CN111315742A - 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法 - Google Patents
制备氨基嘧啶衍生物的改善方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111315742A CN111315742A CN201880048638.9A CN201880048638A CN111315742A CN 111315742 A CN111315742 A CN 111315742A CN 201880048638 A CN201880048638 A CN 201880048638A CN 111315742 A CN111315742 A CN 111315742A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- pyrimidin
- phenyl
- methoxy
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 15
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 C1~C5Alcohols Chemical compound 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OEBMPNVNFQOTEH-UHFFFAOYSA-N 3-N-[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]-4-methoxy-6-morpholin-4-ylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C=C1OC)N1CCOCC1)N)C1=CC=CC=C1 OEBMPNVNFQOTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- VHKHOJXOHUOQPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]-N-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 VHKHOJXOHUOQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- GOZZBVSFYMEUEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 GOZZBVSFYMEUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WRGYGMMDJMUMIB-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC Chemical compound ClC1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC WRGYGMMDJMUMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NYZJOVYDUQTQEY-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 NYZJOVYDUQTQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SSPFYLFMLDFZIL-UHFFFAOYSA-N CSC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CSC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 SSPFYLFMLDFZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CFUNLIKOHNWOSD-UHFFFAOYSA-N N-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitrophenyl)formamide Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC=O CFUNLIKOHNWOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 9
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(Cl)=N1 DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWVZLXTZQHILRC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(Cl)=N1 BWVZLXTZQHILRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OCCFXKQCKSLEII-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C=O OCCFXKQCKSLEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YMIYWAWQAYMLPZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroaniline Chemical compound COC1=C(N)C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-] YMIYWAWQAYMLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 7
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 claims description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- LRGBDJBDJXZTTD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=NNC=1 LRGBDJBDJXZTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sodium Chemical compound [Na].OP(O)(O)=O NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012378 ammonium molybdate tetrahydrate Substances 0.000 description 4
- FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H azane;dihydroxy(dioxo)molybdenum;trioxomolybdenum;tetrahydrate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VPMAWSAODAKKSI-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC=CC(Cl)=O VPMAWSAODAKKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRJGKEZBYCGPFP-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1-(3-phenyl-1-pyrimidin-4-ylpyrazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC=NC=C1)C1=CC=CC=C1 ZRJGKEZBYCGPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQYKSBFVWZIQV-UHFFFAOYSA-N [Sn].CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C=C1OC)N1CCOCC1)N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Sn].CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C=C1OC)N1CCOCC1)N)C1=CC=CC=C1 BAQYKSBFVWZIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000010446 mirabilite Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
本发明提供了一种用于制备对蛋白激酶，尤其是对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶具有选择性抑制活性的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的改善的方法。并且另外，本发明提供了可用于所述方法的新型中间体及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的改善方法。并且另外，本发明涉及可用于所述方法的新型中间体及其制备方法。
背景技术
WO 2016/060443已公开了对蛋白激酶，尤其是对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶具有选择性抑制活性的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。所述氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐可提供对非小细胞肺癌的有效且安全的治疗。WO 2016/060443已公开了作为氨基嘧啶衍生物，例如下式1的N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺及其制备方法。
<式1>
WO 2016/060443还已公开了制备式(I)的氨基嘧啶衍生物的方法，例如根据以下反应方案的方法。在以下反应方案中，R1可为甲氧基，R2可为氢，R3可为吗啉基，R4可为氢，R5可为苯基，R6可为氢，并且R7可为二甲氨基。
<反应方案>
具体地，制备根据上述反应方案的式(I)的化合物的方法包括通过使用氢化钠使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应，以获得式(c)的化合物；通过使用氢化钠使式(c)的化合物与式(d)的化合物反应，以获得式(e)的化合物；执行式(e)的化合物的还原胺化，以获得式(f)的化合物；通过使用铁和氯化铵来还原式(f)的化合物，以获得式(g)的化合物；以及使式(g)的化合物与丙烯酰氯反应，以获得式(I)的化合物。
所述方法包括使用氢化钠的反应，以便制备式(c)的化合物和式(e)的化合物。然而，由于氢化钠具有高的火灾和爆炸可能性，因此存在难以用于工业批量生产中的问题。
