CN114605381A - 一种泊马度胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复发性及难治性多发性骨髓瘤治疗药物泊马度胺的制备方法。该方法具体包含以下步骤：(1)以3‑硝基邻苯二甲酸与α‑氨基戊二酰亚胺盐酸盐为起始原料，在偶联剂的作用下得到中间体II 3‑硝基‑N‑(2，6‑二氧代‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺；(2)中间体II与硼氢化钠/三氟化硼络合物体系组成的还原体系或者水合肼/催化剂组成的还原体系进行还原得到泊马度胺产品。通过良性溶剂/水体系纯化得到泊马度胺。本发明克服现有技术不足，且原料易得，价格便宜，反应路线短，反应条件温和，操作简单，产品纯度高，收率高，生产成本低，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复发性及难治性多发性骨髓瘤治疗药物泊马度胺的制备方法。
背景技术
泊马度胺(Pomalidomide)是沙利度胺的类似物，化学名为3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，结构式由下式I所示，商品名为Pomalyst，是继沙利度胺、来那度胺后的第三个度胺类药物。泊马度胺由美国Celgene制药公司开发，作为新型免疫调节剂，其具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。2013年2月，获得美国FDA批准用于治疗复发性及难治性多发性骨髓瘤。
现有技术中有关泊马度胺制备方法主要有如下几种：
方法一：
Warren，N.J.等(专利US5635517)及G.W.Muller et al./Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)1625-1630报道了泊马度胺是通过在50Psi下加氢、钯碳催化的条件下还原制得，反应式如下：
由于中间体II在一般有机溶剂中溶解性差，该方法用到大量的二氧六环溶剂(1g中间体II需用200ml二氧六环)，且反应压强为50Psi的高压条件，对设备要求较高，收率较低。
方法二：唐枚等(唐枚，吴晗，张爱英，刘增路，毛振民，中国医药工业杂志，40(10)721-723；2009)报道了中间体II在铁粉/浓盐酸的作用下制得泊马度胺，反应式如下：
该方法后处理需要用到大量的二氯甲烷进行萃取，所得I产物纯度不高，需要用柱色谱提纯，收率较低，增加了制备成本，且不适合工业化生产。
方法三：吴刚，岑均达，中国药物化学杂志，23(2)，108-130，2013
吴刚等在上述合成方法基础上做了改进，以甲酸铵为还原剂，在常温常压下用钯碳催化还原制得泊马度胺：
该方法不易使中间体II氢化完全，收率较低，而且得到的泊马度胺外观不佳，为绿色固体(应为黄色固体)，纯度较低。
方法四：CN105348257A(申请日2014.08.20)
该专利公开另一种泊马度胺的制备方法，该方法以DMF为溶剂，进行使中间体II的氢化，具体路线如下：
此制备方法对使用了钯碳催化还原，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。
方法五：CN 102643267B(申请日2006.06.29)
CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，经与L-谷氨酰胺反应后，再钯碳催化还原、环合，即得泊马度胺：
此方法路线较长，且使用了钯碳催化还原，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。方法六：CN 102643267B(申请日2006.06.29)
CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，经与L-异谷氨酰胺反应后，再钯碳催化还原、环合，即得泊马度胺：
此方法反应路线较长，且使用了钯碳催化还原，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。
方法七：CN 102643267B(申请日2006.06.29)
CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，与氯甲酸乙酯反应后，然后与L-谷氨酸酯反应，再经盐酸水解、钯碳催化还原、环合，即得泊马度胺：
此方法路线较长，且使用了钯碳催化还原，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。方法八：CN 102643267B(申请日2006.06.29)
CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，与氯甲酸乙酯反应后，然后与L-异谷氨酸酯反应，再经盐酸水解、钯碳催化还原、环合，即得泊马度胺：
