MXPA04008359A - Un procedimiento para preparar un derivado de fenilalanina e intermediarios del mismo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee un procedimiento para preparar una derivado novedoso de fenilalanina de formula (i): en donde X1 es un atomo de halogeno, X2 es un atomo de halogeno, Q es un grupo de formula CH2- o -(CH2)2- e Y es un grupo alquilo inferior; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene excelentes efectos inhibitorios sobre la adhesion de celulas mediadas por integrina (4, y un intermediario util en el procedimiento.

Description

UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR UN DERIVADO DE FENILALANINA E INTERMEDIARIOS DEL MISMO CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con un procedimiento novedoso para preparar derivados de fenilalanina novedosos. La presente invención también se relaciona con compuestos novedosos útiles como intermediarios del procedimiento.

TECNICA ANTECEDENTE Las integrinas participan en diversas funciones ¡n vivo mediante la unión a moléculas de adhesión clasificadas en una superfamilia de inmunoglobulina, la familia de sialomucina y similares. Las integrinas están compuestas de subunidades que se conocen como subunidades alfa (a) y beta (ß), y hasta la fecha se han identificado dieciséis subunidades ce y ocho subunidades ß. La subunidad a4 se asocia con la subunidad o ß7, y forman integrinas a4ß? y a4ß7, respectivamente, que en lo sucesivo se conocen colectivamente como "integrinas a4". Se sabe que la integrina 4 está involucrada en diversas enfermedades mediante la adhesión a la molécula de adhesión de célula de adresina de mucosa-1 (MAdCAM- ), molécula de adhesión de célula vascular- 1 (VCAM-1 ) o segmento conectar 1 (CS-1 ) en la fibronectina. También se sabe que cuando la adhesión de la integrina a es inhibida por un anticuerpo de integrina anti-a4l se alivian los síntomas de la bronquitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, encefalomielitis autoinmune experimental y similares. Se ha reportado que existen compuestos capaces de inhibir la adhesión de células mediadas por integrina y que son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la adhesión de células mediadas por integrina a4 (ver WO 01/12183 y WO 99/36393). Sin embargo, estas publicaciones no describen compuestos que tengan un grupo alcoxialquilo inferior de Ci_2 en la posición 4'- del núcleo de bifenilalanina, o un procedimiento para preparar los mismos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Uno de los objetos de la presente invención es proveer un procedimiento novedoso para preparar un derivado de fenilalanina de fórmula (I): en donde X1 es un átomo de halógeno, X2 es un átomo de halógeno, Q es un grupo de fórmula -CH2- ó -(CH2)2- e Y es un grupo alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una excelente actividad inhibitoria contra la adhesión de células mediadas por integrina a4. De este modo, la presente invención se relaciona con un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I): en donde los símbolos son iguales como se definieron anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: (I) acoplar un compuesto de fórmula (VI): en donde Z es un grupo saliente, R NH es un grupo amino protegido y C02R es un grupo carboxilo protegido con un compuesto de fórmula (V): en donde los símbolos son ¡guales como se definieron anteriormente, remover el grupo protector del grupo amino protegido y, si es necesario, convertir el compuesto resultante en una sal, para generar un compuesto de fórmula (IV): en donde los símbolos son iguales como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, (2) condensar el compuesto (IV) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (III): en donde los símbolos son iguales como se definieron anteriormente, una sal o un derivado reactivo del mismo para generar el compuesto de fórmula (II): en donde los símbolos son iguales como se definieron anteriormente, y (3) remover el grupo protector del grupo carboxilo protegido del compuesto (II) y, si es necesario, convertir el compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se explicará en lo sucesivo el procedimiento de la presente invención en mayor detalle. Los compuestos utilizados en el procedimiento de la presente invención pueden tener la forma de una sal siempre que las reacciones no se vean afectadas adversamente. Ejemplos de la sal incluyen una sal con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; una sal con un ácido orgánico como ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido toluensulfónico o ácido metansulfónico; una sal con un metal como sodio, potasio, calcio o aluminio; y una sal con una base como etilamina, guanidina, amonio, hidrazina, quinina o cinconina. Cuando los compuestos utilizados en las reacciones están disponibles en forma libre, pueden ser convertidos en una sal de manera convencional y viceversa.

