MX2007016290A - Procesos para la preparacion de compuestos de 4-amino-2(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona nuevos procesos para la preparacion de compuestos de 4-amino-2(2,6-dioxopiperidin-3-il)iso indolin-1,3-diona insustituidos y sustituidos que son utiles, por ejemplo, para la prevencion de enfermedades y condiciones relacionadas con un nivel anormalmente alto de TNF-( o con una actividad anormalmente elevada de TNF-(. La invencion puede proporcionar procesos mejorados y/o eficientes para la produccion comercial de compuestos de 4-amino-2(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoin dolin-1,3-diona insustituidos y sustituidos, incluyendo, sin limitarse a este ejemplo, 4-amino-2(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoind olin-1,3-diona insustituida.

Description

PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE 4-AMINQ-2- (2 , 6- DIOXOPIPERIDIN-3-IL) ISOINDOLIN-1, 3-DIONA 1. REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/696,224, presentada el día 30 de junio de 2005. 2. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona procesos para la preparación de compuestos útiles para la reducción de los niveles o actividad del factor de necrosis tumoral a en mamíferos. Más específicamente, la invención proporciona procesos para la preparación de compuestos 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1, 3-diona insustituidos y sustituidos . 3. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La producción excesiva o no regulada del factor de necrosis tumoral a o TNF-a ha sido implicada en numerosas condiciones de enfermedad. Estas incluyen endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)), caquexia (Dezube et al., Lancet 335 (8690), 662 (1990)), y síndrome de depresión respiratoria del adulto (Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). En la literatura como, por ejemplo, en la publicación internacional No. WO 98/03502 y en Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1625-1630 (1999) se ha mostrado que ciertas 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas reducen los niveles de TNF-a. Una isoindol-1, 3-diona sustituida que ha demostrado ciertos valores terapéuticos es la 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindol-1, 3-diona (THALOMID™) . Se ha mostrado que este compuesto es o se considera útil en el tratamiento o la prevención de una amplia gama de enfermedades y condiciones incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, cánceres, enfermedades cardíacas, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, osteoporosis y lupus. Existen métodos para sintetizar compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindol-1, 3-diona sustituidos y no sustituidos de conformidad con lo descrito en las patentes norteamericanas Nos. 6,395,754 y 5,635,517. Mientras que estos métodos son útiles para la preparación de compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1, 3-diona insustituidos y sustituidos, se siguen requiriendo de métodos alternativos o mejorados para su preparación, particularmente a escala comercial. Las citas en las referencias de la Sección 2 de esta solicitud no deben considerarse como un reconocimiento que dicha referencia es técnica anterior con relación a la presente solicitud. 4. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece procesos eficientes para la preparación de compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin- 3-il) isoindolin-1, 3-diona insustituidos y sustituidos, especialmente la 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindoliln-1, 3-diona insustituida. En un aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de 4-amino-2- (2 , 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona insustituido o sustituido de fórmula ( I ) : o una sal, solvato incluyendo hidrato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el proceso comprende el paso de ciclizar un compuesto de N-(3-aminoftaloil) -glutamina de fórmula (II) o un compuesto de N- (3-aminoftaloil) -isoglutamina de fórmula (IIA): o una sal del mismo con un agente de ciclización de fórmula (V) : en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (Ci-Cß) , alquenilo (C2-Cs) o alquinilo (C2-Cs) , y cada uno de X e Y es, independientemente, un imidazolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo insustituido o sustituido. En ciertas modalidades, R1 de fórmula (I) ó (II) es H. En algunas modalidades, el agente de ciclización es un compuesto de carbonildiimidazol de fórmula (VI) : en donde cada uno de R .2, t R->3J T RD4J TR->5, pRd° ,yT DR7 es, independientemente, H, alquilo, halo, nitro, ciano, acilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo o alcoximetilo. En una modalidad particular, el compuesto de carbonildiimidazol es 1, 1' -carbonildiimidazol (es decir, en donde cada uno de R2, R3, R4, R5, R6 y R7 de la fórmula (VI) es H) . En una modalidad adicional, la proporción entre el compuesto de fórmula (II) a 1, 1' -carbonildiimidazol es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.2. En otra modalidad, la ciclización ocurre en acetonitrilo. En otra modalidad, la ciclización ocurre en tetrahidrofurano. En una modalidad adicional, la temperatura de reacción de ciclización es de aproximadamente 80° C a aproximadamente 87° C. En otra modalidad, el tiempo de reacción de ciclización es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas. En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona insustituida o sustituida de fórmula (I) o una sal o solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el proceso comprende el paso de hacer reaccionar ácido 3-aminoftálico o una sal del mismo con un compuesto 3-aminoglutarimida de fórmula (X) o una sal del mismo: en un solvente, en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-Cß) . En algunas modalidades, R1 de la fórmula (I) o (X) es H. En ciertas modalidades, el paso de reacción ocurre en presencia de una base, un ácido o una combinación de ellos. En otra modalidad, el paso de reacción ocurre en presencia de una base que, en algunos casos, puede ser trialquilamina, un imidazol sustituido o insustituido, o una mezcla de ellos. En ciertas modalidades, el paso de reacción ocurre en presencia de la base y del ácido en donde la base puede ser una amina como por ejemplo trietilamina y el ácido puede ser un ácido carboxílico, como por ejemplo ácido acético. En ciertas modalidades, la proporción molar entre trietilamina y ácido acético es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:1. En otra modalidad, el solvente es acetonitrilo. En una modalidad adicional, la temperatura de reacción es de aproximadamente 85-87° C. En una modalidad adicional, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 horas. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 5.1 Terminología Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "halo", "halógeno" o similares se refieren a -F, -Cl, -Br ó -I. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "alquilo" o "grupo alquilo" refieren a una cadena de hidrocarburo saturado, monovalente, no ramificado o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, grupo alquilo (Ci-Ca) , como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2, 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-l-butilo, 3, 3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, heptilo, y octilo. Un grupo alquilo puede estar insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados . Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "alquenilo" o "grupo alquenilo" se refieren a una cadena hidrocarburo monovalente, ramificado o no ramificado, que tiene uno o varios enlaces dobles ahí. El enlace doble de un grupo alquenilo puede estar no conjugado o bien estar conjugado con otro grupo insaturado. Grupos alquenilo adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, grupos alquenilo (C2-Ca) como por ejemplo vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buten) -pentenilo. Un grupo alquenilo puede estar insustituido o bien sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "alquinilo" o "grupo alquinilo" se refieren a una cadena de hidrocarburo monovalente, no ramificado o ramificado que tiene uno o varios enlaces triples ahí. El enlace triple de un grupo alquinilo puede no estar conjugado o bien puede estar conjugado con otro grupo insaturado.

