）。19ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦＣｌ3、２９２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−１１９。ＨＰＬＣ：９９．５面積％。
Ｃ．１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２０）のホウ素エステルキレートの合成
Figure 0004876165
反応器に酸化ホウ素（２．０Ｋｇ、２９モル）を投入し、続いて氷酢酸（８．１Ｌ、１４２モル）および無水酢酸（１６．２Ｌ、１７１モル）で希釈する。得られた混合物を還流温度で少なくとも２時間加熱する。反応内容物を４０℃に冷却し、固形の７−フルオロキノロン酸中間体（１９）（１４．２Ｋｇ、５１モル）をその反応混合物に添加する。混合物を再度還流温度で少なくとも６時間加熱する。反応進行はＨＰＬＣおよびＮＭＲで監視する。混合物を約９０℃に冷却し、トルエン（４５Ｌ）を反応物に添加する。反応物をさらに５０℃に冷却し、その反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１９Ｌ）を添加し、生成物の沈殿を発生させる。次いでその混合物を２０℃に冷却し、固体の生成物１９をろ過によって分離する。次いで分離した固形物を真空オーブン中４０℃で（６．７ｋＰａ（５０ｔｏｒｒ））で乾燥する前に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２６Ｌ）で洗浄する。この反応における中間物（２０）を得る生成物収率は８６．４％である。ラマン（Raman）（ｃｍ-1）：３０８４．７、３０２２．３、２９３０．８、１７０９．２、１６２０．８、１５４８．５、１４６８．０、１３９７．７、１３６８．３、１３３８．５、１２０１．５、９５５．３、６５３．９、５８０．７、５５２．８、３８４．０、３０５．８。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．２２（（ｓ、１Ｈ）、８．３８〜８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．４２〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＴＬＣ（ワットマン（Whatman）ＭＫＣ１８Ｆシリカ、６０Å、２００μｍ）、移動相：１：１（容積／容積）ＣＨ3ＣＮ：０．５規定のＮａＣｌ（ａｑ）、ＵＶ（２５４／３６６ｎｍ）可視化；Ｒf＝０．４〜０．５。
Ｄ．１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２０）と（３Ｓ，５Ｓ）−（５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）とのカップリング、および（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２５）のマレート塩の合成：
Figure 0004876165
反応器に固体中間体（２０）（４．４Ｋｇ、１０．９モル）を投入し、続いて室温でトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．１Ｌ、１４．８モル）とピペリジン側鎖中間体（８）（２．１Ｋｇ、９．８モル）とのアセトニトリル（３３．５Ｌ、１５．７Ｌ／Ｋｇ）溶液で希釈する。得られる混合物を反応が完結と判断されるまで約５０℃に加温する。反応進行はＨＰＬＣまたは逆相ＴＬＣによって監視する。完結したら、反応物を約３５℃に冷却し、真空下（０〜５３ｋＰａ（０〜４００トール）でアセトニトリルの蒸留によって、反応物容積を約半分に減少させる。次いで反応器に２８．２Ｋｇの３．０規定のＮａＯＨ（ａｑ）溶液を投入し、温度を約４０℃に上げる。真空下での蒸留を、１〜４時間継続するかまたは更なる留出物が見られなくなるまで継続する。次いで反応物を室温まで冷却し、加水分解反応をＨＰＬＣまたは逆相ＴＬＣで監視する。完結したら、反応混合物を約４〜５Ｋｇまでの氷酢酸を添加することによってｐＨ６〜８に中和する。次いで反応器に１２．７Ｋｇ（９．６Ｌ）のジクロロメタンを抽出溶媒として投入し、混合物を攪拌し、相分離させ、そして有機ジクロロメタン相を取り出す。その抽出プロセスを１２．７Ｋｇ（９．６Ｌ）のジクロロメタンを用いて２回追加の抽出を繰り返し、各回で下方の有機相を集める。水相は廃棄し、有機抽出物を単一の反応器中で組み合わせる。反応器内容物を４０℃に加熱し、蒸留で反応物容積を約半分に減少させる。次いで反応器に２０．２Ｋｇの６．０規定のＨＣｌ（ａｑ）溶液を投入し、温度を３５℃に調節し、攪拌を少なくとも１２時間行いＢｏｃ脱保護反応を起こさせる。反応をＨＰＬＣまたは逆相ＴＬＣで監視する。完結したら，攪拌を中断し、相分離させる。下方の有機相を取り出し保管する。次いで反応器に１２．７Ｋｇ（９．６Ｌ）のジクロロメタンを抽出溶媒として投入し、混合物を攪拌し、相分離させ、そして有機ジクロロメタン相を取り出す。有機抽出物を組み合わせ廃棄する。残った水相を１８．３Ｋｇの蒸留水で希釈し、温度を約５０℃に上げる。真空下（１３〜５３ｋＰａ（１００〜４００トール））で蒸留して残留しているジクロロメタンを反応物から取り除く。反応温度を６５℃以下に保持しながら、約９．４２Ｋｇの３．０規定のＮａＯＨ（ａｑ）溶液を用いて、反応物のｐＨを７．８〜８．１に調節する。反応物を５０℃に冷却し、室温まで混合物を冷却する前に、沈殿した固形物を少なくとも１時間エイジングする。固形物を吸引ろ過によって分離し、５．２Ｋｇ部の蒸留水で洗浄する。固形物を少なくとも１２時間吸引して乾燥し、次いで５５℃の対流式オーブン中でさらに１２時間乾燥する。この実施例において、中間体（２３）について得られた収率は３．２Ｋｇ（７９％）である。反応器に３．２Ｋｇの固形中間体（２３）を投入し、その固形物を２５．６Ｋｇの９５％エタノールを溶媒として懸濁させる。次いで、反応器に１．１Ｋｇの固形Ｄ，Ｌ−リンゴ酸（２４）を添加し、その混合物を還流温度（８０℃まで）に加熱する。完全な溶液が得られるまで、蒸留水（５．７Ｌまで）を反応物に添加し、そして０．２Ｋｇの活性炭を添加する。反応混合物をろ過器に通過させて透明化を達成し、４５℃に冷却し、少なくとも２時間の保持し結晶化を起こさせる。反応混合物をさらに５℃に冷却し、懸濁している固形物を吸引ろ過で分離する。次いで、固形物を６．６ＫＧの９５％エタノールで洗浄し、吸引による真空下で少なくとも４時間乾燥する。次いで、固体を対流式オーブン中で４５℃で少なくとも１２時間さらに乾燥し、３．１Ｋｇの中間体（２４）（７０％）を得る。ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ブロードｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ブロードｓ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５〜０．７８（ｍ、２Ｈ）。ＴＬＣワットマン（Whatman）ＭＫＣ１８Ｆシリカ、６０Å、２００μｍ）、移動相：１：１（容積／容積）ＣＨ3ＣＮ：０．