JP2006312632A - テルミサルタンの調製方法 - Google Patents

Abstract

【課題】テルミサルタンの調製方法であって、市販のもしくは調製の容易な中間体を利用する、できれば追加的なカルボキシル官能基の保護および脱保護ステップの無い方法を提供すること。
【解決手段】テルミサルタン（Ｉ）の調製方法、およびその合成のために有用な新規な中間体。

【選択図】なし

Description

本発明は、テルミサルタン、およびそれを合成するための新規な中間体の調製方法に関する。

テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、４’−［（１，７’−ジメチル−２’−プロピル［２，５’−ビス−１Ｈ−ベンズイミダゾル］−３’−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、は抗高血圧剤として治療において有用な、知られているＡＣＥ阻害剤である。その調製は、欧州特許第５０２３１４号中に開示されており、４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｂ）による４−メチル−６−（１−メチル−ベンズイミダゾル−２−イル）−２−プロピルベンズイミダゾール（Ａ）のアルキル化を含む。

しかし、化合物（Ｂ）は市販されておらず、その合成にはいくつかのステップ、とりわけカルボキシル官能基の保護を要し、このカルボキシル官能基は加水分解により最終的に除去される。したがって、市販のまたは調製の容易な中間体を利用している、またできれば追加的なカルボキシル官能基の保護および脱保護のステップの無い、テルミサルタンを工業的に調製するための代替的な合成の必要性が存在する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法であって、

触媒、有機配位子、および必要な場合、塩基性薬剤の存在下で、式（ＩＩ）の化合物またはその塩

と、式（ＩＩＩ）のシントン（合成等価体）またはその塩

との反応（式中、ＷはＣＯＯＨ基、またはＣＯＯＨ基に変換することのできるＷ’基であり；
ＸおよびＺの一方は脱離基であるが、他方は
−Ｂ（ＯＲ₁ＯＲ₂）（Ｒ₁およびＲ₂は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり、またはＲ₁とＲ₂は一緒になって、−（ＣＨ₂）_m−Ｖ−（ＣＨ₂）_n基を形成し、ここで同一または異なることができるｍおよびｎは０または１であり、ＶはＮＲ₃またはＣ（Ｒ₃）₂（各Ｒ₃は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルである）である）；リチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属
から選択された基である）を含み；必要な場合、Ｗ’基の−ＣＯＯＨ基への変換、および／または所望により、式（Ｉ）の化合物のその塩への変換、および／または所望により、式（Ｉ）の化合物の塩の、その非塩化形態への変換を含む方法を提供する。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩は、例えば医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基または酸による塩である。特にナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、トシレート、およびカンファー硫酸塩である。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、トシレート、およびカンファー硫酸塩は新規なものであり、本発明のさらなる目的である。式（ＩＩＩ）の化合物の塩は、例えば塩基による塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩である。

Ｗ’基は例えば、酸化または加水分解によりＣＯＯＨ基に変換することができる基、典型的にはエステル基、特にＣＯＯＲ₄基（Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルである）；シアノ；
ＣＯＮＲ₃Ｒ₃アミドまたはオキサゾリジン

（同一としまたは異なることができるＲ₃基は上記において定義したものである）；アルコール基例えばＣＨ₂ＯＨ、またはアルデヒド基例えばＣＨＯである。

直鎖もしくは分枝とすることができるＣ₁〜Ｃ₈アルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒ−ブチルとするのが好ましい。

アリール基は例えばフェニルまたはナフチルであり、フェニルが好ましい。

脱離基は、典型的にはハロゲン原子例えば塩素、臭素またはヨウ素、特に臭素である；あるいはエステル化により活性化されたヒドロキシ基、例えばアルキルスルホニル基、典型的にはメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはノナフルオロブタンスルホニルオキシによるものである。

ハロゲン化金属は、例えばハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化ニッケル、ハロゲン化銅またはハロゲン化ホウ素、好ましくは−ＺｎＣｌ、−ＭｇＣｌ、−ＮｉＣｌ、−ＣｕＣｌ、−ＢＣｌ₂、−ＺｎＢｒ、−ＭｇＢｒ、−ＣｕＢｒおよび−ＢＢｒ₂、より好ましくはＺｎＣｌである。

触媒は、典型的には塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、アセチルアセトネート、炭酸塩、水酸化物などのＰｄ、ＰｔもしくはＮｉ塩であり、酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。

