PT1719766E

PT1719766E - Processo para a preparação de telmisartan

Info

Publication number: PT1719766E
Application number: PT06007978T
Authority: PT
Inventors: Giuseppe Barreca; Gabriele Razzetti; Pietro Allegrini; Marcello Rasparini; Alberto Bologna
Original assignee: Dipharma Francis Srl
Priority date: 2005-05-03
Filing date: 2006-04-18
Publication date: 2010-12-29
Also published as: ES2353640T3; US20060264644A1; JP2006312632A; IL175390A0; EP1719766A2; DE602006017918D1; US7692027B2; EP1719766A3; ITMI20050801A1; EP1719766B1; ATE486857T1; SI1719766T1; CA2545595A1

Description

ΕΡ1719766

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TELMISARTAN

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de telmisartan e novos intermediários para a sua síntese.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 telmisartan, ácido 4'-[(1,7'-dimetil-2'-propil[2,5'-bis-lfí-benzimidazol] -3' -il)metil] [1,1' -bifenil] -2-carboxílico é um conhecido inibidor da ECA útil na terapia como agente anti-hipertensivo. A sua preparação é dada a conhecer no documento EP 502314 e compreende a alquilação de 4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2- propilbenzimidazole (A) com 4'-(bromometil)bifenil-2-carboxilato de t-butilo (B)

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Contudo, o composto (B) não está disponível comercialmente e a sua síntese requer várias etapas, entre as quais a protecção da função carboxílica que finalmente remove-se mediante hidrólise. Portanto, existe a necessidade de uma síntese alternativa para a preparação industrial de telmisartan, que faça utilização de intermediários fáceis de preparar ou disponíveis comercialmente e que, se possível, evite as etapas adicionais de protecção e desprotecção da função carboxílica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal

que compreende a reacçao de um composto de fórmula (II) ou um seu sal

com um sintao de fórmula (III) ou um seu sal 2 ΕΡ1719766 ,w (Hl) na presença de um catalisador, um ligante orgânico e, se necessário, um agente básico, em que W é um grupo COOH, ou um grupo W' que pode transformar-se num grupo COOH; um de X e Z é um grupo abandonante, enquanto que o outro é um grupo seleccionado de -B(ORiOR2) em que Ri e R2 são independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, arilo, aril-alquilo Ci-Cs ou Ri e R2, tomados em conjunto, formam um grupo - (CH2)m-V-(CHx) n, em que m e n, que podem ser iguais ou diferentes, são 0 ou 1, e V é NR3 ou C(R3)2, em que cada R3 é independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, arilo ou aril-alquilo Ci-Cg; um átomo de litio ou cobre ou um metal halogenado; e, se necessário, a conversão do grupo W' num grupo -COOH e/ou, se se desejar, a conversão de um composto de fórmula (I) num seu sal e/ou, se se desejar, a conversão de um sal de um composto de fórmula (I) na sua forma não salifiçada.

Um sal de um composto de fórmula (I) ou (II) é, por exemplo, um sal com um ácido ou base orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Em particular o sal de sódio, potássio, magnésio ou cálcio ou o sal de cloridrato, bromidrato, tosilato e canforsulfato. Os sais de cloridrato, bromidrato, tosilato e canforsulfato de um composto de fórmula (II) são novos e são um objecto adicional da invenção. Um sal de um composto de fórmula 3 ΕΡ1719766 (III) é, por exemplo, um sal com uma base, em particular o sal de sódio, potássio, magnésio ou cálcio.

Um grupo W' é, por exemplo, um grupo que pode transformar-se num grupo COOH mediante hidrólise ou oxidação, normalmente um grupo éster, em particular um grupo COOR4, em que R4 é alquilo Ci-C8, arilo ou aril-alquilo Ci-C8; ciano; uma amida CONR3R3 ou uma oxazolidina

em que os grupos R3, que podem ser iguais ou diferentes, são tal como se definiram anteriormente; um grupo álcool, por exemplo CH2OH, ou um grupo aldeido, por exemplo CHO.

Um grupo alquilo Ci_C8, que pode ser linear ou ramificado, é preferivelmente alquilo C1-C4, em particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo ou terc-butilo.

