TWI327996B - A process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof - Google Patents

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TWI327996B
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

1327996
314418.ptd 第8頁 1327996
314418.ptd 第9頁 1327996 五、發明說明（4) (式中符號與上述定義相同）， 生成式（I I )之化合物，
(式中符號與上述定義相同），以及 (3)從式（I I )之受保護的羧基移除保護基，以及必要時， 接著將所得到的化合物轉變為醫藥可容許之鹽。 [實施方式] 後文將更為詳細地說明本發明之方法。 本發明方法所使用的化合物可以鹽的形a式存在，只要 是不會對反應有不利的影響即可。該鹽的實例包括無機酸 鹽，該無機酸例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸； 有機酸鹽，該有機酸例如乙酸、酒石酸、擰檬酸、富馬 酸、馬來酸、甲苯續酸或曱烧績酸；金屬鹽，該金屬例如 鈉、鉀、鈣或鋁；及鹼鹽，該鹼例如乙胺、胍、銨、聯 胺、奎寧或辛可寧。當反應中所使用的化合物係以游離態 取得時，反之也可以將該游離態化合物以習知的方法轉變 為鹽。 (1 )步驟1 : 在催化劑與鹼的存在下，於適當溶劑中進行化合物
314418.ptd 第10頁 1327996 五、發明說明（5) . (V I)與化合物（V )的偶合反應。 化合物（V I )之胺基的保護基可選自於一般條件下能輕 易移除之胺基保護基。此等胺基保護基的實例包括經取代 或未經取代之芳基-低級烷氧基羰基（例如苯曱氧基羰基及 對硝基苯曱氧基羰基）、低級烷氧基羰基（例如第三丁氧基 羰基）、9-芴基甲氧基羰基等。尤其，以低級烷氧基羰基 為較佳，並且以第三丁氧基羰基為最佳。 化合物（V I )之受保護羧基的實例包括經酯化之羧基。 經酯化之羧基的特定及較佳實例包含經低級烷基、低級烯 基、低級炔基、芳基低級烷基（例如苯曱基）、芳基（例如 苯基）等經酯化過之羧基。CO 2R部分的較佳實例為低級烷氧 基羰基、低級烯氧基羰基、低級炔氧基羰基、芳基低級烷 氧基羰基（例如苯甲氧基羰基）、芳氧基羰基（例如苯氧基 羰基）。尤其，以低級烷氧基羰基為較佳，並且以乙氧基 羰基或甲氧基羰基為最佳。 脫離基的實例包括函素原子（例如氣原子、溴原子、 碘原子）、烷磺醯氧基（例如曱烷磺醯氧基）、鹵代烷磺醯 氧基（例如三氟曱烷磺醯氧基）及芳基磺醯氧基（對曱苯磺 醯氧基）。尤其，以ή素原子，如漠原子和蛾原子，及鹵 代院績酿氧基，如三氣曱炫•續酿氧基為較佳5並且以〉臭原 子及三氟曱烷磺醯氧基為最佳。 該偶合反應可以在铃木（Su z u k i )偶合反應的條件（可 參考，例如（a) Synth. Commun. 11: 513 (1981); (b)
Pure and Appl. Chem. 57： 1749 (1985)； (c) Chem.