有機配位子は、典型的にはトリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス−（３−ヒドロキシプロピル）−ホスフィン、トリブチルホスフィン、ｄｐｐｂ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、ｄｐｐｆ（ジフェニルホスフィノフェロセン）などのホスフィンであり、トリフェニルホスフィンが好ましい。

塩基性薬剤は、直鎖もしくは分枝第三級アミンなどの有機塩基、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウムなどの無機塩基、好ましくは炭酸カリウムとすることができる。

有機溶媒、典型的には芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン；またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン；またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸ブチルの存在下で、あるいはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはＮ−メチルピロリドンなどの双極性非プロトン溶媒内において、場合によって相互の混合物、または水との混合物内において、本反応を実施することができる。

約０℃〜反応混合物の還流温度、好ましくは３０℃〜還流温度の範囲にある温度で、より好ましくは本混合物の還流温度で、本反応を実施することができる。

本発明の特に好ましい実施形態により、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘは脱離基、特に臭素原子であり；式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚは−Ｂ（ＯＲ₁ＯＲ₂）基（Ｒ₁およびＲ₂は上記において定義した通りである）であり、特にＲ₁およびＲ₂は共に水素であり；また本反応は、テトラヒドロフラン−水混合物内で行われる。式（ＩＩＩ）の化合物において、ＷはＣＯＯＨ基であるのが好ましい；この場合、直接反応生成物はテルミサルタンである。知られている方法により、ＷがＷ’基である式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｗが−ＣＯＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる。同様に、対応する塩への式（Ｉ）の化合物の変換、または非塩化形態への式（Ｉ）の化合物の塩の変換を、知られている方法により達成することができる。

式（ＩＩＩ）のシントンは市販されており、知られている方法で調製することができる。例えばＷがＣＯＯＨ基であり、かつＺが上記において定義した−Ｂ（ＯＲ₁ＯＲ₂）基である場合、本化合物はＢ．Ｔａｏら：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２）、８、１０４３〜１０４６頁、により調製することができる。

式（ＩＩ）の化合物は新規なものであり、本発明のさらなる目的である。Ｘが脱離基であり、典型的にはハロゲン原子、特に臭素である式（ＩＩ）の化合物が好ましい。これらの化合物は知られている方法により得ることができ、例えばＸが脱離基である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物

と、式（Ｖ）の化合物

との反応により調製することができる（式中、塩基性薬剤の存在下で、Ｘは上記において定義した脱離基であり、ＹはＸと同一としもしくは異なることができる脱離基である）。

塩基性薬剤は、上記において定義した有機もしくは無機塩基、好ましくは炭酸カリウム、とすることができる。

有機溶媒、典型的には芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはキシレン；またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン；またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸ブチル；あるいは塩素化溶媒、例えばジクロロメタン、またはアルカノール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、または双極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドの存在下で、好ましくはジメチルアセトアミドの存在下で、反応を実施することができる。

約０℃〜反応混合物の還流温度、好ましくは２０〜３０℃の範囲にある温度で、反応を実施することができる。

Ｘが−Ｂ（ＯＲ₁ＯＲ₂）基、リチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属である式（ＩＩ）の化合物は、Ｘが上記において定義した脱離基である式（ＩＩ）の化合物から出発して、知られている方法により調製することができる。

特に、Ｘがハロゲン化金属、例えば−ＺｎＣｌ基である式（ＩＩ）の化合物は、Ｘがマグネシウムを有する脱離基である式（ＩＩ）の化合物を反応させ、かつ得られたグリニャール化合物を、その後塩化亜鉛により交換することによって、調製することができる。

式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は知られており、市販されている。

下記の実施例は、本発明を例示している。

１−（４−ブロモベンジル）−５−（１’−メチルベンズイミダゾル−２’−イル）−４−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール（ＩＩ）
２−（５’−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−６−イル）−１−メチルベンズイミダゾール（２．８０ｇ、９．２ミリモル）、ジメチルアセトアミド（１４ｍｌ）、炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．２ミリモル）、および臭化４−ブロモベンジル（２．３０ｇ、９．２ミリモル）を、機械的撹拌器および温度計を取り付けた丸底フラスコ中に装入する。室温で８時間撹拌した後、混合物を２：１トルエン−水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、室温で１５分間撹拌する。

