BRPI0612803A2 - processo para preparar um composto - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. A presente invenção proporciona processos novos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona substituídos e não substituídos que são úteis, por exemplo, para prevenir ou tratar doenças e condições relacionadas com um nível ou uma atividade anormalmente alto (a) de TNF-a. A invenção pode proporcionar processos melhorados e/ou eficientes para a produção comercial de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona substituídos ou não substituídos, incluindo, mas não limitados a, 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona não substituída.

Description

"PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO"

1. REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. de No. 60/696,224, depositado aos 30 de junho de 2005.

2. CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona processos para a preparação de compostos úteis para reduzir os níveis ou a atividade de fator α de necrose tumoral em mamíferos. Mais especificamente, a invenção proporciona processos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin- .3-il)-isoindolina-l,3-diona substituídos ou não substituídos.

3. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Produção excessiva ou desregulada de fator α de necrose tumoral ou TNF-α, tem estado implicada em numerosas condições doentias. Estas incluem endotoxemia e/ou síndrome de choque tóxico (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) e Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)), caquexia (Dezube et al., Lancet 335 (8690), 662 (1990)), e Síndrome de Angústia Respiratória de Adulto (Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Tem sido mostrado que certas 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo- isoindolinas substituídas reduzem os níveis de TNF-α na literatura tal como Publicação Internacional de No. WO 98/03502 e Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1625-1630 (1999).

Uma isoindol-1,3-diona substituída que tem demonstrado certos valores terapêuticos é 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (THALOMID™ ). Tem sido mostrado que este composto é útil em tratamento ou prevenção de uma ampla variedade de doenças e condições incluindo, mas não limitadas a, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, cânceres, doenças cardíacas, doenças genéticas, doenças alérgicas, osteoporose e lúpus.

Métodos existentes para sintetizar compostos de 4-amino-2- (2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol~l,3-diona substituídos e não substituídos são descritos em Patentes U.S. de Nos. 6.395,754 e 5,635.517. Embora estes métodos sejam úteis e capacitem a preparação de compostos de 4-amino-2- (2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindolina~l,3-diona substituídos e não substituídos, métodos alternativos ou melhorados para a sua preparação, particularmente em escala de manufatura, ainda são necessários.

Citação de qualquer referência em Seção 2 deste pedido não é para ser entendida como uma admissão de que tal referência é arte anterior para o presente pedido. 4. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona processos eficientes para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindolina- 1,3-diona substituídos e não substituídos, particularmente a 4-amino-2-(2,6- dioxo-piperidin-3-il)-isoindolina-l,3-dionanão substituída.

Em um aspecto, a invenção proporciona um processo para preparar um composto de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol-l)3- diona substituído de Fórmula

(I):

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato incluindo um hidrato, ou forma polimorfa, na qual o processo compreende a etapa de ciclizar um composto de N-(3-amino-ftaloil)-glutamina de Fórmula (II) ou um composto de N-(3-amino-ftaloil)-isoglutamina de (IIA):

ou um seu sal com um agente de ciclização de Formula (V): na qual R1 é H, F, benzila, (CrC8)alquila, (C2-C8)alquenila, ou (C2- C8)alquinila; e cada um de X e Y é independentemente uma imidazolila, benzimidazolila ou benzotriazolila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R1 de Fórmula (I) ou (II) é H.

Em algumas modalidades, o agente de ciclização é um composto de carbonil-diimidazol de Fórmula (VI):

na qual cada um de R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é independentemente H, alquila, halo, nitro, ciano, acila, alcoxila, ariloxila, alcóxi-carbonila ou alcóxi-metila. Em uma modalidade particular, o composto de carbonil-diimidazol é 1,1'- carbonil-diimidazol (i.e., na qual cada um de R2, R3, R4, R5, R6 e R7 de Fórmula (VI) é H). Em uma outra modalidade, a razão de o composto de Fórmula (II) para 1,1'-carbonil-diimidazol é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1.2.

Em outra modalidade, a ciclização ocorre em acetonitrila. Em outra modalidade, a ciclização ocorre em tetraidrofurano. Em uma outra modalidade, a temperatura da reação de ciclização é de cerca de 80°C a cerca de 87°C. Em outra modalidade, o tempo de reação de ciclização é de cerca de 1 hora a cerca de 5 horas.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um processo para preparar um composto de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3~piperidinil)-isoindol-l,3- diona substituído de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou forma polimorfa, no qual o processo compreende a etapa de reagir ácido 3-amino-ftálico ou um seu sal com um composto de 3-amino- glutarimida de Fórmula (X) ou um seu sal: <image>image see original document page 5</image>

em um solvente, na qual R1 é H, F, benzila, (Ci-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, ou (C2-C8)alquinila. Em algumas modalidades, R1 de Fórmula (I) ou (X) é H.

Em certas modalidades, a etapa de reagir ocorre na presença de a base, um ácido ou uma sua combinação. Em outra modalidade, a etapa de reagir ocorre na presença de uma base que, em algumas situações, pode ser uma trialquií-amina, um imidazol substituído ou não substituído ou uma sua mistura. Em certas modalidades, a etapa de reagir ocorre na presença da base e do ácido onde a base pode ser uma amina tal como trietil-amina e o ácido pode ser um ácido carboxílico tal como ácido acético. Em certas modalidades, a razão em mol de trietil-amina para ácido acético é de cerca de 1: IOa cerca de 1:1.

Em outra modalidade, o solvente é acetonitrila. Em uma outra modalidade, a temperatura de reação é cerca de 85-87°C. Em uma outra modalidade, o tempo de reação é de cerca de 5 a cerca de 7 horas. 5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 5.1 Terminologia

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "halo", "halogênio" ou similar significa -F, -Cl, -Br ou -I.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "alquila" ou "grupo alquila" significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada, monovalente, não ramificada ou ramificada. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, grupos (C]-C8)alquila, tais como metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-lpropila, 2-metil-2-propila, 2-metil- 1-butila, 3-metil-l-butila, 2-metil-3 -butila, 2,2-dimetil-1 -propila, 2-metil-l- pentila, 3-metil-1 -pentila, 4-metil-1 -pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2- pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-l-butila, 2-etil-l- 5

butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, e hexila, heptila, e octila. Um grupo alquila pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "alquenila" ou "grupo alquenila " significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente, não ramificada ou ramificada possuindo uma ou mais ligações duplas na mesma. A ligação dupla de um grupo alquenila pode estar conjugada em outro grupo insaturado. Grupos alquenila adequados incluem, mas não são limitados a grupos (C2-Cs^lquenila, tais como vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2- etil-hexenila, 2-propila-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila. Um grupo alquenila pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "alquimia" ou "grupo alquinila" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente, não ramificada ou ramificada possuindo uma ou mais ligações triplas na mesma. A ligação tripla de um grupo alquenila pode estar conjugada em outro grupo insaturado. Grupos alquinila adequados incluem, mas não são limitados a, grupos (C2-C8)alquinila, tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metil-propinila, 4-metil-l-butinila, 4- propil-2-pentinila, e 4-butil~2-hexinila. Um grupo alquinila pode estar não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "substituído" como usado para descrever um composto ou grupo químico significa que pelo menos um átomo de hidrogênio daqueles composto ou grupo químico está substituído por um segundo grupo químico. O segundo grupo químico pode ser qualquer substituinte adequado que não anula a utilidade sintética ou farmacêutica dos compostos da invenção ou dos intermediários úteis para a preparação deles. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não são limitados a: (CrCg)alquila; (C2- C8)alquenila; (C2-C8)alquinila; arila; (C2-C5)Iieteroarila; (C3-C7)heterociclo- alquila; (C3~C7)ciclo-alquila; 0-(C1-C8)alquila; 0-(C2-C8)alquenila; 0-(C2- C8)alquinila; O-arila; CN; OH; oxo; halo, C(O)OH; COhalo; O(CO)Iialo; CF3, 5 N3; NO2, NH2; NH((CrC8)alquila); N((CrC8)alquila)2; NH(arila); N(arila)2; (CO)NH2; (CO)N((CrC8)alquila)2; (CO)NH(arila); (CO)N(arila)2; O(CO)NH2; NHOH; NOH((CrC8)alquila); N0H(arila);0(C0)NH((Cr C8)alquila); O(CO)N((CrC8)aIquila)2; 0(C0)NH(arila); 0(C0)N(arila)2; CHO; CO((CrCs)alquila); CO(arila); C(0)0((CrC8)alquila); C(0)0(arila); 10 0(C0)((CrC8)alquila); 0(C0)(arila); 0(C0)0((CrC8)alquila);

