WO2007083774A1

WO2007083774A1 - ビフェニルメチルヒダントイン化合物、その製造方法、及びそれを用いるビフェニルアラニン化合物の製造方法

Info

Publication number: WO2007083774A1
Application number: PCT/JP2007/050847
Authority: WO
Inventors: Mitsuhiro Iwasaki; Kiyoshi Sugi; Masahide Tanaka
Original assignee: Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date: 2006-01-17
Filing date: 2007-01-15
Publication date: 2007-07-26

Abstract

本発明は、化合物（１）（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基等）およびその製造方法を提供し、該化合物を用いる化合物（３）の製造方法を提供する。

Description

明細書ビフエ二ルメチルヒダン卜イン化合物、その製造方法、及びそれを用いるビフエ二ルァラニン化合物の製造方法技術分野

本発明は、ビフエ二ルァラニン化合物を製造するための中間体として有用なビフエニルメチルヒダン卜イン化合物、その製造方法、及びそれを用いるビフエ二ルァラ二ン化合物の製造方法に関する。背景技術

ビフエ二ルァラニン構造を有する化合物は、中性ェンドぺプチダーゼ阻害剤等の医薬の中間体として有用な化合物である（JP-H06- 228187-A及び； ΠΡ-2003-261522-Α参照）。

ビフエ二ルァラニンの製造方法としては、次の方法が知られている。

4—ビフエニルメチルハライドとマロン酸ジェチルを反応させて、 4—フエニルべンジルマロン酸ジェチルとし、これを加水分解して 4一フエ二ルペンジルマロン酸とし、これを脱炭酸、臭素化して 4—フエ二ルー a—プロモヒドロケィ皮酸とし、これをアンモニアと反応させてビフエ二ルァラ二ンを得る方法（Ber. 1933, 66, 1464-1470 参照）。

しかしながら、この方法は、工程が煩雑であり、取り扱いにくい臭素を使用するため、工業的製造に好適な方法ではない。

また、光学活性なビフエ二ルァラニンの製造方法として、次の方法が知られている。

( 1 ) 4ービフエ二ルメチルブロミドと N—カルボベンジルォキシ— （2 R , 3 S ) 一 (一） —6—才キソ—2， 3—ジフエ二ルモルホリンを、ナトリウムビス卜リメチルシリルアミドの存在下で反応させて、 N—カルボベンジル才キシー 2 ( R ) ， 3 ( S ) ， 5 ( S ) — 6 -才キソ—2， 3—ジフエニル— 5— ( 4—ビフエ二リルメチル）モルホリンを得て、これを接触水素添加にょリ還元して、光学活性な（S ) — (+ ) —4—ビフエ二ルァラニンを得る方法（JP-H05-170792-A参照）

( 2 ) D-Boc-チロシンメチルエステルのトリフレー卜化、スズキカップリング、エステルの加水分解による方法（JP-H05-170792-A参照）

しかしながら、（1 ) の方法は、一 7 8 °Cという超低温を必要とする反応であること、塩基として使用するナ卜リウ厶ビストリメチルシリルアミドゃ原料である N—力ルポベンジル才キシー（2 R , 3 S ) 一（一）一 6—才キソ—2， 3—ジフエニルモルホリンが高価であることから、工業的に有利な方法ではない。（2 ) の方法は、卜リフレー卜化の試剤が高価である、スズキカツプリングでパラジウム触媒を使用するため、生成物にパラジウムが残留し、除去が困難である点で、工業的に有利な方法とはいえない。したがって、ビフエ二ルァラニンを高収率で製造することができ、工業的製造にも利用可能な方法が求められている。

また、アミノ酸誘導体の製造方法として、アルキルヒダン卜イン誘導体を加水分解する方法がある。アルキルヒダン卜イン誘導体又はアミノ酸誘導体の製造方法としては、次の方法が知られている。