(P Paso 1 : Se puede llevar a cabo la reacción de acoplamiento del compuesto (VI) con el compuesto (V) en un solvente adecuado en presencia de un catalizador y una base. El grupo protector para el grupo amino del compuesto (VI) se puede seleccionar de los grupos protectores de amino que pueden ser removidos fácilmente bajo condiciones convencionales. Ejemplos de dichos grupos protectores amino incluyen grupos de arilalcoxicarbonilo inferior sustituidos o insustituidos (por ejemplo, grupo benciloxicarbonilo y grupo p-nitrobenciloxicarbonilo), un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,, un grupo t-butoxicarbonilo), grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, etc. Preferiblemente se prefiere un grupo alcoxicarbonilo inferior y se prefiere aún más un grupo t-butoxicarbonilo. Ejemplos del grupo carboxilo protegido del compuesto (VI) incluye grupos carboxilo esterificados. Ejemplos específicos y preferidos de los grupos carboxilo esterificados incluyen grupo carboxilo esterificado con un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo arilalquilo inferior (por ejemplo,, grupo bencilo), un grupo arilo (por ejemplo,, grupo fenilo) y similares. Ejemplos preferidos del radical C02R son un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alqueniloxicarbonilo inferior, un grupo alquiniloxicarbonilo inferior, un grupo arilalcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,, un grupo benciloxicarbonilo) y un grupo ariloxicarbonilo (por ejemplo, grupo feniloxicarbonilo). Preferiblemente se prefiere un grupo alcoxicarbonilo inferior y se prefiere aún más un grupo etoxicarbonilo o metoxicarbonilo. Ejemplos del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo,, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo), o un grupo alcanosulfoniloxi (por ejemplo, grupo metansulfonilo), un grupo halógeno alcanosulfoniloxi (por ejemplo, grupo trifluorometansulfoniloxi) y un grupo arilsulfoniloxi (por ejemplo, un grupo p-toluensulfoniloxi). Preferiblemente se prefieren un átomo de halógeno como un átomo de bromo y un átomo de yodo, y un grupo halógeno alcanosulfoniloxi como grupo trifluorometansulfoniloxi, y se prefieren aún más el átomo de bromo y el grupo trifluorometansulfoniloxi. La reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo bajo las condiciones de la reacción de acoplamiento de Suzuki, teniendo como referencia, por ejemplo, (a) Synth. Commun. 1 1 : 513 (1981); (b) Puré and Appl. Chem. 57: 1749 (1985); (c) chem. Rev. 95: 2457 (1995); (d) J. Org. Chem. 57: 379 (1992); (e) Acta Chemica Scandinavica 47: 221 (1993); (f) J. Org. Chem., 60: 1060 (1995); y (g) Organic Letters, 3: 3049 (2001 ). Ejemplos del catalizador incluyen aquellos utilizados en la reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, catalizadores de paladio o níquel). Se pueden utilizar convenientemente los catalizadores de paladio como catalizadores de paladio (II) (por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, etc.) y catalizadores de paladio (0) (tetracistrifenilfosfina de paladio, etc). Se puede utilizar el catalizador de paladio en una cantidad catalítica, específicamente en una cantidad de 1- 0% en mol, preferiblemente 4-6% en mol. En caso de que se utilice un catalizador de paladio (II) que no tenga ligandos en su molécula, como acetato de paladio o cloruro de paladio, es preferible añadir una fosfina o fosfito a la reacción para facilitar la reacción. Ejemplos de fosfina incluyen tritolilfosfina, trifenilfosfina, trimetilfosfina, trietilfosfina, etc., y ejemplos de fosfito incluyen trimetilfosfito, trietilfosfito, tri(n-butil)fosfito, etc. La fosfina o fosfito pueden utilizarse en una cantidad de 3-50% en mol, preferiblemente 10-30% en mol. Entre los catalizadores de paladio anteriores, el acetato de paladio y el cloruro de paladio son estables y por ellos son preferidos, y se prefiere aún más el acetato de paladio. Ejemplos de la base que se puede utilizar en la reacción incluyen bases convencionales, por ejemplo bases inorgánicas como carbonatos de metal alcalino (carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), carbonatos ácidos de metal alcalino (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), hidróxidos de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.) y bases orgánicas como alquilaminas (diisopropilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.), piridinas (piridina, dimetilaminopiridina, etc.) y aminas cíclicas (1 ,8-diazabic¡clo[5.4.0]undec-7-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, morfolina, 4-metilmorfolina, etc.). Entre éstas, se prefieren las alquilaminas (especialmente diisopropilamina) y aminas cíclicas (especialmente morfolina). Se puede utilizar convenientemente la base en una cantidad de 1.0-3.0 equivalentes mol, preferiblemente 1.5-2. equivalentes mol. Cualesquiera solventes están disponibles siempre y cuando la reacción de acoplamiento no se vea afectada adversamente, y, por ejemplo, se puede utilizar un solvente orgánico, agua, o un solvente mezclado de los mismos. Ejemplos de solvente orgánico preferidos incluyen amida (por ejemplo, dimetilformamida y N-metilpirrolidona), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno y tolueno), éteres (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dimetoxietano y dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol) y una mezcla de los mismos. Por encima de estos se prefieren las amidas, especialmente N-metilpirrolidona. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -20°C a 180°C, más preferiblemente de temperatura ambiente a 120°C, más preferentemente de 50°C a 100°C. El método de desprotección para remover el grupo protector del grupo animo protegido se selecciona dependiendo del tipo de grupo protector a ser removido. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la desprotección mediante un método seleccionado de los siguientes: (1 ) reducción con un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbono) bajo una atmósfera de hidrógeno; (2) tratamiento con un ácido como cloruro ácido, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, etc.; (3) tratamiento como una amina como piperidina, etc.; y (4) tratamiento con un catalizador como un catalizador de Wiikinson, a una temperatura de bajo enfriamiento a bajo calentamiento en un solvente apropiado y seleccionado de solventes orgánicos (por ejemplo,, hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, etc., éteres como dioxano, tetrahidrofurano, etc., alcoholes como metanol, etanol, etc., y acetonitrilo, etc.), agua y un solvente mezclado de los mismos, o sin solvente. Por ejemplo, cuando el grupo protector es grupo t-butoxicarbonilo, la desprotección se puede llevar a cabo mediante tratamiento ácido, específicamente mediante tratamiento con un ácido clorhídrico o ácido p-toluensulfónico en un solvente apropiado (por ejemplo, ésteres como acetato de etilo, etc., o alcoholes como etanol, etc.) a una temperatura de temperatura ambiente a por debajo de calentamiento, preferiblemente de a 50°C al punto de ebullición del solvente. (2) Paso 2: Se puede llevar a cabo la condensación del compuesto (III) o una sal del mismo con el compuesto (IV) o una sal del mismo utilizando un agente de condensación en presencia o ausencia de una base en un solvente apropiado o sin solvente. Se puede seleccionar el agente de condensación a partir de agentes de condensación convencionales para síntesis de péptido, por ejemplo clorobis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfina (BOP-C1 ), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP), diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o carbonildümidazol. Se prefiere utilizar un activador como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en asociación con un agente de condensación. Ejemplos de la base que puede ser utilizada en una reacción incluyen bases convencionales, por ejemplo bases orgánicas como alquilaminas (trietilamina, düsopropiletilamina, etc.), piridinas (piridina, dimetilaminopiridina, etc.) y aminas cíclicas (1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 4-metilmorfolino, etc.), y bases inorgánicas como hidróxidos de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), carbonates de metal alcalino (carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.) y carbonatas ácidos de metal alcalino (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.). Cualesquiera solventes están disponibles siempre y cuando la reacción de condensación no sea afectada adversamente y, por ejemplo, se pueden utilizar convenientemente ésteres (acetato de metilo, acetato de etilo, etc.), hidrocarburos halogenados (diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tetracioruro de carbono, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno y tolueno), éteres (dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), cetonas (acetona, metiletilcetona, etc.), amidas (dimetilformamida, N-metilpirrolidona, etc.), o un solvente mezclado de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -50°C a 50°C, preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente.

