KR101030202B1 - 퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법 - Google Patents

퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법 Download PDF

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Abstract

항균 퀴놀론 합성에 유용한, 사이클릭 중간체로부터 비사이클릭 다이올 중간체를 제조하는 수소화물 공정이 개시된다.
퀴놀린, 퀴놀론, 중간체, 수소화물, 환원

Description

퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법{A HYDRIDE REDUCTION PROCESS FOR PREPARING QUINOLONE INTERMEDIATES}
본 발명은 특정한 퀴놀론 중간체의 제조에 관한 것이며, 보다 구체적으로는, 사이클릭 중간체로부터 비사이클릭(acyclic) 다이올 중간체를 제조하기 위한 직접적인 수소화합물 공정(hydride process)에 관한 것이다.
다양한 퀴놀론 화합물의 합성이 문헌, 예를 들어, 미국 특허 제6,329,391호; 미국 특허 제6,803,469호; 문헌[B. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J. Med Chem., Vol. 35, p. 198-200 (1992)]; 문헌[V. Cecchetti et al., "Studies on 6-Aminoquinolines: Chem., Vol. 39, pp. 436-445 (1996)]; 문헌[ V. Cecchetti et al., "Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy", J. Med. Chem., Vol. 39, pp.4952-4957 (1996)]에서 보고되었다.
퀴놀론 화합물 (3S,5S)-7-[3-아미노-5-메틸-피페리디닐]-1-사이클로프로필-1,4-다이하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 및 (3S,5R)-7-[3-아미노-5-메틸-피페리디닐]-1-사이클로프로필-1,4-다이하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제 6,329,391호에 개시된다. 그러 나, 이들 및 유사한 항미생물 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법이 당업계에서 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 항균 퀴놀론 합성에 유용한 중간체를 제조하기 위한 신규한 수소화물(hydride) 환원 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I:
Figure 112008066248356-pct00001
[여기서, n은 1 또는 2이고; X는 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴 또는 알킬아릴 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; Z는 CO2X 및 COX (여기서, X는 상기에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택됨]을 갖는 퀴놀론 중간체의 제법에 관한 것이며,
상기 방법은, 약 -20℃ 내지 약 10℃에서, 약 100/0 내지 약 20/80의 비(v/v)의 C1-C4 알칸올/ C2-C6 에테르의 혼합물 중 하기 화학식 II:
Figure 112008066248356-pct00002
(여기서, Y는 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴 또는 알킬아릴 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X, Z, 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물과,
약 2 내지 약 4 당량의 수소화붕소나트륨과 반응시키는 단계, 이어서 약 5℃ 내지 약 15℃에서 약 1.5 내지 약 3.0 당량의 칼슘염을 첨가하는 단계를 포함한다.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서, X는 C1-C4 알킬이다.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서, X는 메틸이다.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서, X는 tert-부틸이다.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서, Z는 tert-부톡시카르보닐이다.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서, 칼슘염은 염화칼슘이다.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 (2S,4S)-1-(1,1-다이메틸에틸)-4-메틸-5-옥소-1,2-피롤리딘다이카르복실산-2-메틸 에스테르이다.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 (2S,4R)-1-(1,1-다이메틸에틸)-4-메틸-5-옥소-1,2-피롤리딘다이카르복실산-2-메틸 에스테르이다.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 (1S,3S)-(4-하이드록실-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르이다:
Figure 112008066248356-pct00003
.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 (1S,3R)-(4-하이드록실-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르이다:
Figure 112008066248356-pct00004
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서, 알칸올 용매는 에탄올이다.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서,에테르 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
상기에 개시된 방법의 다른 실시 형태에서,에탄올:메틸 tert-부틸 에테르의 용매 비(v/v)는 33:67이다.
질소에 이용되는 보호기는 아실기, 예를 들어, 아세틸, 페닐아세틸, 및 포르밀; 카르바메이트기, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐 또는 tert-아밀옥시카르보닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
카르복실기의 보호기는 C1-C4 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 및 n-부틸; 아릴기, 예를 들어, 페닐, 나프틸; 아릴-알킬기, 예를 들어, 벤질, 다이페닐메틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
하기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 수소화물 환원 반응시킴으로써 생성될 수 있다.
[화학식 I]
Figure 112008066248356-pct00005
[화학식 II]
Figure 112008066248356-pct00006
화학식 I 및 II의 화합물에 있어서, n은 1 또는 2이며; X는 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴 또는 알킬아릴 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 CO2X 및 COX (여기서, X는 상기에서 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y는 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴 또는 알킬아릴 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 (1S,3S)-(4-하이드록실-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르이다:
Figure 112008066248356-pct00007
.
다른 실시 형태에서,화학식 I의 화합물은 하기의 (1S,3R)-(4-하이드록실-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르이다:
Figure 112008066248356-pct00008
.
일 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기의 (2S,4S)-1-(1,1-다이메틸에틸)-4-메틸-5-옥소-1,2-피롤리딘다이카르복실산-2-메틸 에스테르이다:
Figure 112008066248356-pct00009
.
다른 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기의 (2S,4R)-1-(1,1-다이메틸에틸)-4-메틸-5-옥소-1,2-피롤리딘다이카르복실산-2-메틸 에스테르이다:
Figure 112008066248356-pct00010
이 반응에서 이용될 수 있는 용매는 알칸올, 바람직하게는 C1 내지 C4 알칸올이고/이거나 알칸올과 에테르, 바람직하게는, C2 내지 C6 에테르의 혼합물이다. 바람직한 알칸올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 및 부탄올을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 에테르는 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 다이아이소프로필 에테르, 및 다이옥산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 용매는 다양한 비의 혼합물로 이용될 수도 있다.