0(C0)0(arila); S-(CrC8)alquila; S-(CrC8)alquenila; S-( CrC8)alquinila; e S- arila. Uma pessoa experiente na arte pode prontamente escolher um substituinte adequado baseado na estabilidade e na atividade sintética e farmacológica do composto da invenção. 15 Como aqui usado e a não ser que seja indicâdo de outro modo,

uma composição que está "substancialmente livre" de um composto significa que a composição contém menos do que cerca de 20% em peso, com maior preferência menos do que 10% em peso, com preferência ainda maior menos do que cerca de 5% em peso, e mais preferivelmente menos do que cerca de 20 3% em peso do composto.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "estereoquimicamente puro" significa uma composição que compreende um estereoisômero de um composto e está substancialmente livre de outros estereoisômeros daquele composto. Por exemplo, uma composição 25 estereomericamente pura de um composto possuindo um centro quiral estará substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto possuindo dois centros quirais estará substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20% em peso dos outros estereoisômeros do composto, com maior preferência mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, com preferência ainda maior mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto, e mais preferivelmente mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "enantiomericamente puro" significa uma composição estereomericamente pura de um composto possuindo um centro quiral.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "racêmico" ou "racemato" significa cerca de 50% de um enantiômero e cerca de 50% do enantiômero relativo correspondente a todos os centros quirais na molécula. A invenção inclui todos os compostos da invenção enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos, diastereomericamente puros, diastereomericamente enriquecidos, e misturas racêmicas dos compostos da invenção.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "processo(s) da invenção" ou "processo(s) de preparar" ou "processo(s) para a preparação de" refere-se aos métodos aqui descritos que são úteis para preparar um composto da invenção. Modificações nos métodos aqui descritos (e.g., materiais iniciais, reagentes, grupos protetores, solventes, temperaturas, tempos de reação, purificação) também são incluídas pela presente invenção.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "adicionar", "reagir" ou similar significa contatar um reagente, solvente, catalisador, grupo reativo ou semelhante com outro reagente, solvente, catalisador, grupo reativo ou semelhante. Reagentes, solventes, catalisadores, grupo reativo ou semelhante podem ser adicionados individual, simultânea ou separadamente e podem ser adicionados em qualquer ordem. Podem ser adicionados na presença ou ausência de calor e podem ser opcionalmente adicionados sob uma atmosfera inerte. "Reagir" pode ser referir à formação in situ ou reação intramolecular onde os grupos reativos estão na mesma molécula.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, uma reação que é "substancialmente completa" ou é conduzida à "completitude substancial" significa que a reação contém mais do que cerca de 80% por cento em peso em rendimento, com maior preferência mais do que cerca de 90% por cento em peso em rendimento, com preferência ainda maior mais do que cerca de 95% por cento em peso em rendimento, e mais preferivelmente mais do que cerca de 97% por cento em peso em rendimento do composto desejado.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" inclui, mas não é limitado a, sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos da invenção. Os compostos da invenção que são de natureza básica são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos.

Os ácidos que podem ser usados para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais compreendendo ânions farmacologicamente aceitáveis incluindo, mas não limitados a, acetato, benzeno-sulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, cansilato, carbonato, cloreto, brometo, iodeto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gliconato, glutamato, glicolil-arsanilato, hexil-resorcinato, hidrabamina, hidróxi-naftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, trietiodeto, e pamoato. Compostos da invenção que incluem um grupo amino também podem formas sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, em adição aos ácidos mencionados acima. Compostos da invenção que são de natureza ácida são capazes de formarem sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos não limitantes de tais sais incluem sais de metal alcalino e de metal alcalino- terroso e, particularmente, sais de cálcio, de magnésio, de sódio, de lítio, de zinco, de potássio, e de ferro.

Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo, o termo "hidrato" significa um composto da presente invenção ou um seu sal, que adicionalmente inclui uma quantidade estequiométrica ou não- estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes. Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo,

o termo "solvato" significa um solvato formado da associação de uma ou mais moléculas de solvente com um composto da presente invenção. O termo "solvato" inclui hidratos (e.g., mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra- hidrato, e semelhantes). Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo,

o termo "forma polimorfa" significa formas cristalinas sólidas de um composto da presente invenção ou seu complexo. Formas polimorfas diferentes de mesmo composto podem exibir propriedades físicas, químicas e/ou espectroscópicas diferentes. Como aqui usado e a não ser que seja indicado de outro modo,

a frase "doenças e condições relacionadas com um nível ou uma atividade anormalmente alto(a) de TNF-α" significa doenças e condições que não proporcionariam, prolongariam ou causariam sintomas se o nível ou a atividade de TNF-α fosse menor, ou doenças e condições que podem ser 10

prevenidas ou tratadas por um abaixamento do nível ou da atividade de TNF- a.

Como aqui usado, e a não ser que seja especificado de outro modo, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um paciente estiver sofrendo da doença ou do distúrbio especificada(o), que reduz a severidade ou os sintomas da doença ou do distúrbio ou torna mais lento a progressão ou os sintomas da doença ou do distúrbio.

Acrônimos ou símbolos para grupos ou reagentes possuem a seguinte definição: HPLC = cromatografia líquida de desempenho alto, CH3CN = acetonitrila; DMF = dimetil-formamida, DMSO = dimetil- sulfóxido, THF = tetraidrofiirano, CH2Cl2 = cloreto de metileno e CDI = 1,1'- carbonil-diimidazol.

Se houver uma discrepância entre uma estrutura mostrada e um nome dado daquela estrutura, a estrutura mostrada é para ser considerada com mais peso. Ademais, se a estereoquímica de uma estrutura ou de uma sua porção não for indicada, e.g. com linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou sua porção é para ser interpretada como incluindo todos os isômeros dela.

A invenção pode ser entendida mais completamente com referência à seguinte descrição detalhada e aos exemplos ilustrativos, que são intencionados para exemplificar modalidades não limitantes da invenção. 5.2 Processos da invenção

A presente invenção proporciona processos de preparação de compostos de 4-amino-2~(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona substituídos e não substituídos. Em geral, os processos da presente invenção podem incluir meios melhorados ou eficientes para produção comercial ou de grande escala de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)- isoindolina-1,3-diona substituídos ou não substituídos.

Os compostos de 4-amino-2-(256-dioxo-piperidin-3 -il)- isoindolina-l,3-diona substituídos ou não substituídos podem ser usados para preparar composições e/ou formas de dosagem farmacêuticas para tratar uma ampla variedade de doenças e condições incluindo, mas não limitadas a doenças inflamatórias, doenças autoimunes, cânceres, doenças cardíacas, doenças genéticas, doenças alérgicas, osteoporose e lúpus. Em geral, as composições farmacêuticas podem compreender pelo menos um dos compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)~isoindolina~l,3-diona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, forma polimorfa ou estereoisômero. As composições farmacêuticas podem ser administradas aos pacientes que são tratados para uma ampla variedade de doenças e condições. Opcionalmente, as composições farmacêuticas podem compreender adicionalmente pelo menos um veículo, excipiente, diluente, um segundo agente ativo ou uma sua combinação. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são usadas na preparação de formas de dosagem unitárias individuais, únicas. Formas de dosagem unitárias únicas são adequadas para administração oral, mucosal (e.g., sublingual, nasal, vaginal, cística, retal, prepucial, ocular, bucal ou aural), parenteral (e.g., subcutânea, intravenosa, injeção de bolo, intramuscular ou intraarterial), tópica (e.g., gotas oculares ou outras preparações oítálmicas), transdermal ou transcutânea a um paciente. Exemplos não limitantes de formas de dosagem incluem tabletes, capletes, cápsulas (e.g., cápsulas de gelatina elástica mole), cachets, pastilhas, losangos, dispersões, supositórios, pós, aerossóis (e.g., borrifos nasais ou inaladores), geles, formas de dosagem líquida adequadas para administração oral ou mucosal a um paciente, incluindo suspensões (e.g., suspensões líquidas aquosas ou não-aquosas, emulsões de óleo-em-água ou emulsões de água-em-óleo), soluções, elixires, formas de dosagem líquidas adequadas para administração parenteral a um paciente, gotas oculares, ou outras preparações oftálmicas para administração tópica, e sólidos estéreis (e.g, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para proporcionarem formas de dosagem líquidas adequadas para administração parenteral a um paciente.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona processos para preparar compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindolina- .1,3-diona de Fórmula (I):

<formula>formula see original document page 13</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, forma polimorfa ou

estereoisômero, compreendendo a etapa de ciclizar um composto de N-(3-

amino-ftaloil)-glutamina de Fórmula (II), um composto de N-(3-amino-

ftaloil)-isoglutamina de (IIA) ou um seu sal:

<formula>formula see original document page 13</formula>

com um agente de ciclização na qual R1 é H, F, benzila, (C1-Cs)alquila, (C2- C8)alquenila, ou (C2-C8)alquinila.

Em uma modalidade, R1 de Fórmula (I) e/ou (II) é H. Em uma modalidade particular, R1 de Fórmula (I) e/ou (II) é (C,-C8)alquila. Em uma outra modalidade, R1 de Fórmula (I) e/ou (II) é metila. Em outra modalidade, o solvato é hidrato.

A cristalização do composto de Fórmula (II) com o agente de ciclização pode ocorrer em um solvente tal como acetonitrila, acetato de etila, acetona, metil-etil-cetona, dietil-éter, tetraidrofurano, dicloro-metano, clorofórmio, N-metil-pirrolidinona, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido e suas combinações. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila. Em outra modalidade, o solvente é acetonitrila em ebulição.

A temperatura de reação pode ser qualquer temperatura útil para a reação de ciclização de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, em certas modalidades, a temperatura da reação de cielização pode variar de cerca de 20°C a cerca de IOO0C. Em algumas modalidades, a temperatura da reação de ciclização é de cerca de 50°C a cerca de 90°C. Em outras modalidades, a temperatura da reação de ciclização é de cerca de 80°C a cerca de 87°C. Em uma modalidade particular, a temperatura da reação de ciclização é o ponto de ebulição (i.e., 81-82°C na pressão de 101,3 kPa) de acetonitrila.

O tempo de reação de ciclização pode ser qualquer período de tempo útil para a reação de ciclização de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, em certas modalidades, o tempo de reação de ciclização pode variar de cerca de 1 a cerca de 24 horas, dependendo de uma temperatura de reação. Em geral, quanto mais alta a temperatura de reação, mais curto será o tempo de reação. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila, a temperatura de reação é de cerca de 80°C a cerca de 87°C, e o tempo de reação é de cerca de 1 a cerca de 5 horas.