La reacción de condensación de un reactivo derivado del compuesto (III) con un compuesto (II) o una sal del mismo puede ser llevada a cabo en presencia o ausencia de una base en un solvente apropiado o sin solvente. Ejemplos del derivado reactivo incluyen un haluro ácido (cloruro ácido etc.), un éster reactivo (un éster con p-nitrofenol, etc.) y un anhídrido ácido mezclado con otro ácido carboxílico (un anhídrido ácido mezclado con ácido isobutírico, etc.). Ejemplos de la base que se puede utilizar incluyen bases convencionales, por ejemplo, bases orgánicas como alquilaminas (trietilamina, diisopropiletilamina, etc.), piridinas (piridina, dimetilaminopiridina, etc.) y aminas cíclicas (1 ,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno, 4-metilmorfolino, etc.), bases inorgánicas como hidróxidos de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), carbonatos de metal alcalino (carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.) y carbonatos ácidos de metal alcalino (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.). Cualesquiera solventes están disponibles siempre y cuando la reacción de condensación no se vea afectada de manera adversa y, por ejemplo, se pueden utilizar convenientemente esteres (acetato de metilo, acetato de etilo, etc.), hidrocarburos halogenados (diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tetracloruro de carbono, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, etc.), ésteres (dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), cetonas (acetona, metiletilcetona, etc.), amidas (dimetilformamida, N-metilpirrolidona, etc.), agua o un solvente mezclado de los mismos. Es más preferible llevar a cabo la presente reacción de condensación bajo las condiciones de reacción llamadas la reacción de Schotten-Baumann de entre las condiciones de reacción mencionadas anteriormente. Por ejemplo, la reacción preferiblemente se lleva a cabo utilizando un haluro ácido (preferiblemente, cloruro ácido) del compuesto (III) en presencia de una base inorgánica, como carbonato ácido de metal alcalino (por ejemplo, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio) en un sistema bicapa de agua y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, acetato de etilo y tolueno). La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -50°C a 50°C, preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente.