Grupos alquinilo adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, grupos alquinilo (C2-C8) como por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo y 4-butil-2-hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar insustituido o bien estar sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" como se utiliza para describir un compuesto o una porción química significa que por lo menos un átomo de hidrógeno de este compuesto o porción química está reemplazado con una segunda porción química. La segunda porción química puede ser cualquier sustituyente adecuado que no cancela la utilidad sintética o farmacéutica de los compuestos de la invención o de los intermedios útiles para su preparación. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: alquilo (C?-C8) ; alquenilo (C2-C8) ; alquinilo (C2-C8) ; arilo; heteroarilo (C2-Cs) ; heterocicloalquilo (C?-C6) ; cicloalquilo (C3-C ) ; O-alquilo (Cj.-C8) ; O-alquenilo (C2-C8) ; O-alquinilo (C2-C8) ; O-arilo; CN; OH; oxo; halo, C(0)OH; COhalo; 0(CO)halo; CF3, N3; N02, NH2; NH (alquilo (Ci-Cß) ) ; N (alquilo (C?-C8) ) 2 ! NH (arilo); N (arilo) 2; (C0)NH2; (CO) NH (alquilo (C?-C8) ) ; (CO) N (alquilo (C?-C8) ) 2; (CO) NH (arilo) ; (CO) N (arilo) 2; 0(CO)NH2; NHOH; NOH (alquilo (Ci- C8)); NOH (arilo); O (CO) NH (alquilo (C?-C8) ) ; O (CO) N (alquilo (Ci-C8))2; 0(CO)NH(arilo) ; O (CO) N (arilo) 2; CHO; CO (alquilo (C?-C8) ) ; CO (arilo); C (0)0 (alquilo (C?-C8) ) ; C (0)0 (arilo) ; 0 (CO) (alquilo (C?-C8) ) -; 0 (CO) (arilo) ; 0 (CO) 0 (alquilo (C?-C8) ) ; 0 (C0)0 (arilo) ; S-alquilo (C?-C8) ; S-alquienilo (C?-C8) ; S-alquinilo (C?-C8) ; y S-arilo. Una persona con conocimientos en la materia podrá fácilmente seleccionar un sustituyente adecuado con base en la estabilidad y la actividad farmacológica y sintética del compuesto de la invención. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, una composición calificada como "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composición contiene menos que aproximadamente 20% en peso, con mayor preferencia menos que aproximadamente 10% en peso, con preferencia aún mayor menos que aproximadamente 5% en peso, y de manera muy especialmente preferible menos que aproximadamente 3% en peso del compuesto. Como se utiliza aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoquímicamente pura" se refiere a una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de dicho compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto esteroméricamente puro típico comprende más que aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, con mayor preferencia más que aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 10% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, con preferencia aún mayor más que aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 5% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, y con preferencia todavía mayor más que aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 3% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente pura" se refiere a una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. Como se utiliza aquí y a menos que se indique lo contrario, el termino "racémico" o "racemato" significa aproximadamente 50% de un enantiómero y aproximadamente 50% del enantiómero correspondiente con relación a todos los centros quirales en la molécula. La invención abarca todas las mezclas enantioméricamente puras, enantioméricamente enriquecidas, diastereoméricamente puras, diastereoméricamente enriquecidas y racémicas de los compuestos de la invención. Como se utilizan aquí y a menos que se indique lo contrario, los términos "proceso (s) de la invención" o "proceso (s) de preparación" o "proceso (s) para la preparación" se refieren a los métodos divulgados aquí que son útiles para preparar un compuesto de la invención. Modificaciones a los métodos divulgados aquí (por ejemplo materiales iniciales, reactivos, grupos protectores, solventes, temperaturas, tiempos de reacción, purificación" están también abarcadas dentro del marco de la presente invención. Como se utilizan aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "agregar", "reaccionar" o similares significan la puesta en contacto de un reactivo, solvente, catalizador, grupo reactivo o similares con otro reactivo, solvente, catalizador, grupo reactivo o similar. Los reactivos, solvente, catalizadores, grupos reactivos o similares pueden agregarse individualmente, de manera simultánea o separadamente y pueden agregarse en cualquier orden. Pueden agregarse en presencia o ausencia de calor y pueden opcionalmente agregarse bajo una atmósfera inerte. Una "reacción" puede referirse a formación in situ o reacción intramolecular en donde los grupos reactivos están en la misma molécula. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, una reacción que es "sustancialmente completa" o impulsada hasta "terminación sustancial" significa que la reacción ha alcanzado un rendimiento superior a aproximadamente el 80%, con mayor preferencia ha alcanzado un rendimiento superior a aproximadamente 90%, con preferencia aún mayor ha alcanzado un rendimiento superior a aproximadamente 95%, y muy especialmente ha alcanzado un rendimiento superior a aproximadamente 97% del producto deseado. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitarse a estos ejemplos, sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invención. Compuestos de la invención que son básicos por naturaleza pueden formar una amplia gama de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que pueden ser utilizados para preparar sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son los ácidos que forman sales que comprenden aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, bromuro, yoduro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metiisulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietioduro, y pamoato. Compuestos de la presente invención que incluyen un grupo amino pueden formar también sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados arriba. Compuestos de la invención que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales de base con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos no limitativos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinos férreos, y en particular, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro. Como se utiliza aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "hidrato" se refiere a un compuesto de la presente invención o una sal del mismo que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Como se utiliza aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" se refiere a un solvato formado a partir de la asociación de una o varias moléculas de solvente con un compuesto de la presente invención. El término "solvato" incluye hidratos (por ejemplo, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares) . Como se utiliza aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "polimorfo" se refiere a formas cristalinas sólidas de un compuesto de la presente invención o complejo del mismo. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden presentar diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas. Como se utiliza aquí y a menos que se indique lo contrario, la expresión "enfermedades o condiciones relacionadas con una actividad o nivel anormalmente elevado de TNF-a" se refiere a enfermedades o condiciones que no surgirían, perdurarían o causarían síntomas si el nivel o actividad de TNF-a fuese inferior, o a actividades o condiciones que pueden ser prevenidas o tratadas mediante una reducción del nivel o actividad de TNF-a. Como se utilizan aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento", y "tratando" se refieren a una acción que ocurre mientras un paciente esté padeciendo de una enfermedad o trastorno específico, que reduce la severidad o los síntomas de la enfermedad o trastorno o retarda o hace más lenta la progresión o los síntomas de la enfermedad o del trastorno. Siglas o símbolos para grupos reactivos tienen las definiciones siguientes: HPLC = cromatografía líquida de alto desempeño, CH3CN = acetonitrilo, DMF = dimetil formamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, THF = tetrahidrofurano, CH2C12 = cloruro de metileno y CDl = 1, 1' -carbonildiimidazol . Si existe una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dado a esta estructura, la estructura ilustrada debe recibir mayor importancia. Además, si la estereoquímica de una estructura o un porción de la misma no se indica, por ejemplo, con líneas en negritas o con líneas de rayas, la estructura o porción de la misma debe interpretarse como abarcando todos los estereoisómeros de ella. La invención puede entenderse más completamente con referencia a la siguiente descripción detallada y a los ejemplos ilustrativos que se contemplan para ofrecer ejemplos no limitativos de la invención. 5.2 Procesos de la invención La presente invención proporciona procesos para preparar compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona insustituida y sustituida. En general, los procesos de la presente invención pueden abarcar medios mejorados o eficientes para la producción comercial o a gran escala de compuestos que 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona insustituida y sustituida. Los compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoinolin-1, 3-diona insustituida y sustituida pueden utilizarse para preparar composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades y condiciones incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, cánceres, enfermedades cardiacas, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, osteoporosis y lupus. En general, las composiciones farmacéuticas pueden comprender por lo menos uno de los compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1, 3-diona o una sal, solvato, polimorfo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de ellos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a pacientes tratados para una amplia gama de enfermedades y condiciones. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender además por lo menos un vehículo, excipiente, diluyente, un segundo agente activo o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se utilizan en la preparación de formas de dosificaciones individuales unitarias. Formas de dosificación unitarias individuales son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo sublingual, nasal, vaginal, cística, rectal, prepucial, ocular, bucal o aural) , parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intraarterial) , tópica (por ejemplo, gotas para los ojos, u otras preparaciones oftálmicas) , transdérmica o transcutánea a un paciente. Ejemplos no limitativos de formas de dosificación incluyen tabletas, comprimidos oblongos, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina elástica blanda) , grageas, pastillas, dispersiones, supositorios, polvos, aerosoles (por ejemplo, rocíos nasales o inhaladores) , geles, formas líquidas de dosificación adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones y elíxires, formas líquidas de dosificación adecuadas para administración parenteral a un paciente, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para administración tópica, y sólidos estériles (por ejemplo sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser reconstituidos para proporcionar formas líquidas de dosificación adecuadas para administración parenteral a un paciente. En algunas modalidades, la invención proporciona procesos para preparación de compuestos de 4-amino-- ( , -dioxopiperidin--il) isoindolin-, -diona de Fórmula (I): o una sal, solvato, polimorfo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende el paso de ciclizar un compuesto de N- (-aminoftaloil) glutamina de Fórmula (II), un compuesto de N- (-aminoftaloil) -isoglutamina de (IIA) o una sal de ellas Con un agente de ciclización en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , ó alquinilo (C2-C8) . En una modalidad, R1 de Fórmula (I) y/o (II) es H. En una modalidad particular, R1 de Fórmula (I) y/o (II) es alquilo (C?-C8) . En una modalidad adicional, R1 de Fórmula (I) y/o (II) es metilo. En otra modalidad, el solvato es un hidrato. La ciclización del compuesto de la Fórmula (I) con el agente de ciclización puede ocurrir en un solvente como por ejemplo acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N-metilpirrolidinona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, y combinaciones de ellos. En una modalidad, el solvente es acetonitrilo. En otra modalidad, el solvente es acetonitrilo en ebullición. La temperatura de la reacción puede ser cualquier temperatura útil para la reacción de ciclización de conformidad con una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la temperatura de reacción de ciclización puede variar de aproximadamente 20° C a aproximadamente 100° C. En algunas modalidades, la temperatura de reacción y ciclización es de aproximadamente 50° C a aproximadamente 90° C. En otras modalidades, la temperatura de reacción de ciclización es de aproximadamente 80° C a aproximadamente 87° C. En una modalidad particular, la temperatura de reacción de ciclización es el punto de ebullición (es decir, 81-82° C a una presión atmosférica) de acetonitrilo. El tiempo de reacción de ciclización puede ser cualquier lapso de tiempo útil para la reacción de ciclización de conformidad con una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el tiempo de reacción de ciclización puede variar de aproximadamente a aproximadamente 24 horas, según la temperatura de reacción. En general, entre más elevada es la temperatura de reacción, más corto es el tiempo de reacción. En una modalidad, el solvente es acetonitrilo, la temperatura de reacción es de aproximadamente 80° C a aproximadamente 87° C, y el tiempo de reacción es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas. El agente de ciclización puede ser cualquier sustancia química que puede provocar una reacción de formación de anillo entre el grupo amida y el grupo carboxílico de Fórmula (II) o (HA) . En ciertas modalidades, el Agente de ciclización puede tener la Fórmula siguiente: en donde cada uno de X e Y es, independientemente, un imidazolilo, bencimidazolilo benzotriazolilo insustituido o sustituido. El reactivo de ciclización de Fórmula (V) puede comprarse en un proveedor comercial o bien puede prepararse de conformidad con cualquier método aparente a una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, el agente de ciclización de Fórmula (V) puede prepararse mediante la reacción de fosgeno (C0C12) con un compuesto de lH-imidazol, lH-bencimidazol, lh-benzotriazol insustituido o sustituido. La reacción entre fosgeno y un compuesto de 1H-imidazol se describe en Batey et al . Tetrahedrom Lett . , 1998, 39, 6267. La reacción entre fosgeno y un compuesto de 1H-benzotriazol se describe en Katritzky et al . , JJ Org. Chem . , 1997, 62, 4155. En algunas modalidades, el agente de ciclización es un compuesto de carbonildiimidazol que tiene la Fórmula: en donde cada uno de R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es, independientemente, H, alquilo, halo, nitro, ciano, acilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo, o alcoximetilo. El compuesto carbonildiimidazol de la Fórmula (VI) puede comprarse en un proveedor comercial o prepararse de" conformidad con cualquier método aparente a una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, el compuesto de carbonildiimidazol de las Fórmula (VI) puede prepararse mediante la reacción de fosgeno (C0C12) con un compuesto de lH-imidazol insustituido o sustituido o una combinación de ellos. Algunos ejemplos no limitativos del compuesto de lH-imidazol adecuado para esa invención incluyen lH-imidazol, 2-metil-lH-imidazol, lH-imidazol-5-carbaldehido, 2-etil-lH-imidazol, 2-isopropil-lH-imidazol, 2-etil-5-metil-lH-imidazol, 2-propil-lH-imidazol, 2-nitro-lH-imidazol, 5-nitro-lH-imidazol, metil-lH-imidazol-5-carboxilato, 4- (2-metoxietil) -lH-imidazol, 2-metil-5-nitro-lH-imidazol y 5-metil-4-nitro-lH-imidazol, todos ellos pueden obtenerse a partir de un proveedor comercial como por ejemplo Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl o bien pueden o prepararse a través de métodos conocidos por parte de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Ejemplos no limitativos del compuesto de carbonildiimidazol incluyen 1,1' -carbonildiimidazol, 2,2' -dimetil-1, 1' -carbonildiimidazol, 2,2' -dietil-1, 1' -carbonildiimidazol, 2, 2' -diisopropil-1, 1' -carbonildiimidazol y 2, 2' -dinitro-1, 1' -carbonildiimidazol, todos los cuales pueden obtenerse comercialmente a partir de un proveedor como por ejemplo Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl o bien pueden prepararse a través del método descrito arriba. En una modalidad, el compuesto de carbonildiimidazol es 1, 1' -carbonildiimidazol . En modalidades adicionales, el agente de ciclización se selecciona entre la Fórmula (V) , S0C12, P0C13, derivados de S0C12, derivados de P0C13, y combinaciones de ellos. La reacción de ciclización puede ser promovida o catalizada adicionalmente mediante la utilización de una base además del agente de ciclización. La base puede seleccionarse a partir del grupo que consiste de aminas orgánicas como por ejemplo trietilamina, piridina, derivados de piridina y combinaciones de ellos. En una modalidad particular, el compuesto de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1, 3-diona de Fórmula (I) puede prepararse mediante la ciclización del compuesto de N-(3-aminoftaloil) -glutamina de Fórmula (II) o una sal del mismo con 1, 1' -carbonildiimidazol (CDl) en acetonitrilo a reflujo durante aproximadamente 3 horas de conformidad con lo ilustrado en el Esquema A abajo. Alternativamente, la misma reacción puede ocurrir en N-metilpirrolidinona o tetrahidrofurano durante un lapso de tiempo de aproximadamente 13 horas a aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente. En ciertas modalidades R1 en el Esquema A es H .

