CN114957247A - Rimegepant及其中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的Rimegepant中间体的合成方法，该方法包括合成关键中间体5和手性关键中间体8的步骤，该两个中间体的结构如下：
，
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种Rimegepant中间体的合成方法，此外还涉及Rimegepant的合成方法。
背景技术
Rimegepant化学名称为N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯，结构式如下：
其是一种CGRP受体拮抗剂，用于成人偏头痛急性治疗。
专利文献WO2011046997A、WO2012050764A均报道了Rimegepant的制备方法。从上述专利申请中不难看出，关键中间体5和手性关键中间体8的构建是Rimegepant合成路线的核心之一。
而对于关键中间体5的制备方法也有诸多报道，如CN1802376A、CN1842526A、CN101039718A、CN101068595A等，上述专利文献公开的关键中间体5的制备方法均是由化合物a和化合物b经还原胺化得到化合物c，然后经CDI关环得到化合物d，化合物d再经脱Boc得到关键中间体5，反应式如下：
上述合成方法使用化合物a作为反应原料，价格昂贵，且还原胺化步骤会产生杂质。
另一手性关键中间体8的制备方法也有诸多报道，如WO2011046997A、CN113717103A等，WO2011046997A文献公开的手性关键中间体8的制备方法需使用叠氮化钠，其具有毒性和爆炸性，或者使用四异丙氧钛和三氧化二铝，其后处理工艺复杂。
因此，需要开发具有高收率、高纯度、后处理简单、低成本和易于工业化生产的药学活性化合物的制备方法，以满足临床试验和注册申请要求。本发明提供一种Rimegepant中间体的合成方法，该方法具有收率高，后处理简单，成本低，易于工业化的优点，同时使产品具有符合原料药注册所需的纯度。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新的Rimegepant中间体的合成方法，以解决现有的Rimegepant中间体的合成方法存在制备收率低、成本高、后处理复杂及不利于工业化生产的问题。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种新的Rimegepant关键中间体5的合成方法，该合成方法包括下列步骤：
（1）3-氨基-2-氯吡啶经取代反应制备得到化合物1；
（2）将步骤（1）得到的化合物1经还原胺化得到化合物2；
（3）步骤（2）得到的化合物2经脱保护反应得到化合物3；
（4）化合物3经CDI关环得到化合物4；
（5）化合物4再经脱Boc得到关键中间体5。
工艺路线如下所示：
优选地，步骤（1）所述的取代反应在溶剂、碱存在条件下进行，所述的溶剂包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环；所述的碱为咪唑、吡啶、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或多种；碱与3-氨基-2-氯吡啶的摩尔比为2~5:1。
优选地，步骤（2）所述的反应在溶剂中，还原剂存在条件下进行，反应温度为0~30℃。所述的溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环；所述的还原剂为醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、吡啶硼烷、Ti(Oi-Pr)4/NaBH4中的一种或多种；所述还原剂与化合物1的摩尔比为1~3:1，优选1.0~1.5:1；化合物1与N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的摩尔比为1：1~2，优选1:1.1~1.3。
优选地，步骤（3）所述的脱保护反应常用催化氢解脱去，采用H2/20%Pd(OH)2-C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH、Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或Pd-C/环已烯作氢源转移氢化，优选反应条件为H2/Pd-C。
优选地，步骤（4）所述的反应在碱存在条件下，溶剂中进行，反应温度为0~40℃。所述溶剂为DMF、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氧六环、丙酮中的一种或多种；所述碱为咪唑、吡啶、四丁基氟化铵，i-Pr2Net，2,6-二甲基吡啶，NaH、碳酸钾，N,N-二异丙基乙胺，碳酸钠、三乙胺中的一种或多种；化合物3与碱的摩尔比为1:1~3；化合物3与CDI的摩尔比为1:1~2。
优选地，步骤（5）所述的脱Boc反应多采用1~4M HCl/有机溶剂，优选采用HCl/1,4-二氧六环。
本发明的另一个目的涉及上述关键中间体5作为制备化合物I的中间体的用途。
本发明的第三方面还提供了一种新的Rimegepant手性关键中间体8的合成方法，该合成方法包括下列步骤：
（6）化合物A在路易斯酸试剂作用下发生立体拆分的开环反应制备得到化合物6；
（7）在催化剂、碱存在条件下，化合物6与2,3-二氟苯硼酸在溶剂中发生铃木偶联反应，得到化合物7；
（8）化合物7经硅基化试剂保护、取代、脱保护反应制得手性关键中间体8；
工艺路线如下所示：
优选地，步骤（6）中所述的路易斯酸试剂为溴化镁乙醚；化合物A与路易斯酸试剂摩尔比为1:1~3；反应温度为-10℃~室温。
优选地，步骤（7）中所述的催化剂包括但不限于四（三苯基膦）钯(Pd(PPh3)4)，[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)， 醋酸钯（Pd（OAc）2），三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(dba）3），二氯二(三苯基磷)钯（Pd(PPh3)2Cl2）。
