CN105566150B - 阿利克伦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿利克伦的制备方法，采用(R)‑叔丁基亚磺酰胺与化合物Ⅷ制备阿利克伦，利用(R)‑叔丁基亚磺酰胺的手性诱导作用搭建了所需的第二个手性中心，并解决了在构建后面的第二、第三、第四手性中心时需要柱层析分离的问题，使得本发明阿利克伦的制备方法操作简便、收率高、成本低、设备利用率高，并适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿利克伦的制备方法。
背景技术
阿利克伦是新一代非肽类肾素阻滞药，是一种强有效、低分子量、非肽类、高度选择性的肾素阻滞药。临床上，以阿利克伦半富马酸盐的形式使用。
阿利克伦的化学名为：(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺(CAS No：173334-57-1)，英文名为Aliskiren，其化学结构如下所示：
现有技术中，公开的阿利克伦的制备方法有以下几种：
US5559111公开了一种阿利克伦盐酸盐的制备方法，如合成路线1所示，该方法通过分步堆砌式的方法构建四个手性中心，路线比较长，并且需要用到DIBAL等比较昂贵的试剂，在构建最后两个手性中心时还需要进行柱层析分离，不利于工业化生产。
Rueger等人(Tetrahedron Lett.2000,41,10085-10089)公开了一种阿利克伦的制备方法，如合成路线2所示，该方法手性酰氯片段的合成仍然比较繁琐，不仅用到了OsO4，RuCl3等贵金属，而且制备手性酰氯时通过酰氯的非对映异构体经酯化、柱层析分离、催化加氢以及重新酰化才能得到手性的酰氯，此过程操作繁琐，也不利于工业化生产。
Maibaum等人(J.Med.Chem.2007,50,4832)公开了一种阿利克伦盐酸盐的制备方法，如合成路线3所示，该方法在合成手性醛时要用到氢化钠，三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原，反应条件苛刻，生产成本高，并且在钯碳催化氢解脱除苄位羟基的时间非常长(4天)，收率低，不适合工业化大生产。
WO2007045420报道了一种制备阿利克伦的改进方法，如合成路线4所示，用手性丙酰胺与溴代物进行加成，该方法的转化率低，生成部分环合的吡咯烷副产物，分离困难，不适合商业化生产。
钟嫄等人(阿利克仑合成路线图解.钟嫄，罗利，赵桂森.中国医药工业杂志.2009,40(6):468～473)公开的阿利克伦的合成路线(如合成路线5所示)中，由化合物14(第四个手性中心)得到化合物15或化合物18时，其步骤中均需要柱色谱分离，存在操作繁琐、成本高、收率低、设备利用率低等问题。
现有技术公开的方法中，在构建第二，第三、第四手性中心时通常需要柱层析对阿利克伦的中间产物进行分离纯化处理的步骤，从而存在操作繁琐、成本高、收率低、设备利用率低等缺陷。
因此，急需提供一条操作简便、收率高、成本低并适合工业化生产的制备阿利克伦的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、收率高、成本低、设备利用率高、对环境友好的适合工业化生产的阿利克伦的制备方法。
具体地，阿利克伦的制备方法，其合成路线如下所述：
所述步骤(G)中，化合物VII与氧化剂和金属试剂在第四溶剂中反应得到化合物VIII；
所述步骤(H)中，化合物Ⅷ与(R)-叔丁基亚磺酰胺在第二溶剂中催化剂作用下反应，得到化合物Ⅸ；
所述步骤(I)中，化合物Ⅸ与氰化试剂在第二溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅹ；
所述步骤(J)中，化合物Ⅹ与还原剂在第五溶剂中发生还原反应得到化合物Ⅺ；
所述步骤(K)中，化合物Ⅺ与(R)-((2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基)甲基)苯在第一溶剂中，金属试剂的作用下发生格氏反应得到化合物Ⅻ；
所述步骤(L)中，化合物Ⅻ与氢气在氢化试剂存在下于第六溶剂中进行催化加氢反应，得到化合物Ⅹ Ⅲ；
所述步骤(M)中，化合物Ⅹ Ⅲ与氧化剂于第二溶剂中在四正丙基过钌酸铵的作用下反应得到化合物Ⅹ Ⅳ；
所述步骤(N)中，化合物Ⅹ Ⅳ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺、2-羟基吡啶在碱的作用下反应，然后加入第七溶剂、酸进行水解反应，得到阿利克伦。
上述所述阿利克伦的制备方法中：
所述步骤(G)中，所述氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠或高锰酸钾，优选高碘酸钠，所述的金属试剂为氯化钌，所述的第四溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃或乙腈，优选乙腈；
所述步骤(H)中，所述的催化剂为硫酸铜，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；
所述步骤(I)中，所述的氰化试剂为氰化钠、氰化亚铜或三甲基氰基硅烷，优先三甲基氰基硅烷；还原剂为三氯化硼或三氟化硼，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；
所述步骤(J)中，所述还原剂为红铝或二异丁基氢化铝；所述的第五溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯，优选甲苯；
所述步骤(K)中，所述的金属试剂为金属镁，所述的第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或二苯甲醚，优选四氢呋喃
所述步骤(L)中，所述氢化试剂选自Pd(OH)2/C、钯碳、氢氧化钯、雷尼镍、铂碳中的一种，优选Pd(OH)2/C，所述的第六溶剂为甲醇、乙醇、冰乙酸或四氢呋喃，优选乙醇；
所述步骤(M)中，所述氧化剂为N-甲基吗啉-N-氧化物，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；
所述步骤(N)中，所述碱为有机碱为二乙胺、二异丙胺、吡啶或三乙胺，优选为三乙胺；所述酸为浓盐酸，所述的第七溶剂可以为甲醇、乙醇或二氯甲烷，优选甲醇。
上述所述阿利克伦的制备方法中：
所述步骤(G)中，氧化剂的摩尔用量与化合物Ⅶ的用量为等当量，金属试剂为化合物Ⅶ摩尔用量的0.1～0.3，第四溶剂的量为1.5～3.0L每摩尔化合物Ⅶ；
所述步骤(H)中，所述化合物Ⅷ与(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1.0:1.1～1.3，催化剂的量为化合物Ⅷ摩尔数的0.1～0.3，第二溶剂的量为3L～4L每摩尔化合物Ⅷ；
所述步骤(I)中，化合物Ⅸ与氰化试剂的摩尔比为1.0:2.0～3.0，第二溶剂的量为8L～10L每摩尔化合物Ⅸ，还原剂的量为0.1～0.3mol每摩尔化合物Ⅸ；
所述步骤(J)中，化合物Ⅹ与还原剂的摩尔比为1.0:1.0～1.2，第五溶剂的量为5～6L每摩尔化合物Ⅹ；
所述步骤(K)中，化合物Ⅺ与(R)-((2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基)甲基)苯的摩尔比为1.0:2.0～3.0，第一溶剂的量为5～6L每摩尔化合物Ⅺ；