Fórmula (II) Fórmula (I) ESQUEMA A La proporción entre el compuesto de Fórmula (II) y 1,1'-carbonildiimidazol puede ser cualquier proporción útil para la reacción de ciclización según una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, la proporción entre el compuesto de Fórmula (II) y 1,1'-carbonildiimidazol puede ser de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. En ciertas modalidades, la proporción entre el compuesto de Fórmula (II) y 1, 1' -carbonildiimidazol es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.5. En otras modalidades, la proporción entre el compuesto de Fórmula (II) y 1, 1' -carbonildiimidazol es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.2. En una modalidad, la ciclización de la Fórmula (II) con 1, 1' -carbonildiimidazol ocurre en acetonitrilo durante 1 a 24 horas. En otra modalidad, la ciclización de la Fórmula (II ocurre en acetonitrilo a reflujo durante 3 horas. En otra modalidad, el compuesto de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1, 3-diona de Fórmula (I) puede prepararse mediante la ciclización del compuesto de N-(3-aminoftaloil) isoglutamina de Fórmula (HA) o una sal del mismo con 1, 1' -carbonildiimidazol (CDl) en un solvente, como por ejemplo, acetonitrilo, N-metilpirrolidinona y tetrahidrofurano, como se ilustra en el Esquema A' abajo. La reacción puede ocurrir a una temperatura dentro de un rango comprendido entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 150° C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.

Fórmula (HA) Fórmula (I) ESQUEMAA' En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) puede ser una amina libre. Opcionalmente, la amina libre de Fórmula (I) puede ser convertida en una sal de ácido mediante reacción de la amina libre de Fórmula (I) con el ácido correspondiente en una proporción molar de aproximadamente 1:1. Ciertos ejemplos son limitativos de ácidos adecuados incluyen ácido metalsulfónico, ácido trilfluoracético, ácido 4- (trifluorometil) benzoico, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. En una modalidad, la 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona de Fórmula (I) es convertida en una sal de hidrocloruro con ácido clorhídrico a una temperatura de aproximadamente 0° C a aproximadamente 22° C. Si se desea un compuesto racémico de Fórmula (I), se puede utilizar un compuesto N- (3-aminoftaloil) -glutamina racémico de Fórmula (I) puede utilizarse en la reacción de ciclización. A la inversa, si se desea un compuesto en enantiomericamente puro de Fórmula (I), se puede utilizar un compuesto enantiomericamente puro de N- (3-aminoftaloil) -glutamina de Fórmula (II) . Alternativamente, si se desea obtener un compuesto enantiomericamente de Fórmula (I), se puede preparar una mezcla racémica de Fórmula (I) y después se puede resolver en los enantiómeros por técnicas convencionales de resolución tales como resolución biológica y resolución química. En general, la resolución biológica utiliza un microbio que metaboliza un enantiómero específico dejando el otro solo. En resolución química, la mezcla racémica es convertida en dos diaestereoisomeros que pueden ser separados por técnicas convencionales tales como cristalización fraccional y cromatografías. Una vez separadas, las formas diaestereoisoméricas pueden ser convertidas separadamente de nuevo en los enantiómeros. El compuesto de Fórmula (I) puede ser preparado por cualquier método conocido por parte de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (II) puede ser preparado mediante la reducción del grupo nitro del compuesto de Fórmula (II) en un grupo amina de conformidad con lo ilustrado en el Esquema B abajo: Fórmula (lll) Fórmula (II) ESQUEMA B en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) . En algunas modalidades, R1 en el Esquema B es H. De manera similar, el compuesto de Fórmula (HA) puede prepararse mediante la reducción del grupo nitro del compuesto de Fórmula (HA) en un grupo amino de conformidad con lo ilustrado en el Esquema B' abajo: ESQUEMA B' En los esquemas B y B' arriba, los compuestos de Fórmulas (II) y (HIA) pueden ser reducidos a los compuestos de las Fórmulas (II) y (HA), respectivamente, por cualquier agente reductor conocido en la técnica que puede reducir un grupo nitro en una amina primaria. Algunos ejemplos no limitativos de dicho agente reductor incluyen hidrógeno más un catalizador (hidrogenación catalítica) , metales reductores en un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico y ácido acético, sulfuro de sodio en solución de hidróxido de amonio, zinc en solución de formato de amonio, magnesio en solución de monoformato de hidracinio y dicloruro de estaño en ácido clorhídrico diluido. Algunos ejemplos no limitativos de catalizador de hidrogenación adecuado incluyen metal paladio (Pd) , metal platino (Pt), y derivados y complejos de Pd y Pt . El catalizador de hidrogenación puede estar disuelto en un solvente; o bien dispersado o recubierto sobre la superficie de un soporte de catalizador como por ejemplo carbono y partículas inorgánicas tales como alúmina, sílice, silicato de aluminio y similares. Algunos ejemplos no limitativos de metales reductores adecuados incluyen hierro, amalgama de zinc, zinc y estaño. En una modalidad particular, el agente reductor es hidrógeno más un catalizador. En una modalidad adicional, el catalizador es un catalizador Pd. En u otra modalidad, el catalizador es 5% Pd/C. En otra modalidad, el catalizador es 10% Pd/C. Además, se puede utilizar un catalizador de hidrogenación, ya sea húmedo o seco. La hidrogenación catalítica se efectúa generalmente a una presión de hidrógeno que impulsa la reacción hasta culminación sustancial. En una modalidad particular, la hidrogenación catalítica se efectúa bajo una presión de hidrógeno de aproximadamente 276 kPa (es decir, 2.76 bars ó 40 psi) a aproximadamente 414 kPA (es decir, 4.14 bars ó 60 psi) . En una modalidad, la hidrogenación catalítica se efectúa a temperatura ambiente. La hidrogenación catalítica se efectúa generalmente hasta que la reacción esté sustancialmente completa. En una modalidad particular, la hidrogenación catalítica se efectúa durante aproximadamente 1-24 horas a una temperatura de aproximadamente 15° C a aproximadamente 30° C. En una modalidad particular, la hidrogenación catalítica se efectúa durante aproximadamente 2 ó 3 horas a una temperatura de aproximadamente 18° C a aproximadamente 24° C. En una modalidad, la hidrogenación catalítica ocurre a una temperatura de aproximadamente 18° C hasta aproximadamente 24° C durante aproximadamente 2-3 horas en metanol en presencia de 10% Pd/C. Se puede utilizar un catalizador de hidrogenación ya sea seco o húmedo. En una modalidad adicional, la hidrogenación catalítica ocurre a una presión de aproximadamente 276 kPa (aproximadamente 40 psi o 2.76 bars) a aproximadamente 345 kPa (aproximadamente 50 psi o 3.45 bars) . La hidrogenación catalítica puede ocurrir en un solvente. En una modalidad, la hidrogenación catalítica se efectúa en un solvente prótico, como por ejemplo alcoholes, agua y combinaciones de los mismos. En una modalidad adicional, el solvente de alcohol se selecciona dentro del grupo qye consiste de metanol, etanol, propano, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, la hidrogenación catalítica se efectúa en un solvente apolar, aprótico como por ejemplo 1,4-dioxano. En otra modalidad, la hidrogenación catalítica se efectúa en un solvente polar, aprótico, como por ejemplo acetona, DMSO, DMF y THF. En una modalidad, el solvente es un solvente prótico. En una modalidad adicional, el solvente para hidrogenación catalítica es metanol. En modalidades adicionales, se utiliza mezcla de solventes. Si se desea un compuesto racémico de fórmula (II) ó (HA), se puede utilizar un compuesto racémico de fórmula (III) ó (HIA) . A la inversa, si se desea un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (II) ó (HA), se puede utilizar un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (III) ó (HIA) . Alternativamente, si se desea un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (II) ó (HA), se puede preparar una mezcla racémica de fórmula (II) o (HA) y después resolverla en los enantiómeros por técnicas de resolución convencionales como por ejemplo resolución biológica y resolución química. El compuesto de la fórmula (III) puede prepararse a través de cualquier método conocido por parte de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III) puede prepararse mediante la reacción de anhídrido 3-nitroftálico con una glutamina de fórmula (IV) de conformidad con lo ilustrado en el Esquema C abajo. R1 es de conformidad con lo definido arriba. En ciertas modalidades, R1 en el Esquema C es H.