일 실시 형태에서, 알칸올:에테르의 혼합물의 비는 약 100:0 내지 약 20:80 (v/v)일 수 있다.
일 실시 형태에서, 알칸올:에테르의 비는 33:67 (v/v)이다.
반응에 이용될 수 있는 환원제는, 바람직하게는 환원제와의 상호작용을 통하여 환원에 참여하기에 적합한 칼슘염과 조합된 수소화붕소나트륨이다. 칼슘염의 적합성을 결정하는 데 있어서 고려할 인자는 그 용해성이다. 부적당한 칼슘염은 반응 용매 중에 너무 불용성이어서 환원에 효과적으로 참여할 수 없는 것들이다. 적합한 칼슘염은 염화칼슘 및 브롬화칼슘을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 이용될 수 있는 칼슘염은 염화칼슘이다.
화합물 II, 용매, 및 약 2 내지 4 당량의 수소화붕소나트륨을 약 -20℃ 내지 약 10℃에서 혼합하고, 이어서 약 5℃ 내지 약 15℃에서 약 1.5 내지 약 3.0 당량의 칼슘염을 첨가할 수 있다. 혼합 단계가 개시한 온도보다 낮은 온도에서 실시될 경우, 반응이 "활동하지 않아(sleep)" 시약이 증가되는 현상이 관찰될 수 있어서, 반응물이 충분히 가온될 때 바람직하지 않은 정도의 발열(심지어 "격렬한"것을 특징으로 할 수도 있음) 반응이 일어날 수도 있다. 이것은 대규모 제조에서 안전성에 대해 상당한 위험을 불러일으킬 수도 있다. 개시한 온도 범위 내에서 칼슘염을 첨가하면 반응의 발열 특성의 제어를 돕는 것으로 여겨진다. 혼합 단계가 개시한 온도를 초과하는 온도에서 실시될 경우, 생성된 화합물은 열등한, 아마도 약학적 용도, 순도, 특히 이성체 순도와 관련하여 부적당한 것으로 나타날 수 있다.
반응은 반응물질 1 그램 당 약 10 ㎖ 내지 100 ㎖로 수행될 수 있다.
반응의 완결은 HPLC, TLC, 및 IR을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 공지된 기술에 의해 모니터할 수 있다.
실시예 1: (3S,5S)-7-[3-아미노-5-메틸-피페리디닐]-1-사이클로프로필-1,4-다이하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그 말레이트염의 합성.
A. (3S,5S)-(5-메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8)의 합성:
Figure 112008066248356-pct00011
(2S)-1-(1,1-다이메틸에틸)-5-옥소-1,2-피롤리딘다이카르복실산-2-메틸 에스테르, (2). 50-ℓ 반응기에 화합물 (1) (5.50 ㎏, 42.60 ㏖), 메탄올 (27 ℓ)을 충전시키고 10-15℃로 냉각시킨다. 30° 미만으로 온도를 유지하기 위해 외부에서 냉각하면서 티오닐 클로라이드 (10.11 ㎏, 2.0 당량)를 65분의 기간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가한다. 생성된 용액을 1.0 시간동안 25℃ ± 5℃에서 교반한 후, 감압 하에 메탄올을 증류 제거한다. 생성된 진한 오일을 에틸 아세테이트 (3 x 2.5 ℓ)를 이용하여 공비혼합시켜 잔류 메탄올을 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (27.4 ℓ)에 용해시키고, 50 ℓ 반응기에 충전시키고, 30분에 걸쳐 첨가 깔때기로부터 트라이에틸아민 (3.6 ㎏)을 첨가하여 중화시킨다. 중화 온도를 외부 냉각을 통해 30℃ 미만으로 유지한다. 생성된 트라이에틸아민 염산염 현탁액을 여과에 의해 제거하고, 정화된 모액 용액을 DMAP (0.53 ㎏)와 함께 50 ℓ 반응기에 충전시킨다. 온도를 약 20-30℃로 유지하기 위해 외부 냉각을 시키면서, 30분의 기간에 걸쳐 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (8.43 ㎏)를 고온수로 가열된 첨가 깔때기를 통해 첨가한다. TLC 분석으로 측정되는 바와 같이 1시간 후에 반응이 완결된다. 유기상을 빙냉 1N HCl (2 x 7.5 ℓ), 포화 중탄산나트륨 용액 (1 x 7.5 ℓ)으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다. 혼합물을 누체(nutsche) 필터를 통해 여과시키고, 감압 하에 에틸 아세테이트를 제거하여 결정 슬러리를 얻고, 이를 MTBE (10.0 ℓ)로 미분화하고, 여과하여 중간체 (2)를 백색 고체로서 얻는다(5.45 ㎏, 52.4%). 분석치: C11H17NO5의 이론치: C, 54.3; H, 7.04; N, 5.76. 실측치: C, 54.5; H, 6.96; N, 5.80. HRMS (ESI+) C11H18NO5의 예상치: [M+H] 244.1185. 실측치: 244.1174; 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒):δ=4.54 (dd, J = 3.1, 9.5 ㎐, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.41 (ddd, 1H, J = 17.6, 9.5, 3.7), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 125.70 ㎒) δ 173.3, 171.9, 149.2, 83.5, 58.8, 52.5, 31.1, 27.9, 21.5; 융점 70.2℃.