O agente de ciclização pode ser qualquer composto químico que pode causar uma reação de formação de anel entre o grupo amida e o grupo carboxílico de Fórmula (II) ou (IIA). Em algumas modalidades, o agente de ciclização pode possuir a seguinte Fórmula: <image>image see original document page 14</image>

na qual cada um de X e Y é independentemente uma imidazolila, benzimidazolila ou benzotriazolila substituída ou não substituída. O reagente de ciclização de Fórmula (V) pode ser adquirido de um fornecedor comercial ou preparado de acordo com qualquer método evidente para uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, o agente de ciclização de Fórmula (V) pode ser preparado pela reação de fosgênio (COCl2) com um composto de ΙΗ-imidazol, ΙΗ-benzimidazol o lH-benzotriazol substituído ou não substituído. A reação entre fosgênio e um composto de ΙΗ-imidazol é descrita em Batey et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 6267. A reação entre fosgênio e um composto de ΙΗ-benzotriazol é descrita em Katritzky et al., J. Org. Chem., 1997, 62,4155.

Em algumas modalidades, o agente de ciclização é um composto de carbonil-diimidazol possuindo a Fórmula:

<formula>formula see original document page 15</formula>

na qual cada um de R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é independentemente H, alquila, halo, nitro, ciano, acila, alcoxila, ariloxila, alcóxi-carbonila ou alcóxi-metila.

O composto de carbonil-diimidazol de Fórmula (VI) pode ser adquirido de um fornecedor comercial ou preparado de acordo com qualquer método evidente para uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, o composto de carbonil-diimidazol de Fórmula (VI) pode ser preparado pela reação de fosgênio (COCl2) com um composto de lH-imidazol substituído ou não substituído ou uma sua combinação. Alguns exemplos não limitantes de composto de 1 H-imidazol adequados para esta invenção incluem 1 H-imidazol, 2-metil-1 H-imidazol, 1 H-imidazol-5-carbaldeído, 2-etil- IH- imidazol, 2-isopropil-lH-imidazol, 2-etil-5-metil-lH-imidazol, 2-propil-lH- imidazol, 2-nitro-1 H-imidazol, 5-nitro-1 H-imidazol, 1 H-imidazol-5- carboxilato de metila, 4-(2-metóxi-etil)-1 H-imidazol, 2-metil-5-nitro-1H- imidazol e 5-metil-4-nitro-lH-imidazol, todos os quais podem ser obtidos de um fornecedor comercial tal como Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI ou preparados por métodos conhecidos por uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Exemplos não limitantes do composto de carbonil- diimidazol incluem 1,1' -carbonil-diimidazol, 2,2 '-dimetil-1,1 '-carbonil- diimidazol, 2,2-dietil-1, 1 -carbonil-diimidazol, 2,2'-diisopropil-1,1'- carbonil-diimidazol e 2!2'-dinitro-l,r-carbonil-diimidazol, todos os quais podem ser obtidos de um fornecedor comercial tal como Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI ou preparados pelo método descrito acima. Em uma modalidade, o composto de carbonil-diimidazol é Ι,Γ-carbonil-diimidazol.

Em outras modalidades, o agente de ciclização é selecionado de Fórmula (V), SOCl2, POCl3, derivados de SOCl2, derivados de POCl3, e suas combinações. A reação de ciclização pode ser adicionalmente promovida ou catalisada pelo uso de uma base em adição ao agente de ciclização. A base pode ser selecionada do grupo consistindo de aminas orgânicas tais como trietil-amina, piridina, derivados de piridina e suas combinações.

Em uma modalidade particular, o composto de 4-amino-2- (2s6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindolina-ls3-diona de Fórmula (I) pode ser preparado por ciclização de composto de N-(3-amino-ftaIoil)-glutamina de Fórmula (II) ou um seu sal com Ι,Γ-carbonil-diimidazol (CDI) em acetonitrila refluxando por cerca de 3 horas como mostrado em Esquema A abaixo. Alternativamente, a mesma reação pode ocorrer em N-metil- pirrolidinona ou tetraidrofurano por um período de tempo de cerca de 13 a cerca de 15 horas na temperatura ambiente. Em algumas modalidades, R1 em Esquema A é H. ESQUEMA A

<formula>formula see original document page 16</formula>

A razão de o composto de Fórmula (II) para Ι,Γ-carbonil- diimidazol pode ser qualquer razão útil para a reação de ciclização de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, a razão de o composto de Fórmula (II) para Ι,Γ-carbonil-diimidazol pode ser de cerca de .2:1 a cerca de 1: 2. Em algumas modalidades, a razão de o composto de Fórmula (II) para Ι,Γ-carbonil-diimidazol é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1.5. Em outras modalidades, a razão de o composto de Fórmula (II) para 1,1'- carbonil-diimidazol é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1.2. Em uma modalidade, a ciclização de Fórmula (II) com Ι,Γ-carbonil-diimidazol ocorre em acetonitrila por 1 a 24 horas. Em outra modalidade, a ciclização de Fórmula (II) ocorre em acetonitrila refluxando por 3 horas.

Em outra modalidade, o composto de 4-amino-2-(2,6-dioxo- piperidin-3-il)-isoindolina-l,3-diona de Fórmula (I) pode ser preparado por ciclização de composto de N-(3-amino-ftaloil)-isoglutamina de Fórmula (IIA) ou um seu sal com Ι,Γ-carbonil-diimidazol (CDI) em um solvente, tal como acetonitrila, N-metil-pirrolidinona e tetraidrofurano, como descrito em Esquema A' abaixo. A reação pode ocorrer em uma temperatura variando de cerca da temperatura ambiente a cerca de 15 O0C for cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas. ESQUEMA A'

NH2 u NH2 °

Formula (IIA) Fórmula (T)

Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) pode ser uma amina livre. Opcionalmente, a amina livre de Fórmula (I) pode ser convertida em um sal ácido pela reação da amina livre de Fórmula (I) com o ácido correspondente em uma razão em mol de cerca de 1:1. Alguns exemplos não limitantes de ácidos adequados incluem ácido metano-sulfônico, ácido trifluoro-acético, ácido 4-(trifluorometil)benzóico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico e ácido fosfórico. Em uma modalidade, a 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol-ls3-diona de Fórmula (I) é convertida em um sal de cloridrato com ácido clorídrico em uma temperatura ambiente de O0C a cerca de 22°C.

Se um composto racêmico de Fórmula (I) for desejado, em composto racêmico de N-(3-amino-ftaloil)-glutamina de Fórmula (II) poderá ser usado em uma reação de ciclização. Inversamente, se um composto de Fórmula (I) enantiomericamente puro for desejado, um composto de N-(3- amino~ftaloil)-glutamina de Fórmula (II) enantiomericamente puro poderá ser usado. Alternativamente, se um composto de Fórmula (I) enantiomericamente puro for desejado, uma mistura racêmica de Formula (I) poderá ser preparada e então resolvida nos enantiômeros por técnicas de resolução convencionais tais como resolução biológica e resolução química. Em geral, resolução biológica usa um micróbio que metaboliza um enantiômero específico deixando o outro sozinho. Em resolução química, a mistura racêmica é convertida em dois diastereoisômeros que podem ser separados por técnicas convencionais tais como cristalização fracionada e cromatografias. Uma vez separadas, as formas diastereoisoméricas podem ser convertidas separadamente de volta para os enantiômeros.

O composto de Fórmula (II) pode ser preparado por qualquer método conhecido por uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, o composto de Fórmula (II) pode ser preparado por redução do grupo nitro do composto de Fórmula (III) a um grupo amina como mostrado no Esquema B abaixo: ESQUEMA B

Fórmula (ΠΙ) Formula(II)

na qual Rj é H, F, benzila, (CrC8)alquila, (CrC8)alquenila, ou (C2- C8)alquinila. Em algumas modalidades, Ri em Esquema B é H.

Similarmente, o composto de Fórmula (IIA) pode ser preparado por redução do grupo nitro do composto de Fórmula (IIIA) a um grupo amina como mostrado no Esquema B1 abaixo: ESQUEMA B' <image>image see original document page 19</image>

Em Esquemas BeB' acima, os compostos de fórmulas (III) e (IIIA) podem ser reduzidos em compostos de fórmulas (II) e (IIA) respectivamente por qualquer agente reduzir conhecido na arte que possa reduzir um grupo nitro a uma amina primária. Alguns exemplos não limitantes de tal agente redutor incluem hidrogênio mais um catalisador (hidrogenação catalítica), metais redutores em um ácido tal como ácido clorídrico e ácido acético, sulfeto de sódio em solução de hidróxido de amônio, zinco em solução de formiato de amônio, magnésio em solução de monoformiato de hidrazínio e dicloreto de estanho em ácido clorídrico diluído. Alguns exemplos não-limitantes de catalisador de hidrogenação adequado incluem metal paládio (Pd), metal platina (Pt), e derivados e complexos de Pd e Pt. O catalisador de hidrogenação pode ser dissolvido em um solvente; ou dispersado ou revestido sobre a superfície de catalisador tal como carbono e partículas inorgânicas tal como alumina, sílica, silicatos de alumínio e semelhantes. Alguns exemplos não limitantes de metais redutores adequados incluem ferro, amálgama de zinco, zinco e estanho. Em uma modalidade particular, o agente redutor é hidrogênio mais um catalisador, em uma outra modalidade, o catalisador é um catalisador de Pd. Em outra modalidade, o catalisador é Pd 5% / C. Em outra modalidade, o catalisador é Pd 30% / C. Em adição, pode ser usado catalisador de hidrogenação quer seco quer úmido.

A hidrogenação catalítica é geralmente realizada em uma pressão de hidrogênio que conduz a reação até a completitude substancial. Em uma modalidade particular, a hidrogenação catalítica é realizada em uma pressão de hidrogênio de cerca de 276 kPa a cerca 414 kPa. Em uma modalidade, a hidrogenação catalítica é realizada em temperatura ambiente. A hidrogenação catalítica é geralmente realizada até que a reação esteja substancialmente completa. Em uma modalidade particular, a hidrogenação catalítica é realizada por cerca de 1-24 horas em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C. Em uma outra modalidade, a hidrogenação catalítica é realizada por cerca de 2 a 3 horas em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 24°C.

