PT2380887E - Processos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona - Google Patents

Description

ΕΡ 2 380 887/ΡΤ DESCRIÇÃO "Processos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona" 0 presente invento proporciona processos de preparação de compostos úteis na redução dos níveis ou da actividade do factor de necrose tumoral a, em mamíferos. Mais especificamente, o invento proporciona processos de preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona, não substituídos e substituídos. A produção excessiva ou desregulada do factor de necrose tumoral a ou TNF-oí, tem sido implicada num certo número de condições de doença. Estas incluem endotoxemia e/ou síndroma do choque tóxico (Tracey et ai., Nature 330, 662-664 (1987) e Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)), caquexia (Dezube et al., Lancet 335 (8690), 662 (1990)) e Síndroma da Angústia Respiratória do Adulto (Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Certas 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas substituídas têm mostrado reduzir os níveis de TNF-α na literatura tal como na Publicação Internacional No. WO 98/03502 e em Muller et al., Bioorg. Med Chem. Lett. 9, 1625-1630 (1999) .

Uma isoindol-1,3-diona substituída que tem demonstrado um certo valor terapêutico é a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (THALOMID™). Este composto tem mostrado ser ou pensa-se que seja útil no tratamento ou prevenção de uma ampla gama de doenças e condições, incluindo, mas não limitadas a, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, cancros, doenças cardíacas, doenças genéticas, doenças alérgicas, osteoporose e lúpus.

Os métodos existentes para síntese de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona, não substituídos e substituídos, são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6395754 e 5635517. Embora estes métodos possibilitem e sejam úteis para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona, não substituídos e substituídos, são ainda necessários métodos alternativos ou melhorados para a sua preparação, particularmente na produção a larga escala. 2 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ A citação de qualquer referência acima não deve ser interpretada como a admissão de que uma tal referência constitui arte anterior ao presente invento. O presente invento proporciona processos eficazes para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona, não substituídos e substituídos, particularmente de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona não substituída. O invento proporciona um processo para a preparação de um composto da Fórmula (I):

ou de um seu sal, solvato incluindo um hidrato, polimorfo ou estereoisómero, farmaceuticamente aceitável, em que o processo compreende o passo de ciclização de um composto da Fórmula (II) ou (IIA):

ou um seu sal comum agente de ciclização da Fórmula (V):

em que R1 é H, F, benzilo, (Ci-Cs) alquilo, (C2-Cs) alcenilo, ou (C2-Cs) alcinilo; e cada um de X e Y é independentemente um imidazolilo, benzimidazolilo ou benzotriazolilo não substituído ou substituído. Em algumas concretizações, o R1 da Fórmula (I) ou (II) é H. 3 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ

Em algumas concretizações, o agente de ciclização é um composto de carbonildi-imidazole da Fórmula (VI):

em que cada um de R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é independentemente H, alquilo, halo, nitro, ciano, acilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo ou alcoximetilo. Numa concretização particular o composto de carbonildi-imidazole é 1,1'-carbonildi-imidazole (i.e., em que cada um de R2, R3, R4, R5, R6 e R7 da Fórmula (VI) é H) . Numa concretização adicional, a razão de composto da Fórmula (II) para 1,1'-carbonildi-imidazole é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,2.

Numa outra concretização, a ciclização ocorre em acetonitrilo. Noutra concretização, a ciclização ocorre em tetra-hidrofurano. Numa concretização adicional, a temperatura da reacção de ciclização é de cerca de 80 a cerca de 87°C. Numa outra concretização, o tempo da reacção de ciclização é de cerca de 1 hora a cerca de 5 horas.

Terminologia

Como aqui utilizado e a nao ser que indicado de outro modo, o termo "halo", "halogéneo" ou semelhante, significa -F, -Cl, -Br ou -I.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "alquilo" ou "grupo alquilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto não ramificada ou ramificada, monovalente, saturada. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não estão limitados a, grupos alquilo (Ci-Cs) , tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil—2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2- metil-3-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3- metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, 4 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo e hexilo, heptilo e octilo. Um grupo alquilo pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "alcenilo" ou "grupo alcenilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto não ramificada ou ramificada, monovalente tendo nela uma ou mais ligações duplas. A ligação dupla de um grupo alcenilo pode ser não conjugada ou conjugada com um outro grupo não saturado. Os grupos alcenilo adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos alcenilo(C2-Cs) , tais como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etil-hexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo. Um grupo alcenilo pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "alcinilo" ou "grupo alcinilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto não ramificada ou ramificada, monovalente tendo nela uma ou mais ligações triplas. A ligação tripla de um grupo alcinilo pode ser não conjugada ou conjugada com um outro grupo não saturado. Os grupos alcinilo adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos alcinilo(C2-Cg) , tais como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-l-butinilo, 4-propil-2-pentinilo e 4-butil-2-hexinilo. Um grupo alcinilo pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "substituído" como utilizado para descrever um composto ou porção química significa que, pelo menos, um átomo de hidrogénio daquele composto ou porção química é substituído por uma segunda porção química. A segunda porção química pode ser um qualquer substituinte adequado que não anule a utilidade sintética ou farmacêutica dos compostos do invento ou dos intermediários úteis na sua preparação. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não estão limitados a: alquilo (Ci-C8) ; alcenilo (C2-C8) ; alcinilo (C2-C8) ; arilo; heteroarilo(C2-C5) ; heterocicloalquilo(Ci-Cõ) ; cicloalquilo (C3-C7) ; 0-alquilo (Ci-C8) ; 0-alcenilo (C2-C8) ; 5 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ O-alcinilo (C2-C8) ; O-arilo; CN; OH; oxo; halo, C(0)0H; CO-halo; 0(C0)halo; CF3, N3; N02, NH2; NHÍalquiloíCq-Cs)); N (alquilo (Ci-Cs) ) 2; NH(arilo); N(arilo)2; (CO)NH2; (CO)NH (alquilo (Ci-C8) ) ; (CO) N (alquilo (Ci-C8) ) 2', (CO) NH ( arilo) ; (CO)N(arilo) 2; 0(C0)NH2; NHOH; NOH (alquilo (Ci-C8) ) ; NOH(arilo); O(CO)NH(alquilo(Ci-C8) ) ; O(CO)N(alquilo(Ci-C8) )2; O(CO)NH(arilo); O(CO)N(arilo)2; CHO; CO(alquilo(C1-C8) ) ; CO(arilo); C(O)O(alquilo(Ci~C8) ) ; C(O)O(arilo); O(CO) (alquil (Ci-C8) )O(CO) (arilo); O(CO)O(alquilo(Ci-C8) ) ; O(CO)O(arilo) ; S-alquilo (Ci-C8) ; S-alcenilo (Ci-C8) ; S-alcinilo(Ci-C8); e S-arilo. Um perito na especialidade pode facilmente escolher um substituinte adequado com base na estabilidade e actividade farmacológica e sintética do composto do invento.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, uma composição que é "substancialmente isenta" de um composto significa que a composição contém menos de cerca de 20% em peso, mais preferivelmente, menos de cerca de 10% em peso, ainda mais preferivelmente menos de cerca de 5% em peso, e ainda mais preferivelmente menos de cerca de 3% em peso do composto.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "estereoquimicamente puro" significa uma composição que compreende um estereoisómero de um composto e é substancialmente isenta de outros estereoisómeros daquele composto. Por exemplo, uma composição estereomericamente pura de um composto tendo um centro quiral vai ser substancialmente isenta do enantiómero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto tendo dois centros quirais vai ser substancialmente isenta de outros diastereómeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 20% em peso dos outros estereoisómeros do composto, mais preferivelmente mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisómeros do composto, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisómeros do composto e ainda mais 6 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ preferivelmente mais do que cerca de 9 7% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisómeros do composto.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "enantiomericamente puro" significa uma composição estereomericamente pura de um composto tendo um centro quiral.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "racémico" ou "racemato" significa cerca de 50% de um enantiómero e cerca de 50% do enantiómero correspondente relativamente a todos os centros quirais na molécula. O invento abrange todas as misturas enantiomericamente puras, enantiomericamente enriquecidas, diastereomericamente puras, diastereomericamente enriquecidas e racémicas dos compostos do invento.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "processo(s) do invento" ou "processo (s) de preparação" ou "processo(s) para a preparação" refere-se aos métodos aqui descritos que são úteis para a preparação de um composto do invento. As modificações aos métodos aqui descritos (por exemplo, materiais de partida, reagentes, grupos protectores, solventes, temperaturas, tempos de reacção, purificação) estão também abrangidas pelo presente invento.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "adição", "reacção" ou semelhante significa o contacto de um reactante, reagente, solvente, catalisador, grupo reactivo ou semelhante com um outro reactante, reagente, solvente, catalisador, grupo reactivo ou semelhante. Os reactantes, reagentes, solventes, catalisadores, grupos reactivos ou semelhantes podem ser individual, simultânea ou separadamente adicionados, e podem ser adicionados numa qualquer ordem. Eles podem ser adicionados na presença ou ausência de calor e podem ser opcionalmente adicionados sob uma atmosfera inerte. "Reacção" pode referir-se à formação in situ ou reacção intramolecular na qual os grupos reactivos estão na mesma molécula. 7 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, uma reacção que está "substancialmente completa" ou é conduzida até "finalização substancial" significa que a reacção contém mais do que cerca de 80% de rendimento, mais preferivelmente mais do que cerca de 90% de rendimento, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95% de rendimento e ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 9 7% de rendimento do produto desejado.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" inclui, mas não está limitado a, sais de grupos acidicos ou básicos que podem estar presentes nos compostos do invento. Os compostos do invento que são básicos por natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais compreendendo aniões farmacologicamente aceitáveis incluindo, mas não limitados a, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, cansilato, carbonato, cloreto, brometo, iodeto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isotionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, trietiodeto e pamoato. Os compostos do invento que incluem um grupo amino podem também formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, adicionalmente aos ácidos acima mencionados. Os compostos do invento que são acidicos por natureza são capazes de formar sais base com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos não limitativos de tais sais incluem sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, litio, zinco, potássio e ferro.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "hidrato" significa um composto do presente invento ou um seu sal, que inclui adicionalmente uma 8 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "solvato" significa um solvato formado a partir da associação de uma ou mais moléculas de solvente a um composto do presente invento. 0 termo "solvato" inclui hidratos (por exemplo, mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e semelhantes).