并且另外，所述方法包括在将式(f)的化合物的硝基基团还原成其氨基基团的步骤中使用铁。然而，使用铁可能在反应器中引起腐蚀和污染，这使得难以将其应用于批量生产。此外，在使用铁和氯化铵还原以获得式(g)的化合物期间，产生未知的色调和降解产物；并且产物(即，式(g)的化合物)以黑色获得。因此，为了获得最终产物，具有合适纯度的式(I)的化合物需要通过难以应用于批量生产的柱层析执行纯化方法。此外，制备式(g)的化合物的步骤的收率仅为约60％。
此外，由于用于制备式(I)的化合物的最终步骤中的丙烯酰氯具有低稳定性，因此难以在生产位点处处理。并且另外，由于在式(g)的化合物与丙烯酰氯的反应期间产生各种降解产物，因此难以制备具有合适纯度的式(I)的化合物。
发明内容
技术问题
本发明提供了一种改善的方法，该方法适用于工业批量生产，并且该方法能够生产具有高纯度和收率的N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式1的化合物)或其药学上可接受的盐。
并且另外，本发明提供了可用于所述方法的新型中间体及其制备方法。
问题的解决方案
根据本发明的一个方面，提供了一种制备N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式1的化合物)或其药学上可接受的盐，该方法包括(a)使N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(式3的化合物)与式4的化合物反应，以获得式2的化合物；以及(b)使式2的化合物与碱反应，以获得N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺：
<式2>
<式4>
其中，X为卤素。
在一个实施方案中，步骤(a)中使用的N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(式3的化合物)可通过包括以下步骤的方法获得：(i)在盐酸的存在下使4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(式6的化合物)与氯化锡反应，以获得式5的络合物，以及(ii)使式5的络合物与碱反应，以获得N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺：
<式5>
在另一个实施方案中，步骤(i)中使用的4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(式6的化合物)可通过使1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式7的化合物)与二甲胺或其盐反应而获得。
在另一个实施方案中，1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式7的化合物)可通过使4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(式9的化合物)与3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式10的化合物)反应而获得。4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(式9的化合物)可通过使N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲酰胺(式11的化合物)与4-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶(式12的化合物)反应而获得。并且另外，N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲酰胺(式11的化合物)可通过执行2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯胺(式13的化合物)的甲酰化而获得。4-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶(式12的化合物)可通过执行4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(式18的化合物)的氧化而获得。2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯胺(式13的化合物)可通过使4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(式14的化合物)与吗啉(式15的化合物)反应而获得。
在另一个实施方案中，1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式7的化合物)可通过使N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲醛(式11的化合物)与1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式16的化合物)反应而获得。1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式16的化合物)可通过使1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式17的化合物)与氧化剂反应而获得。1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式17的化合物)可通过使4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(式18的化合物)与3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式10的化合物)反应而获得。
根据本发明的另一方面，提供了式2的化合物或其盐：
<式2>
其中，X为卤素。
根据本发明的另一方面，提供了一种式5的络合物：
<式5>
根据本发明的另一方面，提供了1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式16的化合物)。
根据本发明的另一方面，提供了1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式17的化合物)。
本发明的有益效果
本发明的方法避免了在将N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(式3的化合物，即对应于WO 2016/060443中式(g)的化合物)转化为N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式1的化合物，即对应于WO 2016/060443中式(I)的化合物)的步骤中使用丙烯酰氯。也就是说，本发明的方法包括使式3的化合物与3-卤丙酰氯反应以获得式2的化合物(其为新型中间体)，以及使式2的化合物与碱反应以获得式1的化合物，其方法使降解产物的产生最小化，从而能够制备高纯度和收率的式1的化合物。
并且另外，本发明的改善方法可避免在将4-(4-((二甲胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(式6的化合物，即对应于WO2016/060443中式(f)的化合物)转化为N1-(4-(4-((二甲胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(式3的化合物，即对应于WO 2016/060443中式(g)的化合物)的步骤中使用氯化铁和氯化铵。也就是说，本发明的方法包括在酸的存在下使式6的化合物与氯化锡反应，以获得式6的化合物和氯化锡的络合物；以及使所述络合物与碱反应以获得式3的化合物，其方法使得有可能以高收率(例如75％或更多)并且以高纯度制备式3的化合物。并且另外，所述方法能够解决由使用铁引起的反应器中的腐蚀和污染问题。此外，所述方法可避免产生未知的色调和降解产物；并且从而避免通过不适合工业批量生产的柱层析执行纯化过程。
此外，本发明的改善方法能够排除在制备关键中间体，即4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(式9的化合物，即对应于WO 2016/060443中式(c)的化合物)和1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式7的化合物，即对应于WO 2016/060443中式(e)的化合物)的步骤中使用具有高的火灾和爆炸可能性的氢化钠。因此，本发明的方法适用于工业批量生产。
用于进行本发明的最佳模式
本发明提供了一种用于制备N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐的改善方法。本发明方法的总体反应方案表示为以下反应方案1或2。
<反应方案1>
<反应方案2>
在下文中，将参考反应方案1和2的相应步骤详细描述本发明的方法。
本发明提供了一种制备N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式1的化合物)或其药学上可接受的盐，该方法包括(a)使N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(式3的化合物)与式4的化合物反应，以获得式2的化合物；以及(b)使式2的化合物与碱反应，以获得N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺：
<式2>
<式4>
其中，X为卤素。
在本发明的方法中，X优选为氯或溴。
在本发明的方法中，步骤(a)的反应可在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸一氢钾、磷酸二氢钾和磷酸三氢钾)、磷酸钠(包括磷酸一氢钠、磷酸二氢钠和磷酸三氢钠)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。优选地，碱可为碳酸氢钠。每1当量的式3的化合物可以1.0当量至5.0当量，优选1.0当量至3.0当量范围内的量使用碱。步骤(a)的反应可在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙腈、甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、水以及它们的混合物。优选地，溶剂可选自乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。更优选地，溶剂可为乙腈和水的混合溶剂、甲乙酮和水的混合溶剂或四氢呋喃和水的混合溶剂。式3的化合物与式4的化合物的反应可在0℃至50℃，优选0℃至30℃范围内的温度下进行。式2的化合物可根据常规方法分离，诸如浓度(例如，减压等下的浓度等)、过滤、干燥等等。
步骤(b)中使用的碱可为选自下列的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸一氢钾、磷酸二氢钾和磷酸三氢钾)、磷酸钠(包括磷酸一氢钠、磷酸二氢钠和磷酸三氢钠)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。优选地，碱可为选自下列的一种或多种：氢氧化钠、三乙胺和二异丙胺。更优选地，碱可为三乙胺。每1当量的式2的化合物可以1.0当量至20.0当量，优选5.0当量至10.0当量范围内的量使用碱。步骤(b)的反应可在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙腈、甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、水以及它们的混合物。优选地，溶剂可选自乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。更优选地，溶剂可为乙腈和水的混合溶剂、甲乙酮和水的混合溶剂或四氢呋喃和水的混合溶剂。式2的化合物与碱的反应可在40℃至150℃范围内，优选在60℃至100℃范围内，更优选在所用溶剂回流温度的温度下进行。根据常规方法，由所述反应制备的式1的化合物可以游离碱的形式或以有机或无机盐的形式(例如，以甲磺酸盐的形式)分离。