Paso (3) Se selecciona el método de protección para remover el grupo protector del grupo carboxilo protegido de compuesto (II) dependiendo del tipo de grupo protector a ser removido. Por ejemplo, la desprotección se puede llevar a cabo en una manera convencional, como en una reducción catalítica, tratamiento ácido, hidrólisis o similares. En particular, cuando el grupo carboxilo protegido es un grupo carboxilo esterificado, se puede convertir en el grupo carboxilo mediante hidrólisis.

Aunque puede variar la hidrólisis dependiendo del tipo del grupo éster a ser removido, puede ser llevada a cabo con un ácido o una base en un solvente adecuado o sin solvente. Ejemplos del ácido que pueden ser utilizados incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, etc., y ácidos orgánicos como ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, etc. Ejemplos de base que puedan ser utilizadas en la reacción incluyen bases inorgánicas como hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de litio e hidróxido de sodio), carbonates de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio y carbonato de potasio), carbonatas ácidos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de potasio), hidróxidos de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de calcio, etc.) y bases orgánicas como alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio y etóxido de potasio), alcóxidos de metal alcalinotérreo (por ejemplo, metóxido de calcio y etóxido de calcio), etc. Se prefieren los hidróxidos de metal alcalino como el hidróxido de litio y el hidróxido de sodio. Cualesquiera solventes están disponibles siempre y cuando la hidrólisis no se vea afectada de manera adversa y, por ejemplo, se pueda utilizar agua, un solvente orgánico o un solvente mezclados de los mismos. Ejemplos de solvente inorgánico incluye éteres (por ejemplo, dietiléter, dioxano y tetrahidrofurano), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol y etilenglicol), acetonitrilo y cetonas (por ejemplo, acetona y metiletílcetona). Se prefieren esencialmente los alcoholes como metanol y etanol y éteres como dioxano y tetrahidrofurano.

La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de bajo enfriamiento al punto de ebullición del solvente, preferiblemente de temperatura ambiente a 50°C. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen una sal con una base inorgánica (por ejemplo, una sal de metal alcalino como sal de sodio, una sal de potasio, etc.; una sal de metal alcalinotérreo como sal de magnesio, sal de calcio, etc.) y una sal con una base orgánica (por ejemplo, sal de amonio, una sal de amonio de alquilo inferior como sal de metilamonio, sal de etilamonio, etc.; sal de piridinio; o una sal con un aminoácido básico como una sal con lisina, etc.). El compuesto (I) puede ser convertido en una sal farmacéuticamente aceptable de manera convencional. Ejemplos de los compuestos que preferiblemente se utilizan para llevar a cabo el procedimiento presente incluyen aquellos en los que X1 es un átomo de cloro o un átomo de flúor, X2 es un átomo de cloro o de flúor, Y es un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y C02R es un grupo alcoxicarbonilo inferior. Los compuestos más preferidos para llevar a cabo el presente procedimiento incluye aquellos en los que Q es un grupo de formula -CH2-, Y es un grupo metilo, grupo etilo o grupo n-propilo, y CO2 es un metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo o grupo t-butoxicarbonilo. Compuestos aún más preferidos para llevar a cabo el procedimiento presente incluye aquellos en los que X1 es átomo de flúor, Y es grupo metilo o grupo etilo, y C02R es grupo metoxicarbonilo o grupo etoxicarbonilo. Compuestos especialmente preferidos para llevar a cabo el procedimiento presente incluyen aquellos en los que X1 es átomo de flúor, X2 es átomo de flúor, Y es grupo etilo y C02R es un grupo etoxicarbonilo, o aquellos en los que X1 es átomo de flúor, X2 es átomo de cloro, Y es grupo etilo y C02R es grupo metoxicarbonilo o grupo etoxicarbonilo. El compuesto más preferido que puede ser producido de conformidad con el presente procedimiento es ácido (aS)-oc-[(2,6-d¡fluorobenzoil)amino]-4'-etoximet¡l-2', 6'-dimetoxi(1 ,1 '-bifenilo)-4-propiónico. El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto objetivo del presente procedimiento, es un compuesto novedoso. El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestra no sólo una potente actividad inhibidora contra la adhesión de células mediadas por integrina a4 sino no también muestra una excelente biodisponibilidad después de la administración oral, lo cual refleja una mejora global en estabilidad metabolica, unión a proteína de plasma y solubilidad acuosa. En consecuencia, el compuesto (i) es un útil para el tratamiento de enfermedades ocasionadas por la adhesión de células mediadas por integrina 4, incluyendo artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriaris, asma, bronquitis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, encefalomielitis autoinmune experimental y similares. Así, un compuesto de fórmula (IV): en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente o una sal del mismo es novedosos y útil como intermediario para el procedimiento de la presente invención. Un compuesto de fórmula (IV) en donde Q es un grupo de fórmula -CH2-, Y es un grupo etilo, C02R es un grupo etoxicarbonilo, a saber propionato de a-amino-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1'-b¡fenil)-4- de etilo o una sal del mismo y, especialmente, en la forma S, se prefiere para el procedimiento de la presente invención. Además, otro compuesto de partida de fórmula (V): en donde los símbolos son los mismos que se definieron anteriormente, también es novedoso y útil en las reacciones para el procedimiento presente, un compuesto (V) en donde Q es un grupo de la fórmula -CH2- e Y es un grupo etilo es particularmente útil en la presente invención. El compuesto (V) puede prepararse de conformidad con el siguiente método.