优选地，步骤（7）中所述的碱包括但不限于K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-Bu-Na。
优选地，步骤（7）中所述的溶剂种类没有特别的限定，只要溶剂能够溶解铃木偶联反应的反应试剂且对铃木偶联反应无不良影响即可，溶剂可以是四氢呋喃（THF）、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、甲苯等。
优选地，步骤（7）的温度为60～120℃。
在一种优选的实施方式中，根据反应体系的实际情况（如反应试剂种类）选择溶剂，对溶剂种类没有特别的限定，只要能够溶解反应原料且对反应无不良影响即可；例如，在硅基化试剂保护、取代反应中，溶剂可以是二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等；在脱保护反应中，溶剂可以是体积比为1:1的乙腈和乙酸异丙酯的混合溶剂。
在一种优选的实施方式中，经硅基化试剂保护中，所述的硅基化试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种。
在一种优选的实施方式中，脱保护反应中常采用HF / CH3CN，TBAF / THF，1~4MHCl/有机溶剂，优选采用HCl/1,4-二氧六环。
本发明的另一个目的还涉及上述手性关键中间体8作为制备化合物I的中间体的用途。
本发明还提供了一种新的Rimegepant的合成方法，其合成方法包括下列步骤：将由上述合成方法制备得到的关键中间体5和手性关键中间体8经偶合反应制得化合物I，工艺路线如下所示：
应用本发明的技术方案，避免使用化合物a作为反应原料，降低了成本，且还原胺化步骤不会产生杂质；合成手性关键中间体8避免使用叠氮化钠，提高反应的安全性；或者避免使用四异丙氧钛和三氧化二铝，后处理简单，利于工业化放大生产。
说明书及实施例中所用的化学缩写如下定义：Bn：苄基；Boc：叔丁氧基羰基；STAB：醋酸硼氢化钠；CDI：1,1’-羰基二咪唑；K2CO3：碳酸钾；THF：四氢呋喃；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；TMSCl：三甲基氯硅烷。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
实施例1 化合物1的制备
向500mL反应瓶中加入二苄胺（20g，100mmol），K2CO3(27.6g，200mmol)和四氢呋喃（200mL），并搅拌0.5小时，然后加入3-氨基-2-氯吡啶（12.8g，100mmol），氮气置换3次，然后加热到70℃下搅拌反应18小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯200mL，饱和食盐水100mL，静置分层，有机相用饱和食盐水（50 mL×3）洗涤，干燥浓缩，得到淡黄色油状液体26g，收率90%，纯度96.2%。
LC-MS (M+H)+=290.1。
实施例2 化合物2的制备
在500mL反应瓶中加入化合物1（20 g，69.2 mmol），N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮（15.1g，76.1 mmol）和THF（150 mL），将混合液冷却到0~5℃，然后分批加入醋酸硼氢化钠（44.0g，207.6 mmol），加完后将反应混合物加热到40~50℃下反应过夜。通过TLC监测反应完成，然后将反应液冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液再用饱和食盐水洗涤3次，有机相干燥浓缩，用体积比为15:1的正己烷和乙酸乙酯打浆，过滤得到28.4g化合物2，为淡黄色固体，收率：87%。
实施例3 化合物3的制备
在250mL反应瓶中加入化合物2（15 g，31.7 mmol），Pd/C （1.5g，10%）和THF（150mL），氢气置换3次，室温搅拌反应3~4小时，通过TLC监测反应完全，然后过滤，滤饼用THF洗涤，滤液浓缩得到9g 化合物3，为黄色固体，收率：97%。
LC-MS(M+H)+= 293。
实施例4 化合物4的制备
在250mL反应瓶中加入化合物3（15.0 g，51.3 mmol），DIPEA（13.2 g，103 mmol）和乙腈100 mL，在搅拌条件下分批加入CDI（12.5 g，77 mmol），加完后继续搅拌反应4-5小时。通过TLC监测反应完全，然后将反应混合物冷却至0~5℃并搅拌过夜，过滤，滤饼用冷的乙腈淋洗，干燥得到15.2g化合物4，为白色固体，纯度99%，收率：93%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.39−4.34 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 2.83−2.79 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
实施例5 化合物5的制备
在250mL反应瓶中加入化合物4 (15.2g，47.7 mmol）和乙醇100mL，搅拌溶解，然后加入HCl（4.0 M in 1,4-dioxane，50 mL），将反应液加热到50℃反应过夜，用HPLC 检测反应完全，然后将反应液自然冷却至室温，继续搅拌1~2小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥得到11.7g关键中间体5，为类白色固体，HPLC纯度99.9%，收率95.5%。
实施例6 化合物6的制备