Em uma modalidade, a hidrogenação catalítica ocorre em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 24°C for cerca de 2-3 horas em metanol na presença de Pd 10% / C. Pode ser usada hidrogenação catalítica quer seca quer úmida. Em uma outra modalidade, a hidrogenação catalítica ocorre em uma pressão de cerca de 276 kPa a cerca de 345 kPa.

A hidrogenação catalítica pode ocorrer em um solvente. Em uma modalidade, a hidrogenação catalítica é conduzida em um solvente prótico, tal como álcoois, água, e suas combinações. Em uma outra modalidade, o solvente álcool é selecionado do grupo consistindo de metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol e suas combinações. Em outra modalidade, a hidrogenação catalítica é em um solvente apoiar, aprótico tal como 1,4-dioxano. Em ainda outra modalidade, a hidrogenação catalítica é conduzida em um solvente polar, aprótico tal como acetona, DMSO, DMF e THF. Em uma modalidade, o solvente é um solvente prótico. Em uma outra modalidade, o solvente para a hidrogenação catalítica é metanol. Em outras modalidades, são usadas misturas de solventes.

Se um composto racêmico de Fórmula (II) ou (IIA) for desejado, poderá ser usado um composto racêmico de Fórmula (III) ou (IIIA). Inversamente, se um composto enantiomericamente puro de Fórmula (II) ou (IIA) for desejado, poderá ser usado um composto enantiomericamente puro de Fórmula (III) ou (IIIA). Alternativamente, se um composto enantiomericamente puro de Fórmula (II) ou (IIA) for desejado, poderá ser preparada uma mistura racêmica de Fórmula (II) ou (IIA) e então resolvida nos enantiômeros por técnicas de resolução convencionais tais como resolução biológica e resolução química.

O composto de Fórmula (III) pode ser preparado por qualquer método conhecido por uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, o composto de Fórmula (III) pode ser preparado pela reação de anidrido 3-nitro~ftálico com a glutamina de Fórmula (IV) como mostrado no Esquema C abaixo. R1 é como definido acima. Em algumas modalidades, R1 em Esquema C é H. ESQUEMA

<formula>formula see original document page 21</formula>

Similarmente, o composto de Fórmula (IIIA) pode ser preparado pela reação de anidrido 3-nitro-ftálico com uma isoglutamina de Fórmula (IVA) como mostrado em Esquema C' abaixo. R1 é como definido acima. Em algumas modalidades, R1 em Esquema C é H. ESQUEMA C'

<formula>formula see original document page 21</formula>

A reação entre anidrido 3~nitro-ftálico e a glutamina de Fórmula (IV) ou a isoglutamina de Fórmula (IVA) pode ocorrer em um solvente tal como acetonitrila, acetato de etila, acetona, metil-etil-cetona, dietil-éter, tetraidrofurano, dicloro-metano, clorofórmio, N-metil- pirrolidinona, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido e suas combinações. Em uma modalidade, o solvente é dimetil-formamida.

A temperatura de reação pode ser qualquer temperatura útil para a reação de Esquema C ou C' de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, em certas modalidades, a temperatura da reação entre anidrido 3-nitro-ftálico e Fórmula (IV) ou (IVA) pode ser de cerca de 20°C a cerca de 90°C. Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de cerca de 40°C a cerca de 90°C. Em outras modalidades, a temperatura de reação é de cerca de 60°C a cerca de 90°C. Em outras modalidades, a temperatura de reação é de cerca de 80°C a cerca de 90°C.

O tempo de reação pode ser qualquer tempo útil para a reação de Esquema CeC' de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, o tempo de reação pode variar de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, dependendo da temperatura de reação. Em geral, quanto mais alta a temperatura de reação, mais curto é o tempo de reação. Em uma modalidade particular, o tempo de reação é cerca de 8 horas em uma temperatura de reação de cerca de 80°C a cerca de 90°C.

Se um composto racêmico de Fórmula (III) ou (IIIA) for desejado, uma glutamina racêmica de Fórmula (IV) ou (IVA) poderá ser usada. Inversamente, se um composto enantiomericamente puro de Fórmula (III) ou (IIIA) for desejado, uma glutamina enantiomericamente pura de Fórmula (IV) ou (IVA) poderá ser usada. Exemplos não limitantes de glutamina de Fórmula (IV) incluem D-glutamina e L-glutamina, amas as quais podem ser obtidas de um fornecedor comercial tal como Aldrich, Milwaukee, WI. Alternativamente, se um composto enantiomericamente puro de Fórmula (III) ou (IIIA) for desejado, uma mistura racêmica de Formula (III) ou (IIIA) poderá ser preparada e então resolvida nos enantiômeros por técnicas de resolução convencionais tais como resolução biológica e resolução química.

O anidrido 3-nitro-ftálico pode ser comercialmente obtido de um fornecedor tal como Aldrich Chemical ou preparado por qualquer método conhecido na arte. Em adição, o composto de Fórmula (VII) pode ser preparado pela reação de anidrido maleico com a glutamina de Fórmula (IV) de acordo com as condições descritas acima para a reação entre anidrido 3- nitro-ftálico com o composto de glutamina de Fórmula (IV).

Alternativamente, o composto de Fórmula (III) pode ser

preparado de acordo com o procedimento mostrado em Esquema D abaixo.

Referindo-se ao Esquema D abaixo, R é como definido acima e R é alquila

tal como t-butila ou aralquila tal como benzila. Em algumas modalidades, R1

em Esquema D é H e R é t-butila. Em outras modalidades, R em Esquema D

é H e R é benzila. ESQUEMA D

<image>image see original document page 23</image>

reagir com cloro-formiato de etila em um solvente na presença de um catalisador tal como trietil-amina para formar 3-nitro-N-etóxi-carbonil- ftalimida. Alguns exemplos não limitantes de solvente adequado incluem acetonitrila, acetato de etila, acetona, metil-etil-cetona, dietil-éter, tetraidrofurano, dicloro-metano, clorofórmio, N-metil-pirrolidinona, dimetil- formamida, dimetil-sulfóxido e suas combinações. Em uma modalidade, o solvente é dimetil-sulfóxido. A temperatura de reação pode ser qualquer temperatura útil para a reação de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, em certas modalidades, a temperatura de

Fórmula (ΠΙ)

Referindo-se ao Esquema D acima, 3-nitro-ftalimida pode reação pode ser de cerca de O0C a cerca de 5°C. O tempo de reação pode ser qualquer tempo útil para a reação de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, o tempo de reação pode variar de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, dependendo da temperatura de reação. Em geral, quanto mais alta a temperatura de reação, mais curto é o tempo de reação. Em uma modalidade particular, o tempo de reação é cerca de 4 horas a 0-5°C.

A t-butil- ou benzil- N-(3-nitro-ftaloil)-glutamina de Fórmula (IX) pode ser adquirida ou preparada pela reação de 3-nitro-N-etóxi-carbonil- ftalimida com um t-butil ou benzil-éster de glutamina de Fórmula (VIII) ou um seu sal ácido tal como um sal de cloridrato, onde R1 é H, F, benzila, (C1- C8)alquila, (C2-Cg^lquenila, ou (C2-C8)alquinila; e R8 é t-butila ou benzila, em um solvente na presença de um catalisador tal como trietil-amina. Em algumas modalidades, uma mistura racêmica de cloridrato de t-butil-éster de glutamina é usada para preparar a Fórmula (IX). Em outras modalidades, cloridrato de t-butil-éster de L-glutamina é usado para preparar a Fórmula (IX). Em outras modalidades, cloridrato de t-butil-éster de D-glutamina é usado para preparar a Fórmula (IX). Alguns exemplos não limitantes de solventes adequados incluem acetonitrila, acetato de etila, acetona, metil-etil- cetona, dietil-éter, tetraidrofurano, dicloro-metano, clorofórmio, N-metil- pirrolidinona, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido e suas combinações. Em uma modalidade, o solvente é tetraidrofurano. A temperatura de reação pode ser qualquer temperatura útil para a reação de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, em certas modalidades, a temperatura de reação pode ser de cerca de 25°C a cerca de IOO0C. O tempo de reação pode ser qualquer tempo útil para a reação de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, o tempo de reação pode variar de cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, dependendo da temperatura de reação. Em geral, quanto mais alta a temperatura de reação, mais curto é o tempo de reação. Em uma modalidade particular, o tempo de reação é cerca de 24 horas a cerca de 65-66°C. The reaction between cloreto de hidrogênio e t-butila N-(3-nitro-ftaloil)-glutamina de Fórmula (IX) em um solvente pode dar o composto de Fórmula (III). Alguns exemplos não limitantes de solvente adequado incluem acetonitrila, acetato de etila, acetona, metil-etil-cetona, dietil-éter, tetraidrofurano, dicloro-metano, clorofórmio, N- metil-pirrolidinona, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido e suas combinações. Em uma modalidade, o solvente é dicloro-metano. A temperatura de reação pode ser qualquer temperatura útil para a reação de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, em certas modalidades, a temperatura de reação pode ser de cerca de O0C a cerca de IOO0C. O tempo de reação pode ser qualquer tempo útil para a reação de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, o tempo de reação pode variar de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, dependendo da temperatura de reação. Em general, quanto mais alta a temperatura de reação, mais curto é o tempo de reação. Em uma modalidade particular, o tempo de reação é cerca de 16 horas a cerca de 20-25°C.