所述步骤(L)中，氢化试剂的量为5～6g每摩尔化合物Ⅻ，第六溶剂的量为4～5L每摩尔化合物Ⅻ，氢气过量；
所述步骤(M)中，化合物Ⅹ Ⅲ与氧化剂的摩尔比为1.0:3.0～4.0，第二溶剂的量为16～18L每摩尔化合物Ⅹ Ⅲ，四正丙基过钌酸铵的量为化合物Ⅹ Ⅲ摩尔数的0.1～0.3；
所述步骤(N)中，化合物Ⅹ Ⅳ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的摩尔比为1.0:3.0～4.0，2-羟基吡啶的量为化合物Ⅹ Ⅳ摩尔数的3～4倍，碱的量为0.6～0.8L每摩尔化合物ⅩⅣ，第七溶剂的量为4～6L每摩尔化合物Ⅹ Ⅳ，浓盐酸的量为化合物Ⅹ Ⅳ摩尔数的7～8倍。
上述所述阿利克伦的制备方法中：
所述步骤(G)中，0～5℃温度下加入氧化剂和金属试剂，加完后升温至室温反应过夜；
所述步骤(H)中，以薄层色谱监测，直至反应完毕；
所述步骤(I)中，-70～-78℃温度下滴加氰化试剂和还原剂，于此温度下继续反应2小时，升温至常温搅拌反应3～5小时；
所述步骤(J)中，氮气保护下滴加还原剂，滴加完后反应2～4小时；
所述步骤(K)中，氮气保护下降温至-70～-78℃，在此温度下搅拌反应2小时，之后缓慢升温至室温反应18～20小时；
所述步骤(L)中，20～30℃常压下往体系中持续通氢反应过夜；
所述步骤(M)中，20～30℃下反应18～20小时；
所述步骤(N)中，化合物Ⅹ Ⅳ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺、2-羟基吡啶在碱的作用下，加热至80℃反应18～20小时，反应完后冷却至20～30℃，加入第七溶剂和酸,20～30℃搅拌反应18～20小时。
上述所述阿利克伦的制备方法中：
所述步骤(G)中，还包括化合物Ⅷ的分离纯化步骤：
将所述反应液倾倒至水中，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用10％Na2S2O4、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经无水甲醇结晶后，得到化合物Ⅷ；
所述步骤(H)中，还包括化合物Ⅸ的分离纯化步骤：
往所述反应体系中加入水，搅拌后分相，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至有固体析出，加入石油醚，冷冻结晶，过滤，得化合物Ⅸ；
所述步骤(I)中，还包括化合物Ⅹ的分离纯化步骤：
往所述反应体系中加入饱和NaCl溶液，搅拌后分相，有机相再用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯/正己烷(体积比为1:3)结晶，得化合物Ⅹ；
所述步骤(J)中，还包括化合物Ⅺ的分离纯化步骤：
将所述反应体系倾倒至饱和氯化铵溶液中，再用NaOH调节PH＝10～12；分相，有机相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得油状物，油状物再用甲醇结晶，得到化合物Ⅺ；
所述步骤(K)中，还包括化合物Ⅻ的分离纯化步骤：
所述反应体系用氯化铵淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到油状物，油状物用无水乙醇结晶，得到化合物Ⅻ；
所述步骤(L)中，还包括化合物Ⅹ Ⅲ的分离纯化步骤：
垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，粗品用无水乙醇结晶，得化合物Ⅹ Ⅲ；
所述步骤(M)中，还包括化合物Ⅹ Ⅳ的分离纯化步骤：
所述反应体系垫少量硅胶过滤，滤液分别用水、饱和NaCl溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯/石油醚(体积比为1:4)结晶，得到化合物Ⅹ Ⅳ。
本发明方法在构建第二、第三、第四手性中心时，无需采用柱层析对中间产物化合物Ⅸ、化合物Ⅹ、化合物Ⅺ、化合物Ⅻ、化合物Ⅹ Ⅲ进行分离纯化，相对于阿利克伦制备方法的现有技术，大大简化了操作步骤，使得制备阿利克伦的方法更加简便、容易。
所述化合物Ⅶ的制备方法，其合成路线如下所述：
所述步骤(A)中，化合物Ⅰ与烯丙基卤在强碱、二异丙胺作用下，于第一溶剂中反应得到化合物Ⅱ；
所述步骤(B)中，化合物Ⅱ在混合溶剂中经过氧化剂氧化，再经碱水解得到化合物Ⅲ；
所述步骤(C)中，化合物Ⅲ在第一溶剂中经过还原剂还原得到化合物Ⅳ；
所述步骤(D)中，化合物IV与草酰氯、二甲基亚砜和碱在第二溶剂中反应得到化合物V，
或者，由化合物IV与氧化剂在碱的作用下反应得到化合物Ⅴ；
所述步骤(E)中，化合物Ⅴ与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯和碱土金属在第一溶剂中反应得到化合物Ⅵ；
所述步骤(F)中，化合物VI、三乙胺与金属试剂在第二溶剂中反应，再和三氟乙酸反应得到化合物VII。
上述所述化合物Ⅶ的制备方法中：
所述步骤(A)中，所述烯丙基卤可以是烯丙基氯或烯丙基溴，优选烯丙基溴；所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、二异丙胺基锂，优选正丁基锂；第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚，优选四氢呋喃；
所述步骤(B)中，所述氧化剂选自双氧水、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠，优选双氧水；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化锂；所述混合溶剂为3/1的第一溶剂/H2O，第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚，优选四氢呋喃；
所述步骤(C)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、氢化铝锂，优选氢化铝锂；第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚，优选四氢呋喃；
所述步骤(D)中，所述碱为有机碱，选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉，优选三乙胺；所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；
所述步骤(E)中，所述的碱土金属为金属镁，第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚，优选四氢呋喃；
所述步骤(F)中，所述金属试剂为三丁基氯化锡，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷。
上述所述化合物Ⅶ的制备方法中：
所述步骤(A)中，化合物Ⅰ与烯丙基卤的摩尔比为1.1～1.2:1.0，强碱的用量与化合物Ⅰ为等摩尔比，二异丙胺的量与化合物Ⅰ为等摩尔比，第一溶剂的量为2.3L～2.5L每摩尔化合物Ⅰ；