(2S,4E)-1-(1,1-다이메틸에틸)-4-[(다이메틸아미노)메틸렌]-5-옥소-1,2-피롤리딘다이카르복실산-2-메틸 에스테르 (3). 50-ℓ 반응기에 중간체 (2) (7.25 ㎏, 28.8 ㏖), DME (6.31 ㎏), 및 브레데렉 시약(Bredereck's Reagent) (7.7 ㎏, 44.2 mole)을 충전시킨다. 이 용액을 교반하고 적어도 3시간 동안 75℃ ± 5℃로 가열한다. 반응의 진행은 HPLC로 모니터한다. 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃± 5℃로 냉각시키는데, 그 시간 동안 침전물이 형성된다. 혼합물을 1시간 동안 0℃± 5℃에서 유지하고, 누체 필터 를 통해 여과시키고, 생성물을 30℃ ± 5℃에서 적어도 30시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 중간체 (3)를 백색 결정성 고체로서 얻는다 (6.93 ㎏, 77.9%). 분석치: C14H22N2O5의 이론치: C, 56.4; H, 7.43; N, 9.39. 실측치: C, 56.4; H, 7.32; N, 9.48; HRMS (ESI+) C14H22N2O5의 예상치, [M+H] 299.1607. 실측치: 299.1613; 1H NMR (CDCl3, 499.8 ㎒) δ = 7.11 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H, J = 10.8, 3.6), 3.74 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.97-2.85 (m,1H), 1.48 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 125.7 ㎒) δ = 172.6, 169.5, 150.5, 146.5, 90.8, 82.2, 56.0, 52.3, 42.0, 28.1, 26.3. 융점: 127.9℃.
(2S,4S)-1-(1,1-다이메틸에틸)-4-메틸-5-옥소-1,2-피롤리딘다이카르복실산-2-메틸 에스테르 (4). 10-갤런 파우들러(Pfaudler) 반응기를 질소로 불활성화하고(inerted), 에스캣(ESCAT) 142 5% 탄소상 팔라듐 분말 (50% 습윤됨, 0.58 ㎏ 습윤 중량), 중간체 (3) (1.89 ㎏, 6.33 ㏖) 및 아이소프로판올 (22.4 ㎏)을 충전시킨다. 반응 혼합물을 18시간 동안 45℃에서 310 ㎪ (45-psi)의 수소 분위기 하에서 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 누체 필터에서 셀라이트층(bed of Celite) (0.51 ㎏)을 통해 여과시켜 촉매를 제거한다. 모액을 감압 하에 증발시켜 정치시에 결정화하는 진한 오일을 얻어 93:7 부분입체 이성체 혼합물로서 화합물 (4) (1.69 ㎏, 100%)을 얻는다. 생성물 혼합물의 샘플을 예비 HPLC에 의해 정제하여 분석용 데이터를 위한 물질을 얻는다. 분석치: C12H19NO5의 이론치: C, 56.0; H, 7.44; N, 5.44. 실측치: C, 55.8; H, 7.31; N, 5.44; MS (ESI+) C12H19NO5의 예상치, [M+H] 258.1342. 실측치: 258.1321; 1H NMR (CDCl3, 499.8 ㎒) δ= 4.44 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.60-2.48 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (d, j = 6.8 ㎐,3H); 13C NMR (CDCl3, 125.7 ㎒) δ = 175.7, 172.1, 149.5, 83.6, 57.4, 52.5, 37.5, 29.8, 27.9, 16.2. 융점: 89.9℃.
(1S,3S)-(4-하이드록실-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5).50-ℓ 반응기에 중간체 (4) (3.02 ㎏, 11.7 ㏖), 무수 에탄올 (8.22 ㎏), 및 MTBE (14.81 ㎏)를 충전시킨다. 이 용액을 교반하고 0℃ ± 5℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨 (1.36 ㎏, 35.9 ㏖)을 조금씩 첨가하여 반응 온도를 0℃ ± 5℃에서 유지한다. 소량의 비등(effervescence)이 관찰된다. 반응 혼합물을 10℃ ± 5℃로 가온하고 염화칼슘 이수화물 (2.65 ㎏)을 1시간에 걸쳐 느린 속도로 일부씩 첨가하여 10℃ ± 5℃의 반응 온도로 유지한다. 1시간에 걸쳐 반응물을 20℃ ± 5℃로 가온시키고 추가로 12시간 동안 20℃ ± 5℃에서 교반시킨다. 반응물을 -5℃ ± 5℃로 냉각시키고, 빙냉 2N HCl (26.9 ㎏)을 일정 속도로 첨가하여 0℃ ± 5℃의 반응 온도를 유지한다. 상 분리를 위하여 교반을 중단시킨다. 하부의 수성상 (pH = 1)을 제거한다. 5분에 걸쳐 수성 포화 중탄산나트륨 (15.6 ㎏)을 반응기에 충전한다. 상 분리를 위하여 교반을 중단시킨다. 하부 수성상 (pH = 8)을 제거한다. 황산마그네슘 (2.5 ㎏) 을 반응기에 충전하고 적어도 10분 동안 교반한다. 혼합물을 누체 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 응축하여 중간체 (5) (1.8 ㎏, 66%)를 얻는다. 분석치: C11H23NO4의 이론치: C, 56.6 H, 9.94; N, 6.00. 실측치: C, 56.0; H, 9.68; N, 5.96; HRMS (ESI+) C11H24NO4의 예상치, [M+H] 234.1705. 실측치: 234.1703; 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ = 6.34 (d, J = 8.9 ㎐, 1H, NH), 4.51 (t, J = 5.8, 5.3 ㎐, 1H, NHCHCH2OH), 4.34 (t, J = 5.3, 5.3 ㎐, 1H, CH3CHCH2OH), 3.46-3.45, (m, 1H, NHCH), 3.28 (dd, J = 10.6, 5.3 ㎐, NHCHCHHOH), 3.21 (dd, J = 10.2, 5.8 ㎐ , 1H, CH3CHCHHOH), 3.16 (dd, J = 10.2, 6.2 ㎐, 1H, NHCHCHHOH), 3.12 (dd, J = 10.6, 7.1 ㎐ , 1H, CH3CHCHHOH), 1.53-1.50 (m, 1H, CH3CHCHHOH), 1.35 (s, 9H, O(CH3)3, 1.30 (ddd, J = 13.9, 10.2, 3.7 ㎐, 1H, NHCHCHHCH), 1.14 (ddd, J = 13.6, 10.2, 3.4 ㎐, 1H, NHCHCHHCH), 0.80 (d, J = 6.6 ㎐, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125.7 ㎒) δ 156.1, 77.9, 50.8, 65.1, 67.6, 65.1, 35.6, 32.8, 29.0, 17.1. 융점: 92.1℃.