在本发明方法的一个实施方案中，步骤(a)和步骤(b)可在一锅反应中进行，而不分离式2的化合物。因此，本发明的方法适用于工业批量生产。
在本发明的方法中，步骤(a)中使用的N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(式3的化合物)可通过包括以下步骤的方法获得：(i)在盐酸的存在下使4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(式6的化合物)与氯化锡反应，以获得式5的络合物，以及(ii)使式5的络合物与碱反应，以获得N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺：
<式5>
在步骤(i)中，所述氯化锡可以硬石膏或水合物(例如二水合物)的形式使用。每1当量的式6的化合物可以2.0当量至10.0当量，优选3.0当量至5.0当量范围内的量使用氯化锡。每1当量的式6的化合物可以2.0当量至10.0当量范围内的量使用酸。并且另外，步骤(i)的反应可在0℃至100℃，优选40℃至85℃范围内的温度下进行。因此，反应可在温和条件下进行；并且因此适用于工业批量生产。反应可在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自水、C1～C10醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等等)、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯。在一个实施方案中，溶剂可为乙醇或乙醇和二氯甲烷的混合溶剂。可在不对其进行分离的情况下使由步骤(i)制得的式5的络合物经受后续步骤[即，步骤(ii)]。并且另外，由步骤(i)制得的式5的络合物可从反应混合物本身分离，或者通过用抗溶剂结晶而分离。所述抗溶剂可为选自以下的一种或多种：二氯甲烷、乙酸乙酯、C1～C5醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等等)、丙酮、乙腈、甲乙酮、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、二甲醚、二乙醚、二异丙醚、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷和甲苯。优选地，所述抗溶剂可为二氯甲烷。尽管要使用的抗溶剂的量没有具体限制，但基于式5的络合物，抗溶剂可以2至20倍，优选3至10倍范围内的重量比使用。结晶也可在0℃至40℃，优选0℃至25℃范围内的温度下进行。
步骤(ii)通过使式5的络合物与碱反应来提供N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(式3的化合物)。碱可为选自下列的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸一氢钾、磷酸二氢钾和磷酸三氢钾)和磷酸钠(包括磷酸一氢钠、磷酸二氢钠和磷酸三氢钠)。优选地，碱可为氢氧化钠。
在本发明的方法中，步骤(i)中使用的4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(式6的化合物)可通过使1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式7的化合物)与二甲胺或其盐反应而获得。所述反应可在一种或多种还原剂的存在下进行，所述一种或多种还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠的存在。每1当量的式7的化合物可以1.0当量至5.0当量，优选1.0当量至2.0当量范围内的量使用还原剂，尽管其量可根据还原剂而变化。所述反应可在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自二异丙基乙胺和三乙胺。并且另外，所述反应可在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自C1～C10醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等等)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯。反应可在0℃至50℃，优选20℃至30℃范围内的温度下进行。因此，反应可在温和条件下进行；并且因此适用于工业批量生产。由所述反应制得的式6的化合物可从反应混合物本身分离，或者通过用抗溶剂结晶而分离。抗溶剂可为C1～C5醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等等)、水、或它们的混合物，优选水。尽管要使用的抗溶剂的量没有具体限制，但基于式7的络合物，抗溶剂可以2至20倍，优选3至10倍范围内的重量比使用。结晶也可在0℃至40℃，优选20℃至30℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式7的化合物)可通过使4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(式9的化合物)与3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式10的化合物)反应而获得(见反应方案1)。式9的化合物与式10的化合物的反应可在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸一氢钾、磷酸二氢钾和磷酸三氢钾)、磷酸钠(包括磷酸一氢钠、磷酸二氢钠和磷酸三氢钠)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。优选地，碱可为选自下列的一种或多种：碳酸钠、碳酸钾和磷酸钾。并且另外，所述反应可在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、乙腈和甲苯。优选地，溶剂可选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。更优选地，溶剂可为二甲基甲酰胺。并且另外，反应可在0℃至100℃，优选40℃至60℃范围内的温度下进行。
在本发明的方法中，4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(式9的化合物)可通过使N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲酰胺(式11的化合物)与4-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶(式12的化合物)反应而获得(见反应方案1)。式11的化合物与式12的化合物的反应可在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自C1～C6醇钠、C1～C6醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、二甲氨基吡啶和三乙胺。优选地，所述碱可为C1～C6醇钠或C1～C6醇钾。并且另外，反应可在惰性溶剂的存在下，例如在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1～C5醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙腈和丙酮。优选地，溶剂可为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、或它们的混合物。并且另外，反应可在0℃至50℃，优选0℃至10℃范围内的温度下进行。
在本发明的方法中，N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲酰胺(式11的化合物)可通过执行2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯胺(式13的化合物)的甲酰化而获得(见反应方案1)。甲酰化可用乙酸(例如无水乙酸)和甲酸的混合物进行。每1摩尔的式13的化合物，待使用的每种乙酸和甲酸的量可在2摩尔至5摩尔，优选2.5摩尔至3.5摩尔的范围内。并且另外，甲酰化可在惰性溶剂的存在下，例如在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1～C5醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙腈和丙酮。优选地，溶剂可为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、或它们的混合物。并且另外，反应可在0℃至70℃，优选20℃至50℃范围内的温度下进行。
在本发明的方法中，4-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶(式12的化合物)可通过执行4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(式18的化合物)的氧化而获得。所述氧化可用一种或多种氧化剂进行，所述一种或多种氧化剂选自高锰酸钾、铬酸、氧、过氧化氢和3-氯过苯甲酸。优选地，氧化剂可为过氧化氢。每1摩尔的式18的化合物，待使用的氧化剂的量可在1.8摩尔至10.0摩尔，优选2.0摩尔至5.0摩尔的范围内。并且另外，反应速率可通过在催化剂诸如四水合钼酸铵的存在下执行氧化来增加。此外，所述反应可在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自C1～C5醇、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、环己烷、石油醚、煤油、甲苯、二甲苯、均三甲苯和苯。优选地，溶剂可为C1～C5醇。
在本发明的方法中，2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯胺(式13的化合物)可通过使4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(式14的化合物)与吗啉(式15的化合物)反应而获得。反应可在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自C1～C6醇钠、C1～C6醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。优选地，碱可为三乙胺或二异丙基乙胺。反应可在惰性溶剂的存在下，例如在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1～C5醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙腈和丙酮。优选地，溶剂可选自乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。并且另外，反应可在0℃至100℃，优选70℃至80℃范围内的温度下进行。
