KR101342241B1 - 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 예를 들어, 비정상적으로 높은 TNF-α의 농도 또는 활성과 관련된 질환 또는 질병을 예방하거나 치료하는데 유용한, 비치환 및 치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 새로운 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 비치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 비치환 및 치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 상업적 제조를 위한 개선되고/거나 효율적인 방법을 제공할 수 있다.

Description

4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법 {PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)ISOINDOLINE-1,3-DIONE COMPOUNDS}
<관련된 출원에 대한 참조>
본 출원은 2005년 6월 30일자에 출원된 미합중국 가출원 제60/696,224호의 우선권주장 출원이다.
본 발명은 포유동물에 있어서 종양 괴사 인자 α의 농도 또는 활성을 감소시키는데 유용한 화합물의 제조 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 비치환 및 치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법을 제공한다.
종양 괴사 인자 α (즉, TNF-α)의 과도하거나 조절되지 않는 생산은 다수의 질환 상태에 관련되어 있다. 이들에는 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군 (문헌 [Tracey et al., Nature 330, 662-664(1987)] 및 [Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292(1990)]), 악액질 (문헌 [Dezube et al., Lancet, 335(8690), 662(1990)]) 및 성인 호흡 곤란 증후군 (문헌 [Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)])이 포함된다. 특정한 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린은, 예컨대 국제 공보 제WO 98/03502호 및 문헌 [Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1625-1630 (1999)]에서 TNF-α의 농도을 감소시키는 것으로 나타났다.
특정한 치료적 가치가 입증된 치환된 이소인돌-1,3-디온은 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온 (THALOMID(상표명))이다. 이 화합물은 염증성 질환, 자가면역 질환, 암, 심장 질환, 유전 질환, 알레르기성 질환, 골다공증 및 루푸스를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 광범위한 질환 및 질병을 치료하거나 예방하는데 유용한 것으로 나타났거나, 유용할 것으로 여겨진다.
비치환 및 치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온 화합물을 합성하는 기존 방법은 미국 특허 제6,395,754호 및 제5,635,517호에 기술되어 있다. 이러한 방법이 비치환 및 치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조를 가능케하고 이러한 제조에 유용하기는 하나, 특히 제조 규모에 있어서 다르거나 개선된 제조 방법이 여전히 요구된다.
본원의 "배경기술" 부분에서의 임의의 참고문헌의 인용을, 이러한 참고문헌들이 본원에 대한 선행기술임을 승인한 것으로 해석해서는 안된다.
<발명의 요약>
본 발명은 비치환 및 치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물, 특히 비치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 효율적인 제조 방법을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 N-(3-아미노프탈로일)-글루타민 화합물 또는 하기 화학식 2A의 N-(3-아미노프탈로일)-이소글루타민 화합물, 또는 그의 염을 하기 화학식 5의 고리화제로 고리화시키는 단계를 포함하는, 비치환되거나 치환된 하기 화학식 1의 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)이소인돌-1,3-디온 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112013012436802-pat00001
Figure 112013012436802-pat00002
<화학식 2A>
Figure 112013012436802-pat00003
Figure 112013012436802-pat00004
상기 식에서, R1은 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조트리아졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 1 또는 2의 R1은 H이다.
몇몇 실시양태에서, 고리화제는 하기 화학식 6의 카르보닐디이미다졸 화합물이다.
Figure 112013012436802-pat00005
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시카르보닐 또는 알콕시메틸이다. 구체적인 실시양태에서, 카르보닐디이미다졸 화합물은 1,1'-카르보닐디이미다졸 (즉, 화학식 6의 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 각각이 H임)이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 2의 화합물 대 1,1'-카르보닐디이미다졸의 비율은 약 1:1 내지 약 1:1.2이다.
또다른 실시양태에서, 고리화는 아세토니트릴 중에서 일어난다. 또다른 실시양태에서, 고리화는 테트라히드로푸란 중에서 일어난다. 추가의 실시양태에서, 고리화 반응 온도는 약 80℃ 내지 약 87℃이다. 또다른 실시양태에서, 고리화 반응 시간은 약 1시간 내지 약 5시간이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 3-아미노프탈산 또는 그의 염을 용매 중에서 하기 화학식 10의 3-아미노글루타르이미드 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 비치환되거나 치환된 화학식 1의 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)이소인돌-1,3-디온 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112013012436802-pat00006
상기 식에서, R1은 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 1 또는 X의 R1은 H이다.
특정 실시양태에서, 반응 단계는 염기, 산 또는 이들의 조합물의 존재 하에 일어난다. 또다른 실시양태에서, 반응 단계는, 몇몇 경우에 트리알킬아민, 치환되거나 비치환된 이미다졸 또는 이들의 혼합물일 수 있는 염기의 존재 하에 일어난다. 특정 실시양태에서, 반응 단계는 염기 및 산의 존재 하에 일어나며, 상기 염기는 아민, 예컨대 트리에틸아민일 수 있고, 상기 산은 카르복실산, 예컨대 아세트산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 트리에틸아민 대 아세트산의 몰 비율은 약 1:10 내지 약 1:1이다.
또다른 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 추가의 실시양태에서, 반응 온도 약 85 내지 87℃이다. 추가의 실시양태에서, 반응 시간은 약 5 내지 약 7시간이다.
<용어>
본원에 사용된 용어 "할로", "할로겐" 등은 다르게 나타내지 않는다면, -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 다르게 나타내지 않는다면, 비분지화되거나 분지화된 1가 포화 탄화수소쇄를 의미한다. 알킬 기의 예에는, (C1-C8)알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실, 헵틸, 및 옥틸이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 알킬기는 하나 또는 두 개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐" 또는 "알케닐 기"는 다르게 나타내지 않는다면, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 비분지화되거나 분지화된 1가 탄화수소쇄를 의미한다. 알케닐 기의 이중 결합은 다른 불포화된 기와 공액 형태를 형성하거나 형성하지 않을 수 있다. 적합한 알케닐 기에는, (C2-C8)알케닐 기, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세틸, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 알케닐 기는 하나 또는 두 개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐" 또는 "알키닐 기"는 다르게 나타내지 않는다면, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 비분지화되거나 분지화된 1가 탄화수소쇄를 의미한다. 알키닐 기의 삼중 결합은 불포화된 기와 공액 형태를 형성하거나 형성하지 않을 수 있다. 적합한 알키닐 기에는 (C2-C8)알키닐 기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 알키닐 기는 하나 또는 두 개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
화합물 또는 화학 잔기를 기술하기 위해 본원에 사용된 용어 "치환된"은 다르게 나타내지 않는다면, 상기 화합물 또는 화학 잔기의 하나 이상의 수소 원자가 제2 화학 잔기로 대체되었음을 의미한다. 제2 화학 잔기는 본 발명의 화합물 또는 그를 제조하기 위해 유용한 중간체의 합성 또는 제약 유용성을 무효화하지 않는 임의의 적합한 치환기일 수 있다. 적합한 치환기의 예에는 (C1-C8)알킬; (C2-C8)알케닐; (C2-C8)알키닐; 아릴; (C2-C5)헤테로아릴; (C1-C6)헤테로시클로알킬; (C3-C7)시클로알킬; O-(C1-C8)알킬; O-(C2-C8)알케닐; O-(C2-C8)알키닐; O-아릴; CN; OH; 옥소; 할로, C(O)OH; CO할로; O(CO)할로; CF3, N3; NO2, NH2; NH((C1-C8)알킬); N((C1-C8)알킬)2; NH(아릴); N(아릴)2; (CO)NH2; (CO)NH((C1-C8)알킬); (CO)N((C1-C8)알킬)2; (CO)NH(아릴); (CO)N(아릴)2; O(CO)NH2; NHOH; NOH((C1-C8)알킬); NOH(아릴); O(CO)NH((C1-C8)알킬); O(CO)N((C1-C8)알킬)2; O(CO)NH(아릴); O(CO)N(아릴)2; CHO; CO((C1-C8)알킬); CO(아릴); C(O)O((C1-C8)알킬); C(O)O(아릴); O(CO)((C1-C8)알킬)-; O(CO)(아릴); O(CO)O((C1-C8)알킬); O(CO)O(아릴); S-(C1-C8)알킬; S-(C1-C8)알케닐; S-(C1-C8)알키닐; 및 S-아릴이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 본 발명의 화합물의 안정성, 약리 활성 및 합성 활성에 기초하여 적합한 치환기를 용이하게 선택할 수 있다.