En primer lugar se alquila el grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (VII): en donde el símbolo es el mismo como se definió anteriormente, o aquel de un compuesto de fórmula (VIII): en donde el símbolo es el mismo que se definió anteriormente. El compuesto resultante es sometido a una litiación seguido por la reacción con un borato de trialquilo inferior. El compuesto resultante es hidrolizado para generar el compuesto (V). La alquilación puede ser llevada a cabo utilizando un agente de alquílación en un solvente adecuado en presencia de una base. Ejemplos de agentes de alquilación incluyen sulfatos de dialquilo inferior como dimetilsulfato, sulfato de dietilo, etc., y haluros de alquilo inferior como yoduro de metilo, yoduro de etilo, etc. Ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas como hidróxidos de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.) carbonates de metal alcalino (carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.) y carbonatas ácidos de metal alcalino (carbonato ácido de sodio) y bases orgánicas, como alquilaminas (trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) y piridinas (piridina, dimetilaminopiridina, etc.) Cualesquiera solventes están disponibles siempre y cuando la reacción no sea afectada de manera adversa y, por ejemplo, se puede utilizar agua, acetonitrilo, amidas (?,?,-dimetilformamida), éteres (tetrahidrofurano, etc.), hidrocarburos aromáticos (tolueno, etc.), hidrocarburos halogenados (diclorometano, etc.), o un solvente mezclado de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en solvente adecuado a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de temperatura ambiente a alrededor de 70°C. La presente reacción puede ser acelerada al añadir una cantidad catalítica de un catalizador de transferencia de fase como cloruro trietilamonio de bencilo. La litiación y la reacción con borato de trialquilo inferior se pueden llevar a cabo al someter un compuesto a litiación con un alquil litio, seguido por la reacción con un borato de trialquilo inferior en un solvente adecuado. Un alquil litio preferido puede ser meti litio, n-butil litio, f-butil litio y similares. Un borato de trialquilo inferior preferido puede ser borato de trimetilo, borato de trietilo y similares. Cualesquiera solventes están disponibles siempre y cuando la reacción no sea afectada de manera adversa y, por ejemplo, se prefieren solventes orgánicos como éteres (dietiléter, tetrahidrofurano, etc.) y un solvente mezclado de los mismos. La presente reacción se puede llevar a cabo una temperatura de bajo enfriamiento (por ejemplo, -100°C) a temperatura ambiente. La hidrólisis se puede llevar a cabo con un ácido en un solvente adecuado. Ejemplos de ácido incluyen ácidos orgánicos como ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido cítrico y ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico. Cualesquiera solventes están disponibles siempre y cuando la reacción no sea afectada de manera adversa y, por ejemplo, se pueden utilizar solventes orgánicos como éteres (dietiléter, tetrahidrofurano, etc.) y un solvente mezclado de los mismos. Se describen (aS)-a-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-hidroxibenceno propionato de etilo y (aS)-a-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benceno propionato de etilo se describen en J. Med. Chem., 33:1620 (1990) y JP-A-7- 157472, respectivamente. Se describe el alcohol 4-bromo-3,5-dimetoxibencílico en, por ejemplo, J. Med. Chem., 20:299 (1977), y también se puede preparar de conformidad con el siguiente procedimiento.

En primer lugar, se metila ácido 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico para generar 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato, de metilo, el cual se reduce para generar alcohol 4-bromo-3,5-dimetoxibencíl¡co. La metilación puede llevarse a cabo al hacerlo reaccionar con sulfato de dimetilo en presencia de una base en un solvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo). La reducción se puede llevar a cabo al hacerlo reaccionar con un agente de reducción (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio y borohidruro de calcio) en un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano). En la presente descripción y reivindicaciones, el término "alquilo inferior" significa alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo propilo, isopropilo, butilo y similares. El término "alcoxicarbonilo inferior) significa alcoxicarbonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 5 átomos de carbono, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ¡sopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo y similares. El término "alquenilo inferior" significa alquenílo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo, isopropenilo y similares. El término "alqueniloxicarbonilo inferior" significa alqueniloxicarbonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, isopropeniloxicarbonilo y similares. El término "alquinilo inferior" significa alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-propinilo y similares. El término "alquiniloxicarbonilo inferior" significa alquiniloxicarbonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo etiniloxicarbonilo, 2-propiniloxicarbonilo y similares. Además "t-butoxi" significa 1 ,1-dimetiletoxi.