JP-H05-255273-Aには、 5—アルキリデンヒダン卜イン誘導体をパラジウム触媒存在下に、ギ酸又はその塩を用いて還元し、 5—アルキルヒダン卜イン誘導体を製造する方法が記載されている。

JP-H08-277252-Aには、アルキリデンヒダントインをアル力リと金属触媒の存在下で加圧水素と反応させて、還元と加水分解を同時に行い、反応系にァセチル化剤を添加して、ァセチル^アミノ酸誘導体を製造する方法が記載されている。

JP-2003-81970-Aには、 5—ピリジルメチレンヒダントインの還元による 5—ピリジルメチルヒダン卜インの製造方法が記載されている。 JP-H06-199808-Aには、 5— （ 3—シクロへキセン— 1一ィル）メチレンヒダン卜ィン誘導体の還元による 5一シクロへキシルメチルヒダン卜ィン誘導体の製造方法が記載されている。

JP-2003-2872-Aには、 5— ( 4—メチル— 4—ニトロペンチリデン）ヒダン卜インを還元して、 5— ( 4—メチル—4一二卜口ペンチル）ヒダン卜インを得て、これを加水分解して、 2—アミノー 6—メチルー 6—ニトロヘプタン酸を製造する方法が記載されている。

JP-2000-327665-Aには、置換アルキリデンヒダン卜イン誘導体を還元して、置換ァルキルヒダン卜イン誘導体を得て、これを加水分解して、アミノ酸誘導体を製造する方法が記載されている。

しかしながら、これらの文献には、ビフエ二ルァラニン誘導体の合成にアルキルヒダン卜イン誘導体の加水分解を適用した例は記載されていない。

また、 J. Med. Chem.， 2004, 47(6), 1527-1535及び JP-S62-45553-Aには、 4一フエ二ルペンズアルデヒドとヒダントインを縮合して得られる 5— ( 4—ビフエ二リルメチレン）ヒダン卜インが記載されている。しかしながら、これらの文献には、ビフエ二ルメチルヒダン卜イン誘導体の製造は記載されていない。発明の開示

本発明の一の目的は、ビフエ二ルァラニン化合物を製造するための中間体として有用な化合物を提供することである。また、本発明の他の目的は、当該新規化合物の製造方法、及びそれを用いるビフエ二ルァラニン化合物の製造方法を提供することである。

これらのそして他の目的は以下の記載よリ明らかとなる。

本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、本発明に至った。即ち、本発明は以下の通りである。

[ 1 ] 式（1 )

(式中、 R¹及び R ²はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シァノ基又はニトロ基を示す。）で表される化合物（以下、ィ匕合物（1 ) と記すことがある。）。

[2] R¹及び R ²が水素原子である [1 ] に記載の化合物。

[3] 式（2)

(式中、 R¹及び R ²はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、八口アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シァノ基又はニトロ基を示し、波線は式（2) で表される化合物が Z若しくは E配置のいずれかの異性体又はそれらの混合物であることを示す。）

で表される化合物（以下、ィヒ合物（2) と記すことがある。）を還元することを含むィ匕合物（ 1 ) の製造方法。

[4] ィ匕合物（1 ) を加水分解することを含む式（3)

(式中、 R¹及び R ²は前記と同義を有する。）

で表される化合物（以下、ィヒ合物（3) と記すことがある。）の製造方法。

[5〕ィ匕合物（1 ) が、化合物（2) を還元することにより得られる [4] ί 方法。発明を実施するための最良の形態

本明細書において使用する置換基の定義を以下に説明する。

「アルキル基」の例は、炭素数 1〜6の直鎖又は分枝のアルキル基を含み、具体例は、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチル基、 s e c一プチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ才ペンチル基及びへキシル基を含み、メチル基及びェチル基が好ましい。

「ハロゲン原子」の例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含み、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が好ましい。

