JP4714921B2 - ピモベンダンの製造法及びその中間体 - Google Patents
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ピモベンダンはその化学構造上、ベンズイミダゾール環とピリダジノン環の2つのヘテロ環を有しており、これらの環形成はピモベンダンの合成上の重要な工程となっている。
ピモベンダンの合成法としては、例えば特許文献1に、4-アミノベンゾイルブチレート体(1)から導かれる化合物(2)とヒドラジンを反応させ、ピリダジノン誘導体(3)とした後、3位のニトロ基を還元反応によりアミノ基へと変換して化合物(4)に誘導し、さらに酸の存在下にベンズイミダゾール環を形成してピモベンダン(5)とする方法が開示されている。
で示される新規な合成中間体を用いることで、ピリダジノン環とベンズイミダゾール環の双方を同時に環化させ、高収率でピモベンダンを製造できることを見出した。
すなわち、本発明は、一般式(I)
で表される化合物を、酸の存在下にヒドラジンと加熱することを特徴とするピモベンダンの製造法を提供するものである。
また、本発明は、一般式(II)
で表される化合物を還元し、得られる一般式(I)
で表される化合物を、酸の存在下にヒドラジンと加熱することを特徴とするピモベンダンの製造法を提供するものである。
また、本発明は、一般式(I)
で表される化合物を提供するものである。
さらにまた、本発明は 一般式(II)
で表される化合物を、還元することを特徴とする一般式(I)
で表される化合物の製造法を提供するものである。
式中、Rで示される「低級アルコキシ基」としては、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基又は炭素数3〜6のシクロアルキルオキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、n−ブチルオキシ基、n−ペンチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基等が挙げられる。「低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基」としては、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基が挙げられる。ここでアミノ基に置換し得る低級アルキル基としては、炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又は炭素数3〜6のシクロアルキル基が挙げられる。具体例にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、n−ペンチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジn−プロピルアミノ基等が挙げられる。これらのRのうち、水酸基、メトキシ基が特に好ましい。
反応温度は、特に限定されないが、室温から溶媒の沸点温度までの範囲、好ましくは50〜80℃である。
反応時間は、通常1〜24時間行うのが好ましい。
反応で用いるヒドラジンは、化合物(I)に対し4〜10等量を添加することが好ましい。
反応温度は、特に限定されないが、有機酸又は有機溶媒の沸点温度以下50〜150℃、好ましくは75〜120℃の範囲である。
反応時間は、特に限定されないが、通常1〜24時間加熱することにより、ピリダジノン環とベンズイミダゾール環を同時環化することができる。
また、得られた溶媒和物は、さらに無水物へと変換することができる。すなわち、ピモベンダンの溶媒和物をエタノール、n-ブタノールなどの低級アルコール類中、75℃から溶媒の沸点以下の温度で、3〜24時間加熱還流することにより、ピモベンダン無水物に変換させるのが好ましい。
メチル4-[3-アミノ-4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-3-メチル-4-オキソ酪酸エステルの製造
a. メチル4-[3-ニトロ-4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-3-メチル-4-オキソ酪酸エステル300g(0.75モル)を1,4-ジオキサン-メタノール(1:1)6,000mLに溶解し、さらに5%パラジウム−炭素30g(w/w)及びギ酸127.3mL(3.38モル)を加えた。10℃に冷却下、トリエチルアミン523mL(3.75モル)を滴下して加え、60℃で3時間加熱攪拌した。室温に冷却した後、5%パラジウム−炭素を濾去し、1,4-ジオキサン-メタノールを留去して得られた残渣にメタノール1,500mLを加え攪拌し、結晶を濾過した。得られた粗結晶を1,4-ジオキサンから再結晶することにより、標題化合物237.3g(85.5%)を得た。
b. 上記aの反応中、溶媒をN,N-ジメチルホルムアミド-メタノールに変え、同様の条件で還元反応を行い、80.3%の収率で標題化合物を得た。
融点:178〜9℃
IRνmax(KBr):3465, 3374, 3281, 2965, 1716, 1665, 1603, 1521, 1489, 1436, 1311, 1253, 1204, 1172, 1022, 861, 766, 750, 703, 604cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(d, 3H, J=7.2Hz), 2.48 (dd, 1H, J=5.1Hz, 16.7Hz), 2.77 (dd, 1H, J=9.1Hz, 16.7Hz), 3.55 (s, 3H), 3.81 (ddq, 1H, J=5.1Hz, 7.2Hz, 9.1Hz), 3.83 (s, 3H), 5.20 (br, 2H), 7.05 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.24 (dd, 1H, J=1.9Hz, 8.3Hz), 7.41 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.8Hz), 9.61 (br, 1H).
元素分析値:C20H22N2O5として 理論値(%):C;64.85,H;5.99,N;7.56.実測値(%):C;64.76,H;6.01,N;7.55.