Fórmula (IV) Fórmula (lll) ESQUEMA C De manera similar el compuesto de fórmula (IIIA9 puede prepararse mediante la reacción de anhídrido 3-nitroftálico con una isoglutamina de fórmula (IVA) de conformidad con lo ilustrado en el Esquema C abajo. R1 es de conformidad con lo definido arriba. En ciertas modalidades R1 en el Esquema C es H.

Fórmula (IIIA) ESQUEMA C La reacción entre anhídrido 3-nitroftálico y la glutamina de fórmula (IV) o la isoglutamina de fórmula (IVA) puede ocurrir en un solvente como por ejemplo acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo y combinaciones de los mismos. En una modalidad, el solvente es dimetil formamida. La temperatura de reacción puede ser cualquier temperatura útil para la reacción del Esquema C o C según una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la temperatura de la reacción entre anhídrido 3-nitroftálico y fórmula (IV) o (IVA) puede estar dentro de un rango comprendido entre aproximadamente 20° C y aproximadamente 90° C. En ciertas modalidades, la temperatura de reacción es de aproximadamente 40° C a aproximadamente 90° C. En otras modalidades, la temperatura de reacción es de aproximadamente 60° C a aproximadamente 90° C. En modalidades adicionales, la temperatura de reacción es de aproximadamente 80° C a aproximadamente 90° C. El tiempo de reacción puede ser cualquier tiempo útil para la reacción del Esquema C ó C según una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, el tiempo de reacción puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas según la temperatura de reacción. En general, entre más elevada es la temperatura de reacción, más corto es el tiempo de reacción. En una modalidad particular, el tiempo de reacción es de aproximadamente 8 horas a una temperatura de reacción de aproximadamente 80° C a aproximadamente 90° C. Si se desea un compuesto racémico de fórmula (III) o (HIA), se puede utilizar una glutamina racémica de fórmula (IV) o (IVA) . A la inversa, si se desea un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (III) o (HIA), se puede utilizar una glutamina enantioméricamente pura de fórmula (IV) o (IVA) . Ejemplos no limitativos de glutamina de fórmula (IV) incluyen D-glutamina y L-glutamina, ambas pueden obtenerse con un proveedor comercial como por ejemplo Aldrich, Milwaukee, Wl . Alternativamente, si se desea un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (III) o (HIA), se puede preparar una mezcla racémica de fórmula (III) o (HIA) y después resolver en los enantiómeros por técnicas convencionales de resolución como por ejemplo resolución biológica y resolución química. El anhídrido 3-nitroftálico puede obtenerse comercialmente con un proveedor, como por ejemplo Aldrich' Chemical o bien puede prepararse a través de cualquier método conocido en la técnica. Además, el compuesto de fórmula (VI) puede prepararse mediante la reacción de anhídrido maleico con una glutamina de fórmula (IV) de conformidad con las condiciones descritas arriba para la reacción entre anhídrido 3-nitroftálico con el compuesto de glutamina de fórmula (IV). Alternativamente, el compuesto de fórmula (III) puede prepararse de conformidad con el procedimiento descrito en el Esquema D abaj o . Con referencia al Esquema D abaj o, R1 es de conformidad con lo definido arriba y R8 es alquilo como por ej emplo t-butilo o aralquilo, como por ej emplo bencilo . En ciertas modalidades R1 en el Esquema D es H y R8 es t-butilo . En otras modalidades , R1 en el Esquema D es H y R8 es bencilo . ilo Fórmula (lll) ESQUEMA D Con referencia al Esquema D arriba, 3-nitroftalimida puede reaccionar con cloroformato de etilo en un solvente en presencia de un catalizador, como por ejemplo trietilamina para formar 3-nitro-N-etoxicarbonil-ftalimida. Algunos ejemplos no limitativos de solvente adecuado incluyen acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformoa, N-metilpirrolidinona, dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo y combinaciones de los mismos. En una modalidad, el solvente es solfóxido de dimetilo. La temperatura de reacción puede ser cualquier temperatura útil para la reacción de conformidad con el conocimiento de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la temperatura de reacción puede estar dentro de un rango comprendido entre aproximadamente 0° C y aproximadamente 5° C. El tiempo de reacción puede ser cualquier tiempo útil para la reacción de conformidad con una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, el tiempo de reacción puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, según la temperatura de reacción. En general, entre más alta es la temperatura de reacción, más corto es el tiempo de reacción. En una modalidad particular, el tiempo de reacción es de aproximadamente 4 horas a una temperatura de 0-5° C. La t-butilo o bencil N- (3-nitroftaloil) -glutamina de fórmula (IX) puede adquirirse o prepararse mediante la reacción de 3-nitro-N-etoxicarbonil-ftalimida con un éster t-butílico o bencílico de glutamina de fórmula (VIH) o una sal de ácido del mismo como por ejemplo una sal de hidrocloruro, en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C?~C8) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) ; y R8 t-butilo o bencilo, en un solvente en presencia de un catalizador como por ejemplo trietilamina. En ciertas modalidades, se utiliza una mezcla racémica de hidrocloruro de éster t-butílico de glutamina para preparar el compuesto de fórmula (IX) . En otras modalidades, se utiliza hidrocloruro de éster t-butílico de L-glutamina para preparar el compuesto de fórmula (IX) . En modalidades adicionales, se utiliza hidrocloruro de éster t-butílico de D-glutamina para preparar el compuesto de la fórmula (IX) . Algunos ejemplos no limitativos de solventes adecuados incluyen acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N-metilpirrolidinona, dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo y combinaciones de los mismos. En una modalidad, el solvente es tetrahidrofurano. La temperatura de reacción puede ser cualquier temperatura útil para la reacción de conformidad con los conocimientos de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la temperatura de reacción puede estar dentro de un rango de aproximadamente 25° C a aproximadamente 100° C. El tiempo de reacción puede ser cualquier tiempo útil para la reacción de conformidad con los conocimientos de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, el tiempo de reacción puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, según la temperatura de reacción. En general, entre más elevada es la temperatura de reacción, más corto es el tiempo de reacción. En una modalidad particular, el tiempo de reacción es de aproximadamente 24 horas a una temperatura de aproximadamente 65-66° C. La reacción entre cloruro de hidrógeno y t-butil N-(3-nitroftaloil) -glutamina de fórmula (IX) en un solvente puede proporcionar el compuesto de la fórmula (III). Algunos ejemplos no limitativos de solvente adecuado incluyen acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo y combinaciones de los mismos. En una modalidad, el solvente es diclorometano. La temperatura de reacción puede ser cualquier temperatura útil para la reacción de conformidad con los coOnocimientos de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la temperatura de reacción puede estar dentro de un rango de aproximadamente 0° C a aproximadamente 100° C. El tiempo de reacción puede ser cualquier útil para la reacción según una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, el tiempo de reacción puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, según la temperatura de reacción. En general, entre más elevada es la temperatura de reacción, más corto es el tiempo de reacción. En una modalidad particular, el tiempo de reacción es de aproximadamente 16 horas a una temperatura de aproximadamente 20-25° C. Con referencia al Esquema D, si se desea un compuesto racémico de fórmula (III), se puede utilizar una t-butil N-(3-nitroftaloil) -glutamina de racémica de fórmula (VIH). A la inversa, si se desea un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (III), se puede utilizar una t-butil N-(3-nitroftaloil) -glutamina enantioméricamente pura de fórmula (VIH). Alternativamente, si se desea un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (III), se puede preparar una mezcla racémica de fórmula (III) y después resolver en los enantiómeros por técnicas convencionales de resolución, por ejemplo resolución biológica y resolución química. En general, la resolución biológica utiliza un microbio que metaboliza un enantiómero específico, dejando el otro solo.