所述步骤(B)中，化合物Ⅱ与氧化剂的摩尔比为1.0:6.0～7.0，化合物Ⅱ与碱的摩尔比为1.0:2.0～2.5，混合溶剂的量为7.5L～8.0L每摩尔化合物Ⅱ；
所述步骤(C)中，化合物Ⅲ与还原剂的摩尔比为1.0:1.5～2.0，第一溶剂的量为6.0～7.0L每摩尔化合物Ⅲ；
所述步骤(D)中，化合物Ⅳ与草酰氯的摩尔比为1.0:1.2～1.3；化合物Ⅳ与二甲基亚砜的摩尔比为1.0:2.4～2.5，化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1.0:5.0～5.5，第二溶剂的量为4.8～5.0L每摩尔化合物Ⅳ；
所述步骤(E)中，化合物Ⅴ与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯的摩尔比为1.0:4.0～5.0，化合物Ⅴ与碱土金属的摩尔比为1.0:7.0～8.0，第一溶剂的量为7.0～8.0L每摩尔化合物Ⅴ；
所述步骤(F)中，化合物Ⅵ与三乙胺的摩尔比为1.0:1.2～1.5，化合物Ⅵ与金属试剂的摩尔比为1.0:1.2～1.5，第二溶剂的量为3.5～4.0L每摩尔化合物Ⅵ，化合物Ⅵ与三氟乙酸的摩尔比为1.0:1.2～1.5。
上述所述化合物Ⅶ的制备方法中：
所述步骤(A)中，-70～-78℃下反应两小时，再往反应体系中缓慢滴加烯丙基溴，滴加完后将温度升至常温，常温下继续反应18～20小时；
所述步骤(B)中，降温至0～5℃，然后缓慢滴加双氧水和LiOH，升温至20～30℃搅拌反应3～5小时后，降温至0～5℃，再往体系中缓慢加1.5M的Na2SO3溶液，Na2SO3的摩尔量为化合物Ⅱ的2.0～2.5；
所述步骤(C)中，降温至0～5℃，然后在氮气保护下往体系中滴加化合物Ⅲ的四氢呋喃溶液，滴加完，缓慢升温至70～80℃回流反应5～6小时；
所述步骤(D)中，氮气保护下，降温至–50℃～–60℃，再往体系中缓慢滴加二甲基亚砜的二氯甲烷溶液，滴加完后搅拌，然后滴加化合物IV的二氯甲烷溶液，滴加完，继续反应60分钟，再缓慢滴加三乙胺，之后常温反应过夜；
所述步骤(E)中，氮气保护，降温至-70～-78℃反应2～4小时，然后升温至室温搅拌反应过夜；
所述步骤(F)中，降温至0～5℃反应2～4小时，然后往体系中加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。
上述所述化合物Ⅶ的制备方法中：
所述步骤(A)中，还包括化合物Ⅱ的分离纯化步骤：
将所述反应液缓慢倾倒至10％的NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品；粗品用正己烷/乙酸乙酯(体积比为5:1)的混合液重结晶，得到化合物Ⅱ；
所述步骤(B)中，还包括化合物Ⅲ的分离纯化步骤：
在所述反应体系中加入饱和NaHCO3溶液，减压浓缩除去体系中的四氢呋喃，残留液用甲基叔丁基醚萃取杂质，水相用HCl溶液调节PH约为3，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，得化合物Ⅲ；
所述步骤(C)中，还包括化合物Ⅳ的分离纯化步骤：
所述反应体系冷却至0℃，往体系中缓慢滴加水和NaOH溶液，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩液加入到乙酸乙酯和水的混合液中，分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得化合物Ⅳ；
所述步骤(D)中，还包括化合物Ⅴ的分离纯化步骤：
往所述反应体系中加入水，分相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl溶液、5％碳酸钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤缩至干，得化合物Ⅴ；
所述步骤(E)中，还包括化合物Ⅵ的分离纯化步骤：
将所述反应液倾倒到10％的NH4Cl溶液中，体系用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用无水乙醇结晶，得到化合物Ⅵ；
所述步骤(F)中，还包括化合物Ⅶ的分离纯化步骤：
将所述反应体系倾倒至水中，分相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物Ⅶ。
本发明还提供了阿利克伦的中间产物，包括：
化合物Ⅶ，其名称为(R)-1-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲氧基-5-(2-异丙基-4-烯戊基)苯，其结构式如式Ⅶ所示：
化合物Ⅷ，其名称为(S)-3-异丙基-4-(4-甲氧基-3-甲氧基丙氧基)苯基丁醛，其结构式如式Ⅷ所示：
化合物Ⅸ，其名称为(R,E)-N-((S)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基亚戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺，其结构式如式Ⅸ所示：
化合物Ⅹ，其名称为(R)-N-((1S,3S)-1-氰基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺，其结构式如式Ⅹ所示：
化合物Ⅺ，其名称为(R)-N-((1S,3S)-1-甲酰基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺，其结构式如式Ⅺ所示：
化合物Ⅻ，其名称为(R)-N-((3S,5S,6S,8S)-8-((苄氧基)甲基)-6-羟基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-2,9-二甲基癸烷-5-基)-2-叔丁基亚磺酰胺，其结构式如式Ⅻ所示：
化合物Ⅹ Ⅲ，其名称为(R)-N-((3S,5S,6S,8S)-6-羟基-8-羟甲基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-2,9-二甲基癸烷-5-基)-2-叔丁基亚磺酰胺，其结构式如式ⅩⅢ所示：
化合物Ⅹ Ⅳ，其名称为(R-N-(1S,3S)-1-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺，其结构式如式Ⅹ Ⅳ所示：
化合物Ⅲ，其名称为(S)-2-异丙基-4-烯戊酸，其结构式如式Ⅲ所示：
化合物Ⅳ，其名称为(S)-2-异丙基-4-烯戊醇，其结构式如式Ⅳ所示：
化合物Ⅴ，其名称为(S)-2-异丙基-4-烯戊醛，其结构式如式Ⅴ所示：
化合物Ⅵ，其名称为(2S)-2-异丙基-1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4-烯戊醇，其结构式如式Ⅵ所示：
本发明采用(R)-叔丁基亚磺酰胺与化合物Ⅷ制备阿利克伦，利用(R)-叔丁基亚磺酰胺的手性诱导作用搭建了所需的第二个手性中心，并解决了在构建后面的第二、第三、第四手性中心时需要柱层析分离的问题，使得本发明阿利克伦的制备方法操作简便、收率高、成本低、设备利用率高，并适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备为已知产品，通过购买市售产品获得。
缩略词表示的含义：
THF：四氢呋喃；
MTBE：甲基叔丁基醚；
