CN103910649A - 一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法 - Google Patents

一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法 Download PDF

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葛莹
张薇
徐敏
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Abstract

一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法，其特征在于：向反应溶剂中投入式（II）所示的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与式（III）所示的4-氯丁酰氯，在碱与催化剂存在下不断搅拌并保持反应温度在-10~20℃之间以进行合成反应，合成反应完全后得到式（IV）所示的左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺；

Description

一种左乙拉西坦中间体(S)-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法。
背景技术
左乙拉西坦（levetiracetam），化学名为（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其结构式如式（I）所示，
它是比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，于2000年4月获得美国FDA批准上市。
目前，已有大量文献报道左乙拉西坦的合成方法，美国专利US4696943A报道了三种合成方法，方法一：采用手性拆分外消旋左乙拉西坦酸，再经酯化、胺解后得到左乙拉西坦；方法二：以（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料，与4-氯丁酰氯或4-溴丁酸甲酯反应好后，再进行环合得到左乙拉西坦；方法三：采用（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯直接环合得到左乙拉西坦。其中方法二的中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺收率只有78.7%。
印度专利IN2009CH00267报道了经过中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺合成左乙拉西坦的路线，与美国专利US4696943A相比，它提高了反应温度，虽然纯度较好，但仍只有73%的收率。
中国专利CN102675181A报道了经过中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺合成左乙拉西坦的路线。它对工艺做了很大的改进，使用水替代了大量溶剂的使用，虽然能降低部分成本，但是它的收率仍不高，收率最高为79.8%，对于大量的工业化仍不是很理想。
发明内容
本发明目的是提供一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法，解决了现有技术中存在的乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的收率不高的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法，向反应溶剂中投入式（II）所示的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与式（III）所示的 4-氯丁酰氯，在碱与催化剂存在下不断搅拌并保持反应温度在-10~20℃之间以进行合成反应，合成反应完全后得到式（IV）所示的左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺；
其中，所述反应溶剂与所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的质量比为5~20:1，所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯的摩尔比为1：0.8~3；所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱的摩尔比为1：2~5；所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与催化剂的摩尔比为1：0.005~0.02；
所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃以及乙腈中的任意一种；
所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠以及碳酸氢钠中的任意一种；
所述催化剂选自四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵以及三辛基甲基氯化铵中的任意一种。
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1、上述方案中，较佳的方案是所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯的摩尔比为1：1.05~1.2。
2、上述方案中，所述反应溶剂均为惰性溶剂。
3、上述方案中，所述催化剂为季铵盐催化剂。
本发明原理以及有益效果是：针对现有技术中存在的（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺收率不高的问题，本发明提供了一种高收率（收率＞90%）得到中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的方法。由于本发明合成方法中的反应体系为固-液两相反应体系，相转移催化剂的加入，能很好的帮助碱溶入反应体系，促进反应的进行，从而提高反应速率和产率，减少副反应的发生。本发明的合成方法能显著提高左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的收率，该（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的收率大于90%，纯度大于98.5%，并且其主要单杂为产品左乙拉西坦，这样就无需精制，直接用于下一步左乙拉西坦的合成，采用此中间体合成左乙拉西坦，能减少无机碱强碱如氢氧化钾的用量，缩短反应时间，从而大大减少降解产物左乙拉西坦酸的生成，提高原子经济性，对降低产品成本具有重大意义。
具体实施方式
下面实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
（A）（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成
将276g碳酸钾，138.6g（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐加入到2L乙腈中，搅拌冷却至-5~0℃，搅拌30分钟后，加入3.2g四丁基溴化铵，继续搅拌10分钟，滴入154g 4-氯丁酰氯溶于150ml乙腈所得的溶液，滴加完毕，缓慢升至20℃继续搅拌2小时，过滤，减压蒸除溶剂，将剩余物加入至200ml乙酸乙酯中于0~5℃打浆半小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得产品192.4g，收率为93.4%，熔点：120~122℃，[a] 25 D=-22.1o（旋光条件为C=1，甲醇），通过HPLC测得的中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的纯度为99.1%。