314418.ptd 第11頁 1327996 五、發明說明（6)
Rev. 95: 2457 (1995)； (d) J. Org. Chem. 57： 379 (1992) ; (e) Acta Chemica Scandinavica 47: 221 (1993) ; (f) J. Org· Chem‘， 60: 1060 (1995);及（g)
Organic Letters, 3: 3 049 ( 2 0 0 1 ))下進行。 催化劑的實例包括在鈴木偶合反應中所使用者（例如 纪或鎳催化劑）。可適當地使用纪催化劑’如纪（I I )催化 劑（例如乙酸鈀、氣化鈀、二氣雙（三苯基膦）鈀等），及鈀 (〇 )催化劑（肆（三苯基膦）鈀等）。此鈀催化劑可以催化 量，具艏用量為1至1 〇莫耳％，較佳以4至6莫耳％的用量加 以使用。 在使用分子中沒有配位基之鈀（II )催化劑，如乙酸鈀 或氣化钯的情形下’為了促進反應’較好將膦或亞磷酸鹽 添加到反應中。膦的實例包含三曱苯基膦、三笨基膦、三 曱基膦、三乙基膦等，而亞磷酸鹽的實例包含亞磷酸三甲 醋、亞講酸三乙酯、亞磷酸三正丁酯等。該膦或亞磷酸鹽 可以3至5 〇莫耳％ ’較佳以1 0至3 0莫耳％的用量加以使用。 上述之鈀催化劑中，以乙酸鈀和氯化鈀性質穩定故為 較佳，而又以乙酸鈀為更佳。 可用於此反應之驗的實例包括習知驗類，例如無機 驗，如驗金屬碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸斜等）、驗金屬碳酸1 鹽（碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼金屬氫氧化物（氫氧化 鈉、氫氧化鉀等）’及有機驗，如烧基胺類（二異丙基胺、 三乙胺、二異丙基乙胺等）、吡啶類（吡啶、二甲基胺基吡 啶等）、與環狀胺類（1，8 -二氮雜雙環[5 · 4. 0 ]十——7 -烯、
3144]8.ptd 第12頁 1327996 五、發明說明（7) . 1，4-二氮雜雙環[2. 2. 2]辛烷、嗎啉、4-甲基嗎啉等）。其 中，以烷基胺類（特別是二異丙基胺）與環狀胺類（特別是 嗎啉）為較佳。該鹼習慣上可以1. 0至3. 0莫耳當量，較佳 為1. 5至2莫耳當量的用量加以使用。 只要是不會對此偶合反應有不利影響之任何溶劑均可 以使用，例如可使用有機溶劑、水或其混合溶劑。較佳之 有機溶劑的實例包括醯胺類（例如二曱基甲醯胺和N-甲基 吡咯烷酮）、芳香族烴類（例如苯和甲苯）、醚類（例如二乙 醚、四氫呋喃、二曱氧基乙烷和二噚烷）、醇類（例如甲醇 和乙醇）及其混合物。尤其，醯胺類特別以N-曱基吡咯烷 酮為較佳。 此反應可以在2 0°C至1 8 0°C，更佳在室溫至1 2 0°C，最 佳在5 0°C至1 0 〇°C的溫度下進行。 從受保護之胺基移除保護基的脫保護方法係根據欲移 除之保護基的種類而加以選擇。例如，可藉由選自下列之 方法進行脫保護： 於冷卻至加熱的溫度下，在選自有機溶劑（例如鹵化烴 類，如二氣甲烷、氣仿等，醚類，如二卩等烷、四氫呋喃 等，醇類，如甲醇、乙醇等，及乙腈等）、水及其混合溶 劑的適當溶劑中，或是沒有溶劑的情形下， (1 )在氫氣籠罩下以催化劑（例如在碳上的鈀）還原； (2 )利用酸，如氫氣酸、三氟乙酸、對曱苯磺酸等進行處 理； (3 )利用胺，如哌啶等進行處理；及