Um grupo arilo é, por exemplo, fenilo ou naftilo, preferivelmente fenilo.

Um grupo abandonante é normalmente um átomo de halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, em particular bromo; ou um grupo hidroxilo activado mediante esterificação, por exemplo com um grupo alquilsulfonilo, normalmente metanosulfoniloxilo, toluenosulfoniloxilo, fluorosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo ou nonafluorobutanosulfoniloxilo. 4 ΕΡ1719766

Um metal halogenado é, por exemplo, um haleto de zinco, magnésio, níquel, cobre ou boro, preferivelmente -ZnCl, -MgCl, -NiCl, -CuCl, -BC12, -ZnBr, -MgBr, -CuBr e -BBr2, mais preferivelmente ZnCl.

Um catalisador é normalmente um sal de Pd, Pt ou Ni, tal como cloreto, brometo, iodeto, acetato, acetilacetonato, carbonato, hidróxido, preferivelmente acetato de paládio (II) .

Um ligante orgânico é normalmente uma fosfina, tal como triciclohexilfosfina, trifenilfosfina, tris-(3-hidroxipropil)-fosfina, tributilfosfina, dppb (1,4-bis(difenilfosfino)butano), dppf (difenilfosfinoferroceno), preferivelmente trifenilfosfina.

Um agente básico pode ser uma base orgânica, tal como uma amina terciária linear ou ramificada, ou uma base inorgânica, tal como carbonato de sódio ou potássio, carbonato de césio, acetato de sódio, hidróxido de sódio, fosfato de potássio, hidrogénio fosfato de potássio, preferivelmente carbonato de potássio. A reacção pode levar-se a cabo na presença de um dissolvente orgânico, normalmente um hidrocarboneto aromático, por exemplo tolueno, xileno; ou um éter, por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano; ou um éster, por exemplo acetato de etilo ou acetato de butilo; ou num dissolvente aprótico dipolar tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou N-metilpirrolidona, opcionalmente em mistura entre si ou com água. 5 ΕΡ1719766 A reacção pode levar-se a cabo a uma temperatura que oscila desde aproximadamente 0°C até a temperatura de refluxo da mistura de reacção, preferivelmente desde 30°C até a temperatura de refluxo, mais preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura.

De acordo com uma realização particularmente preferida da invenção, num composto de fórmula (II) X é um grupo abandonante, em particular um átomo de bromo; num composto de fórmula (III) Z é um grupo -B(ORiOR2) em que Ri e R2 são tal como definiram-se anteriormente, e em particular R2 e R2 são ambos hidrogénio; e a reacção leva-se a cabo numa mistura de tetrahidrofurano-água. Num composto de fórmula (III) W é preferivelmente um grupo COOH; neste caso o produto de reacção directa é telmisartan. Um composto de fórmula (I) em que W é um grupo W' pode converter-se num composto de fórmula (I) em que W é -COOH de acordo com métodos conhecidos. Do mesmo modo, a conversão de um composto de fórmula ( :d num sal respectivo ou a conversão de um sal de um composto de fórmula (I) na forma não salificada pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos.

Os sintões de fórmula (III) estão disponíveis comercialmente e podem preparar-se com métodos conhecidos. Por exemplo, quando W é um grupo COOH e Z é um grupo -B(ORiOR2) tal como definiu-se anteriormente, o composto pode preparar-se de acordo com B. Tao et al.: Synthesis (2002), 8, pág. 1043-1046. 6 ΕΡ1719766

Os compostos de fórmula (II) são novos e são um objecto adicional da invenção. Preferem-se os compostos de fórmula (II) em que X é um grupo abandonante, normalmente um átomo de halogéneo, em particular bromo. Estes compostos podem obter-se mediante métodos conhecidos, por exemplo um composto de fórmula (II) em que X é um grupo abandonante pode preparar-se mediante a reacção de um composto de fórmula (IV) ΕΡ1719766

com um composto de fórmula (V)

Y

em que X é um grupo abandonante tal como definiu-se anteriormente e Y é um grupo abandonante, que pode ser igual que X ou diferente, na presença de um agente básico.