在另一个实施方案中，1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式7的化合物)可通过使N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲醛(式11的化合物)与1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式16的化合物)反应而获得(见反应方案2)。式11的化合物与式16的化合物的反应可在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自C1～C6醇钠、C1～C6醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、二甲氨基吡啶和三乙胺。优选地，碱可为选自下列的一种或多种：C1～C6醇钠、C1～C6醇钾、碳酸钠、碳酸钾和磷酸钾。如果根据反应方案2制备式7的化合物，则有可能避免使用氢化钠。并且另外，反应可在惰性溶剂的存在下，例如在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1～C5醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙腈和丙酮。优选地，溶剂可为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、或它们的混合物。并且另外，反应可在0℃至50℃，优选0℃至10℃范围内的温度下进行。
在本发明的方法中，1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式16的化合物)可通过使1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式17的化合物)与氧化剂反应而获得(见反应方案2)。所述氧化可用一种或多种氧化剂进行，所述一种或多种氧化剂选自高锰酸钾、铬酸、氧、过氧化氢和3-氯过苯甲酸。优选地，氧化剂可为过氧化氢。每1摩尔的式17的化合物，待使用的氧化剂的量可在1.8摩尔至10.0摩尔，优选2.0摩尔至5.0摩尔的范围内。并且另外，反应速率可通过在催化剂诸如四水合钼酸铵的存在下执行氧化来增加。此外，所述反应可在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自C1～C5醇、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、环己烷、石油醚、煤油、甲苯、二甲苯、均三甲苯和苯。
在本发明的方法中，1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式17的化合物)可通过使4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(式18的化合物)与3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式10的化合物)反应而获得。式18的化合物与式10的化合物的反应可在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸一氢钾、磷酸二氢钾和磷酸三氢钾)、磷酸钠(包括磷酸一氢钠、磷酸二氢钠和磷酸三氢钠)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。优选地，碱可选自碳酸钠、碳酸钾和磷酸钾。反应可在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、乙腈和甲苯。优选地，溶剂可选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。更优选地，溶剂可为二甲基甲酰胺。并且另外，反应可在0℃至100℃，优选40℃至60℃范围内的温度下进行。
本发明在其范围内包括可用于所述改善的方法的新型中间体。
也就是说，本发明提供式2的化合物或其盐：
<式2>
其中，X为卤素。
并且另外，本发明提供式5的络合物：
<式5>
并且另外，本发明提供了1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式16的化合物)。
并且另外，本发明提供了1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式17的化合物)。
提供以下实施例仅是出于说明的目的，并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：制备2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯胺(化合物13)
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(60.0g，0.322mol)、乙腈(600.0mL)、二异丙基乙胺(83.3g，0.645mol)和吗啉(84.2g，0.967mol)的混合物在搅拌下回流4小时。向反应混合物中加入纯化水(1.8L)。将所得的固体过滤并且然后真空干燥，以获得78.0g的标题化合物。(收率：95.5％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ7.21(s，1H)，6.76(s，1H)，5.03(s，2H)，3.89(s，3H)，3.69(t，4H)，2.92(t，4H)
实施例2：制备N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲酰胺(化合物11)
将无水乙酸(254.0g，2.487mol)和甲酸(137.4g，2.984mol)的混合物在50℃下搅拌30分钟。将2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯胺(210.0g，0.829mol)和四氢呋喃(219.0mL)加入反应混合物中，然后将其在20℃至25℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入甲基叔丁基醚(2.1L)。将所得的固体过滤并且然后真空干燥，以获得211.0g的标题化合物。(收率：90.5％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.88(s，1H)，8.85(s，1H)，8.29(d，1H)，6.83(s，1H)，3.99(s，1H)，3.72-3.74(t，4H)，3.03-3.05(t，4H)
实施例3：制备4-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶(化合物12)
将35％过氧化氢溶液(90.7g，0.933mol)和四水合钼酸铵(11.5g，0.01mol)加入乙醇(250.0mL)中的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(50.0g，0.311mol)的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，并且然后用二氯甲烷(200.0mL)和纯化水(250.0mL)萃取。用10％亚硫酸钠溶液和纯化水洗涤分离的有机层，并且然后在减压下浓缩。所得残余物通过向其中添加异丙醇而结晶。将所得的固体过滤并且然后真空干燥，以获得51.2g的标题化合物。(收率：85.4％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.05(d，1H)，8.06(d，1H)，3.42(s，3H)
实施例4：制备4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(化合物9)
将N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲酰胺(15.0g，0.05mol)、四氢呋喃(40.0mL)和二甲基乙酰胺(60.0mL)的混合物冷却至0℃至5℃。将叔丁醇钠(5.6g，0.06mol)和4-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶(11.3g，0.06mol)加入混合物中，然后将其在0℃至10℃下搅拌1小时。将2N NaOH溶液(75.0mL)加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并且然后向其中加入纯化水(150.0mL)。将所得的固体过滤并且然后真空干燥，以获得16.1g的标题化合物。(收率：82.6％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.94(s，1H)，8.38-8.40(t，2H)，6.95(d，1H)，6.83(s，1H)，6.95(d，1H)，6.83(s，1H)，3.94(s，3H)，3.73-3.75(t，4H)，3.06-3.08(t，4H)
实施例5：制备1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物17)
将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(102.6g，0.639mol)、3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(100.0g，0.581mol)、碳酸钾(160.5g，1.162mol)和二甲基甲酰胺(700.0mL)的混合物在40℃至50℃下搅拌2小时。将纯化水(1.6L)缓慢地加入反应混合物中，然后将其在室温下搅拌2小时。将所得的固体过滤并且然后真空干燥，以获得154.0g的标题化合物。(收率：81.4％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，9.20(s，1H)，8.65(d，1H)，7.84-7.86(m，2H)，7.67-7.71(m，3H)，2.65(s，3H)
实施例6：制备1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物16)
将35％过氧化氢溶液(3.4g，30.3mmol)和四水合钼酸铵(0.4g，0.3mmol)加入乙醇(21.0mL)中的1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(3.0g，10.1mmol)的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，并且然后用二氯甲烷(30.0mL)和纯化水(30.0mL)萃取。用10％亚硫酸钠溶液(21.0mL)和纯化水洗涤分离的有机层，并且然后在减压下浓缩。所得残余物通过向其中添加异丙醇而结晶。将所得的固体过滤并且然后真空干燥，以获得2.8g的标题化合物。(收率：84.3％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，9.30(s，1H)，9.00(d，1H)，8.27(d，2H)，7.87-7.93(m，2H)，7.48-7.54(m，3H)，3.44(s，3H)