314418.ptd 第13頁 1327996 五、發明說明（8) · (4 )利用催化劑，如W i 1 k i n s ο η催化劑進行處理等。 例如，當保護基為第三丁氧羰基時，可在適當溶劑（例如 酯類，如乙酸乙酯等，或醇類，如乙醇等）中，於室溫至 加熱的溫度，較佳為5 0°C至該溶劑沸點的溫度下，藉由酸 處理，特別是以氫氣酸或對曱苯磺酸處理而進行脫保護。 (2)步驟2: 化合物（I I I )或其鹽與化合物（I V)或其鹽之縮合可以 在適當的溶劑中或沒有溶劑，於存在或不存在鹼的情形下 使用縮合劑進行。 此縮合劑可以選自一般作為肽合成之縮合劑，例如， 氣雙（2-氧代-3-嗜唑烷基）膦（B0P-C1 )、苯并三唑-1-基氧 叁（二甲基胺基）鎮六氟磷酸鹽（BOP試劑）、二環己基碳醯 亞胺、1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳醯亞胺氣化氫 (EDC)或羰基二咪唑。較好為使用活化劑，如1 -羥基苯并 三唑（HOBT)與縮合劑結合。 可用於此反應之鹼的實例包括習知鹼類，例如有機 鹼，如烷基胺類（三乙胺、二異丙基乙胺等）、吡啶類（吼 啶、二曱基胺基吡啶等）與環胺類（1, 8 -二氮雜雙環 [5. 4.0]十——7-烯、4-甲基嗎啉等），及無機鹼，如鹼金 屬氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀等）、鹼金屬碳酸鹽（碳 酸鈉、ί炭酸鉀等）及驗金屬碳酸氫鹽（碳酸氫納、碳酸氫鉀 等）。 只要是不會對此縮合反應有不利影響之任何溶劑均可 以使用，例如可適當地使用酯類（乙酸曱酯、乙酸乙酯
314418.ptd 第14頁 1327996 五、發明說明（9) 等）、鹵化烴類（二氣甲烷、氣仿、二氣乙烷 '四氯化碳 等）、芳香族烴類（苯和甲苯）、醚類（二乙醚、四氫呋喃、 二噚烷等）、酮類（丙酮、甲基乙基酮等）、醯胺類（二曱基 甲醯胺、N -甲基吡咯烷酮等），或其混合溶劑。 此反應可以在-5 0°C至5 0°C，較佳在0°C至室溫的溫度 下進行。 化合物（I I I )的反應性衍生物與化合物（I I)或其鹽的 縮合反應可以在適當的溶劑中或沒有溶劑，於存在或不存 在鹼的情形下進行。 該反應性衍生物包括醯基鹵（醯基氣等）、反應性酯 (含有對硝基酚的酯類等）及含有其他羧酸的混合酸酐（含 有異丁酸的混合酸酐等）。 可以使用之鹼的實例包括習知鹼類，例如有機鹼類， 如烷基胺類（三乙胺、二異丙基乙胺等）、吡啶類（吡啶、 二曱基胺基吡啶等）與環胺類（1，8 -二氮雜雙環[5 · 4 · 0 ]十 ——7-烯、4-甲基嗎啉等），及無機鹼類，如鹼金屬氫氧化 物（氛氧化鈉、氫氧化鉀等）、驗金屬碳酸鹽（碳酸納、碳 酸鉀等）及鹼金屬碳酸氫鹽（碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）。 只要是不會對此縮合反應有不利影響之任何溶劑均可 以使用，例如可適當地使用酯類（乙酸曱酯、乙酸乙酯 等）、鹵化烴類（二氣甲烷、氣仿、二氣乙烷、四氣化碳 等）、芳香族烴類（苯、曱苯等）、醚類（二乙醚、四氫呋 喃、二噚烷等）、酮類（丙酮、曱基乙基酮等）、醯胺類（二 曱基曱醯胺、N-曱基吡咯烷酮等）、水或其混合溶劑。
314418.ptd 第15頁 1327996 五、發明說明（ίο) , 更佳為在上述反應條件中之所謂Schotten-Baumanη反 應的反應條件下進行本發明之縮合反應。例如，於無機 驗，如驗金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉、碳酸氫奸）的存在 下，在水和適當有機溶劑（例如乙酸乙酯和曱苯）的雙層系 統中，使用化合物（I I I )的醯基鹵化物（較佳為醯基氣）以 進行此反應為較佳。 此反應可以在-5 0°C至5 0°C，較佳在0°C至室溫的溫度 下進行。 3 .步驟3 : 從化合物（II )之受保護的羧基移除保護基的脫保護方 法係根據欲移除之保護基的種類而加以選擇。例如，可以 利用如催化還原、酸處理、水解等習知的方法進行脫保 護。尤其是當受保護的羧基為經酯化之羧基時，該經酯化 之羧基可藉由水解轉變為羧基。 儘管此水解可能會因欲移除之酯基的種類而異，但可 以在適當溶劑中或沒有溶劑的情形下，利用酸或鹼進行此 水解。