TLC：薄层色谱；
DMSO：二甲基亚砜；
DCM：二氯甲烷；
BF3-Et2O：三氟化硼乙醚溶液；
TMSCN：三甲基氰基硅烷；
NMMO：N-甲基吗啉-N-氧化物；
TPAP：四正丙基过钌酸铵。
实施例本发明阿利克伦的制备方法
(R)-3-((S)-2-异丙基-4-烯戊酰基)-4-苄基恶唑烷-2-酮(化合物Ⅱ)的制备
3L三口瓶中加入二异丙胺(60.7g,0.6mol)和THF(400mL)，降温至-78℃，氮气保护下缓慢滴加0.6mol正丁基锂(240mL，2.5mol/L的正己烷溶液)，约30分钟滴加完毕，继续搅拌反应30分钟；然后滴加(R)-3-(3-甲基丁酰基)-4-苄基恶唑烷-2-酮(化合物Ⅰ)(156.6g,0.6mol)的THF(500mL)溶液，-78℃下反应两小时；再往反应体系中缓慢滴加烯丙基溴(60.0g,0.5mol)的THF(500mL)溶液，滴加完后2小时内将温度升至常温，常温下继续反应18小时。反应完后，将反应液缓慢倾倒至350mL 10％的NH4Cl水溶液中，混合液用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，合并有机相；有机相再用500mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品；粗品用正己烷和乙酸乙酯的混合液(5:1)重结晶，得到化合物Ⅱ(116.0g,收率：77％)。
1H NMR(CDCl3):0.84(d,6H),2.03-2.09(m,2H),2.31-2.34(m,1H),2.42-2.46(m,1H),2.67(dd,1H),2.92(dd,1H),4.17(dd,1H),4.42(dd,1H),4.55-4.58(m,1H),5.02-5.07(m,2H),5.80-5.83(m,1H),7.27-7.30(m,3H),7.40-7.44(m,2H)。
(S)-2-异丙基-4-烯戊酸(化合物Ⅲ)的制备
往10L的四口瓶中加入(R)-3-((S)-2-异丙基-4-烯戊酰基)-4-苄基恶唑烷-2-酮(化合物Ⅱ)(192.5g，0.639mol)和THF/H2O＝3/1(4.8L)，冰水浴降温至0℃，然后缓慢滴加30％的双氧水溶液(434mL,3.83mol)，滴加完后加入LiOH(31.2g,1.28mol)。自然升温至20℃搅拌反应3小时后，降温至0℃，往体系中缓慢加1.5M Na2SO3(2.55L,3.83mol)溶液，约30分钟滴加完。再加入1L饱和NaHCO3溶液，减压浓缩除去体系中的THF，残留液用MTBE(3×1L)萃取杂质；水相用2N HCl溶液调节PH约为3，再用二氯甲烷(3×1L)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得化合物Ⅲ(73.5g,收率：81％)。
1H NMR(CDCl3):0.84(d,6H),2.06-2.15(m,2H),2.31-3.38(m,2H),5.02(d,2H),5.80-5.84(m,1H),11.0(br s,1H)。
(S)-2-异丙基-4-烯戊醇(化合物Ⅳ)的制备
3L三口瓶中，加入LiAlH4(14.2g,0.37mol)和1L THF，冰水浴下降温至0℃；然后在氮气保护下往体系中滴加(S)-2-异丙基-4-烯戊酸(化合物Ⅲ)(36.7g,0.258mol)的THF(500mL)溶液，约30分钟滴加完；缓慢升温至回流反应6小时，TLC检测反应完毕，冰水浴冷却至0℃，往体系中缓慢滴加14mL水和10％的NaOH溶液14mL，过滤，滤液减压浓缩至干；浓缩液加入到500mL乙酸乙酯和500mL水的混合液中，分相，水相再用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，合并有机相，有机相再用500mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干得化合物Ⅳ(47.4g,定量的，即收率为100％)，直接投入下一步。
1H NMR(CDCl3):0.85(d,6H),1.55-1.59(m,1H),1.79-1.83(m,2H),2.04-2.07(m,1H),3.38(dd,1H),3.62(dd,1H),4.78(br，1H),5.01(d,2H),5.82-5.85(m,1H)。
(S)-2-异丙基-4-烯戊醛(化合物Ⅴ)的制备
1L三口瓶中加入草酰氯(8.5mL,98.4mmol)和150mL二氯甲烷，氮气保护下，降温至–50℃～–60℃，再往体系中缓慢滴加DMSO(15.4g,197mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴加完后继续搅拌15分钟；然后滴加(S)-2-异丙基-4-烯戊醇(化合物IV)(10.5g,82mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液，约30分钟滴加完，继续反应60分钟；再缓慢滴加三乙胺(54.5mL,410mmol)，之后常温反应过夜；往体系中加入200mL水，分相，水相再用二氯甲烷((100mL×2)萃取，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl溶液(300mL)、5％碳酸钠溶液(300mL)、饱和NaCl溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤缩至干得化合物V(9.2g,收率：89％)。
1H NMR(CDCl3):0.84(d,6H),2.07-2.15(m,2H),2.31-3.37(m,2H),5.01(d,2H),5.80-5.84(m,1H),9.78(s,1H).
(2S)-2-异丙基-1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4-烯戊醇(化合物Ⅵ)的制备
250mL的三口瓶中，氮气保护下加入7.4g(310mmol)金属镁，然后缓慢滴加4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)溴苯(56.4g,206mmol)的THF(200mL)溶液，继续搅拌30分钟得到格氏试剂；往另一500mL三口瓶中，氮气保护下加入(S)-2-异丙基-4-烯戊醛(5.2g,41mmol)和150mL THF，降温至-78℃，再缓慢滴加新制的格氏试剂，滴加完后继续反应2小时；然后自然升温至室温搅拌反应过夜。将反应液倾倒到10％的NH4Cl溶液(200mL)中，体系用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl溶液(200mL)洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用无水乙醇结晶得到化合物VI(12.0g,收率：90.3％)
1H NMR(CDCl3):0.84(d,6H),1.79-1.82(m,2H),1.97-2.04(m,4H),3.30(s,3H),3.37(t,2H),3.83(s,3H),4.28(t,2H),4.48(d,1H),5.02-5.08(m,2H),5.20(br,1H),5.81-5.84(m,1H),6.81(d,2H),7.02(s,1H).