(2S,4S)-메탄설폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메탄설포닐옥시-4-메틸-펜틸 에스테르 (6). 아이소프로필 아세테이트 (i-PrOAc) 11.8 ㎏ 중의 중간체 (5) (5.1 ㎏)의 용액을 50 ℓ 반응기에 충전시키고, 이어서 추가의 7.9 ㎏ i-PrOAc로 헹군다. 반응물을 15℃ ± 5℃로 냉각시키고, 설정 온도를 유지하면서 트라이에틸아민 (TEA) (7.8 ㎏)을 첨가한다. 반응기를 추가로 0℃ ± 5℃로 냉각시키고, 설정 온도를 유지하 면서 메탄설포닐 클로라이드 (MsCl) (6.6 ㎏)를 반응 용액에 첨가한다. 몇 시간 동안 반응물을 교반하고, HPLC 또는 TLC에 의해 반응 완결을 모니터한다. 포화 중탄산염 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 생성된 단리된 유기상을 저온 10% 트라이에틸아민 수용액, 저온 HCl 수용액, 저온 포화 중탄산염 수용액, 및 마지막으로 포화 수성 염수 용액으로 연속적으로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 중간체 (6)를 함유한 고체/액체 슬러리가 얻어질 때까지 55℃ ± 5℃ 미만에서 진공에서 농축시킨다. 추가의 특성화 없이 슬러리를 후속 반응에서 그대로 이용한다.
(3S,5S)-(1-벤질-5-메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7). 9.1 ㎏의 순 벤질아민을 50 ℓ 반응기에 충전시킨다. 반응기 온도를 55℃가 되게 하고, 온도를 60℃±5℃로 유지하면서 1,2-다이메톡시에탄 (DME) (14.1 ㎏) 중의 중간체 (6) (8.2 ㎏)의 용액을 반응기에 첨가한다. 이 용액의 완전한 첨가 후, 반응물을 수 시간 동안 60℃ ± 5℃에서 교반시키고 TLC 또는 HPLC에 의해 완결을 모니터한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공 하에서 회전 증발에 의해 휘발성 물질 (DME)을 제거한다. 잔류물을 11.7 ㎏의 15% (v/v) 에틸 아세테이트/헥산 용액으로 희석하고, 교반하면서 18.7 ㎏의 20% (wt) 탄산칼륨 수용액으로 처리한다. 침강시 3상 혼합물이 얻어진다. 기저부 수성상을 제거하고 중간상을 별도로 둔다. 상부 유기상을 수집하여 추가의 추출로부터의 추출물과의 조합을 위해 유지한다. 단리된 중간상을 11.7 ㎏ 분액의 15% (v/v) 에틸 아세테이트/헥산 용액으로 다시 2회 추출하며, 매번 추출물을 원래의 유기상과 조합한다. 조합된 유기 추출물을 회전 증발기로 옮기고, 유성 잔류물이 남을 때까지 진공 하에 용매를 제거한다. 이어서 대규모 예비 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제하여 정제된 중간체 (7)를 오일로서 얻는다.
(3S,5S)-(5-메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8). 0.6 ㎏의 50% 습윤된 고형 탄소상 팔라듐 (E101, 10 중량%)을 질소 흐름 하에서 40 ℓ 가압 용기에 충전시킨다. 이어서, 무수 에탄올 13.7 ㎏ 중의 3.2 ㎏ 중간체 (7)의 용액을 질소 하에 반응기에 충전시킨다. 반응기를 질소로 퍼징하고, 이어서 310 ㎪ (45 psi)의 수소로 가압한다. 이어서 310 ㎪ (45 psi)의 수소 압력을 유지하면서 반응물을 45℃로 가열한다. 완결될 때까지 반응을 TLC 또는 LC로 모니터한다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 배출시키고, 질소로 퍼징한다. 반응기 내용물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 고체를 2.8 ㎏의 무수 에탄올로 세척한다. 왁스질 고체가 얻어질 때까지 진공 하에서 회전 증발기로 여과액을 농축하여 중간체 (8)를 얻는다: TLC Rf (실리카 F254, 70:30 v/v 에틸 아세테이트-헥산, KMnO4 착색제) = 0.12; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 5.31 (br s, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.92 (d, J=11.4 ㎐, 1H), 2.77 (AB 쿼트(quart), JAB=12.0 ㎐, Δv=50.2 ㎐, 2H), 2.19 (t, J=10.7 ㎐, 1H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.83 (d, J=6.6 ㎐, 3H); 13C NMR (75 ㎒, CDCl3) δ 155.3, 78.9, 54.3, 50.8, 45.3, 37.9, 28.4, 27.1, 19.2; MS (ESI+) m/z 215 (M+H), 429 (2M+H).
