CN103274962B - N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-l-谷氨酸二烷酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种医药中间体N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(I)及其制备方法，其制备包括如下步骤：以4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酸(II)与L-谷氨酸二烷酯(III)缩合生成N-[4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(IV)；中间体(IV)经过与烯醇化的丙酮醛二甲基缩醛发生偶联反应生成N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(I)。中间体(I)及其制备为抗肿瘤药普拉曲沙提供了一条新的制备途径，促进了普拉曲沙原料药的经济和技术发展。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新的化合物N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯及其制备方法。
背景技术
普拉曲沙(Pralatrexate)是由美国阿罗斯治疗公司(Allos Therapeutics Inc)开发的用于治疗复发性和顽固性外周T细胞淋巴瘤的药物。普拉曲沙注射剂于2009年9月24日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Folotvn。普拉曲沙的化学名为N-[4-(1-(2,4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基)苯甲酰]-L-谷氨酸。
阿罗斯治疗公司原研的美国专利第US6028071号、第US2010248249号及第US2011111436号以及世界专利第WO2012061469号报道了普拉曲沙的制备方法和药物用途。该方法是以4-甲氧基羰基苯乙酸甲酯(V)为原料，与3-溴丙炔取代生成4-(1-羧酸甲酯-3-丁炔)苯甲酸甲酯(VI)，中间体(VI)与6-溴甲基-2.4-二氨基碟啶(VII)发生亲核取代反应生成4-[1-(2,4-二氨基-6-蝶啶)甲基-1-羧酸甲酯-3-丁炔基]苯甲酸甲酯(VIII)，中间体(VIII)通过碱性水解和脱羧生成4-[1-(2,4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酸(IX)，中间体(IX)与L-谷氨酸二乙酯缩合生成中间体普拉曲沙二乙酯(X)，中间体(X)再经水解脱酯生成普拉曲沙。
上述制备路线是通过碟啶母环(VII)与4-位取代的苯甲酸酯(VI)缩合，再经脱羧、水解等步骤制得关键中间体普拉曲沙苯甲酸(IX)，中间体(IX)与L-谷氨酸二乙酯缩合并水解可制得普拉曲沙。该方法虽能制得目标化合物普拉曲沙，但由于原料难得、步骤较多、分离困难等因素，阻碍了该产品的工业化生产。寻求更简洁和更经济的合成路径，特别是通过新颖的工艺设计，避免使用难得的中间体6-溴甲基-2.4-二氨基碟啶(VII)，对于普拉曲沙原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种新的如式(I)所示的医药中间体N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(I)及其制备方法，其具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控。
为了实现上述目的，本发明提供了如下主要技术方案：一种化合物N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(I)，其特征在于化学式如(I)式所示：
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述式(I)化合物N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯中的R为1-10个碳原子的脂肪烃基、苯基以及取代的苯基，优选甲基或乙基。
所述式(I)化合物N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯，其制备方法包括以4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酸(II)与L-谷氨酸二烷酯(III)缩合生成N-[4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(IV)；中间体(IV)经过与烯醇化的丙酮醛二甲基缩醛发生偶联反应生成目标化合物N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(I)。
所述原料L-谷氨酸二烷酯(III)中的烷基R为1-10个碳原子的脂肪烃、苯基以及取代的苯基，优选甲基或乙基。
所述缩合反应的缩合剂为二甲氧基均三嗪、苯并噻唑硫醇、邻苯二甲酰胺、1-羟基苯并三氮唑或苯并三氮唑，优选二甲氧基均三嗪。
所述缩合反应的缚酸剂为氢氧化钠、甲醇钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉，优选N-甲基吗啉。
所述偶联反应的烯醇化试剂为三甲基氟硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基氰基硅烷、三甲基叠氮硅烷或三氟甲磺酸三甲硅酯，优选三氟甲磺酸三甲硅酯。
所述偶联反应的反应温度为-25至-90℃，优选-55至-65℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯及其制备方法，具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点，故而利于该原料药普拉曲沙的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。实施例一：