「八口アルキル基」とは、上記定義の「ハロゲン原子」で置換された上記定義の

「アルキル基」である。当該ハロゲン原子の置換数は特に限定されないが、 1〜3個が好ましい。 Γハロアルキル基」の例は、クロロメチル基、ブロモメチル基、フル才ロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジフル才ロメチル基、トリクロロメチル基、卜リブロモメチル基、トリフル才ロメチル基、 2， 2—ジクロ口ェチル基及び 2 , 2 , 2—卜リクロロェチル基を含み、トリフル才ロメチル基が好ましい。

Γアルコキシ基」の例は、炭素数]〜 6の直鎖又は分枝のアルコキシ基を含み、具体例は、メトキシ基、ェ卜キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、プ卜キシ基、イソブ卜キシ基、 s e c—ブ卜キシ基、 t e r t—ブ卜キシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチル才キシ基、ネオペンチルォキシ基及びへキシル才キシ基を含み、メ卜キシ基及びエトキシ基が好ましい。

R ¹及び R ²としては、水素原子が好ましい。ビフエニルメチルヒダン卜イン化合物（1 ) 及びビフエ二ルァラニン化合物（3 ) の製造方法について、以下に説明する。

(1) (3)

(式中、 R¹及び R ²は前記と同義を有する。）

工程 1

ィ匕合物（4) をヒダン卜イン（5) と、塩基の存在下に反応させることにより、化合物（2) を得ることができる。

化合物（4) の例は、 4一フエ二ルペンズアルデヒド、 4一（2—メチルフエ二ル）ベンズアルデヒド、 4— (3—メチルフエニル）ベンズアルデヒド、 4一（4一メチルフエニル）ベンズアルデヒド、 4一（4—ェチルフエニル）ベンズアルデヒド、 4 - (4一 n—プロピルフエニル）ベンズアルデヒド、 4一（2—イソプロピルフエニル）ベンズアルデヒド、 4一（3—イソプロピルフエニル）ベンズアルデヒド、 4 一（4一イソプロピルフエニル）ベンズアルデヒド、 4一（4一 n—ブチルフエ二ル）ベンズアルデヒド、 4一（4一 t一ブチルフエニル）ベンズアルデヒド、 4 _

(3， 5—ジメチルフエニル）ベンズアルデヒド、 4— (3， 4ージメチルフエ二ル）ベンズアルデヒド、 4— (2—メ卜キシー 5—メチルフエニル）ベンズアルデヒド、 4一（4ーメ卜キシ— 2—メチルフエニル）ベンズアルデヒド、 4一（2—メ卜キシフエニル）ベンズアルデヒド、 4一（3—メ卜キシフエニル）ベンズアルデヒド、 4— (4—メ卜キシフエニル）ベンズアルデヒド、 4- (2—ベンジロキシフエ二ル）ベンズアルデヒド、 4— (3—べンジロキシフエニル）ベンズアルデヒド、 4一 (4—ベンジロキシフエニル）ベンズアルデヒド、 4一（2， 4—ジメ卜キシフエ二ソレ）ベンズアルデヒド、 4一（3, 4—ジメ卜キシフエニル）ベンズアルデヒド、 4 一（2—ヒドロキシフエニル）ベンズアルデヒド、 4一（3—ヒドロキシフエニル）ベンズアルデヒド、 4— (4ーヒドロキシフエニル）ベンズアルデヒド、 4— (3— ニトロフエニル）ベンズアルデヒド、 4— (4—ニトロフエニル）ベンズアルデヒド、 4一 (2-卜リフル才ロメチルフエニル) ベンズアルデヒド、 4_ (3—トリフル才ロメチルフエニル）ベンズアルデヒド、 4— (4一トリフル才ロメチルフエニル）ベンズアルデヒド、 4— [3， 5—ビス（卜リフル才ロメチル）フエニル] ベンズアルデヒドを含む。