EJEMPLOS Se proveen los siguientes ejemplos para ilustrar adicionalmente el procedimiento de preparación de conformidad con la presente invención. En los siguientes ejemplos, se puede hacer referencia a algunos compuestos mediante un nombre de compuesto diferente, dependiendo de la nomenclatura, como se ilustra a continuación. ( S)- -am¡no-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1'-bifenil)-4 propionato de etilo Otro nombre: (2S)-2-amino-3-[4-etoximetil-2,6-dimetoxifen¡l)fenil) propanoato de etilo (aS)-[[ ,1-dimetiletoxi]carbonil]amino]-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1 '-bifenil)-4 propionato de etilo Otro nombre 1 : (2S)-2-[(t-butoxicarbonil)-amino]-3-[4-(4-etox¡metil-2,6-dimetoxifenil)-fenil] propanoato de etilo Otro nombre 2: W-(t-butoxicarbonil)-4-(4-etoximetil-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina de etilo (aS)- -[(2,6-difluorobenzoil)amino]-4'-etoximetil-2,'6'-dimetoxi(1 ,1 '-bifen¡l)-4-propionato de etilo Otro nombre 1 : (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[4-(4-etoximetil-2,6-dimetoxifenil)fenil] propanoato de etilo Otro nombre 2: A/-(2,6-difluorobenzoil)-4-(4-etoximetil-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina de etilo Ácido (aS)-a-[(2,6-Difluorobenzo¡l)amino]-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 , 1 '-bifenil)-4-propiónico Otro nombre 1 : ácido (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-3-[4-(4-etoximetil-2,6-dimetoxifenil)fenil]propanoico Otro nombre 2: A/-(2,6-difluorobenzoi!)-4-(4-etoximetil-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina EJEMPLO 1 (1 ) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota piridina. (130.3 g) y anhídrido trifluorometansulfónico (170.4 g) a una solución de (aS)- -[[(1 , 1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-hidroxibencenpropionato de etilo (170.0 g) en diclorometano (1.7 L) a 10°C o menos. Después de agitar durante una hora a la misma temperatura, se añadió gota a gota agua (850 mi) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La capa orgánica se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 10% y una solución de carbonato ácido de sodio saturado acuoso y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo para generar ( S)-a-[[(1 , 1 -dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-(trifluorometansulfoniloxi)bencenpropionato de etilo (242.5 g) como un aceite. EM (m/z): 441 (M+). (2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron a una mezcla de (aS)-a-[[(1 ,1 -dimetiletoxi)carbon¡l]amino]-4-(trifluorometansulfoniloxi)bencenpropionato de etilo (66.2 g), ácido 4-etox¡metil-2,6-dimetox¡fen¡lbórico (54.0 g), trifenilfosfina (9.83 g) y N-metilpirrolidona (330 mi), acetato de paladio (1.68 g) y diisopropilamina (24.9 g), y la mezcla se calentó a 90°C. después de agitar durante 1 hora la misma temperatura, la mezcla se enfrió y se añadieron tolueno y agua. Se lavaron las capas orgánicas con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa saturada de NaCI y se secó sobre sulfato de magnesio. Se removió el solvente ¡n vacuo para generar ( S)-a-[[(1 ,1 -dimetiletoxi)carbonil]amino]-4'-etoximet¡l-2',6',dimetoxi(1 ,1 '-bifen¡l)-4-propionato de etilo (90.1 g) como un aceite. El producto se disolvió en etanol (330 mi) y después de la adición de monohidrato ácido p-toluensulfónico (28.5 g), la mezcla se agitó durante 2 horas a 75°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla sobre carbón y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, con calentamiento. Después del enfriamiento, los precipitados cristalinos se recolectaron mediante filtrado y se secaron para generar p-toluensulfonato de ( S)-a-amino-4'-etoximetil-2',6',dimetoxi(1 ,1'-bifenil)-4-propionato de etilo (63.4 g).