ピモベンダン一水和物の製造
a. 20℃に冷却下、酢酸1,610mLにヒドラジン一水和物135.5mL(2.79モル)を滴下して加えた後、メチル4-[3-アミノ-4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-3-メチル-4-オキソ酪酸エステル230g(0.62モル)を加えて、90〜100℃で3時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸を留去し、トルエン500mLを加えて共沸した。共沸後、得られた残渣をメタノール(2,300mL)に溶解し、さらに精製水(1,150mL)を加えた溶液を10%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH7.0に調整した。得られた結晶をメタノール−水から再結晶し、標題化合物214.3g(97.9%)を得た。
b. 溶媒を酢酸から1等量のp-トルエンスルホン酸を溶解したプロピオン酸に変え、100℃で6時間ヒドラジン一水和物と加熱攪拌する以外は、aと同様にして92.4%の収率で標題化合物を得た。
融点:158℃
IRνmax(KBr):3453, 3274, 1621, 1493, 1422, 1343, 1297, 1253, 1179, 1035, 832, 814, 609 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12 (d, 3H, J=7.4Hz), 2.25 (d, 1H, J=16.5Hz), 2.72 (dd, 1H, J=6.6Hz, 16.5Hz), 3.49 (dq, 1H, J=6.6Hz, 7.4Hz), 3.84 (s, 3H), 7.11 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.57-7.96 (m, 3H), 8.11 (d, 2H, J=9.0Hz), 10.88 (br, 1H), 12.84 (br, 1H).
元素分析値:C19H18N4O2・H2Oとして 理論値(%):C;64.76,H;5.72,N;15.90. 実測値(%):C;64.75,H;5.74,N;16.05.
ピモベンダン無水物の製造(1)
ピモベンダン一水和物176.2g(0.5モル)をn-ブタノール1,320mLに溶解し、10時間加熱還流した後、さらに16時間室温で攪拌して、標題化合物147.1g(88.0%)を得た。
融点:243℃(分解)
IRνmax(KBr):3199, 3098, 3050, 2969, 2906, 1671, 1610, 1490, 1458, 1420, 1373, 1339, 1295, 1252, 1180, 1123, 1075, 1026, 960, 836, 811, 768, 742, 695, 628cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12 (d, 3H, J=7.4Hz), 2.25 (d, 1H, J=16.5Hz), 2.72 (dd, 1H, J=6.6Hz, 16.5Hz), 3.49 (dq, 1H, J=6.6Hz, 7.4Hz), 3.84 (s, 3H), 7.11 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.57-7.96 (m, 3H), 8.11 (d, 2H, J=9.0Hz), 10.88 (br, 1H), 12.84 (br, 1H).
元素分析値:C19H18N4O2として 理論値(%):C;68.25,H;5.43,N;16.76. 実測値(%):C;68.17,H;5.43,N;16.76.
ピモベンダン無水物の製造(2)
メチル4-[3-ニトロ-4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-3-メチル-4-オキソ酪酸エステル300g(0.75モル)を1,4-ジオキサン-メタノール(1:1)6,000mLに溶解し、5%パラジウム−炭素30g(w/w)及びギ酸127.3mL(3.38モル)を加えた。10℃に冷却下、トリエチルアミン525mL(3.75モル)を滴下して加えた後、60℃で4時間加熱攪拌した。室温に冷却した後、5%パラジウム−炭素を濾去し、さらに1,4-ジオキサン-メタノールを留去した。得られた残渣に酢酸1,700mLを加え、室温で攪拌しながらヒドラジン一水和物135.5mL(2.79モル)を滴下して加え、100℃で3時間加熱攪拌した。再び室温に冷却した後、酢酸を留去し、さらにトルエンと共沸した。得られた残渣をメタノール2,000mLに溶解し、さらに精製水1,100mLを加えて得た溶液を10%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH7.0に調整した。得られた結晶をメタノールから再結晶し、再度n-ブタノール1,390mLに溶解して8時間加熱攪拌し、さらに15時間室温攪拌して標題化合物164.3g(65.5%)を得た。
4-[3-アミノ-4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-3-メチル-4-オキソ酪酸の製造
溶媒をジメチルスルホキシド−メタノールとした以外は実施例1のaと同様にして、4-[3-ニトロ-4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-3-メチル-4-オキソ酪酸3.86gより、標記化合物3.03g(85.0%)を得た。
ピモベンダン無水物の製造(3)
実施例2のa及び実施例3と同様にして、4-[3-アミノ-4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-3-メチル-4-オキソ酪酸より標記化合物を収率74.5%で得た。
Claims (5)
- (A)一般式(II)
で表される化合物を、アミン類またはアンモニア、およびギ酸の存在下、金属触媒を用いて還元し、(B)得られる一般式(I)
で表される化合物を、酢酸の存在下にヒドラジンと加熱するピモベンダンの製造法であって、少なくとも工程(B)が、ワンポット反応であることを特徴とするピモベンダンの製造法。 - 酢酸の使用量が、一般式(I)で表される化合物に対して、20当量以上である請求項1に記載の製造法。
- 得られるピモベンダンが、ピモベンダンの溶媒和物である請求項1又は2に記載の製造法。
- 得られたピモベンダンの溶媒和物を、低級アルコール類中、加熱し、ピモベンダンを無水物として単離するものである請求項3に記載の製造法。
- 一般式(I)
で表される化合物。
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