Referindo-se ao esquema D, se um composto racêmico de Fórmula (III) for desejado, uma t-butil-N-(3-nitro-ftaloil)-glutamina racêmica de Fórmula (VIII) poderá ser usada. Inversamente, se um composto enantiomericamente puro de Fórmula (III) for desejado, uma t-butil-N-(3~ nitro-ftaloil)-glutamina enantiomericamente pura de Fórmula (VIII) poderá ser usada. Alternativamente, se um composto enantiomericamente puro de Fórmula (III) for desejado, uma mistura racêmica de Formula (III) poderá ser preparada e então resolvida nos enantiômeros por técnicas de resolução convencionais tais como resolução biológica e resolução química. Em geral, resolução biológica usa um micróbio que metaboliza um enantiômero específico deixando o outro sozinho. Em resolução química, a mistura racêmica é convertida em dois diastereoisômeros que podem ser separados por técnicas convencionais tais como cristalização fracionada e cromatografias. Uma vez separadas, as formas diastereoisoméricas podem ser convertidas separadamente de volta para os enantiômeros.

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IIIA) pode ser preparado de acordo com os procedimentos mostrados no Esquema D' abaixo, que são similares aos procedimentos de Esquema D. Referindo-se às fórmulas (VIIIA), (IXA) e (IIIA), R1 e R8 são como definidos acima. Em algumas modalidades, R1 em Esquema D' é H e R8 é t-butila. Em outras modalidades, R1 em Esquema D1 é H e R8 é benzila. ESQUEMA D'

<image>image see original document page 26</image>

Alternativamente, o composto de 4-amino-2-(2,6-dioxo-

piperidin-3~il)-isoindolina-1,3-diona de Fórmula (I), ou um seu sal

farmaceuticamente aceitável, solvato, forma polimorfa ou estereoisômero,

pode ser preparado pela reação de ácido 3-amino-Mlico ou um seu sal com

um composto de 3-amino-glutarimida de Fórmula (X) ou um seu sal:

<image>image see original document page 26</image> em um solvente, na qual R é H, F, benzila, (CrC8)alquila, (C2-C8)alquenila, ou (C2-C8)alquinila. Em algumas modalidades, R1 de Fórmula (X) é H.

O composto de 3-amino-glutarimida pode ser comercialmente adquirido de um fornecedor tal como Evotec OAI, Hamburgo, Alemanha; ou preparado de acordo com métodos descritos na literatura tal como Capitosti et al., Organic Letters, 2003, Vol. 5, No. 16, pp. 2865-2867. Em algumas modalidades, o composto de 3-amino-glutarimida de Fórmula (X) é 3-amino- glutarimida (i.e., onde R1 de Fórmula (X) é H) ou seu sal. Alguns exemplos não limitantes de sais adequados de Fórmula (X) incluem sais de ácido carboxílico, sal de ácido metano-sulfônico, sal de ácido trifluoro-acético, sal de ácido 4-(trifluorometil)benzóico, sal de ácido p-tolueno-sulfônico, sal de ácido clorídrico, sal de ácido bromídrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido sulfurico e sal de ácido fosfórico.

A reação de condensação ou copulação acima entre o ácido 3- amino-ftálico ou um seu sal e o composto de Fórmula (X) ou um seu sal pode ocorrer na presença de um catalisador. O catalisador pode ser uma base, um ácido tal como um ácido carboxílico, ou uma sua combinação. Em algumas modalidades, o catalisador é ou compreende uma base. Alguns exemplos não limitantes de bases adequadas incluem hidróxidos de metal alcalino, carboxilatos de metal alcalino (e.g., acetato de sódio), carbonatos ou hidrogeno-carbonatos de metal alcalino (e.g., hidrogeno-carbonato de sódio), bases heterocíclicas (e.g., pirrolidina, pirrolidinona, piperidina, piperidinona, pirrol, piridina, imidazol, benzimidazol, benzotriazol substituídos ou não substituídos, e semelhantes), aminas e suas combinações. Em algumas modalidades, o catalisador é ou compreende uma amina. Alguns exemplos não limitantes de aminas adequadas incluem alquil-aminas (e.g., etil-amina), dialquil-aminas (e.g., dietil-amina), trialquil-aminas (e.g., trietil-amina e N,N- diisopropil-etil-amina), aril-aminas (e.g., fenil-amina), diaril-aminas (e.g, difenil-amina), alquil-aril-aminas (e.g., N-metil-anilina), triaril-aminas (e.g., trifenil-amina), dialquil-aril-aminas (e.g., Ν,Ν-dimetil-anilina), e alquil-diaril- aminas (e.g., N-metil-difenil-amina). Em uma modalidade, o catalisador é ou compreende trietil-amina, imidazol não substituído ou uma sua combinação.

Em certas modalidades, o catalisador é ou compreende um ácido carboxílico possuindo a Fórmula (XI):

<formula>formula see original document page 27</formula> na qual R8 é alquila, aril, alcarila, aralquila, heterociclila ou uma sua combinação. Em algumas modalidades, o ácido carboxílico é ou compreende um ácido carboxílico alifático tal como ácido acético. Em outras modalidades, o catalisador compreende pelo menos uma das aminas e pelo menos um ácido carboxílico de Fórmula (XI) aqui descritos. Em uma modalidade particular, o catalisador compreende trietil-amina e ácido acético.

O solvente para a reação de condensação pode ser qualquer solvente que pode dispersar ou dissolver ambos o ácido 3-amino-ftálico ou um seu sal e o composto de 3-amino-glutarimida de Fórmula (X) ou um seu sal. Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem acetonitrila, acetato de etila, acetona, metil-etil-cetona, dietil-éter, tetraidrofurano, dicloro- metano, clorofórmio, N-metil-pirrolidinona, dimetil-formamida, dimetil- sulfóxido, tolueno, acetato de isopropila, isopropil-álcool, n-propanol e suas combinações. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila.

A temperatura da reação de condensação pode ser qualquer temperatura útil para a reação de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, em certas modalidades, a temperatura da reação de condensação pode ser de cerca de 25°C a cerca de IOO0C.

O tempo da reação de condensação pode ser qualquer tempo útil para a reação de acordo com uma pessoa ordinariamente experiente na arte. Por exemplo, o tempo de reação pode variar de cerca de 1 a cerca de 48 horas, dependendo da temperatura de reação. Em geral, quanto mais alta a temperatura de reação, mais curto é o tempo de reação. Em uma modalidade particular, o tempo de reação é de cerca de 5 horas a cerca de 7 horas em uma temperatura de reação de cerca de 80°C a cerca de 90°C.

Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é 4-amino-2- (2,6-dioxo-piperidin-3~il)-isoindolina-l,3-diona (i.e., onde R1 de Fórmula (I) é H) que é preparada de acordo com o Esquema E abaixo. Referindo-se ao esquema E, cloridrato de ácido 3-amino-ftálico [i.e., Composto (I)] reage com cloridrato de 3-amino-glutarimida (i.e., onde R1 de Fórmula (X) é H) [i.e., Composto (2)] em um solvente tal como acetonitrila na presença de um catalisador compreendendo trietil-amina e ácido acético. Em algumas modalidades, a razão em mol de trietil-amina para ácido acético é de cerca de .1:10 a cerca de 10:1. Em outras modalidades, a razão em mol de trietil-amina para ácido acético é de cerca de 1: 10 a cerca de 1:1. Em outras modalidades, a razão em mol de trietil-amina para ácido acético é cerca de 1:2. ESQUEMA E

<formula>formula see original document page 29</formula>

O composto de 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)- isoindolina-l,3-diona de Fórmula (I) pode ser purificado por quaisquer técnicas de purificação convencionais tais como recristalização, extração, cromatografia e semelhante. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é purificado por recristalização. Em outras modalidades, o composto de Fórmula (I) é 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3~il)-isoindolina- .1,3-diona (i.e., onde R1 de Fórmula (I) é H) que pode ser purificado por recristalização com uma mistura de solventes compreendendo dimetil- sulfóxido e água. Em outras modalidades, a razão de dimetil-sulfóxido para água na mistura de solventes é de cerca de 1:10 a cerca de 10:1 em volume. Em uma outra modalidade, a razão de dimetil-sulfóxido para água na mistura de solventes é cerca de 1:4 a cerca de 1:8 em volume.

Modalidades particulares da presente invenção são ilustradas pelas sínteses de Exemplos 1-17 de acordo com os Esquemas A-E e suas modificações. Modificações das variáveis incluindo, mas não limitados a, solventes de reação, tempos de reação, temperaturas de reação, reagentes, materiais iniciais, e grupos funcionais nas modalidades particulares de síntese de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol-l,3-diona ou de um seu sal 29

ácido serão evidentes para aquelas pessoas experientes na arte. 6. EXEMPLOS

Exemplo 1 - Preparação de N-(3-nitro-ftaIoil)-gIutamina de acordo com o Esquema C