B. 1-사이클로프로필-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 (19)의 합성:
Figure 112010061616397-pct00023
중간체 (12): 무수 톨루엔 (12 ℓ) 중의 중간체 (11) (1.2 ㎏, 7.7 ㏖, 1.0 eq)의 용액, 이어서 에틸렌 글리콜 (1.8 ℓ, 15.7 ㏖, 4.2 eq) 및 고형 p-톨루엔설폰산 (120 g, 10 중량%)을 반응기에 충전시킨다. 적어도 30분 동안 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 이어서 가열 환류시키고, TLC 분석(15% EtOAc/헥산 v/v)으로 측정할 때 반응이 완결될 때까지 딘 스타크형(Dean Stark type) 포집 장치에서 물/톨루엔 공비혼합물을 수집한다. 완결시에, 반응물을 주위 온도로 냉각하고 중탄산나트륨 수용액 (6 ℓ)에 붓는다. 유기 톨루엔상을 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (6 ℓ), 증류수 (2 x 6 ℓ), 및 포화 수성 염수 (6 ℓ)로 세척한다. 유기상을 제거하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 중간체 (12) (1.3 ㎏, 86%)를 오일로서 얻는다. 추가의 정제 없이 후속 반응 단계에서 상기 물질을 이용한다.
중간체 (13): 무수 테트라하이드로푸란 (12 ℓ) 중의 중간체 (12) (1.2 ㎏, 6.0 ㏖, 1.0 eq)의 용액을 반응기에 충전시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 2.6 ℓ, 6.6 ㏖, 1.1 eq)을 첨가 전체에 걸쳐 -40℃를 유지하면서 이 온도에서 첨가한다. 반응물을 -40℃에서 적어도 1시간 동안 교반하고, -40℃ 이하의 온도를 유지하면서 트라이메틸보레이트 (0.9 ℓ, 7.8 ㏖, 1.3 eq)를 혼합물에 첨가한다. TLC 분석(30 % EtOAc/헥산 v/v)으로 측정할 때 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 -40℃에서 적어도 1시간 동안 교반한다. 반응물을 -30℃로 약간 가온하고 아세트산 (3 ℓ)을 서서히 첨가한다. 첨가의 완결시, 반응물에 물 (0.5 ℓ)을 첨가하고, 하룻밤 교반하면서 혼합물을 주위 온도로 빠르게 가온시킨다. 45℃에서 감압 하에 증류시켜 반응물로부터 유기 용매를 제거한다. 3-4 부피의 물 (6 ℓ) 및 30% 과산화수소 (0.7 ℓ, 1.0 eq)를, 발열을 제어하기 위하여 냉각하면서 주위 온도에서 서서히 반응 잔류물에 첨가한다. TLC (15%의 EtOAc/헥산 (v/v))로 측정할 때 완결될 때까지 주위 온도에서 적어도 1시간 동안 반응물을 교반한다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고, 10%의 중아황산나트륨 수용액 (2 ℓ)을 첨가하여 과량의 과산화물을 켄칭한다. 부정적인 과산화물에 대한 결과를 확실하게 하기 위해 혼합물을 시험하고 6N HCl (수성) (1.2 ℓ)을 첨가하여 반응물을 산성화시킨다. TLC 또는 NMR 분석으로 측정할 때 가수분해 반응이 완결될 때까지 반응물을 교반한다. 생성된 고체를 흡입 여과에 의해 수집하여 중간체 (13) (1.0 ㎏, 79%)를 황색 고체로서 얻는다.
중간체 (14): 중간체 (13) (0.53 ㎏, 3.0 ㏖, 1.0 eq)를 반응기에 충전하고 건조 톨루엔 (2.7 ㎏, 3.1 ℓ)에 용해시킨다. 이 용액에 다이메틸설페이트 (0.49 ㎏, 3.9 ㏖, 1.30 eq), 이어서 고형 탄산칼륨 (0.58 ㎏, 4.2 ㏖, 1.4 eq)을 첨가한다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, HPLC로 측정할 때 완결될 때까지 적어도 1시간 동안 유 지한다. 이 시간 동안, 격렬한 기체 발생이 관찰된다. 이어서 반응물을 주위 온도로 냉각하고,30% NaOH (수성) (0.13 ㎏, 0.33 eq)와 함께 증류수 (3.2 ℓ)로 희석시킨다. 수성상을 분리하고, 남아있는 톨루엔 상을 30% NaOH (aq) (0.13 ㎏, 0.33 eq)와 조합된 증류수 (3.2 ℓ)로 2회 더 추출하며, 매번 수성상을 제거한다. 농축된 톨루엔 용액이 얻어질 때까지 약 40℃에서 진공에서 (<10 ㎪ (< 100 mbar)) 상부의 유기상을 증류시켜 농축시킨다. 생성된 용액을 주위 온도로 냉각하고, HPLC에 의해 품질과 수율을 확인하고, 추가 정제 없이 합성의 다음 단계로 이월한다 (중간체 (14)의 이론적 수율은 0.56 ㎏으로 추정됨).
중간체 (15a,b): 광유 중의 60 중량% 분산액으로서 수소화나트륨 (0.26 ㎏, 6.6 ㏖, 2.20 eq)과 함께 1.8 ㎏ (2.1 ℓ) 무수 톨루엔을 반응기에 충전시킨다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 90℃로 가열하면서 이 혼합물에 다이에틸카르보네이트 (0.85 ㎏, 7.2 ㏖, 2.4 eq)를 첨가한다. 온도를 90℃ ± 5℃로 유지하면서, 이전 단계로부터의 톨루엔 중의 중간체 (14) (대략 1.0 eq)의 용액을 반응물에 첨가한다. 이 첨가 동안 기체 발생이 관찰될 수 있다. 첨가 완결 후, 반응물을 적어도 30분 동안 또는 HPLC 분석으로 측정할 때 완결될 때까지 교반한다. 완결시, 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 교반하면서 10 중량% 수성 황산 (3.8 ㎏, 3.9 ㏖, 1.3 eq)으로 희석한다. 상들을 분리시키고 하부의 수성상을 제거한다. 농축된 톨루엔 용액이 얻어질 때까지 남아있는 유기상을 약 40℃에서 진공에서(<10 ㎪ (<100 mbar)) 농축시킨다. 생성된 용액을 주위 온도로 냉각하고 추가 정제 없이 합성의 다음 단계로 이월한다 (중간체 (15a,b)의 이론적 수율은 0.85 ㎏으로 추정됨).