此方法路线较长，且使用了钯碳催化还原，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。方法九：CN 102643267B(申请日2006.06.29)
CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐为起始原料，与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐环合后，即得泊马度胺：
该方法通过一步反应制备得泊马度胺，虽然制备路线较短，但是由于两个原料均有活性基团“氨基”，造成副反应较多，产品需要经多次纯化，才能得到合格的产品。
方法十：WO2012177678A2(申请日2012.06.20)
CELGENE CORPORATION的乔治.W.穆勒等以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与L-谷氨酸反应，再在乙酸酐的作用下成环，经尿素(urea)氨化、氢化还原即得产品。
本方法反应路线较长，且使用了氢化还原方法，成本较高，对设备要求也较高，收率较低。
上述现有合成路线具有以下缺点：
1、部分还原剂用到价格昂贵的钯碳，对人员防护和设备要求较高，增加生产成本和操作难度。
2、部分工艺采用高压加氢的方式对设备要求高，所用溶剂量大，不易产业化生产，产品纯度较低，达不到药用要求。
3、部分合成路线长，总收率低，生产成本较高且周期较长。
4、部分还原剂组合体系还原效果不佳，如铁粉/HCl法，后处理存在三废，增加能耗，且造成环境污染。
基于现有工艺的以上缺点，急需寻找一种成本较低、条件温和、设备要求低，操作简便、产品纯度更高且易于产业化的泊马度胺生产方法十分必要。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的上述问题，提供一种操作简单，生产成本低，收率高，且适合大规模工业化生产的泊马度胺制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
步骤一：3-硝基邻苯二甲酸与偶联剂分散于溶剂中，室温搅拌10min～1h，体系澄清后，向其中加入α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐，室温至回流温度下反应1～10h后，室温下，抽滤，浓缩溶剂加入1/4～2倍反应溶剂体积的水或直接加入1/4～2倍反应溶剂体积的水，冰浴搅拌析晶1～3h后，抽滤，水洗即得3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(中间体II)。
步骤二：
方法1：中间体II、还原剂分散于溶剂中，冰浴下滴加三氟化硼络合物溶液，室温反应1～10h后，淬灭、抽滤、洗涤、干燥，得到泊马度胺产品。
方法2：中间体II、水合肼以及催化剂分散于溶剂中，室温反应1～10h后，加入1/3至1倍体积的良性试剂，抽滤、洗涤，向滤液中加入反向溶剂，搅拌析晶，抽滤、洗涤、干燥，得到泊马度胺产品。
步骤三：
将上述制备的泊马度胺进行精制，所述的精制体系可选良性溶剂/水体系，以悬浮物或澄清溶液形式进行精制，得到泊马度胺产品。
其反应历程如下：
以下对本发明的各个步骤作进一步详细描述：
步骤一中，以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，在偶联剂的作用下，与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐反应，偶联得到3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(中间体II)。
步骤一与原研专利或其他文献相比，采用了一步法制备中间体II，即直接利用3-硝基邻苯二甲酸与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐进行偶联的方法，避免了3-硝基邻苯二甲酸成酸酐后在与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐对接的方法，反应步骤短。其次，利用偶联剂缩短了的反应时间，提高了转化率，得到的产品纯度和收率均较高的中间体II，纯度达到98.5％以上，符合下一步投料要求，高于原研文献值。
上述步骤一中，所使用的偶联剂为1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、乙酸酐、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷等中的一种或多种。
上述步骤一中所使用的3-硝基邻苯二甲酸与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐的摩尔比为1.0eq∶(0.8～4.0eq)，优选1.0eq∶(1.0～1.5eq)。3-硝基邻苯二甲酸与偶联剂的摩尔比为1.0eq∶(0.2～10.0eq)，优选1.0eq∶(2.0～2.2eq)。