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, o termo "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de um composto do presente invento ou de um seu complexo. Diferentes polimorfos do mesmo composto podem exibir propriedades físicas, químicas e/ou espectroscópicas diferentes.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo indicado, a frase "doenças ou condições relacionadas com um nível ou actividade anormalmente elevados de TNF-α" significa doenças ou condições que não vão originar, prolongar ou causar sintomas se o nível ou actividade do TNF-α for inferior, ou doenças ou condições que podem ser prevenidas ou tratadas por redução do nível ou actividade do TNF-a.

Como aqui utilizado e a não ser que de outro modo especificado, os termos "tratar", "que trata" e "tratamento" contemplam uma acção que ocorre enquanto o doente sofre da doença ou desordem especificada, que reduz a gravidade ou os sintomas da doença ou desordem ou atrasa ou abranda a progressão ou sintomas da doença ou desordem.

Os acrónimos ou símbolos para grupos ou reagentes têm a definição seguinte: HPLC = cromatografia líquida de alta resolução, CH3CN = acetonitrilo; DMF = dimetilformamida, DMSO = dimetilsulfóxido, THF = tetra-hidrofurano, CH2C12 = cloreto de metileno e CDI = 1,1'-carbonildi-imidazole.

Se houver discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado àquela estrutura, à estrutura representada deve-se atribuir maior peso. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou de uma sua porção não for indicada, por 9 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ exemplo, por linhas a negrito ou a tracejado, a estrutura ou sua porção deve ser interpretada como abrangendo todos os seus estereoisómeros. 0 invento pode ser mais completamente compreendido por referência à descrição detalhada e exemplos ilustrativos seguintes, que se destinam a exemplificar concretizações não limitantes do invento.

Processos do invento O presente invento proporciona processos de preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona, não substituidos e substituídos. Em geral, os processos do presente invento podem abranger meios melhorados ou eficazes para a produção a larga escala ou comercial de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona, não substituidos e substituídos.

Os compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona, não substituídos e substituídos, podem ser utilizados para preparar composições farmacêuticas e/ou formas de administração para tratamento de uma ampla gama de doenças e condições, incluindo, mas não limitadas a, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, cancros, doenças cardíacas, doenças genéticas, doenças alérgicas, osteoporose e lúpus. Em geral, as composições farmacêuticas podem compreender, pelo menos um dos compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona, ou um seu sal, solvato, polimorfo ou estereoisómero, farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem ser administradas a doentes que são tratados para uma ampla gama de doenças ou condições. Opcionalmente, as composições farmacêuticas podem compreender adicionalmente, pelo menos, um veículo, excipiente, diluente, um segundo agente activo ou uma sua combinação. Nalgumas concretizações, as composições farmacêuticas são utilizadas na preparação de formas de administração individual, em dose unitária. As formas de administração em dose unitária são adequadas para administração oral, mucosal (por exemplo, sublingual, nasal, vaginal, cística, rectal, prepucial, ocular, bucal ou auditiva), parentérica (por exemplo, subcutânea, intravenosa, 10 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ injecção em bólus, intramuscular ou intra-arterial) , cutânea (por exemplo, gotas oculares ou outras preparações oftálmicas), transdérmica ou transcutânea a um doente. Exemplos não limitativos de formas de administração incluem comprimidos, comprimidos em forma de cápsulas, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina elástica mole), saquetas, trociscos, pastilhas, dispersões, supositórios, pós, aerossóis (por exemplo, pulverizadores ou inaladores nasais), geles, formas de administração liquidas adequadas para administração oral ou na mucosa a um doente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões liquidas aquosas ou não aquosas, emulsões óleo-em-água ou emulsões água-em-óleo), soluções e elixires, formas de administração liquidas adequadas para administração parentérica a um doente, gotas oculares ou outras preparações oftálmicas adequadas para administração cutânea e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para proporcionar formas de administração líquidas adequadas para administração parentérica a um doente. 0 invento proporciona processos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de Fórmula (I):

(D ou de um seu sal, solvato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável, compreendendo o passo de ciclização de um composto N-(3-aminoftaloíl)-glutamina de Fórmula (II), um composto N-(3-aminoftaloíl)-isoglutamina de Fórmula (IIA) ou um seu sal:

com um agente de ciclização no qual R1 é H, F, benzilo, alquilo (Ci-Cg) , alcenilo (Cg-Cg) ou alcinilo (C2-C8) . 11 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ

Numa concretização, ο R1 da Fórmula (I) e/ou (II) é H. Numa concretização particular, o R1 da Fórmula (I) e/ou (II) é alquilo (Ci-Cs) · Numa outra concretização, o R1 da Fórmula (I) e/ou (II) é metilo. Noutra concretização, o solvato é um hidrato. A ciclização do composto de Fórmula (II) com o agente de ciclização pode ocorrer num solvente tal como acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, éter etílico, tetra-hidrofurano, diclorometano, clorofórmio, N-metil-pirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e suas combinações. Numa concretização, o solvente é acetonitrilo. Numa outra concretização, o solvente é acetonitrilo em ebulição. A temperatura de reacção pode ser qualquer temperatura útil para a reacção de ciclização de acordo a pessoa competente na matéria. Por exemplo, em certas concretizações, a temperatura de reacção de ciclização pode variar de cerca de 20°C a cerca de 100°C. Nalgumas concretizações, a temperatura de reacção de ciclização é de cerca de 50°C a cerca de 90°C. Noutras concretizações, a temperatura de reacção de ciclização é de cerca de 80°C a cerca de 87°C. Numa concretização particular, a temperatura de reacção de ciclização é o ponto de ebulição (i.e., 81-82°C a uma pressão atmosférica) do acetonitrilo. O tempo de reacção de ciclização pode ser um qualquer período de tempo útil para a reacção de ciclização de acordo com a pessoa competente na matéria. Por exemplo, em certas concretizações, o tempo de reacção de ciclização pode variar de cerca de 1 a cerca de 24 horas, dependendo da temperatura de reacção. Em geral, quanto mais alta for a temperatura de reacção, mais curto será o tempo de reacção. Numa concretização, o solvente é acetonitrilo, a temperatura de reacção é de cerca de 80°C a cerca de 87°C e o tempo de reacção é de cerca de 1 a cerca de 5 horas. 12 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ Ο agente de ciclizaçao possui a fórmula seguinte: 12 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ 0

na qual cada um de X e Y é independentemente um imidazolilo, benzimidazolilo ou benzotriazolilo, não substituído ou substituído. O reagente de ciclização de Fórmula (V) pode ser adquirido a partir de um fornecedor comercial ou preparado de acordo com um qualquer método evidente para uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, o agente de ciclização de Fórmula (V) pode ser preparado por reacção de fosgénio (COCI2) com um composto de lH-imidazole, lH-benzimidazole ou lH-benzotriazole, não substituído ou substituído. A reacção entre o fosgénio e um composto de ΙΗ-imidazole é descrita em Batey et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 6267. A reacção entre o fosgénio e um composto de ΙΗ-benzotriazole é descrita em Katritzky et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 4155.