ヒダン卜イン（5) の量は、ィヒ合物（4) 1モルに対して、通常 1〜3モル、好ましくは 1. 05~2モルである。

塩基の例は、酢酸アンモニゥ厶、酢酸ナトリウム、ピぺリジン及び卜リエチルアミンを含み、酢酸アンモニゥ厶が好ましい。

塩基の量は、化合物（4) 1モルに対して、通常 0. 1 ~1 0モノレ、好ましくは 0. 5〜2モルである。

反応溶媒の例は、酢酸、無水酢酸及び N， N—ジメチルホルムアミドを含み、酢酸が好ましい。

溶媒の量は、特に限定されないが、化合物（4) 1 gに対して、通常 1〜50mし、好ましくは 2〜6mLである。

反応温度は、通常 30〜 200 °Cであリ、好ましくは 1 00〜 200 °Cである。反応時間は、通常 1〜24時間であり、好ましくは 3〜1 0時間である。

化合物（2) の例は、 5— [ (1， 1 'ービフエニル） —4一ィルメチレン] — 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5_ [ (2 ' ーメチルー 1， 1 'ービフエニル） —4— ィルメチレン] —2, 4—イミダゾリジンジオン、 5_ [ (3 ' ーメチルー 1， 1 ' —ビフエニル） —4—ィルメチレン] —2， 4—イミダゾリジンジ才ン、 5—

[ (4' —メチルー 1， 1 'ービフエ二ル） — 4一ィルメチレン] — 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (4' —n—プロピル— Ί， 1 '—ビフエニル）一 4—ィルメチレン] —2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (2 ' —イソプロピル一 1， 1 ' —ビフエニル）ー4一ィルメチレン] 一 2, 4—イミダゾリジンジオン、 5—

[ (3 ' 一イソプロピル— 1， 1 'ービフエニル）一 4一ィルメチレン] 一 2, 4— イミダゾリジンジオン、 5- [ (4 ' —イソプロピル— 1， 1 'ービフエニル）一 4 —ィルメチレン] —2， 4一イミダゾリジンジオン、 5— [ (4， — n_プチルー 1 , 1 'ービフエニル）一4一ィルメチレン] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (4 ' 一 t—プチルー 1， 1 'ービフエニル） —4—ィルメチレン] 一 2， 4ーィミダゾリジンジオン、 5— [ (3 ' ， 5 ' —ジメチル— 1， 1 '—ビフエニル）一 4 —ィルメチレン] 一 2, 4—イミダゾリジンジ才ン、 5— [ (3，， 4 ' —ジメチル — 1， 1 '—ビフエニル）一 4—ィルメチレン] —2, 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (2， —メ卜キシー 5' —メチルー 1， Ί ' —ビフエニル） —4一ィルメチレン] 一 2， 4一イミダゾリジンジオン、 5— [ (4，ーメ卜キシ _ 2，一メチル— 1， 1 '—ビフエニル） —4—ィルメチレン] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (2 ' —メ卜キシー 1， 1 ' ―ビフエニル）一 4一ィルメチレン] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (3 ' ーメ卜キシ— 1， 1 '—ビフエニル）一4—イリレメチレン] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (4' —メ卜キシー 1， 1 '―ビフエニル）一4一ィルメチレン] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (2，一ベンジロキシ一 1， 1 'ービフエニル） —4—ィルメチレン] 一 2, 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (3， —ベンジロキシ一 1 , Ί 'ービフエニル）一 4—ィルメチレン] 一 2， 4―イミダゾリジンジオン、 5— [ (4， —ベンジロキシー 1 , 1 ' ― ビフエニル） —4—ィルメチレン] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (2 ' ， 4 ' 一ジメ卜キシー 1， 1 ' ービフエニル） —4一^ Tルメチレン] 一 2， 4一イミダゾリジンジオン、 5— 【（3，， 4' ージメトキシー 1， 1 'ービフエニル） —4一ィルメチレン] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (2 ' —ヒドロキシ— 1， 1 '—ビフエニル）一4—ィルメチレン] 一 2， 4一イミダゾリジンジオン、 5— [ (3 ' ―ヒドロキシ— 1 , 1 'ービフエ二ル）一 4—ィルメチレン] — 2， 4ーィミダゾリジンジオン、 5— [ (4 ' —ヒドロキシ— 1， 1 ' —ビフエニル）一 4ーィルメチレン] 一 2， 4一イミダゾリジンジオン、 5— [ (3 ' —二卜ロー Ί， 1 '一ビフエ二ル）一 4—ィルメチレン] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (4' —二卜口— 1， Ί '—ビフエニル） —4一ィルメチレン] — 2, 4—^ Τミダゾリジンジオン、 5— [ (2， —トリフルォロメチル— 1， 1 'ービフエニル） —4一ィルメチレン] 一 2， 4一イミダゾリジンジ才ン、 5— [ (3 ' 一トリフル才ロメチルー 1， 1 'ービフエニル）一 4—ィルメチレン] —2， 4—イミダゾリジンジ才ン、 5— [ (4' —トリフル才ロメチルー 1， 1 '—ビフエニル） —4一ィルメチレン] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ [3' ， 5' —ビス（卜リフル才ロメチル）一 1， 1 '—ビフエニル] 一 4一ィルメチレン] ー2， 4—イミダゾリジンジオンを含む。工程 2