EM (m/z): 387 (ácido M+-p-toluensulfónico), P.F. 127- 29°C (3) Se añadió gota a gota a una mezcla de p-toluensulfonato de ( S)- -am¡no-4'-etoximet¡l-2',6',dimetoxi(1 ,1 '-bifenil)-4-propionato de etilo (29.0 g), carbonato ácido de sodio (15.2 g), agua (290 mi) y acetato de etilo (290 mi), cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (9.6 g) a 15°C o menos y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de isopropanol-agua para generar (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1'-bifenil)-4-propionato de etilo (26.4 g). EM (m/z): 527 (M+), P.F. 87-56°C. (4) Se añadió a una solución de hidróxido de sodio (2.9 g) en agua-tetrahidrofurano (317 mi - 159 mi) (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1 '-bifenil)-4-propionato de etilo (31.7 g) a 15°C y la mezcla se agitó durante 4 horas a la misma temperatura. Después de neutralizar con HCI 1 N, el solvente orgánico se removió in vacuo. Se enfrió la capa acuosa, se recolectaron los precipitados cristalinos mediante filtrado y se recristalizaron a partir de etanol-agua para generar ácido (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1 '-bifenil)-4-propioónico (28.8 g). EM (m/z): 499 (M+), P.F. 154-155°C EJEMPLO 2 (1 ) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de propanoato de ( S)-a-[[( ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-bromobenceno de etilo (1 1.17 g), ácido 4-etoximetil-2,6-dimetoxifenilborónico (10.80 g), acetato de paladio (0.34 g), trifenilfosfina (1.57 g), carbonato de potasio anhidro (12.44 g), N-metilpirrolidona (56 mi) y agua (1 1 mi) durante 50 minutos a 80°C. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se agitó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa saturada de NACI, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para generar (aS)-a-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1 '-bifenil)-4-propionato de etilo (20.4 g) como un aceite. El producto se disolvió en etanol (100 mi) y después de la adición de monohidrato ácido p-toluensulfónico (5.7 g), la mezcla se agitó durante 1.5 horas a 75°C. después del enfriamiento, se filtró la mezcla sobre carbón y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en tolueno con calentamiento. Después del enfriamiento, los precipitados cristalinos se recolectaron mediante filtrado y se secaron para generar p-toluensulfonato de (aS)-a-amino-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1 '-bifenil)-4-propionato de etilo (13.80 g). (2) El compuesto obtenido en el paso anterior (1) se trató de la misma manera como en el ejemplo 1 (2) al (4) para generar ácido (aS)- -[(2,6-difluoroben2oil)amino]-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1 '-bifenil)-4-propiónico. Los datos fisicoquímicos fueron los mismos que los obtenidos en el ejemplo 1.

EJEMPLO 3 Se añadió a una solución de (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1 '-bifenil)-4-propionato de etilo (500 mg) en agua (12.6 mi) y dioxano (50 mi) ácido clorhídrico (12.4 g) y la mezcla se agitó durante 60 horas a 60°C. Se removió el solvente orgánico in vacuo y se enfrió la capa acuosa. Los precipitados cristalinos fueron recolectados mediante filtrado y se recristalizaron a partir de etanol-agua para generar ácido (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoil)amino]-4'-etoximetil-2',6'-dimetoxi(1 ,1'-bifenil)-4-propiónico (426 mg). Los datos fisicoquímicos fueron los mismos de los que se obtuvieron en el Ejemplo 1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (1 ) A una mezcla de alcohol 4-bromo-3,5-dimetoxibencílico (44.5 g), cloruro trietilamonio de bencilo (2.05 g) y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% (288 g) se añadió sulfato de dietilo (41.7 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a 25-30°C. Después de la agitación durante una hora a 70°C, se enfrió la mezcla y se extrajo con tolueno. La capa de tolueno se lavó con agua y una solución acuosa saturada de NaCI y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo para generar 4-bromo-3,5-dimetox¡bencil etil éter (49.5 g) como un aceite incoloro. EM (m/z): 276 (M++2), 274 (M+). (2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 4-bromo-3,5-dimetoxibencil etil éter (440.0 g) en tetrahidrofurano (4.0 L) se añadió gota a gota n-butil litio (solución de n-hexano 1 .6 M, 1.1 L) a -60°C. Después de agitar durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió borato de trimetilo (249.3 g). Se elevó gradualmente la temperatura de la mezcla, seguido por agitación durante una hora bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla se anadió gota a gota una solución acuosa de ácido sulfúrico al 10% (835 g). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de NaCI. Después del secado sobre sulfato de magnesio, el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en isopropil éter con calentamiento y se enfrió. Se recolectaron los precipitados cristalinos mediante filtrado y se secaron para generar el ácido 4-etioximetil-2,6-dimetoxifenilborónico (312.9 g). P.f. 59-61 °C EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (1 ) A una suspensión de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico (95.0 kg) en acetato de etilo (950 L) se añadieron carbonato de potasio anhidro (270.8 kg) y sulfato de dimetilo (174.7 kg). La mezcla se calentó a 50-80°C durante alrededor de 4 horas y se fragmentó al añadir agua. Se lavó la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de NaCI y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en metanol, se agitó bajo calentamiento y se enfrío. Se recolectaron los precipitados cristalinos mediante filtrado y se secaron para generar 4-bromo-3,5-dimetoxibenzonato de metilo (98.8 kg) como cristales amarillos pálidos. EM (m/z): 277 (M++2), 275 (M+), P.f. 120-122°C (2) A una solución de cloruro de calcio (46.5 kg) en etanol (336 L) se añadieron tetrahidrofurano (672 L) y 4-bromo-3,5-dimetox¡benzoato de metilo (96.0 kg) para obtener una suspensión. A la suspensión se añadió borohidruro de sodio (31.7 kg) en porciones a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante alrededor de 9 horas a una temperatura ambiente hasta 45°C. Se añadió la mezcla de reacción gota a gota a la solución acuosa de HCI y se agitó durante alrededor de 16 horas a temperatura ambiente. Se removió el solvente orgánico in vacuo y se añadió agua (1440 L) al residuo y se agitó durante una hora a 50°C. Después del enfriamiento se recolectaron los precipitados cristalinos mediante filtrado y se secaron para generar alcohol 4-bromo-3,5-dimetoxibencílico (83.3 kg) como cristales incoloros.