Um agente básico pode ser uma base orgânica ou inorgânica, tal como se definiu anteriormente preferivelmente carbonato de potássio. A reacção pode levar-se a cabo na presença de um dissolvente orgânico, normalmente um hidrocarboneto aromático, por exemplo tolueno ou xileno; ou um éter, por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano; ou um éster, por exemplo acetato de etilo ou acetato de butilo; ou um 7 ΕΡ1719766 dissolvente clorado, por exemplo diclorometano, ou um alcanol, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol, ou um dissolvente aprótico dipolar, por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, preferivelmente dimetilacetamida. A reacção pode levar-se a cabo a uma temperatura que oscila desde aproximadamente 0°C até a temperatura de refluxo da mistura de reacção, preferivelmente desde 20 até 30°C.

Pode preparar-se um composto de fórmula (II) em que X é um grupo -B(ORiOR.2), um átomo de litio ou cobre ou um metal halogenado, partindo de um composto de fórmula (II) em que X é um grupo abandonante, tal como definiu-se anteriormente, de acordo com métodos conhecidos.

Em particular, um composto de fórmula (II) em que X é um metal halogenado, por exemplo um grupo -ZnCl, pode preparar-se mediante reacção de um composto de fórmula (II) em que X é um grupo abandonante com magnésio, e posterior intercâmbio do composto de Grignard resultante com cloreto de zinco.

Os compostos de fórmula (IV) e (V) são conhecidos e estão disponíveis comercialmente.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção.

Exemplo 1. 1-(4-Bromobenzil)-5-(1'-metilbenzimidazol-2' - il)-4-metil-2-propilbenzimidazole (II) 8 ΕΡ1719766

Carregam-se 2-(5'-metil-2-propil-lH-benzimidazol-6-il)-1-metilbenzimidazole (2,80 g, 9,2 mmoles), dimetilacetamida (14 ml), carbonato de potássio (1,27 g, 9,2 mmoles) e brometo de 4-bromobenzilo (2,30 g, 9,2 mmoles) num balão de fundo redondo equipado com termómetro e agitador mecânico. Após agitar à temperatura ambiente durante 8 horas, verte-se a mistura em tolueno-água 2:1 (150 ml) e agita-se durante 15 minutos a temperatura ambiente.

Após duas lavagens com água, separa-se a fase aquosa e filtra-se a fase orgânica através de papel, logo evapora-se para dar um resíduo, que se tritura com 15 ml de hexano, para obter 3 g de produto. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ (7, 76-7, 79 (m, 1H) , 7,38-7,41 (m, 4H) , 7,33- -7,35 (m, 1H), 7,26- -7,29 (m, 2H) , 5, 32 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H), 2 ,85 (t, J = 8, 0 Hz, 2H) , 2, 75 (s, 3H) , 1,85 (sext., J = 7,5 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7, 5 Hz, 3H)

Exemplo 2. Acido 4'-[[4-metil-6-(l-metil-2-benzimidazolil)- 2-propil-l-benzimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxílico (telmisartan)

Carregam-se sal de sódio de ácido 2-carboxifenilborónico (1,17 g, 5,0 mmoles) dissolvido em 1,5 ml de água, 1-(4-bromobenzil)-5-(1'-metilbenzimidazol-2'-il)-4-metil-2-propilbenzimidazole (1,55 g, 3,3 mmoles), tetrahidrofurano (10 ml), carbonato de potássio (690 mg, 5,0 mmoles), trifenilfosfina (130 mg, 0,50 mmoles) e acetato de paládio (38 mg, 0,17 mmoles) num balão de fundo 9 ΕΡ1719766 redondo equipado com condensador e agitador magnético, sob atmosfera de nitrogénio. Remove-se o ar residual com nitrogénio e aquece-se a mistura a 60°C durante 18 horas.