上述步骤一中所使用的溶剂为正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲酸、乙酸等溶剂中的一种或多种。在某些情况下，优选脂溶性试剂如二氯甲烷或氯仿。在某些情况下，优选两性试剂如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。而在另外一些情况下，优选水溶性试剂如乙酸或醇类试剂。
步骤二采用了两种方法进行还原制备泊马度胺粗品，即采用水合肼/雷尼镍还原体系还原，以及采用还原剂-三氟化硼络合物还原体系还原，两种还原方法转化率高，反应时间短，后处理简单，对设备要求低，可操作性强，反应温和，不需要氮气保护。
在该步骤中，泊马度胺粗品纯度99.5％以上，收率大于95％，高于文献值。
上述步骤二方法1中采用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化铝中的一种或多种，优选硼氢化钠和硼氢化钾。
上述步骤二方法1中采用的三氟化硼络合物为三氟化硼-四氢呋喃、三氟化硼-甲醚、三氟化硼-乙醚、三氟化硼-丁醚、三氟化硼-乙胺、三氟化硼等一种或多种，优选三氟化硼-四氢呋喃络合物或三氟化硼-乙醚络合物，更优选三氟化硼-四氢呋喃络合物。
上述步骤二方法1中的后处理淬灭试剂可选择水、醇、酸、碱中的一种或多种，优选水、碱，更优选碱。
上述步骤二方法1泊马度胺制备方法，其特征在于，淬灭试剂可选用水、醇、酸性或碱性试剂，其中所用的醇可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等中的一种或多种，优选甲醇或乙醇；酸性试剂为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等中的一种或多种，优选盐酸。碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢钾等中的一种或多种，优选氢氧化钠或碳酸钠。
上述步骤二方法2中所述的催化剂选自钯碳、铂碳和雷尼镍中的一种或多种，优选为钯碳和/或雷尼镍，更优选为雷尼镍。
上述步骤二方法2中采用的良性试剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)中的一种或多种，优选二甲亚砜(DMSO)。
泊马度胺粗品通过二甲亚砜(DMSO)/水体系或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/水体系体系精制，得到晶型A泊马度胺终产品收率及纯度较高
步骤三中采用的良性溶剂可选取N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、吡咯烷酮的一种或多种。进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。
具体制备方法如下：
本发明所得到的的泊马度胺，使用Cu-Ka辐射，X-射线粉末衍射图谱之子2θ值约为：8.28、11.53、12.02、12.67、13.93、16.66、17.18、18.34、19.90、22.93、24.25、24.73、25.55、26.37、27.90、28.21、28.39、29.30、30.69、32.09、32.55、33.85、35.19、36.73、39.35、39.74的位置有特征衍射峰，误差范围±0.20；DSC在317.62℃有一明显热吸收；核磁共振氢谱和MS与泊马度胺产品结构一致。
本发明以3-硝基邻苯二甲酸与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐为起始原料，在偶联剂的作用下，进行缩合反应，经硼硼氢化钠/三氟化硼络合物体系或水合肼/催化剂还原和纯化三步制备得到泊马度胺。本发明的合成方法中使用的起始原料廉价易得，试剂都为常规简单试剂，没有使用昂贵、不便储存、运输、对设备要求高的或有剧毒的试剂。在降低生产成本和损耗的同时符合绿色环保要求，对操作人员和环境不存在危险性。此外，本发明的合成方法反应步骤简单，反应条件温和，后处理简单，产品收率高，适合工业化大规模生产。
在上述泊马度胺合成方法步骤一中，所使用的偶联剂为1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、乙酸酐、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷等中的一种或多种。
在上述泊马度胺合成方法步骤一中，反应溶剂可选取正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲酸、乙酸等溶剂中的一种或多种。在某些情况下，优选脂溶性试剂如二氯甲烷或氯仿。在某些情况下，优选两性试剂如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。而在另外一些情况下，优选水溶性试剂如乙酸或醇类试剂。