可使用之酸的實例包括無機酸類，如氫氣酸、石肖 酸、硫酸等，及有機酸類，如三氣乙酸、對甲苯續酸等。 可用於此反應之鹼的實例包括無機驗類，如鹼金屬氫氧化 物（例如氫氧化經和氫氧化納）、驗金屬碳酸鹽（例如碳酸 鈉和碳酸鉀）、驗金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉和碳酸氫 鉀）、驗土金屬氫氧化物（例如氫氧化妈）等，及有機驗 類，如鹼金屬醇鹽（例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀和乙醇 鉀）、鹼土金屬醇鹽（例如曱醇鈣和乙醇鈣）等。較佳為鹼
314418.ptd 第16頁 1327996 五、發明說明（11) . 金屬氫氧化物，如氫氧化鋰和氫氧化鈉。只要是不會對此 水解作用有不利影響之任何溶劑均可以使用，例如可以使 用水、有機溶劑或其混合溶劑。有機溶劑的實例包括醚類 (例如二乙醚、二噚烷和四氫呋喃）、醇類（例如甲醇、乙 醇、丙醇和乙二醇）、乙腈及酮類（例如丙酮和曱基乙基 酮）。尤其，係以醇類，如甲醇和乙醇，及醚類，如二噚 烧和四氫卩夫。南為較佳。 此反應可在冷卻至該溶劑沸點，較佳為室溫至5 0°C的 溫度下進行。 化合物（I )之醫藥可容許之鹽包括無機鹼鹽（例如鹼金 屬鹽，如納鹽、钟鹽等；驗土金屬鹽，如鎮鹽、弼鹽 等），及有機鹼鹽（例如銨鹽、低級烷基銨鹽，如曱基銨 鹽、乙基銨鹽等；吼啶鐺鹽；或鹼性胺基酸之鹽，如離胺 酸之鹽等）。利用習知方法可以將化合物（I )轉變為醫藥可 容許之鹽。 用於實施本發明方法較好使用之化合物的實例包括其 通式中X 1為氯原子或氟原子，X 2為氣原子或氟原子，Y為具 有1至4個碳原子的低級烷基及C0疋為低級烷氧基羰基者。 用於實施本發明方法之更佳的化合物包括其通式中Q 為式-CH2-所示之基團，Y為甲基、乙基或正丙基，及C02R 為曱氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基者。 用於實施本發明方法之又更佳的化合物包括其通式中 X1為氟原子，Y為曱基或乙基，及C02R為甲氧基羰基或乙氧 基羰基者。
314418.ptd 第17頁 1327996 五、發明說明（13) · (式中符號與上述定義相同）。對於本發明之方法而言，係 以式（I V)中Q為式-CH2-所示之基團，Y為乙基，C02R為乙氧 基羰基之化合物，亦即為α -胺基-4’-乙氧基甲基-2’，6’-二曱氧基（1, 1’ -聯苯基）-4-丙酸乙酯或其鹽，特別#呈S 態者為較佳。 此外，式（V)之另一起始化合物亦為新穎且有用於本 發明方法之反應中， ch3〇v^5^q-o-y (H0)2bV (V) och3 (式中符號與上述定義相同）。式中Q為式-c H 2-所示之基團 及Υ為乙基之化合物（V)在本發明中係特別有用。 依照下列方法可製得化合物（V )。 首先使式（V I I )之化合物的經基， ch3o
Br
OCH3
Q-OH (VII) (式中符號與上述定義相同），或式（V I I I )之化合物的羥基 烷化， CH30
OCH3
Q-OH (VIII)
314418.ptd 第19頁 1327996 五、發明說明（14) . (式中符號與上述定義相同）。然後將所得之化合物鋰化， 接著與硼酸三-低級烷酯反應。將所得之化合物水解產生 化合物（V )。 此烷化作用可以在適當溶劑中，於存在鹼的情形下， 使用烧化劑進行。烧化劑的實例包括二-低級烧基硫酸 醋，如硫酸二曱g旨、硫酸二乙酷等，及低級烧基鹵，如甲 基碘、乙基碘等。鹼的實例包括無機鹼類，如鹼金屬氫氧 化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀等）' 鹼金屬碳酸鹽（碳酸鈉、 碳酸鉀等）、鹼金屬碳酸氫鹽（碳酸氫鈉等），及有機鹼 類，如烷基胺類（三乙胺、二異丙基乙胺等）和吡啶類（吼 啶、二曱基胺基吡啶等）。