Uma mistura de DMF (37 L), anidrido 3-nitro-ftálico (4080 g, 21,1 moles) e L-glutamina (3020 g, 20,7 moles) foi adicionada em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um termômetro, uma entrada de nitrogênio e uma manta de aquecimento. A mistura reacional foi agitada a 80-87°C por 8 horas. A temperatura da reação foi mantida abaixo de 90°C durante todo o tempo. O progresso da reação foi monitorado por HPLC usando uma coluna Waters Nova-Pak C18 (3,9mm χ 150 mm, tamanho de partícula = 4 micrômetros, comprimento de onda em UV = 240 nm, tempo de retenção = 3,64 minutos) e uma mistura 10/90 de acetonitrila e H3PO4 aquoso 0,1% em volume como um eluente em uma vazão de fluxo de 1 mL/min. após a completitude da reação, a mistura reacional foi permitida esfriar para a temperatura ambiente e então concentrada para um óleo (cerca de 90% de DMF foi removido) sob uma pressão reduzida (43,3 Pa na bomba) em um banho de aquecimento a 40°C. o óleo foi agitado com água (39,7 L) por 6 horas para produzir uma lama. O sólido na lama foi filtrado, lavado com água (8,8 L), seco em ar e então seco em um forno a vácuo a 60°C e pressão < 133,3 Pa. O rendimento de produto bruto foi 4915 g (pureza de 92,9% por HPLC). O produto bruto foi adicionalmente purificado por sua dispersão em acetato de etila em uma razão de 10 mL de acetato de etila para 1 g de produto bruto. Após agitação da dispersão durante a noite, ela foi então filtrada e o sólido filtrado foi seco para dar 4780 g (70%) de produto. A pureza de produto verificada foi de 99,62% por HPLC usando uma coluna Waters Nova-Pak/C18 (3,9 mm χ 150 mm, tamanho de partícula = 4 micrômetros, comprimento de onda em UV = 240 nm, tempo de retenção = 5,0 minutos) e uma mistura eluente de acetonitrila e H3PO4 aquoso 0,1% em uma razão de 10:90 em volume em uma vazão de fluxo de 1 mL/min. o produto em DMSOd6 foi caracterizado por um espectro de 1H RMN mostrando os seguintes deslocamentos químicos (δ, ppm): 13,32 (b, 1H), 8,33 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,22 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,11 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), .6,47 (s, 1H), 4,83-4,77 (dd, J=4,6 e 9,7 Hz, 1H), 2,37-2,12 (m, 4H); e por um espectro de 13C RMN mostrando os seguintes deslocamentos químicos (δ, ppm): 173,24, 170,05, 165,44, 162,77, 144,47, 136,71, 133,00, 128,85, .127,27, 122,55, 51,88, 31,32, 23,89. O ponto de fusão de produto verificado foi 180-182°C. Uma análise elementar deu os seguintes resultados em percentagem em peso: C, 48,75; H, 3,48; N, 13,07, que foram comparados com os valores calculados para C13HnN3O7, em por cento em peso: C, 48,60; H, 3,45; N, 13,08.

Exemplo 2 - Preparação de N-(3-amino-ftaloil)-glutamina de acordo com

0 Esquema B

Uma mistura de Exemplo 1 (4780, 14,88 moles), Pd 10% / C (120 g) e metanol (44 L) foi hidrogenada a 344,7 Pa por 2,5 horas em um reator de hidrogenação de 100 L. O progresso da reação foi monitorado por HPLC usando uma coluna Waters Nova-Pak C18 (3,9mm χ 150 mm, tamanho de partícula = 4 micrômetros, comprimento de onda em UY = 240 nm, tempo de retenção = 3,64 minutos) e uma mistura eluente de acetonitrila e H3P04 aquoso 0,1% em uma razão de 10:90 em volume em uma vazão de fluxo de 1 mL/min. A mistura foi filtrada através de uma camada de celite e a camada de celite foi lavada com metanol (6 L). O filtrado foi concentrado em vácuo para um material gomoso. O material gomoso foi agitado com acetato de etila (22 L) durante a noite para formar uma lama. A lama foi filtrada e o sólido amarelo filtrado foi lavado com acetato de etila (10 L). O sólido amarelo foi seco em ar e então seco em um forno a vácuo a 60°C e pressão < .1mm para dar 4230 g de produto. A pureza de produto verificada foi de 99,75% por HPLC usando uma coluna Waters Nova-Pak Cl8 (3,9 mm χ 150 mm, tamanho de partícula = 4 micrômetros, comprimento de onda em UV = .240 nm, tempo de retenção = 3,64 minutos) e uma mistura eluente de acetonitrila e H3PO4 aquoso 0,1% em uma razão de 10:90 em volume em uma vazão de fluxo de 1 mL/min. o produto em DMSO-d6 foi caracterizado por um espectro de 1HRMN mostrando os seguintes deslocamentos químicos (δ, ppm): 13,10 (b, 1H), 7,50-7,43 (dd, J=7,0 e 8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,03- .6,98 (dd, J=5,0 e 8,4 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,52 (s, 2H(, 4,70-4,64 (dd, J=4,5 e 10,5 Hz, 1H), 2,41-2,04 (m, 4H); e por um espectro de 13CRMN mostrando os seguintes deslocamentos químicos (δ, ppm): 173,16, 170,81, 168,94, .167,68, 146,70, 135,41, 132,07, 121,63, 110,93, 108,68, 50,77, 31,38, 24,08. O ponto de fusão de produto verificado foi 177-179°C. Uma análise elementar deu os seguintes resultados em percentagem em peso: C, 53,61; H, 4,47; N, .14,31, que foram comparados com os valores calculados para Ci3H13N3Os, em por cento em peso: C, 53,60; H, 4,50; N, 14,43. Exemplo 3 - Preparação de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidiniI)-isoindol- .1,3-diona de acordo com o Esquema A

Uma mistura de acetonitrila (42 L) e Exemplo 2 (2120 g, 7,28 moles) foi adicionada em um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, uma entrada de nitrogênio e uma manta de aquecimento para formar uma solução. Quando a solução foi agitada e aquecida a cerca de 40 to 45°C, Ι,Γ-carbonil-diimidazol (1290 g, 7,95 moles) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada e refluxada por 4,5 horas. O progresso da reação foi monitorado por HPLC usando uma coluna Waters Nova-Pak C18 (3,9 mm χ 150 mm, tamanho de partícula = 4 micrômetros, comprimento de onda em UV = 240 nm, tempo de retenção = 3,64 minutos) e uma mistura eluente de acetonitrila e H3PC>4 aquoso 0,1% em uma razão de .20:80 em volume em uma vazão de fluxo de 1 mL/min. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada para dar um sólido amarelo que foi subseqüentemente lavado com acetonitrila (6,5 L). O sólido amarelo foi seco em ar e então seco em um forno a vácuo a 60°C e pressão < 1 mm para dar 1760 g (88%) de produto. A pureza de produto verificada foi de 99,57% por HPLC usando uma coluna Waters Nova-Pak Cl8 (3,9 mm χ 150 mm, tamanho de partícula = 4 micrômetros, comprimento de onda em UV = 240 nm, tempo de retenção = 3,64 minutos) e uma mistura eluente de acetonitrila e H3PO4 aquoso 0,1% em uma razão de 20:80 em volume em uma vazão de fluxo de 1 mL/min. O produto em DMSOd6 foi caracterizado por um espectro de 1HRMN mostrando os seguintes deslocamentos químicos (δ, ppm): 11,10 (s, 1H), 7,47(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,03- 6,99 (dd, J=4,8 e 8,4 Hz, 2H), 6,52 (s, 2H), 5,09-5,02 (dd, J=5,3 e 12,4 Hz, 1H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 1H); e por um

espectro de CRMN mostrando os seguintes deslocamentos químicos (δ, ppm): 172,82, 170,11, 168,57, 167-37, 146,71, 135,46, 131,99, 121,70, 110,97, 108,52, 48,47, 30,97, 22,14. O ponto de fusão de produto verificado foi 315,5-317,5°C. Uma análise elementar deu os seguintes resultados em percentagem em peso: C, 56,98; H, 3,86; N9 15,35, que foram comparados com os valores calculados para Cf3HnN3O4, em por cento em peso: 57,14; H, 4,06; N, 15,38.

Exemplo 4 - Preparação de 3-nitro-N-etóxi-carbonil-ftalimida de acordo com o Esquema D

Cloro-formiato de etila (1,89 g, 19,7 mmol) foi adicionado em gotas durante 10 minutos em uma solução agitada de 3-nitro-ftalimida (3,0 g, 15,6 mmol) e trietil-amina (1,78 g, 17,6 mmol) em DMF (20 mL) a cerca de 0-5°C sob nitrogênio. A reação foi permitida aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura reacional foi lentamente adicionada em uma mistura agitada de gelo e água (60 mL). A lama foi filtrada e o sólido foi cristalizado em CHCl3 (15 mL) e éter de petróleo (15 mL) para dar 3,1 g (75%) de produto como um sólido quase branco: p.f. 100,0-100,5°C; 1HRMN (CDCl3) δ 8,25(d, J=7,5 Hz, 1H), 8,20(d, J=8,0 Hz, 1H), 8,03(t, J=7,9 Hz, .1Η), 4,49(q, J=7,l Hz, 2H), l,44(t, J=7,2 Hz, 3H); 13CRMN (CDCl3) δ .161,45, 158,40, 147,52, 145,65, 136,60, 132,93, 129,65, 128,01, 122,54, .64,64, 13,92; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 mm χ 150 mm, 4 micrômetros, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/ H3P04(aq) 0,1%, 5,17 min (98,11%); Anal. calculada para CnH8N2O6: C, 50,00; H, 3,05; N, 10,60. Verificado: C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54.

Exemplo 5 - Preparação de t-butil-N-(3-nitro-ftaIoil)-l-glutamina

Uma mistura de Exemplo 4 (1,0 g, 3,8 mmol), cloridrato de t- butil-éster de L-glutamina (0,9 g, 3,8 mmol) e trietil-amina (0,54 g, 5,3 mmol) em THF (30 mL) foi refluxada por 24 horas. O solvente THF foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (50 mL). a solução de CH2Cl2 foi lavada com água (2x15 mL) e salmoura (15 mL) e então seca. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2:EtOAc/7: 3) para dar 0,9 g (63%) de um material vítreo: 1HRMN (CDCl3) δ 8,15(d, J=7,9 Hz, 2H), 7,94(t, J-7,8 Hz, 1H), 5,57(b, 2H), 4,84(dd, J-5,1 e 9,7 Hz5 1H), 2,53-2,30(m, 4H), l,43(s, 9H); HPLC, Waters Nova- Pak/C18, 3,9 mm χ 150 mm, 4 micrômetros, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/ H3P04(aq) 0,1%, 6,48 min (99,68%); Análise quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,4 cm χ 25 cm, 1 mL/min, 240 nm, 5,32 min. (99,39%); Anal. calculada para CnH19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Verificado: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85.