(R)-1-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲氧基-5-(2-异丙基-4-烯戊基)苯(化合物Ⅶ)的制备
往1L的三口瓶中加入350mL二氧甲烷、三乙胺(12.1g,0.12mol)和(2S)-2-异丙基-1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4-烯戊醇(化合物VI)(32.2g,0.1mol)，搅拌溶解后冰水浴降温至0℃，缓慢滴加三乙基氯化锡(29.0g,0.12mol)，滴加完后继续反应2小时；然后往体系中加入三氟乙酸(11.6g,0.12mol)，室温下搅拌过夜。将反应体系倾倒至200mL水中，分相，水相再用DCM(2×100mL)萃取，合并有机相，有机相分别用饱和NaHCO3溶液(200mL)、饱和NaCl溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物VII(29g,95％)。
1H NMR(CDCl3):0.84(d,6H),1.79-1.84(m,2H),1.89-2.03(m,4H),2.36-2.29(dd,1H),2.61-2.64(dd,1H),3.30(s,3H),3.36(t,2H),3.83(s,3H),4.29(t,2H),5.02-5.07(m,2H),5.80-5.84(m,1H),6.74-7.77(m,2H),6.84(d,1H).
(S)-3-异丙基-4-(4-甲氧基-3-甲氧基丙氧基)苯基丁醛(化合物Ⅷ)的制备
250mL三口瓶中加入(R)-1-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲氧基-4-(2-异丙基-4-烯戊基)苯(化合物VII)(20g,65.3mmol)和100mL乙腈，冰水浴降温至0℃，分批次加入NaIO4(14.0g,65.3mmol)，再加入氯化钌(1.3g,6.5mmol)，加完后缓慢升温至室温反应过夜。将反应液倾倒至300mL水中，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，有机相分别用10％Na2S2O4(100mL)、饱和NaCl(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经无水甲醇结晶后得到化合物VIII(17g,收率：87％)。
1H NMR(CDCl3):0.84(d,6H),1.81-1.84(m,1H),2.02-2.08(m,3H),2.23-2.26(m,1H),2.38(dd,1H),2.47-2.50(m,1H),2.63(dd,1H),3.31(s,3H),3.37(t,2H),3.82(s,3H),4.30(t,2H),6.74-6.78(m,2H),6.84(d,1H),9.75(t,1H).
(R,E)-N-((S)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基亚戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物Ⅸ)的制备
1L三口瓶中加入(S)-3-异丙基-4-(4-甲氧基-3-甲氧基丙氧基)苯基丁醛(化合物VIII)(61.6g,0.2mol)和600mL二氯甲烷，再加入CuSO4(3.2g,0.02mol)和(R)-叔丁基亚磺酰胺(26.6g,0.22mol)，然后回流反应5小时，TLC监控反应；反应完后自然降温，往体系中加入200mL水，搅拌10分钟后分相，有机相再用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至有固体析出，加入300mL石油醚，冷冻结晶，过滤，得化合物IX(65.8g,收率：80％)。
1H NMR(CDCl3):0.83(d,6H),1.16-1.19(m,1H),1.34(s,9H),1.44-1.48(m,1H),1.82-1.90(m,2H),2.01-2.05(m,2H),2.38(dd,1H),2.64(dd,1H),3.31(s,3H),3.37(t,2H),3.84(s,3H),4.30(t,2H),6.74-6.77(m,2H),6.84(d,1H),7.52(t,1H).
(R)-N-((1S,3S)-1-氰基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物X)的制备
氮气保护下往2L三口瓶中，加入(R,E)-N-((S)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基亚戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物IX)(41.1g,0.1mol)和800mL二氯甲烷，常温下搅拌溶解；然后，将反应体系降温至-78℃，再缓慢滴加BF3-Et2O(19ml,0.15mol)，搅拌20分钟后滴入TMSCN(26.5mL,0.2mol)，于此温度下继续反应2小时；自然升温至常温搅拌反应3小时，再往体系中加入400mL饱和NaCl溶液，搅拌10分钟后分相，有机相再用400mL饱和NaCl溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯/正己烷(1:3,800ml)结晶得化合物X(33.7g,77％)。
1H NMR(CDCl3):0.84(d,6H),1.33(s,9H),1.82-1.86(m,4H),2.01-2.05(m,2H),2.10(br,1H),2.38(dd,1H),2.64(dd,1H),3.30(s,3H),3.38(t,2H),3.61-3.65(m,1H),3.83(s,3H),4.30(t,2H),6.74-6.77(m,2H),6.83(d,1H).
(R)-N-((1S,3S)-1-甲酰基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物Ⅺ)的制备
1L三口瓶中，加入(R)-N-((1S,3S)-1-氰基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物X)(43.8g,0.1mol)和400mL甲苯，降温至-20℃，氮气保护下继续滴加1.0M二异丁基氢化铝(100mL，甲苯溶液)，约30分钟滴加完毕，滴加完后继续反应2小时；将体系倾倒至400mL饱和氯化铵溶液中，再用10％NaOH调节PH＝10～12；分相，有机相再用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得油状物，油状物再用甲醇结晶到化合物XI(77.6g,收率：88％)。
1H NMR(CDCl3):0.84(d,6H),1.32(s,9H),1.81-1.85(m,4H),2.01-2.05(m,2H),2.10(br,1H),2.38(dd,1H),2.63(dd,1H),3.30(s,3H),3.38(t,2H),3.46-3.49(m,1H),3.84(s,3H),4.29(t,2H),6.74-6.77(m,2H),6.83(d,1H),9.70(d,1H).
(R)-N-((3S,5S,6S,8S)-8-((苄氧基)甲基)-6-羟基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-2,9-二甲基癸烷-5-基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物Ⅻ)的制备
250mL三口瓶中，加入3.6g(0.15mol)金属镁，氮气保护下滴加(R)-((2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基)甲基)苯(27g,0.1mol)的THF(100mL)溶液，滴加完后继续反应30分钟，得到格氏试剂；往另一500mL三口瓶中加入(R)-N-((1S,3S)-1-甲酰基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物XI)(22.5g,0.05mol)和200mLTHF，氮气保护下降温至-78℃，缓慢滴加新制的格氏试剂，约1小时滴加完；滴加完后在此温度下继续搅拌反应2小时，之后缓慢升温至室温反应过夜；反应体系用10％氯化铵溶液(200mL)淬灭，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，有机相再用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到油状物，油状物用无水乙醇结晶得到化合物XII(23.8g,收率：75％)。
1H NMR(CDCl3):0.83(d,6H),0.84(d,6H),1.33(s,9H),1.41-1.47(m,4H),1.77-1.86(m,4H),2.01-2.05(m,3H),2.39(dd,1H),2.64(dd,1H),2.67-2.70(m,1H),3.21(dd,1H),3.31(s,3H),3.37(t,2H),3.43-3.46(m,2H),3.84(s,3H),4.30(t,2H),4.70(s,2H),4.80(br,1H),6.74-6.77(m,2H),6.84(d,1H),7.36-7.40(m,3H),7.48(d,2H).