只要是不會對此反應有不利影 響之任何溶劑均可以使用，例如可以使用水、乙腈、醯胺 類（N，N -二甲基甲醯胺等）、醚類（四氫呋喃等）、芳香族烴 類（曱苯等）、鹵化烴類（二氣曱烷等）、或其混合溶劑。此 反應可以在適當溶劑中，於約0°C至約1 0 0°C，較佳為室溫 至約7 0°C的溫度下進行。本反應可藉由添加催化量之相轉 移催化劑，如三乙基銨苯曱基氯而加速其進行。 上述鋰化與硼酸三-低級烷酯反應可利用烷基鋰使化 合物鋰化，接著在適當溶劑中與硼酸三-低級烷酯反應。 較佳的烧基經可為曱基經、正丁基裡' 第三丁基經等。較 佳之硼酸三-低級烷酯可為硼酸三曱酯、硼酸三乙酯等。 只要是不會對此反應有不利影響之任何溶劑均可以使用， 例如以有機溶劑，如醚類（二乙醚、四氫呋喃等）及其混合 溶劑為較佳。本反應可以在冷卻（例如-1 0 o°c )至室溫的溫
3]4418.ptd 第20頁 1327996 五、發明說明（15) . 度下進行。 此水解作用可以在適當溶劑中利用酸加以進行。豉的 實例包括有機酸類，如乙酸、三氟乙酸和檸檬酸等，及無 機酸類，如氫氣酸、硫酸和硝酸。只要是不會對此放應有 不利影響之任何溶劑均可以使用，例如可使用有機溶劑， 如醚類（二乙醚、四氫呋喃等）及其混合溶劑。 (a: S)-a -[[(1,1 -二曱基乙氧基）擬基]胺基]-4 -經基 苯丙酸乙酯和（a S)-a - [ [ ( 1，卜二曱基乙氧基）羰基]胺 基]-4 -(三氟曱烷磺醯氧基）苯丙酸乙酯分別記載於J .
Med. Chem·， 3 3: 1 6 2 0 ( 1 9 9 0 )及日本專利申請案第 7-157472號中。例如於 J. Med. Chem.，20: 299 (1977) 中所記載之4 -溴-3 , 5 -二曱氧基苯甲醇也可以根據下列方 法製備。
首先將4-溴-3, 5-二甲氧基苯曱酸甲基化產生4-溴-3, 5 -二羧基苯甲酸甲酯，然後使其還原生成4 -溴-3，5 -二曱 氧基笨曱醇。上述曱基化可以藉由在適當的溶劑（例如乙 酸乙酯）中，於鹼存在的情形下，與硫酸二甲酯反應而進 行。上述還原作用可以藉由在適當的溶劑（例如四氫呋喃） 中，與還原劑（例如氫化裡铭、棚氫化納、蝴氫化弼）反應 而進行。
m
Μ
IP 314418.ptd 第21頁 1327996 五、發明說明（16) . 在本發明說明書及申請專利範圍之全文中，"低級烷 基''表示具有1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子之直鏈 或支鏈烧基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。 "低級烷氧基羰基"表示具有2至7個碳原子，較佳為2至5個 碳原子之直鏈或支鏈烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧 基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基等。" 低級烯基”表示具有2至7個碳原子，較佳為2至4個碳原子 之直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基等。 "低級烯氧基羰基'’表示具有2至7個碳原子，較佳為2至4個 碳原子之直鏈或支鏈烯氧基羰基，例如乙烯氧基羰基、丙 烯氧基羰基、異丙烯氧基羰基等。”低級炔基”表示具有2 至7個碳原子，較佳為2至4個碳原子之直鏈或支鏈炔基， 例如乙炔基、2-丙炔基等。''低級炔氧基羰基’'表示具有2 至7個碳原子，較佳為2至4個碳原子之直鏈或支鏈炔氧基 羰基，例如乙炔氧基羰基、2 -丙炔氧基羰基等。此外， 第三丁氧基”表示1，1-二曱基乙氧基。 實施例 在此提供下列實施例以進一步說明本發明之製備方 法。下列實施例中，部分化合物可能根據命名法而以不同 的化合物名稱敘述，如以下所說明者。 ((3! S) - α -胺基-4 -乙氧基甲基_2 ,6 -二甲氧基 (1，Γ -聯苯基）-4-丙酸乙酯 另一名稱：（2S)-2-胺基-3-[4-(4-乙氧基曱基-2，6-二曱氧基苯基）苯基]丙酸乙酯