본원에 사용된, 화합물이 "실질적으로 없는" 조성물은 다르게 나타내지 않는다면, 조성물이 해당 화합물을 약 20 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 약 10 중량％ 미만, 보다 더 바람직하게는 약 5 중량％ 미만, 가장 바람직하게는 약 3 중량％ 미만으로 함유함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "입체화학적으로 순수한"은 다르게 나타내지 않는다면, 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하며, 그 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 반대 거울상이성질체는 실질적으로 없을 것이다. 2 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은, 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 80 중량％ 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량％ 미만으로 포함하는 것이고, 보다 바람직하게는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 90 중량％ 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10 중량％ 미만으로 포함하는 것이고, 보다 더 바람직하게는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 95 중량％ 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5 중량％ 미만으로 포함하는 것이며, 가장 바람직하게는 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 97 중량％ 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3 중량％ 미만으로 포함하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 다르게 나타내지 않는다면, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "라세미" 또는 "라세미체"는 다르게 나타내지 않는다면, 분자내의 모든 키랄 중심에 대하여 하나의 거울상이성질체가 약 50％이고 상응하는 거울상이성질체가 약 50％임을 의미한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 거울상이성질체적으로 순수한 화합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물, 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물, 부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물 및 라세미 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 방법(들)" 또는 "제조하는 방법(들)" 또는 "제조 방법(들)"은 다르게 나타내지 않는다면, 본 발명의 화합물 제조에 유용한 본원에 개시된 방법을 지칭한다. 본원에 개시된 방법 (예를 들어, 출발 물질, 시약, 보호기, 용매, 온도, 반응 시간, 정제)에 대한 변형 또한 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "첨가", "반응" 등은 다르게 나타내지 않는다면, 하나의 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 등을 다른 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 등과 접촉시키는 것을 의미한다. 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 등은 개별적으로, 동시에 또는 별도로 첨가할 수 있고, 임의의 순서로 첨가할 수 있다. 이들을 열의 존재 또는 부재 하에 첨가할 수 있고, 임의로 불활성 대기 하에 첨가할 수 있다. "반응"은 동일계 내에서의 형성, 또는 반응기가 동일한 원자 내에 존재하는 분자내 반응을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "실질적으로 완료된" 반응 또는 "실질적으로 완료"되도록 유도된 반응은 다르게 나타내지 않는다면, 반응물이 목적한 생성물을 약 80％ 초과의 수율, 보다 바람직하게는 약 90％ 초과의 수율, 보다 더 바람직하게는 약 95％ 초과의 수율, 가장 바람직하게는 약 97％ 초과의 수율로 함유함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 다르게 나타내지 않는다면, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 성질이 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 약리학상 허용되는 음이온을 포함하는 염, 예컨대 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 무스케이트, 납실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오디드 및 파모에이트 (이에 제한되지는 않음)를 형성하는 산이다. 또한, 아미노 기를 갖는 본 발명의 화합물은 상기 언급된 산에 부가적으로, 다양한 아미노 산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 성질이 산성인 본 발명의 화합물은 약리학상 허용되는 다양한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 비제한적인 예에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염이 있다.
본원에 사용된 용어 "수화물"은 다르게 나타내지 않는다면, 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 다르게 나타내지 않는다면, 하나 이상의 용매 분자가 본 발명의 화합물에 회합되어 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물 (예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "다형체"는 다르게 나타내지 않는다면, 본 발명의 화합물의 고체 결정성 형태 또는 그의 복합체를 의미한다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 어구 "비정상적으로 높은 TNF-α의 농도 또는 활성과 관련된 질환 또는 질병"은 다르게 나타내지 않는다면, TNF-α의 농도 또는 활성이 보다 낮은 경우에는 증상을 발생시키거나, 지속시키거나 또는 초래하지 않는 질환 또는 질병, 또는 TNF-α의 농도 또는 활성을 낮춤으로써 예방되거나 치료될 수 있는 질환 또는 질병을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", "치료"는 다르게 나타내지 않는다면, 특정 질환 또는 장애를 앓는 환자에게 일으킨 행위가 질환 또는 장애의 중증도 또는 증상을 감소시키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행 또는 증상을 지체시키거나 지연시키는 것을 지칭한다.
기 또는 시약에 대한 두문자어 또는 기호는 하기 정의를 갖는다.
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, CH3CN = 아세토니트릴, DMF = 디메틸 포름아미드, DMSO = 디메틸 술폭시드, THF = 테트라히드로푸란, CH2Cl2 = 염화메틸렌 및 CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸.
도시된 구조와 그 구조에 대해 주어진 명칭의 불일치가 있는 경우, 도시된 구조에 더 비중을 두어 따라야 한다. 또한, 구조 또는 그의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되어 있지 않은 경우, 그 구조 또는 그의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로서 해석해야 한다.
본 발명은 하기 상세한 설명 및 예시적 실시예 (이들은 본 발명의 비제한적 실시양태를 예시하는 것으로 의도됨)를 참조로 하여 보다 완전히 이해될 수 있다.
<본 발명의 방법>
본 발명은 비치환 및 치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 비치환 및 치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 대규모 또는 상업적 제조를 위한 개선되거나 효율적인 방법을 포함할 수 있다.
비치환 및 치환된 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 암, 심장 질환, 유전 질환, 알레르기성 질환, 골다공증 및 루푸스 (이에 제한되지는 않음)를 비롯한 광범위한 질환 및 질병을 치료하기 위한 제약 조성물 및/또는 투여 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 제약 조성물은 하나 이상의 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체 또는 입체이성질체를 포함할 수 있다. 상기 제약 조성물은 광범위한 질환 및 질병을 위해 치료 중인 환자에게 투여될 수 있다. 임의로, 상기 제약 조성물은 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 다른 활성 제제 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용된다. 단일 단위 투여 형태는 환자에 대한 경구, 점막 (예를 들어, 설하, 비강, 질, 방광, 직장, 포피, 안구, 구강 또는 귀), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안 제제 또는 다른 안약 제제), 경피 또는 경피성 투여에 적합하다. 투여 형태의 비제한적 예에는 정제, 캐플릿, 캡슐 (예를 들어, 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카세제(cachet), 트로키, 로젠지제, 분산액, 좌제, 분말, 에어로졸 (예를 들어, 비강 분무기 또는 흡입기), 겔, 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭서를 비롯하여 환자에 대한 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태, 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태, 국소 투여에 적합한 점안 제제 또는 다른 안약 제제, 및 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 무정성 고체)가 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 2의 N-(3-아미노프탈로일)-글루타민 화합물, 화학식 2A의 N-(3-아미노프탈로일)-이소글루타민 화합물 또는 그의 염을 고리화제로 고리화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체 또는 입체이성질체의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 2>
Figure 112013012436802-pat00007
<화학식 2A>
Figure 112013012436802-pat00008
<화학식 1>
Figure 112013012436802-pat00009
상기 식에서, R1은 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 1 및/또는 2의 R1은 H이다. 구체적인 실시양태에서, 화학식 1 및/또는 2의 R1은 (C1-C8)알킬이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 1 및/또는 2의 R1은 메틸이다. 또다른 실시양태에서, 용매화물은 수화물이다.