(R)-N-((3S,5S,6S,8S)-6-羟基-8-羟甲基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-2,9-二甲基癸烷-5-基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物Ⅹ Ⅲ)的制备
250mL三口瓶中，加入(R)-N-((3S,5S,6S,8S)-8-((苄氧基)甲基)-6-羟基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-2,9-二甲基癸烷-5-基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物XII)(15.8g,25mmol)、120mL乙醇和Pd(OH)2/C(160mg)，氢气置换三次，常温常压下往体系中持续通氢反应过夜，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，粗品用无水乙醇结晶得化合物XIII(11.2g,收率：85％)。
1H NMR(CDCl3):0.83(d,6H),0.84(d,6H),1.33(s,9H),1.41-1.47(m,4H),1.54-1.57(m,1H),1.82-1.85(m,3H),2.01-2.05(m,2H),2.39(dd,1H),2.63-3.69(m,2H),3.30(s,3H),3.36-3.39(m,3H),3.41-3.43(m,1H),3.62(dd,1H),3.84(s,3H),4.29(t,2H),6.74-6.77(m,2H),6.84(d,1H).
(R-N-(1S,3S)-1-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物Ⅹ Ⅳ)的制备
氮气保护下，往250mL三口瓶中加入100mL二氯甲烷、NMMO(4.06g,30mmol)和分子筛(5g)，室温下搅拌2小时，备用；在另一500mL三口瓶中，加入TPAP(352mg,1mmol)、(R)-N-((3S,5S,6S,8S)-6-羟基-8-羟甲基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-2,9-二甲基癸烷-5-基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物XIII)(5.43g,10mmol)和二氯甲烷(60mL)，往此反应瓶中缓慢滴加配制好的NMMO的二氯甲烷溶液，然后于室温下反应过夜；反应完后，体系垫少量硅胶过滤，滤液分别用水(2×50mL)、饱和NaCl溶液(2×50mL)洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，乙酸乙酯/石油醚(1:4,100ml)结晶得到化合物XIV(3.8g,收率：71％)。
1H NMR(CDCl3):0.83(d,6H),0.90(d,6H),1.33(s,9H),1.45-1.49(m,2H),1.82-1.90(m,3H),2.01-2.05(m,2H),2.12-2.15(m,2H),2.28—2.32(m,1H),2.39(dd,1H),2.45-2.49(m,1H),2.63(dd,1H),3.18-3.21(m,1H),3.31(s,3H),3.38(t,2H),3.84(s,3H),4.30(t,2H),4.50-4.55(m,1H),6.73-6.77(m,2H),6.85(s,1H).
阿利克伦的制备
50mL三口瓶中加入(R-N-(1S,3S)-1-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物XIV)(2.7g,5mmol)、三乙胺(3mL)、2-羟基吡啶(1.42g,15mmol)和3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺(1.74g,15mmol)，加热至80℃反应过夜；反应完后冷却至常温，加入20mL甲醇和3mL浓盐酸(36mmol)，常温搅拌反应过夜；减压浓缩除去溶剂，残留物经柱层析分离得到阿利克伦(1.87g,收率：68％)。
制备的阿利克伦经HPLC检测，其纯度为98.5％。
相对于现有技术，本发明采用(R)-叔丁基亚磺酰胺与化合物Ⅷ制备阿利克伦，具有以下有益效果：
(1)本发明方法利用(R)-叔丁基亚磺酰胺的手性诱导作用，搭建了制备阿利克伦所需的二个手性中心；
(2)本发明方法在构建第二、第三、第四手性中心时，无需采用柱层析对中间产物化合物Ⅸ、化合物Ⅹ、化合物Ⅺ、化合物Ⅻ、化合物Ⅹ Ⅲ进行分离纯化，大大简化了操作步骤，使得制备阿利克伦的方法更加简便、容易；
(3)本发明阿利克伦的制备方法操作简便、收率高、成本低、设备利用率高，并适合工业化生产。
本发明采用(R)-叔丁基亚磺酰胺与化合物Ⅷ制备阿利克伦，利用(R)-叔丁基亚磺酰胺的手性诱导作用搭建了所需的第二个手性中心，并解决了阿利克伦中间产物需要柱层析分离的问题，使得本发明阿利克伦的制备方法操作简便、收率高、成本低、设备利用率高，并适合工业化生产。
Claims (13)
1.一种阿利克伦的制备方法，其特征在于：所述阿利克伦的合成路线如下所述：
(G)
所述步骤(G)中，化合物Ⅶ与氧化剂和金属试剂在第四溶剂中反应得到化合物Ⅷ；
(H)
所述步骤(H)中，化合物Ⅷ与(R)-叔丁基亚磺酰胺在第二溶剂中催化剂作用下反应，得到化合物Ⅸ；
(I)
所述步骤(I)中，化合物Ⅸ与氰化试剂在第二溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅹ；
(J)
所述步骤(J)中，化合物Ⅹ与还原剂在第五溶剂中发生还原反应得到化合物Ⅺ；
(K)
所述步骤(K)中，化合物Ⅺ与(R)-((2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基)甲基)苯在第一溶剂中，金属试剂的作用下发生格氏反应得到化合物Ⅻ；
(L)
所述步骤(L)中，化合物Ⅻ与氢气在氢化试剂存在下于第六溶剂中进行催化加氢反应，得到化合物ⅩⅢ；
(M)
所述步骤(M)中，化合物ⅩⅢ与氧化剂于第二溶剂中在四正丙基过钌酸铵的作用下反应得到化合物ⅩⅣ；
(N)
所述步骤(N)中，化合物ⅩⅣ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺、2-羟基吡啶在碱的作用下反应，然后加入第七溶剂、酸进行水解反应，得到阿利克伦。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤(G)中，所述氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠或高锰酸钾；所述的金属试剂为氯化钌，所述的第四溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃或乙腈；
所述步骤(H)中，所述的催化剂为硫酸铜，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；
所述步骤(I)中，所述的氰化试剂为氰化钠、氰化亚铜或三甲基氰基硅烷；还原剂为三氯化硼或三氟化硼，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；
所述步骤(J)中，所述还原剂为红铝或二异丁基氢化铝；所述的第五溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯；
所述步骤(K)中，所述的金属试剂为金属镁，所述的第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或二苯甲醚；
所述步骤(L)中，所述氢化试剂选自Pd(OH)2/C、钯碳、氢氧化钯、雷尼镍、铂碳中的一种，所述的第六溶剂为甲醇、乙醇、冰乙酸或四氢呋喃；