实施例7：制备1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯
基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物7)
将4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(3.2g，0.009mol)、二甲基甲酰胺(22.4mL)、碳酸钾(2.4g，0.017mol)和3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g，0.010mol)的混合物在40℃至50℃下搅拌12小时。向反应混合物中加入纯化水(32.0mL)。将所得的固体过滤并且然后真空干燥，以获得4.3g的标题化合物。(收率：98.0％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)8.94(s，1H)，8.38(d，1H)，8.38(s，1H)，6.96(d，1H)，6.83(s，1H)，3.94(s，3H)，3.73-3.75(t，4H)，3.06-3.09(t，4H)
实施例8：制备1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯 基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物7)
将N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲酰胺(0.4g，1.4mmol)、四氢呋喃(2.6mL)、二甲基乙酰胺(1.8mL)和叔丁醇钠(0.2g，2.0mmol)的混合物在10℃下搅拌2小时。在将反应混合物的温度调节至室温后，向其中加入1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.5g，1.5mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌1小时。将2N NaOH溶液(2.1mL)加入反应混合物中，然后将其搅拌约1小时。将所得的固体过滤并且然后真空干燥，以获得0.67g的标题化合物。(收率：93.9％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)8.94(s，1H)，8.38(d，1H)，8.38(s，1H)，6.96(d，1H)，6.83(s，1H)，3.94(s，3H)，3.73-3.75(t，4H)，3.06-3.09(t，4H)
实施例9：制备4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-
吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(化合物6)
将二甲基胺盐酸盐(39.0g，0.479mol)和三乙胺(161.4g，1.595mol)加入二甲基甲酰胺(1，120mL)中的1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(160.0g，0.319mol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(121.7g，0.574mol)加入反应混合物中，然后将其在室温下搅拌3小时。将纯化水(2，240mL)加入反应混合物中，然后将其搅拌1小时。将所得的固体在减压下过滤并且然后真空干燥，以获得164.0g的标题化合物。(收率：96.9％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.92(s，1H)，8.57-8.61(q，3H)，7.98(d，2H)，7.52(d，2H)，7.50(s，1H)，7.36(s，1H)，6.88(s，1H)，4.01(s，3H)，3.75-3.77(t，4H)，3.41(s，2H)，3.07-3.10(t，4H)，2.24(s，6H)
实施例10：制备N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-
基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺锡络合物(化合物5)
将4-(4-((二甲胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(10g，0.019mol)、二水合氯化锡(21.3g，0.094mol)、乙醇(200.0mL)和35％盐酸溶液(13.1mL，0.151mol)的混合物在搅拌下回流2小时。将反应混合物冷却至20℃至30℃。将二氯甲烷(100.0mL)缓慢地加入反应混合物中，然后将其搅拌2小时。将所得的固体在减压下过滤并且然后真空干燥，以获得21.6g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.07(br，1H)，10.01(br，1H)，9.24(s，1H)，8.62-8.63(d，1H)，8.55(s，1H)，8.18(s，1H)，7.73-7.74(d，2H)，7.51-7.58(m，3H)，7.39-7.40(d，1H)，7.13(s，1H)，4.54(s，2H)，3.92(s，3H)，3.81(s，4H)，2.91(s，4H)，2.70(s，6H)
实施例11：制备N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-
基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺锡络合物(化合物5)
将4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(20g，0.038mol)、乙醇(400.0mL)、二氯甲烷(200.0mL)和35％盐酸溶液(26.2mL，0.302mol)的混合物搅拌30分钟。将二水合氯化锡(42.5g，0.189mol)加入反应混合物中，然后将其在搅拌下回流2小时。使反应混合物冷却至室温并且然后搅拌2小时。将所得的固体在减压下过滤并且然后真空干燥，以获得40.6g的标题化合物。(含量收率：82.1％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.07(br，1H)，10.01(br，1H)，9.24(s，1H)，8.62-8.63(d，1H)，8.55(s，1H)，8.18(s，1H)，7.73-7.74(d，2H)，7.51-7.58(m，3H)，7.39-7.40(d，1H)，7.13(s，1H)，4.54(s，2H)，3.92(s，3H)，3.81(s，4H)，2.91(s，4H)，2.70(s，6H)
实施例12：制备N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-
基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(化合物3)
将N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺锡络合物(40.6g)、二氯甲烷(200.0mL)和2N NaOH溶液(200.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时，并且然后过滤。在将所得滤液静置后，用活性炭处理分离的有机层，并且然后在减压下浓缩。将乙醇(100.0mL)加入混合物中，然后将其搅拌。将所得的固体过滤并且然后真空干燥，以获得14.2g的标题化合物。(收率：75.2％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.57(s，1H)，8.48(d，1H)，8.16(s，1H)，7.95(d，2H)，7.41-7.49(m，4H)，7.28(s，1H)，6.72(s，1H)，4.53(s，2H)，3.75-3.77(t，7H)，3.42(s，2H)，2.83(t，3H)，2.22(s，6H)
实施例13：制备3-氯-N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧
啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙酰胺(化合物2，X＝Cl)
将3-氯丙酰氯(0.16g，1.30mmol)加入N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(0.5g，0.99mmol)、碳酸氢钠(0.25g，2.99mmol)和乙腈(5.0mL)的混合物中。将反应混合物在20℃至30℃下搅拌3小时。将纯化水(5.0mL)加入反应混合物中，将其搅拌1小时，并且然后在减压下过滤。将所得的固体真空干燥，以获得0.50g的标题化合物。(收率：85.0％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.09(s，1H)，9.06(s，1H)，8.79(s，1H)，8.50-8.51(d，1H)，8.17(s，1H)，8.02(d，2H)，7.45-7.48(t，2H)，7.39-7.42(t，1H)，7.31(d，1H)，6.89(s，1H)，3.98-3.99(t，2H)，3.88(s，3H)，3.78-3.80(t，4H)，3.43(s，2H)，2.85-2.86(t，4H)，2.21(s，6H)
实施例14：制备3-溴-N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧
啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙酰胺(化合物2，X＝Br)
将3-溴丙酰氯(0.13mL，1.297mmol)缓慢地加入N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(0.5g，0.998mmol)、碳酸氢钠(0.25g，3.00mmol)和乙腈(5.0mL)的混合物中。将反应混合物在20℃至30℃下搅拌3小时。将纯化水(5.0mL)加入反应混合物中，将其搅拌1小时，并且然后在减压下过滤。将所得的固体真空干燥，以获得0.52g的标题化合物。(收率：81.9％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.08(s，2H)，8.80(s，1H)，8.50(d，1H)，8.16(s，1H)，8.02(d，2H)，7.45-7.48(t，2H)，7.39-7.42(t，1H)，7.31(s，1H)，3.88(s，3H)，3.83-3.85(t，2H)，3.79-3.81(t，4H)，3.43(s，2H)，3.09-3.12(t，2H)，2.85-2.87(t，4H)，2.19(s，6H)
实施例15：制备N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-
基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物1)