중간체 (16a,b; 17a,b): 이전 단계로부터의 톨루엔 중의 중간체 (15a,b) (0.85 ㎏, 대략 3.0 ㏖, 대략 1.0 eq)의 용액을 반응기에 충전시킨다. 이어서 다이메틸포름아미드-다이메틸아세탈 (0.54 ㎏, 4.5 ㏖, 1.5 eq)을 반응기에 첨가하고, 생성된 용액을 환류 온도 (대략 95-105℃)로 가열한다. 온도를 ≥ 90℃에서 유지하면서 더 낮은 비등점의 용매(반응물로부터의 메탄올)를 증류 제거한다. 적어도 1시간 동안 또는 HPLC 분석으로 측정할 때 완결될 때까지 가열을 계속한다. 완결시에, 중간체 (16a,b)의 혼합물을 함유한 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 사이클로프로필아민(0.21 ㎏, 3.6 ㏖, 1.2 eq)과 함께 톨루엔 (1.8 ㎏, 2.1 ℓ)을 반응물에 첨가한다. HPLC로 측정할 때 완결될 때까지 적어도 30분 동안 반응물을 주위 온도에서 교반한다. 완결시에, 반응물을 교반하면서 10 중량%의 수성 황산 (2.9 ㎏, 3.0 ㏖, 1.0 eq)으로 희석하고, 이어서 상들을 분리시킨다. 수성상을 제거하고, 유기상을 증류에 의해 약 40℃에서 감압 하에 (<10 ㎪ (<100 mbar)) 농축시킨다. 원하는 농도가 달성될 때, 용액을 주위 온도로 냉각하고, 중간체 (17a,b)의 혼합물을 함유한 톨루엔 용액을 추가 정제 없이 합성의 다음 단계로 이월한다(중간체 (17a,b)의 이론적 수율은 대략 1.1 ㎏으로 추정됨).
중간체 (18): 주위 온도에서 중간체 (17a,b) (대략 4.7 ㎏, 대략 3.0 ㏖)의 혼합물 용액을 반응기에 충전시킨다. N,O-비스(트라이메틸실릴)아세트아미드 (0.61 ㎏, 3.0 ㏖, 1.0 eq)를 반응기에 첨가하고, 적어도 30분 동안 또는 HPLC 분석으로 측정할 때 완결될 때까지 반응물을 환류 온도 (대략 105-115℃)로 가열한다. 완결되지 않으면, 추가량의 N,O-비스(트라이메틸실릴)아세트아미드 (0.18 ㎏, 0.9 ㏖, 0.3 eq)를 반응물에 첨가하여 완결시킨다. 완결시에, 반응물을 40℃ 미만으로 냉각하고, 침전물이 형성될 때까지 증류에 의해 약 40℃에서 감압 하에(< 10 ㎪ (<100 mbar)) 유기 용매를 제거한다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 단리하고 증류수로 2회 (1 x 1.8 ℓ, 1 x 0.9 ℓ) 세척한다. 고체를 건조시켜 중간체 (18) (0.76 ㎏, 82%)를 백색 고체로서 얻는다. 추가 정제 없이 상기 물질을 다음 반응 단계에서 이용한다.
중간체 (19): 주위 온도에서 고형 중간체 (18) (0.76 ㎏, 대략 2.5 ㏖, 대략 1.0 eq)를 반응기에 충전하고, 이어서 에탄올 (5.3 ㎏, 6.8 ℓ) 및 32 중량%의 수성 염산 (1.1 ㎏, 10 ㏖)을 충전한다. 반응 혼합물을 환류 온도 (76-80℃)가 되게 하는데, 그 시간 동안 혼합물은 먼저 균일해지고 나중에는 불균일하게 된다. 적어도 5시간 동안 또는 TLC 분석 (15% EtOAc/헥산 (v/v))으로 측정할 때 완결될 때까지 혼합물을 환류에서 가열한다. 완결시에, 반응물을 0℃ ± 5℃로 냉각하고, 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고 증류수 (1.7 ㎏), 이어서 에탄올 (1.7 ㎏)로 세척한다. 단리된 고체를 건조시켜 중간체 (19)를 백색 고체로서 얻는다 (0.65 ㎏, 대략 95%). 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ (ppm): 14.58 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.1 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3 + CFCl3, 292 ㎒) δ(ppm): -119. HPLC: 99.5% (면적 기준).
