CN104610122A - 反-2-[(3r)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的制备方法，该化合物是制备盐酸维那卡兰的关键中间体，其特征在于使用(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)为原料，与环氧环己烷发生SN2亲核取代反应开环得到反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)。本发明操作简便，反应条件温和，质量稳定，收率高，后处理简单，适合工业化生产。

Description

反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇的制备方法
技术领域
反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇的制备方法
背景技术
盐酸维那卡兰(vernakalant hydrochloride)结构式如下，是加拿大Cardiome药物公司和美国Astellas公司合作开发的一种新型抗心律失常药，临床用于治疗心房纤维性颤动。本品于2010年在欧洲首次上市，Cardiome药物公司的合成参见WO2004099137。反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)是合成盐酸维那卡兰的重要中间体。
目前报道的盐酸维那卡兰的合成路线的关键在于构筑分子中的手性中心，因所用原料中吡咯烷上羟基的手性中心已存在，所以需要进行环己烷上两个手性中心的构建。此路线需要制备关键中间体反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)。
盐酸维那卡兰合成路线中的拆分采用化学拆分的方法，更适合工业化生产，但是使用化学拆分剂的方法往往对中间体的纯度要求较高，由传统的合成方法直接制备得到的中间体反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)往往不能满足其对于纯度的要求，会导致拆分反应的失败，中间体分离纯化困难，不利于工业生产，WO2004099137文献报道的合成方法如下：
此制备方法的缺陷在于：
(1)以(R)-3-羟基吡咯烷为原料制备得到的(R)-3-苄氧基吡咯烷(III)，未经过纯化，其纯度比较低，其中的副产物会参与反应，影响中间体收率及纯度；
(2)根据反应机理，SN2反应使用非质子性溶剂更有利于反应的进行与瓦尔登转化，而单独使用质子性溶剂如水或乙醇，反应活性较差，收率低，易生成副产物IV或V；
(3)(R)-3-苄氧基吡咯烷(III)既作为反应试剂，又作为进攻环氧环己烷的亲核试剂，此亲核试剂亲核性弱，不利于反应进行，反应时间长；
(4)所生成的中间体反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)纯度低，分离纯化困难，更易导致后续的拆分反应失败；
(5)后处理需要先经酸处理后提取水层，水层再经碱处理后提取有机层，其后处理操作繁琐，且损失比较大，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术方法中反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)合成的反应时间长、纯度低、收率低等问题，提供一种反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的制备方法，该方法反应条件温和、操作简便、收率高、质量稳定、缩短了反应时间、适合工业化生产。本发明的合成路线如下：
本发明涉及一种制备反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的方法，其合成步骤是：以(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)为原料，与环氧环己烷在碱性条件下发生SN2亲核取代反应开环得到反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)。
其中，所述的原料为(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)，其酸盐选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐。
其中，所述的反应溶剂选自两种极性差别大且不互溶的溶剂，如水与甲苯的混合溶剂、水与乙酸乙酯的混合溶剂、水与乙酸异丙酯的混合溶剂、水与乙醚的混合溶剂、水与异丙醚的混合溶剂、水与二甲苯的混合溶剂、水与正己烷的混合溶剂、水与正庚烷的混合溶剂、水与环己烷的混合溶剂；两种溶剂的体积比为1∶0.1～10。本发明优选水与甲苯的混合溶剂，两种溶剂的体积比优选1∶1。
其中，所述的(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)与所用溶剂的质量体积比(m/V)为1∶1～100。本发明优选质量体积比为1∶40。
其中，所述的相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵；摩尔比为(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)∶相转移催化剂＝1∶0.01～1。本发明的相转移催化剂优选四丁基溴化铵，摩尔比优选(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)∶相转移催化剂＝1∶0.1。
其中，所述的碱性试剂选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、乙酸钾、乙酸钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾；摩尔比为(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)∶碱＝1∶1～5。本发明的碱性试剂优选氢氧化钾，摩尔比优选(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)∶碱＝1∶2。
其中，所述的反应温度为50～150℃，本发明优选70～80℃。
其中，所述的反应时间为3.0～15.0h，本发明以检测反应完全为止，为4.0～5.0h。
本发明的优点在于提供了一种反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的制备方法，该方法所用试剂价格低廉、来源充足，反应条件温和，合成效率高，收率高，并且可得到高纯度的中间体，有利于后续反应的进行，更适合进行工业化生产。
具体实施方式：
下面用具体实施例来说明，但本发明并不受其限制。
实施例：
实施例1，反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的制备
向反应瓶中加入5.0g(R)-3-苄氧基吡咯烷草酸盐(II)，甲苯100ml，水100ml，环氧环己烷1.9g，氢氧化钾2.1g，四丁基溴化铵0.6g，80℃加热4.5h，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物4.9g，收率95.1％，纯度98.0％。
1H-NMR(CDCl3，300M)δ：7.34～7.27(m，5H，Ar-H)；4.50(s，2H，CHOCH 2Ph)；4.13～4.07(m，1H，CHOH)；3.37～3.32(m，1H，CHOCH2Ph)；2.94～2.68(m，4H，CH 2NCH 2)；2.48～2.46(m，1H，CHN)；2.13～2.00(m，2H，NCH2CH 2)；1.80～1.73(m，4H，CH 2CH2CH2CH 2)；1.27～1.16(m，4H，CH2CH 2CH 2CH2)。
MS(m/z)：276([M+H]+)。
实施例2，反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的制备
向反应瓶中加入5.0g(R)-3-苄氧基吡咯烷盐酸盐(II)，甲苯100ml，水100ml，环氧环己烷2.4g，氢氧化钾2.6g，四丁基溴化铵0.7g，80℃加热4.5h，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物6.1g，收率94.7％，纯度98.2％。
实施例3，反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的制备
向反应瓶中加入5.0g(R)-3-苄氧基吡咯烷对甲苯磺酸盐(II)，甲苯100ml，水100ml，环氧环己烷1.5g，氢氧化钾1.6g，四丁基溴化铵0.5g，80℃加热4.5h，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物3.8g，收率96.4％，纯度97.9％。

Claims (5)

1.一种按下列步骤制备反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的方法，其特征在于以(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)为原料，与环氧环己烷在碱性条件下发生SN2亲核取代反应开环得到反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)。
2.根据权利要求1所述的反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的制备方法，其特征在于：所用原料为(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)，其酸盐选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的制备方法，其特征在于：所用溶剂选自两种极性差别大且不互溶的溶剂，如水与甲苯的混合溶剂、水与乙酸乙酯的混合溶剂、水与乙酸异丙酯的混合溶剂、水与乙醚的混合溶剂、水与异丙醚的混合溶剂、水与二甲苯的混合溶剂、水与正己烷的混合溶剂、水与正庚烷的混合溶剂、水与环己烷的混合溶剂；两种溶剂的体积比为1∶0.1～10。
4.根据权利要求1所述的反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的制备方法，其特征在于∶(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)与所用溶剂的质量体积比(m/V)为1∶1～100。
5.根据权利要求1所述的反-2-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]-1-环己醇(I)的制备方法，其特征在于：相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵；摩尔比为(R)-3-苄氧基吡咯烷酸盐(II)∶相转移催化剂＝1∶0.01～1。
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