将3-溴-N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙酰胺(10.0g，16.9mmol)、乙腈(200.0mL)和三乙胺(17.1g，169.2mmol)的混合物在搅拌下回流16小时。将反应混合物冷却至20℃至30℃并且然后在减压下浓缩以除去溶剂。将二氯甲烷(100.0mL)和纯化水(100.0mL)加入反应混合物中，然后将其搅拌。在减压下浓缩分离的有机层，并且然后向其中加入正丙醇(200.0mL)，随后在搅拌下回流。将反应混合物缓慢地冷却至20℃至30℃并且然后搅拌2小时。将所得的固体在减压下过滤并且然后真空干燥，以获得8.0g的标题化合物。(收率：85.0％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(s，2H)，9.08(s，1H)，8.53-8.55(d，1H)，8.18(s，1H)，8.04-8.06(d，2H)，7.47-7.50(m.2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.34(d，1H)，6.96(s，1H)，6.71-6.78(q，1H)，6.43-6.44(d，1H)，5.84-5.85(d，1H)，3.91(s，3H)，3.82(s，4H)，3.46(1s，1H)，2.86(s，4H)，2.21(s，6H)
实施例16：制备N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-
基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物1)
将3-氯丙酰氯(0.3g，2.60mmol)加入N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(1.0g，1.99mmol)、乙腈(20.0mL)和碳酸氢钠(0.5g，5.99mmol)的混合物中。将反应混合物在20℃至30℃下搅拌2小时。将三乙胺(2.0g，19.9mmol)加入反应混合物中，然后将其在搅拌下回流16小时。将反应混合物冷却至20℃至30℃并且然后在减压下浓缩以除去溶剂。将二氯甲烷(15.0mL)和纯化水(10.0mL)加入反应混合物中，然后将其搅拌。在减压下浓缩分离的有机层，并且然后向其中加入正丙醇(20.0mL)，随后在搅拌下回流。将反应混合物缓慢地冷却至20℃至30℃并且然后搅拌2小时。将所得的固体在减压下过滤并且然后真空干燥，以获得0.83g的标题化合物。(收率：75.0％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(s，2H)，9.08(s，1H)，8.53-8.55(d，1H)，8.18(s，1H)，8.04-8.06(d，2H)，7.47-7.50(m.2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.34(d，1H)，6.96(s，1H)，6.71-6.78(q，1H)，6.43-6.44(d，1H)，5.84-5.85(d，1H)，3.91(s，3H)，3.82(s，4H)，3.46(1s，1H)，2.86(s，4H)，2.21(s，6H)
实施例17：制备N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-
基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物1)
将3-氯丙酰氯(0.3g，2.60mmol)加入N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(1.0g，1.99mmol)、四氢呋喃(17.0mL)、纯化水(1.7mL)和碳酸氢钠(1.1g，5.99mmol)的混合物中。将反应混合物在20℃至30℃下搅拌2小时。将三乙胺(2.0g，19.9mmol)加入反应混合物中，然后将其在搅拌下回流16小时。将反应混合物冷却至20℃至30℃并且然后在减压下浓缩以除去溶剂。将二氯甲烷(10.0mL)和纯化水(10.0mL)加入反应混合物中，然后将其搅拌。在减压下浓缩分离的有机层，并且然后向其中加入正丙醇(20.0mL)，随后在搅拌下回流。将反应混合物缓慢地冷却至20℃至30℃并且然后搅拌2小时。将所得的固体在减压下过滤并且然后真空干燥，以获得0.88g的标题化合物。(收率：79.5％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(s，2H)，9.08(s，1H)，8.53-8.55(d，1H)，8.18(s，1H)，8.04-8.06(d，2H)，7.47-7.50(m.2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.34(d，1H)，6.96(s，1H)，6.71-6.78(q，1H)，6.43-6.44(d，1H)，5.84-5.85(d，1H)，3.91(s，3H)，3.82(s，4H)，3.46(1s，1H)，2.86(s，4H)，2.21(s，6H)
实施例18：制备N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-
基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物1)
将3-氯丙酰氯(6.6g，0.052mol)加入N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺(20.0g，0.039mol)、甲乙酮(160.0mL)和碳酸氢钠(10.1g，0.120mol)的混合物中。将反应混合物在20℃至30℃下搅拌2小时。将二氯甲烷(10.0mL)和纯化水(10.0mL)加入反应混合物中，然后将其搅拌。在减压下浓缩分离的有机层，并且然后向其中加入甲乙酮(300.0mL)和三乙胺(40.4g，0.400mol)，随后在搅拌下回流10小时。将反应混合物冷却至0℃至5℃并且然后搅拌2小时。将所得的固体在减压下过滤并且然后真空干燥，以获得17.7g的标题化合物。(收率：79.9％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(s，2H)，9.08(s，1H)，8.53-8.55(d，1H)，8.18(s，1H)，8.04-8.06(d，2H)，7.47-7.50(m.2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.34(d，1H)，6.96(s，1H)，6.71-6.78(q，1H)，6.43-6.44(d，1H)，5.84-5.85(d，1H)，3.91(s，3H)，3.82(s，4H)，3.46(1s，1H)，2.86(s，4H)，2.21(s，6H)
Claims (33)
1.一种用于制备N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
(a)使N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺与式4的化合物反应，以获得式2的化合物；以及
(b)使式2的所述化合物与碱反应，以获得N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺：
<式2>
<式4>
其中，X为卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述反应在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙腈、甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、水以及它们的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中使用的所述碱为选自下列的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱为选自下列的一种或多种：氢氧化钠、三乙胺和二异丙基胺。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙腈、甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、水以及它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)和步骤(b)在一锅反应中进行。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的所述N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺通过包括以下步骤的方法获得
(i)在盐酸的存在下使4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺与氯化锡反应，以获得式5的络合物，以及
(ii)使式5的所述络合物与碱反应，以获得N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺：
<式5>
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(i)的所述反应在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自水、C1～C10醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯。
12.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(ii)中使用的所述碱为选自下列的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾和磷酸钠。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺通过使1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛与二甲胺或其盐反应而获得。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述反应在一种或多种还原剂的存在下进行，所述一种或多种还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛通过使4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺与3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛反应而获得。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺通过使N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲酰胺与4-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶反应而获得。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲酰胺通过执行2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯胺的甲酰化而获得。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述甲酰化用乙酸和甲酸的混合物进行。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述4-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶通过执行4-氯-2-(甲硫基)嘧啶的氧化而获得。