고리화제로 화학식 2의 화합물을 고리화시키는 반응은 용매, 예컨대 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N-메틸 피롤리디논, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 이들의 조합물 중에서 일어날 수 있다. 하나의 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 또다른 실시양태에서, 용매는 비등하는 아세토니트릴이다.
반응 온도는 당업자에 따라 고리화 반응에 유용한 임의의 온도일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 고리화 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃로 달라질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 고리화 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 90℃이다. 다른 실시양태에서, 고리화 반응 온도는 약 80℃ 내지 약 87℃이다. 구체적인 실시양태에서, 고리화 반응 온도는 아세토니트릴의 비등점 (즉, 1 기압에서 81 내지 82℃)이다.
고리화 반응 시간은 당업자에 따라 고리화 반응에 유용한 임의의 시간일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 고리화 반응 시간은 반응 온도에 따라 약 1 내지 약 24시간으로 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록 반응 시간이 더 짧다. 하나의 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이고, 반응 온도는 약 80℃ 내지 약 87℃이고, 반응 시간은 약 1 내지 약 5시간이다.
고리화제는 화학식 2 또는 2A의 아미드 기와 카르복실 기 사이에서 고리 형성 반응을 일으킬 수 있는 임의의 화학물질일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 고리화제는 하기 화학식을 가질 수 있다.
<화학식 5>
Figure 112013012436802-pat00010
상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조트리아졸릴이다. 화학식 5의 고리화 시약은 상업적 공급자로부터 구입하거나 당업자에게 명백한 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 5의 고리화제는 포스겐 (COCl2)을, 비치환되거나 치환된 1H-이미다졸 화합물, 1H-벤즈이미다졸 또는 1H-벤조트리아졸과 반응시켜 제조할 수 있다. 포스겐과 1H-이미다졸 화합물 사이의 반응은 문헌 [Batey et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 6267]에 기술되어 있다. 포스겐과 1H-벤조트리아졸 화합물 사이의 반응은 문헌 [Katritzky et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 4155]에 기술되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 고리화제는 하기 화학식을 갖는 카르보닐디이미다졸 화합물이다.
<화학식 6>
Figure 112013012436802-pat00011
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시카르보닐 또는 알콕시메틸이다.
화학식 6의 카르보닐디이미다졸 화합물은 상업적 공급자로부터 구입하거나 당업자에게 명백한 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 6의 카르보닐디이미다졸 화합물은 포스겐 (COCl2)을, 비치환되거나 치환된 1H-이미다졸 화합물 또는 그의 조합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 본 발명에 적합한 1H-이미다졸 화합물의 몇몇 비제한적 예에는 1H-이미다졸, 2-메틸-1H-이미다졸, 1H-이미다졸-5-카르브알데히드, 2-에틸-1H-이미다졸, 2-이소프로필-1H-이미다졸, 2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸, 2-프로필-1H-이미다졸, 2-니트로-1H-이미다졸, 5-니트로-1H-이미다졸, 메틸 1H-이미다졸-5-카르복실레이트, 4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸, 2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 및 5-메틸-4-니트로-1H-이미다졸이 포함되며, 이들 모두는 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬즈(Aldrich Chemicals; 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 얻거나 당업자에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 카르보닐디이미다졸 화합물의 비제한적 예에는 1,1'-카르보닐디이미다졸, 2,2'-디메틸-1,1'-카르보닐디이미다졸, 2,2'-디에틸-1,1'-카르보닐디이미다졸, 2,2'-디이소프로필-1,1'-카르보닐디이미다졸 및 2,2'-디니트로-1,1'-카르보닐디이미다졸이 포함되며, 이들 모두는 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬즈(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 얻거나 상기 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 카르보닐디이미다졸 화합물은 1,1'-카르보닐디이미다졸이다.
추가의 실시양태에서, 고리화제는 화학식 5의 화합물, SOCl2, POCl3, SOCl2의 유도체, POCl3의 유도체, 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 고리화 반응은 고리화제에 부가적으로 염기를 사용하여 추가로 촉진되거나 촉매될 수 있다. 염기는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 피리딘의 유도체 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 화학식 1의 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물은 하기 반응식 A에서 도시된 바와 같이 화학식 2의 N-(3-아미노프탈로일)-글루타민 화합물 또는 그의 염을 환류 아세토니트릴 중에서 약 3시간 동안 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)로 고리화시킴으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 동일한 반응을 N-메틸 피롤리디논 또는 테트라히드로푸란 중에서 약 13 내지 약 15시간 동안 실온에서 수행할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응식 A 중의 R1은 H이다.
<반응식 A>
Figure 112013012436802-pat00012
화학식 2의 화합물 대 1,1'-카르보닐디이미다졸의 비율은 당업자에 따라 고리화 반응에 유용한 임의의 비율일 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 화합물 대 1,1'-카르보닐디이미다졸의 비율은 약 2:1 내지 약 1:2일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 2의 화합물 대 1,1'-카르보닐디이미다졸의 비율은 약 1:1 내지 약 1:1.5이다. 다른 실시양태에서, 화학식 2의 화합물 대 1,1'-카르보닐디이미다졸의 비율은 약 1:1 내지 약 1:1.2이다. 다른 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 사용한 고리화는 아세토니트릴 중에서 1 내지 24시간 동안 수행된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 고리화는 환류 아세토니트릴 중에서 3시간 동안 수행된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 1의 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물은, 하기 반응식 A'에서 도시된 바와 같이 화학식 2A의 N-(3-아미노프탈로일)-이소글루타민 화합물 또는 그의 염을 아세토니트릴, N-메틸 피롤리디논 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)로 고리화시켜 제조할 수 있다. 반응은 대략 실온 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 약 30분 내지 약 24시간 동안 수행될 수 있다.
<반응식 A'>
Figure 112013012436802-pat00013
하나의 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 유리 아민일 수 있다. 임의로, 화학식 1의 유리 아민은 화학식 1의 유리 아민을 상응하는 산과 약 1:1의 몰 비율로 반응시켜 산 염으로 전환될 수 있다. 적합한 산의 일부 비제한적 예에는 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 4-(트리플루오로메틸)벤조산, p-톨루엔술폰산, 염산, 질산, 황산 및 인산이 있다. 하나의 실시양태에서, 화학식 1의 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)이소인돌-1,3-디온은 약 0℃ 내지 약 22℃의 온도에서 염산과 반응하여 염산염으로 전환된다.
화학식 1의 라세미 화합물을 원하는 경우, 화학식 2의 N-(3-아미노프탈로일)-글루타민 라세미 화합물을 고리화 반응에 사용할 수 있다. 반대로, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 1의 화합물을 원하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 2의 N-(3-아미노프탈로일)-글루타민 화합물을 사용할 수 있다. 별법으로, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 1의 화합물을 원하는 경우, 화학식 1의 라세미 혼합물을 제조한 다음, 통상의 분할 기술, 예컨대 생물학적 분할 및 화학적 분할에 의해 거울상이성질체로 분할할 수 있다. 일반적으로, 생물학적 분할은 하나의 특정 거울상이성질체를 대사시켜 나머지만을 남기는 미생물을 사용한다. 화학적 분할에서는, 라세미 혼합물을 통상의 기술, 예컨대 분별 결정화 및 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 두 부분입체이성질체로 전환시킨다. 일단 분리되면, 부분입체이성질체 형태는 별도로 거울상이성질체로 다시 전환될 수 있다.
화학식 2의 화합물은 당업자에 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 화합물은, 하기 반응식 B에 도시된 바와 같이 화학식 3의 화합물의 니트로기를 아민 기로 환원시켜 제조할 수 있다.
<반응식 B>
Figure 112013012436802-pat00014
상기 식에서, R1은 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 몇몇 실시양태에서, 반응식 B의 R1은 H이다.
