JP2008544993A - ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、例えば、TNF-αの異常に高いレベル又は活性に関連する疾患若しくは状態を予防あるいは治療するのに有用である非置換又は置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物を調製するための新しい方法を提供する。本発明は、非置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを含むが、それに限定されない非置換又は置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの商業的生産のための改良された及び/又は効率的な方法を提供することができる。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2005年6月30日に出願された米国仮出願第60/696,224号の優先権を主張するものである。
本出願は、2005年6月30日に出願された米国仮出願第60/696,224号の優先権を主張するものである。
(発明の分野)
本発明は、哺乳類における腫瘍壊死因子αのレベル又は活性を低下させるのに有用な化合物を調製するための方法を提供する。より具体的には、本発明は、非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物を調製するための方法を提供する。
本発明は、哺乳類における腫瘍壊死因子αのレベル又は活性を低下させるのに有用な化合物を調製するための方法を提供する。より具体的には、本発明は、非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物を調製するための方法を提供する。
(発明の背景)
いくつかの疾患状態において、腫瘍壊死因子α又はTNF-αの過剰又は非制御的生成が暗示されてきた。これらは、内毒血症及び/又は毒ショック症候群(Traceyらの論文、Nature 330、662-664 (1987)及びHinshawらの論文、Circ. Shock 30、279-292 (1990))、悪液質(Dezubeらの論文、Lancet 335 (8690)、662 (1990))及び成人呼吸促迫症候群(Millarらの論文、Lancet 2 (8665)、712-714 (1989))を含む。一定の置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリンが、TNF-αのレベルを低下させることが国際公開第WO 98/03502及びMullerらの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9、1625-1630 (1999)等の文献に示されている。
いくつかの疾患状態において、腫瘍壊死因子α又はTNF-αの過剰又は非制御的生成が暗示されてきた。これらは、内毒血症及び/又は毒ショック症候群(Traceyらの論文、Nature 330、662-664 (1987)及びHinshawらの論文、Circ. Shock 30、279-292 (1990))、悪液質(Dezubeらの論文、Lancet 335 (8690)、662 (1990))及び成人呼吸促迫症候群(Millarらの論文、Lancet 2 (8665)、712-714 (1989))を含む。一定の置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリンが、TNF-αのレベルを低下させることが国際公開第WO 98/03502及びMullerらの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9、1625-1630 (1999)等の文献に示されている。
特定の治療価値を実証した置換イソインドール-1,3-ジオンは、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン(THALOMID(商標))である。この化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、心臓病、遺伝子病、アレルギー疾患、骨粗鬆症及び狼瘡を含むが、それらに限定されない広範な疾患及び状態を治療又は予防するのに有用であることが示されているか、又は有用であると考えられる。
非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン化合物を合成するための方法が、米国特許第6,395,754号及び同5,635,517号に記載されている。これらの方法は、非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン化合物を調製するのに効果的且つ有用であるが、特に製造規模でそれらを調製するための代替的な方法又は改善された方法が依然として必要である。
本出願のセクション2における任意の参考文献の引用は、当該参考文献が本出願に対する先行技術であることを認めるものと見なされるべきではない。
本出願のセクション2における任意の参考文献の引用は、当該参考文献が本出願に対する先行技術であることを認めるものと見なされるべきではない。
(発明の要旨)
本発明は、非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物、特に非置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを調製するための効率的な方法を提供する。
本発明は、非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物、特に非置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを調製するための効率的な方法を提供する。
一態様において、本発明は、式(I):
の非置換又は置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオン化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物を含む溶媒和物、若しくは多形を調製するための方法であって、式(II)のN-(3-アミノフタロイル)-グルタミン化合物又は(IIA)のN-(3-アミノフタロイル)-イソグルタミン化合物:
又はその塩を式(V):
の環化剤で環化するステップを含む、前記方法を提供する(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり;X及びYの各々は、独立に、非置換又は置換イミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾトリアゾリルである)。いくつかの実施様態において、式(I)又は(II)のR1は、Hである。
いくつかの実施様態において、環化剤は、式(VI):
(式中、R2、R3、R4、R5、R6及びR7の各々は、独立に、H、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル又はアルコキシメチルである)のカルボニルジイミダゾール化合物である。特定の実施様態において、カルボニルジイミダゾール化合物は、1,1'-カルボニルジイミダゾールである(即ち、式(VI)のR2、R3、R4、R5、R6及びR7の各々は、Hである)。さらなる実施様態において、式(II)の化合物の1,1'-カルボニルジイミダゾールに対する比は、約1:1〜約1:1.2である。
別の実施様態において、環化は、アセトニトリル中で起こる。別の実施様態において、環化は、テトラヒドロフラン中で起こる。さらなる実施様態において、環化反応温度は、約80℃〜約87℃である。別の実施様態において、環化反応時間は、約1時間〜約5時間である。
別の実施様態において、本発明は、式(I)の非置換又は置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオン化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくはは溶媒和物あるいは多形を調製するための方法であって、3-アミノフタル酸又はその塩を式(X):
の3-アミノグルタルイミド化合物又はその塩と溶媒中で反応させるステップを含む、前記方法を提供する(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルである)。いくつかの実施様態において、式(I)又は(X)のR1は、Hである。
ある実施様態において、該反応ステップは、塩基、酸又はそれらの組合せの存在下で起こる。別の実施様態において、該反応ステップは塩基の存在下で起こり、いくつかの場合において、該塩基はトリアルキルアミン、置換又は非置換のイミダゾール、若しくはそれらの混合物であり得る。ある実施様態において、該反応ステップは、塩基及び酸の存在下で起き、該塩基はトリエチルアミンのようなアミンであってもよく、該酸は酢酸のようなカルボン酸であってもよい。ある実施様態において、トリエチルアミンの酢酸に対するモル比は、約1:10〜約1:1である。
別の実施様態において、溶媒は、アセトニトリルである。さらなる実施様態において、反応温度は、約85〜87℃である。さらなる実施様態において、反応時間は、約5〜約7時間である。
別の実施様態において、溶媒は、アセトニトリルである。さらなる実施様態において、反応温度は、約85〜87℃である。さらなる実施様態において、反応時間は、約5〜約7時間である。
(発明の詳細な説明)
(5.1 用語)
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「ハロ」又は「ハロゲン」等の用語は、-F、-Cl、-Br又は-Iを意味する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、非分枝状又は分枝状の一価の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシル、ヘプチル並びにオクチルのような(C1〜C8)アルキル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルキル基は、非置換、又は1個又は2個の好適な置換基で置換され得る。
(5.1 用語)
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「ハロ」又は「ハロゲン」等の用語は、-F、-Cl、-Br又は-Iを意味する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、非分枝状又は分枝状の一価の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシル、ヘプチル並びにオクチルのような(C1〜C8)アルキル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルキル基は、非置換、又は1個又は2個の好適な置換基で置換され得る。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「アルケニル」又は「アルケニル基」という用語は、その中に1つ以上の二重結合を有する非分枝上又は分枝状の一価の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、他の不飽和基に対して非共役、又は共役し得る。好適なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルのような(C2〜C8)アルケニル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルケニル基は、非置換、又は1個又は2個の好適な置換基で置換され得る。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「アルキニル」又は「アルキニル基」という用語は、その中に1つ以上の三重結合を有する非分枝上又は分枝状の一価の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、他の不飽和基に対して非共役、又は共役し得る。好適なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニル及び4-ブチル-2-ヘキシニルのような(C2〜C8)アルキニル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルキニル基は、非置換、又は1個又は2個の好適な置換基で置換され得る。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、化合物又は化学成分を記述するのに用いられる「置換された」という用語は、その化合物又は化学成分の少なくとも1個の水素原子が、第2の化学成分に置き換えられていることを意味する。該第2の化学成分は、本発明の化合物、又はそれらを調製するのに有用な中間体の合成又は医薬的有用性を無効にしない任意の好適な置換基であり得る。好適な置換基の例としては、(C1〜C8)アルキル;(C2〜C8)アルケニル;(C2〜C8)アルキニル;アリール;(C2〜C5)ヘテロアリール;(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル;(C3〜C7)シクロアルキル;O-(C1〜C8)アルキル;O-(C2〜C8)アルケニル;O-(C2〜C8)アルキニル;O-アリール;CN;OH;オキソ;ハロ、C(O)OH;COハロ;O(CO)ハロ;CF3、N3;NO2, NH2;NH((C1〜C8)アルキル);N((C1〜C8)アルキル)2;NH(アリール);N(アリール)2;(CO)NH2;(CO)NH((C1〜C8)アルキル);(CO)N((C1〜C8)アルキル)2;(CO)NH(アリール);(CO)N(アリール)2;O(CO)NH2;NHOH;NOH((C1〜C8)アルキル);NOH(アリール);O(CO)NH((C1〜C8)アルキル);O(CO)N((C1〜C8)アルキル)2;O(CO)NH(アリール);O(CO)N(アリール)2;CHO;CO((C1〜C8)アルキル);CO(アリール);C(O)O((C1〜C8)アルキル);C(O)O(アリール);O(CO)((C1〜C8)アルキル)-;O(CO)(アリール);O(CO)O((C1〜C8)アルキル);O(CO)O(アリール);S-(C1〜C8)アルキル;S-(C1〜C8)アルケニル;S-(C1〜C8)アルキニル;及びS-アリール;が挙げられるが、それらに限定されない。当業者は、本発明の化合物の安定性並びに薬理及び合成活性に基づいて好適な置換基を容易に選択することができる。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、化合物が「実質的にない」組成物とは、該組成物が、約20重量%未満、より好ましくは約10重量%未満、さらにより好ましくは約5重量%未満、最も好ましくは約3重量%未満の該化合物を含有することを意味する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「立体化学的に純粋」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、かつ該化合物の他の立体異性体が実質的にない組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、該化合物の反対の鏡像異性体が実質的にない。