５規定のＮａＣｌ（ａｑ）、ＵＶ（２５４／３６６ｎｍ）可視化。ＨＰＬＣ：移動相０．１％ギ酸含有のＨ2Ｏ／０．１％ギ酸含有のアセトニトリル、８８％Ｈ2Ｏ／ギ酸〜２０％Ｈ2Ｏ／ギ酸による勾配溶離、ゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ８を４．６ｍｍ×１５０ｍｍのカラム、部品番号８８３９７５．９０６、１．５ｍＬ／分の流量、２０分の実行時間、２９２ｎｍ、検出器モデルＧ１３１４Ａ、シリアル番号ＪＰ７２００３８４９、定量ポンプモデルＧ１３１１Ａ、シリアル番号ＵＳ７２１０２２９９、オートサンプラーモデルＧ１３１３Ａ、シリアル番号ＤＥ１４９１８１３９、脱気装置モデルＧ１３２２Ａ、シリアル番号ＪＰ７３００７２２９；中間体（１９）に対する概略の保持時間：１３．０分；中間体（２０）に対する概略の保持時間：１１．６分；中間体（２１）に対する概略の保持時間：１６．３分；中間体（２２）に対する概略の保持時間：１８．２分；中間体（２３）に対する概略の保持時間：８．６分；中間体（２５）に対する概略の保持時間：８．６分。
特に記載される場合を除き、冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は「１つ以上」を意味する。
「発明を実施するための最良の形態」で引用したすべての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを容認するものと解釈されるべきではない。この文書における用語のいずれかの意味または定義が、参考として組み込まれる文献における用語のいずれかの意味または定義と対立する範囲については、本文書におけるその用語に与えられた意味または定義を適用するものとする。
本発明の特定の実施形態が説明および記載されてきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の様々な変更および修正を行い得ることが当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更および修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。

Claims (19)

  1. 式：
    Figure 0004876165
    を有するキノロン中間体の調製方法であって、式中、
    ｎは１または２であり、
    ＸはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリールまたはアルキルアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され、並びに
    ＺはＣＯ2ＸおよびＣＯＸから選択され、式中Ｘは先に定義した通りであり、
    前記方法は、
    ａ）アルカノールまたはアルカノール／エーテルの１００／０〜２０／８０の容積／容積比混合物中で、−２０℃〜１０℃で、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物１モルあたり２〜４モルの水素化ホウ素ナトリウムと反応させる工程と
    Figure 0004876165
     （式中、ＹはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリールまたはアルキルアリール、およびＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され、並びに、ＸおよびＺは式（Ｉ）に対して先に定義した通りである）、
    ｂ）前記反応混合物の温度を５℃〜１５℃の範囲に設定する工程と、
    ｃ）式（ＩＩ）の化合物１モルあたり１．５〜３．０モルのカルシウム塩を添加する工程と、
    を含む調製方法。
  2. 前記アルカノールがＣ1〜Ｃ4アルカノールである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記エーテルがＣ2〜Ｃ6エーテルである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
  4. 前記溶媒がエタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. ＸはＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１に記載の方法。
  6. Ｘはメチルである、請求項５に記載の方法。
  7. Ｚはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. Ｙはメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記カルシウム塩が塩化カルシウムおよび臭化カルシウムから選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  10. 前記式（ＩＩ）の化合物が、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステルである、請求項１に記載の方法。
  11. 前記式（ＩＩ）の化合物が、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステルである、請求項１に記載の方法。
  12. 前記式（Ｉ）の化合物が、（１Ｓ，３Ｓ）−（４−ヒドロキシル−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
    Figure 0004876165
     である、請求項１に記載の方法。
  13. 前記式（Ｉ）の化合物が、（１Ｓ，３Ｒ）−（４−ヒドロキシル−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
    Figure 0004876165
     である、請求項１に記載の方法。
  14. 前記アルカノールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールから選択される、請求項１に記載の方法。
  15. 前記アルカノールがエタノールである、請求項１に記載の方法。
  16. 前記エーテルがメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、およびジオキサンから選択される、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
  17. 前記エーテルがメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
  18. エタノール対メチルｔｅｒｔブチルエーテルの比率（容積／容積）が３３：６７である、請求項４に記載の方法。
  19. 前記カルシウム塩が塩化カルシウムである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
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