C. 1-사이클로프로필-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 의 보론 에스테르 킬레이트 (20)의 합성:
Figure 112008066248356-pct00013
산화붕소 (2.0 ㎏, 29 ㏖)를 반응기에 충전시키고, 이어서 빙초산 (8.1 ℓ, 142 ㏖) 및 아세트산 무수물(16.2 ℓ, 171 ㏖)로 희석시킨다. 적어도 2시간 동안 생성된 혼합물을 환류 온도로 가열한다. 반응 내용물을 40℃로 냉각하고, 고형 7-플루오로퀴놀론 산 중간체 (19) (14.2 ㎏, 51 ㏖)를 반응 혼합물에 첨가한다. 다시 적어도 6시간 동안 혼합물을 환류 온도로 가열한다. HPLC 및 NMR로 반응 진행을 모니터한다. 혼합물을 약 90℃로 냉각하고 톨루엔 (45 ℓ)을 반응물에 첨가한다. 반응물을 추가로 50℃로 냉각하고, tert-부틸메틸 에테르 (19 ℓ)를 반응 혼합물에 첨가하여 생성물의 침전을 일으킨다. 이어서 혼합물을 20℃로 냉각하고 고체 생성물 (19)을 여과에 의해 단리한다. 이어서 단리된 고체를 tert-부틸메틸 에테르 (26 ℓ)로 세척한 후 40℃의 진공 오븐 (6.7 ㎪ (50 torr))에서 건조시킨다. 이 반응에서 중간체 (20)에 대해 얻어진 생성물 수율은 86.4%이다. 라만(Raman) (㎝-1): 3084.7, 3022.3, 2930.8, 1709.2, 1620.8, 1548.5, 1468.0, 1397.7, 1368.3, 1338.5, 1201.5, 955.3, 653.9, 580.7, 552.8, 384.0, 305.8. NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ (ppm): 9.22 (s, 1H), 8.38-8.33 (m, 1H), 7.54 (t, J=9.8 ㎐, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H). TLC (와트만(Whatman) MKC18F 실리카, 60Å, 200 ㎛), 이동상: 1:1 (v/v) CH3CN : 0.5N NaCl (aq), UV (254/366 ㎚) 가시화; Rf=0.4-0.5.
D. 1-사이클로프로필-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 (20)의 (3S, 5S)-(5-메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8)에의 커플링, 및 (3S,5S)-7-[3-아미노-5-메틸-피페리디닐]-1-사이클로프로필-1,4-다이하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (25)의 말레이트염의 합성:
Figure 112008066248356-pct00014
고형 중간체 (20) (4.4 ㎏, 10.9 ㏖)를 반응기에 충전하고, 이어서 실온에서 아세토니트릴 (33.5 ℓ, 15.7 ℓ/㎏) 중의 트라이에틸아민 (TEA) (2.1 ℓ, 14.8 ㏖) 및 피페리딘 측쇄 중간체 (8) (2.1 ㎏, 9.8 ㏖)의 용액으로 희석시킨다. 생성된 혼합물을 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 약 50℃로 가온한다. HPLC 또는 역상 TLC에 의해 반응 진행을 모니터한다. 완결될 때, 반응물을 약35℃로 냉각하고 0-53 ㎪ (0-400 torr)사이의 진공 하에서 아세토니트릴의 증류에 의해 반응 부피를 약 절반으로 감소시킨다. 이어서 반응기를 28.2 ㎏의 3.0N NaOH (수성) 용액으로 충전시키고, 온도를 약 40℃로 상승시킨다. 1-4시간 동안 또는 추가의 증류액이 관찰되지 않을 때까지 진공 하에서 증류를 계속한다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각하고, HPLC 또는 역상 TLC에 의해 가수분해 반응을 모니터한다. 완결시에, 빙초산을 대략4-5 ㎏ 첨가하여 반응 혼합물을 6-8의 pH로 중화시킨다. 이어서 반응기에 추출 용매로서 다이클로로메탄 12.7 ㎏ (9.6 ℓ)을 충전시키고, 혼합물을 교반하고, 상들을 분리시키고, 유기 다이클로로메탄 상을 제거한다. 12.7 ㎏ (9.6 ℓ)의 다이클로로메탄을 이용하여 추출 과정을 2회 더 반복하고, 하부의 유기상을 매번 수집한다. 수성상을 버리고, 유기 추출물들을 단일 반응기에서 조합한다. 반응기 내용물을 40℃로 가열하고, 증류에 의해 반응 부피를 대략 반으로 감소시킨다. 이어서 20.2 ㎏의 6.0N HCl (수성) 용액을 반응기에 충전하고, 온도를 35℃로 조정하고, 적어도 12시간 동안 교반하여 Boc 탈보호 반응이 일어나도록 한다. HPLC 또는 역상 TLC에 의해 반응을 모니터한다. 완결될 때, 교반을 중단하고 상들을 분리시킨다. 하부의 유기상을 제거하여 별도로 둔다. 이어서 반응기에 추출 용매로서 다이클로로메탄 12.7 ㎏ (9.6 ℓ)을 충전시키고, 혼합물을 교반하고, 상들을 분리시키고, 유기 다이클로로메탄 상을 제거한다. 유기 추출물을 조합하여 버린다. 남아있는 수성상을 18.3 ㎏의 증류수로 희석하고 온도를 약 50℃로 상승시킨다. 진공(13-53 ㎪ (100-400 torr)) 하에서 증류를 실시하여 반응물로부터 잔류 다이클로로메탄을 제거한다. 이어서 반응 온도를 65℃ 미만으로 유지하면서 약 9.42 ㎏의 3.0N NaOH (수성) 용액을 이용하여 반응물의 pH를 7.8-8.1로 조정한다. 반응물을 50℃로 냉각하고, 침전된 고체를 적어도 1시간 동안 에이징한 후 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 흡입 여과에 의해 고체를 단리하고 5.2 ㎏ 분액의 증류수로 2회 세척한다. 흡입으로 적어도 12시간 동안 고체를 건조시키고, 이어서 추가로 12시간 동안 55℃의 대류식 오븐에서 건조시킨다. 본 실시예에서 중간체 (23)에 있어서 달성되는 수율은 3.2 ㎏ (79%)이다. 3.2 ㎏의 고형 중간체 (23)를 반응기에 충전하고, 고체를 용매로서 25.6 ㎏의 95% 에탄올에 현탁시킨다. 이어서 1.1 ㎏의 고형 D,L-말산 (24)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도 (대략80℃)로 가열한다. 완전한 용액이 달성될 때까지 증류수 (대략 5.7 ℓ)를 반응물에 첨가하고, 0.2 ㎏의 활성탄(activated charcoal)을 첨가한다. 반응 혼합물을 필터에 통과시켜 정화시키고, 45℃로 냉각하고, 적어도 2시간의 기간 동안 유지하여 결정화가 일어나도록 한다. 반응 혼합물을 추가로 5℃로 냉각하고 현탁된 고체를 흡입 여과에 의해 단리한다. 이어서 고체를 6.6 ㎏의 95% 에탄올로 세척하고, 진공 하에서 흡입시켜 적어도 4시간 동안 건조시킨다. 