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオ異性体が実質的にない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の約80重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約20重量%未満の他の立体異性体、より好ましくは該化合物の約90重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約10重量%未満の他の立体異性体、さらにより好ましくは該化合物の約95重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約5重量%未満の他の立体異性体、最も好ましくは該化合物の約97重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約3重量%未満の他の立体異性体を含む。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「立体化学的に純粋」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、かつ該化合物の他の立体異性体が実質的にない組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、該化合物の反対の鏡像異性体が実質的にない。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオ異性体が実質的にない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の約80重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約20重量%未満の他の立体異性体、より好ましくは該化合物の約90重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約10重量%未満の他の立体異性体、さらにより好ましくは該化合物の約95重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約5重量%未満の他の立体異性体、最も好ましくは該化合物の約97重量%を超える1つの立体異性体及び該化合物の約3重量%未満の他の立体異性体を含む。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「鏡像異性的に純粋」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「ラセミ」又は「ラセミ化合物」という用語は、分子内のすべてのキラル中心に対して相対的に約50%の1つの鏡像異性体及び約50%の対応する鏡像異性体を意味する。本発明は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に富化された、ジアステレオ異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に富化されたすべての本発明の化合物、及び該化合物のラセミ体の混合物のすべてを包含する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「ラセミ」又は「ラセミ化合物」という用語は、分子内のすべてのキラル中心に対して相対的に約50%の1つの鏡像異性体及び約50%の対応する鏡像異性体を意味する。本発明は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に富化された、ジアステレオ異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に富化されたすべての本発明の化合物、及び該化合物のラセミ体の混合物のすべてを包含する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「本発明の方法」、「調製する方法」又は「調製のための方法」という用語は、本発明の化合物を調製するのに有用である、本明細書に開示されている方法をいう。本明細書に開示されている方法に対する変更(例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製)も本発明に包含される。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「添加する」、「反応させる」等の用語は、1つの反応物質、試薬、溶媒、触媒又は反応基等を別の反応物質、試薬、溶媒、触媒又は反応基等と接触させることを意味する。反応物質、試薬、溶媒、触媒又は反応基等を個々に、同時に又は個別に添加することができ、かつ任意の順序で添加することができる。それらを熱の存在又は不在下で添加することができ、不活性雰囲気下で任意に添加することができる。「反応させる」とは、in situ形成、又は反応基が同じ分子内に存在する分子内反応をいい得る。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「実質的に完了した」反応又は「実質的完了」に導かれた反応とは、該反応が、収率約80%を超える、より好ましくは収率約90%を超える、さらにより好ましくは収率約95%を超える、最も好ましくは収率約97%を超える所望の生成物を含むことを意味する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「実質的に完了した」反応又は「実質的完了」に導かれた反応とは、該反応が、収率約80%を超える、より好ましくは収率約90%を超える、さらにより好ましくは収率約95%を超える、最も好ましくは収率約97%を超える所望の生成物を含むことを意味する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「医薬として許容し得る塩」という用語は、本発明の化合物に存在し得る酸性又は塩基性基の塩を含むが、それらに限定されない。事実上塩基性である本発明の化合物は、様々な無機及び有機酸と様々な塩を形成することが可能である。当該塩基性化合物の医薬として許容し得る塩を調製するのに使用できる酸は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムスク酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオダイド及びパモン酸塩を含むが、それらに限定されない薬理的に許容し得る陰イオンを含む塩を形成する酸である。アミノ基を含む本発明の化合物も、上記酸に加えて様々なアミノ酸と医薬として許容し得る塩を形成することができる。事実上酸性である本発明の化合物は、様々な薬理的に許容し得る陽イオンと塩基塩を形成することが可能である。当該塩の非限定的な例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩及び特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム及び鉄の塩が挙げられる。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「水和物」という用語は、非共有結合的分子間力で結合された化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物に対して1つ以上の溶媒分子の会含から形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物及び四水和物等)を含む。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物に対して1つ以上の溶媒分子の会含から形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物及び四水和物等)を含む。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「多形」という用語は、本発明の化合物又はその錯体の固体結晶形態を意味する。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理的、化学的及び/又は立体的特性を示し得る。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「TNF-αの異常に高いレベル又は活性に関連する疾患又は状態」という語句は、TNF-αのレベル又は活性がより低い場合には、症状を生じない、持続しない、又は引き起こすことがない疾患又は状態、すなわちTNF-αレベル又は活性を下げることによって予防又は治療できる疾患又は状態を意味する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「TNF-αの異常に高いレベル又は活性に関連する疾患又は状態」という語句は、TNF-αのレベル又は活性がより低い場合には、症状を生じない、持続しない、又は引き起こすことがない疾患又は状態、すなわちTNF-αレベル又は活性を下げることによって予防又は治療できる疾患又は状態を意味する。
本明細書に用いられているように、及び他に指定がなければ、「治療する」、「治療している」及び「治療」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に苦しんでいる間に行われ、該疾患又は障害の重度又は症状を緩和する、或いは該疾患又は障害の進行又は症状を抑制又は緩める行為を意図する。
基又は試薬に関する略語又は符号は、以下の定義を有する。HPLC=高速液体クロマトグラフィー;CH３CN=アセトニトリル;DMF=ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;THF=テトラヒドロフラン;CH２Cl２=塩化メチレン;及びCDI=1,1'-カルボニルジイミダゾール。
基又は試薬に関する略語又は符号は、以下の定義を有する。HPLC=高速液体クロマトグラフィー;CH３CN=アセトニトリル;DMF=ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;THF=テトラヒドロフラン;CH２Cl２=塩化メチレン;及びCDI=1,1'-カルボニルジイミダゾール。
描写構造とその構造に与えられた名称との間に差異がある場合は、描写構造により重点がおかれることになる。また、構造又はその一部の立体化学が、例えば太線又は波線で示されていない場合は、該構造又はその一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈されることになる。
本発明の非限定的な実施様態を例示することを意図した以下の詳細な説明及び例示的な実施例を参照することにより、本発明をより深く理解することができる。
本発明の非限定的な実施様態を例示することを意図した以下の詳細な説明及び例示的な実施例を参照することにより、本発明をより深く理解することができる。
(5.2 発明の方法）
本発明は、非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物を調製する方法を提供する。概して、本発明の方法は、非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物の大規模又は商業生産のための改良された、若しくは効率的な手段を包含することができる。
本発明は、非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物を調製する方法を提供する。概して、本発明の方法は、非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物の大規模又は商業生産のための改良された、若しくは効率的な手段を包含することができる。
該非置換及び置換4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物を使用して、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、心臓病、遺伝子病、アレルギー疾患、骨粗鬆症及び狼瘡を含むが、それらに限定されない広範な疾患及び状態を治療するための医薬組成物及び/又は剤形を調製することができる。概して、該医薬組成物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形又は立体異性体の少なくとも1種を含むことができる。広範な疾患及び状態について治療されている患者に対して該医薬組成物を投与することができる。任意に、該医薬組成物は、少なくとも1種の担体、賦形剤、希釈剤、第2の活性剤又はそれらの組合せをさらに含むことができる。いくつかの実施様態において、該医薬組成物は、個々の単一単位剤形の調製に使用される。単一単位剤形は、患者に対する経口、粘膜(例えば、舌下、鼻、膣、嚢胞、直腸、包皮、眼、頬又は耳)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内又は動脈内)、局部(例えば、眼滴又は他の眼製剤)、皮膚又は経皮投与に好適である。剤形の非限定的な例としては、錠剤、キャプレッツ剤、カプセル剤(例えば、軟弾性ゲル化カプセル剤)、カシェ剤、トローチ剤、菓子錠剤、分散剤、坐薬、粉剤、エアロゾル剤(例えば鼻スプレー剤又は吸入剤)、ゲル剤、懸濁剤(例えば、水性又は非水性の液体懸濁剤、水中油乳剤又は油中水液体乳剤)、液剤及びエリキシル剤を含む患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体剤形、患者に対する非経口投与に好適な液体剤形、眼滴又は局部投与に好適な他の眼製剤、及び患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を提供するように復元され得る無菌固形剤(例えば、結晶又は非晶質固形剤)が挙げられる。
いくつかの実施様態において、本発明は、式(I):
の4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形若しくは立体異性体を調製するための方法であって、式(II)のN-(3-アミノフタロイル)-グルタミン化合物又は(IIA)のN-(3-アミノフタロイル)-イソグルタミン化合物:
又はその塩を環化剤で環化するステップを含む、前記方法を提供する(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルである)。
一実施様態において、式(I)及び/又は(II)のR1は、Hである。特定の実施様態において、式(I)及び/又は(II)のR1は、(C1〜C8)アルキルである。さらなる実施様態において、式(I)及び/又は(II)のR1は、メチルである。別の実施様態において、溶媒和物は、水和物である。
環化剤による式(II)の化合物の環化は、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの組合せなどの溶媒中で起き得る。一実施様態において、溶媒は、アセトニトリルである。他の実施様態において、溶媒は、沸騰アセトニトリルである。