化合物（2) を還元することにより、化合物（1 ) を得ることができる。

還元は、好ましくは、接触水素化により行うことができる。

接触水素化で使用する触媒の例は、パラジウム—炭素、水酸化パラジウム一炭素、白金一炭素、ロジウム—炭素、ルテニウム一炭素及びラネーニッケルを含み、パラジゥ厶—炭素が好ましい。

触媒の量は、金属量に換算して、化合物（2) 1 gに対して、通常 0. 2〜1 5 m g、好ましくは 0. 5〜1 0mgである。

水素源としては、水素、ギ酸又はその塩等を使用することができる。ギ酸塩の例は、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニゥ厶及ギ酸モノメチルアンモニゥ厶を含む。

ギ酸又はその塩を水素源として使用する場合、その量は、化合物 (2) 1モルに対して、通常 2〜1 5モル、好ましくは 4 ~1 0モルである。

反応溶媒の例は、テ卜ラヒドロフラン、 t e r t—プチルメチルエーテル、 1 , 2 —ジメトキシェタン、 1， 4—ジ才キサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、 η—ブタノール、 t e r t—プ夕ノール等のアルコール類；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類；酢酸、プロピ才ン酸等の有機酸；水；及びこれらの混合溶媒を含む。特に、原料及び生成物が溶解し反応が速やかに進行することから、水とテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。

溶媒の量は、特に限定されないが、化合物（2) 1 gに対して、通常 3〜30mし好ましくは 5〜2 OmLである。該溶媒が、水とテ卜ラヒドロフランの混合溶媒である場合、テ卜ラヒドロフランの量は、水 1 mLに対して、 5' 2 OmLが好ましく、 6〜1 5 mLがより好ましい。

接触水素化は、常圧又は加圧条件下で行うことができる。反応圧力は、通常、常圧から 5MP a、好ましくは常圧から 2MP aである。

反応温度は、 20〜 1 00 °Cであり、好ましくは 40〜 70 °Cである。反応時間は、通常〗〜 24時間であり、好ましくは 3〜1 0時間である。

得られた化合物（1 ) の精製方法は特に限定されず、再結晶、結晶化、カラムクロマ卜グラフィ一等の一般的な方法を適用することができる。例えば、反応液から触媒を除去した後、濃縮することにより、化合物（1 ) を得ることができる。