314418.pid 第22頁 1327996 五、發明說明（17) . (a S)-[[[1，1 -二曱基乙氧基]幾基]胺基]-4’-乙氧基 曱基-2’，6’ -二曱氧基（1, Γ -聯苯基）-4-丙酸乙酯 另一名稱1: (2S)-2-[(第三丁氧基羰基）-胺 基]-3-[4-(4-乙氧基甲基-2,6-二甲氧基苯基）-苯基]丙酸 乙酯 另一名稱2: N-(第三丁氧基幾基）-4-(4 -乙氧基曱基 -2，6-二曱氧基苯基）_L-苯基丙氨酸乙醋 (<2 5)-〇:-[(2,6-二氟苯甲醯基）胺基]-4’-乙氧基曱 基-2’，6’ -二甲氧基（1, 1’ -聯苯基）-4-丙酸乙酯 另一名稱1: (2S)-2-[(2,6-二氟苯曱醯基）胺 基]-3-[4-(4-乙氧基甲基-2,6-二曱氧基苯基）苯基]丙酸 乙酯 另一名稱2: N-(2，6 -二氟苯曱酿基）-4-(4 -乙氧基曱 基-2, 6-二曱氧基苯基）-L-苯基丙氨酸乙酯 (〇:3)-〇:-[(2,6-二氟苯曱醯基）胺基]-4’-乙氧基甲 基-2 ’，6 ’ -二甲氧基（1，Γ -聯苯基）-4 -丙酸 另一名稱1: (2S)-2-[(2,6-二氟苯曱醯基）胺 基]-3-[4-(4-乙氧基曱基-2,6-二曱氧基苯基）苯基]丙酸 另一名稱2: N-(2, 6-二氟苯甲醯基）-4-(4-乙氧基甲 基_2，6-二甲氧基苯基）-L-苯基丙氨酸 實施例1 (1 )在氮氣籠罩下，於1 〇°C或1 0°C以下，將吡啶（1 3 0 . 3 g) 和三氟甲烷磺酸酐（1 7 0 . 4 g )遂滴加到（a S ) -α - [ [ (1，1 -二曱基乙氧基）羰基]胺基]-4-羥基苯丙酸乙酯（170.0 g)
3144'iS.ptd 第23頁 1327996 五、發明說明（18) 的二氣甲烧（1.7 L)溶液中。在相同溫度下攪拌1小時之 後，將水（8 5 0 m 1 )滴加到上述混合物中，並且在相同溫度 下將該混合物攪拌2小時。以丨〇 w檬酸水溶液與飽和碳酸 氫納水洛液洗滌有機層’並以硫酸鎂乾燥。在真空中移除 溶劑生成一油狀的（a Sho： _[[u，卜二甲基乙氧基）羰基]胺 基]-4-(三氟甲烷磺醯氧基）苯丙酸乙酯（242. 5g)。 MS(m/z)： 441(M+) (2 )在氮氣籠罩下’將乙酸鈀（丨.6 8g)和二異丙基胺 (24.9g)添加至（a S)-a _[[(1，卜二甲基乙氧基）羰基]胺 基]-4-(二氟曱烷磺醯氧基）苯丙酸乙酯（662g)、4_乙氧 基曱基-2,6-二曱氧基笨基硼酸（54 〇g)、三苯基膦 (9. 83g)和N-甲基吡咯烷酮（33〇ml)的混合物中，使上述遇 合物於90C下加熱。在相同溫度下攪拌時之後，冷卻 該混合物並添加甲苯和水。以丨〇 %檸檬酸水溶液與飽和氣 化鈉（NaC 1)水溶液洗滌有機層，並以硫酸鎂乾燥。在真空 中移除溶劑生成油狀的（a s)-a -[[(1，卜二甲基乙氧基 羰基]胺基]-4’ -乙氧基甲基_2’，6, _二甲氧基（1，Γ _聯苯 基）-4-丙酸乙酯（90. lg)。 將上述產物溶解於乙醇（33〇ml )中，在添加對曱苯磺 酸單水合物（28. 5g)之後，使該混合物在7yc 了攪拌2小尹、 時。冷卻至室溫後，以木炭過濾混合物並使過濾物在減 下濃縮。將殘餘物加熱溶解於乙酸乙酯中。冷卻之後，經 由過濾收集結晶沉澱物並乾燥生成乙基（a s ) _α _胺基， -4’ -乙氧基甲基-2’，6,-二甲氧基（1，j，-聯苯基）丙酸