所述步骤(M)中，所述氧化剂为N-甲基吗啉-N-氧化物，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；
所述步骤(N)中，所述碱为有机碱为二乙胺、二异丙胺、吡啶或三乙胺；所述酸为浓盐酸，所述的第七溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(G)中，所述氧化剂为高碘酸钠；所述的第四溶剂为乙腈；所述步骤(J)中，所述的第五溶剂选自甲苯；步骤(H)中所述的第二溶剂为二氯甲烷；所述的步骤(I)中所述的氰化试剂为三甲基氰基硅烷；所述的第二溶剂为二氯甲烷；所述步骤(K)中，所述的第一溶剂为四氢呋喃；所述步骤(L)中，所述的氢化试剂为Pd(OH)2/C，所述第六溶剂为乙醇；所述的步骤(M)中，所述的第二溶剂为二氯甲烷；所述的步骤(N)中，所述的碱为三乙胺；所述的第七溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤(G)中，氧化剂的摩尔用量与化合物Ⅶ的用量为等当量，金属试剂为化合物Ⅶ摩尔用量的0.1～0.3，第四溶剂的量为1.5～3.0L每摩尔化合物Ⅶ；
所述步骤(H)中，所述化合物Ⅷ与(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1.0:1.1～1.3，催化剂的量为化合物Ⅷ摩尔数的0.1～0.3，第二溶剂的量为3L～4L每摩尔化合物Ⅷ；
所述步骤(I)中，化合物Ⅸ与氰化试剂的摩尔比为1.0:2.0～3.0，第二溶剂的量为8L～10L每摩尔化合物Ⅸ，还原剂的量为0.1～0.3mol每摩尔化合物Ⅸ；
所述步骤(J)中，化合物Ⅹ与还原剂的摩尔比为1.0:1.0～1.2，第五溶剂的量为5～6L每摩尔化合物Ⅹ；
所述步骤(K)中，化合物Ⅺ与(R)-((2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基)甲基)苯的摩尔比为1.0:2.0～3.0，第一溶剂的量为5～6L每摩尔化合物Ⅺ；
所述步骤(L)中，氢化试剂的量为5～6g每摩尔化合物Ⅻ，第六溶剂的量为4～5L每摩尔化合物Ⅻ，氢气过量；
所述步骤(M)中，化合物ⅩⅢ与氧化剂的摩尔比为1.0:3.0～4.0，第二溶剂的量为16～18L每摩尔化合物ⅩⅢ，四正丙基过钌酸铵的量为化合物ⅩⅢ摩尔数的0.1～0.3；
所述步骤(N)中，化合物ⅩⅣ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的摩尔比为1.0:3.0～4.0，2-羟基吡啶的量为化合物ⅩⅣ摩尔数的3～4倍，碱的量为0.6～0.8L每摩尔化合物ⅩⅣ，第七溶剂的量为4～6L每摩尔化合物ⅩⅣ，所述的酸为浓盐酸，浓盐酸的量为化合物ⅩⅣ摩尔数的7～8倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤(G)中，0～5℃温度下加入氧化剂和金属试剂，加完后升温至室温反应过夜；
所述步骤(H)中，以薄层色谱监测，直至反应完毕；
所述步骤(I)中，-70～-78℃温度下滴加氰化试剂和还原剂，于此温度下继续反应2小时，升温至常温搅拌反应3～5小时；
所述步骤(J)中，氮气保护下滴加还原剂，滴加完后反应2～4小时；
所述步骤(K)中，氮气保护下降温至-70～-78℃，在此温度下搅拌反应2小时，之后缓慢升温至室温反应18～20小时；
所述步骤(L)中，20～30℃常压下往体系中持续通氢反应过夜；
所述步骤(M)中，20～30℃下反应18～20小时；
所述步骤(N)中，化合物ⅩⅣ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺、2-羟基吡啶在碱的作用下，加热至80℃反应18～20小时，反应完后冷却至20～30℃，加入第七溶剂和酸,20～30℃搅拌反应18～20小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤(G)中，还包括化合物Ⅷ的分离纯化步骤：
将所述反应液倾倒至水中，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用10％Na2S2O4、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经无水甲醇结晶后，得到化合物Ⅷ；
所述步骤(H)中，还包括化合物Ⅸ的分离纯化步骤：
往所述反应体系中加入水，搅拌后分相，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至有固体析出，加入石油醚，冷冻结晶，过滤，得化合物Ⅸ；
所述步骤(I)中，还包括化合物Ⅹ的分离纯化步骤：
往所述反应体系中加入饱和NaCl溶液，搅拌后分相，有机相再用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯/正己烷＝1:3结晶，得化合物Ⅹ；
所述步骤(J)中，还包括化合物Ⅺ的分离纯化步骤：
将所述反应体系倾倒至饱和氯化铵溶液中，再用NaOH调节pH＝10～12；分相，有机相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得油状物，油状物再用甲醇结晶，得到化合物Ⅺ；
所述步骤(K)中，还包括化合物Ⅻ的分离纯化步骤：
所述反应体系用氯化铵淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到油状物，油状物用无水乙醇结晶，得到化合物Ⅻ；
所述步骤(L)中，还包括化合物ⅩⅢ的分离纯化步骤：
垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，粗品用无水乙醇结晶，得到化合物ⅩⅢ；
所述步骤(M)中，还包括化合物ⅩⅣ的分离纯化步骤：
所述反应体系垫少量硅胶过滤，滤液分别用水、饱和NaCl溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯/石油醚＝1:4结晶，得到化合物ⅩⅣ。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物Ⅶ的制备方法，其合成路线如下所述：
(A)
所述步骤(A)中，化合物Ⅰ与烯丙基卤在强碱、二异丙胺作用下，于第一溶剂中反应得到化合物Ⅱ；
(B)
所述步骤(B)中，化合物Ⅱ在混合溶剂中经过氧化剂氧化，再经碱水解得到化合物Ⅲ；
(C)
所述步骤(C)中，化合物Ⅲ在第一溶剂中经过还原剂还原得到化合物Ⅳ；
(D)
所述步骤(D)中，化合物Ⅳ与草酰氯、二甲基亚砜和碱在第二溶剂中反应得到化合物Ⅴ，
或者，由化合物IV与氧化剂在碱的作用下反应得到化合物Ⅴ；
(E)
所述步骤(E)中，化合物Ⅴ与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯和碱土金属在第一溶剂中反应得到化合物Ⅵ；
(F)
所述步骤(F)中，化合物Ⅵ、三乙胺与金属试剂在第二溶剂中反应，再和三氟乙酸反应得到化合物Ⅶ。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤(A)中，所述烯丙基卤可以是烯丙基氯或烯丙基溴；所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、二异丙胺基锂；第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚；
所述步骤(B)中，所述氧化剂选自双氧水、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；所述混合溶剂为3/1的第一溶剂/H2O，第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚；
所述步骤(C)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、氢化铝锂；第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚；