化合物（1 ) の例は、 5— [ (1， 1 ' —ビフエニル） —4ーィルメチノレ] —2， 4 _イミダゾリジンジオン、 5— [ (2 ' —メチル— 1， Ί ' ービフエニル） —4— ィルメチル] ー2， 4—イミダゾリジンジオン、 5 - [ (3 ' ーメチルー 1， 1 '一ビフエニル） —4—ィルメチル] —2， 4一イミダゾリジンジオン、 5— [ (4' 一メチルー 1， 1 'ービフエニル） —4—ィルメチル] ー2， 4—イミダゾリジンジ才ン、 5— [ (4，一 _n—プロピル一 1 , 1 'ービフエ二ル） — 4—ィルメチル] — 2， 4 _イミダゾリジンジ才ン、 5— [ (2 ' —イソプロピル— 1 , 1 '—ピフエニル） —4一ィルメチル] —2， 4一イミダゾリジンジオン、 5— [ (3 ' 一イソプロピル一 1， 1 'ービフエニル）一 4—ィルメチル] —2， 4一イミダゾリジンジオン、 5 - [ (4 ' 一イソプロピル一 1 , 1 'ービフエニル） —4—ィルメチル] 一 2， 4— イミダゾリジンジオン、 5— [ (4 ' 一 n—ブチル— 1， 1 '—ビフエニル）一 4一ィルメチル] —2， 4一イミダゾリジンジオン、 5— [ (4，一 t一プチルー 1， 1 '—ビフエニル）一 4—ィルメチル] 一 2， 4一イミダゾリジンジオン、 5—

[ (3 ' ， 5， —ジメチル— Ί， 1 'ービフエニル） —4一ィルメチル] 一 2， 4一イミダゾリジンジオン、 5— [ (3，， 4' —ジメチル— 1， 1 '—ビフエ二ル）一 4—ィルメチル] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (2 ' ーメ卜キシー 5 ' ーメチルー 1， 1 ' —ビフエニル）一 4一ィルメチル] 一 2， 4—イミダゾリジンジ才ン、 5— [ (4' —メ卜キシ— 2' —メチルー 1， 1 '—ビフエニル）一 4ーィルメチル] —2, 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (2' ーメ卜キシ一 1， 1 'ービフエニル）一 4—ィルメチル] —2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (3 ' —メ卜キシー 1， 1 'ービフエニル）一 4一ィルメチル] 一 2， 4一イミダゾリジンジ才ン、 5— [ (4， —メ卜キシー 1 , 1 'ービフエニル）一 4一ィルメチル] —2， 4 —イミダゾリジンジオン、 5— [ (2 ' —ベンジロキシ— 1 , 1 'ービフエニル）一 4一ィルメチル] —2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (3 ' 一べンジロキシー 1 , 1 '—ビフエニル） —4一ィルメチル] —2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (4' —ベンジロキシ— 1， 1 ' ービフエニル） —4一ィルメチル] 一 2， 4—ィミダゾリジンジオン、 5— [ (2' ， 4 ' —ジメ卜キシー 1， 1 '—ビフエニル） ― 4一ィルメチル] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (3 ' ， 4' ージメ卜キシ— 1， 1 '—ビフエニル）一 4一ィルメチル] —2， 4一イミダゾリジンジオン、 5 - [ (2 ' —ヒドロキシー 1， 1 ' ービフエニル） -4一ィルメチル] —2， 4— イミダゾリジンジオン、 5— [ (3，ーヒドロキシー Ί , 1 ' ービフエニル）一 4— ィルメチル] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (4， —ヒドロキシ— 1 'ービフエニル） —4一ィルメチル] 一 2， 4一イミダゾリジンジオン、 5—