反応温度は、当業者に従って環化反応に有用な任意の温度であり得る。例えば、ある実施様態において、環化反応温度は、約20℃〜約100℃の範囲で変更し得る。いくつかの実施様態において、環化反応温度は、約50℃〜約90℃である。他の実施様態において、環化反応温度は、約80℃〜約87℃である。特定の実施様態において、環化反応温度は、アセトニトリルの沸点(即ち、1気圧で81〜82℃)である。
環化反応時間は、当業者に従って環化反応に有用な任意の時間であり得る。例えば、ある実施様態において、環化反応時間は、反応温度に応じて約1〜約24時間の範囲で変更し得る。概して、反応温度が高いほど、反応時間が短い。一実施様態において、溶媒はアセトニトリルであり、反応温度は約80℃〜約87℃であり、反応時間は約1〜約5時間である。
環化剤は、アミド基と式(II)又は(IIA)のカルボン酸基との間の環形成反応を引き起こすことができる任意の化学物質であり得る。いくつかの実施様態において、環化剤は、以下の式を有することができる:
(式中、X及びYの各々は、独立に、非置換又は置換イミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾトリアゾリルである)。式(V)の環化剤を商業的供給元から購入するか、又は当業者にとって明らかな任意の方法に従って調製することができる。例えば、ホスゲン(COCl２)を非置換又は置換1H-イミダゾール化合物、即ち1H-ベンズイミダゾール又は1H-ベンゾトリアゾールと反応させることによって、式(V)の環化剤を調製することができる。ホスゲンと1H-イミダゾール化合物の反応は、Bateyらの論文、Tetrahedron Lett.、1998、39、6267に記載されている。ホスゲンと1H-ベンゾトリアゾール化合物の反応は、Katritzkyらの論文、J. Org. Chem.、1997、62、4155に記載されている。
いくつかの実施様態において、環化剤は、式:
(式中、R2、R3、R4、R5、R6及びR7の各々は、独立に、H、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル又はアルコキシメチルである)を有するカルボニルジイミダゾール化合物である。
式(VI)のカルボニルジイミダゾールを商業的供給元から購入するか、又は当業者にとって明らかな任意の方法に従って調製することができる。例えば、ホスゲン(COCl２)を非置換又は置換1H-イミダゾール化合物、若しくはそれらの組合せと反応させることによって式(VI)のカルボニルジイミダゾールを調製することができる。本発明に好適な1H-イミダゾール化合物のいくつかの非限定的な例としては、1H-イミダゾール、2-メチル-1H-イミダゾール、1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド、2-エチル-1H-イミダゾール、2-イソプロピル-1H-イミダゾール、2-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール、2-プロピル-1H-イミダゾール、2-ニトロ-1H-イミダゾール、5-ニトロ-1H-イミダゾール、メチル1H-イミダゾール-5-カルボキシレート、4-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール、2-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール及び5-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾールが挙げられ、これら全てはAldrich Chemicals社、Milwaukee、WIのような商業的供給元から得るか、当業者に知られている方法によって調製することができる。カルボニルジイミダゾール化合物の非限定的な例としては、1,1'-カルボニルジイミダゾール、2,2'-ジメチル-1,1'-カルボニルジイミダゾール、2,2'-ジエチル-1,1'-カルボニルジイミダゾール、2,2'-ジイソプロピル-1,1'-カルボニルジイミダゾール及び2,2'-ジニトロ-1,1'-カルボニルジイミダゾールが挙げられ、これら全てはAldrich Chemicals社、Milwaukee、WIのような商業的供給元から得るか、上記方法によって調製することができる。一実施様態において、カルボニルジイミダゾール化合物は、1,1'-カルボニルジイミダゾールである。
さらなる実施様態において、環化剤は、式(V)、SOCl２、POCl３、SOCl２の誘導体、POCl３の誘導体、及びそれらの組合せから選択される。環化剤に加えて塩基を使用することによって、環化反応をさらに促進させる又は触媒させることができる。該塩基は、トリエチルアミンのような有機アミン、ピリジン、ピリジンの誘導体、及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。
特定の実施様態において、以下のスキームAに示されるように、式(II)のN-(3-アミノフタロイル)-グルタミン化合物又はその塩を1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI) と還流アセトニトリル中で約3時間環化することによって、式(I)の4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物を調製することができる。或いは、同じ反応をN-メチルピロリドン又はテトラヒドロフラン中にて室温で約13〜約15時間にわたって起こり得る。いくつかの実施様態において、スキームAのR1は、Ｈである。
式(II)の化合物の、1,1'-カルボニルジイミダゾールに対する比は、当業者に従って環化反応に有益な任意の比であり得る。例えば、式(II)の化合物の、1,1'-カルボニルジイミダゾールに対する比は、約2:1〜約1:2であり得る。いくつかの実施様態において、式(II)の化合物の、1,1'-カルボニルジイミダゾールに対する比は、約1:1〜約1:1.5である。他の実施様態において、式(II)の化合物の、1,1'-カルボニルジイミダゾールに対する比は、約1:1〜約1:1.2である。一実施様態において、1,1'-カルボニルジイミダゾールを用いる式(II)の環化は、アセトニトリル中にて約1〜24時間にわたって起こる。別の実施様態において、式(II)の環化は、還流アセトニトリル中にて3時間起こる。
別の実施様態において、以下のスキームA'に示されるように、式(IIA)のN-(3-アミノフタロイル)-イソグルタミン化合物又はその塩を、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)と、アセトニトリル、N-メチルピロリジノン及びテトラヒドロフランなどの溶媒中で環化させることによって、式(I)の4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物を調製することができる。該反応は、約室温から約150℃の範囲の温度で、約30分〜約24時間起こり得る。
一実施様態において、式(I)の化合物は、遊離アミンであり得る。任意に、式(I)の遊離アミンを対応する酸と約1:1のモル比で反応させることによって、式(I)の遊離アミンを酸塩に変換することができる。好適な酸のいくつかの非限定的な例としては、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、4-(トリフルオロメチル)安息香酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸、硝酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。一実施様態において、式(I)の4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンは、塩酸により約0℃〜約22℃の温度で塩酸塩に変換される。
式(I)のラセミ化合物が望ましい場合は、式(II)のラセミN-(3-アミノフタロイル)-グルタミン化合物を環化反応に使用することができる。逆に、式(I)の鏡像異性的に純粋な化合物が望ましい場合は、式(II)の鏡像異性的に純粋なN-(3-アミノフタロイル)-グルタミン化合物を使用することができる。或いは、式(I)の鏡像異性的に純粋な化合物が望ましい場合は、式(I)のラセミ混合物を調製し、次いで生物学的分割及び化学的分割のような従来の分割技術によって鏡像異性体に分割することができる。概して、生物学的分割は、一方の特定の鏡像異性体を代謝して他方を残しておく微生物を使用する。化学的分割では、ラセミ混合物は、分別結晶化及びクロマトグラフィーのような従来の技術によって分離することができる2つのジアステレオ異性体に変換される。ジアステレオ異性体形態を分離すると、個別に鏡像異性体に再び変換することができる。
式(II)の化合物を当業者に知られている任意の方法によって調製することができる。例えば、以下のスキームBに示されるように、式(III)の化合物のニトロ基をアミン基に還元することによって、式(II)の化合物を調製することができる:
(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルである)。いくつかの実施様態において、スキームBのR1は、Hである。
同様に、以下のスキームB'に示されるように、式(IIIA)の化合物のニトロ基をアミン基に還元することによって、式(IIA)の化合物を調製することができる:
。
上記スキームB及びB'において、ニトロ基を一級アミンに還元することができる当該技術分野で知られている任意の還元剤によって、式(III)及び(IIIA)の化合物をそれぞれ式(II)及び(IIA)の化合物に還元することができる。当該還元剤のいくつかの非限定的な例としては、水素+触媒(接触水素化)、塩酸及び酢酸などの酸中の還元性金属、水酸化アンモニウム溶液中の硫化ナトリウム、ギ酸アンモニウム溶液中の亜鉛、モノギ酸ヒドラジニウム溶液中のマグネシウム、及び希塩酸中の二塩化錫が挙げられる。好適な水素化触媒のいくつかの非限定的な例としては、パラジウム金属(Pd)、白金金属(Pt)、並びにPd及びPtの誘導体及び錯体が挙げられる。水素化触媒は溶媒に溶解させることができ;或いは炭素粒子、並びにアルミナ、シリカ及び珪酸アルミニウム等の無機粒子などの触媒支持体の表面に分散又は塗布することができる。好適な還元性金属のいくつかの非限定的な例としては、鉄、亜鉛アマルガム、亜鉛及び錫が挙げられる。特定の実施様態において、還元剤は、水素+触媒である。さらなる実施様態において、触媒は、Pd触媒である。別の実施様態において、触媒は、5%Pd/Cである。別の実施様態において、触媒は、10% Pd/Cである。さらに、湿式又は乾式水素化触媒のいずれかを使用することができる。
接触水素化は、一般には、反応を実質的な完了に導く水素圧で実施される。特定の実施様態において、接触水素化は、約2.76バール(即ち、40psi又は276kPa)〜約4.14バール(即ち60psi又は414kPa)の水素圧で実施される。
一実施様態において、接触水素化は、周囲温度で実施される。接触水素化は、一般には、反応が実質的に完了するまで実施される。特定の実施様態において、接触水素化は、約15℃〜約30℃の温度で約1〜24時間にわたって実施される。さらなる実施様態において、接触水素化は、約18℃〜約24℃の温度で約2〜3時間にわたって実施される。
一実施様態において、接触水素化は、10%Pd/Cの存在下でメタノール中にて約18℃〜約24℃の温度で約2〜3時間にわたって起こる。湿式又は乾式水素化触媒のいずれかを使用することができる。さらなる実施様態において、接触水素化は、約40psi(2.76バール又は276kPa)〜約50psi(3.45バール又は345kPa)の圧力で起こる。
一実施様態において、接触水素化は、周囲温度で実施される。接触水素化は、一般には、反応が実質的に完了するまで実施される。特定の実施様態において、接触水素化は、約15℃〜約30℃の温度で約1〜24時間にわたって実施される。さらなる実施様態において、接触水素化は、約18℃〜約24℃の温度で約2〜3時間にわたって実施される。
一実施様態において、接触水素化は、10%Pd/Cの存在下でメタノール中にて約18℃〜約24℃の温度で約2〜3時間にわたって起こる。湿式又は乾式水素化触媒のいずれかを使用することができる。さらなる実施様態において、接触水素化は、約40psi(2.76バール又は276kPa)〜約50psi(3.45バール又は345kPa)の圧力で起こる。
接触水素化は、溶媒中で起こり得る。一実施様態において、接触水素化は、アルコール、水、及びそれらの組合せなどのプロトン性溶媒中で実施される。さらなる実施様態において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、t-ブタノール及びそれらの組合せからなる群から選択される。別の実施様態において、接触水素化は、1,4-ジオキサンのような非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。さらに別の実施様態において、接触水素化は、アセトン、DMSO、DMF及びTHFのような極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施様態において、溶媒はプロトン性溶媒である。さらなる実施様態において、接触水素化のための溶媒は、メタノールである。さらなる実施様態において、溶媒混合物が使用される。
式(II)又は(IIA)のラセミ化合物が望ましい場合は、式(III)又は(IIIA)のラセミ化合物を使用することができる。逆に、式(II)又は(IIA)の鏡像異性的に純粋な化合物が望ましい場合は、式(III)又は(IIIA)の鏡像異性的に純粋な化合物を使用することができる。或いは、式(II)又は(IIA)の鏡像異性的に純粋な化合物が望ましい場合は、式(II)又は(IIA)のラセミ混合物を調製し、次いで生物学的分割及び化学的分割のような従来の分割技術によって鏡像異性体に分割することができる。
式(III)の化合物を、当業者に知られている任意の方法によって調製することができる。例えば、以下のスキームCに示されるように、3-ニトロフタル酸無水物を式(IV)のグルタミンと反応させることによって、式(III)の化合物を調製することができる。R1は、先に定義した通りである。いくつかの実施様態において、スキームCのR1は、Hである。
同様に、以下のスキームC'に示されるように、3-ニトロフタル酸無水物を式(IVA)のイソグルタミンと反応させることによって、式(IIIA)の化合物を調製することができる。R1は、以上に定められている通りである。いくつかの実施様態において、スキームC'のR1は、Hである。
3-ニトロフタル酸無水物と、式(IV)のグルタミン又は式(IVA)とのイソグルタミンとの反応は、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組合せなどの溶媒中で起こり得る。一実施様態において、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、当業者に従ってスキームC又はC'の反応に有用な任意の温度であり得る。例えば、ある実施様態において、3-ニトロフタル酸無水物と、式(IV)又は(IVA)との反応の温度は、約20℃〜約90℃であり得る。いくつかの実施様態において、反応温度は、約40℃〜約90℃である。他の実施様態において、反応温度は、約60℃〜約90℃である。さらなる実施様態において、反応温度は、約80℃〜約90℃である。