所述步骤(D)中，所述碱为有机碱，选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉；所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；
所述步骤(E)中，所述的碱土金属为金属镁，第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚；
所述步骤(F)中，所述金属试剂为三丁基氯化锡，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(A)中，所述烯丙基卤是烯丙基溴；所述的强碱选自正丁基锂；第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃；
所述步骤(B)中，所述氧化剂选自双氧水；所述碱选自氢氧化锂；所述第一溶剂为醚类选自四氢呋喃；
所述步骤(C)中，所述还原剂选自氢化铝锂；第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃；
所述步骤(D)中，所述碱为有机碱，选自三乙胺；所述的第二溶剂选自二氯甲烷；
所述步骤(E)中，第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃；
所述步骤(F)中，所述的第二溶剂选自二氯甲烷。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤(A)中，化合物Ⅰ与烯丙基卤的摩尔比为1.1～1.2:1.0，强碱的用量与化合物Ⅰ为等摩尔比，二异丙胺的量与化合物Ⅰ为等摩尔比，第一溶剂的量为2.3L～2.5L每摩尔化合物Ⅰ；
所述步骤(B)中，化合物Ⅱ与氧化剂的摩尔比为1.0:6.0～7.0，化合物Ⅱ与碱的摩尔比为1.0:2.0～2.5，混合溶剂的量为7.5L～8.0L每摩尔化合物Ⅱ；
所述步骤(C)中，化合物Ⅲ与还原剂的摩尔比为1.0:1.5～2.0，第一溶剂的量为6.0～7.0L每摩尔化合物Ⅲ；
所述步骤(D)中，化合物Ⅳ与草酰氯的摩尔比为1.0:1.2～1.3；化合物Ⅳ与二甲基亚砜的摩尔比为1.0:2.4～2.5，化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1.0:5.0～5.5，第二溶剂的量为4.8～5.0L每摩尔化合物Ⅳ；
所述步骤(E)中，化合物Ⅴ与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯的摩尔比为1.0:4.0～5.0，化合物Ⅴ与碱土金属的摩尔比为1.0:7.0～8.0，第一溶剂的量为7.0～8.0L每摩尔化合物Ⅴ；
所述步骤(F)中，化合物Ⅵ与三乙胺的摩尔比为1.0:1.2～1.5，化合物Ⅵ与金属试剂的摩尔比为1.0:1.2～1.5，第二溶剂的量为3.5～4.0L每摩尔化合物Ⅵ，化合物Ⅵ与三氟乙酸的摩尔比为1.0:1.2～1.5。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤(A)中，-70～-78℃下反应两小时，再往反应体系中缓慢滴加烯丙基溴，滴加完后将温度升至常温，常温下继续反应18～20小时；
所述步骤(B)中，降温至0～5℃，然后缓慢滴加双氧水和LiOH，升温至20～30℃搅拌反应3～5小时后，降温至0～5℃，再往体系中缓慢加1.5M的Na2SO3溶液，Na2SO3的摩尔量为化合物Ⅱ的2.0～2.5；
所述步骤(C)中，降温至0～5℃，然后在氮气保护下往体系中滴加化合物Ⅲ的四氢呋喃溶液，滴加完，缓慢升温至70～80℃回流反应5～6小时；
所述步骤(D)中，氮气保护下，降温至–50℃～–60℃，再往体系中缓慢滴加二甲基亚砜的二氯甲烷溶液，滴加完后搅拌，然后滴加化合物IV的二氯甲烷溶液，滴加完，继续反应60分钟，再缓慢滴加三乙胺，之后常温反应过夜；
所述步骤(E)中，氮气保护，降温至-70～-78℃反应2～4小时，然后升温至室温搅拌反应过夜；
所述步骤(F)中，降温至0～5℃反应2～4小时，然后往体系中加入三氟乙酸，室温下搅拌过夜。
12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤(A)中，还包括化合物Ⅱ的分离纯化步骤：
将所述反应液缓慢倾倒至10％的NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品；粗品用正己烷/乙酸乙酯＝5:1的混合液重结晶，得到化合物Ⅱ；
所述步骤(B)中，还包括化合物Ⅲ的分离纯化步骤：
在所述反应体系中加入饱和NaHCO3溶液，减压浓缩除去体系中的四氢呋喃，残留液用甲基叔丁基醚萃取杂质，水相用HCl溶液调节pH约为3，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，得化合物Ⅲ；
所述步骤(C)中，还包括化合物Ⅳ的分离纯化步骤：
所述反应体系冷却至0℃，往体系中缓慢滴加水和NaOH溶液，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩液加入到乙酸乙酯和水的混合液中，分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得化合物Ⅳ；
所述步骤(D)中，还包括化合物Ⅴ的分离纯化步骤：
往所述反应体系中加入水，分相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl溶液、5％碳酸钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得化合物Ⅴ；
所述步骤(E)中，还包括化合物Ⅵ的分离纯化步骤：
将所述反应液倾倒到10％的NH4Cl溶液中，体系用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用无水乙醇结晶，得到化合物Ⅵ；
所述步骤(F)中，还包括化合物Ⅶ的分离纯化步骤：
将所述反应体系倾倒至水中，分相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物Ⅶ。
13.阿利克伦的中间产物，包括：
化合物Ⅸ，其名称为(R,E)-N-((S)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基亚戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺；
化合物Ⅹ，其名称为(R)-N-((1S,3S)-1-氰基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺；
化合物Ⅺ，其名称为(R)-N-((1S,3S)-1-甲酰基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺；
化合物Ⅻ，其名称为(R)-N-((3S,5S,6S,8S)-8-((苄氧基)甲基)-6-羟基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-2,9-二甲基癸烷-5-基)-2-叔丁基亚磺酰胺；
化合物ⅩⅢ，其名称为(R)-N-((3S,5S,6S,8S)-6-羟基-8-羟甲基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-2,9-二甲基癸烷-5-基)-2-叔丁基亚磺酰胺；
化合物ⅩⅣ，其名称为(R-N-(1S,3S)-1-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊基)-2-叔丁基亚磺酰胺。
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