이어서 고체를 45℃에서 적어도 12시간 동안 대류식 오븐에서 더 건조시켜 3.1 ㎏의 중간체 (24) (70%)를 얻는다. NMR (D2O, 300 ㎒) δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.05 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 3.34 (d, J=9.3 ㎐, 1H), 3.16 (d, J=12.9 ㎐, 1H), 2.65 (dd, J=16.1, 4.1 ㎐, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.46 (dd, J=16.1, 8.0 ㎐, 1H), 2.06 (br s, 1H), 1.87 (d, J=14.4 ㎐, 1H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.15-0.95 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.3 ㎐, 3H), 0.85-0.78 (m, 2H). TLC (와트만 MKC18F 실리카, 60Å, 200 ㎛), 이동상: 1:1 (v/v) CH3CN : 0.5N NaCl (aq), UV (254/366 ㎚) 가시화. HPLC: 이동상: 0.1% 포름산을 포함하는 H2O /0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴, 88% H2O/포름 산으로부터 20% H2O/포름산까지를 이용한 구배 용출, 조르박스(Zorbax) SB-C8 4.6㎜ x 150 ㎜ 컬럼, 부품 번호 883975.906, 1.5 ㎖/분의 유량, 20 분의 실행 시간, 292 ㎚, 검출기 모델 G1314A, S/N JP72003849, 쿼트(Quat) 펌프 모델 G1311A, S/N US72102299, 자동 샘플러 모델 G1313A, S/N DE14918139, 탈기 장치(Degasser) 모델 G1322A, S/N JP73007229; 중간체 (19)의 대략적인 체류 시간: 13.0 분; 중간체 (20)의 대략적인 체류 시간: 11.6분; 중간체 (21)의 대략적인 체류 시간: 16.3 분; 중간체 (22)의 대략적인 체류 시간: 18.2분; 중간체 (23)의 대략적인 체류 시간: 8.6분; 화합물(25)의 대략적인 체류 시간: 8.6분.
달리 기재된 경우를 제외하고는, 양, 백분율, 부, 및 비율을 포함한 모든 양은 단어 "약"의 수식을 받는 것으로 이해되며, 양은 유효 숫자를 나타내는 것으로 의도되지 않는다.
달리 기재된 경우를 제외하고는, 단수 명사는 "하나 또는 그 이상"을 의미한다.
발명의 상세한 설명에서 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 포함되며, 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 서면으로 된 본 문헌에서의 용어의 임의의 의미 또는 정의가 참고로 포함된 문헌에서의 용어의 임의의 의미 또는 정의와 상충될 경우, 서면으로 된 본 문헌에서의 용어에 할당된 의미 또는 정의가 지배한다.
본 발명의 특정한 실시 형태가 예시되고 기술되었지만, 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 다른 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명 백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 이러한 모든 변경과 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함하고자 한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure 112010061616397-pct00019
    [여기서,
    n은 1 또는 2이며,
    X는 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴 또는 알킬아릴 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 CO2X 및 COX (여기서, X는 상기에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택됨]을 갖는 퀴놀론 중간체의 제조 방법이며,
    상기 방법은
    (a) -20℃ 내지 10℃에서, 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    Figure 112010061616397-pct00020
    (여기서, Y는 C1-C4 알킬, C6-C10 아릴 또는 알킬아릴 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X, Z 및 n 은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물을, 알칸올 또는 100/0 내지 20/80의 비(v/v)의 알칸올/에테르 혼합물 중 2 내지 4 당량의 수소화붕소나트륨과 반응시키는 단계와;
    (b) 반응 혼합물의 온도를 5℃ 내지 15℃의 범위의 온도로 설정하는 단계와;
    (c) 1.5 내지 3.0 당량의 칼슘염을 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 알칸올은 C1 내지 C4 알칸올인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 에테르는 C2 내지 C6 에테르인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 에테르는 C2 내지 C6 에테르인 방법.
  5. 제1항에 있어서, X는 C1-C4 알킬인 방법.
  6. 제5항에 있어서, X는 메틸인 방법.
  7. 제1항에 있어서, Z는 tert-부톡시카르보닐인 방법.
  8. 제5항에 있어서, Y는 메틸인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 칼슘염은 염화칼슘 및 브롬화칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 칼슘염은 염화칼슘인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 (2S,4S)-1-(1,1-다이메틸에틸)-4-메틸-5-옥소-1,2-피롤리딘다이카르복실산-2-메틸 에스테르인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 (2S,4R)-1-(1,1-다이메틸에틸)-4-메틸-5-옥소-1,2-피롤리딘다이카르복실산-2-메틸 에스테르인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기의 (1S,3S)-(4-하이드록실-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르인 방법:
    Figure 112008066431732-pct00021
    .
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기의 (1S,3R)-(4-하이드록실-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르인 방법:
    Figure 112008066431732-pct00022
    .
  15. 제1항에 있어서, 알칸올 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올 및 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 알칸올 용매가 에탄올인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 에테르 용매는 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 다이아이소프로필 에테르 및 다이옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 에테르 용매가 메틸 tert-부틸 에테르인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 에테르 용매가 메틸 tert-부틸 에테르인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 메틸 tert-부틸 에테르에 대한 에탄올의 용매 비 (v/v)가 1:2인 방법.
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