水で２回洗浄した後、水性相を分離し、かつ濾紙を通して有機相を濾過し、次いで蒸発させて残渣とし、これを１５ｍｌのヘキサンと共に摩砕して、３ｇの生成物が得られている。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ（７．７６〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．８５（六重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル］−２−ビフェニルカルボン酸（テルミサルタン）
水１．５ｍｌ中に溶解した２−カルボキシフェニルボロン酸ナトリウム塩（１．１７ｇ、５．０ミリモル）、１−（４−ブロモベンジル）−５−（１’−メチルベンズイミダゾル−２’−イル）−４−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール（１．５５ｇ、３．３ミリモル）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１３０ｍｇ、０．５０ミリモル）、および酢酸パラジウム（３８ｍｇ、０．１７ミリモル）を、窒素雰囲気下で、磁気撹拌器および凝縮器を取り付けた丸底フラスコ中に装入する。窒素により残留空気を除去し、この混合物を６０℃で１８時間加熱する。

この時間の後、混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）を添加し、かつテトラヒドロフランを蒸発除去する。酢酸エチル（１０ｍｌ）で残渣を溶解し、酢酸でｐＨ＝５まで酸性にする。生成物を濾過し、水で洗浄して、１．２ｇの粗製テルミサルタンが得られ、これを濃アンモニア（１ｍｌ）中への溶解、アセトンの添加、および酢酸による再沈殿によって精製する。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ（７．６５〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．１５〜７．３２（ｍ，７Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）。

¹³Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ（１６９．５０．１５６．１９，１５４．０１，１４２，７０．１４２．３５，１４０．４８，１４０．１６，１３６．６０．１３５．９０．１３４．７０．１３２．２９，１３０．８０．１３０．３２，１２９．０８，１２８．６８，１２８．２１，１２７．２８，１２６．３７，１２３．１４，１２２．０６，１２１．８０．１１８．６５，１１０．３７，１０９．２８，４６．１２，３１．７４，２８．８０．２０．７１，１６．４３，１３．８１

４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル］−２−ビフェニルカルボン酸エチル（テルミサルタンエチルエステル）
１−（４−ブロモベンジル）−５−（１’−メチルベンズイミダゾル−２’−イル）−４−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール（５．０ｇ、１０．６ミリモル）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を、磁気撹拌器および凝縮器を取り付け、かつ窒素雰囲気下にある丸底フラスコ中に装入し、次いでアセトン／ＣＯ₂浴により−７８℃まで冷却する。ヘキサン中の２．５Ｍブチルリチウム（４．８ｍｌ、１２ミリモル）を１滴ずつ添加し、続いて１時間後にＴＨＦ（１５ｍｌ）中の塩化亜鉛（２．５ｇ、１８．４ミリモル）の溶液を添加する。温度が１８時間で２５℃まで上がるようにし、次いで２−ブロモ安息香酸エチル（２．４５ｇ、１０．７ミリモル）、酢酸パラジウム（２４ｍｇ、０．１１ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（８３ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加する。

窒素により残留空気を除去し、この混合物を５５℃で１８時間加熱する。２５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止させ、ＴＨＦを蒸発除去し、生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから晶出させて、４ｇの生成物が得られている。

４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル］−２−ビフェニルカルボン酸（テルミサルタン）
（４’−メチル−２’−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−６’−イル）−１−メチルベンズイミダゾール（３．０ｇ、９．８ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルメタンスルホネート（３．１２ｇ、１０ミリモル）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ミリモル）を、磁気撹拌器および凝縮器を取り付け、かつ窒素雰囲気下にある丸底フラスコ中に装入する。この混合物を室温で８時間撹拌し、次いでｐＨ＝２まで１０％塩酸を添加する。

ボロン酸析出の原因となるＴＨＦを、蒸発除去する。酢酸エチルから再結晶させた後、４．２ｇの生成物が得られている。

ボロン酸（３．５ｇ、８．０ミリモル）、２−ブロモ酢酸エチル（１．８３ｇ、８．０ミリモル）、水酸化ナトリウム（１．２８ｇ、３２ミリモル）、水（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ、１．２ミリモル）、および酢酸パラジウム（９０ｍｇ、０．４ミリモル）を、磁気撹拌器および凝縮器を取り付けた丸底フラスコ中に装入する。窒素により全ての残留空気を除去し、次いでこの混合物を６０℃で１８時間加熱し、その後冷却し、水（３０ｍｌ）を添加し、テトラヒドロフランを蒸発除去する。酢酸エチルを添加し（３０ｍｌ）、この混合物を酢酸でｐＨ＝５まで酸性にする。生成物を濾過し、水で洗浄して２．８ｇの粗製テルミサルタンが得られ、これを濃アンモニア（２ｍｌ）中に溶解し、アセトンを添加し、かつ酢酸で再沈殿させることにより精製している。