反応時間は、当業者に従ってスキームC又はC'の反応に有用な任意の時間であり得る。例えば、反応時間は、反応温度に応じて約1時間〜約24時間の範囲であり得る。概して、反応温度が高いほど、反応時間が短い。特定の実施様態において、反応時間は、約80℃〜約90℃の反応温度で約8時間である。
式(III)又は(IIIA)のラセミ化合物が望ましい場合は、式(IV)又は(IVA)のラセミグルタミンを使用することができる。逆に、式(III)又は(IIIA)の鏡像異性的に純粋な化合物が望まれる場合は、式(IV)又は(IVA)の鏡像異性的に純粋なグルタミンを使用することができる。式(IV)のグルタミンの非限定的な例としてはD-グルタミン及びL-グルタミンが挙げられ、これらはいずれもAldrich社、Milwaukee、WIのような商業的供給元から得ることができる。或いは、式(III)又は(IIIA)の鏡像異性的に純粋な化合物が望ましい場合は、式(III)又は(IIIA)のラセミ混合物を調製し、次いで生物学的分割及び化学的分割のような従来の分割技術によって鏡像異性体に分割することができる。
3-ニトロフタル酸無水物は、Aldrich Chemical社のような供給元から商業的に得るか、又は当該技術分野における任意の知られている方法によって調製することができる。さらに、3-ニトロフタル酸無水物と式(IV)のグルタミン化合物との反応について上述した条件に従って、マレイン酸無水物を式(IV)のグルタミンと反応させることによって、式(VII)の化合物を調製することができる。
或いは、式(III)の化合物を、以下のスキームDに示される手順に従って調製することができる。以下のスキームDを参照すると、R1は先に定義した通りであり、R8はt-ブチルなどのアルキル又はベンジルなどのアラルキルである。いくつかの実施様態において、スキームDのR1はHであり、かつR8はt-ブチルである。他の実施様態において、スキームDのR1はHであり、かつR8はベンジルである。
上記スキームDを参照すると、3-ニトロフタルイミドは、トリエチルアミンなどの触媒の存在下で溶媒中にてクロロギ酸エチルと反応して、3-ニトロ-N-エトキシカルボニル-フタルイミドを形成することができる。好適な溶媒のいくつかの非限定的な例としては、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組合せが挙げられる。一実施様態において、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。反応温度は、当業者に従って反応に有用な任意の温度であり得る。例えば、ある実施様態において、反応温度は、約0℃〜約5℃であり得る。反応時間は、当業者に従って反応に有用な任意の時間であり得る。例えば、反応時間は、反応温度に応じて約1時間〜約24時間の範囲であり得る。概して、温度が高いほど、反応時間が短い。特定の実施様態において、反応時間は、0〜5℃で約4時間である。
式(IX)のt-ブチル又はベンジルN-(3-ニトロフタロイル)-グルタミンを購入することができるか、又は3-ニトロ-N-エトキシカルボニル-フタルイミドを、式(VIII) のグルタミンt-ブチル又はベンジルエステル(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり;R8は、t-ブチル又はベンジルである)、又は塩酸などのその酸塩と、トリエチルアミンなどの触媒の存在下で溶媒中にて反応させることによって調製することができる。いくつかの実施様態において、塩酸グルタミンt-ブチルエステルのラセミ混合物を使用して、式(IX)の化合物を調製する。他の実施様態において、塩酸L-グルタミンt-ブチルエステルを使用して、式(IX)の化合物を調製する。さらなる実施様態において、塩酸D-グルタミンt-ブチルエステルを使用して、式(IX)の化合物を調製する。好適な溶媒のいくつかの非限定的な例としては、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組合せが挙げられる。一実施様態において、溶媒は、テトラヒドロフランである。反応温度は、当業者に従って反応に有用な任意の温度であり得る。例えば、ある実施様態において、反応温度は、約25℃〜約100℃であり得る。反応時間は、当業者に従って反応に有用な任意の時間であり得る。例えば、反応時間は、反応温度に応じて約1時間〜約48時間の範囲であり得る。概して、温度が高いほど、反応時間が短い。特定の実施様態において、反応時間は、約65〜66℃で約24時間である。
塩化水素と、式(IX)のt-ブチルN-(3-ニトロフタロイル)-グルタミンとの溶媒中での反応は、式(III)の化合物を与えることができる。好適な溶媒のいくつかの非限定的な例としては、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組合せが挙げられる。一実施様態において、溶媒は、ジクロロメタンである。反応温度は、当業者に応じて反応に有用な任意の温度であり得る。例えば、ある実施様態において、反応温度は、約0℃〜約100℃であり得る。反応時間は、当業者に従って反応に有用な任意の時間であり得る。例えば、反応時間は、反応温度に応じて約1時間〜約24時間の範囲であり得る。概して、温度が高いほど、反応時間が短い。特定の実施様態において、反応時間は、約20〜25℃で約16時間である。
スキームDを参照すると、式(III)のラセミ化合物が望ましい場合は、式(VIII)のラセミt-ブチルN-(3-ニトロフタロイル)-グルタミンを使用することができる。逆に、式(III)の鏡像異性的に純粋な化合物が望ましい場合は、式(VIII)の鏡像異性的に純粋なt-ブチルN-(3-ニトロフタロイル)-グルタミンを使用することができる。或いは、式(III)の鏡像異性的に純粋な化合物が望ましい場合は、式(III)のラセミ混合物を調製し、次いで生物学的分割及び化学的分割のような従来の分割技術によって鏡像異性体に分割することができる。概して、生物学的分割は、一方の特定の鏡像異性体を代謝して他方を残しておく微生物を使用する。化学的分割では、ラセミ混合物は、分別結晶化及びクロマトグラフィーのような従来の技術によって分離することができる2つのジアステレオ異性体に変換される。ジアステレオ異性体形態を分離すると、個別に鏡像異性体に再び変換することができる。
いくつかの実施様態において、スキームDの手順に類似している以下のスキームD'に示された手順に従って、式(IIIA)の化合物を調製することができる。式(VIIIA)、(IXA)及び(IIIA)を参照すると、R1及びR8は先に定義した通りである。いくつかの実施様態において、スキームD'のR1はHであり、かつR8はt-ブチルである。他の実施様態において、スキームD'のR1はHであり、かつR8はベンジルである。
或いは、3-アミノフタル酸又はその塩を、式(X):
(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルである)の3-アミノグルタルイミド化合物又はその塩と溶媒中で反応させることによって、式(I)の4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形若しくは立体異性体を調製することができる。いくつかの実施様態において、式(X)のR1は、Hである。
3-アミノグルタルイミド化合物はEvotec OAI社(ドイツ、Hamburg)のような供給元から商業的に購入するか、又はCapitostiらの論文、Organic Letters, 2003, Vol. 5, No. 16, pp. 2865-2867などの文献に記載されている方法に従って調製することができる。いくつかの実施様態において、式(X)の3-アミノグルタルイミド化合物は、3-アミノグルタルイミド(即ち、式(X)のR1がHである)又はその塩である。式(X)の好適な塩のいくつかの非限定的な例としては、カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、4-(トリフルオロメチル)安息香酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩及びリン酸塩が挙げられる。
3-アミノフタル酸又はその塩と、式(X)の化合物又はその塩との上記縮合又はカップリング反応は、触媒の存在下で起こり得る。触媒は、塩基、カルボン酸などの酸、又はそれらの組合せであってもよい。いくつかの実施様態において、触媒は、塩基であるか、又は塩基を含む。好適な塩基のいくつかの非限定的な例としては、アルカリ水酸化物、アルカリ性水酸化物、アルカリカルボン酸塩(例えば酢酸ナトリウム)、アルカリ炭酸塩又は炭酸水素塩(例えば炭酸水素ナトリウム)、複素環式塩基(例えば、置換又は非置換のピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール及びベンゾトリアゾール等)、アミン、及びそれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施様態において、触媒は、アミンであるか、又はアミンを含む。好適なアミンのいくつかの非限定的な例としては、アルキルアミン(例えばエチルアミン)、ジアルキルアミン(例えばジエチルアミン)、トリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン)、アリールアミン(例えばフェニルアミン)、ジアリールアミン(例えばジフェニルアミン)、アルキルアリールアミン(例えばN-メチルアニリン)、トリアリールアミン(例えばトリフェニルアミン)、ジアルキルアリールアミン(例えばN,N-ジメチルアニリン)及びアルキルジアリールアミン(例えばN-メチルジフェニルアミン)が挙げられる。一実施様態において、触媒は、トリエチルアミン、非置換のイミダゾール又はそれらの組合せであるか、それらを含む。
ある実施様態において、触媒は、式(XI):
R8-CO2H (XI)
(式中、R8は、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はそれらの組合せである)を有するカルボン酸であるか、又はそれを含む。いくつかの実施様態において、カルボン酸は、酢酸などの脂肪族カルボン酸であるか、又はそれを含む。さらなる実施様態において、触媒は、それらのアミンの少なくとも1つ、及び本明細書に開示されている式(XI)のカルボン酸の少なくとも1つを含む。特定の実施様態において、触媒は、トリエチルアミン及び酢酸を含む。
R8-CO2H (XI)
(式中、R8は、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はそれらの組合せである)を有するカルボン酸であるか、又はそれを含む。いくつかの実施様態において、カルボン酸は、酢酸などの脂肪族カルボン酸であるか、又はそれを含む。さらなる実施様態において、触媒は、それらのアミンの少なくとも1つ、及び本明細書に開示されている式(XI)のカルボン酸の少なくとも1つを含む。特定の実施様態において、触媒は、トリエチルアミン及び酢酸を含む。
縮合反応のための溶媒は、3-アミノフタル酸又はその塩、及び式(X)の3-アミノグルタルイミド化合物又はその塩の両方を分散又は溶解させることができる任意の溶媒であってもよい。好適な溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、n-プロパノール、及びそれらの組合せが挙げられる。一実施様態において、溶媒は、アセトニトリルである。
縮合反応温度は、当業者に従って反応に有用な任意の温度であり得る。例えば、ある実施様態において、縮合反応温度は、約25℃〜約100℃であり得る。
縮合反応時間は、当業者に従って反応に有用な任意の時間であり得る。例えば、反応時間は、反応温度に応じて約1〜約48時間の範囲で変更できる。概して、反応温度が高いほど、反応時間は短い。特定の実施様態において、反応時間は、約80℃〜約90℃の反応温度で約5時間〜約7時間である。
縮合反応時間は、当業者に従って反応に有用な任意の時間であり得る。例えば、反応時間は、反応温度に応じて約1〜約48時間の範囲で変更できる。概して、反応温度が高いほど、反応時間は短い。特定の実施様態において、反応時間は、約80℃〜約90℃の反応温度で約5時間〜約7時間である。
一実施様態において、式(I)の化合物は、以下のスキームEに従って調製される4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(即ち、式(I)のR1がHである)である。スキームEを参照すると、塩酸3-アミノフタル酸[即ち化合物(1)]は、トリエチルアミン及び酢酸を含む触媒の存在下で、アセトニトリルなどの溶媒中にて塩酸3-アミノグルタルイミド(即ち、式(X)のR1がHである)[即ち化合物(2)]と反応する。いくつかの実施様態において、トリエチルアミンの酢酸に対するモル比は、約1:10〜約10:1である。他の実施様態において、トリエチルアミンの酢酸に対するモル比は、約1:10〜約1:1である。さらなる実施様態において、トリエチルアミンの酢酸に対するモル比は、約1:2である。
式(I)の4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン化合物は再結晶、抽出及びクロマトグラフィー等の任意の従来の精製技術によって精製することができる。いくつかの実施様態において、式(I)の化合物は、再結晶によって精製される。他の実施様態において、式(I)の化合物は4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(即ち、式(I)のR1がHである)であり、これはジメチルスルホキシド及び水を含む溶媒混合物を用いる再結晶によって精製することができる。さらなる実施様態において、溶媒混合物中のジメチルスルホキシドの水に対する比は、容量比で約1:10〜約10:1である。さらなる実施様態において、溶媒混合物中のジメチルスルホキシドの水に対する比は、容量比で約1:4〜約1:8である。
スキームA〜Eによる実施例1〜17の合成及びそれらの改造型によって、本発明の特定の実施様態を例示する。4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオン又はその酸塩の合成の特定の実施様態における反応溶媒、反応時間、反応温度、試薬、出発材料及び官能基を含むが、それらに限定されない可変因子の変更は、当業者にとって明らかであろう。
(実施例1) スキームCに従うN-(3-ニトロフタロイル)-グルタミンの調製