유사하게, 화학식 2A의 화합물은, 하기 반응식 B'에 도시된 바와 같이 화학식 3A의 화합물의 니트로 기를 아민 기로 환원시켜 제조할 수 있다.
<반응식 B'>
Figure 112013012436802-pat00015
상기 반응식 B 및 B'에서, 화학식 3 및 3A의 화합물은 니트로 기를 1급 아민으로 환원시킬 수 있는 당업계에 공지된 임의의 환원제에 의해 각각 화학식 2 및 2A의 화합물로 환원될 수 있다. 이러한 환원제의 일부 비제한적 예에는 수소 + 촉매 (촉매적 수소화), 염산 및 아세트산과 같은 산 중의 환원 금속, 수산화암모늄 용액 중의 황화나트륨, 암모늄 포르메이트 용액 중의 아연, 히드라지늄 모노포르메이트 용액 중의 마그네슘, 및 희석 염산 중의 이염화주석이 있다. 적합한 수소화 촉매의 일부 비제한적 예에는 팔라듐 금속 (Pd), 백금 금속 (Pt), 및 Pd 및 Pt의 유도체 및 착체가 있다. 수소화 촉매는 용매 중에 용해되거나; 또는 탄소와 같은 촉매 지지체, 및 알루미나, 실리카, 알루미늄 실리케이트 등과 같은 무기 입자의 표면에 분산되거나 코팅될 수 있다. 적합한 환원 금속의 일부 비제한적 예에는 철, 아연 아말감, 아연 및 주석이 있다. 구체적인 실시양태에서, 환원제는 수소 + 촉매이다. 추가의 실시양태에서, 촉매는 Pd 촉매이다. 또다른 실시양태에서, 촉매는 5％ Pd/C이다. 또다른 실시양태에서, 촉매는 10％ Pd/C이다. 추가로, 습식 또는 건식 수소화 촉매가 사용될 수 있다.
촉매적 수소화는 일반적으로 반응이 실질적으로 완료되도록 유도하는 수소압력 하에 수행된다. 구체적인 실시양태에서, 촉매적 수소화는 약 2.76 바 (즉, 40 psi 또는 276 kPa) 내지 약 4.14 바 (즉, 60 psi 또는 414 kPa)의 수소압력 하에 수행된다.
하나의 실시양태에서, 촉매적 수소화는 주변 온도에서 수행된다. 촉매적 수소화는 일반적으로 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 구체적인 실시양태에서, 촉매적 수소화는 약 1 내지 24시간 동안 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 추가의 실시양태에서, 촉매적 수소화는 약 2 내지 3시간 동안 약 18℃ 내지 약 24℃의 온도에서 수행된다.
하나의 실시양태에서, 촉매적 수소화는 약 18℃ 내지 약 24℃의 온도에서 약 2 내지 3시간 동안 메탄올 중에서 10％ Pd/C의 존재 하에 수행된다. 습식 또는 건식 수소화 촉매가 사용될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 촉매적 수소화는 약 40 psi (2.76 바 또는 276 kPa) 내지 약 50 psi (3.45 바 또는 345 kPa)의 압력에서 수행된다.
촉매적 수소화는 용매 중에서 수행된다. 하나의 실시양태에서, 촉매적 수소화는 양성자성 용매, 예컨대 알코올, 물 및 이들의 조합물 중에서 수행된다. 추가의 실시양태에서, 알코올 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택된다. 또다른 실시양태에서, 촉매적 수소화는 비극성의 비양성자성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 수행된다. 또다른 실시양태에서, 촉매적 수소화는 극성의 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, DMSO, DMF 및 THF 중에서 수행된다. 하나의 실시양태에서, 용매는 양성자성 용매이다. 추가의 실시양태에서, 촉매적 수소화를 위한 용매는 메탄올이다. 추가의 실시양태에서, 용매 혼합물이 사용된다.
화학식 2 또는 2A의 라세미 화합물을 원하는 경우, 화학식 3 또는 3A의 라세미 화합물이 사용될 수 있다. 반대로, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 2 또는 2A의 화합물을 원하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 3 또는 3A의 화합물이 사용될 수 있다. 별법으로, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 2 또는 2A의 화합물을 원하는 경우, 화학식 2 또는 2A의 라세미 혼합물을 제조한 다음, 통상의 분할 기술, 예컨대 생물학적 분할 및 화학적 분할에 의해 거울상이성질체로 분할할 수 있다.
화학식 3의 화합물은 당업자에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 3의 화합물은, 하기 반응식 C에 도시된 바와 같이 3-니트로프탈산 무수물을 화학식 4의 글루타민과 반응시켜 제조할 수 있다. R1은 상기 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 반응식 C의 R1은 H이다.
<반응식 C>
Figure 112013012436802-pat00016
유사하게, 화학식 3A의 화합물은, 하기 반응식 C'에 도시된 바와 같이 3-니트로프탈산 무수물을 화학식 4A의 이소글루타민과 반응시켜 제조할 수 있다. R1은 상기 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 반응식 C'의 R1은 H이다.
<반응식 C'>
Figure 112013012436802-pat00017
3-니트로프탈산 무수물과 화학식 4의 글루타민 또는 화학식 4A의 이소글루타민 사이의 반응은 용매, 예컨대 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N-메틸 피롤리디논, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 이들의 조합물 중에서 수행될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 용매는 디메틸 포름아미드이다.
반응 온도는 당업자에 따라 반응식 C 또는 C'의 반응에 유용한 임의의 온도일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 3-니트로프탈산 무수물과 화학식 4 또는 4A의 화합물 사이의 반응의 온도는 약 20℃ 내지 약 90℃일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 90℃이다. 다른 실시양태에서, 반응 온도는 약 60℃ 내지 약 90℃이다. 추가의 실시양태에서, 반응 온도는 약 80℃ 내지 약 90℃이다.
반응 시간은 당업자에 따라 반응식 C 또는 C'의 반응에 유용한 임의의 시간일 수 있다. 예를 들어, 반응 시간은 반응 온도에 따라 약 1시간 내지 약 24시간으로 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록, 반응 시간은 더 짧다. 구체적인 실시양태에서, 반응 시간은 약 80℃ 내지 약 90℃의 반응 온도에서 약 8시간이다.
화학식 3 또는 3A의 라세미 화합물을 원하는 경우, 화학식 4 또는 4A의 글루타민의 라세미 화합물이 사용될 수 있다. 반대로, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 3 또는 3A의 화합물을 원하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 4 또는 4A의 글루타민이 사용될 수 있다. 화학식 4의 글루타민의 비제한적 예에는 D-글루타민 및 L-글루타민이 있고, 둘다 상업적 공급자, 예컨대 알드리치(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 얻을 수 있다. 별법으로, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 3 또는 3A의 화합물을 원하는 경우, 화학식 3 또는 3A의 라세미 혼합물을 제조한 다음, 통상의 분할 기술, 예컨대 생물학적 분할 및 화학적 분할에 의해 거울상이성질체로 분할할 수 있다.
3-니트로프탈산 무수물은 알드리치 케미컬과 같은 공급자로부터 상업적으로 얻을 수 있거나 당업계에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 추가로, 화학식 7의 화합물은, 3-니트로프탈산 무수물과 화학식 4의 글루타민 화합물 사이의 반응에 대해 상기 기술된 조건에 따라 말레산 무수물을 화학식 4의 글루타민과 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 D에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 하기 반응식 D와 관련하여, R1은 상기 정의된 바와 같고, R8은 알킬, 예컨대 t-부틸 또는 아르알킬, 예컨대 벤질이다. 몇몇 실시양태에서, 반응식 D의 R1은 H이고 R8은 t-부틸이다. 다른 실시양태에서, 반응식 D의 R1은 H이고 R8은 벤질이다.