314418.pid 第24頁 1327996 五、發明說明（21) -4-丙酸乙酯（50 Omg)的水（12. 6ml)和二噚烷（50ml)溶液 中，並且在6 0°C下將該混合物攪拌6 0小時。在真空中移除 有機溶劑並使水層冷卻。經由過濾收集結晶沉澱物，且自 乙醇-水再結晶生成（a s)-a -[ (2, 6-二氟苯曱醯基）胺 基]-4’ -乙氧基曱基-2’，6’ -二曱氧基（1，1’ -聯苯基）-4-丙 酸（426mg)。其物化數據與實施例1中所得到者相同。 參考例1 (1) 於冰浴下，將硫酸二乙酯（41. 7g)添加至4-溴-3, 5-二 曱氧基苯甲醇（44.5g)、三乙基銨苯甲基氯（2.05g)和20% 氫氧化鈉水溶液（2 8 8 g)的混合物中，並且在2 5至3 (TC下將 此混合物攪拌整夜。在7 (TC下攪拌1小時之後’使混合物 冷卻’並以甲苯進行萃取。以水與飽和NaC 1水溶液洗務曱 苯層’並以硫酸錯乾操。在真空中移除溶劑生成無色油狀 的4-溴-3, 5-二曱氧基笨甲基乙基醚（49. 5g)。 MS(m/z): 276(M++2)，274 (M+) (2) 在氮氣籠罩下，於-β 〇艺下，將正丁基鋰（1.6 M的正己 烷溶液，1. 1 L )逐滴加到4 -溴-3，5 -二甲氧基苯甲基乙基 醚（ 44 0· 0g)的四氫呋喃（4. 〇L)溶液中。在相同溫度下攪拌 1 5分鐘之後，添加硼酸三甲酯（2 4 9. 3 g )。使混合物的溫度 逐漸上升’接著在冰浴下攪拌1小時。將丨〇 酸水溶液 (8 3 5g)滴加到混合物中。利用乙酸乙酯萃取該混合物，並 以水與飽和NaC 1水溶液洗滌有機層。以硫酸鎂乾燥之後’ 在真空中移除溶劑。將殘餘物加熱溶解於異丙基謎中’然 後予以冷卻。經由過濾收集結晶沉澱物，|乾燥生成4 -乙
334418.ptd 第27頁 1327996 五、發明說明（22) 氧基甲基-2, 6-二甲氧基苯基硼酸（312. 9g)。
Μ. p. 5 9至 61〇C (1 )將無水碳酸If ( 2 7 Ο . 8 k g )添加至4 -溴-3，5 -二經基苯甲 酸（95. Og)的乙酸乙酯（ 9 5 0L)懸浮液中。將上述混合物於 5 0至8 0°C下加熱約4小時，並添加水使其進行分配。以水 與飽和NaC 1水溶液洗滌有機層，並且在減壓下加以濃縮。 將殘餘物懸浮在曱醇中，加熱攪拌及冷卻。經由過濾收集 結晶沉澱物，並乾燥生成淺黃色結晶的4-溴-3, 5-二曱氧 基苯甲酸甲S旨（98.8g)。
MS(m/z): 277(Μ++2)，275(Μ + )，Μ·ρ.12 0 至 12 2〇C (2 )將四氫咲喃（672L)和4 ->臭-3，5 -二甲氧基苯甲酸甲酉旨 (96.01^)添加至氯化鈣（46.51^)的乙醇（3361)溶液中，得 到懸浮液。於室溫下將硼氫化鈉（3 1 · 7 k g)分成數份添加至 上述懸浮液中，使該混合物於室溫至4 5°C的溫度下攪拌約 9小時。將反應混合物逐滴加到HC 1水溶液且於室溫下攪拌 約1 6小時。在真空中移除有機溶劑，將水（1440L)添加至 殘餘物中，並於5 0°C下攪拌1小時。冷卻之後，經由過濾 收集結晶沉澱物，並乾燥生成無色結晶之4 -溴-3，5 -二甲 氧基笨甲醇（83. 3kg)。 MS(m/z): 249(M++2)，247(M+)，M.p.100 至 102°C 產業應用性 本發明之製備方法能夠以高產率及低成本的方式，提 供具有高純度的式（I)之化合物或其醫藥可容許之鹽’因
1 _ 11 I 111 III 31441S.ptd 第 28 頁 1327996 五、發明說明（23) 此，本發明之方法在產業上極為有用。
3144]S.ptd 第29頁 1327996
3144]8.ptd 第30頁

Claims (1)

  1. 314418 修正版.ptc 第31頁 1327996 案號 92103857