DMF(37L)と無水3-ニトロフタル酸(4080g、21.1モル)とL-グルタミン(3020g、20.7モル)の混合物を、機械的撹拌機、凝縮器、熱電対、窒素導入口及び加熱マンテルが装備された丸底フラスコに加えた。反応混合物を80〜87℃で8時間撹拌した。反応の温度を常に90℃未満に維持した。Waters Nova-Pak C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=3.64分)、及び1mL/分の流速で、溶離剤としてのアセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液の容量比10/90の混合物を使用したHPLCによって反応の進行を監視した。反応が完了した後に、反応混合物を室温まで冷却させ、次いで40℃の加熱浴により減圧(ポンプで400mtorr)下で濃縮して油とした(DMFの約90%を除去した)。その油を水(39.7L)とともに6時間撹拌して、スラリーを生成した。スラリー中の固体を濾過し、水(8.8L)で洗浄し、空気乾燥させ、次いで60℃かつ1mm未満の圧力の真空炉で乾燥させた。粗製物の収量は、4915gであった(HPLCによる純度92.9%)。粗製物1gに対して酢酸エチル10mLの比で粗製物を酢酸エチルに分散させることによって該類製物をさらに精製した。分散後、一晩撹拌し、次いで濾過し、濾別された固体を乾燥させて、4780g(70%)の生成物を得た。生成物純度は、Waters Nova-Pak/C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=5.0分)、及び1mL/分の流速で、アセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液の容量比10/90の溶離剤混合物を使用したHPLCにより、99.62%であることが判明した。該生成物を、DMSO-d6において以下の化学シフト(δ、ppm)を示す1H NMRスペクトルで特徴づけ:13.32 (b, 1H), 8.33 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.11 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.83-4.77 (dd, J=4.6及び9.7Hz, 1H), 2.37-2.12 (m, 4H);及び以下の化学シフト(δ、ppm)を示す13C NMRスペクトルで特徴づけた:173.24, 170.05, 165.44, 162.77, 144.47, 136.71, 133.00, 128.85, 127.27, 122.55, 51.88, 31.32, 23.89。該生成物の融点は、180〜182℃であることが判明した。元素分析により、重量パーセントでＣが48.75;Hが3.48;Nが13.07;の結果が得られ、これは重量パーセントでCが48.60;Hが3.45;Nが13.08;のC１３H１１N３O７の計算値に匹敵するものであった。
DMF(37L)と無水3-ニトロフタル酸(4080g、21.1モル)とL-グルタミン(3020g、20.7モル)の混合物を、機械的撹拌機、凝縮器、熱電対、窒素導入口及び加熱マンテルが装備された丸底フラスコに加えた。反応混合物を80〜87℃で8時間撹拌した。反応の温度を常に90℃未満に維持した。Waters Nova-Pak C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=3.64分)、及び1mL/分の流速で、溶離剤としてのアセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液の容量比10/90の混合物を使用したHPLCによって反応の進行を監視した。反応が完了した後に、反応混合物を室温まで冷却させ、次いで40℃の加熱浴により減圧(ポンプで400mtorr)下で濃縮して油とした(DMFの約90%を除去した)。その油を水(39.7L)とともに6時間撹拌して、スラリーを生成した。スラリー中の固体を濾過し、水(8.8L)で洗浄し、空気乾燥させ、次いで60℃かつ1mm未満の圧力の真空炉で乾燥させた。粗製物の収量は、4915gであった(HPLCによる純度92.9%)。粗製物1gに対して酢酸エチル10mLの比で粗製物を酢酸エチルに分散させることによって該類製物をさらに精製した。分散後、一晩撹拌し、次いで濾過し、濾別された固体を乾燥させて、4780g(70%)の生成物を得た。生成物純度は、Waters Nova-Pak/C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=5.0分)、及び1mL/分の流速で、アセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液の容量比10/90の溶離剤混合物を使用したHPLCにより、99.62%であることが判明した。該生成物を、DMSO-d6において以下の化学シフト(δ、ppm)を示す1H NMRスペクトルで特徴づけ:13.32 (b, 1H), 8.33 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.11 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.83-4.77 (dd, J=4.6及び9.7Hz, 1H), 2.37-2.12 (m, 4H);及び以下の化学シフト(δ、ppm)を示す13C NMRスペクトルで特徴づけた:173.24, 170.05, 165.44, 162.77, 144.47, 136.71, 133.00, 128.85, 127.27, 122.55, 51.88, 31.32, 23.89。該生成物の融点は、180〜182℃であることが判明した。元素分析により、重量パーセントでＣが48.75;Hが3.48;Nが13.07;の結果が得られ、これは重量パーセントでCが48.60;Hが3.45;Nが13.08;のC１３H１１N３O７の計算値に匹敵するものであった。
(実施例2) スキームBに従うN-(3-アミノフタロイル)-グルタミンの調製
実施例1(4780、14.88モル)と10%Pd/C(120g)とメタノール(44L)の混合物を、100L水素化反応器中にて50psiで2.5時間にわたって水素化した。Waters Nova-Pak C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=3.64分)、及び1mL/分の流速で、アセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液との容量比10/90の溶離剤混合物を使用したHPLCによって反応の進行を監視した。混合物をセライトのパッドで濾過し、該セライトパッドをメタノール(6L)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮してゴム状材料とした。ゴム状材料を酢酸エチル(22L)とともに一晩撹拌して、スラリーを形成した。外スラリーを濾過し、濾別された黄色の固体を酢酸エチル(10L)で洗浄した。黄色の固体を空気乾燥させ、次いで60℃かつ1mm未満の圧力の真空炉で乾燥させて、4230gの生成物を得た。該生成物純度は、Waters Nova-Pak C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=3.64分)、及び1mL/分の流速で、アセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液との容量比10/90の溶離剤混合物を使用したHPLCにより、99.75%であることが判明した。該生成物は、DMSO-d6において以下の化学シフト(δ、ppm)を示す1H NMRスペクトルで特徴づけ:13.10 (b, 1H), 7.50-7.43 (dd, J=7.0及び8.4Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03-6.98 (dd, J=5.0及び8.4Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.52 (s, 2H (, 4.70-4.64 (dd, J=4.5及び10.5Hz, 1H), 2.41-2.04 (m, 4H);及び以下の化学シフト(δ、ppm)を示す13C NMRスペクトルで特徴づけた:173.16, 170.81, 168.94, 167.68, 146.70, 135.41, 132.07, 121.63, 110.93, 108.68, 50.77, 31.38, 24.08。該生成物の融点は、177〜179℃であることが判明した。元素分析により、重量パーセントでCが53.61;Hが4.47;Nが14.31;の結果が得られ、これは重量パーセントでCが53.60;Hが4.50;Nが14.43;のC１３H１３N３O５の計算値に匹敵するものであった。
実施例1(4780、14.88モル)と10%Pd/C(120g)とメタノール(44L)の混合物を、100L水素化反応器中にて50psiで2.5時間にわたって水素化した。Waters Nova-Pak C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=3.64分)、及び1mL/分の流速で、アセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液との容量比10/90の溶離剤混合物を使用したHPLCによって反応の進行を監視した。混合物をセライトのパッドで濾過し、該セライトパッドをメタノール(6L)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮してゴム状材料とした。ゴム状材料を酢酸エチル(22L)とともに一晩撹拌して、スラリーを形成した。外スラリーを濾過し、濾別された黄色の固体を酢酸エチル(10L)で洗浄した。黄色の固体を空気乾燥させ、次いで60℃かつ1mm未満の圧力の真空炉で乾燥させて、4230gの生成物を得た。該生成物純度は、Waters Nova-Pak C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=3.64分)、及び1mL/分の流速で、アセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液との容量比10/90の溶離剤混合物を使用したHPLCにより、99.75%であることが判明した。該生成物は、DMSO-d6において以下の化学シフト(δ、ppm)を示す1H NMRスペクトルで特徴づけ:13.10 (b, 1H), 7.50-7.43 (dd, J=7.0及び8.4Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03-6.98 (dd, J=5.0及び8.4Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.52 (s, 2H (, 4.70-4.64 (dd, J=4.5及び10.5Hz, 1H), 2.41-2.04 (m, 4H);及び以下の化学シフト(δ、ppm)を示す13C NMRスペクトルで特徴づけた:173.16, 170.81, 168.94, 167.68, 146.70, 135.41, 132.07, 121.63, 110.93, 108.68, 50.77, 31.38, 24.08。該生成物の融点は、177〜179℃であることが判明した。元素分析により、重量パーセントでCが53.61;Hが4.47;Nが14.31;の結果が得られ、これは重量パーセントでCが53.60;Hが4.50;Nが14.43;のC１３H１３N３O５の計算値に匹敵するものであった。
(実施例3) スキームAに従う4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの調製
アセトニトリル(42L)と実施例2(2120g、7.28モル)との混合物を、機械的撹拌機、凝縮器、窒素導入口及び加熱マンテルが装備された丸底フラスコに加えて、溶液を形成した。該溶液を撹拌し、約40〜45℃に加熱し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1290g、7.95モル)を添加した。反応混合物を撹拌し、4.5時間還流させた。Waters Nova-Pak C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=3.64分)、及び1mL/分の流速で、アセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液との容量比20/80の溶離剤混合物を使用したHPLCによって反応の進行を監視した。反応混合物を室温まで冷却した後、濾過して、黄色の固体を得、続いてそれをアセトニトリル(6.5L)で洗浄した。該黄色の固体を空気乾燥させ、次いで60℃かつ1mm未満の圧力の真空炉で乾燥させて、1760g(88%)の生成物を得た。生成物純度は、Waters Nova-Pak C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=3.64分)、及び1mL/分の流速で、アセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液との容量比20/80の溶離剤混合物を使用したHPLCにより、99.57%であることが判明した。該生成物を、DMSO-d6において以下の化学シフト(δ、ppm)を示す1H NMRスペクトルで特徴づけ:11.10 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.03-6.99 (dd, J=4.8及び8.4Hz, 2H), 6.52 (s, 2H), 5.09-5.02 (dd, J=5.3及び12.4Hz, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H);及び以下の化学シフト(δ、ppm)を示す13C NMRスペクトルで特徴づけた:172.82, 170.11, 168.57, 167-37, 146.71, 135.46, 131.99, 121.70, 110.97, 108.52, 48.47, 30.97, 22.14。該生成物の融点は、315.5〜317.5℃であることが判明した。元素分析により、重量パーセントでCが56.98;Hが3.86;Nが15.35;の結果が得られ、これは重量パーセントでCが57.14;Hが4.06;Nが15.38;のC１３H１１N３O４の計算値に匹敵するものであった。
アセトニトリル(42L)と実施例2(2120g、7.28モル)との混合物を、機械的撹拌機、凝縮器、窒素導入口及び加熱マンテルが装備された丸底フラスコに加えて、溶液を形成した。該溶液を撹拌し、約40〜45℃に加熱し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1290g、7.95モル)を添加した。反応混合物を撹拌し、4.5時間還流させた。Waters Nova-Pak C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=3.64分)、及び1mL/分の流速で、アセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液との容量比20/80の溶離剤混合物を使用したHPLCによって反応の進行を監視した。反応混合物を室温まで冷却した後、濾過して、黄色の固体を得、続いてそれをアセトニトリル(6.5L)で洗浄した。該黄色の固体を空気乾燥させ、次いで60℃かつ1mm未満の圧力の真空炉で乾燥させて、1760g(88%)の生成物を得た。生成物純度は、Waters Nova-Pak C18カラム(3.9×150mm、粒径=4ミクロン、UV波長=240nm、保持時間=3.64分)、及び1mL/分の流速で、アセトニトリルと0.1%H３PO４水溶液との容量比20/80の溶離剤混合物を使用したHPLCにより、99.57%であることが判明した。該生成物を、DMSO-d6において以下の化学シフト(δ、ppm)を示す1H NMRスペクトルで特徴づけ:11.10 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.03-6.99 (dd, J=4.8及び8.4Hz, 2H), 6.52 (s, 2H), 5.09-5.02 (dd, J=5.3及び12.4Hz, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H);及び以下の化学シフト(δ、ppm)を示す13C NMRスペクトルで特徴づけた:172.82, 170.11, 168.57, 167-37, 146.71, 135.46, 131.99, 121.70, 110.97, 108.52, 48.47, 30.97, 22.14。該生成物の融点は、315.5〜317.5℃であることが判明した。元素分析により、重量パーセントでCが56.98;Hが3.86;Nが15.35;の結果が得られ、これは重量パーセントでCが57.14;Hが4.06;Nが15.38;のC１３H１１N３O４の計算値に匹敵するものであった。