<반응식 D>
Figure 112013012436802-pat00018
상기 반응식 D와 관련하여, 3-니트로프탈이미드는 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 촉매의 존재 하에 에틸 클로로포르메이트와 반응하여 3-니트로-N-에톡시카르보닐-프탈이미드를 형성할 수 있다. 적합한 용매의 일부 비제한적인 예에는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N-메틸 피롤리디논, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 이들의 조합물이 있다. 하나의 실시양태에서, 용매는 디메틸 술폭시드이다. 반응 온도는 당업자에 따라 반응에 유용한 임의의 온도일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 5℃일 수 있다. 반응 시간은 당업자에 따라 반응에 유용한 임의의 시간일 수 있다. 예를 들어, 반응 시간은 반응 온도에 따라 약 1시간 내지 약 24시간으로 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록, 반응 시간이 더 짧다. 구체적인 실시양태에서, 반응 시간은 0 내지 5℃에서 약 4시간이다.
화학식 9의 t-부틸 또는 벤질 N-(3-니트로프탈로일)-글루타민은 구입하거나, 3-니트로-N-에톡시카르보닐-프탈이미드를 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 촉매의 존재 하에 화학식 8의 글루타민 t-부틸 또는 벤질 에스테르 또는 그의 산 염, 예컨대 염산염과 반응시켜 제조할 수 있다 (여기서 R1은 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고; R8은 t-부틸 또는 벤질임). 몇몇 실시양태에서, 글루타민 t-부틸 에스테르 염산염의 라세미 혼합물이 화학식 9의 화합물을 제조하기 위해 사용된다. 다른 실시양태에서, L-글루타민 t-부틸 에스테르 염산염이 화학식 9의 화합물을 제조하기 위해 사용된다. 추가의 실시양태에서, D-글루타민 t-부틸 에스테르 염산염이 화학식 9의 화합물을 제조하기 위해 사용된다. 적합한 용매의 일부 비제한적인 예에는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N-메틸 피롤리디논, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 이들의 조합물이 있다. 하나의 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다. 반응 온도는 당업자에 따라 반응에 유용한 임의의 온도일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 100℃일 수 있다. 반응 시간은 당업자에 따라 반응에 유용한 임의의 시간일 수 있다. 예를 들어, 반응 시간은 반응 온도에 따라 약 1시간 내지 약 48시간으로 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록, 반응 시간이 더 짧다. 구체적인 실시양태에서, 반응 시간은 약 65 내지 66℃에서 약 24시간이다.
용매 중에서의 염화수소와 화학식 9의 t-부틸 N-(3-니트로프탈로일)-글루타민 사이의 반응으로 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 용매의 일부 비제한적 예에는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N-메틸 피롤리디논, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 이들의 조합물이 있다. 하나의 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 반응 온도는 당업자에 따라 반응에 유용한 임의의 온도일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃일 수 있다. 반응 시간은 당업자에 따라 반응에 유용한 임의의 시간일 수 있다. 예를 들어, 반응 시간은 반응 온도에 따라 약 1시간 내지 약 24시간으로 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록, 반응 시간이 더 짧다. 구체적인 실시양태에서, 반응 시간은 약 20 내지 25℃에서 약 16시간이다.
반응식 D와 관련하여, 화학식 3의 라세미 화합물을 원하는 경우, 화학식 8의 t-부틸 N-(3-니트로프탈로일)-글루타민의 라세미 화합물이 사용될 수 있다. 반대로, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 3의 화합물을 원하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 8의 t-부틸 N-(3-니트로프탈로일)-글루타민이 사용될 수 있다. 별법으로, 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 3의 화합물을 원하는 경우, 화학식 3의 라세미 혼합물을 제조한 다음, 통상의 분할 기술, 예컨대 생물학적 분할 및 화학적 분할에 의해 거울상이성질체로 분할할 수 있다. 일반적으로, 생물학적 분할은 하나의 특정 거울상이성질체를 대사시켜 나머지만을 남기는 미생물을 사용한다. 화학적 분할에서는, 라세미 혼합물을 통상의 기술, 예컨대 분별 결정화 및 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 두 부분입체이성질체로 전환시킨다. 일단 분리되면, 부분입체이성질체 형태는 별도로 거울상이성질체로 다시 전환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 3A의 화합물은 하기 반응식 D'에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이는 반응식 D의 방법과 유사하다. 화학식 8A, 9A 및 3A와 관련하여, R1 및 R8은 상기 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 반응식 D'의 R1은 H이고 R8은 t-부틸이다. 다른 실시양태에서, 반응식 D'의 R1은 H이고 R8은 벤질이다.
<반응식 D'>
Figure 112013012436802-pat00019
별법으로, 화학식 1의 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체 또는 입체이성질체는 3-아미노프탈산 또는 그의 염을 용매 중에서 하기 화학식 10의 3-아미노글루타르이미드 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 10>
Figure 112013012436802-pat00020
상기 식에서 R1은 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 10의 R1은 H이다.
3-아미노글루타르이미드 화합물은 에보텍(Evotec) OAI(독일 함부르크 소재)와 같은 공급자로부터 상업적으로 구입하거나; 또는 예컨대, 문헌 [Capitosti et al., Organic Letters, 2003, Vol. 5, No. 16, pp. 2865-2867]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 10의 3-아미노글루타르이미드 화합물은 3-아미노글루타르이미드 (즉, 여기서 화학식 10의 R1이 H임) 또는 그의 염이다. 화학식 10의 적합한 염의 일부 비제한적 예에는 카르복실산 염, 메탄술폰산 염, 트리플루오로아세트산 염, 4-(트리플루오로메틸)벤조산 염, p-톨루엔술폰산 염, 염산 염, 브롬화수소산 염, 질산 염, 황산 염 및 인산 염이 있다.
3-아미노프탈산 또는 그의 염과 화학식 10의 화합물 또는 그의 염 사이의 상기 축합 또는 커플링 반응은 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 촉매는 염기, 카르복실산과 같은 산, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 촉매는 염기이거나 염기를 포함한다. 적합한 염기의 일부 비제한적 예에는 알칼리 수산화물, 알칼리성 수산화물, 알칼리 카르복실레이트 (예를 들어, 아세트산나트륨), 알칼리 카보네이트 또는 수소 카보네이트 (예를 들어, 탄산수소나트륨), 헤테로시클릭 염기 (예를 들어, 비치환 및 치환된 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸 등), 아민 및 이들의 조합물이 있다. 몇몇 실시양태에서, 촉매는 아민이거나 아민을 포함한다. 적합한 아민의 일부 비제한적 예에는 알킬아민 (예를 들어, 에틸아민), 디알킬아민 (예를 들어, 디에틸아민), 트리알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민), 아릴아민 (예를 들어, 페닐아민), 디아릴아민 (예를 들어, 디페닐아민), 알킬아릴아민 (예를 들어, N-메틸아닐린), 트리아릴아민 (예를 들어, 트리페닐아민), 디알킬아릴아민 (예를 들어, N,N-디메틸아닐린), 및 알킬디아릴아민 (예를 들어, N-메틸디페닐아민)이 있다. 하나의 실시양태에서, 촉매는 트리에틸아민, 비치환된 이미다졸 또는 이들의 조합물이거나 이들을 포함한다.
특정 실시양태에서, 촉매는 화학식 11의 구조를 갖는 카르복실산이거나 이를 포함한다.
Figure 112013012436802-pat00021
상기 식에서, R8은 알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴 또는 이들의 조합물이다. 몇몇 실시양태에서, 카르복실산은 아세트산과 같은 지방족 카르복실산이거나 이를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 촉매는 본원에 개시된 하나 이상의 아민 및 화학식 11의 하나 이상의 카르복실산을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 촉매는 트리에틸아민 및 아세트산을 포함한다.