Em algumas concretizações, o agente de ciclização é um composto de carbonildi-imidazole possuindo a fórmula:

(VI) na qual R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente H, alquilo, halo, nitro, ciano, acilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo ou alcoximetilo. O composto de carbonildi-imidazole de Fórmula (VI) pode ser adquirido num fornecedor comercial ou preparado de acordo com um qualquer método evidente para uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, o composto de carbonildi-imidazole de Fórmula (VI) pode ser preparado por reacção de fosgénio (COCI2) com um composto de ΙΗ-imidazole não substituído ou substituído ou uma sua combinação. Alguns exemplos não limitativos do composto de ΙΗ-imidazole adequado para este invento incluem ΙΗ-imidazole, 2-metil-lH-imidazole, 1H-imidazol-5-carbaldeído, 2-etil-lH-imidazole, 2-isopropil-lH- 13 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ imidazole, 2-etil-5-metil-lH-imidazole, 2-propil-lH-imidazole, 2-nitro-lH-imidazole, 5-nitro-lH-imidazole, metil-lH-imidazol-5-carboxilato, 4-(2-metoxietil)-lH-imidazole, 2-metil-5-nitro-lH-imidazole e 5-metil-4-nitro-lH-imidazole, os quais podem ser todos obtidos de um fornecedor comercial tal como Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI ou preparados por meio de métodos conhecidos de uma pessoa competente na matéria. Exemplos não limitativos do composto de carbonildi-imidazole incluem 1,1'-carbonildi-imidazole, 2,2'-dimetil-1,1'-carbonildi-imidazole, 2,2'-dietil-1,1'-carbonildi-imidazole, 2,2'-di-isopropil-1,1'-carbonildi-imidazole e 2,2'-dinitro-1,1'-carbonildi-imidazole, os quais podem ser todos comercialmente obtidos de um fornecedor tal como Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI ou preparados por meio do método acima descrito. Numa concretização, o composto de carbonildi-imidazole é 1,1'-carbonildi-imidazole.

Noutras concretizações, o aqente de ciclização é seleccionado a partir de combinações da Fórmula (V) e S0C12, POCI3, derivados de SOCI2 ou derivados de POCI3. A reacção de ciclização pode ser adicionalmente promovida ou catalisada utilizando uma base adicionalmente ao agente de ciclização. A base pode ser seleccionada a partir do grupo constituído por aminas orgânicas tais como trietilamina, piridina, derivados de piridina e suas combinações.

Numa concretização particular, o composto 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de Fórmula (I) pode ser preparado por ciclização do composto N-(3-amino-ftaloí 1)-glutamina de Fórmula (II) ou de um seu sal com 1,1'-carbonildi-imidazole (CDI) em acetonitrilo em refluxo durante cerca de 3 horas, tal como representado no Esquema A abaixo. Alternativamente, a mesma reacção pode ocorrer em N-metil-pirrolidinona ou tetra-hidrofurano durante um período de tempo de cerca de 13 a cerca de 15 horas à temperatura ambiente. Nalgumas concretizações, o R1 no Esquema A é H. 14 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ

A razão do composto de Fórmula (II) para 1,1'-carbonildi-imidazole pode ser uma qualquer razão útil na reacção de ciclização de acordo com a pessoa competente na matéria. Por exemplo, a razão do composto de Fórmula (II) para 1, 1' -carbonildi-imidazole pode ser de cerca de 2:1 a cerca de 1:2. Nalgumas concretizações, a razão do composto de Fórmula (II) para 1,1'-carbonildi-imidazole é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,5. Noutras concretizações, a razão do composto de Fórmula (II) para 1,1'-carbonildi-imidazole é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,2. Numa concretização, a ciclização do composto de Fórmula (II) com 1,1'-carbonildi-imidazole ocorre em acetonitrilo durante 1 a 24 horas. Numa outra concretização, a ciclização do composto de Fórmula (II) ocorre em acetonitrilo em refluxo durante 3 horas.

Numa outra concretização, o composto 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de Fórmula (I) pode ser preparado por ciclização do composto N-(3-aminoftaloil)-isoglutamina de Fórmula (IIA) ou de um seu sal com 1,1'-carbonildi-imidazole (CDI) num solvente, tal como acetonitrilo, N-metilpirrolidinona e tetra-hidrofurano, como representado no Esquema A' abaixo. A reacção pode ocorrer a uma temperatura no intervalo desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 150°C durante cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas.

1SSQUEM& A' 15 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ

Numa concretização, ο composto de Fórmula (I) pode ser uma amina livre. Opcionalmente, a amina livre de Fórmula (I) pode ser convertida num sal ácido por reacção da amina livre de Fórmula (I) com o ácido correspondente numa razão molar de cerca de 1:1. Alguns exemplos não limitativos de ácidos adequados incluem o ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido 4-(trifluorometil)benzóico, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Numa concretização, a 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)isoindol-1,3-diona de Fórmula (I) é convertida num sal cloridrato com ácido clorídrico a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 22°C.

Se se desejar um composto racémico de Fórmula (I), pode-se utilizar um composto racémico de N-(3-aminoftaloíl)-glutamina de Fórmula (II) na reacção de ciclização. Por contrário, se se desejar um composto enantiomericamente puro de Fórmula (I), pode-se utilizar um composto enanteomericamente puro de N-(3-aminoftaloíl)-glutamina de Fórmula (II). Alternativamente, se se desejar um composto enanteomericamente puro de Fórmula (I), pode-se preparar uma mistura racémica de composto de Fórmula (I) e depois resolver nos enantiómeros por técnicas de resolução convencionais tais como resolução biológica e resolução química. Em geral, a resolução biológica utiliza um micróbio que metaboliza um enantiómero específico deixando o outro isolado. Na resolução química, a mistura racémica é convertida em dois diastereoisómeros que podem ser separados por técnicas convencionais tais como cristalização fraccionada e cromatografias. Uma vez separadas, as formas diastereoisoméricas podem ser separadamente convertidas de novo nos enantiómeros. 0 composto de Fórmula (II) pode ser preparado por meio de um qualquer método conhecido de uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, o composto de Fórmula (II) pode ser preparado por redução do grupo nitro do composto de Fórmula (III) a um grupo amina tal como representado no Esquema B abaixo: 16 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ

em que R1 é H, F, benzilo, alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) ou alcinilo (C2-C8) . Em algumas concretizações, o R1 no Esquema B é H.

Similarmente, o composto de Fórmula (IIA) pode ser preparado por redução do grupo nitro do composto de Fórmula (IIIA) a um grupo amina, tal como representado no Esquema B' abaixo:

Fórmula (IIIA>

Nos Esquemas B e B' acima, os compostos de Fórmulas (III) e (IIIA) podem ser reduzidos aos compostos de Fórmulas (II) e (IIA), respectivamente por um qualquer agente redutor conhecido na técnica e que pode reduzir um grupo amino a uma amina primária. Alguns exemplos não limitativos de um tal agente redutor incluem hidrogénio mais um catalisador (hidrogenação catalítica) , metais redutores num ácido tal como ácido clorídrico e ácido acético, sulfureto de sódio em solução de hidróxido de amónio, zinco em solução de formato de amónio, magnésio em solução de monoformato de hidrazinio e cloreto de estanho (II) em ácido clorídrico diluído. Alguns exemplos não limitativos de catalisador de hidrogenação adequado incluem paládio metálico (Pd), platina metálica (Pt) e derivados e complexos de Pd e Pt. O catalisador de hidrogenação pode ser dissolvido num solvente; ou disperso ou revestido na superfície de um suporte catalisador tal como carbono e partículas inorgânicas tais como alumina, silica, silicatos de alumínio e semelhantes. Alguns exemplos não 17 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ limitativos de metais de redução adequados incluem ferro, amálgama de zinco, zinco e estanho. Numa concretização particular, o agente redutor é hidrogénio mais um catalisador. Numa outra concretização, o catalisador é um catalisador de Pd. Numa outra concretização, o catalisador é Pd/C a 5%. Numa outra concretização, o catalisador é Pd/C a 10%. Adicionalmente, pode-se utilizar catalisador de hidrogenação, húmido ou seco. A hidrogenação catalítica é geralmente realizada a uma pressão de hidrogénio que conduz a reacção até finalização substancial. Numa concretização particular, a hidrogenação catalítica é realizada a uma pressão de hidrogénio de cerca de 2,76 bar (i.e., 40 psi ou 276 kPa) até cerca de 4,14 bar (i.e., 60 psi ou 414 kPa) .

Numa concretização, a hidrogenação catalítica é realizada à temperatura ambiente. A hidrogenação catalítica é geralmente realizada até a reacção estar substancialmente completa. Numa concretização particular, a hidrogenação catalítica é realizada durante cerca de 1-24 horas a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C. Numa outra concretização, a hidrogenação catalítica é realizada durante cerca de 2 a 3 horas a uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 24°C.

Numa concretização, a hidrogenação catalítica ocorre a uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 24°C durante cerca de 2-3 horas em metanol na presença de Pd/C a 10%. Pode-se utilizar catalisador de hidrogenação, húmido ou seco. Numa outra concretização, a hidrogenação catalítica ocorre a uma pressão de cerca de 40 (2, 76 bars ou 276 kPa) até cerca de 50 psi (3,45 bars ou 345 kPa). A hidrogenação catalítica pode ocorrer num solvente. Numa concretização, a hidrogenação catalítica é realizada num solvente prótico, tal como álcoois, água e suas combinações. Numa outra concretização, o solvente de álcool é seleccionado a partir do grupo constituído por metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol e suas combinações. Numa outra concretização, a hidrogenação catalítica é realizada num solvente aprótico apoiar tal como 18 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ 1,4-dioxano. Ainda numa outra concretização, a hidrogenação catalítica é realizada num solvente aprótico polar, tal como acetona, DMSO, DMF e THF. Numa concretização, o solvente é um solvente prótico. Numa outra concretização, o solvente para a hidrogenação catalítica é metanol. Noutras concretizações, utilizam-se misturas de solventes.