Após este tempo arrefece-se a mistura, adiciona-se-lhe água (20 ml) e elimina-se o tetrahidrofurano mediante evaporação. Leva-se o resíduo a acetato de etilo (10 ml) e acidifica-se com ácido acético até pH=5. Filtra-se o produto e lava-se com água, para obter 1,2 g de telmisartan bruto, que se purifica mediante solução em amoníaco concentrado (1 ml), adição de acetona e reprecipitação com ácido acético. XH RMN (300 MHz, DMSO-ds) : δ (7, 65-7,70 (m, 3H) , 7,40-7,56 (m, 4H), 7,15-7 , 32 (m, 7H), 5,60 (s, , 2H) , 3, 80 (s, 3H) 2, 91 (m, 2H), 2, 61 ( s, 3H), 1, 80 (m, 2H), 0 ,98 (m, 2H) . 13C RMN (300 MHz, DMSO -d6) : δ (169, ,50, 156, 19, 154 ,01 142, 70, 142,35, 140,48, 140, 16, 136 ,60, 135, 90, 134 ,70 132, 29, 130,80, 130,32, 129, 08, 128 ,68, 128, 21, 127 ,28 126, 37, 123,14, 122,06, 121, 80, 118 ,65, 110, 37, 109 , 28 46,12, 31,74, 28 ,80, 20,71, 16 ,43 , 13, 81

Exemplo 3. 4'-[[4-Metil-6-(l-metil-2-benzimidazolil)-2-propil-l-benzimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxilato de etilo (éster etílico de telmisartan)

Carregam-se 1- (4-bromobenzil)-5-(1'-metilbenzimidazol-2'-il)-4-metil-2-propilbenzimidazole (5,0 g, 10,6 mmoles) e tetrahidrofurano (40 ml) num balão de fundo redondo equipado com condensador e agitador magnético, e sob 10 ΕΡ1719766 atmosfera de nitrogénio, logo arrefece-se até -78°C com um banho de acetona/CC>2. Adiciona-se gota a gota butil-litio 2,5 M em hexano (4,8 ml, 12 mmoles) seguido por uma solução de cloreto de zinco (2,5 g, 18,4 mmoles) em THF (15 ml) após uma hora. Deixa-se que a temperatura aumente até 25°C em 18 horas, logo adicionam-se 2-bromobenzoato de etilo (2,45 g, 10,7 mmoles), acetato de paládio (24 mg, 0,11 mmoles) e trifenilfosfina (83 mg, 0,31 mmoles).

Remove-se o ar residual com nitrogénio e aquece-se a mistura a 55°C durante 18 horas. Detêm-se a reacção mediante a adição de 25 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio, elimina-se o THF mediante evaporação e extrai-se o produto com acetato de etilo, logo cristaliza-se em acetato de etilo/hexano para obter 4 g de produto.

Exemplo 4. Ácido 4'-[[4-metil-6-(l-metil-2-benzimidazolil)- 2-propil-l-benzimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxílico (telmisartan)

Carregam-se (4'-metil-2'-propil-lH-benzimidazol-6'-il)-1-metilbenzimidazole (3,0 g, 9,8 mmoles), metanosulfonato de 4-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzilo (3,12 g, 10 mmoles), tetrahidrofurano (15 ml) e carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmoles) num balão de fundo redondo equipado com condensador, agitador magnético, e sob atmosfera de nitrogénio. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 8 horas, logo adiciona-se ácido clorídrico a 10% até pH=2. 11 ΕΡ1719766

Elimina-se o THF mediante evaporação, o que provoca precipitação de ácido borónico. Após a recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 4,2 g de produto.

Carregam-se o ácido borónico (3,5 g, 8,0 mmoles), 2-bromoacetato de etilo (1,83 g, 8,0 mmoles), hidróxido de sódio (1,28 g, 32 mmoles), água (5 ml), tetrahidrofurano (20 ml), trifenilfosfina (315 mg, 1,2 mmoles) e acetato de paládio (90 mg, 0,4 mmoles) num balão de fundo redondo equipado com condensador e agitador magnético. Elimina-se todo o ar residual com nitrogénio e logo aquece-se a mistura a 60°C durante 18 horas, depois arrefece-se, adiciona-se-lhe água (30 ml) e elimina-se o tetrahidrofurano mediante evaporação. Adiciona-se acetato de etilo (30 ml) e acidifica-se a mistura com ácido acético até pH=5. Filtra-se o produto e lava-se com água, para obter 2,8 g de telmisartan bruto, que se purifica mediante solução em amoniaco concentrado (2 ml), adição de acetona e reprecipitação com ácido acético.