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氧化用一种或多种氧化剂进行，所述一种或多种氧化剂选自高锰酸钾、铬酸、氧、过氧化氢和3-氯过苯甲酸。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛通过使N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)甲酰胺与1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛反应而获得。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述反应在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自C1～C6醇钠、C1～C6醇钾、碳酸钠、碳酸钾和磷酸钾。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述反应在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1～C5醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙腈和丙酮。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛通过使1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛与氧化剂反应而获得。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述氧化剂为选自下列的一种或多种：高锰酸钾、铬酸、氧、过氧化氢和3-氯过苯甲酸。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述反应在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自C1～C5醇、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、环己烷、石油醚、煤油、甲苯、二甲苯、均三甲苯和苯。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛通过使4-氯-2-(甲硫基)嘧啶与3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛反应而获得。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述反应在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述反应在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、乙腈和甲苯。
30.一种式2的化合物或其盐：
<式2>
其中，X为卤素。
31.一种式5的络合物：
<式5>
32.1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。
33.1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310702453.8A CN116987112A (zh) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0096212 | 2017-07-28 | ||
| KR20170096212 | 2017-07-28 | ||
| PCT/KR2018/008379 WO2019022485A1 (en) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310702453.8A Division CN116987112A (zh) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111315742A true CN111315742A (zh) | 2020-06-19 |
| CN111315742B CN111315742B (zh) | 2023-09-01 |
Family
ID=65040211
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880048638.9A Active CN111315742B (zh) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | 制备氨基嘧啶衍生物的方法 |
| CN202310702453.8A Pending CN116987112A (zh) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310702453.8A Pending CN116987112A (zh) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10889578B2 (zh) |
| EP (1) | EP3658552B1 (zh) |
| JP (2) | JP7228562B2 (zh) |
| KR (1) | KR20190013553A (zh) |
| CN (2) | CN111315742B (zh) |
| AU (2) | AU2018308038B2 (zh) |
| BR (1) | BR112020001278A2 (zh) |
| CA (1) | CA3070069C (zh) |
| CO (1) | CO2020000374A2 (zh) |
| DK (1) | DK3658552T3 (zh) |
| EA (1) | EA202090383A1 (zh) |
| ES (1) | ES2962961T3 (zh) |
| FI (1) | FI3658552T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20231191T1 (zh) |
| HU (1) | HUE063533T2 (zh) |
| IL (2) | IL271973B (zh) |
| LT (1) | LT3658552T (zh) |
| MA (1) | MA49700B1 (zh) |
| MD (1) | MD3658552T2 (zh) |
| MX (1) | MX2022008743A (zh) |
| NZ (1) | NZ761156A (zh) |
| PH (1) | PH12020500059A1 (zh) |
| PL (1) | PL3658552T3 (zh) |
| PT (1) | PT3658552T (zh) |
| RS (1) | RS64654B1 (zh) |
| SA (1) | SA520411112B1 (zh) |
| SG (1) | SG11201913517UA (zh) |
| SI (1) | SI3658552T1 (zh) |
| UA (1) | UA125317C2 (zh) |
| WO (1) | WO2019022485A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA202001250B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS64654B1 (sr) * | 2017-07-28 | 2023-10-31 | Yuhan Corp | Proces za pripremu n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2- morfolinofenil)akrilamida reakcijom odgovarajućeg amina sa 3-halo-propionil hloridom |
| JOP20210304A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | علاجات مركبة باستخدام الأجسام المضادة ثنائية النوعية المضادة لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)/ مستقبل عامل نمو خلايا الكبد (c-Met) ومثبطات كيناز التيروسين الخاصة بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) من الجيل الثالث |
| US11850248B2 (en) * | 2019-05-14 | 2023-12-26 | Yuhan Corporation | Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| US11780824B2 (en) * | 2020-12-16 | 2023-10-10 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing osimertinib or a salt thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011060295A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Genosco | Kinase inhibitors |
| CN102083800A (zh) * | 2008-06-27 | 2011-06-01 | 阿维拉制药公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
| WO2013014448A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
| CN104788427A (zh) * | 2015-02-05 | 2015-07-22 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 3-(2-嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| CN106795144A (zh) * | 2014-10-13 | 2017-05-31 | 株式会社柳韩洋行 | 用于调节egfr突变体激酶活性的化合物和组合物 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| US6821988B2 (en) | 2001-11-27 | 2004-11-23 | Wyeth Holdings Corporation | 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20070085433A (ko) | 2004-11-24 | 2007-08-27 | 노파르티스 아게 | Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물 |
| US20060270600A1 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Eisuke Mekada | Anti-cancer agents |