在上述泊马度胺合成方法步骤一中，采用了直接利用3-硝基邻苯二甲酸与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐进行缩合的方法，避免了3-硝基邻苯二甲酸成酸酐后再与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐对接的方法，减少了反应步骤，同时利用缩合剂DCC缩短了反应时间，提高了转化率，得到的产品纯度为99.0％以上，收率为90.0％以上。
上述泊马度胺合成方法步骤一中，3-硝基邻苯二甲酸与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐的摩尔比为1.0eq∶(0.8～4.0eq)，优选1.0eq∶(1.0～1.5eq)。3-硝基邻苯二甲酸与偶联剂的摩尔比为1.0eq∶(0.2～10.0eq)，优选1.0eq∶(2.0～2.2eq)。
步骤二中采用了价格都很便宜的硼氢化钠/三氟化硼络合物体系或水合肼/催化剂组成的还原体系进行中间体II的还原，将硝基还原成氨基。此两种还原剂组合还原性强，且还原得到的产品纯度为99.5％以上，收率为95.0％以上。
在上述泊马度胺合成方法步骤二中，还原剂方法1中三氟化硼络合物体系可选取三氟化硼-四氢呋喃、三氟化硼-甲醚、三氟化硼-乙醚、三氟化硼-丁醚、三氟化硼-乙胺、三氟化硼中的一种或多种，优选三氟化硼-四氢呋喃或三氟化硼-乙醚。方法2可选水合肼和催化剂，其中催化剂选自钯碳、铂碳和雷尼镍中的一种或多种，优选为钯碳和/或雷尼镍，更优选为雷尼镍，或使用方法1采用的还原剂选取硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化铝中的一种或多种，优选硼氢化钠和硼氢化钾。
在上述泊马度胺合成方法步骤二中，中间体II与硼氢化钠的摩尔比为1.0eq∶(0.8～8.0eq)，优选1eq∶(1.0～3.0eq)。
在上述泊马度胺合成方法步骤二中，中间体II与三氟化硼-四氢呋喃的摩尔比为1.0eq∶(0.8～8.0eq)，优选1.0eq∶(1.0～2.0eq)。
在上述泊马度胺合成方法步骤二中，中间体II与水合肼的摩尔比为1.0eq∶(2.0～40.0eq)，优选1.0eq∶(5.0～10.0eq)。
在上述泊马度胺合成方法步骤二中，中间体II与催化剂的质量比为1.0∶(0.05～0.5)，优选1.0eq∶(0.08～0.16)。
在上述泊马度胺合成方法步骤二中，通过水合肼/催化剂体系，反应完毕后，向反应液中加入体系1/3至1倍体积的良性试剂，抽滤、洗涤，向滤液中加入反向溶剂，搅拌析晶，抽滤、洗涤、干燥，得到泊马度胺产品。
在上述泊马度胺合成方法步骤二中，经硼氢化钠/三氟化硼络合物体系还原反应完毕后，利用碱溶液淬灭破坏掉多余的硼化物，然后抽滤，水洗，即得泊马度胺产物。其中所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢钾中的一种或多种，碱优选为氢氧化钠或碳酸钠，最终得到的泊马度胺产物纯度到达99.5％以上，收率95％以上。
上述泊马度胺合成方法精制操作，所述的精制体系可选良性溶剂/水体系，良性溶剂可选取N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、吡咯烷酮中的一种或多种。进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。
在上述泊马度胺合成方法精制操作中，良性溶剂/水体系体积比为1/5～5/1。
本发明提供的泊马度胺的工业化制备方法与现有技术相比，其有以下明显的优势：
1、直接利用3-硝基邻苯二甲酸与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐进行偶联的方法，避免了3-硝基邻苯二甲酸成酸酐后在与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐对接的方法，反应步骤短，同时利用偶联剂缩短了的反应时间，提高了转化率，得到的产品纯度和收率均较高的中间体II。
2、起始原料和试剂在市场上容易获取，价格便宜，大大节约了成本。
3、使用试剂都为常规简单试剂，没有使用昂贵、不便储存、运输、对设备要求高、有剧毒的试剂。在降低生产成本和损耗的同时符合绿色环保要求，对环境和操作人员不存在危险性。
4、采用水合肼/雷尼镍还原体系还原，转化率高，反应时间短，后处理简单。
5、采用还原剂-三氟化硼络合物还原体系还原，对设备要求低，可操作性强，反应温和，不需要氮气保护。
6、合成路线短，纯度高，收率高，成本低，适合工业化生产。
7、通过二甲亚砜(DMSO)/水体系或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/水体系体系精制，得到晶型A泊马度胺终产品收率及纯度较高。
附图说明
图1：泊马度胺的核磁共振氢谱；
图2：泊马度胺的质谱；
图3：泊马度胺的XRD；
图4：泊马度胺的DSC；