축합 반응에 대한 용매는 3-아미노프탈산 또는 그의 염 및 화학식 10의 3-아미노글루타르이미드 화합물 또는 그의 염 둘 다를 분산시키거나 용해시킬 수 있는 임의의 용매일 수 있다. 적합한 용매의 비제한적 예에는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N-메틸 피롤리디논, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 알코올, n-프로판올 및 이들의 조합물이 있다. 하나의 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
축합 반응 온도는 당업자에 따라 반응에 유용한 임의의 온도일 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 축합 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 100℃일 수 있다.
축합 반응 시간은 당업자에 따라 반응에 유용한 임의의 시간일 수 있다. 예를 들어, 반응 시간은 반응 온도에 따라 약 1 내지 약 48시간으로 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록, 반응 시간이 더 짧다. 구체적인 실시양태에서, 반응 시간은 약 80℃ 내지 약 90℃의 반응 온도에서 약 5시간 내지 약 7시간이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은, 하기 반응식 E에 따라 제조되는 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (즉, 여기서 화학식 1의 R1은 H임)이다. 반응식 E와 관련하여, 3-아미노프탈산 염산염 [즉, 화합물 (1)]은 3-아미노글루타르이미드 (즉, 여기서 화학식 10의 R1이 H임) 염산염 [즉, 화합물 (2)]과 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 트리에틸아민 및 아세트산을 포함하는 촉매의 존재 하에 반응한다. 몇몇 실시양태에서, 트리에틸아민 대 아세트산의 몰 비율은 약 1:10 내지 약 10:1이다. 다른 실시양태에서, 트리에틸아민 대 아세트산의 몰 비율은 약 1:10 내지 약 1:1이다. 추가의 실시양태에서, 트리에틸아민 대 아세트산의 몰 비율은 약 1:2이다.
<반응식 E>
Figure 112013012436802-pat00022
화학식 1의 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물은 임의의 통상적인 정제 기술, 예컨대 재결정화, 추출, 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 재결정화에 의해 정제된다. 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (즉, 여기서 화학식 1의 R1이 H임)이고, 이는 디메틸 술폭시드 및 물을 포함하는 용매 혼합물로의 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 용매 혼합물 중의 디메틸 술폭시드 대 물의 부피 비율은 약 1:10 내지 약 10:1이다. 추가의 실시양태에서, 용매 혼합물 중의 디메틸 술폭시드 대 물의 부피 비율은 약 1:4 내지 약 1:8이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 반응식 A 내지 E 및 이들의 변형에 따른 실시예 1 내지 17의 합성에 의해 예시된다. 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)이소인돌-1,3-디온 또는 그의 산 염의 합성의 구체적인 실시양태에 있어서, 반응 용매, 반응 시간, 반응 온도, 시약, 출발 물질 및 관능기를 비롯한 변수들의 변형은 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1 - 반응식 C에 따른 N-(3- 니트로프탈로일 )-글루타민의 제조
DMF (37 L), 3-니트로프탈산 무수물 (4080 g, 21.1 몰) 및 L-글루타민 (3020 g, 20.7 몰)의 혼합물을 기계식 교반기, 콘덴서, 온도계, 질소 주입구 및 가열 멘틀이 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 내지 87℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물의 온도는 모든 시간 동안 90℃ 미만으로 유지시켰다. 반응의 진행을 워터스 노바-팩(Waters Nova-Pak) C18 컬럼 (3.9x150 mm, 입자 크기 = 4 ㎛, UV 파장 = 240 nm, 체류 시간 = 3.64분), 및 용출제로 아세토니트릴 및 0.1％ 수성 H3PO4의 부피비 10/90 혼합물을 1 mL/분의 유속으로 사용하는 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 (펌프에서 400 mtorr) 가열조에서 40℃에서 오일로 농축 (DMF의 약 90％를 제거함)하였다. 수득된 오일을 물 (39.7 L)과 함께 6시간 동안 교반하여 슬러리를 생성하였다. 슬러리 중의 고체를 여과하고, 물 (8.8 L)로 세척하고, 공기 건조한 다음, 진공 오븐 중에서 1 mm 미만 압력으로 60℃에서 건조시켰다. 조 생성물의 수율은 4915 g (HPLC에 의한 순도 92.9％)이었다. 조 생성물 1 g에 대해 에틸 아세테이트 10 mL의 비율로 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 분산시켜 추가로 정제하였다. 분산 후 밤새 교반한 다음, 여과하고 여과된 고체를 건조시켜 생성물 4780 g (70％)을 수득하였다. 생성물 순도는 워터스 노바-팩/C18 컬럼 (3.9x150 mm, 입자 크기 = 4 ㎛, UV 파장 = 240 nm, 체류 시간 = 5.0분), 및 용출제로 아세토니트릴 및 0.1％ 수성 H3PO4의 부피비 10:90 혼합물을 1 mL/분의 유속으로 사용하는 HPLC에 의해 99.62％로 나타났다. DMSO-d6 중의 생성물은 하기 특징을 나타내었다.
Figure 112013012436802-pat00023
생성물의 융점은 180 내지 182℃로 나타났다. C13H11N3O7에 대한 원소 분석 실측치 (중량％): C, 48.75; H, 3.48; N, 13.07. 계산치 (중량％): C, 48.60; H, 3.45; N, 13.08.
실시예 2 - 반응식 B에 따른 N-(3- 아미노프탈로일 )-글루타민의 제조
*실시예 1의 화합물 (4780 g, 14.88 몰), 10％ Pd/C (120 g) 및 메탄올 (44 L)의 혼합물을 50 psi에서 2.5시간 동안 100 L 수소화 반응기 중에서 수소화하였다. 반응의 진행을 워터스 노바-팩 C18 컬럼 (3.9x150 mm, 입자 크기 = 4 ㎛, UV 파장 = 240 nm, 체류 시간 = 3.64분), 및 용출제로 아세토니트릴 및 0.1％ 수성 H3PO4의 부피비 10:90 혼합물을 1 mL/분의 유속으로 사용하는 HPLC로 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 메탄올 (6 L)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 점착성 물질을 수득하였다. 상기 점착성 물질을 에틸 아세테이트 (22 L)와 함께 밤새 교반하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 여과하고, 여과된 황색 고체를 에틸 아세테이트 (10 L)로 세척하였다. 황색 고체를 공기 건조한 다음, 진공 오븐 중에서 1 mm 미만 압력으로 60℃에서 건조시켜 생성물 4230 g을 수득하였다. 생성물 순도는 워터스 노바-팩 C18 컬럼 (3.9x150 mm, 입자 크기 = 4 ㎛, UV 파장 = 240 nm, 체류 시간 = 3.64분), 및 용출제로 아세토니트릴 및 0.1％ 수성 H3PO4의 부피비 10:90 혼합물을 1 mL/분의 유속으로 사용하는 HPLC에 의해 99.75％로 나타났다. DMSO-d6 중의 생성물은 하기 특징을 나타내었다.
Figure 112013012436802-pat00024
생성물의 융점은 177 내지 179℃로 나타났다. C13H11N3O5에 대한 원소 분석 실측치 (중량％): C, 53.61; H, 4.47; N, 14.31. 계산치 (중량％): C, 53.60; H, 4.50; N, 14.43.