En una resolución química, la mezcla racémica es convertida en dos diastereoisómeros que pueden separarse a través de técnicas convencionales como por ejemplo cristalización fraccional y cromatografías. Una vez separadas, las formas diastereoisoméricas pueden convertirse separadamente de nuevo en los enantiómeros. En algunas modalidades, el compuesto de fórmula (HIA) puede ser preparado de conformidad con los procedimientos ilustrados en el Esquema D abajo, que son similares a los procedimientos del Esquema D' . Con referencia a las fórmulas (VHA) , (IXA) y (HIA), R1 y R8 son de conformidad con lo definido arriba. En algunas modalidades, R1 en el Esquema D' es H y R8 es t-butilo. En otras modalidades R1 en el Esquema D' es H y R8 es bencilo.

Fórmula (IDA) ESQUEMA D' Alternativamente, el compuesto de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolilna-1, 3-diona de la fórmula (I) o una sal, solvato, polimorfo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse mediante la reacción de ácido 3-aminoftálico o una sal del mismo con un compuesto de 3-aminoglutarimida de fórmula (X) o una sal del mismo: en un solvente en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) . En algunas modalidades, Rl de fórmula (X) es H. El compuesto 3-aminoglutarimida puede comprarse comercialmente con un proveedor como por ejemplo Evotec OAI, Hamburgo, Alemania; o bien puede prepararse de conformidad con métodos descritos en la literatura como por ejemplo en Capitosti et al . , Organic Letters, 2003, Vol. 5, No. 16, páginas 2865-2867. En ciertas modalidades, el compuesto de 3-aminoglutarimida de fórmula (X) es 3-aminoglutarimida (es decir, en donde R1 de fórmula (X) es H) o su sal. Algunos ejemplos no limitativas de sales adecuadas de fórmula (X) incluyen sales de ácido carboxílico, sal de ácido metansulfónico, sal de ácido trifluoroacético, sal de ácido 4- (trifluorometil) benzoico, sal de ácido p-toluensulfónico, sal de ácido clorhídrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido sulfúrico y sal de ácido fosfórico. La reacción de condensación o acoplamiento arriba entre el ácido 3-aminoftálico o una sal del mismo y el compuesto de fórmula (X) o una sal del mismo puede ocurrir en presencia de un catalizador. El catalizador puede ser una base, un ácido como por ejemplo ácido carboxílico, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el catalizador es una base o comprende una base. Algunos ejemplos no limitativos de bases adecuadas incluyen hidróxido de álcali, hidróxidos alcalinos, carboxilatos de álcali (por ejemplo, acetato de sodio), carbonato de álcali o hidrogen carbonatos (por ejemplo, hidrogen carbonato de sodio) , bases heterocíclicas (por ejemplo, pirrolidina, pirrolidinona, piperidina, piperidinona, pirrol, piridina, imidazol, bencimidazol, benzotriazol y similares, sustituidos e insustituidos) , aminas y combinaciones de los anteriores. En ciertas modalidades, el catalizador es una amina o comprende una amina. Algunos ejemplos no limitativas de aminas adecuadas incluyen alquilaminas (por ejemplo etilamina) , dialquilaminas (por ejemplo dietilamina) , trialquilaminas (por ejemplo trietilamina y N,N-diisopropietilamina ) , arilaminas (por ejemplo fenilamina), diarilaminas (por ejemplo difenilamina), alquilarilaminas (por ejemplo N-metilanilina ) , triarilaminas (por ejemplo trifenilamina) , dialquilarilaminas (por ejemplo N,N-dimetilanilina ) , y alquildiarilaminas (por ejemplo, N-metildifenilamina) . En una modalidad, el catalizador es o comprende trietilamina, imidazol insustituido o una combinación de ellos. En ciertas modalidades, el catalizador es un ácido carboxílico que tiene la fórmula (XI) o comprende un ácido carboxílico que tiene la fórmula (XI) : R8-C02H (XI) en donde R8 es alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heterociclilo o una combinación de ellos. En ciertas modalidades, el ácido carboxílico es o comprende un ácido carboxílico alifático como por ejemplo ácido acético. En modalidades adicionales, el catalizador comprende por lo menos una de las aminas y por lo menos uno de los ácidos carboxílicos de fórmula (XI) divulgados aquí. En una modalidad particular, el catalizador comprende trietilamina y ácido acético. El solvente para la reacción de condensación puede ser cualquier solvente que puede dispersar o disolver tanto el ácido 3-aminoftálico o una sal del mismo como el compuesto 3-aminoglutarimida de fórmula (X) o una sal del mismo. Ejemplos no limitativos de solventes adecuados incluyen acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, acetato de isopropilo, alcohol isopropílico, n-propanol y combinaciones de los mismos. En una modalidad, el solvente es acetonitrilo. La temperatura de reacción de condensación puede ser cualquier temperatura útil para la reacción de conformidad con los conocimientos de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, en algunas modalidades, la temperatura de reacción de condensación puede estar dentro de un rango de aproximadamente 25° C a aproximadamente 100° C.

El tiempo de reacción de condensación puede ser cualquier tiempo útil para la reacción según una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, el tiempo de reacción puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, según la temperatura de reacción. En general, entre más elevada es la temperatura de reacción, más corto es el tiempo de reacción. En una modalidad particular, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 7 horas a una temperatura de reacción de aproximadamente 80° C a aproximadamente 90° C. En una modalidad, el compuesto de formula (I) es 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1, 3-diona (es decir, en donde R1 de la fórmula (I) es H) que se prepara de conformidad con el Esquema E abajo. Con referencia al Esquema E, hidrocloruro de ácido 3-aminoftálico [es decir, compuesto (1)] reacciona con hidrocloruro de 3-aminoglutarimida (es decir, en donde R1 de la fórmula (X) es H) [es decir, compuesto (2)] en un solvente, por ejemplo acetonitrilo en presencia de un catalizador que comprende trietilamina y ácido acético. En algunas modalidades, la proporción molar entre trietilamina y ácido acético es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1. En otras modalidades, la proporción molar entre trietilamina y ácido acético es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:1. En modalidades adicionales, la proporción molar entre trietilamina y ácido acético es de aproximadamente 1 : 2.

ESQUEMA E El compuesto de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1, 3-diona de fórmula (I) puede ser purificado a través de cualquier técnica convencional de purificación como por ejemplo recristalización, extracción, cromatografía y similares. En algunas modalidades, el compuesto de fórmula (I) es purificado por recristalización. En otras modalidades, el compuesto de fórmula (I) es 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1, 3-diona (es decir, en donde R1 de fórmula (I) es H) que puede purificarse mediante recristalización con una mezcla de solventes que comprende sulfóxido de dimetilo y agua. En modalidades adicionales, la proporción entre sulfóxido de dimetilo y agua en la mezcla de solventes es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en volumen. En una modalidad adicional, la proporción entre sulfóxido de dimetilo y agua en la mezcla de solventes es de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:8 en volumen. Modalidades particulares de la presente invención se ilustran mediante la síntesis de los ejemplos 1-17, de conformidad con los Esquemas A-E y modificaciones de los mismos.