Se se desejar um composto racémico de Fórmula (II) ou (IIA), pode-se utilizar um composto racémico de Fórmula (III) ou (IIIA). Pelo contrário, se se desejar um composto enantiomericamente puro de Fórmula (II) ou (IIA), pode-se utilizar um composto enantiomericamente puro de Fórmula (III) ou (IIIA). Alternativamente, se se desejar um composto enantiomericamente puro de Fórmula (II) ou (IIA), pode-se preparar uma mistura racémica de Fórmula (II) ou (IIA) e depois resolvida nos enantiómeros por meio de técnicas de resolução convencionais tais como resolução biológica e resolução quimica. 0 composto de Fórmula (III) pode ser preparado por meio de um qualquer método conhecido de uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, o composto de Fórmula (III) pode ser preparado por reacção do anidrido 3-nitroftálico com uma glutamina de Fórmula (IV) tal como representado no Esquema C, abaixo. R1 é como acima definido. Nalgumas concretizações, o R1 no Esquema C é H.

V-OH ^ONHf Fórarala (IV) O.

ESOUEMA C

Similarmente, o composto de Fórmula (IIIA) pode ser preparado por reacção do anidrido 3-nitroftálico com uma isoglutamina de Fórmula (IVA) tal como representado no Esquema C', abaixo. R1 é como acima definido. Nalgumas concretizações, o R1 no Esquema C' é H. 19 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ

A reacção entre ο anidrido 3-nitroftálico e a glutamina de Fórmula (IV) ou a isoglutamina de Fórmula (IVA) pode ocorrer num solvente tal como acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, éter etílico, tetra-hidrofurano, diclorometano, clorofórmio, N-metilpirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e suas combinações. Numa concretização, o solvente é dimetilformamida. A temperatura reaccional pode ser qualquer temperatura útil para a reacção do Esquema C ou C' de acordo com uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, em certas concretizações, a temperatura da reacção entre o anidrido 3-nitroftálico e o composto de Fórmula (IV) ou (IVA) pode ser de cerca de 20°C a cerca de 90°C. Nalgumas concretizações, a temperatura de reacção é de cerca de 40°C a cerca de 90°C. Noutras concretizações, a temperatura de reacção é de cerca de 60°C a cerca de 90°C. Ainda noutras concretizações, a temperatura de reacção é de cerca de 80°C a cerca de 90°C. O tempo de reacção pode ser um qualquer tempo útil para a reacção do Esquema C ou C' de acordo com uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, o tempo de reacção pode variar de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, dependendo da temperatura de reacção. Em geral, quanto mais elevada for a temperatura de reacção, mais reduzido será o tempo de reacção. Numa concretização particular, o tempo de reacção é de cerca de 8 horas a uma temperatura de reacção de cerca de 80°C a cerca de 90°C.

Se se desejar um composto racémico de Fórmula (III) ou (IIIA), pode-se utilizar uma glutamina racémica de Fórmula (IV) ou (IVA) . Pelo contrário, se se desejar um composto enantiomericamente puro de Fórmula (III) ou (IIIA), pode-se utilizar uma glutamina enantiomericamente pura de Fórmula (IV) ou (IVA). Exemplos não limitativos da glutamina de 20 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ Fórmula (IV) incluem a D-glutamina e a L-glutamina, as quais podem ser obtidas a partir de um fornecedor comercial tal como Aldrich, Milwaukee, WI. Alternativamente, se se desejar um composto enantiomericamente puro de Fórmula (III) ou (IIIA), pode ser preparada uma mistura racémica de Fórmula (III) ou (IIIA) e depois resolvida nos enantiómeros por técnicas de resolução convencionais tais como resolução biológica e resolução quimica. O anidrido 3-nitroftálico pode ser comercialmente obtido a partir de um fornecedor tal como Aldrich Chemical ou preparado por um qualquer método conhecido na técnica. Além disso, o composto de Fórmula (VII) pode ser preparado por reacção do anidrido maleico com uma glutamina de Fórmula (IV) de acordo com as condições acima descritas para a reacção entre o anidrido 3-nitroftálico e o composto glutamina de Fórmula (IV).

Alternativamente, o composto de Fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o procedimento representado no Esquema D abaixo. Com referência ao Esquema D abaixo, R1 é como acima definido e R8 é alquilo tal como t-butilo ou aralquilo tal como benzilo. Nalgumas concretizações, o R1 no Esquema D é H e o R8 é t-butilo. Noutras concretizações, o R1 no Esquema D é H e o R8 é benzilo.

Esquema D

21 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ

Com referência ao Esquema D acima, a 3-nitroftalimida pode reagir com cloroformato de etilo num solvente na presença de um catalisador tal como trietilamina para formar 3-nitro-N-etoxicarbonilftalimida. Alguns exemplos não limitativos de solventes adequados incluem acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, éter etilico, tetra-hidrofurano, diclorometano, clorofórmio, N-metil-pirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e suas combinações. Numa concretização, o solvente é dimetilsulfóxido. A temperatura de reacção pode ser uma qualquer temperatura útil para a reacção de acordo com uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, em certas concretizações, a temperatura de reacção pode ser de cerca de 0°C a cerca de 5°C. 0 tempo de reacção pode ser um qualquer tempo útil para a reacção de acordo com uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, o tempo de reacção pode variar de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, dependendo da temperatura de reacção. Em geral, quanto mais elevada for a temperatura de reacção, mais reduzido é o tempo de reacção. Numa concretização particular, o tempo de reacção é de cerca de 4 horas a 0-5°C. A t-butil- ou benzil-N-(3-nitroftaloil)-glutamina de Fórmula (IX) pode ser adquirida ou preparada por reacção da 3-nitro-N-etoxicarbonilftalimida com um éster de t-butilo ou benzilo da glutamina de Fórmula (VIII) ou um seu sal ácido tal como sal de cloridrato, em que R1 é H, F, benzilo, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-Cs) ou alcinilo (C2-Cs) ; e R8 é t-butilo ou benzilo, num solvente na presença de um catalisador tal como trietilamina. Nalgumas concretizações, utiliza-se uma mistura racémica de cloridrato de éster de t-butilo de glutamina para preparar o composto de Fórmula (IX). Noutras concretizações, utiliza-se o cloridrato de éster de t-butilo de L-glutamina para preparar o composto de Fórmula (IX). Em concretizações adicionais, utiliza-se o cloridrato de éster de t-butilo de D-glutamina para preparar o composto de Fórmula (IX). Alguns exemplos não limitativos de solventes adequados incluem acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, éter etilico, tetra-hidrofurano, diclorometano, clorofórmio, N-metil-pirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e suas 22 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ combinações. Numa concretização, o solvente é tetra-hidrofurano. A temperatura de reacção pode ser uma qualquer temperatura útil para a reacção de acordo com uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, em certas concretizações, a temperatura de reacção pode ser de cerca de 25°C a cerca de 100°C. O tempo de reacção pode ser um qualquer tempo útil para a reacção de acordo com uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, o tempo de reacção pode variar de cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, dependendo da temperatura de reacção. Em geral, quanto mais elevada for a temperatura de reacção, mais reduzido é o tempo de reacção. Numa concretização particular, o tempo de reacção é de cerca de 24 horas a cerca de 65-66°C. A reacção entre o cloreto de hidrogénio e a t-butil-N-(3-nitroftaloí1)-glutamina de Fórmula (IX) num solvente pode proporcionar o composto de Fórmula (III) . Alguns exemplos não limitativos de solventes adequados incluem acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, éter etílico, tetra-hidrofurano, diclorometano, clorofórmio, N-metil-pirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e suas combinações. Numa concretização, o solvente é diclorometano. A temperatura de reacção pode ser uma qualquer temperatura útil para a reacção de acordo com uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, em certas concretizações, a temperatura de reacção pode ser de cerca de 0°C a cerca de 100°C. O tempo de reacção pode ser um qualquer tempo útil para a reacção de acordo com uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, o tempo de reacção pode variar de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, dependendo da temperatura de reacção. Em geral, quanto mais elevada for a temperatura de reacção, mais reduzido é o tempo de reacção. Numa concretização particular, o tempo de reacção é de cerca de 16 horas a cerca de 20-25°C.

Com referência ao Esquema D, se se desejar um composto racémico de Fórmula (III), pode-se utilizar uma t-butil-N-(3-nitroftaloí1)-glutamina racémica de Fórmula (VIII). Pelo contrário, se se desejar um composto enantiomericamente puro de Fórmula (III), pode-se utilizar uma t-butil-N-(3-nitroftaloí1)-glutamina enantiomericamente pura de Fórmula (VIII). Alternativamente, se se desejar um composto enantiomericamente puro de Fórmula (III), pode ser preparada 23 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ uma mistura racémica de Fórmula (III) e depois resolvida nos enantiómeros por técnicas de resolução convencionais tais como resolução biológica e resolução química. Em geral, a resolução biológica utiliza um micróbio que metaboliza um enantiómero específico deixando o outro isolado. Na resolução química, a mistura racémica é convertida em dois diastereoisómeros que podem ser separados por técnicas convencionais tais como cristalização fraccionada e cromatografias. Uma vez separadas, as formas diastereoisoméricas podem ser separadamente convertidas de novo nos enantiómeros.

Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (IIIA) pode ser preparado de acordo com os procedimentos representados no Esquema D' abaixo, que são similares aos procedimentos do Esquema D. Com referência às Fórmulas (VIIIA) , (IXA) e (IIIA), R1 e R8 são como acima definido. Nalgumas concretizações, o R1 no Esquema D' é H e o R8 é t-butilo. Noutras concretizações, o R1 no Esquema D' é H e o R8 é benzilo.

Fóseula (xilr.)

Esquema D' É também aqui divulgada a preparação do composto 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona de Fórmula (I), ou de um seu sal, solvato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável, por meio da reacção de ácido 3-aminof tálico ou de um seu sal com um composto de 3-aminoglutarimida de Fórmula (X) ou um seu sal: (X), 24 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ 0

Ν Η 2 num solvente, em que R1 é H, F, benzilo, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) ou alcinilo (C2-C8) . Nalgumas concretizações, o R1 da Fórmula (X) é H. Este processo não está de acordo com o invento. O composto 3-aminoglutarimida pode ser comercialmente adquirido de um fornecedor tal como Evotec OAI, Hamburgo, Alemanha; ou preparado de acordo com os métodos descritos na literatura tal como Capitosti et al., Organic Letters, 2003, Vol. 5, No. 16, pp. 2865-2867. Nalgumas concretizações, o composto 3-aminoglutarimida de Fórmula (X) é 3-amino-glutarimida (i.e., no qual R1 de Fórmula (X) é H) ou um seu sal. Alguns exemplos não limitativos de sais adequados de Fórmula (X) incluem sais de ácidos carboxilicos, sal de ácido metanossulfónico, sal de ácido trifluoroacético, sal de ácido 4-(trifluorometil)benzóico, sal de ácido p-toluenossulfónico, sal de ácido clorídrico, sal de ácido bromidrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido sulfúrico e sal de ácido fosfórico. A reacção de condensação ou acoplamento acima entre o ácido 3-aminoftálico ou um seu sal e o composto de Fórmula (X) ou um seu sal pode ocorrer na presença de um catalisador. 0 catalisador pode ser uma base, um ácido tal como um ácido carboxílico ou uma sua combinação. Nalgumas concretizações, o catalisador é ou compreende uma base. Alguns exemplos não limitativos de bases adequadas incluem hidróxidos de álcali, hidróxidos alcalinos, carboxilatos de álcali (por exemplo, acetato de sódio), carbonatos de álcali ou hidrogeno-carbonatos (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio), bases heterocíclicas (por exemplo, pirrolidina, pirrolidinona, piperidina, piperidinona, pirrol, piridina, imidazole, benzimidazole, benzotriazole, substituídas e não substituídas e semelhantes), aminas e suas combinações. Nalgumas concretizações, o catalisador é ou compreende uma amina. Alguns exemplos não limitativos de aminas adequadas incluem alquilaminas (por exemplo, etilamina), dialquilaminas (por 25 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ exemplo, dietilamina), trialquilaminas (por exemplo, trietilamina e N,N-di-isopropiletilamina), arilaminas (por exemplo, fenilamina), diarilaminas (por exemplo, difenil-amina) , alquilarilaminas (por exemplo, N-metilanilina) , triarilaminas (por exemplo, trifenilamina), dialquilaril-aminas (por exemplo, N, iV-dimetilanilina) e alquildiarilaminas (por exemplo, IV-metildifenilamina). Numa concretização, o catalisador é ou compreende trietilamina, imidazole não substituído ou uma sua combinação.

Em certas concretizações, o catalisador é ou compreende um ácido carboxílico tendo a Fórmula (XI): R8-C02H (XI) na qual R8 é alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heterociclilo ou uma sua combinação. Nalgumas concretizações, o ácido carboxílico é ou compreende um ácido carboxílico alifático tal como ácido acético. Noutras concretizações, o catalisador compreende, pelo menos, uma das aminas e, pelo menos, um dos ácidos carboxílicos de Fórmula (XI) aqui descritos. Numa concretização particular, o catalisador compreende trietilamina e ácido acético. 0 solvente para a reacção de condensação pode ser um qualquer solvente que possa dispersar ou dissolver quer o ácido 3-aminoftálico quer um seu sal e o composto 3-amino-glutarimida de Fórmula (X) ou um seu sal. Exemplos não limitativos de solventes adequados incluem acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, éter etílico, tetra-hidrofurano, diclorometano, clorofórmio, N-metil- pirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, acetato de isopropilo, álcool isopropílico, n-propanol e suas combinações. Numa concretização, o solvente é acetonitrilo. A temperatura de reacção de condensação pode ser uma qualquer temperatura útil para a reacção de acordo com uma pessoa competente na matéria. Por exemplo, em certas concretizações, a temperatura de reacção de condensação pode ser de cerca de 25°C a cerca de 100°C. O tempo de reacção de condensação pode ser um qualquer tempo útil para a reacção de acordo com uma pessoa competente 26 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ na matéria. Por exemplo, o tempo de reacção pode variar de cerca de 1 a cerca de 48 horas, dependendo da temperatura de reacção. Em geral, quanto mais elevada for a temperatura de reacção, mais reduzido é o tempo de reacção. Numa concretização particular, o tempo de reacção é de cerca de 5 horas a cerca de 7 horas a uma temperatura de reacção de cerca de 80°C a cerca de 90°C.

Numa concretização, o composto de Fórmula (I) é 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (i.e., em que o R1 de Fórmula (I) é H) que é preparada de acordo com o Esquema E abaixo. Com referência ao Esquema E, o cloridrato de ácido 3-aminoftálico [i.e., o Composto (1)] reage com cloridrato de 3-aminoglutarimida (i.e., em que o R1 de Fórmula (X) é H) [i.e., o Composto (2)] num solvente tal como acetonitrilo na presença de um catalisador compreendendo trietilamina e ácido acético. Nalgumas concretizações, a razão molar de trietilamina para ácido acético é de cerca de 1:10 a cerca de 10:1. Noutras concretizações, a razão molar de trietilamina para ácido acético é de cerca de 1:10 a cerca de 1:1. Noutras concretizações, a razão molar de trietilamina para ácido acético é de cerca de 1:2.

O composto 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona de Fórmula (I) pode ser purificado por qualquer uma das técnicas de purificação convencionais tais como recristalização, extracção, cromatografia e semelhante. Nalgumas concretizações, o composto de Fórmula (I) é purificado por recristalização. Noutras concretizações, o composto de Fórmula (I) é 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (i.e., em que o R1 de Fórmula (I) é H) que pode ser purificado por recristalização com uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e água. Noutras concretizações, a razão de dimetilsulfóxido para água na mistura de solventes é de cerca de 1:10 a cerca de 10:1 em 27 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ volume. Numa outra concretização, a razão de dimetilsulfóxido para água na mistura de solventes é de cerca de 1:4 a cerca de 1:8 em volume.

Concretizações particulares do presente invento são ilustradas pelas sínteses dos Exemplos 1-17 de acordo com os Esquemas A-E e suas modificações. As modificações das variáveis incluindo, mas não limitadas a, solventes reaccionais, tempos de reacção, temperaturas de reacção, reagentes, materiais de partida e grupos funcionais, nas concretizações particulares da síntese de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)isoindol-1,3-diona ou de um seu sal de ácido, serão evidentes para as pessoas competentes na matéria.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Preparação de N-(3-nitroftaloíl)-glutamina de

acordo com o Esquema C

Uma mistura de DMF (37 1), anidrido 3-nitroftálico (4080 g, 21,1 moles) e L-glutamina (3020 g, 20,7 moles) foi adicionada a um balão de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um termómetro, uma entrada de azoto e uma manta de aquecimento. A mistura reaccional foi agitada a 80-87°C durante 8 horas. A temperatura da reacção foi mantida abaixo de 90°C em todos os momentos. O progresso da reacção foi monitorizado por HPLC utilizando uma coluna Waters Nova-Pak C18 (3,9x150 mm, dimensão de partícula = 4 micra, comprimento de onda de UV = 240 nm, tempo de retenção = 3,64 minutos) e uma mistura a 10/90 de acetonitrilo e H3P04 aquoso a 0,1% em volume como eluente, a um caudal de 1 ml/min. Depois da reacção estar completa, a mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e depois concentrada num óleo (removendo-se cerca de 90% de DMF) sob uma pressão reduzida (400 mtorr na bomba) num banho de aquecimento a 40°C. O óleo foi agitado com água (39,7 1) durante 6 horas para produzir uma lama. O sólido na lama foi filtrado, lavado com água (8,8 1), seco ao ar e depois seco numa estufa de vácuo a 60°C e a <1 mm de pressão. 0 rendimento do produto em bruto foi de 4915 g (92,9% de pureza por HPLC). O produto em bruto foi posteriormente purificado por dispersão em acetato de etilo numa relação de 10 ml de 28 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ acetato de etilo para 1 g do produto em bruto. Depois da dispersão ser agitada durante a noite, ela foi filtrada e o sólido removido por filtração foi seco para gerar 4780 g (70%) do produto. A pureza do produto mostrou ser de 99,62% por HPLC utilizando uma coluna Waters Nova-Pak/C18 (3,9x150 mm, dimensão de particula = 4 micra, comprimento de onda de UV = 240 nm, tempo de retenção = 5,0 minutos) e uma mistura eluente de acetonitrilo e H3PO4 aquoso a 0,1% numa razão de 10:90 em volume, a um caudal de 1 ml/min. 0 produto em DMSO-dg foi caracterizado por um espectro de RMN de 3Η mostrando os seguintes desvios químicos (δ, ppm) : 13,32 (b, 1H), 8,33 (d, J=7,9Hz, 1H) , 8,22 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 8,11 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,20 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4, 83-4, 77 (dd, J=4,6 e 9,7Hz, 1H), 2,37-2,12 (m, 4H) ; e por um espectro de RMN de 13C mostrando os seguintes desvios químicos (δ, ppm): 173,24, 170,05, 165,44, 162,77, 144,47, 136,71, 133,00, 128,85, 127,27, 122,55, 51,88, 31,32, 23,89. O ponto de fusão do produto mostrou ser de 180-182°C. Uma análise elementar proporcionou os resultados seguintes em percentagem em peso: C, 48, 75; H, 3,48; N, 13,07, que foram comparados com os valores calculados para C13H11N3O7, em percentagem em peso: C, 48,60; H, 3,45; N, 13,08.