    修正 六、申請專利範圍 催化劑之存在下，並在有機鹼與膦或亞磷酸鹽化合物 之存在下，移除胺基保護基，以及必要時，接著將所 得到的化合物轉變為鹽。 2. —種製備式（I)之苯基丙氨酸衍生物或其醫藥可容許之 鹽之方法，
    (式中，X 1為鹵素原子，X 2為鹵素原子，Q為式-CH 2-或 -(CΗ 2) 2_所示之基團，及Υ為C烧基）， 該方法包括使式（V I)之化合物，
    (式中，Ζ為脫離基，R 1為胺基保護基，及R為羧基保護 基）， 與式（V)之化合物偶合，
    第32頁 314418 修正版.ptc 1327996 案號 92103857
    修正 六、申請專利範圍 ch3〇'y^!s5^Q'〇~y (V) (ho)2b人〆 och3 (式中符號與上述定義相同），在催化劑用量之鈀（π) 催化劑之存在下，並在有機鹼與膦或亞磷酸鹽化合物 之存在下，移除胺基保護基，以及必要時，將所得到 的化合物轉變為鹽，生成式（IV)之化合物或其鹽，
    (式中符號與上述定義相同），使化合物（I V)或其鹽與 式（I I I)之化合物、其鹽或其反應性衍生物縮合， X1 0
    (式中符號與上述定義相同）， 生成式（I I )之化合物，
    第33頁 314418 修正版.ptc 1327996 _案號 92103857 年/月日_修正 六、申請專利範圍
    (式中符號與上述定義相同），從式（I I )之受保護的羧 基移除保護基，以及必要時，接著將所得到的化合物 轉變為醫藥可容許之鹽。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，X1為氯原子或氟 原子，X2為氯原子或氟原子，Y為C η烷基，及CO疋為 C2_7烷氧基羰基。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中，Q為式-CH 2-所示 之基團，且Y為甲基、乙基或正丙基，及C02R為曱氧基 羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中，X 1為氟原子，Y 為甲基或乙基，及〇：0疋為曱氧基羰基或乙氧基羰基。 6. 如申請專利範圍第4項之方法，其中，X1為氟原子，X2 為氟原子，Y為乙基，及C02R為乙氧基羰基。 7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，Q為式-CH2-所示 之基團，Y為乙基，及CO 2R為乙氧基羰基。 8. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中： 該鈀（I I )催化劑係選自乙酸鈀、氣化鈀、二氣雙
    314418 修正版.ptc 第34頁 1327996 修正 案號 92103857 六、申請專利範圍 (三苯基膦）鈀； ‘ 該有機鹼係選自二異丙基胺、三乙胺、二異丙基 乙胺、吡啶、二曱基胺基吡啶' 1，8-二氮雜雙環 [5.4.0]十——7-稀、1，4-二氮雜雙環[2. 2.2]辛烷、嗎 啉、4-曱基嗎琳；以及 該膦或亞磷酸鹽化合物係選自三曱苯基膦、三笨 基膦、三甲基膦、三乙基膦、亞磷酸三曱酯、亞磷酸 三乙酯、亞磷酸三正丁酯。 9. 一種式（IV)之化合物或其鹽，
    式中，Q為式-CH2-或-(CH2)2-所示之基團，Y為（：卜6烷 基，及CO 2R為受保護之羧基。 1 0 .如申請專利範圍第9項之化合物或其鹽，其中，Q為式 -CH2-所示之基團，Y為乙基，及C02R為乙氧基羰基。 1 1. 一種式（V)之化合物， CH30 (HO)2B
    och3 Q-O-Y (V)
    第35頁 314418 修正版.ptc 1327996
    314418 修正版.ptc 第36頁
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