在250mL的三口反应瓶中加入化合物A（10 g，30 mmol）和四氢呋喃（100ml），氮气置换三次，搅拌溶解后，将反应液冷却到-10℃，然后缓慢滴加溴化镁乙醚（11.6 g，45mmol），约30min滴完，然后将反应液自然升温至室温，继续搅拌反应3-4小时，点板检测反应完全，然后加入饱和盐水淬灭反应，静止分层，有机层再用饱和盐水洗涤3次，干燥浓缩，柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=0~30%）得到11g化合物6，HPLC纯度98.2%，收率88.8%。
实施例7 化合物7的制备
将2,3-二氟苯硼酸（3.45g，21.8mmol），化合物6（8.2g，19.8mmol）， 磷酸钾（6.3g，29.7mmol）和四三苯基膦钯（114mg，0.1mmol）加入到反应瓶中，然后加入1，4-二氧六环（100mL）和水（5mL），氮气置换3次，将反应体系加热到110℃反应16h，点板检测，反应完全。将反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯（100mL），水（50mL），静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤2次，干燥，过滤浓缩，柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=0~30%）得到8.1g化合物7，淡黄色固体，收率91.5%。
实施例8 手性关键中间体8的制备
将化合物7（9 g，20.1mmol）溶解于干燥的二氯甲烷（100mL）中。在氮气氛围中冷却到0℃，加入咪唑（4.1 g， 60.3 mmol），然后加入TMSCl（7.4 g，60.3 mmol）。在0℃下搅拌3-4小时后，点板检测没有反应完全，再加入咪唑（1.4 g，20.6mmol），然后再加入TMSCl（2.2g，20.5 mmol）。在0℃下继续搅拌反应搅拌2h，然后加入二氯甲烷（100mL）稀释。用饱和食盐水洗涤有机层。有机相干燥，过滤得到化合物8的二氯甲烷溶液。然后冷却到0℃，滴加氨的甲醇溶液（7N，17mL，120mmol），加完后室温搅拌过夜，加入饱和水50mL萃取，有机相用50mL，0.5N的稀盐酸洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，得到黄色油状物化合物9，再加入乙腈（50 mL）和乙酸异丙酯（50 mL）溶解，加入盐酸二氧六环（4N，20mL），将混合物加热到60°C 搅拌过夜，冷却到室温过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到4.4g手性关键中间体8，白色固体，纯度98.2%，收率67.5%。
实施例9 化合物I的制备
步骤a:在250mL反应瓶中加入关键中间体5 (11g，43.3 mmol）、三乙胺（10.9g，108mmol）和二氯乙烷（100mL）搅拌溶解，将反应液冷却到0℃，分批加入对硝基苯基氯甲酸酯（8.7g，43.3 mmol），加完后氮气置换3次，继续搅拌过夜，用TLC 检测反应完全，反应液直接用于下一步反应。
步骤b:将手性关键中间体8(14.1g，43.3 mmol)和三乙胺（10.9g，108 mmol）和二氯乙烷（100mL）搅拌溶解，将反应液冷却到0℃，向其滴加上述步骤的反应液，然后加热到50℃反应过夜，用TLC 检测反应完全，加入水50mL萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，得到19.4g黄色油状物，然后用乙醇/正己烷重结晶2次得到15.9g化合物I，为白色固体，收率69%。
LC-MS(M+H)+= 535。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (1H，s), 8.47-8.45（2H，m），8.05-8.03（1H，m）, 7.90（2H，s），7.55-7.53（1H，m），7.37-7.35（2H，m），7.34-7.30（1H，m），7.29-7.27（1H，m），7.23-7.20（1H，m），7.00（1H，s），6.02-5.99（1H，m）, 4.49-4.46（1H，m）, 4.44-4.42（1H，m），4.39-4.37（1H，m），4.11-4.07（1H，m），3.08-3.06（1H，m），2.93-2.90（1H，m），2.86-2.83（1H，m），2.62-2.60（1H，m），2.20-2.17（1H，m），2.14-2.10（2H，m），1.75-1.71（2H，m），1.67-1.65（1H，m）。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种新的Rimegepant关键中间体5的合成方法，该合成方法包括下列步骤：
（1）3-氨基-2-氯吡啶经取代反应制备得到化合物1；
（2）将步骤（1）得到的化合物1经还原胺化得到化合物2；
（3）步骤（2）得到的化合物2经脱保护反应得到化合物3；
（4）化合物3经CDI关环得到化合物4；
（5）化合物4再经脱Boc得到关键中间体5；
工艺路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述的取代反应在溶剂、碱存在条件下进行，所述的溶剂包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环；所述的碱为咪唑、吡啶、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或多种；碱与3-氨基-2-氯吡啶的摩尔比为2~5:1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述的反应在溶剂中，还原剂存在条件下进行，反应温度为0~30℃；所述的溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环；所述的还原剂为醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、吡啶硼烷、Ti(Oi-Pr)4/NaBH4中的一种或多种；所述还原剂与化合物1的摩尔比为1~3:1，优选1.0~1.5:1；化合物1与N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的摩尔比为1：1~2，优选1:1.1~1.3。