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将200.0g(0.947mol)3-硝基邻苯二甲酸、2L二氯甲烷、410.30g(1.99mol)DCC加入至反应瓶中，室温搅拌30min。体系澄清后，向其中加入156.0g(0.948mol)α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐，然后室温反应4h。反应完毕后，抽滤，收集滤液，浓缩至干，向其中加入300ml纯化水，室温搅拌析晶1h后，抽滤，水洗，50℃鼓风干燥，即得类白色中间体II固体266.27g，收率为92.7％。
将100.0g(0.33mol)中间体II分散于0.5L四氢呋喃中，室温加入分批加入24.97g(0.66mol)硼氢化钠，降温至0℃，滴加69.25g(50％，0.495mol)三氟化硼-四氢呋喃溶液，控制内温小于10℃，滴加完毕后，室温反应3h，停止反应，滴加100ml乙醇淬灭反应，抽滤，水洗，将滤饼50℃鼓风干燥即得87.59g泊马度胺产品。收率97.20％，纯度99.55％。
将制得的泊马度胺粗品80.0g(0.293mol)悬浮于320ml DMSO中，升温至50℃，全溶，加入活性炭4.0g，保温搅拌脱色0.5h，趁热抽滤后，向滤液中加入200ml纯化水，室温搅拌析晶2h。抽滤，得到泊马度胺精制品。50℃鼓风干燥得76.85g类白色粉末状固体。收率96.06％，纯度：99.92％。
实施例2
将200.0g(0.947mol)3-硝基邻苯二甲酸、1.5L乙腈、396.44g(2.068mol)EDCI.HCl、281.48g(2.068mol)HOAt加入至反应瓶中，室温搅拌30min。体系澄清后，向其中加入156.0g(0.948mol)α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐，然后升温至回流反应反应4h。反应完毕后，冷至室温，向其中加入750ml纯化水，室温搅拌析晶1h后，抽滤，水洗，50℃鼓风干燥，即得类白色中间体II固体268.28g，收率为93.4％。
将100.0g(0.33mol)中间体1、123.90g水合肼(80％，1.98mol)、10.0g雷尼镍分散于400mL 1.4-二氧六环中，室温反应4h，停止反应，加入100ml DMSO，搅拌至产物全溶，抽滤，向滤液中加入500ml纯化水，室温搅拌析晶1h后，抽滤，水洗，滤干，将所得固体于50℃鼓风干燥，即得88.49g泊马度胺产品。收率：98.20％，纯度99.63％。
将制得的泊马度胺粗品80.0g(0.293mol)悬浮于320ml DMSO中，升温至50℃，全溶，加入活性炭4.0g，保温搅拌脱色0.5h，趁热抽滤后，向滤液中加入320ml纯化水，室温搅拌析晶2h。抽滤，得到泊马度胺精制品。50℃鼓风干燥得76.93g类白色粉末状固体。收率96.16％，纯度：99.94％。
实施例3
将100.0g(0.474mol)3-硝基邻苯二甲酸、0.8L四氢呋喃、192.15g(1.185mol)CDI加入至反应瓶中，室温搅拌30min。体系澄清后，向其中加入81.9g(0.498mol)α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐，然后升温至回流反应反应6h。反应完毕后，冷至室温，向其中加入400ml纯化水，室温搅拌析晶1.5h后，抽滤，水洗，50℃鼓风干燥，即得类白色中间体II固体135.11g，收率为94.07％。
实施例4
将150.0g(0.711mol)3-硝基邻苯二甲酸、1L 1，4-二氧六环、159.67g(1.564mol)乙酸酐加入至反应瓶中，室温搅拌20min。体系澄清后，向其中加入140.28g(0.853mol)α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐，然后升温至回流反应反应4h。反应完毕后，冷至室温，向其中加入1L纯化水，室温搅拌析晶1h后，抽滤，水洗，50℃鼓风干燥，即得类白色中间体II固体200.08g，收率为92.87％。
本发明实施例中制备的泊马度胺样品，通过核磁共振氢谱(1H-NMR)、质谱(MS)、XRD、DSC进行检测，检测后样品的核磁共振氢谱图详见附图1所示；质谱详见附图2所示；XRD详见附图3所示；DSC见附图4所示。从上述谱图我们可以确定本发明最终合成得到的物质为泊马度胺。
以上所述为本发明的较佳实施例，并不用以限定本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种制备泊马度胺的方法，其特征在于，所述制备步骤为：
步骤一：3-硝基邻苯二甲酸与偶联剂分散于溶剂中，室温搅拌10min～1h，体系澄清后，向其中加入α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐，室温至回流温度下反应1～10h后，室温下，抽滤，浓缩溶剂加入1/4～2倍反应溶剂体积的水或直接加入1/4～2倍反应溶剂体积的水，冰浴搅拌析晶1～3h后，抽滤，水洗即得3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(中间体II)。