[ (3，一二卜ロー 1， 1 '—ビフエニル）一 4一ィルメチル] —2， 4一イミダゾリジンジ才ン、 5— [ (4' —ニトロー 1， 1 'ービフエニル）一 4一ィルメチル] 一 2， 4一イミダゾリジンジオン、 5— [ (2' ー卜リフル才ロメチル— 1 , 1 '一ビフエニル）一 4一ィルメチル] 一 2， 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ (3，一トリフル才ロメチルー 1 , 1 'ービフエニル） —4—ィルメチル] —2， 4—イミダゾリジンジ才ン及び 5— [ (4 ' ー卜リフル才ロメチル— 1， 1 'ービフエニル） ― 4一ィルメチル] —2, 4—イミダゾリジンジオン、 5— [ [3 ' , 5 ' —ビス（卜リフル才ロメチル） — 1 , 1 'ービフエニル] 一 4一ィルメチル] 一 2, 4—イミダゾリジンジ才ンを含む。工程 3

ィヒ合物（1 ) を加水分解することにより、化合物（3) を得ることができる。加水分解は、通常、溶媒中、塩基で処理することにより行うことができる。塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸ィヒカリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシゥ厶、水酸化バリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムを含み、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。

塩基の量は、ィヒ合物（1 ) 1モルに対して、通常 2〜1 0モル、好ましくは 3〜 8 モルである。

反応溶媒の例は、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類；テ卜ラヒドロフラン、 t e r t—ブチルメチルエーテル、 1， 2—ジメ卜キシェタン、 1， 4一ジ才キサン等のエーテル類；水；及びこれらの混合溶媒を含む。中でも、水とアルコール類の混合溶媒が好ましく、水とエチレングリコールの混合溶媒がより好ましい。高沸点のエチレングリコールを使用することにより、反応を高温で行うことができ、反応が速やかに進行するので好適である。

溶媒の量は、特に限定されないが、化合物（1 ) 1 gに対して、通常 2〜2 0 m L、好ましくは 3 ~ 1 O m Lである。溶媒が、水とエチレングリコールの混合溶媒である場合、エチレングリコールの量は、水 1 m Lに対して、 1 0〜1 0 O m Lが好ましく、 2 0〜5 0 m Lがより好ましい。

反応温度は、 8 0〜 2 0 0 °Cであリ、好ましくは 1 0 0〜 1 7 0 °Cである。反応時間は、通常 1〜2 4時間であり、好ましくは 3〜1 0時間である。

得られた化合物（3 ) の精製方法は特に限定されず、再結晶、結晶化、カラムクロマ卜グラフィ一等の一般的な方法を用いることができる。例えば、反応液の P Hを、塩酸等の適当な p H調整剤で 4〜 9、好ましくは 5〜8に調整することにより、ィ匕合物（3 ) が析出する。これを濾取することにより、化合物（3 ) を得ることができる。本発明の化合物（1 ) は、化合物（3 ) を製造するための中間体として有用である。ィ匕合物（3 ) は、中性エンドぺプチダ一ゼ阻害剤等の医薬を製造するための中間体として有用である。例えば、特開平 6— 2 2 8〗 8 7号公報に記載の方法に従って、化合物（3 ) から、当該公報に記載された N—ホスホノメチルービアリール置換ジぺプチド誘導体を製造することができる。以下に製造例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

製造例

5— ( [1 , 1 '—ビフエニル] 一 4一ィルメチレン） —2， 4—イミダゾリジンジオンの製造

4—フエ二ルペンズアルデヒド（1 00. 0 g、 0. 55mo l ) 、ヒダン卜イン (82. 4 g、 0. 82 mo I ) 及び酢酸アンモニゥ厶（63. 5 g、 0. 82 in o I ) を酢酸（360mL) に加え、内温〗 08〜1 24 °Cで 5時間撹拌した。反応液を 50でまで冷却した後、水（ 360 m L ) を加え、さらに室温まで冷却した後、生じた結晶を濾取した。結晶をイソプロパノールと水の混合液（1 ： 1、 40 OmL) で洗浄後、乾燥し、表題化合物（1 43. 1 g, 4一フエ二ルペンズアルデヒドからの収率 98. 7%) を得た。