在干燥和氮气氛下，于三口瓶中加入N-甲基吗啉(2.0g，20mmol)和4-氯-2,6-二甲基三嗪(3.5g，20mmol)和4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酸(II)(1.9g，10mmol)和N,N-二甲基甲酰胺50mL，室温搅拌1小时。加入L-谷氨酸二甲酯盐酸盐(III)(2.75g，13mmol)和N-甲基吗啉(1.5g，15mmol)，继续搅拌3小时，TLC检测反应完成。将反应液倾入水中，加入二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，所得残留物用乙酸乙酯和正己烷(1:1)重结晶得到类白色固体N-[4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酰]-L-谷氨酸二甲酯(IV)2.90g，收率83.6％。
实施例二：
在干燥和氮气氛下，于三口瓶中加入N-甲基吗啉(2.0g，20mmol)和4-氯-2,6-二甲基三嗪(3.5g，20mmol)和4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酸(II)(1.9g，10mmol)和N,N-二甲基甲酰胺50mL，室温搅拌1小时。加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(III)(3.1g，13mmol)和N-甲基吗啉(1.5g，15mmol)，继续搅拌3小时，TLC检测反应完成。将反应液倾入水中，加入二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，所得残留物用乙酸乙酯和正己烷(1:1)重结晶得到类白色固体N-[4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(IV)3.15g，收率84.0％。
实施例三：
氮气保护下，于三口瓶中加入丙酮醛二甲基缩醛(4.72g，40mmol)、三乙胺(5.5g，54mmol)和四氢呋喃50mL。降温至0℃，搅拌下，滴加三氟甲磺酸三甲硅烷酯(10mL，50mmol)，滴毕，室温反应4小时，TLC检测反应结束。加入正己烷，搅拌15分钟后，过滤除去固体。母液依次用水、水和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏回收溶剂。得到的淡黄色的油状物用100mL二氯甲烷溶解后置于干燥的三口瓶中，加入N-[4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酰]-L-谷氨酸二甲酯(IV)(3.47g，10mmol)。降温至-60℃，氮气保护下，滴加1M四氯化锡的二氯甲烷溶液7mL，滴毕，保持该温度反应15分钟。将反应液倾入饱和食盐水，搅拌15分钟，静置，分出有机相。有机相用5％碳酸氢钠、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得浅黄色油状物N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二甲酯(I)2.6g，收率为64.8％。
实施例四：
氮气保护下，于三口瓶中加入丙酮醛二甲基缩醛(4.72g，40mmol)、三乙胺(5.5g，54mmol)和四氢呋喃50mL。降温至0℃，搅拌下，滴加三氟甲磺酸三甲硅烷酯(10mL，50mmol)，滴毕，室温反应4小时，TLC检测反应结束。加入正己烷，搅拌15分钟后，过滤除去固体。母液依次用水、水和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏回收溶剂。得到的淡黄色的油状物用100mL二氯甲烷溶解后置于干燥的三口瓶中，加入N-[4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(IV)(3.75g，10mmol)。降温至-60℃，氮气保护下，滴加1M四氯化锡的二氯甲烷溶液7mL，滴毕，保持该温度反应15分钟。将反应液倾入饱和食盐水，搅拌15分钟，静置，分出有机相。有机相用5％碳酸氢钠、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得浅黄色油状物N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(I)3.0g，收率为62.5％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种化合物N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(I)的制备方法，式(I)化合物中的R为1-10个碳原子的脂肪烃基、苯基以及取代的苯基；
其特征在于：其制备方法包括以4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酸(II)与L-谷氨酸二烷酯(III)在缩合剂二甲氧基均三嗪、苯并噻唑硫醇、邻苯二甲酰胺、1-羟基苯并三氮唑或苯并三氮唑和缚酸剂氢氧化钠、甲醇钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉作用下，发生缩合反应生成中间体N-[4-(1-羟基-3-丁炔)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(IV)；所述中间体(IV)与烯醇化试剂三甲基氟硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基氰基硅烷、三甲基叠氮硅烷或三氟甲磺酸三甲硅酯作用下的丙酮醛二甲基缩醛发生偶联反应生成N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(I)。
2.如权利要求1所述化合物N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(I)的制备方法，其特征在于：所述L-谷氨酸二烷酯(III)中的烷基R为1-10个碳原子的脂肪烃基、苯基或者取代的苯基。
3.如权利要求1所述化合物N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(I)的制备方法，其特征在于：所述偶联反应的温度为-25至-90℃。
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