Exemplo 2 - Preparação de N-(3-aminoftaloí1)-glutamina de

acordo com o Esquema B

Uma mistura de composto do Exemplo 1 (4780 g, 14,88 moles), Pd/C a 10% (120 g) e metanol (44 1) foi hidrogenada a 50 psi durante 2,5 horas num reactor de hidrogenação de 100 1. O progresso da reacção foi monitorizado por HPLC utilizando uma coluna Waters Nova-Pak C18 (3,9x150 mm, dimensão de particula = 4 micra, comprimento de onda de UV = 240 nm, tempo de retenção = 3,64 minutos) e uma mistura eluente de acetonitrilo e H3PO4 aquoso a 0,1% numa relação de 10:90 em volume a um caudal de 1 ml/min. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada de celite foi lavada com metanol (6 1). O filtrado foi concentrado in vacuo até se obter um material gomoso. O material gomoso foi agitado, durante a noite, com acetato de etilo (22 1) para formar uma pasta. A pasta foi filtrada e o sólido amarelo removido por filtração foi lavado com acetato de etilo (10 1) . O sólido amarelo foi seco ao ar e depois 29 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ seco numa estufa de vácuo a 60°C e a <1 mm de pressão para gerar 4230 g do produto. A pureza do produto mostrou ser de 99,75% por HPLC utilizando-se uma coluna Waters Nova-Pak C18 (3,9x150 mm, dimensão de partícula = 4 micra, comprimento de onda de UV = 240 nm, tempo de retenção = 3,64 minutos) e uma mistura eluente de acetonitrilo e H3P04 aquoso a 0,1% numa relação de 10:90 em volume a um caudal de 1 ml/min. O produto em DMSO-d6 foi caracterizado por um espectro de RMN de 3H mostrando os seguintes desvios químicos (δ, ppm) : 13,10 (b, 1H), 7, 50-7, 43 (dd, J=7,0 e 8,4Hz, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,03-6,98 (dd, J=5, 0 e 8,4Hz, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 6,52 (s, 2H) , 4,70-4,64 (dd, J=4,5 e 10,5Hz, 1H), 2,41-2,04 (m, 4H); e por um espectro de RMN de 13C mostrando os seguintes desvios químicos (δ, ppm): 173,16, 170,81, 168,94, 167,68, 146,70, 135,41, 132,07, 121,63, 110,93, 108,68, 50,77, 31,38, 24,08. O ponto de fusão do produto mostrou ser de 177-179°C. Uma análise elementar proporcionou os resultados seguintes em percentagem em peso: C, 53,61; H, 4,47; N, 14,31, que foram comparados com os valores calculados para 0ΐ3Η13Ν305, em percentagem em peso: C, 53,60; H, 4,50; N, 14,43.

Exemplo 3 - Preparação de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol-1,3-diona de acordo com o Esquema A

Uma mistura de acetonitrilo (42 1) e composto do Exemplo 2 (2120 g, 7,28 moles) foi adicionada a um balão de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, uma entrada de azoto e uma manta de aquecimento para formar uma solução. Quando a solução foi agitada e aquecida a cerca de 40 até 45°C, adicionou-se 1, 1' -carbonildi-imidazole (1290 g, 7,95 moles). A mistura reaccional foi agitada e refluxada durante 4,5 horas. 0 progresso da reacção foi monitorizado por HPLC utilizando uma coluna Waters Nova-Pak C18 (3,9x150 mm, dimensão de partícula = 4 micra, comprimento de onda de UV = 240 nm, tempo de retenção = 3,64 minutos) e uma mistura eluente de acetonitrilo e H3PO4 aquoso a 0,1% numa relação de 20 : 80 em volume a um caudal de 1 ml/min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada para dar um sólido amarelo que foi subsequentemente lavado com acetonitrilo (6,5 1) . O sólido amarelo foi seco ao ar e depois seco numa estufa de vácuo a 60°C e a <1 mm de pressão para gerar 1760 g (88%) do produto. A pureza do produto 30 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ mostrou ser de 99,57% por HPLC utilizando uma coluna Waters Nova-Pak C18 (3,9x150 mm, dimensão de partícula = 4 micra, comprimento de onda de UV = 240 nm, tempo de retenção = 3,64 minutos) e uma mistura eluente de acetonitrilo e H3PO4 aquoso a 0,1% numa relação de 20:80 em volume a um caudal de 1 ml/min. 0 produto em DMS0-d6 foi caracterizado por um espectro de RMN de 3Η mostrando os seguintes desvios químicos (δ, ppm) : 11,10 (s, 1H) , 7,47 (t, J=7,9Hz, 1H) , 7,03-6,99 (dd, J=4,8 e 8,4Hz, 2H), 6,52 (s, 2H), 5,09-5,02 (dd, J=5,3 e 12,4Hz, 1H), 2, 96-2, 82 (m, 1H) , 2,62-2, 46 (m, 2H) , 2,07-2,00 (m, 1H) ; e por um espectro de RMN de 13C mostrando os seguintes desvios químicos (δ, ppm): 172,82, 170,11, 168,57, 167,37, 146,71, 135,46, 131,99, 121,70, 110,97, 108,52, 48,47, 30,97, 22,14. O ponto de fusão do produto mostrou ser de 315,5-317,5°C. Uma análise elementar proporcionou os resultados seguintes em percentagem em peso: C, 56,98; H, 3,86; N, 15,35, que foram comparados com os valores calculados para C13H11N3O4, em percentagem em peso: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38.

Exemplo 4 - Preparação de 3-nitro-N-etoxicarbonilftalimida de acordo com o Esquema D O cloroformato de etilo (1,89 g, 19,7 mmoles) foi adicionado, gota-a-gota, durante 10 minutos a uma solução agitada de 3-nitroftalimida (3,0 g, 15,6 mmoles) e trietilamina (1,78 g, 17,6 mmoles) em DMF (20 ml) a cerca de 0-5°C, sob azoto. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura reaccional foi lentamente adicionada a uma mistura agitada de gelo e água (60 ml) . A pasta foi filtrada e o sólido foi cristalizado a partir de CHC13 (15 ml) e éter de petróleo (15 ml) para gerar 3, 1 g (75%) do produto como um sólido branco-sujo: p.f. 100,0-100,5°C; RMN de 3H (CDC13) δ 8,25 (d, J=7,5Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,03 (t, J=7,9Hz, 1H),

4,49 (q, J=7, 1Hz, 2H) , 1,44 (t, J=7,2Hz, 3H) ; RMN de 13C (CDCI3) δ 161,45, 158,40, 147,52, 145, 65, 136, 60, 132, 93, 129,65, 128,01, 122,54, 64,64, 13,92; HPLC, Waters Nova-

Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq) a 0,1% a 30/70, 5,17 min (98,11%); Anál. calculada para C11H8N2O6: C, 50, 00; H, 3,05; N, 10,60. Encontrado: C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54. 31 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ

Exemplo 5 - Preparação de t-butil-N-(3-nitroftaloíl)-L-glutamina

Uma mistura de composto do Exemplo 4 (1,0 g, 3,8 mmoles), cloridrato de éster de t-butilo de L-glutamina (0,9 g, 3,8 mmoles) e trietilamina (0,54 g, 5,3 mmoles) em THF (30 ml) foi refluxada durante 24 horas. O solvente de THF foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml) . A solução de CH2CI2 foi lavada com água (2x15 ml) e salmoura (15 ml) e depois seca. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatograf ia flash (CH2C12: EtOAc a 7:3) para gerar 0,9 g (63%) de um material vítreo: RMN de (CDC13) δ 8,15 (d, J=7, 9Hz, 2H) , 7,94 (t, J=7,8Hz, 1H) , 5,57 (b, 2H), 4,84 (dd, J=5, 1 e 9,7Hz, 1H) , 2,53-2,30 (m, 4H) , 1,43 (s, 9H); HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq) a 0,1% a 30/70, 6,48 min (99,68%); Análise quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,4x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32 min. (99,39%); Anál. calculada para C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Encontrado: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85.