Exemplo 6 -Preparação de N-(3-nitro-ftaloil)-l-gIutamina

Gás cloreto de hidrogênio foi borbulhado para dentro de uma solução agitada fria (5°C) de Exemplo 5 (5,7 g, 15,1 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) por 25 minutos. A mistura foi então agitada na temperatura ambiente por .16 horas. Éter (50 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. A lama foi filtrada para dar 4,5 g de sólido, que foi usado na reação seguinte: 1HRMN (DMSOd6) δ 8,36(dd, J-0,8 e 8,0 Hz, 1H), 8,24(dd, J=0,8 e 7,5 Hz, 1H), 8,1 l(t, J-7,9 Hz, 1H), 7,19(b, 1H), 6,72(b, 1H), 4,80(dd, J=3,5 e 8,8 Hz, 1Η), 2,30-2,10(m, 4H).

Exemplo 7 -Preparação de (S)3-(3’-nitro-ftalimido)piperidina-Z,6-diona

Uma mistura em suspensão de Exemplo 6 (4,3 g, 13,4 mmol) em CH2Cl2 anidro (170 mL) foi esfriada para -40 0C com um banho de gelo seco / isopropil-álcool (IPA). Cloreto de tionila (1,03 mL, 14,5 mmol) foi adicionado em gotas seguido por piridina (1,17 mL, 14,5 mmol). Após 30 minutos, trietil-amina (2,06 mL, 14,8 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a cerca de -30 a -40°C por 3 horas. A mistura foi filtrada e lavada com CH2Cl2 para dar 2,3 g (57%) de produto bruto. O produto bruto foi recristalizado em acetona (300 mL) para dar 2 g de produto como um sólido branco: p.f. 259,0-284,00C (dec); 1HRMN (DMSOd6) δ ll,19(s, 1H), 8,34(d, J=7,8 Hz, 1H)5 8,23(d, J-7,1 Hz, 1H), 8,12(t, J=7,8 Hz, 1H), 5,25~5,17(dd, J=5,2 e 12,7 Hz, 1H), 2,97-2,82(m, 1H), 2,64-2,44(m, 2H), 2,08-2,05(m, 1H); 13CRMN (DMSOd6) δ 172,67, 169,46, 165,15, 162,50, 144,42, 136,78, .132,99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71; HPLC, Waters Nova- Pak/C18, 3,9 mm χ 150 mm, 4 micrômetros, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/H3P04(aq) 0,1%, 4,27 min.(99,63%); Anal. calculada para CbH9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Verificado: C, 51,67; H, 2,93; N, .13,57.

Exemplo 8 -Preparação de (S)-3-(3'-amino-ftaIimido)-piperidina-2,6- diona

Uma mistura de (S)-3-(3'-nitro-ftalimido)-piperidina-2,6-diona (0,76 g, 2,5 mmol) e Pd 10% / C (0,3 g) em acetona (200 mL) foi hidrogenada em uma aparelhagem Parr-Shaker a 344,7 Pa de hidrogênio por 24 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O sólido foi agitado com acetato de etila quente por 30 minutos para dar 0,47 g (69%) de produto como um sólido amarelo: p.f. 309-3IO0C; 1HRMN (DMSOd6) δ 11,10 (s, 1H), 7,47(dd, J=7,2 e 8,3 Hz, 1H), 7,04-6,99(dd, J=6,9 e 8,3 Hz, 2H), 6,53(s, 2H), 5,09-5,02(dd, J=5,3 e 12,4 Hz, 1H), 2,96-2,82(m, .1Η), 2,62-2,46(m, 2H), 2,09-1,99(m, 1H); 13CRMN (DMSOd6) δ 172,80, .170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69, 110,98, 108,54, 48,48, 30,97, 22,15; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 mm χ 150 mm, 4 micrômetros, 1 mL/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/H3P04(aq) 0,1 %, 4,99 min. (98,77%); Análise Quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 cm χ 25 cm, 1 mL/min, .240 nm, 30/70 Hexano/IPA 9,55 min.(l,32%), 12,55 min (97,66%); Anal. CalculadaparaCi3HilN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Verificado: C, 57,15; H, 4,15; N, 14,99.

Exemplo 9 -Preparação de t-butil-N-(3-nitro-ftaloil)-D-glutamina

Uma mistura de Exemplo 4 (5,9 g, 22,3 mmol), t-butil-éster de

D-glutamina (4,5 g, 22,3 mmol) e trietil-amina (0,9 g, 8,9 mmol) em THF (100 mL) foi refluxada por 24 horas. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (100 mL) e lavada com água (2x50 mL), salmoura (50 mL) e seca. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (2% CH3OH em CH2Cl2) para dar 6,26 g (75%) de produto como um material vítreo: 1HRMN (CDCl3) δ 8,12(d, J=7,5 Hz, 2H), 7,94(dd, J=7,9 e 9,1 Hz, .1H), 5,50(b, 1H), 5,4l(b, 1H), 4,85(dd, J=5,l e 9,8 Hz, 1H), 2,61-2,50(m, .2H), 2,35-2,27(m,2H), l,44(s, 9H); 13CRAlN (CDCl3) δ 173,77, 167,06, .165,25, 162,51, 145,07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 83,23, 53,18, 32,27, 27,79, 24,42; HPLC, Waters Nova-Pak/C 18, 3,9 mm χ 150 mm, 4 micrômetros, 1 mL/min, 240 nm, 25/75 CH3CNA), H3PO4 (aq) 1 %, 4,32 min. (99,74%); Análise quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 cm x25 cm, 1 mL/min, .240 nm, 55/45 Hexano/DPA 5,88 min. (99,68%); Anal. calculada para C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Verificado: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.

Exemplo 10 - Preparação de N-(3-nitro-ftaIoil)-D-glutamina

Gás cloreto de hidrogênio foi borbulhado para dentro de uma solução fria (5°C) de Exemplo 9 (5,9 g, 15,6 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) por .1 hora então agitado na temperatura ambiente por outra hora. Éter (100 mL) foi adicionado e agitado por outros 30 min. A mistura foi filtrada, lavada com éter (60 mL) e seca (40°C, < 133,3 Pa) para dar 4,7 g (94%) de produto: 1HRMN (DMSOd6) δ 8,33(d, J=7,8 Hz, 1H), 8,22(d, J=7,2 Hz5 1H), 8,1 l(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,19(b, 1H), 6,72(b, 1H), 4,81(dd, J=4,6 e 9,7 Hz, 1H), 2,39- 2,12(m, 4H); 13CRMN (DMSOd6) δ 173,21, 169,99, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23, 122,52,51,87,31,31,23,87. Exemplo 11 -Preparação de (R)-3-(3f-nitro-ftalimido)-piperidina-2,6- diona

Uma mistura em suspensão de Exemplo 10 (4,3 g, 13,4 mmol) em CH2Cl2 anidro (170 mL) foi esfriada para -40°C com banho de gelo seco / IPA. Cloreto de tionila (1,7 g, 14,5 mmol) foi adicionado em gotas seguido por piridina (1,2 g, 14,5 mmol). Após 30 minutos, trietil-amina (1,5 g, 14,8 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a de -30 a -40°C por 3 horas. A mistura foi filtrada, lavada com CH2Cl2 (50 mL) e seca (60°C, < 133,3 Pa) para dar 2,93 g de produto. Mais 0,6 g de produto foi obtido do filtrado de cloreto de metileno. Ambas as frações foram combinadas (3,53 g) e recristalizadas em acetona (450 mL) para dar 2,89 g (71%) de produto como um sólido branco: p.f. 256,5-257,5°C; 1HRMN (DMSOd6) δ ll,18(s, 1H), 8,34(dd, J=0,8 e 7,9 Hz, 1H), 8,23(dd, J-0,8 e 7,5 Hz, 1H), 8,12(t, J=7,8 Hz, 1H), 5,22(dd, J-5,3 e 12,8 Hz, 1H), 2,97-2,82(m, 1H), 2,64-2,47(m, 2H), 2,13-2,04(m, 1H); 13CRMN (DMSOd6) δ 172,66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21,70; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 mm χ 150 mm, 4 micrômetros, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/H3P04(aq) 0,1 %, 3,35 min.(100%); Anal. calculada para C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N,13,86. Verificado: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.

Exemplo 12 -Preparação de (R)-3-(3f-amino-ftaIimido)-piperidina-2,6- diona

Uma mistura de Exemplo 11 (1,0 g, 3,3 mmol) e Pd 10% / C (0,2 g) em acetona (250 mL) foi hidrogenada em uma aparelhagem Parr- Shaker a 344,7 Pa de hidrogênio por 4 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O sólido amarelo foi seco, transformado em lama em EtOAc quente (20 mL) por 30 minutos para dar .0,53 g (59%) de produto como um sólido amarelo: p.f. 307,5-309,5°C; 1HRMN (DMSOd6) δ ll,06(s, 1H), 7,47(dd, J=7,0 e 8,4 Hz, 1H), 7,02(dd, .3=4,6 e 8,4 Hz, 2H), 6,53(s, 2H), 5,07(dd, 1-5,4 e 12,5 Hz, lH),2,952,84(m, .1H), 2,62-2,46(m, 2H), 2,09-1,99(m, 1H); 13CRMN (DMSOd6) δ 172,78, .170,08, 168,56, 167,35, 146,70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95, 108,53, .48,47, 30,96, 22,14; HPLC, Waters Nove-Pak/C18, 3,9 mm χ 150 mm, 4 micrômetros, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/ H3P04(aq) 0,1 %, 3,67 min.(99,68%); Análise quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 cm χ 25 cm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 Hexano/IPA 7,88 min. (97,48%); Anal. calculada para C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Verificado: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14.