步骤二：
方法1：中间体II、还原剂分散于溶剂中，冰浴下滴加三氟化硼络合物溶液，室温反应1～10h后，淬灭、抽滤、洗涤、干燥，得到泊马度胺产品。
方法2：中间体II、水合肼以及催化剂分散于溶剂中，室温反应1～10h后，加入1/3至1倍体积的良性试剂，抽滤、洗涤，向滤液中加入反向溶剂，搅拌析晶，抽滤、洗涤、干燥，得到泊马度胺产品。
步骤三：
将上述制备的泊马度胺进行精制，所述的精制体系可选良性溶剂/水体系，以悬浮物或澄清溶液形式进行精制，得到泊马度胺晶型A精制品。
2.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤一中所使用的偶联剂为1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、乙酸酐、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷等中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤一中所使用的3-硝基邻苯二甲酸与α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐的摩尔比为1.0eq∶(0.8～4.0eq)，优选1.0eq∶(1.0～1.5eq)。3-硝基邻苯二甲酸与偶联剂的摩尔比为1.0eq∶(0.2～10.0eq)，优选1.0eq∶(2.0～2.2eq)。
4.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤一所使用的溶剂为正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲酸、乙酸等溶剂中的一种或多种。在某些情况下，优选脂溶性试剂如二氯甲烷或氯仿。在某些情况下，优选两性试剂如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。而在另外一些情况下，优选水溶性试剂如乙酸或醇类试剂。
5.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤二方法1中采用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化铝中的一种或多种，优选硼氢化钠和硼氢化钾。
6.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤二方法1中采用的三氟化硼络合物为三氟化硼-四氢呋喃、三氟化硼-甲醚、三氟化硼-乙醚、三氟化硼-丁醚、三氟化硼-乙胺、三氟化硼等一种或多种，优选三氟化硼-四氢呋喃络合物或三氟化硼-乙醚络合物，更优选三氟化硼-四氢呋喃络合物。
7.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤二方法1中的后处理淬灭试剂可选择水、醇、酸、碱中的一种或多种，优选水、碱，更优选碱。
8.根据权利要求7所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，淬灭试剂可选用水、醇、酸性或碱性试剂，其中所用的醇可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等中的一种或多种，优选甲醇或乙醇；酸性试剂为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等中的一种或多种，优选盐酸。碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢钾等中的一种或多种，优选氢氧化钠或碳酸钠。
9.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤二方法2中所述的催化剂选自钯碳、铂碳和雷尼镍中的一种或多种，优选为钯碳和/或雷尼镍，更优选为雷尼镍。
10.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤二方法2中采用的良性试剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)中的一种或多种，优选二甲亚砜(DMSO)。
11.根据权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于，步骤三中采用的良性溶剂可选取N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、吡咯烷酮的一种或多种。进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。
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