Exemplo 5. Sal de sódio de ácido 4'-[[4-metil-6-(l-metil-2-benzimidazolil)-2-propil-l-benzimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxílico (sal de sódio de telmisartan)

Suspendem-se 10 g de telmisartan em 40 ml de THF num balão de fundo redondo equipado com condensador, agitador magnético, e sob atmosfera de nitrogénio. Adicionam-se-lhe à solução 1,5 g de NaOH aq. a 50% e aquece-se a mistura sob refluxo, logo evapora-se para dar um resíduo. Obtêm-se 10,4 g de sal de sódio de telmisartan. 12 ΕΡ1719766

Exemplo 6. Cloridrato de ácido 4'-[[4-metil-6-(l-metil-2-benzimidazolil)-2-propil-l-benzimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxílico (cloridrato de telmisartan)

Suspendem-se 10 g de telmisartan em 70 ml de metanol num balão de fundo redondo equipado com condensador, agitador magnético, e sob atmosfera de nitrogénio.

Adicionam-se-lhe à solução 2 g de uma solução aquosa de HC1 a 37% e aquece-se a mistura sob refluxo, em seguida arrefece-se até temperatura ambiente. Filtra-se o precipitado resultante e seca-se a vácuo a 55°C para obter 7,5 g de cloridrato de telmisartan.

Lisboa, 21 de Dezembro de 2010 13

Claims

ΕΡ1719766Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal

© caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (II) ou um seu sal

com um sintão de fórmula (III) ou um seu sal

na presença de um catalisador, um ligante orgânico e, se necessário, um agente básico; em que W é um grupo COOH, ou um grupo W' que pode transformar-se num grupo COOH; um de X e Z é um grupo abandonante, enquanto que o outro é um grupo de fórmula -B(ORiOR2) em que Ri e R2 são ΕΡ1719766 independentemente hidrogénio, alquilo Ci_C8, arilo, aril-alquilo Ci-Ce ou Ri e R2, tomados em conjunto, formam um grupo - (CH2) m-V-(CH2) n, em que m e n, que podem ser iguais ou diferentes, são 0 ou 1, e V é NR3 ou C(R3)2 em que cada R3 é independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C8, arilo ou aril-alquilo Ci-C8; um átomo de litio ou cobre ou um metal halogenado; e, se necessário, a conversão do grupo W' num grupo -COOH e/ou, se se desejar, a conversão de um composto de fórmula (I) num sal e/ou, se se desejar, a conversão de um sal de um composto de fórmula (I) na sua forma não salifiçada.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador ser um sal de Pd, Pt ou Ni.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o catalisador ser acetato de paládio (II) ·
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ligante orgânico ser uma fosfina.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o ligante orgânico ser triciclohexilfosfina, trifenilfosfina, tris-(3- hidroxipropil)-fosfina, tributilfosfina, 1,4- bis(difenilfosfino)butano ou difenilfosfinoferroceno.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o ligante orgânico ser trifenilfosfina. 2 ΕΡ1719766
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente básico ser uma base orgânica ou inorgânica.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o agente básico ser carbonato de potássio.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por num composto de fórmula (II) X ser um grupo abandonante, num composto de fórmula (III) Z ser um grupo -B(ORiOR2) em que Ri e R2 são tal como definiram-se na reivindicação 1, e a reacção leva-se a cabo numa mistura de tetrahidrofurano-água.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o grupo abandonante ser um átomo de bromo.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por Ri e R2 serem hidrogénio.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por num composto de fórmula (III) W ser um grupo COOH.
13. Composto de fórmula (II) ou um seu sal 3 ΕΡ1719766

caracterizado por x ser um grupo abandonante elegido de um átomo de halogéneo, metanosulfoniloxilo, toluenosulfoniloxilo, fluorosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo e nonafluorobutanosulfoniloxilo; um grupo -B(ORiOR2) em que Ri e R2 são tal como definiram-se na reivindicação 1; um átomo de litio ou cobre ou um metal halogenado.
14. Composto de fórmula (li), de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por X ser um átomo de halogéneo.
15. Sal de um composto de fórmula (II), tal como definiu-se na reivindicação 13, caracterizado por dito sal ser o sal de cloridrato, bromidrato, tosilato ou canforsulfato. Lisboa, 21 de Dezembro de 2010 4