Exemplo 6 - Preparação de N-(3-nitroftaloíl)-L-glutamina

Borbulhou-se gás de cloreto de hidrogénio numa solução fria (5°C) agitada de composto do Exemplo 5 (5,7 g, 15,1 mmoles) em CH2CI2 (100 ml) durante 25 minutos. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se éter (50 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. A pasta foi filtrada para gerar 4,5 g de sólido, que foi utilizado na reacção seguinte: RMN de (DMSO-d6) δ 8,36 (dd, J=0,8 e 8,0Hz, 1H) , 8,24 (dd, J=0,8 e 7,5Hz, 1H) , 8,11 (t, J=7,9Hz, 1H) , 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H), 4,80 (dd, J=3,5 e 8,8Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 4H).

Exemplo 7 - Preparação de (S)-3-(3'-nitroftalimido)-piperidina-2,6-diona

Uma mistura em suspensão de composto do Exemplo 6 (4,3 g, 13,4 mmoles) em CH2CI2 anidro (170 ml) foi arrefecida a -40°C com um banho de álcool isopropílico (IPA)/gelo seco. Adicionou-se, gota-a-gota, cloreto de tionilo (1,03 ml, 14,5 mmoles) seguido por piridina (1,17 ml, 14,5 mmoles). Após 30 minutos, adicionou-se trietilamina (2,06 ml, 14,8 mmoles) e a 32 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ mistura foi agitada a cerca de -30 até -40°C durante 3 horas. A mistura foi filtrada e lavada com CH2C12 para gerar 2,3 g (57%) do produto em bruto. O produto em bruto foi recristalizado a partir de acetona (300 ml) para gerar 2 g do produto como um sólido branco: p.f. 259,0-284,0°C (dec.); RMN de 1 2 3H (DMSO-dg) δ 11,19 (s, 1H) , 8,34 (d, J=7,8Hz, 1H) , 8,23 (d, J=7,1Hz, 1H), 8,12 (t, J=7,8Hz, 1H), 5,25-5,17 (dd, J=5,2 e 12, 7Hz, 1H), 2, 97-2, 82 (m, 1H) , 2,64-2, 44 (m, 2H) , 2,08-2,05 (m, 1H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 172, 67, 169,46, 165, 15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71; HPLC, Waters Nova-Pak/Cl8, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3P04 (aq) a 0,1% a 10/90, 4,27 min. (99,63%); Anál. calculada para Ci3H9N306 : C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Encontrado: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57.

Exemplo 8 - Preparação de (S)-3-(3'-aminoftalimido)-piperidina- 1 2,6-diona 2

Uma mistura de (S)-3-(3'-nitroftalimido)-piperidina-2,6-diona (0,76 g, 2,5 mmoles) e Pd/C a 10% (0,3 g) em acetona (200 ml) foi hidrogenada num aparelho Parr-Shaker a 50 psi de hidrogénio durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. O sólido foi agitado com acetato de etilo quente durante 30 minutos para gerar 0,47 g (69%) do produto como um sólido amarelo: p.f. 3 0 9-310°C; RMN de XH (DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H) , 7,47 (dd, J=7,2 e 8,3Hz, 1H), 7,04-6,99 (dd, J=6,9 e 8,3Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5, 09-5, 02 (dd, J=5,3 e 12,4Hz, 1H) , 2,96-2,82 (m, 1H) , 2,62-2,46 (m, 2H) , 2, 09-1, 99 (m, 1H) ; RMN de 13C (DMSO- dg) δ 172,80, 170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69, 110,98, 108,54, 48,48, 30,97, 22,15; HPLC, Waters

Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3P04 (aq) a 0,1% a 15/85, 4, 99 min. (98, 77%); Análise quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, Hexano/IPA a 30/70 9,55 min. (1,32%), 12,55 min (97,66%);

Anál. calculada para Ci3HnN304 : C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Encontrado: C, 57,15; H, 4,15; N, 14,99.

Exemplo 9 - Preparação de t-butil-N-(3-nitroftaloil)-D-glutamina

Uma mistura de composto do Exemplo 4 (5,9 g, 22,3 mmoles), éster de t-butilo de D-glutamina (4,5 g, 22,3 33 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ mmoles) e trietilamina (0,9 g, 8,9 mmoles) em THF (100 ml) foi refluxada durante 24 horas. A mistura foi diluída com CH2CI2 (100 ml) e lavada com água (2x50 ml), salmoura (50 ml) e seca. 0 solvente foi removido ín vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH3OH a 2% em CH2CI2) para gerar 6,26 g (75%) do produto como um material vítreo: RMN de 3H (CDC13) δ 8,12 (d, J=7,5Hz, 2H) , 7,94 (dd, J=7,9 e 9,1Hz, 1H), 5,50 (b, 1H), 5,41 (b, 1H) , 4,85 (dd, J=5,l e 9,8Hz, 1H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H); RMN de 13C (CDCI3) δ 173,77, 167, 06, 165, 25, 162,51, 145, 07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 83,23, 53,18, 32,27, 27,79, 24,42; HPLC, Waters Nova-Pak/Cl8, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq) a 0,1% a 25/75 4, 32 min. (99,74%); Análise quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, hexano/IPA a 55/45 5, 88 min. (99,68%); Anál. calculada para Ci7Hi9N307 : C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Encontrado: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.

Exemplo 10 - Preparação de N-(3-nitroftaloí1)-D-glutamina

Borbulhou-se gás de cloreto de hidrogénio numa solução fria (5°C) agitada de composto do Exemplo 9 (5,9 g, 15,6 mmoles) em CH2CI2 (100 ml) durante 1 hora e depois agitou-se à temperatura ambiente durante mais uma hora. Adicionou-se éter (100 ml) e agitou-se durante mais 30 min. A mistura foi filtrada, lavada com éter (60 ml) e seca (40°C, <1 mmHg) para gerar 4, 7 g (94%) do produto: RMN de 3Η (DMSO-d6) δ 8,33 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,22 (d, J=7,2Hz, 1H), 8,11 (t, J=7,8Hz, 1H) , 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H) , 4,81 (dd, J=4,6 e 9,7Hz, 1H) , 2,39-2,12 (m, 4H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 173, 21, 169, 99, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23, 122,52, 51,87, 31,31, 23,87.

Exemplo 11 - Preparação de (R)-3-(3'-nitroftalimido)-piperidina-2,6-diona

Uma mistura em suspensão de composto do Exemplo 10 (4,3 g, 13,4 mmoles) em CH2CI2 anidro (170 ml) foi arrefecida a -40°C com banho de IPA/gelo seco. Adicionou-se, gota-a—gota, cloreto de tionilo (1,7 g, 14,5 mmoles) seguido por piridina (1,2 g, 14,5 mmoles). Após 30 minutos, adicionou-se trietilamina (1,5 g, 14,8 mmoles) e a mistura foi agitada a 34 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ -30 até -40°C durante 3 horas. A mistura foi filtrada, lavada com CH2CI2 (50 ml) e seca (60°C, <1 mmHg) para gerar 2,93 g do produto. Obteve-se mais 0,6 g do produto a partir do filtrado de cloreto de metileno. As duas fracções foram combinadas (3,53 g) e recristalizadas a partir de acetona (450 ml) para gerar 2,89 g (71%) do produto como um sólido branco: p.f. 256,5-257, 5°C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ 11,18 (s,

1H), 8,34 (dd, J=0, 8 e 7,9Hz, 1H) , 8,23 (dd, J=0,8 e 7,5Hz, 1H), 8,12 (t, J=7,8Hz, 1H) , 5,22 (dd, J=5,3 e 12,8Hz, 1H) , 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H); RMN de 13C (DMSO-de) δ 172, 66, 169, 44, 165, 14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21,70; HPLC, Waters Nova-Pak/Cl8, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq) a 0,1% a 10/90 3,35 min. (100%); Anál. calculada para Ci3H9N306 : C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Encontrado: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.