E (m/z): 249 (M++2), 247 (M+), P.f. 100-102°C.

Aplicabilidad industrial El procedimiento para preparación de la presente invención posibilita generar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una alta pureza, con un gran rendimiento y de manera no costosa y, por ello, el procedimiento de la presente invención es industrialmente útil.

Claims (11)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para preparar un derivado de fenilalanina de fórmula (I): en donde X1 es un átomo de halógeno, X2 es un átomo de halógeno, Q es un grupo de fórmula -CH2- ó -(CH2)2- e Y es un grupo alquilo inferior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende condensar un compuesto de fórmula (IV): en donde C02R es un grupo carboxilo protegido y los otros símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III): en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, una sal o un derivado reactivo del mismo para generar un compuesto de fórmula (II): en donde los símbolos son los mismos que se definieron anteriormente, y remover el grupo protector del grupo carboxilo protegido del compuesto (II) y, si es necesario, seguido por convertir el compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable. 2.- Un procedimiento para preparar un derivado de fenilalanina de fórmula (I): en donde X1 es un átomo de halógeno, X2 es un átomo de halógeno, Q es un grupo de fórmula -CH2- ó -(CH2)2- e Y es un grupo alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende acoplar un compuesto de fórmula (VI): en donde Z es un grupo saliente, R1NH es un grupo amino protegido y CO2R es un grupo carboxilo protegido con un compuesto de fórmula (V): en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, remover el grupo protector del grupo amino protegido y, si es necesario, convertir el compuesto resultante en una sal para generar un compuesto de fórmula (IV): en donde los símbolos son los mismos que se definieron anteriormente, o una sal del mismo, y condensar el compuesto (IV) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (III): en donde los símbolos son los mismos que se definieron anteriormente, o una sal o un derivado reactivo del mismo para generar un compuesto de fórmula en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, remover el grupo protector del grupo carboxilo protegido del compuesto (II) y, si es necesario, seguido por convertir el compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque X1 es un átomo de cloro o un átomo de flúor, X2 es un átomo de cloro o átomo de flúor, Y es un grupo alquilo de d-4 y C02R es un grupo alcoxicarbonilo inferior. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Q es un grupo de fórmula -CH2-, Y es un grupo metilo, grupo etilo o grupo n-propilo, y C02R es un grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo o grupo t-butoxicarbonilo. 5 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X1 es un átomo de flúor, Y es un grupo metilo o grupo etilo, y C02R es un grupo metoxicarbonilo o grupo etoxicarbonilo. 6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X1 es un átomo de flúor, X2 es átomo de flúor, Y es un grupo etilo y C02R es un grupo etoxicarbonilo. 7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X1 es un átomo de flúor, X2 es un átomo de cloro, Y es un grupo etilo y C02R es un grupo metoxicarbonilo o grupo etoxicarbonilo. 8.- Un compuesto de la fórmula (IV): en donde Q es un grupo de fórmula -CH2- ó -(CH2)2-, Y es un grupo alquilo inferior y C02R es un grupo carboxilo protegido, o una sal del mismo. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Q es un grupo de fórmula -CH2-, Y es grupo etilo y C02R es grupo etoxicarbonilo. 10. - Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IV): en donde Q es un grupo de fórmula -CH2- ó -(Ch^-, Y es un grupo alquilo inferior y C02R es un grupo carboxilo protegido, o una sal del mismo, el cual comprende acoplar un compuesto de fórmula (VI): en donde Z es un grupo saliente, R1NH es un grupo amino protegido y C02R es el mismo como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (V): en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, remover el grupo protector amino y, si es necesario, seguido por convertir el compuesto resultante en una sal. 11. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Q es un grupo de fórmula -CH2-, Y es un grupo etilo y CO2R es un grupo etoxicarbonilo. 2. - Un compuesto de fórmula (V): en donde Q es un grupo de fórmula -CH2- ó -(CH2)2- e Y es un grupo alquilo inferior. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Q es un grupo de fórmula -CH2- e Y es un grupo etilo.