Exemplo 13 - Preparação de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol- .1,3-diona de acordo com o Esquema E

Uma mistura de cloridrato de ácido 3-amino-ftálico (200 g, .0,92 mol, de Prosynth Ltd., Suffolk, UK), cloridrato de 3-amino-glutarimida (159 g, 0,96 mol, de Evotec OAI, Hamburgo, Alemanha), acetonitrila (2,0 L), e ácido acético (577 g, 9,6 moles, de Fisher Scientifc) foi carregada para dentro de um vaso de reação. Após a mistura ser agitada por 15 minutos, trietil-amina (465,0 g, 4,6 moles, de Aldrich, Milwaukee, WI) foi adicionada em gotas durante 30-35 minutos enquanto que a temperatura de reação foi mantida em 20-25°C. A seguir, a mistura reacional foi agitada adicionalmente por 10-15 minutos e então refluxada a cerca de 85 a 87°C por cerca de 5 a 7 horas ou até o controle de processo, i.e., HPLC AP a 240 nm, indicar que <2% de ácido 3~amino-ftálico permanecia na mistura reacional. Após a mistura reacional ser esfriada para cerca de 20 a 25°C durante 1-2 horas, 1,0 L de água foram adicionados durante 15-30 minutos a cerca de 20 a 25°C. A mistura resultante foi agitada a cerca de 15 a 20°C por cerca de 20 a 30 minutos para proporcionar um precipitado de sólido amarelo, que foi filtrado, lavado com água DI (3 χ 1,0 L) e acetonitrila (2 χ 500 mL), e então seco a cerca de 35 a 40°C em vácuo para um peso constante de 210,0 g (84 %).

Exemplo 14 -Preparação de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol- 1,3-diona

Exemplo 14 foi preparado similarmente de acordo com o procedimento do exemplo 13 exceto que não houve ácido acético; a quantidade de trietil-amina foi reduzida de 4,6 moles para 3,2 moles; e o tempo de refluxo foi aumentado de cerca de 5 a 7 horas para cerca de 47 horas. A quantidade de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol-l,3- diona na mistura reacional verificada foi de 94%.

Exemplo 15 -Preparação de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol- 1,3-diona

Exemplo 15 foi preparado similarmente de acordo com o procedimento do exemplo 13 exceto que não houve ácido acético e os 4,6 moles de trietil-amina foram substituídos por 9,2 moles de imidazol. A quantidade de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol-l ,3-diona na mistura reacional verificada foi de 92%.

Exemplo 16 -Preparação de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidiniI)-isoindol- 1,3-diona

Exemplo 16 foi preparado similarmente de acordo com o procedimento do exemplo 13 exceto que os 4,6 moles de trietil-amina foram substituídos por 9,2 moles de imidazol. A quantidade de 4-amino-2-(2,6- dioxo-3-piperidinil)-isoindol- 1,3-diona na mistura reacional verificada foi de 85%.

Exemplo 17 - Recristalização de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)- isoindol-1,3-diona Os estereoisômeros e racematos de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3- piperidinil)-isoindol-l,3-dionatais como os Exemplos 3, 8, e 12-16 podem ser purificados por recristalização como descrito abaixo. Uma mistura de Exemplo 13 bruto (200 g) e DMSO (800 mL) foi carregada para dentro de um vaso de reação. A lama resultante foi aquecida a cerca de 45 a 50°C e então agitada até ser alcançada dissolução total do sólido (cerca de 10 a 15 minutos). A solução resultante foi clarificada a cerca de 45 a 50°C seguido por uma lavagem da linha com DMSO (400 mL) a cerca de 45 a 50°C. A solução foi adicionada em água purificada (7,2 L) a cerca de 75 a 80°C durante pelo menos 60 minutos. A suspensão resultante foi esfriada a cerca de 15 a 20°C durante pelo menos 1,5 horas e agitada na mesma temperatura por cerca de 1,5 a 2 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água purificada (2x2 L). O produto purificado foi seco sob vácuo a cerca de 35 a 40°C até ser alcançado peso constante. O rendimento de produto purificado foi 196,8 g (recuperação de 98%). O ponto de fusão do produto verificado foi de 321-323°C.

A presente invenção não é para ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas nos exemplos que são intencionados como ilustrações de uns poucos aspectos da invenção e quaisquer modalidades que são funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo desta invenção. De fato, várias modificações da invenção em adição àquelas aqui mostradas e descritas se tornarão evidentes para aquelas pessoas experientes na arte e são intencionadas para caírem dentro das reivindicações anexas.

Claims (43)

1. Processo para preparar um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 41</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, forma polimorfa ou estereoisômero, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de ciclizar um composto de Fórmula (II) ou (IIA): <formula>formula see original document page 41</formula> ou um seu sal com um agente de ciclização de Formula (V): <formula>formula see original document page 41</formula> na qual R1 é H, Fj benzila, (CrC8)alquila, (C2-C8)alquenila, ou (C2- C8)alquinila; e cada um de X e Y é independentemente uma imidazolila, benzimidazolila ou benzotriazolila substituída ou não substituída.

1 REIVINDICAÇÕES

2.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II) é ciclizado.

3.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (IIA) é ciclizado.

4.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um solvato que é um hidrato.

5.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de ciclização é um composto de carbonil- diimidazol.

6.Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto de carbonil-diimidazol é 1,1 '-carbonil- ( diimidazol.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a razão de o composto de Fórmula (II) ou (IIA) para 1,1'- carbonil-diimidazol é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,2.

8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a etapa de ciclização ocorre em um solvente.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente é acetonitrila e N-metil-pirrolidinona.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente é acetonitrila e a temperatura de reação é de cerca de 8O0C a cerca de 87°C.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o tempo de reação é de cerca de 1 hora a cerca de 5 horas.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II) ou (IIA) é preparado pela redução um composto de Fórmula (III) ou (IIIA) respectivamente: <formula>formula see original document page 42</formula> com um agente redutor, na qual R1 é H, F, benzila, (Ci-Cg)alquila, (C2- Cg)alquenila, ou (C2-C8)alquinila.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é hidrogênio e Pd 10% / C.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o hidrogênio está em uma pressão de cerca de 276 kPa a cerca de 345 kPa.

15. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre em um solvente.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o solvente é metanol.

17. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (III) ou (IIIA) é preparado pela reação de anidrido 3-nitro-ftálico com um composto de Fórmula (IV) ou (IVA) respectivamente: <formula>formula see original document page 43</formula> na qual R1 é H, F, benzila, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, ou (C2- C8)alquinila.

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a reação ocorre em um solvente.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o solvente é dimetil-formamida.

20. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a temperatura de reação é de cerca de 80°C a cerca de 87°C.

21. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é uma amina livre.

22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender uma etapa de reagir a amina livre com um ácido em uma razão em mol de cerca de 1:1 para formar um sal ácido.

23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido clorídrico.

24. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (III) é preparado pelas etapas de: (a) reagir 3-nitro-N-etóxi-carbonil-ftalimida com um éster de glutamina possuindo a Fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 44</formula> ou um seu sal ácido na presença de um primeiro catalisador para formar um composto de Fórmula (IX) ou um seu sal, solvato, forma polimorfa ou estereoisômero: <formula>formula see original document page 44</formula> (b) reagir o composto de Fórmula (IX) ou um seu sal, solvato, forma polimorfa ou estereoisômero com cloreto de hidrogênio, na qual R1 é H, F, benzila, (CrC8)alquila, (C2-C8)alquenila, ou (C2-C8)alquinila; e R8 é alquila ou aralquila.

25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender uma etapa de preparar a 3-nitro-N- etóxi-carbonil-ftalimida pela reação de 3-nitro-ftalimida com cloro-formiato de etila na presença de um segundo catalisador.

26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o primeiro catalisador e o segundo catalisador são cada um trietil-amina.

27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R1 é H; e R8 é t-butila ou benzila.

28. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VIII) é cloridrato de t-butil-éster de L-glutamina e o composto de Fórmula (III) é o (S)-enantiômero.

29. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VIII) é cloridrato de t-butil-éster de D-glutamina e o composto de Fórmula (III) é o (R)-enantiômero.

30. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VIII) é uma mistura racêmica de cloridrato de t-butil-éster de glutamina e o composto de Fórmula (III) é uma mistura racêmica.

31. Processo para preparar um composto de Fórmula (I): <image>image see original document page 45</image> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, forma polimorfa ou estereoisômero, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reagir ácido 3-amino-ftálico ou um seu sal com um composto de 3-amino- glutarimida de Fórmula (X) ou um seu sal: <image>image see original document page 45</image> em um solvente, na qual R1 é H, F, benzila, (CrC8)alquila, (C2-C8)alquenila, ou (C2-C8)alquinila.

32. Processo de acordo com a reivindicação 1, 12, 17 ou 31, caracterizado pelo fato de que R1 éH.

33. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 31, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é uma mistura racêmica, o (+)~enantiômero ou o (-)-enantiômero.

34. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a etapa de reagir ocorre na presença de um catalisador selecionado de uma base, um ácido ou uma sua combinação.

35. Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o catalisador é a base.

36. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a base é uma trialquil-amina, um imidazol substituído ou não substituído ou uma sua mistura.

37. Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o catalisador é uma combinação da base e o ácido.

38. Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a base é uma amina e o ácido é um ácido carboxílico.

39. Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a amina é trietil-amina e o ácido carboxílico é ácido acético.

40. Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a razão em mol de trietil-amina para ácido acético é de cerca de 1:10 acerca de 1:1.

41. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o solvente é acetonitrila.

42. Processo de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a temperatura de reação é de cerca de 80°C a cerca de 87°C.

43. Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o tempo de reação é de cerca de 5 horas a cerca de 7 horas.