Modificaciones de variables que incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, solventes de reacción, tiempos de reacción, temperaturas de reacción, reactivos, materiales iniciales y grupos funcionales en las modalidades particulares de síntesis de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona o una sal de ácido del mismo serán aparentes a las personas con conocimientos ordinarios en la materia. 6. EJEMPLOS Ejemplo 1 - Preparación de N- (3-nitroftaloil) -glutamina de conformidad con el Esquema C Una mezcla de DMF (37 L) , anhídrido 3-nitroftálico (4080 g, 21.1 moles) y L-glutamina (3020 g, 20.7 moles) se agregó a un frasco de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, un termómetro, una entrada de nitrógeno y una camisa de calefacción. La mezcla de la reacción fue agitada a 80-87° C durante 8 horas. La temperatura de la reacción fue mantenida por debajo de 90° C todo el tiempo. El progreso de la reacción fue monitoreado por HPLC utilizando una columna Waters Nova-Pak C18 (3.9 x 150 mm, tamaño de partícula = 4 mieras, longitud de onda UV = 240 nm, tiempo de retención = 3.64 minutos) y una mezcla 10/90 de acetonitrilo y H3P04 acuoso al 0.1% en volumen como eluyente a un régimen de flujo de 1 ml/min. Después de terminada la reacción, se dejó que la mezcla de la reacción se enfriara a temperatura ambiente y después se concentró hasta obtener un aceite (se removió aproximadamente 90% de DMF bajo presión reducida (400 mtorr en la bomba) en un baño de calentamiento a 40° C. El aceite fue agitado con agua (39.7 L) durante 6 horas para producir una pasta. El sólido de la pasta fue filtrado, lavado con agua (8.8 L) , secado en aire y después secado en un horno de vacío a una temperatura de 60° C y bajo una presión <1 mm. El rendimiento del producto crudo fue 4915 g (92.9% de pureza por HPLC) . El producto crudo fue purificado adicionalmente mediante su disposición en acetato de etilo en una proporción de 10 ml de acetato de etilo por 1 g del producto crudo. Después de agitar la dispersión durante la noche, se filtró y el sólido removido por filtración fue secado a un rendimiento de 4780 g (70%) del producto. La pureza del producto fue de 99.62% según HPLC utilizando un columna Waters Nova-Pak/C18 (3.9 x 150 mm, tamaño de partícula = 4 mieras, longitud de onda UV = 240 nm, tiempo de retención = 5.10 minutos) y una mezcla de eluyentes de acetonitrilo y H3P04 acuoso al 0.1% en una proporción de 10:90 en volumen a un régimen de flujo de 1 ml/min. El producto en DMSO-dd fue caracterizado por un espectro 1H NMR que muestra los siguientes desplazamientos químicos (d, ppm): 13.32 (b, 1H) , 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H), 6.47 (s, 1H) , 4.83-4.77 (dd, J = 4.6 y 9.7 Hz, 1H) , 2.37-2.12 (m, 4H) , y por un espectro 13C NMR que muestra los siguientes desplazamientos químicos (d, ppm): 173.24, 170.05, 165.44, 162.77, 144.47, 136.71, 133.00, 128.85, 127.27, 122.55, 51.88, 31.32, 23.89. El punto de fusión del producto se encontró en 180-182° C. Un análisis elemental proporcionó lo resultados siguientes en porcentaje en peso: C, 48.75; H, 3.48; N, 13.07, que fue comparable a los valores calculados para C?3HnN30 en porcentaje en peso: C, 48.60; H, 3.45; N, 13.08. Ejemplo 2 - Preparación de N- (3-aminoftaloil) -glutamina de conformidad con el Esquema B Una mezcla del Ejemplo 1 (4780, 14.88 moles), 10% Pd/C (120 g) y metanol (44 L) fue hidrogenada a 345 kPa (50 psi) durante 2.5 horas en un reactor de hidrogenación de 100 L. El progreso de la reacción fue monitoreado por HPLC utilizando una columna Water Nova-Pak C18 (3.9 x 150 mm, tamaño de partícula = 4 mieras, longitud de onda UV = 240 nm, tiempo de retención = 3.64 minutos) y una mezcla de eluyentes de acetonitrilo y H3P04 acuoso al 0.1% en una proporción de 10:90 en volumen a un régimen de flujo de 1 ml/min. La mezcla fue filtrada a través de un cojín de Célite y el cojín de Célite fue lavado con metanol (6 L). El filtrado fue concentrado in vacuo hasta obtener un material de consistencia de goma. El material con consistencia de goma fue agitado con acetato de etilo (22 L) durante la noche para formar una pasta. La pasta fue filtrada y el sólido de color amarillo fue removido por filtración y lavado con acetato de etilo (10 L) . El sólido de color amarillo fue secado en aire y después secado en un horno de vacío a 60° C y bajo una presión de <1 mm para proporcionar 4230 g del producto. La pureza del producto fue encontrada en 99.75% utilizando HPLC empleando una columna Water Nova-Pak C18 (3.9 x 150 mm, tamaño de partícula = 4 mieras, longitud de onda de UV = 240 nm, tiempo de retención = 3.64 minutos) y una mezcla de eluyentes de acetonitrilo y H3P04 acuoso al 0.1% en una proporción de 10:90 en volumen a un régimen de flujo de 1 ml/min. El producto en DMSO-dß fue caracterizado por un espectro 1H NMR que mostró los siguientes desplazamientos químicos (d, ppm): 13.10 (b, 1H) , 7.50-7.43 (dd, J = 7.0 y 8.4 Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.03-6.98 (dd, J = 5.0 y 8.4 Hz, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 6.52 (s, 2H) , 4.70-4.64 (dd, J = 4.5 y 10.5 Hz, 1H) , 2.41-2.04 (m, 4H) ; y por un espectro 13C NMR con los siguientes desplazamientos químicos (d, ppm): 173.16, 170.81, 168.94, 167.68, 146.70, 135.41, 132.07, 121.63, 110.93, 108.68, 50.77, 31.38, 24.08. El punto de fusión del producto fue encontrado en 177-179° C. Un análisis de elementos proporcionó los resultados siguientes en porcentaje en peso: C, 53.61, H, 4.47; N, 14.31, lo que es comparable con los valores calculados para C?3H?N305 en porcentaje en peso: C, 53.60; H, 4.50; N, 14.43. Ejemplo 3 - Preparación de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona de conformidad con el Esquema A Una mezcla de acetonitrilo (42 L) y del Ejemplo 2 (2120 g, 7.28 moles) fue agregada a un frasco de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, una entrada de nitrógeno y una camisa de calefacción para formar una solución. Cuando la solución fue agitada y calentada a una temperatura de aproximadamente 40 a 45° C, se agregó 1, 1' -carbonildiimidazol (1290 g 7.95 moles). La mezcla de reacción fue agitada y sometida a reflujo durante 4.5 horas. El progreso de la reacción fue monitoreado por HPLC utilizando una columna Water Nova-Pak C18 (3.9 x 150 mm, tamaño de partícula = 4 mieras, longitud de onda UV = 240 nm, tiempo de retención = 3.64 minutos) y una mezcla de eluyentes de acetonitrilo y H3P04 acuosa al 0.1% en una proporción de 20:80 en volumen a un régimen de flujo de 1 ml/min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue filtrada para proporcionar un sólido de color amarillo que fue subsiguientemente lavado con acetonitrilo (6.5 L) . El sólido de color amarillo fue secado en aire y después secado en un horno de vacío a una temperatura de 60° C y bajo una presión de <1 mm para proporcionar 1760 g (88%) del producto. La pureza del producto fue del 99.57% según HPLC utilizando una columna Waters Nova-Pak C18 (3.9 x 150 mm, tamaño de partícula = 4 mieras, longitud de onda UV = 240 nm, tiempo de retención = 3.64 minutos) y una mezcla de eluyentes de acetonitrilo y H3P04 acuoso al 0.1% en una proporción de 20:80 en volumen a un régimen de flujo de 1 ml/min. El producto en DMSO-de fue caracterizado por un espectro 1H NMR que muestra los siguientes desplazamientos químicos (d, ppm): 11.10 (s, 1H) , 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.03-6.99 (dd, J = 4.8 y 8.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 2H) , 5.09-5.02 (dd, J = 5.3 y 12.4 Hz, 1H) , 2.96-2.82 (m, 1H) , 2.62-2.46 (m, 2H) , 2.07-2.00 (m, 1H) ; y por un espectro 13C NMR que muestra los siguientes desplazamientos químicos (d, ppm): 172.82, 170.11, 168.57, 167.37, 146.71, 135.46, 131.99, 121.70, 110.97, 108.52, 48.47, 30.97, 22.14. El punto de fusión del producto fue encontrado en 315.5-317.5° C. Un análisis elementos proporcionó los siguientes resultados en porcentaje en peso: C, 56.98; H, 3.86; N, 15.35, que es comprable a los valores calculados para C?3HnN304 en porcentaje en peso: 57.14; H, 4.06; N, 15.38. Ejemplo 4 - Preparación de 3-nitro-N-etoxicarbonil-ftalimida de conformidad con el Esquema D Se agregó cloroformato de etilo (1.89 g, 19.7 mmol) gota a gota durante 10 minutos a una solución agitada de 3-nitroftalimida (3.0 g, 15.6 mmol) y trietilamina (1.78 g, 17.6 mmol) en DMF (20 m) a una temperatura de aproximadamente 0-5° C bajo nitrógeno. Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de la reacción fue agregada lentamente a una mezcla agitada de hielo y agua (60 ml) . La pasta fue filtrada y el sólido fue cristalizado a partir de CHC13 (15 ml) y éter de petróleo (15 ml) para proporcionar 3.1 g (75%) del producto en forma de un sólido de color blancuzco: punto de fusión 100.0-100.5° C; XH NMR (CDC13) d 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) d 161.45, 158.40, 147.52, 145.65, 136.60, 132.93, 129.65, 128.01, 122.54, 64.64, 13.92; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3.9 x 150 mm, 4 mieras, 1 ml/min., 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3P04 (acuoso), 5.17 min. (98.11%); calculado para CuH8H2?6: C, 50.00, H, 3.05; N, 10.6. Encontrado: C, 50.13; H, 2.96; N, 10.54. Ejemplo 5 - Preparación de N- (3-nitroftaloil) -L-glutamina de t-butilo Una mezcla del Ejemplo 4 (1.0 g, 3.8 mmol), hidrocloruro de éster t-butílico de L-glutamina (0.9 g, 3.8 mmol) y trietilamina (0.54 g, 5.3 mmol) en THF (30 ml) fue sometido a reflujo durante 24 horas. El solvente THF fue removido in vacuo y el residuo fue disuelto en CH2C12. La solución de CH2C12 fue lavada con agua (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml) y después secada. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (CH2C12: EtOAc/7 : 3) para proporcionar 0.9 g (63%) de un material vidrioso: 1H NMR (CDCI3) d 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.57 (b, 2H), 4.84 (dd, J = 5.1 y 9.7 Hz, 1H) , 2.53-2.30 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) ; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3.9 x 150 mm, 4 mieras, 1 ml/min., 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3P04 (acuoso), 6.48 min (99.68%); análisis quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0.4 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5.32 min. (99.39%); calculado para C?7H?9N307: C, 54.11; H, 5.08; N, 11.4. Encontrado: C, 54.21, H, 5.08; N, 10.85. Ejemplo 6 - Preparación de N- (3-nitroftaloil) -L-glutamina Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una solución fría agitada (5° C) del Ejemplo 5 (5.7 g, 15.1 mmol) en CH2C12 (100 ml) durante 25 minutos. La mezcla fue después agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó éter (50 ml) y la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos. La pasta fue filtrada para proporcionar 4.5 g de sólido que fue utilizado para la reacción siguiente: 1H NMR (DMS0-d6) d 8.36 (dd, J = 0.8 y 8.0 Hz, 1H) , 8.24 (dd, J = 0.8 y 7.5 Hz, 1H) , 8.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (b, 1H) , 6.72 (b, 1H) , 4.80 (dd, J = 3.5 y 8.8 Hz, 1H) , 2.30-2.10 (m, 4H) . Ejemplo 7 - Preparación de (S) -3- (3' -nitroftalimido) -piperidin-2, 6-diona Una mezcla en suspensión del Ejemplo 6 (4.3 g, 13.4 mmol) en CH2C12 anhidro (1.70 ml) fue sometido a enfriamiento a -40° C con un baño de alcohol isopropílico (IPA) /hielo seco. Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (1.03 mL, 1.45 mmol) seguido por piridina (1.17 mL 4.5 mmol). Después de 30 minutos, se agregó trietilamina (2.06 L, 14.8 mmol) y la mezcla fue agitada a una temperatura de aproximadamente -30° C a -40° C durante 3 horas. La mezcla fue filtrada y lavada con CH2C12 para proporcionar 2.3 g (57%) de producto crudo. El producto crudo fue recristalizado a partir de acetona (300 mL) para proporcionar 2 g de un producto en forma de un sólido blanco: punto de fusión 259.0-284.0° C (dec); XH NMR (DMSO-d6) d 11.19 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.12 (t ,J = 7.8 Hz, 1H) , 5.25-5.17 (dd, J = 5.2 Y 12.7 Hz, 1H) , 2.97-2.82 (m, 1H) , 2.64-2.44 (m, 2H) , 2.08-2.05 (m, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 172.67, 169.46, 165.15, 162.50, 144.42, 136.78, 132.99, 128.84, 127.27, 122.53, 49.41, 30.84, 21.71; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3.9x150 mm, 4 mieras, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3P04 (aq) , 4.27 min. (99.63%) ; Anal. Calculado para C13H9N306: C, 51.49; H, 2.99; N, 13.86. Encontrados: C, 51.67; H, 2.93; N, 13.57. Ejemplo 8 - Preparación de (S) -3- (3' -aminoftalimido) -piperidin-2, 6-diona Una mezcla de (S) -3- (3' -aminoftalimido) -piperidin-2, 6-diona (0.76 g, 2.5 mmol) y 10%Pd/C (0.3 g) en acetona (200 mL) fue sometida a hidrogenación en un aparato Parr-Shaker a 345 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla fue filtrada a través de célite y el filtrado fue concentrado in vacuo . El sólido fue agitado con acetato de etilo caliente durante 30 minutos para proporcionar 0.47 g (69%) del producto en forma de un sólido de color amarillo: punto de fusión 309-310° C; XH NMR (DMSO-d6) d 11.10 (s, 1H) , 7.47 (dd, J = 7.2 y 8.3 Hz, 1H) , 7.04-6.99 (dd, J = 6.9 y 8.3 Hz, 2H) , 6.53 (s, 2H) , 5.09-5.02 (dd, J = 5.3 y 12.4 Hz, 1H) , 2.96-2.82(m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H) , 2.09-1.99 (m, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 172.80, 170.10, 168.57, 167.36, 146.71, 135.44, 131.98, 121.69, 110.98, 108.54, 48.48, 30.97, 22.15; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3.9x150 mm, 4 mieras, 1 mL/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0.1% H3P04(aq), 4.99 min. (98.77%); análisis quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0.46x25 cm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 Hexane/IPA 9.55 min (1.32%), 12.55 min (97.66%); Anal. Calculado para C?3HnN304: C, 57.14; H, 4.06; N, 15.38. Encontrados: C, 57.15; H, 4.15; N, 14.99. Ejemplo 9 - Preparación de N- (3-nitroftaloil) -D-glutamina de t-butilo Una mezcla del ejemplo 4 (5.9 g, 22.3 mmol), éster t-butílico de D-glutamina (4.5 g, 22.3 mmol) y trietilamina (0.9 g, 8.9 mmol) en THF (100 mL) fue sometida reflujo durante 24 horas. La mezcla fue sometida a reflujo durante 24 horas. La mezcla fue diluida con CH2C12 (100 mL) y lavado con agua (2x50 mL) ; salmuera (50 mL) y secada. El solvente fue removido in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (2% CH3OH en CH2C12) para proporcionar 6.26 g (75%) de un producto en forma de material vidrioso: 1H NMR (CDC13) d 8.12 (d, J = 7.5Hz, 2H) , 7.94 (dd, J = 7.9 y 9.1 Hz, 1H) , 5.50 (b, 1H) , 5.41 (b, 1H), 4.85 (dd, J = 5.1 y 9.8 Hz, 1H) , 2.61-2.50 (m, 2H) , 2.35-2.27 (m,2H), 1.44(5, 9H) ; 13C NMR (CDC13) d 173.77, 167.06, 165.25, 162.51, 145.07, 135.56, 133.78, 128.72, 127.27, 123.45, 83.23, 53.18, 32.27, 27.79, 24.42; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3.9x150 mm, 4 mieras, 1 mL/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3P04 (aq) 4.32 min. (99.74%) ; análisis quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0.46x25cm, 1 mL/min, 240 nm, 55/45 Hexane/IPA 5.88 min (99.68%); Anal, calculado para C?7H?9N307: C, 54.11; H, 5.08; N, 11.14. Encontrado: C, 54.25; H, 5.12; N, 10.85. Ejemplo 10 - Preparación de N- (3-Nitrofttaloil) -D-glutamina Se burbujeo gas cloruro de hidrógeno en una solución fría agitada (5° C) del ejemplo 9 (5.9 g, 15.6 mmol) en CH2C12 (100 mL) durante una hora después se agito a temperatura ambiente durante otra hora. Se agregó éter (100 mL) y se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla fue filtrada, lavada con éter (60 mL) y seca (40° C, < 1 mm Hg) para proporcionar 4.7 g (94%) del producto: 1H NMR (DMSO-d6) d 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.19 (b, 1H) , 6.72 (b, 1H) , 4.81 (dd, J = 4.6 y 9.7 Hz, 1H) , 2.39-2.12 (m, 4H) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 173.21, 169.99, 165.41, 162.73, 144.45, 136.68, 132.98, 128.80, 127.23, 122.52, 51.87, 31.31, 23.87. Ejemplo 11 - Preparación de (R) -3- (3-Nitroftalimido) -piperidin-2, 6-diona Una mezcla en suspensión del ejemplo 10 (4.3 g, 13.4 mmol) en CH2C12 anhidro (170 mL) fue enfriada a -40° C con un baño de IPA/hielo seco. Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (1.7 g, 14.5 mmol) seguido por piridina (1.5 g, 14.5 mmol). Después de 30 minutos, se agregó trietilamina (1.5 g, 14.8 mmol) y la mezcla fue agitada a -30° C hasta -40° C durante 3 horas. La mezcla fue filtrada, lavada con CH2C12 (50 mL) y secada (60° C, < 1 mm Hg) para proporcionar 2.93 g del producto. Se obtuvo 0.6 g adicional del producto a partir del filtrado de cloruro de metileno. Ambas fracciones fueron combinadas (3.53 g) y recristalizadas a partir de acetona (450 mL) para proporcionar 2.89 g (71%) del producto en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 256.5-257.5° C; XH NMR (DMS0-d6) d 11.18 (5, 1H) , 8.34 (dd, J = 0.8 y 7.9 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 0.8 y 7.5 Hz, 1H) , 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.22 (dd, J = 5.3 y 12.8 Hz, 1H) , 2.97-2.82 (m, 1H) , 2.64-2.47 (m,2H), 2.13-2.04 (m, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 172.66, 169.44, 165.14, 162.48, 144.41, 136.76, 132.98, 128.83, 127.25, 122.52, 49.41, 30.83, 21.70; HPLC, Waters Nova-Pak/CI8, 3.9x150 mm, 4 mieras, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3P04(aq) 3.35 min (100%); Anal, calculado para C?3H9N306: C, 51.49;H, 2.99; N, 13.86. Encontrados: C, 51.55; H, 2.82; N, 13.48. Ejemplo 12 - Preparación de (R) -3- (3' -aminofttalimido) -piperidin-2, 6-diona Una mezcla del ejemplo 11 (1.0 g, 3.3 mmol) y 10% Pd/C (0.2' g) en acetona (250 mL) fue hidrogenada en un aparto Parr-Shaker a 345 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla fu filtrada a través de célite y el filtrado fue concentrado in vacuo . El sólido de color amarillo fue formado en pasta en EtOAc caliente (20 mL) durante 30 minutos para proporcionar 0.53 g (59%) del producto en forma de un sólido de color amarillo: punto de fusión 307.5-309.5° C; XH NMR (DMSO-e) d 11.06 (s, 1H) , 7.47 (dd, J = 7.0 y 8.4 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 4.6 y 8.4 Hz, 2H) , 6.53 (s, 2H) , 5.07 (dd, 1 = 5.4 y 12.5 Hz, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H) , 2.62-2.46 (m, 2H) , 2.09-1.99 (m, 1H) ; 13C NMR (DMSO-e) d 172.78, 170.08, 168.56, 167.35, 146.70, 135.43, 131.98, 121.68, 110.95, 108.53,48.47,30.96,22.14; HPLC, Waters Nove-Pak/CI8, 3.9xl50mm, 4 mieras, lmL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3P04(aq), 3.67 min. ( 99.68%) ; análisis quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0.46x25 cm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 Hexane/IPA 7.88 mino (97.48%) ; Anal. calculado para C13H11N3O4: C, 57.14; H, 4.06; N, 15.38. Encontrados: C, 57.34; H, 3.91; N, 15.14. Ejemplo 13 - Preparación de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona de conformidad con el Esquema E Una mezcla de hidrocloruro de ácido 3-aminoftálico (200 g, 0.92 mol, de Prosynth Ltd., Suffolk, Reino Unido), hidrocloruro de 3-aminoglutarimida (159 g, 0.96 mol, de Evotec 0AI, Hamburgo, Alemania), acetonitrilo (2.0 L) , y ácido acético (577 g, 9.6 mol, de Fisher Scientifc) fue cargada en un recipiente de reacción. Después, la mezcla fue agitada durante 15 minutos, se agregó gota a gota trietilamina (465.0 g, 4.6 mol, de Aldrich, Milwaukee, Wl) durante 30-35 minutos mientras que se mantenía la temperatura de reacción a 20-25° C Después, la mezcla de la reacción fue agitada adicionalmente durante 10-415 minutos y después sometida a reflujo a una temperatura de aproximadamente 85 a 87° C durante aproximadamente 5 a 7 horas o hasta que el control en proceso, es decir, HPLC AP a 240 nm, indique que < 2% del ácido 3-aminoftálico permanecía en la mezcla de reacción. Después la mezcla de reacción fue enfriada a una temperatura de aproximadamente 20 a 25° C durante 1-2 horas, se cargo 1.0 L de agua durante 15-30 minutos a una temperatura de aproximadamente 20 a 25° C. La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de aproximadamente 15 a 20° C durante aproximadamente 20 a 30 minutos para proporcionar un precipitado sólido de color amarillo que fue filtrado, lavado con agua desionizada (3 x 1.0 L) y acetonitrilo (2 x 500 mL) , y después secado a una temperatura de aproximadamente 35 a 40° C in vacuo a un peso constante a 210.0 g (84%) . Ejemplo 14 - Preparación de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona El ejemplo 14 fue preparado de manera similar de conformidad con el, procedimiento del ejemplo 13 excepto que no hubo