(実施例4) スキームDに従う3-ニトロ-N-エトキシカルボニル-フタルイミドの調製
クロロギ酸エチル(1.89g、19.7ミリモル)を、3-ニトロフタルイミド(3.0g、15.6ミリモル)及びトリエチルアミン(1.78g、17.6ミリモル)をDMF(20mL)に溶解させた撹拌溶液に対して、窒素下で約0〜5℃にて10分間にわたって滴加した。該反応物を室温まで温め、4時間撹拌した。該反応混合物を氷と水(60mL)との撹拌混合物に徐々に添加した。スラリーを濾過し、固体をCHCl３(15mL)及び石油エーテル(15mL)から結晶化させて、オフホワイトの固体として3.1g(75%)の生成物を得た:mp:100.0〜100.5℃;1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.03 (t, J=7.9Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 161.45, 158.40, 147.52, 145.65, 136.60, 132.93, 129.65, 128.01, 122.54, 64.64, 13.92; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、30/70 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、5.17分(98.11%);分析:C１１H８N２O６に対する計算値は、C=50.00;H=3.05;N=10.60。実測値は、C=50.13;H=2.96;N=10.54。
クロロギ酸エチル(1.89g、19.7ミリモル)を、3-ニトロフタルイミド(3.0g、15.6ミリモル)及びトリエチルアミン(1.78g、17.6ミリモル)をDMF(20mL)に溶解させた撹拌溶液に対して、窒素下で約0〜5℃にて10分間にわたって滴加した。該反応物を室温まで温め、4時間撹拌した。該反応混合物を氷と水(60mL)との撹拌混合物に徐々に添加した。スラリーを濾過し、固体をCHCl３(15mL)及び石油エーテル(15mL)から結晶化させて、オフホワイトの固体として3.1g(75%)の生成物を得た:mp:100.0〜100.5℃;1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.03 (t, J=7.9Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 161.45, 158.40, 147.52, 145.65, 136.60, 132.93, 129.65, 128.01, 122.54, 64.64, 13.92; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、30/70 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、5.17分(98.11%);分析:C１１H８N２O６に対する計算値は、C=50.00;H=3.05;N=10.60。実測値は、C=50.13;H=2.96;N=10.54。
(実施例5) t-ブチル-N-(3-ニトロフタロイル)-1-グルタミンの調製
実施例4(1.0g、3.8ミリモル)、塩酸L-グルタミンt-ブチルエステル(0.9g、3.8ミリモル)及びトリエチルアミン(0.54g、5.3ミリモル)をTHF(30mL)に含めた混合物を24時間還流させた。THF溶媒を真空中で除去し、残渣をCH２Cl２(50mL)に溶解させた。CH２Cl２溶液を水(2×15mL)及び塩水(15mL)で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH２Cl２:EtOAc/7:3)で精製して、0.9g(63%)のガラス状材料を得た:1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.94 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.57 (b, 2H), 4.84 (dd, J=5.1及び9.7Hz, 1H), 2.53-2.30 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、30/70 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、6.48分(99.68%);キラル分析:Daicel Chiral Pak AD、0.4×25cm、1mL/分、240nm、5.32分(99.39%);分析:C１７H１９N３O７に対する計算値は、C=54.11;H=5.08;N=11.14。実測値は、C=54.21;H=5.08;N=10.85。
実施例4(1.0g、3.8ミリモル)、塩酸L-グルタミンt-ブチルエステル(0.9g、3.8ミリモル)及びトリエチルアミン(0.54g、5.3ミリモル)をTHF(30mL)に含めた混合物を24時間還流させた。THF溶媒を真空中で除去し、残渣をCH２Cl２(50mL)に溶解させた。CH２Cl２溶液を水(2×15mL)及び塩水(15mL)で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH２Cl２:EtOAc/7:3)で精製して、0.9g(63%)のガラス状材料を得た:1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.94 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.57 (b, 2H), 4.84 (dd, J=5.1及び9.7Hz, 1H), 2.53-2.30 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、30/70 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、6.48分(99.68%);キラル分析:Daicel Chiral Pak AD、0.4×25cm、1mL/分、240nm、5.32分(99.39%);分析:C１７H１９N３O７に対する計算値は、C=54.11;H=5.08;N=11.14。実測値は、C=54.21;H=5.08;N=10.85。
(実施例6) N-(3-ニトロフタロイル)-L-グルタミンの調製
実施例5(5.7g、15.1ミリモル)をCH２Cl２(100mL)に溶解させた撹拌低温(5℃)溶液に、塩化水素を25分間にわたって吹き込んだ。次いで、その混合物を室温で16時間撹拌した、エーテル(50mL)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。スラリーを濾過して、4.5gの固体を得、それを次の反応に使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (dd, J=0.8及び8.0Hz, 1H), 8.24 (dd, J=0.8及び7.5Hz, 1H), 8.11 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.19 (b, 1H), 6.72 (b, 1H), 4.80 (dd, J=3.5及び8.8Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 4H)。
実施例5(5.7g、15.1ミリモル)をCH２Cl２(100mL)に溶解させた撹拌低温(5℃)溶液に、塩化水素を25分間にわたって吹き込んだ。次いで、その混合物を室温で16時間撹拌した、エーテル(50mL)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。スラリーを濾過して、4.5gの固体を得、それを次の反応に使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (dd, J=0.8及び8.0Hz, 1H), 8.24 (dd, J=0.8及び7.5Hz, 1H), 8.11 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.19 (b, 1H), 6.72 (b, 1H), 4.80 (dd, J=3.5及び8.8Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 4H)。
(実施例7) (S)-3-(3'-ニトロフタルイミド)-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
実施例6(4.3g、13.4ミリモル)を無水CH２Cl２(170mL)に含めた懸濁混合物を、イソプロピルアルコール(IPA)/ドライアイス浴で-40℃まで冷却した。塩化チオニル(1.03mL、14.5ミリモル)、続いてピリジン(1.17mL、14.5ミリモル)を滴加した。30分後、トリエチルアミン(2.06mL、14.8ミリモル)を添加し、混合物を約-30〜-40℃で3時間撹拌した。該混合物を濾過し、CH２Cl２で洗浄して、2.3g(57%)の粗製物を得た。該粗製物をアセトン(300mL)から再結晶させて、白色の固体として2gの生成物を得た:mp:259.0〜284.0℃(分解);1H NMR (DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.12 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.25-5.17 (dd, J=5.2及び12.7Hz, 1H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.67, 169.46, 165.15, 162.50, 144.42, 136.78, 132.99, 128.84, 127.27, 122.53, 49.41, 30.84, 21.71; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、10/90 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、4.27分(99.63%);分析:C１３H９N３O６に対する計算値は、C=51.49;H=2.99;N=13.86。実測値は、C=51.67;H=2.93;N=13.57。
実施例6(4.3g、13.4ミリモル)を無水CH２Cl２(170mL)に含めた懸濁混合物を、イソプロピルアルコール(IPA)/ドライアイス浴で-40℃まで冷却した。塩化チオニル(1.03mL、14.5ミリモル)、続いてピリジン(1.17mL、14.5ミリモル)を滴加した。30分後、トリエチルアミン(2.06mL、14.8ミリモル)を添加し、混合物を約-30〜-40℃で3時間撹拌した。該混合物を濾過し、CH２Cl２で洗浄して、2.3g(57%)の粗製物を得た。該粗製物をアセトン(300mL)から再結晶させて、白色の固体として2gの生成物を得た:mp:259.0〜284.0℃(分解);1H NMR (DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.12 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.25-5.17 (dd, J=5.2及び12.7Hz, 1H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.67, 169.46, 165.15, 162.50, 144.42, 136.78, 132.99, 128.84, 127.27, 122.53, 49.41, 30.84, 21.71; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、10/90 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、4.27分(99.63%);分析:C１３H９N３O６に対する計算値は、C=51.49;H=2.99;N=13.86。実測値は、C=51.67;H=2.93;N=13.57。
(実施例8) (S)-3-(3'-アミノフタルイミド)-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
(S)-3-(3'-ニトロフタルイミド)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.76g、2.5ミリモル)及び10%Pd/C(0.3g)をアセトン(200mL)に含めた混合物を、50psiの水素圧で24時間にわたってParr-シェーカ装置で水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。該固体を高温酢酸エチルで30分間撹拌して、黄色の固体として0.47g(69%)の生成物を得た:mp:309〜310℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.47 (dd, J=7.2及び8.3Hz, 1H), 7.04-6.99 (dd, J=6.9及び8.3Hz, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.09-5.02 (dd, J=5.3及び12.4Hz, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.80, 170.10, 168.57, 167.36, 146.71, 135.44, 131.98, 121.69, 110.98, 108.54, 48.48, 30.97, 22.15; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、15/85 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、4.99分(98.77%);キラル分析:Daicel Chiral Pak AD、0.46×25cm、1mL/分、240nm、30/70ヘキサン/IPA、9.55分(1.32%)、12.55分(97.66%);分析:C１３H１１N３O４に対する計算値は、C=57.14;H=4.06;N=15.38。実測値は、C=57.15;H=4.15;N=14.99。