실시예 3 - 반응식 A에 따른 4-아미노-2-(2,6- 디옥소 -3- 피페리디닐 ) 이소인돌 -1,3-디온의 제조
아세토니트릴 (42 L) 및 실시예 2의 화합물 (2120 g, 7.28 몰)의 혼합물을 기계식 교반기, 콘덴서, 온도계, 질소 주입구 및 가열 멘틀이 장착된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여 용액을 형성하였다. 용액을 교반하고 약 40 내지 45℃로 가열한 다음, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1290 g, 7.95 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 교반하고 환류하였다. 반응의 진행을 워터스 노바-팩 C18 컬럼 (3.9x150 mm, 입자 크기 = 4 ㎛, UV 파장 = 240 nm, 체류 시간 = 3.64분), 및 용출제로 아세토니트릴 및 0.1％ 수성 H3PO4의 부피비 20:80 혼합물을 1 mL/분의 유속으로 사용하는 HPLC로 모니터링하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하여 황색 고체를 수득하고, 이를 후속적으로 아세토니트릴 (6.5 L)로 세척하였다. 황색 고체를 공기 건조한 다음, 진공 오븐 중에서 1 mm 미만 압력으로 60℃에서 건조시켜 생성물 1760 g (88％)을 수득하였다. 생성물 순도는 워터스 노바-팩 C18 컬럼 (3.9x150 mm, 입자 크기 = 4 ㎛, UV 파장 = 240 nm, 체류 시간 = 3.64분), 및 용출제로 아세토니트릴 및 0.1％ 수성 H3PO4의 부피비 20:80 혼합물을 1 mL/분의 유속으로 사용하는 HPLC에 의해 99.57％로 나타났다. DMSO-d6 중의 생성물은 하기 특징을 나타내었다.
Figure 112013012436802-pat00025
생성물의 융점은 315.5 내지 317.5℃로 나타났다. C13H11N3O4에 대한 원소 분석 실측치 (중량％): C, 56.98; H, 3.86; N, 15.35. 계산치 (중량％): 57.14; H, 4.06; N, 15.38.
실시예 4 - 반응식 D에 따른 3-니트로-N- 에톡시카르보닐 - 프탈이미드의 제조
에틸 클로로포르메이트 (1.89 g, 19.7 mmol)를 질소하에 약 0 내지 5℃에서 10분에 걸쳐, DMF (20 mL) 중의 3-니트로프탈이미드 (3.0 g, 15.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.78 g, 17.6 mmol)의 교반 중인 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 물의 교반 중인 혼합물 (60 mL)에 서서히 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 CHCl3 (15 mL) 및 석유 에테르 (15 mL)로부터 결정화하여 생성물 3.1 g (75％)을 회백색 고체로 수득하였다. mp 100.0 내지 100.5℃;
Figure 112013012436802-pat00026
실시예 5 - t-부틸 N-(3- 니트로프탈로일 )-L-글루타민의 제조
THF (30 mL) 중의 실시예 4의 화합물 (1.0 g, 3.8 mmol), L-글루타민 t-부틸 에스테르 염산염 (0.9 g, 3.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.54 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. THF 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시켰다. CH2Cl2 용액을 물 (2x15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc/7:3)로 정제하여 유리질 물질 0.9 g (63％)을 수득하였다.
Figure 112013012436802-pat00027
실시예 6 - N-(3- 니트로프탈로일 )-L-글루타민의 제조
염화수소 기체를 CH2Cl2 (100 mL) 중의 실시예 5의 화합물 (5.7 g, 15.1 mmol)의 교반 중인 냉용액 (5℃)에 25분 동안 버블링시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하여 고체 4.5 g을 수득하고, 이를 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112013012436802-pat00028
실시예 7 - (S)-3-(3'- 니트로프탈이미도 )-피페리딘-2,6- 디온의 제조
무수 CH2Cl2 (170 mL) 중의 실시예 6의 화합물 (4.3 g, 13.4 mmol)의 현탁 혼합물을 이소프로필 알코올 (IPA)/드라이 아이스조로 -40℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드 (1.03 mL, 14.5 mmol)를 적가한 다음, 피리딘 (1.17 mL, 14.5 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 트리에틸아민 (2.06 mL, 14.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 -30 내지 -40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하여 조 생성물 2.3 g (57％)을 수득하였다. 조 생성물을 아세톤 (300 mL)로부터 재결정화하여 생성물 2 g을 백색 고체로 수득하였다. mp 259.0 내지 284.0℃ (분해);
Figure 112013012436802-pat00029
실시예 8 - (S)-3-(3'- 아미노프탈이미도 )-피페리딘-2,6- 디온의 제조
아세톤 (200 mL) 중의 (S)-3-(3'-니트로프탈이미도)-피페리딘-2,6-디온 (0.76 g, 2.5 mmol)과 10％ Pd/C (0.3 g)의 혼합물을 파르-쉐이커(Parr-Shaker) 기구에서 수소 50 psi에서 24시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 상기 고체를 고온의 에틸 아세테이트와 함께 30분 동안 교반하여 생성물 0.47 g (69％)을 황색 고체로 수득하였다. mp 309 내지 310℃;
Figure 112013012436802-pat00030
실시예 9 - t-부틸 N-(3- 니트로프탈로일 )-D-글루타민의 제조
THF (100 mL) 중의 실시예 4의 화합물 (5.9 g, 22.3 mmol), D-글루타민 t-부틸 에스테르 (4.5 g, 22.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.9 g, 8.9 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물 (2x50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 2％ CH3OH)로 정제하여 생성물 6.26 g (75％)을 유리질 물질로 수득하였다.
Figure 112013012436802-pat00031
실시예 10 - N-(3- 니트로프탈로일 )-D-글루타민의 제조
염화수소 기체를 CH2Cl2 (100 mL) 중의 실시예 9의 화합물 (5.9 g, 15.6 mmol)의 교반 중인 냉용액 (5℃)에 1시간 동안 버블링시킨 다음, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에테르 (60 mL)로 세척하고, 건조시켜 (40℃, 1 mmHg 미만), 생성물 4.7 g (94％)을 수득하였다.
실시예 11 - (R)-3-(3'- 니트로프탈이미도 )-피페리딘-2,6- 디온의 제조
무수 CH2Cl2 (170 mL) 중의 실시예 10의 화합물 (4.3 g, 13.4 mmol)의 현탁 혼합물을 IPA/드라이 아이스조로 -40℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (1.7 g, 14.5 mmol)을 적가한 다음, 피리딘 (1.2 g, 14.5 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 트리에틸아민 (1.5 g, 14.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, CH2Cl2 (50 mL)로 세척하고, 건조시켜 (60℃, 1 mmHg 미만), 생성물 2.93 g을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 여과물로부터 생성물 0.6 g을 추가로 수득하였다. 두 분획 모두를 합하고 (3.53 g), 아세톤 (450 mL)으로부터 재결정화하여 생성물 2.89 g (71％)을 백색 고체로 수득하였다. mp 256.5 내지 257.5℃;
Figure 112013012436802-pat00033
실시예 12 - (R)-3-(3'- 아미노프탈이미도 )-피페리딘-2,6- 디온
아세톤 (250 mL) 중의 실시예 11의 화합물 (1.0 g, 3.3 mmol) 및 10％ Pd/C (0.2 g)의 혼합물을 파르-쉐이커 기구에서 수소 50 psi에서 4시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 황색 고체를 고온의 EtOAc (20 mL) 중에서 30분 동안 슬러리화하여 생성물 0.53 g (59％)을 황색 고체로 수득하였다. mp 307.5 내지 309.5℃;
Figure 112013012436802-pat00034
실시예 13 - 반응식 E에 따른 4-아미노-2-(2,6- 디옥소 -3- 피페리디닐 ) 이소인 돌-1,3-디온의 제조
3-아미노프탈산 염산염 (200 g, 0.92 mol, 영국 서포크 소재의 프로신스 리미티드(Prosynth Ltd.)로부터 입수가능), 3-아미노글루타르이미드 염산염 (159 g, 0.96 mol, 독일 함부르크 소재의 에보텍 OAI로부터 입수가능), 아세토니트릴 (2.0 L), 및 아세트산 (577 g, 9.6 mol, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientifc)으로부터 입수가능)의 혼합물을 반응 용기에 담았다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (465.0 g, 4.6 mol, 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬즈로부터 입수가능)을 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지시키면서 30 내지 35분에 걸쳐 적가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 추가로 10 내지 15분 동안 교반한 다음, 약 85 내지 87℃에서 약 5 내지 7시간 동안 환류시키거나, 인-프로세스 컨트롤(in-process control), 즉, 240 nm에서의 HPLC AP가 반응 혼합물 중에 남은 3-아미노프탈산이 2％ 미만임을 나타낼 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 1 내지 2시간에 걸쳐 약 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 물 1.0 L를 약 20 내지 25℃에서 15 내지 30분에 걸쳐 부었다. 생성된 혼합물을 약 15 내지 20℃에서 약 20 내지 30분 동안 교반하여 황색 고체 침전물을 수득하고, 이것을 여과하고, DI 물 (3 x 1.0 L) 및 아세토니트릴 (2 x 500 mL)로 세척한 다음, 일정 중량 210.0 g (84％)이 될 때까지 약 35 내지 40℃에서 진공하에 건조시켰다.