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述的脱保护反应常用催化氢解脱去，采用H2/20%Pd(OH)2-C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH、Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或Pd-C/环已烯作氢源转移氢化，优选反应条件为H2/Pd-C。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述的反应在碱存在条件下，溶剂中进行，反应温度为0~40℃；所述溶剂为DMF、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氧六环、丙酮中的一种或多种；所述碱为咪唑、吡啶、四丁基氟化铵，i-Pr2Net，2,6-二甲基吡啶，NaH、碳酸钾，N,N-二异丙基乙胺，碳酸钠、三乙胺中的一种或多种；化合物3与碱的摩尔比为1:1~3；化合物3与CDI的摩尔比为1:1~2。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）所述的脱Boc反应多采用1~4MHCl/有机溶剂，优选采用HCl/1,4-二氧六环。
7.一种新的Rimegepant手性关键中间体8的合成方法，该合成方法包括下列步骤：
（6）化合物A在路易斯酸试剂作用下发生立体拆分的开环反应制备得到化合物6；
（7）在催化剂、碱存在条件下，化合物6与2,3-二氟苯硼酸在溶剂中发生铃木偶联反应，得到化合物7；
（8）化合物7经硅基化试剂保护、取代、脱保护反应制得手性关键中间体8；
工艺路线如下所示：
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤（6）中所述的路易斯酸试剂为溴化镁乙醚；化合物A与路易斯酸试剂摩尔比为1:1~3；反应温度为-10℃~室温。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤（7）中所述的催化剂包括但不限于四（三苯基膦）钯(Pd(PPh3)4)，[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，醋酸钯（Pd（OAc）2），三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(dba）3），二氯二(三苯基磷)钯（Pd(PPh3)2Cl2）；所述的碱包括但不限于K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-Bu-Na；所述的温度为60～120℃。
10.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，在硅基化试剂保护、取代反应中，溶剂是二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；在脱保护反应中，溶剂是体积比为1:1的乙腈和乙酸异丙酯的混合溶剂；所述的硅基化试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种；所述脱保护反应中常采用HF / CH3CN，TBAF / THF，1~4M HCl/有机溶剂，优选采用HCl/1,4-二氧六环。
11.权利要求1~10中所述的合成方法得到的关键中间体5和/手性关键中间体8作为制备化合物I的中间体的用途。
12.一种新的Rimegepant的合成方法，其合成方法包括下列步骤：将由上述合成方法制备得到的关键中间体5和手性关键中间体8经偶合反应制得化合物I，工艺路线如下所示：
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|---|---|---|---|
| CN202210417305.7A Pending CN114957247A (zh) | 2022-04-21 | 2022-04-21 | Rimegepant及其中间体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114957247A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115677694A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-02-03 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种瑞美吉泮的合成方法 |
| WO2023045608A1 (zh) * | 2021-09-26 | 2023-03-30 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 瑞美吉泮新晶型及其制备方法 |
-
2022
- 2022-04-21 CN CN202210417305.7A patent/CN114957247A/zh active Pending
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|---|---|---|---|---|
| WO2023045608A1 (zh) * | 2021-09-26 | 2023-03-30 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 瑞美吉泮新晶型及其制备方法 |
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