(S)-3-(3'-ニトロフタルイミド)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.76g、2.5ミリモル)及び10%Pd/C(0.3g)をアセトン(200mL)に含めた混合物を、50psiの水素圧で24時間にわたってParr-シェーカ装置で水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。該固体を高温酢酸エチルで30分間撹拌して、黄色の固体として0.47g(69%)の生成物を得た:mp:309〜310℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.47 (dd, J=7.2及び8.3Hz, 1H), 7.04-6.99 (dd, J=6.9及び8.3Hz, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.09-5.02 (dd, J=5.3及び12.4Hz, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.80, 170.10, 168.57, 167.36, 146.71, 135.44, 131.98, 121.69, 110.98, 108.54, 48.48, 30.97, 22.15; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、15/85 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、4.99分(98.77%);キラル分析:Daicel Chiral Pak AD、0.46×25cm、1mL/分、240nm、30/70ヘキサン/IPA、9.55分(1.32%)、12.55分(97.66%);分析:C１３H１１N３O４に対する計算値は、C=57.14;H=4.06;N=15.38。実測値は、C=57.15;H=4.15;N=14.99。
(実施例9) t-ブチル-N-(3-ニトロフタロイル)-D-グルタミンの調製
実施例4(5.9g、22.3ミリモル)、D-グルタミン-t-ブチルエステル(4.5g、22.3ミリモル)及びトリエチルアミン(0.9g、8.9ミリモル)をTHF(100mL)に含めた混合物を24時間還流させた。該混合物をCH２Cl２(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH２Cl２中2%CH３OH)で精製して、ガラス状材料としての6.26g(75%)の生成物を得た:1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.94 (dd, J=7.9及び9.1Hz, 1H), 5.50 (b, 1H), 5.41 (b, 1H), 4.85 (dd, J=5.1及び9.8Hz, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.35-2.27 (m,2H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 173.77, 167.06, 165.25, 162.51, 145.07, 135.56, 133.78, 128.72, 127.27, 123.45, 83.23, 53.18, 32.27, 27.79, 24.42; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、25/75 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、4.32分(99.74%);キラル分析:Daicel Chiral Pak AD、0.46×25cm、1mL/分、240nm、55/45ヘキサン/IPA、5.88分(99.68%);分析:C１７H１９N３O７に対する計算値は、C=54.11;H=5.08;N=11.14。実測値は、C=54.25;H=5.12;N=10.85。
実施例4(5.9g、22.3ミリモル)、D-グルタミン-t-ブチルエステル(4.5g、22.3ミリモル)及びトリエチルアミン(0.9g、8.9ミリモル)をTHF(100mL)に含めた混合物を24時間還流させた。該混合物をCH２Cl２(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH２Cl２中2%CH３OH)で精製して、ガラス状材料としての6.26g(75%)の生成物を得た:1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.94 (dd, J=7.9及び9.1Hz, 1H), 5.50 (b, 1H), 5.41 (b, 1H), 4.85 (dd, J=5.1及び9.8Hz, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.35-2.27 (m,2H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 173.77, 167.06, 165.25, 162.51, 145.07, 135.56, 133.78, 128.72, 127.27, 123.45, 83.23, 53.18, 32.27, 27.79, 24.42; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、25/75 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、4.32分(99.74%);キラル分析:Daicel Chiral Pak AD、0.46×25cm、1mL/分、240nm、55/45ヘキサン/IPA、5.88分(99.68%);分析:C１７H１９N３O７に対する計算値は、C=54.11;H=5.08;N=11.14。実測値は、C=54.25;H=5.12;N=10.85。
(実施例10) N-(3-ニトロフタロイル)-D-グルタミンの調製
実施例9(5.9g、15.6ミリモル)をCH２Cl２(100mL)に溶解させた撹拌低温(5℃)溶液に塩化水素を1時間にわたって吹き込み、次いで室温でさらに1時間撹拌した。エーテル(100mL)を添加し、さらに30分間撹拌した。該混合物を濾過し、エーテル(60mL)で洗浄し、(40℃、1mmHg未満で)乾燥させて、4.7g(94%)の生成物を得た:1H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.11 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.19 (b, 1H), 6.72 (b, 1H), 4.81 (dd, J=4.6及び9.7Hz, 1H), 2.39-2.12 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173.21, 169.99, 165.41, 162.73, 144.45, 136.68, 132.98, 128.80, 127.23, 122.52, 51.87, 31.31, 23.87。
実施例9(5.9g、15.6ミリモル)をCH２Cl２(100mL)に溶解させた撹拌低温(5℃)溶液に塩化水素を1時間にわたって吹き込み、次いで室温でさらに1時間撹拌した。エーテル(100mL)を添加し、さらに30分間撹拌した。該混合物を濾過し、エーテル(60mL)で洗浄し、(40℃、1mmHg未満で)乾燥させて、4.7g(94%)の生成物を得た:1H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.11 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.19 (b, 1H), 6.72 (b, 1H), 4.81 (dd, J=4.6及び9.7Hz, 1H), 2.39-2.12 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173.21, 169.99, 165.41, 162.73, 144.45, 136.68, 132.98, 128.80, 127.23, 122.52, 51.87, 31.31, 23.87。
(実施例11) (R)-3-(3'-ニトロフタルイミド)-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
実施例10(4.3g、13.4ミリモル)を無水CH２Cl２(170mL)に含めた懸濁混合物を,
IPA/ドライアイス浴で-40℃まで冷却した。塩化チオニル(1.7g、14.5ミリモル)、続いてピリジン(1.2g、14.5ミリモル)を滴加した。30分後、トリエチルアミン(1.5g、14.8ミリモル)を添加し、混合物を約-30〜-40℃で3時間撹拌した。該混合物を濾過し、CH２Cl２(50mL)で洗浄し、(60℃、1mmHg未満で)乾燥させて、2.93gの生成物を得た。塩化メチレン濾液からさらに0.6gの生成物が得られた。両留分を一緒にし(3.53g)、アセトン(450mL)から再結晶させて、白色固体として2.89g(71%)の生成物を得た:mp:256.5〜257.5℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.34 (dd, J=0.8及び7.9Hz, 1H), 8.23 (dd, J=0.8及び7.5Hz, 1H), 8.12 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.22 (dd, J=5.3及び12.8Hz, 1H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.66, 169.44, 165.14, 162.48, 144.41, 136.76, 132.98, 128.83, 127.25, 122.52, 49.41, 30.83, 21.70; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、10/90 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、3.35分(100%);分析:C１３H９N３O６に対する計算値は、C=51.49;H=2.99;N=13.86。実測値は、C=51.55;H=2.82;N=13.48。
実施例10(4.3g、13.4ミリモル)を無水CH２Cl２(170mL)に含めた懸濁混合物を,
IPA/ドライアイス浴で-40℃まで冷却した。塩化チオニル(1.7g、14.5ミリモル)、続いてピリジン(1.2g、14.5ミリモル)を滴加した。30分後、トリエチルアミン(1.5g、14.8ミリモル)を添加し、混合物を約-30〜-40℃で3時間撹拌した。該混合物を濾過し、CH２Cl２(50mL)で洗浄し、(60℃、1mmHg未満で)乾燥させて、2.93gの生成物を得た。塩化メチレン濾液からさらに0.6gの生成物が得られた。両留分を一緒にし(3.53g)、アセトン(450mL)から再結晶させて、白色固体として2.89g(71%)の生成物を得た:mp:256.5〜257.5℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.34 (dd, J=0.8及び7.9Hz, 1H), 8.23 (dd, J=0.8及び7.5Hz, 1H), 8.12 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.22 (dd, J=5.3及び12.8Hz, 1H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.66, 169.44, 165.14, 162.48, 144.41, 136.76, 132.98, 128.83, 127.25, 122.52, 49.41, 30.83, 21.70; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、10/90 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、3.35分(100%);分析:C１３H９N３O６に対する計算値は、C=51.49;H=2.99;N=13.86。実測値は、C=51.55;H=2.82;N=13.48。
(実施例12) (R)-3-(3'-アミノフタルイミド)-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
実施例11(1.0g、3.3ミリモル)及び10%Pd/Ｃ\C(0.2g)をアセトン(250mL)に含めた混合物を、50psiの水素圧で4時間にわたってParr-シェーカ装置で水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。黄色の固体を高温EtOAc(20mL)で30分間にわたってスラリー化させて、黄色の固体として0.53g(59%)の生成物を得た:mp:307.5〜309.5℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 7.47 (dd, J=7.0及び8.4Hz, 1H), 7.02 (dd, J=4.6及び8.4Hz, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.07 (dd, 1=5.4及び12.5Hz, 1H), 2.952.84 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.78, 170.08, 168.56, 167.35, 146.70, 135.43, 131.98, 121.68, 110.95, 108.53, 48.47, 30.96, 22.14; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、10/90 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、3.67分(99.68%);キラル分析:Daicel Chiral Pak AD、0.46×25cm、1mL/分、240nm、30/70ヘキサン/IPA、7.88分(97.48%);分析:C１３H１１N３O４に対する計算値は、C=57.14;H=4.06;N=15.38。実測値は、C=57.34;H=3.91;N=15.14。