1H-NMR (DMSO-d₆)6; 6.47 (IH, s)， 7.39 (IH, t， J=7 Hz), 7.48 (2H, t, J=7 Hz), 7.67-7.73 (6H_: m). 実施例 1

5 - ( [1， 1 '—ビフエニル] —4—ィルメチル） —2, 4—イミダゾリジンジ才ンの製造

5 - ( [1 , 1 '—ビフエニル] 一 4一ィルメチレン） —2, 4—イミダゾリジンジ才ン（62. 9 g) をオートクレープ内でテ卜ラヒドロフラン（THF) (540 mL) 及び水 (6 OmL) からなる溶媒に懸濁させ、 5%パラジウム—炭素（3. 1 g、 50%含水）を加えた。才一卜クレープ内を窒素で置換した後、水素をゲージ圧 0. 4〜0. 5 MP aまで導入した。内温を 59. 5~60. 1 °Cとし、 0. 4〜0. 5MP aの水素圧を 5時間維持した後、触媒を濾過して除き、さらに触媒を TH F ( 200 mし）で洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（62. 64 g，収率 98. 8%) を得た。

1H-NMR (DMSO-d₆)8; 2.94 (1H, dd, J=5.6, 15.6 Hz), 2.99 (1H， dd， J=5.6, 15.6 Hz), 4.36 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 7.34 (1H, t, J=8 Hz), 7.44 (2H， t, J=8 Hz), 7.58 (2H， d, J=8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.94 (1H, s)， 10.45 (1H, s). 実施例 2

D L—ビフエ二ルァラニンの製造

5— （ [1， 1 'ービフエニル] —4一ィルメチル） —2， 4一イミダゾリジンジオン（59. 7 g、 0. 224mo I ) をエチレングリコール（30 OmL) に溶かし、水（1 OmL) を加えた後、水酸化ナトリウム（36. 65 g、 0. 91 6mo I ) を加えた。得られた混合物を内温 1 33. 8〜1 40. 3 °Cで 5時間撹拌後、室温に冷却し、水（1 3 OmL) を加えた。さらに 35%塩酸（85 g) 及び水（99 g) からなる塩酸を滴下し、溶液の p Hを 6. 9とした。生じた結晶を濾取し、さらに水（30 OmL) 、メタノール（30 OmL) で順次洗浄し、表題化合物（53. 25 g, 収率： 98. 4 %) を得た。融点； 21 2°C (分解）本発明の化合物（1 ) は、化合物（3) を製造するための中間体として有用である。本発明の製造方法によれば、化合物（1〉から化合物（3) を高収率で製造することができる。また、本発明の製造方法によれば、ィヒ合物（2) から化合物（1 ) を高収率で製造することができる。

本発明の製造方法は、安価な原料から製造することのできる化合物（1 ) を使用するため、工業的に有利な製造方法である。

Claims

請求の範囲式 (1 )

(式中、 R¹及び R ²はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シァノ基又はニトロ基を示す。）で表される化合物。

2. R¹及び R ²が水素原子である請求の範囲 1に記載の化合物。

3. 式（2)

(式中、 R¹及び R ²はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シァノ基又は二卜口基を示し、波線は式（2) で表される化合物が Z若しくは E配置のいずれかの異性体又はそれらの混合物であることを示す。）

で表される化合物を還元することを含む式（Ί )

(式中、 R¹及び R ²は前記と同義を有する。）

で表される化合物の製造方法。

4. 式（1 )

(式中、 R¹及び R ²はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シァノ基又はニトロ基を示す。 ) で表される化合物を加水分解することを含む式（3)

(式中、 R¹及び R²は前記と同義を有する。）

で表される化合物の製造方法。

5. 式（1 ) で表される化合物が、式（2)

(式中、 R¹及び R ²は前記と同義を有し、波線は式（2) で表される化合物が Z若しくは E配置のいずれかの異性体又はそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物を還元することにより得られる請求の範囲 4に記載の方法。