ácido acético; la cantidad de trietilamina fue reducida de 4.6 mol a 3.2 mol; y el tiempo de reflujo fue incrementado de aproximadamente 5 a 7 horas a aproximadamente 47 horas. La cantidad de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona en la mezcla de la reacción fue de 94%. Ejemplo 15 - Preparación de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona El ejemplo 15 fue preparado de manera similar según el procedimiento del ejemplo 13 excepto que no hubo ácido acético y los 4.6 mol de trietilamina fueron reemplazados por 9.2 mol de imidazol. La cantidad de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona en la mezcla de reacción fue de 92%. Ejemplo 16 - Preparación de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona El ejemplo 16 fue preparado de manera similar según el procedimiento del ejemplo 13, excepto que los 4.6 mol de trietilamina fueron reemplazados por 9.2 mol de imidazol. La cantidad de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona en la mezcla de la reacción fue de 85%. Ejemplo 17 - Recristalización de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona Los racematos y estereomeros de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-3-piperidinil) isoindol-1, 3-diona tales como ejemplos 3, 8, y 12-16 pueden ser purificados por recristalización según lo descrito abajo. Una mezcla del ejemplo 13 crudo (200 g) y DMSO (800 mL) fue cargada en un recipiente de reacción. La pasta resultante fue calentada a una temperatura de aproximadamente 45 a 50° C y después agitada hasta alcanzar una disolución completa de un sólido de aproximadamente 10 a 15 minutos) . La solución resultante fue aclarada a una temperatura de aproximadamente 45 a 50° C seguido por un enjuague con línea de DMSO (400 mL) ) a una temperatura de aproximadamente 45 a 50° C. La solución fue agregada a agua purificada (7.2 L) a una temperatura de aproximadamente 75 a 80° C durante por lo menos 70 minutos. La suspensión resultante fue enfriada a una temperatura de aproximadamente 15 a 20° C durante por lo menos 1.5 horas y agitada a la misma temperatura durante aproximadamente 1.5 a 2 horas. La suspensión fue filtrada y el sólido fue lavado con agua purificada (2 x 2L) . El producto purificado fue secado baja vacío a una temperatura de aproximadamente 35 a 40° C hasta alcanzar un peso constante. El rendimiento del producto purificado fue de 196.8 g (recuperación del 98%). El punto de fusión del producto purificado fue de 321-323° C. El alcance de la presente invención no se limita a las modalidades específicas divulgadas en los ejemplos que se contemplan como ilustraciones de algunos aspectos de la invención y cualquier modalidad funcionalmente equivalente está dentro del alcance de la presente invención. De hecho, varias modificaciones de la presente invención además de las mostradas y descritas aquí serán aparentes a las personas con conocimientos en la materia y se contemplan dentro del marco de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (43)

1. REIVINDICACIONES Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) 0 una sal, solvato, polimorfo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende el paso de ciclizar un compuesto de Fórmula (II) ó (HA): o una sal del mismo con un agente de ciclización de Fórmula
2. (V) : 0 Jl V (V) en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) ; y cada uno de X e Y es, independientemente, un imidazolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo, insustituido o sustituido. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula (II) es sometido a ciclización.
3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula (HA) es sometido a ciclización.
4. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es un solvato que es un hidrato.
5. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente de ciclización es un compuesto de carbonildiimidazol.
6. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el compuesto de carbonildiimidazol es 1,1'-carbonildiimidazol .
7. 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, en donde la proporción entre el compuesto de Fórmula (II) ó (HA) y 1, 1' -carbonildiimidazol es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.2.
8. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el paso de ciclización ocurre en un solvente.
9. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, en donde el solvente es acetonitrilo o N-metilpirrolidinona.
10. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el solvente es acetonitrilo y la temperatura de reacción es de aproximadamente 80° C a aproximadamente 87° C.
11. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el tiempo de reacción es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas. 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (II) ó (HA) se prepara mediante la reducción del compuesto de Fórmula (III) ó
12. (IHA) , respectivamente: con un agente de reducción en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C?~C8) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) .
13. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el agente reductor es hidrógeno y 10% Pd/C.
14. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el hidrógeno se encuentra a una presión de aproximadamente 276 kPa (2.76 bars) a aproximadamente 345 kPa (3.45 bars) .
15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la reacción ocurre en un solvente.
16. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el solvente es metanol.
17. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto de Fórmula (III) ó (HIA) se prepara mediante la reacción de anhídrido 3-nitroftálico con un compuesto de Fórmula (IV) ó (IVA), respectivamente: en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) .
18. 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la reacción ocurre en un solvente.
19. 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el solvente es dimetilformamida.
20. 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la temperatura de reacción es de aproximadamente 80° C a aproximadamente 87° C.
21. 21. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) es una amina libre.
22. 22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, que comprende además un paso de hacer reaccionar la amina libre con un ácido en una proporción molar de aproximadamente 1:1 para formar una sal de ácido.
23. 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el ácido es ácido clorhídrico.
24. 24. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto de Fórmula (II) se prepara a través de los pasos de: (a) hacer reaccionar 3-nitro-N-etoxicarbonil-ftalimida con un éster de glutamina que tiene la Fórmula (VII) : o una sal de ácido del mismo en presencia de un primer catalizador para formar un compuesto de Fórmula (IX) o una sal, solvato, polimorfo o estereoisómero del mismo: (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (IX), o una sal, solvato, polimorfo o estereoisómero del mismo con cloruro de hidrógeno, en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (Ci-Cß) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) ; y R8 es alquilo o aralquilo.
25. 25. El proceso de conformidad con la reivindicación 24, que comprende además un paso para preparar la 3-nitro-N-etoxicarbonil-ftalimida mediante la reacción de 3-nitroftalimida con cloroformato de etilo en presencia de un segundo catalizador.
26. 26. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el primer catalizador y el segundo catalizador son cada uno trietilamina.
27. 27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, en donde R1 es H; y R8 es t-butilo o bencilo.
28. 28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el compuesto de Fórmula (VIII) es hidrocloruro de éster t-butílico de D-glutamina y el compuesto de Fórmula (III) es el enantiómero ( S) .
29. 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el compuesto de Fórmula (VIH) es hidrocloruro de éster t-butílico de D-glutamina y el compuesto de Fórmula (III) es el enantiómero ( R) .
30. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el compuesto de Fórmula (VIII) es una mezcla racémica de hidrocloruro de éster t-butílico de glutamina y el compuesto de Fórmula (III) es una mezcla racémica.
31. 31. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) : O una sal, solvato, polimorfo o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende el paso de hacer reaccionar ácido 3-aminoftálico o una sal del mismo con un compuesto de 3-aminoglutarimida de Fórmula (X) o una sal del mismo: en un solvente, en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (Ci- C8) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) .
32. 32. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, 12, 17 ó 31, en donde R1 es H.
33. 33. El proceso de la reivindicación 1 ó 31, en donde el compuesto de Fórmula (I) es una mezcla racémica, el enantiómero (+) o el enantiómero (-) .
34. 34. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, en donde el paso de reacción ocurre en presencia de un catalizador seleccionado entre una base, un ácido, o una combinación de ellos.
35. 35. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, en donde el catalizador es la base.
36. 36. El proceso de conformidad con la reivindicación 35, en donde la base es una trialquilamina, un imidazol sustituido o insustituido, o una mezcla de ellos.
37. 37. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, en donde el catalizador es una combinación de la base y del ácido.
38. 38. El proceso de conformidad con la reivindicación 37, en donde la base es una amina y el ácido es un ácido carboxílico.
39. 39. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, en donde la amina es trietilamina y el ácido carboxílico es ácido acético.
40. 40. El proceso de conformidad con la reivindicación 39, en donde la proporción molar entre trietilamina y ácido acético es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:1.
41. 41. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, en donde el solvente es acetonitrilo.
42. 42. El proceso de conformidad con la reivindicación 41, en donde la temperatura de reacción es de aproximadamente 80° C a aproximadamente 87° C.
43. 43. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, en donde el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 7 horas.