JPH0717608B2 - ６−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌剤として極めて優れた新規キノロンカル
ボン酸誘導体、その製造方法ならびにその新規化合物を
有効成分とする抗菌剤に関する。

〔従来の技術との比較〕

詳しくは、一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒは分岐または直鎖の低級アルキル基を、R¹は
３個の炭素原子を有するシクロアルキル基を、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。

（ここでｎは１であり、R³は水素原子を、R⁴は低級アル
キル基を示す。） あるいは、 （ここでｋは０、ｌは0,1または２、ｍは０または１で
あり、R⁶は水素原子を、R⁷は水素原子を、R⁸は水素原子
を示す。）を示す。〕 で表わされる６−アルコキシ−８−ハロゲノキノロンカ
ルボン酸誘導体、その薬理学的に許容しうる塩並びにそ
れら水和物に関する。

ノルフロキサシン以来のニューキノロンと呼ばれるキノ
ロンカルボン酸系抗菌剤は、現在開発中のシプロフロキ
サシンを含めていずれもその６位にフッ素原子を有し、
このフッ素原子がキノロンカルボン酸の抗菌活性の増強
に必須なものと考えられている。

本発明化合物はキノロンカルボン酸の６位のアルコキシ
基を有することを特徴とし、６−フルオロキノロンカル
ボン酸誘導体に匹敵あるいはそれ以上に強い抗菌活性を
有し、しかも良好な経口吸収性・体内動態を示す。加え
て、製造コスト的にも有利である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明化合物の製造方法を以下に示す。

（式中、Ｍはアルカリ金属を、Ｙはハロゲン原子を、R⁹
は水素原子または低級アルキル基を示す。R¹,XおよびＺ
は前記と同じ。） すなわち、式〔II〕で表わされる化合物を式〔III〕で
表わされるアルカリ金属アルコラートと反応させ、要す
れば加水分解することによって式〔Ｉ〕で表わされる化
合物が製造される。

式〔II〕で表わされる化合物と式〔III〕で表わされる
化合物との反応は無溶媒下あるいは水、アルコール類、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、ベンゼン等の溶媒中で実施する
ことができるが、アルコール類を溶媒として用いる場合
はアルコラートと同一とアルキル基を有するアルコール
を用いるのが好適である。式〔III〕で表わされるアル
カリ金属アルコラートとしては、例えばナトリウム、カ
リウム、リチウム等のアルコラートを使用することがで
き、該アルコールにアルカリ金属、水素化アルカリ金属
等を作用させて合成し、そのまま反応に供してもよい。
また、アルカリ金属アルコラートを用いず、ｔ−ブトキ
シカリウムまたはフッ化アルカリ等の塩基触媒下で化合
物〔II〕と該アルコールとを反応させることもできる。
更に詳しくは、式〔II〕で表わされる化合物と少なくと
も当モル以上の化合物〔III〕で表わされるアルコラー
トとを１〜50倍容の前記触媒中で室温〜200℃で１〜100
時間反応させるのが好適であり、封管中高温で反応させ
ることが反応時間短縮のためには望ましい。

次に、一般式〔Ｉ〕でそのＺ基中に低級アシル基，アル
コキシカルボニル基あるいはベンジル基が含まれる場
合、すなわち Ｚが または （式中、R¹⁰およびR¹¹は低級アシル基，アルコキシカル
ボニル基あるいはベンジル基を示し、k,l,m,n,R⁴，R⁶お
よびR⁷は前記と同じ。）で表わされる化合物の場合は、
加水分解、接触還元等の通常良く知られた方法により、
R¹⁰並びにR¹¹の置換基を水素原子に変換することができ
る。

本発明化合物はまた、一般式〔IV〕で表わされる化合物
に一般式〔Ｖ〕で表わされるアミン類を作用させ、要す
れば加水分解することによっても製造することができ
る。

（式中、Halはハロゲン原子を示し、R,R¹，R⁹,Yおよび
Ｚは前記と同じ。） 次に式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、所望ならば、常法
に従ってその塩に変換する事ができる。塩としては例え
ば塩酸，硫酸，リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホ
ン酸，乳酸，酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナ
トリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アル
ミニウム，セリウム，クロム，コバルト，銅，鉄，亜
鉛，白金，銀等の塩が挙げられる。

更に本発明化合物が人または動植物へ投与される時は、
従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用され
る。例えば散剤，錠剤，カプセル剤，軟膏，注射剤，シ
ロップ剤，水剤，点眼剤，座剤等により経口または非経
口的に使用される。

〔発明の効果〕

この様にして製造される一般式〔Ｉ〕で表わされる新規
な６−アルコキシ−８−ハロゲノキノロンカルボン酸誘
導体、その塩並びにそれら水和物はグラム陽性好気性
菌、グラム陰性好気性菌、さらには嫌気性菌に至る広い
抗菌作用を有し、動物に経口的に投与した場合でも極め
て良好な吸収性を示すのみならず、経口および非経口投
与において特に問題となる毒作用を示さない事から、医
薬、動物薬、更に農薬として非常に有用である。