（B）左乙拉西坦成品的合成
将上述所得62g（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺和4.84g四丁基溴化铵溶于500ml二氯甲烷中，搅拌冷却至-5~0℃，缓慢加入20.2g氢氧化钾，反应1小时后，补加1g氢氧化钾，缓慢升至室温反应半小时。过滤，减压蒸除溶剂，剩余物乙酸乙酯重结晶，得左乙拉西坦成品41.4g，收率80.9%，熔点：116.8℃。[a] 25 D =-80.2o（C=1，甲醇）。
实施例二：一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
将414g碳酸钾，138.6g（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐加入到2L二氯甲烷中，搅拌冷却至0~5℃，搅拌30分钟后，加入4.5g十六烷基三丁基溴化铵，继续搅拌10分钟，滴入154g 4-氯丁酰氯溶于150ml二氯甲烷所得的溶液，滴加完毕，缓慢升至20℃继续搅拌2小时，过滤，减压蒸除溶剂，将剩余物加入至200ml乙酸乙酯中于0~5℃打浆半小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得产品187.5g，收率91.0%，熔点：120~122℃。[a] 25 D=-22.2o（C=1，甲醇），通过HPLC测得的中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的纯度为98.8%。
实施例三：一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
将318g碳酸钠，138.6g（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐加入到2L乙腈中，搅拌冷却至0~10℃，搅拌30分钟后，加入1.6g四丁基氯化铵，继续搅拌10分钟，滴入168g 4-氯丁酰氯溶于150ml乙腈所得的溶液，滴加完毕，缓慢升至20℃继续搅拌2小时，过滤，减压蒸除溶剂，将剩余物加入至200ml乙酸乙酯中于0~5℃打浆半小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得产品189.1g，收率91.8%，熔点：120~122℃。[a] 25 D=-22.2o（C=1，甲醇），通过HPLC测得的中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的纯度为99.3%。
实施例四：一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
将500g三乙胺，138.6g（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐加入到2L乙腈中，搅拌冷却至-5~0℃，搅拌30分钟后，加入3g四丁基溴化铵，继续搅拌10分钟，滴入350g4-氯丁酰氯溶于150ml乙腈所得的溶液，滴加完毕，缓慢升至20℃继续搅拌2小时，过滤，减压蒸除溶剂，将剩余物加入至200ml乙酸乙酯中于0~5℃打浆半小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得产品188.5g，收率91.5%，熔点：120~122℃。[a] 25 D=-22.4o（C=1，甲醇），通过HPLC测得的中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的纯度为99.2%。
实施例五：一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
将378g碳酸氢钠，138.6g（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐加入到2L甲苯中，搅拌冷却至-10~0℃，搅拌30分钟后，加入1.7g四乙基溴化铵，继续搅拌10分钟，滴入210g 4-氯丁酰氯溶于150ml乙腈所得的溶液，滴加完毕，缓慢升至20℃继续搅拌2小时，过滤，减压蒸除溶剂，将剩余物加入至200ml乙酸乙酯中于0~5℃打浆半小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得产品185.8g，收率90.2%，熔点：120~122℃。[a] 25 D=-22.6o（C=1，甲醇），通过HPLC测得的中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的纯度为99.2%。
实施例六：一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
将378g碳酸氢钠，138.6g（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐加入到693g四氢呋喃中，搅拌冷却至-10~0℃，搅拌30分钟后，加入2.3g 三辛基甲基氯化铵，继续搅拌10分钟，滴入423g 4-氯丁酰氯溶于150ml四氢呋喃所得的溶液，滴加完毕，缓慢升至20℃继续搅拌2小时，过滤，减压蒸除溶剂，将剩余物加入至200ml乙酸乙酯中于0~5℃打浆半小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得产品187g，收率90.5%，熔点：120~122℃。[a] 25 D=-22.6o（C=1，甲醇），通过HPLC测得的中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的纯度为98.9%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法，其特征在于：向反应溶剂中投入式（II）所示的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与式（III）所示的 4-氯丁酰氯，在碱与催化剂存在下不断搅拌并保持反应温度在-10~20℃之间以进行合成反应，合成反应完全后得到式（IV）所示的左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺；
其中，所述反应溶剂与所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的质量比为5~20:1，所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯的摩尔比为1：0.8~3；所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱的摩尔比为1：2~5；所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与催化剂的摩尔比为1：0.005~0.02；
所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃以及乙腈中的任意一种；
所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠以及碳酸氢钠中的任意一种；
所述催化剂选自四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵以及三辛基甲基氯化铵中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦中间体（S）-N-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法，其特征在于：所述（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯的摩尔比为1：1.05~1.2。
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