Exemplo 12 - Preparação de (R)-3-(3'-aminoftalimido)-piperidina-2,6-diona

Uma mistura de composto do Exemplo 11 (1,0 g, 3,3 mmoles) e Pd/C a 10% (0,2 g) em acetona (250 ml) foi hidrogenada num aparelho de Parr-Shaker a 50 psi de hidrogénio durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado ín vacuo. O sólido amarelo foi transformado em pasta em EtOAc quente (20 ml) durante 30 minutos para gerar 0,53 g (59%) do produto como um sólido amarelo: p.f. 307,5-309,5°C; RMN de ΤΗ (DMSO-ds) δ 11,06 (s, 1H), 7,47 (dd, J=7,0 e 8,4Hz, 1H), 7,02 (dd, J=4,6 e 8,4Hz, 2H) , 6,53 (s, 2H) , 5,07 (dd, J=5, 4 e 12,5Hz, 1H) , 2,95-2,84 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H); RMN de 13C (DMSO-dg) δ 172,78, 170, 08, 168,56, 167,35, 146, 70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq) a 0,1% a 10/90, 3,67 min. (99, 68%); Análise quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, Hexano/IPA a 30/70 7,88 min. (97,48%); Anál. calculada para C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Encontrado: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14. 35 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ

Exemplo de Referência 13 - Preparação de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)isoindol-1,3-diona de acordo com o Esquema E

Uma mistura de cloridrato de ácido 3-aminoftálico (200 g, 0,92 mole, de Prosynth Ltd., Suffolk, UK) , cloridrato de 3-aminoglutarimida (159 g, 0,96 mole, de Evotec OAI, Hamburgo, Alemanha), acetonitrilo (2,0 1) e ácido acético (577 g, 9,6 moles, de Fisher Scientific) foi introduzida num recipiente reaccional. Depois da mistura ser agitada durante 15 minutos, adicionou-se, gota-a-gota, durante 30-35 minutos trietilamina (465,0 g, 4,6 moles, de Aldrich, Milwaukee, WI) enquanto a temperatura de reacção era mantida a 20-25°C. Em seguida, a mistura reaccional foi adicionalmente agitada durante 10-15 minutos e depois refluxada a cerca de 85 até 87°C durante cerca de 5 a 7 horas ou até o controlo em processo, i.e., HPLC AP a 240 nm, indicar que <2% do ácido 3-aminoftálico permanecia na mistura reaccional. Depois da mistura reaccional ser arrefecida até cerca de 20 a 25°C durante 1-2 horas, introduziu-se ao longo de 15-30 minutos 1,0 1 de água a cerca de 20 até 25°C. A mistura resultante foi agitada a cerca de 15 até 20°C durante cerca de 20 a 30 minutos para proporcionar um precipitado sólido amarelo, que foi filtrado, lavado com água Dl (3x1,0 1) e acetonitrilo (2x500 ml) e depois seco a cerca de 35 até 40°C in vacuo até um peso constante de 210,0 g (84%) .

Exemplo 14 - Preparação de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol-1,3-diona O composto do Exemplo 14 foi similarmente preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13 com excepção de não haver ácido acético; a quantidade de trietilamina ser reduzida de 4,6 moles para 3,2 moles; e o tempo de refluxo ser aumentado de cerca de 5 a 7 horas para cerca de 47 horas. A quantidade de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)isoindol-1,3-diona na mistura reaccional mostrou ser de cerca de 94%.

Exemplo 15 - Preparação de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol-1,3-diona O composto do Exemplo 15 foi similarmente preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13 com excepção de não 36 ΕΡ 2 380 887/ΡΤ haver ácido acético e as 4,6 moles de trietilamina serem substituídas por 9,2 moles de imidazole. A quantidade de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)isoindol-1,3-diona na mistura reaccional mostrou ser de 92%.

Exemplo 16 - Preparação de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-isoindol-1,3-diona O composto do Exemplo 16 foi similarmente preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13 com excepção das 4,6 moles de trietilamina serem substituídas por 9,2 moles de imidazole. A quantidade de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)isoindol-1,3-diona na mistura reaccional mostrou ser de 85%.

Exemplo 17 - Recristalização de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3- piperidinil)isoindol-1,3-diona

Os racematos e estereoisómeros de 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)isoindol-1,3-diona tais como os compostos dos Exemplos 3, 8 e 12-16 podem ser purificados por recristalização como descrito abaixo. Uma mistura de composto do Exemplo 13 em bruto (200 g) e DMSO (800 ml) foi introduzida num recipiente reaccional. A pasta resultante foi aquecida até cerca de 45 a 50 °C e depois agitada até se alcançar a dissolução completa do sólido (cerca de 10 a 15 minutos). A solução resultante foi clarificada a cerca de 45 até 50°C seguida por uma lavagem em linha em DMSO (400 ml) a cerca de 45 a 50°C. A solução foi adicionada a água purificada (7,2 1) a cerca de 75 até 80°C durante, pelo menos, 60 minutos. A suspensão resultante foi arrefecida a cerca de 15 até 20°C durante, pelo menos, 1,5 hora e agitada à mesma temperatura durante cerca de 1,5 a 2 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água purificada (2x2 1) . O produto purificado foi seco sob vácuo a cerca de 35 a 40°C até se obter peso constante. O rendimento do produto purificado foi de 196,8 g (98% de recuperação). O ponto de fusão do produto purificado mostrou ser de 321-323°C.

Lisboa, 2013-09-11

Claims (17)

1. ΕΡ 2 380 887/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparação de um composto de Fórmula (I)

   ou um seu sal, solvato, polimorfo ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável, que compreende o passo de ciclização de um composto de Fórmula (II) ou (IIA):

   ou um seu sal com um agente de ciclização de Fórmula (V): Y

   x (V) em que R1 é H, F, benzilo, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, ou (C2-C8) alcinilo; e cada um de X e Y é independentemente um imidazolilo, benzimidazolilo ou benzotriazolilo substituído ou não substituído.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula (I) é um solvato que é um hidrato.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de ciclização é um composto de carbonildi-imidazole, preferivelmente 1,1'-carbonildi-imidazole, ainda mais preferivelmente em que a razão do composto de Fórmula (II) ou (IIA) para 1,1'-carbonildi-imidazole é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,2. ΕΡ 2 380 887/ΡΤ 2/4
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de ciclização é 1,1'-carbonildi-imidazole e em que o passo de ciclização ocorre num solvente, preferivelmente acetonitrilo ou N-metilpirrolidinona.
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o solvente é acetonitrilo e a temperatura da reacção é de cerca de 80°C a cerca de 87°C, preferivelmente em que o tempo de reacção é de cerca de 1 hora a cerca de 5 horas.
6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula (II) ou (IIA) é preparado por redução de um composto de Fórmula (III) ou (IIIA), respectivamente:

   com um agente redutor, em que R1 é H, F, benzilo (Ci-Cg) alquilo, (C2-C8) alcenilo, ou (C2-C8) alcinilo .
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o agente redutor é hidrogénio e Pd/C a 10%; opcionalmente em que o hidrogénio se encontra a uma pressão de cerca de 2,76 bar a cerca de 3,45 bar, ou a reacção ocorre num solvente, preferivelmente metanol.
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o composto de Fórmula (III) ou (IIIA) é preparado por meio de reacção de anidrido 3-nitroftálico com um composto de Fórmula (IV) ou (IVA), respectivamente:

   em que R1 é H, F, benzilo, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, ou (C2—C8) alcinilo. ΕΡ 2 380 887/ΡΤ 3/4
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a reacção ocorre num solvente, preferivelmente em que o solvente é dimetilformamida ou a temperatura da reacção é de cerca de 80°C a cerca de 87°C.
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula (I) é uma amina livre; em que o processo opcionalmente compreende adicionalmente um passo de reacção da amina livre com um ácido, preferivelmente ácido clorídrico, numa razão molar de cerca de 1:1 para formar um sal de ácido.
11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o composto de Fórmula (III) é preparado através dos passos de: (a) reacção de 3-nitro-N-etoxicarbonil-ftalimida com um éster de glutamina possuindo a Fórmula (VIII):

    ou um seu sal de ácido na presença de um primeiro catalisador para formar um composto de Fórmula (IX) ou um seu sal, solvato, polimorfo ou estereoisómero:

    (IX); e (b) reacção do composto de Fórmula (IX) ou um seu sal, solvato, polimorfo ou estereoisómero com cloreto de hidrogénio, em que R1 é H, F, benzilo, (Ci-Cs) alquilo, (C2-C8) alcenilo, ou (C2-C8) alcinilo; e R8 é alquilo ou aralquilo.
12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, que compreende adicionalmente um passo de preparação de 3-nitro- ΕΡ 2 380 887/ΡΤ 4/4 N-etoxicarbonil-ftalimida por reacção de 3-nitroftalimida com cloroformato de etilo na presença de um segundo catalisador, preferivelmente em que o primeiro catalisador e o segundo catalisador são cada um trietilamina.
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que R1 é H; e R8 é t-butilo ou benzilo; ou em que o composto de Fórmula (VIII) é cloridrato de éster de t-butilo de L-glutamina e o composto de Fórmula (III) é o enantiómero (S)-; ou em que o composto de Fórmula (VIII) é cloridrato de éster de t-butilo de D-glutamina e o composto de Fórmula (III) é o enantiómero (R)-; ou em que o composto de Fórmula (VIII)é uma mistura racémica de cloridrato de éster de t-butilo de glutamina e o composto de Fórmula (III) é uma mistura racémica.
14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 1, 6 ou 8, em que R1 é H.
15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula (I) é uma mistura racémica, o enantiómero (+)- ou o enantiómero (-)-.
16. 16. Processo de acordo com a reivindicação 14, que compreende adicionalmente o passo de recristalização do composto de Fórmula (I) numa mistura solvente que compreende dimetilsulfóxido e água.
17. 17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que a razão de dimetilsulf óxido para água é de 1:10 a 10:1 em volume, ou de 1:4 a 1:8 em volume. Lisboa, 2013-09-11