〔実施例〕 次に本発明化合物およびその製造方法を実施例をもって
詳細に説明する。

〈実施例１〉 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロル−
１−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−６−メトキシ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロル−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.5gをナトリウム
メチラート・メタノール溶液（金属ナトリウム0.2g、無
水メタノール9ml）に加え封管して140〜150℃の油浴中1
21時間反応させた。放冷後、溶媒を留去して少量の水を
加え、次に酢酸でpH7とした。再び溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開
溶媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（1
0:10:2）］で分離し、メタノールから再結晶して淡黄色
プリズム晶の目的物0.14gを得た。

融点137℃（分解） 元素分析値：C₁₈H₂₀ClN₃O₄・H₂O 計算値:C;54.61,H;5.60,N;10.61 実測値:C;54.36,H;5.48,N;10.65 質量分析（m/e） 377（M⁺）,378（M⁺＋１）,379（M⁺＋２） 〈実施例２〉 ８−クロル−１−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−６
−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ８−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸3.0gをナトリウム
メチラート・メタノール溶液（金属ナトリウム0.8g、無
水メタノール50ml）に加えて、140〜150℃の油浴中224.
5時間反応させた。放冷後、溶媒を留去して氷水50mlを
加えて次いで酢酸でpH7とした。再び溶媒を留去して得
られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
［展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（10:10:1）］で分離した。その一部は、メタノール
から再結晶して淡橙色プリズム晶の目的物37mgを得た。

融点224〜246.5℃（分解） 元素分析値（％）：C₁₉H₂₂ClN₃O₄・1/2H₂O 計算値:C;56.93,H;5.78,N;10.48 実測値:C;57.06,H;5.71,N;10.38 〈実施例３〉 ８−クロル−１−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−６
−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸硫酸塩 実施例２においてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離し、メタノールからの再結晶に用いた部分の残り
を実施例３に供した。

その残りは、20mlの氷水を加え溶解し、50％硫酸水溶液
を加えてpH＜１とし、更にエタノールを加え放置した。
析出した結晶を集め、含水エタノールで洗浄して淡黄色
針状晶の硫酸塩0.87gを得た。

融点243〜246℃（分解） 元素分析値（％）：C₁₉H₂₂ClN₃O₄・H₂SO₄・H₂O 計算値:C;44.93,H;5.16,N;8.27 実測値:C;45.14,H;4.86,N;8.38 〈参考例１〉 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロル−
１−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−６−フルオロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 ８−クロル−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
0.6gに無水アセトニトリル6ml、３−アミノピロリジン
0.35g及びDBU0.31gを順次加え１時間還流した。ここで
さらに３−アミノピロリジン0.2gを追加して２時間還流
した。冷後析出晶を濾取し、結晶を水酸化ナトリウム0.
12gを含む水溶液9mlに溶かして酢酸で中和した。析出晶
を濾取し水洗してさらにアセトニトリルで洗い無色粉末
の目的物0.52gを得た。

融点237〜238℃（分解） 元素分析値（％）：C₁₇H₁₇ClFN₃O₃・H₂O 計算値:C;53.20,H;4.99,N;10.95 実測値:C;52.97,H;4.62,N;10.83 〈参考例２〉 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成 ２−メチルピペラジン2.67gにDMSO13mlを加えて溶解
後、８−クロロ−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸2.0gを加えて60〜65℃で１時間攪拌した。反応液を
濃縮後、残渣に水25mlを加え、次いで1N−NaOH水溶液を
加えpHを９〜10に調整した。反応液を加温し完全に溶解
した後酢酸を加えpHを７とした。冷却後、析出した結晶
を濾取し、さらに200mlのクロロホルム−メタノール
（1:）で活性炭処理して、再結晶を行ない、淡褐色プリ
ズム晶の目的物1.18gを得た。

融点246〜248℃（分解） 元素分析値（％）：C₁₈H₁₉ClFN₃O₃・1/2H₂O 計算値:C;55.60,H;5.18,N;10.81 実測値:C;55.39,H;4.83,N;10.72 〈試験例１〉抗菌スペクトル 抗菌試験は日本化学療法学会指定の方法に準じて実施し
た。その結果を表１に示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒは分岐または直鎖の低級アルキル基を、R¹は
   ３個の炭素原子を有するシクロアルキル基を、Ｘはハロ
   ゲン原子を示す。 Ｚは、 （ここでｎは１であり、R³は水素原子を、R⁴は低級アル
   キル基を示す。） あるいは、 （ここでｋは０、ｌは0,1または２、ｍは０または１で
   あり、R⁶は水素原子を、R⁷は水素原子を、R⁸は水素原子
   を示す。）を示す。〕 で表わされるキノロンカルボン酸誘導体およびその塩並
   びにその水和物。
2. 【請求項２】一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒは分岐または直鎖の低級アルキル基を、R¹は
   ３個の炭素原子を有するシクロアルキル基を、Ｘはハロ
   ゲン原子を示す。 Ｚは、 （ここでｎは１であり、R³は水素原子を、R⁴は低級アル
   キル基を示す。） あるいは、 （ここでｋは０、ｌは0,1または２、ｍは０または１で
   あり、R⁶は水素原子を、R⁷は水素原子を、R⁸は水素原子
   を示す。）を示す。〕 で表わされるキノロンカルボン酸誘導体およびその塩並
   びにその水和物の少なくとも１種以上を有効成分とする
   抗菌剤。