실시예 14 - 4-아미노-2-(2,6- 디옥소 -3- 피페리디닐 ) 이소인돌 -1,3- 디온의 제 조
실시예 14의 화합물을, 아세트산이 없고, 트리에틸아민의 양을 4.6 몰에서 3.2 몰로 감소시키고, 환류 시간을 약 5 내지 7시간에서 약 47시간으로 증가시킨 것을 제외하고는 실시예 13에 대한 방법에 따라 유사하게 제조하였다. 반응 혼합물 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)이소인돌-1,3-디온의 양은 94％로 나타났다.
실시예 15 - 4-아미노-2-(2,6- 디옥소 -3- 피페리디닐 ) 이소인돌 -1,3- 디온의 제 조
실시예 15의 화합물을, 아세트산이 없고, 트리에틸아민 4.6 몰을 이미다졸 9.2 몰로 대체한 것을 제외하고는 실시예 13에 대한 방법에 따라 유사하게 제조하였다. 반응 혼합물 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)이소인돌-1,3-디온의 양은 92％로 나타났다.
실시예 16 - 4-아미노-2-(2,6- 디옥소 -3- 피페리디닐 ) 이소인돌 -1,3- 디온의 제 조
실시예 16의 화합물을, 트리에틸아민 4.6 몰을 이미다졸 9.2 몰로 대체한 것을 제외하고는 실시예 13에 대한 방법에 따라 유사하게 제조하였다. 반응 혼합물 중의 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)이소인돌-1,3-디온의 양은 85％로 나타났다.
실시예 17 - 4-아미노-2-(2,6- 디옥소 -3- 피페리디닐 ) 이소인돌 -1,3- 디온의 재 결정화
4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)이소인돌-1,3-디온 라세미체 및 입체이성질체, 예컨대 실시예 3, 8 및 12 내지 16의 화합물은 하기 기술된 바와 같이 재결정화에 의해 정제할 수 있다. 실시예 13의 조 화합물 (200 g)과 DMSO (800 mL)의 혼합물을 반응 용기에 담았다. 생성된 슬러리를 약 45 내지 50℃로 가열한 다음, 고체가 완전히 용해될 때까지 (약 10 내지 15분) 교반하였다. 생성된 용액을 약 45 내지 50℃에서 정화한 다음, DMSO (400 mL) 라인 세정액으로 약 45 내지 50℃에서 정화하였다. 용액을 약 75 내지 80℃에서 최소 60분에 걸쳐 정제수 (7.2 L)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 최소 1.5시간에 걸쳐 약 15 내지 20℃로 냉각시키고, 동일한 온도에서 약 1.5 내지 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 정제수 (2 x 2 L)로 세척하였다. 정제된 생성물을 진공하에 약 35 내지 40℃에서 일정 중량이 획득될 때까지 건조시켰다. 정제된 생성물의 수율은 196.8 g (회수율 98％)이었다. 정제된 생성물의 융점은 321 내지 323℃로 나타났다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면의 예시로 의도된 실시예들에서 개시된 구체적인 실시양태의 범위로 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있다. 실제로, 본원에 예시되고 기술된 것들 이외의 본 발명의 다양한 변형은 당업자에게 명백할 것이고, 첨부된 청구의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 2 또는 2A의 화합물, 또는 그의 염을 하기 화학식 5의 고리화제로 고리화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 2>
    Figure 112013059743141-pat00035

    <화학식 2A>
    Figure 112013059743141-pat00036

    <화학식 5>
    Figure 112013059743141-pat00037

    <화학식 1>
    Figure 112013059743141-pat00038

    상기 식에서,
    R1은 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 비치환되거나 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 니트로, 메톡시에틸, 카르복실레이트 또는 카르브알데히드로 치환된 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조트리아졸릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물을 고리화시키는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 2A의 화합물을 고리화시키는 것인 방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 고리화제가 카르보닐디이미다졸 화합물인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 카르보닐디이미다졸 화합물이 1,1'-카르보닐디이미다졸인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 2 또는 2A의 화합물 대 1,1'-카르보닐디이미다졸의 비율이 1:1 내지 1:1.2인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 고리화 단계가 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매가 아세토니트릴 또는 N-메틸 피롤리디논인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매가 아세토니트릴이고, 반응 온도가 80℃ 내지 87℃인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 반응 시간이 1시간 내지 5시간인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 2 또는 2A의 화합물이 각각 하기 화학식 3 또는 3A의 화합물을 환원제로 환원시켜 제조한 것인 방법.
    <화학식 3>
    Figure 112013012436802-pat00039

    <화학식 3A>
    Figure 112013012436802-pat00040

    상기 식에서, R1은 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다.
  13. 제12항에 있어서, 환원제가 수소 및 10％ Pd/C인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 수소가 2.76 바 내지 3.45 바의 압력하에 있는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 반응이 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용매가 메탄올인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 화학식 3 또는 3A의 화합물이 각각 하기 화학식 4 또는 4A의 화합물과 3-니트로프탈산 무수물을 반응시켜 제조한 것인 방법.
    <화학식 4>
    Figure 112013012436802-pat00041

    <화학식 4A>
    Figure 112013012436802-pat00042

    상기 식에서, R1은 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다.
  18. 제17항에 있어서, 반응이 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 용매가 디메틸 포름아미드인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 반응 온도가 80℃ 내지 87℃인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 유리 아민인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 유리 아민을 산과 1:1의 몰 비율로 반응시켜 산 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 산이 염산인 방법.
  24. 제12항에 있어서, 화학식 3의 화합물이
    (a) 3-니트로-N-에톡시카르보닐-프탈이미드를 트리에틸아민의 존재 하에 하기 화학식 8을 갖는 글루타민 에스테르 또는 그의 산 염과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계; 및
    (b) 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 염화수소와 반응시키는 단계
    에 의해 제조되는 것인 방법.
    <화학식 8>
    Figure 112013059743141-pat00043

    <화학식 9>
    Figure 112013059743141-pat00044

    상기 식에서 R1은 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고; R8은 (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)알킬-(C6-C12)아릴이다.
  25. 제24항에 있어서, 트리에틸아민의 존재 하에 3-니트로프탈이미드를 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-니트로-N-에톡시카르보닐-프탈이미드를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  26. 삭제
  27. 제25항에 있어서, R1이 H이고; R8이 t-부틸 또는 벤질인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 화학식 8의 화합물이 L-글루타민 t-부틸 에스테르 염산염이고, 화학식 3의 화합물이 (S)-거울상이성질체인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 화학식 8의 화합물이 D-글루타민 t-부틸 에스테르 염산염이고, 화학식 3의 화합물이 (R)-거울상이성질체인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 화학식 8의 화합물이 글루타민 t-부틸 에스테르 염산염의 라세미 혼합물이고, 화학식 3의 화합물이 라세미 혼합물인 방법.
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