４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル］−２−ビフェニルカルボン酸ナトリウム塩（テルミサルタンナトリウム塩）
磁気撹拌器および凝縮器を取り付け、かつ窒素雰囲気下にある丸底フラスコ内で、４０ｍｌのＴＨＦ中に１０ｇのテルミサルタンを懸濁させる。この溶液に１．５ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、還流下でこの混合物を加熱し、次いで蒸発させて残渣とする。１０．４ｇのテルミサルタンナトリウム塩が得られている。

４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル］−２−ビフェニルカルボン酸塩酸塩（テルミサルタン塩酸塩）
磁気撹拌器および凝縮器を取り付け、かつ窒素雰囲気下にある丸底フラスコ内で、７０ｍｌのメタノール中に１０ｇのテルミサルタンを懸濁させる。この溶液に２ｍｌの３７％塩酸水溶液を添加し、還流下でこの混合物を加熱し、次いで室温まで冷却する。得られた沈殿を濾過し、５５℃において真空下で乾燥して、７．５ｇのテルミサルタン塩酸塩が得られている。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法であって、
   

   

   触媒、有機配位子、および必要な場合、塩基性薬剤の存在下で、式（ＩＩ）の化合物またはその塩
   

   

   と、式（ＩＩＩ）のシントンまたはその塩
   

   

   との反応
   （式中、
   ＷはＣＯＯＨ基、またはＣＯＯＨ基に変換することのできるＷ’基であり；
   ＸおよびＺの一方は脱離基であるが、他方は式−Ｂ（ＯＲ₁ＯＲ₂）（Ｒ₁およびＲ₂は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり、またはＲ₁とＲ₂は一緒になって、−（ＣＨ₂）_m−Ｖ−（ＣＨ₂）_n基を形成し、ここで同一または異なることができるｍおよびｎは０または１であり、ＶはＮＲ₃またはＣ（Ｒ₃）₂（各Ｒ₃は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルである）である）の基；リチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属である）
   を含み；必要な場合、Ｗ’基の−ＣＯＯＨ基への変換、および／または所望により、式（Ｉ）の化合物の塩への変換、および／または所望により、式（Ｉ）の化合物の塩の、その非塩化形態への変換を含む方法。
2. 触媒がＰｄ、ＰｔもしくはＮｉ塩である、請求項１に記載の方法。
3. 触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、請求項２に記載の方法。
4. 有機配位子がホスフィンである、請求項１に記載の方法。
5. 有機配位子がトリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス−（３−ヒドロキシプロピル）−ホスフィン、トリブチルホスフィン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、またはジフェニルホスフィノフェロセンである、請求項４に記載の方法。
6. 有機配位子がトリフェニルホスフィンである、請求項５に記載の方法。
7. 塩基性薬剤が有機または無機塩基である、請求項１に記載の方法。
8. 塩基性薬剤が炭酸カリウムである、請求項７に記載の方法。
9. 式（ＩＩ）の化合物において、Ｘが脱離基であり、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚが−Ｂ（ＯＲ₁ＯＲ₂）基（Ｒ₁およびＲ₂は請求項１において定義した通りである）であり、テトラヒドロフラン−水混合物内で反応が実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 脱離基が臭素原子である、請求項９に記載の方法。
11. Ｒ₁およびＲ₂が水素である、請求項９に記載の方法。
12. 式（ＩＩＩ）の化合物において、ＷがＣＯＯＨ基である、請求項９に記載の方法。
13. 式（ＩＩ）の化合物またはその塩
    

    

    （式中、Ｘは脱離基；−Ｂ（ＯＲ₁ＯＲ₂）基（Ｒ₁およびＲ₂は請求項１において定義した通りである）；リチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属である）。
14. Ｘがハロゲン原子である、請求項１３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
15. 請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物の塩、または請求項１３において定義した式（ＩＩ）の化合物の塩であって、前記塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、トシレート、またはカンファー硫酸塩である塩。