実施例11(1.0g、3.3ミリモル)及び10%Pd/Ｃ\C(0.2g)をアセトン(250mL)に含めた混合物を、50psiの水素圧で4時間にわたってParr-シェーカ装置で水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。黄色の固体を高温EtOAc(20mL)で30分間にわたってスラリー化させて、黄色の固体として0.53g(59%)の生成物を得た:mp:307.5〜309.5℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 7.47 (dd, J=7.0及び8.4Hz, 1H), 7.02 (dd, J=4.6及び8.4Hz, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.07 (dd, 1=5.4及び12.5Hz, 1H), 2.952.84 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.78, 170.08, 168.56, 167.35, 146.70, 135.43, 131.98, 121.68, 110.95, 108.53, 48.47, 30.96, 22.14; HPLC:Waters Nova-Pak/C18、3.9×150mm、4ミクロン、1mL/分、240nm、10/90 CH３CN/0.1% H３PO４水溶液、3.67分(99.68%);キラル分析:Daicel Chiral Pak AD、0.46×25cm、1mL/分、240nm、30/70ヘキサン/IPA、7.88分(97.48%);分析:C１３H１１N３O４に対する計算値は、C=57.14;H=4.06;N=15.38。実測値は、C=57.34;H=3.91;N=15.14。
(実施例13) スキームＥに従う4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの調製
塩酸3-アミノフタル酸(200g、0.92モル、Prosynth Ltd.(英国、Suffolk製))と塩酸3-アミノグルタルイミド(159g、0.96モル、Evotec OAI社製(ドイツ、Hamburg))とアセトニトリル(2.0L)と酢酸(577g、9.6モル、Fisher Scientific社製)との該混合物を反応容器に充填した。混合物を15分間撹拌した後、反応温度を20〜25℃に維持しながら、トリエチルアミン(465.0g、4.6モル、Aldrich社製(Milwaukee、WI))を30〜35分間にわたって滴下した。次に、反応混合物をさらに10〜15分間撹拌し、次いで約85〜87℃で約5〜7時間、又は工程間管理、即ち240nmにおけるHPLC APにより、反応混合物に残留する3-アミノフタル酸が2%未満であることが示されるまで還流させた。該反応混合物を1〜2時間にわたって約20〜25℃に冷却した後、1.0Lの水を約20〜25℃で15〜30分にわたって充填した。得られた混合物を約15〜20℃で約20〜30分間撹拌して、黄色の固体沈殿を得、それを濾過し、DI水(3×1.0L)及びアセトニトリル(2×500mL)で洗浄し、次いで真空中で約35〜40℃にて乾燥させて、210.0g(84%)の一定重量とした。
塩酸3-アミノフタル酸(200g、0.92モル、Prosynth Ltd.(英国、Suffolk製))と塩酸3-アミノグルタルイミド(159g、0.96モル、Evotec OAI社製(ドイツ、Hamburg))とアセトニトリル(2.0L)と酢酸(577g、9.6モル、Fisher Scientific社製)との該混合物を反応容器に充填した。混合物を15分間撹拌した後、反応温度を20〜25℃に維持しながら、トリエチルアミン(465.0g、4.6モル、Aldrich社製(Milwaukee、WI))を30〜35分間にわたって滴下した。次に、反応混合物をさらに10〜15分間撹拌し、次いで約85〜87℃で約5〜7時間、又は工程間管理、即ち240nmにおけるHPLC APにより、反応混合物に残留する3-アミノフタル酸が2%未満であることが示されるまで還流させた。該反応混合物を1〜2時間にわたって約20〜25℃に冷却した後、1.0Lの水を約20〜25℃で15〜30分にわたって充填した。得られた混合物を約15〜20℃で約20〜30分間撹拌して、黄色の固体沈殿を得、それを濾過し、DI水(3×1.0L)及びアセトニトリル(2×500mL)で洗浄し、次いで真空中で約35〜40℃にて乾燥させて、210.0g(84%)の一定重量とした。
(実施例14) 4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの調製
酢酸が存在しないこと;トリエチルアミンの量を4.6モル〜3.2モルに減らすこと;及び還流時間を約5〜7時間から約47時間に増やすこと;を除いては、実施例13の手順によるのと同様にして実施例14を調製した。該反応混合物における4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの量は、94%であることが判明した。
酢酸が存在しないこと;トリエチルアミンの量を4.6モル〜3.2モルに減らすこと;及び還流時間を約5〜7時間から約47時間に増やすこと;を除いては、実施例13の手順によるのと同様にして実施例14を調製した。該反応混合物における4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの量は、94%であることが判明した。
(実施例15) 4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの調製
酢酸が存在せず、かつ4.6モルのトリエチルアミンを9.2モルのイミダゾールに代えたことを除いては、実施例13の手順によるのと同様にして実施例15を調製した。該反応混合物における4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの量は、92%であることが判明した。
酢酸が存在せず、かつ4.6モルのトリエチルアミンを9.2モルのイミダゾールに代えたことを除いては、実施例13の手順によるのと同様にして実施例15を調製した。該反応混合物における4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの量は、92%であることが判明した。
(実施例16) 4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの調製
4.6モルのトリエチルアミンを9.2モルのイミダゾールに代えたことを除いては、実施例13の手順によるのと同様にして実施例16を調製した。該反応混合物における4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの量は、85%であることが判明した。
4.6モルのトリエチルアミンを9.2モルのイミダゾールに代えたことを除いては、実施例13の手順によるのと同様にして実施例16を調製した。該反応混合物における4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの量は、85%であることが判明した。
(実施例17) 4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンの再結晶
実施例3、8及び12〜16のような4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンラセミ体及びステレオマーを以下に記載されているように再結晶によって精製することができる。粗製実施例13(200g)とDMSO(800mL)の混合物を反応容器に充填した。得られたスラリーを45〜50℃まで加熱し、次いで固体の完全溶解が達成されるまで(約10〜15分間)撹拌した。得られた溶液を約45〜50度で透明化した後、約45〜50℃でDMSO(400mL)ライン濯ぎを行った。その溶液を約75〜80℃で少なくとも60分間にわたって精製水(7.2L)に添加した。得られた懸濁液を少なくとも1.5時間にわたって約15〜20℃まで冷却し、同じ温度で約1.5〜2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を精製水(2×2L)で洗浄した。精製生成物を一定の重量が達成されるまで約35〜40℃にて真空下で乾燥させた。精製生成物の収量は、196.8g(回収率98%)であった。精製生成物の融点は、321〜323℃であることが判明した。
実施例3、8及び12〜16のような4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)イソインドール-1,3-ジオンラセミ体及びステレオマーを以下に記載されているように再結晶によって精製することができる。粗製実施例13(200g)とDMSO(800mL)の混合物を反応容器に充填した。得られたスラリーを45〜50℃まで加熱し、次いで固体の完全溶解が達成されるまで(約10〜15分間)撹拌した。得られた溶液を約45〜50度で透明化した後、約45〜50℃でDMSO(400mL)ライン濯ぎを行った。その溶液を約75〜80℃で少なくとも60分間にわたって精製水(7.2L)に添加した。得られた懸濁液を少なくとも1.5時間にわたって約15〜20℃まで冷却し、同じ温度で約1.5〜2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を精製水(2×2L)で洗浄した。精製生成物を一定の重量が達成されるまで約35〜40℃にて真空下で乾燥させた。精製生成物の収量は、196.8g(回収率98%)であった。精製生成物の融点は、321〜323℃であることが判明した。
本発明は、本発明のいくつかの態様の例として意図される実施例に開示された具体的な実施様態によって範囲が制限されることはなく、機能的に同等であるあらゆる実施様態が、本発明の範囲内に含まれる。実際、本明細書に示されているもの及び記載されているものに加えて、本発明の様々な改変が当業者に明らかとなり、添付の請求項に含まれることが意図される。
Claims (43)
- 式(I):
(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり;X及びYの各々は、独立に、非置換又は置換イミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾトリアゾリルである)。 - 前記式(II)の化合物を環化する、請求項1記載の方法。
- 前記式(IIA)の化合物を環化する、請求項1記載の方法。
- 前記式 (I)の化合物が溶媒和物であって、該溶媒和物が水和物である、請求項1記載の方法。
- 前記環化剤が、カルボニルジイミダゾール化合物である、請求項1記載の方法。
- 前記カルボニルジイミダゾール化合物が、1,1'-カルボニルジイミダゾールである、請求項5記載の方法。
- 前記式(II)又は(IIA)の化合物の1,1'-カルボニルジイミダゾールに対する比が、約1:1〜約1:1.2である、請求項6記載の方法。
- 前記環化ステップが、溶媒中で起こる、請求項6記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリル又はN-メチルピロリジノンである、請求項8記載の方法。
- 前記溶媒がアセトニトリルであり、かつ反応温度が約80℃〜約87℃である、請求項9記載の方法。
- 前記反応時間が、約1時間〜約5時間である、請求項10記載の方法。
- 前記式(II)又は(IIA)の化合物が、それぞれ式(III)又は(IIIA):
(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルである)。 - 前記還元剤が、水素及び10%Pd/Cである、請求項12記載の方法。
- 前記水素が、約2.76バール〜約3.45バールの圧力である、請求項13記載の方法。
- 前記反応が、溶媒中で起こる、請求項13記載の方法。
- 前記溶媒が、メタノールである、請求項15記載の方法。
- 前記式(III)又は(IIIA)の化合物が、3-ニトロフタル酸無水物をそれぞれ式(IV)又は(IVA):
(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルである)。 - 前記反応が、溶媒中で起こる、請求項17記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項18記載の方法。
- 前記反応温度が、約80℃〜約87℃である、請求項18記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、遊離アミンである、請求項1記載の方法。
- 前記遊離アミンを酸と約1:1のモル比で反応させて酸塩を形成させるステップをさらに含む、請求項21記載の方法。
- 前記酸が、塩酸である、請求項22記載の方法。
- 前記式(III)の化合物が、
(a)3-ニトロ-N-エトキシカルボニル-フタルイミドを、式(VIII):
(b) 前記式(IX)の化合物、又はその塩、溶媒和物、多形若しくは立体異性体を塩化水素と反応させるステップ；
によって調製される、請求項12記載の方法
(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり;かつR8は、アルキル又はアラルキルである)。 - 3-ニトロフタルイミドをクロロギ酸エチルと第2の触媒の存在下で反応させることによって、3-ニトロ-N-エトキシカルボニル-フタルイミドを調製するステップをさらに含む、請求項24記載の方法。
- 前記第1の触媒及び前記第2の触媒が、それぞれトリエチルアミンである、請求項25記載の方法。
- R1がHであり、かつR8がt-ブチル又はベンジルである、請求項26記載の方法。
- 前記式(VIII)の化合物が塩酸L-グルタミンt-ブチルエステルであり、かつ前記式(III)の化合物が(S)-鏡像異性体である、請求項27記載の方法。
- 前記式(VIII)の化合物が塩酸D-グルタミンt-ブチルエステルであり、かつ前記式(III)の化合物が(R)-鏡像異性体である、請求項27記載の方法。
- 前記式(VIII)の化合物が塩酸グルタミンt-ブチルエステルのラセミ混合物であり、かつ前記式(III)の化合物がラセミ混合物である、請求項27記載の方法。
- 式(I):
(式中、R1は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルである)。 - R1が、Hである、請求項1、12、17又は31記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、ラセミ混合物、(+)-鏡像異性体又は(-)-鏡像異性体である、請求項1又は31記載の方法。
- 前記反応ステップが、塩基、酸、又はそれらの組合せから選択される触媒の存在下で起こる、請求項31記載の方法。
- 前記触媒が、塩基である、請求項34記載の方法。
- 前記塩基が、トリアルキルアミン、置換又は非置換イミダゾール、若しくはそれらの混合物である、請求項35記載の方法。
- 前記触媒が、前記塩基と前記酸との組合せである、請求項34記載の方法。
- 前記塩基がアミンであり、かつ前記酸がカルボン酸である、請求項37記載の方法。
- 前記アミンがトリエチルアミンであり、かつ前記カルボン酸が酢酸である、請求項38記載の方法。
- トリエチルアミンの酢酸に対するモル比が、約1:10〜約1:1である、請求項39記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリルである、請求項31記載の方法。
- 前記反応温度が、約80℃〜約87℃である、請求項41記載の方法。
- 前記反応時間が、約5時間〜約7時間である、請求項42記載の方法。
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