| TW200736232A (en) | 2006-01-26 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| US8148391B2 (en) | 2006-10-23 | 2012-04-03 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors |
| TW200840581A (en) | 2007-02-28 | 2008-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives |
| WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
| CA2777762A1 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Myrexis, Inc. | Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbk1 and/or ikk epsilon |
| CA2782684C (en) | 2009-12-04 | 2018-09-04 | Mustapha Haddach | Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors |
| EP2624696B1 (en) | 2010-10-06 | 2016-12-21 | Glaxosmithkline LLC | Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors |
| EP2635285B1 (en) | 2010-11-01 | 2017-05-03 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| CA3027814A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Array Biopharma Inc. | Substituted n-(1h-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide compounds as intermediates for type iii receptor tyrosine kinase inhibitors |
| TW201332988A (zh) | 2011-12-23 | 2013-08-16 | Millennium Pharm Inc | 雜芳基化合物及其用途 |
| RU2705577C2 (ru) | 2011-12-30 | 2019-11-08 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ПРОТЕИНКИНАЗ |
| CN104860891B (zh) | 2014-02-25 | 2017-06-30 | 上海海雁医药科技有限公司 | 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 |
| WO2015175632A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| WO2015188777A1 (en) | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | Certain protein kinase inhibitors |
| AR102263A1 (es) | 2015-10-14 | 2017-02-15 | Yuhan Corp | Compuestos y composiciones para la modulación de las actividades quinasa del receptor de egf mutante |
| DE102017212159A1 (de) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Krones Aktiengesellschaft | Verfahren und Vorrichtung zur Handhabung von Stückgütern, Artikeln und/oder Gebinden |
| SG11201913556SA (en) | 2017-07-28 | 2020-02-27 | Yuhan Corp | Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same |
| RS64654B1 (sr) | 2017-07-28 | 2023-10-31 | Yuhan Corp | Proces za pripremu n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2- morfolinofenil)akrilamida reakcijom odgovarajućeg amina sa 3-halo-propionil hloridom |
| CN108826170A (zh) | 2018-06-26 | 2018-11-16 | 深圳市远润欣电子有限公司 | 局部全般照明的模式、控制方法及台灯 |
-
2018
- 2018-07-25 RS RS20230834A patent/RS64654B1/sr unknown
- 2018-07-25 KR KR1020180086376A patent/KR20190013553A/ko active IP Right Grant
- 2018-07-25 IL IL271973A patent/IL271973B/en unknown
- 2018-07-25 JP JP2020504203A patent/JP7228562B2/ja active Active
- 2018-07-25 EP EP18837360.9A patent/EP3658552B1/en active Active
- 2018-07-25 LT LTEPPCT/KR2018/008379T patent/LT3658552T/lt unknown
- 2018-07-25 DK DK18837360.9T patent/DK3658552T3/da active
- 2018-07-25 AU AU2018308038A patent/AU2018308038B2/en active Active
- 2018-07-25 NZ NZ761156A patent/NZ761156A/en unknown
- 2018-07-25 MX MX2022008743A patent/MX2022008743A/es unknown
- 2018-07-25 BR BR112020001278-5A patent/BR112020001278A2/pt unknown
- 2018-07-25 US US16/633,684 patent/US10889578B2/en active Active
- 2018-07-25 CN CN201880048638.9A patent/CN111315742B/zh active Active
- 2018-07-25 CA CA3070069A patent/CA3070069C/en active Active
- 2018-07-25 PT PT188373609T patent/PT3658552T/pt unknown
- 2018-07-25 SI SI201830998T patent/SI3658552T1/sl unknown
- 2018-07-25 WO PCT/KR2018/008379 patent/WO2019022485A1/en active Application Filing
- 2018-07-25 MD MDE20200593T patent/MD3658552T2/ro unknown
- 2018-07-25 CN CN202310702453.8A patent/CN116987112A/zh active Pending
- 2018-07-25 EA EA202090383A patent/EA202090383A1/ru unknown
- 2018-07-25 HU HUE18837360A patent/HUE063533T2/hu unknown
- 2018-07-25 UA UAA202001303A patent/UA125317C2/uk unknown
- 2018-07-25 FI FIEP18837360.9T patent/FI3658552T3/fi active
- 2018-07-25 ES ES18837360T patent/ES2962961T3/es active Active
- 2018-07-25 SG SG11201913517UA patent/SG11201913517UA/en unknown
- 2018-07-25 PL PL18837360.9T patent/PL3658552T3/pl unknown
- 2018-07-25 HR HRP20231191TT patent/HRP20231191T1/hr unknown
- 2018-07-25 MA MA49700A patent/MA49700B1/fr unknown
-
2020
- 2020-01-07 PH PH12020500059A patent/PH12020500059A1/en unknown
- 2020-01-15 CO CONC2020/0000374A patent/CO2020000374A2/es unknown
- 2020-01-21 SA SA520411112A patent/SA520411112B1/ar unknown
- 2020-02-27 ZA ZA2020/01250A patent/ZA202001250B/en unknown
- 2020-12-08 US US17/115,037 patent/US11286253B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-25 US US17/704,718 patent/US11708362B2/en active Active
- 2022-04-24 IL IL292429A patent/IL292429B2/en unknown
- 2022-05-03 AU AU2022202936A patent/AU2022202936B2/en active Active
- 2022-11-18 JP JP2022184867A patent/JP2023027091A/ja active Pending
-
2023
- 2023-06-02 US US18/328,267 patent/US20230312545A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102083800A (zh) * | 2008-06-27 | 2011-06-01 | 阿维拉制药公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
| WO2011060295A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Genosco | Kinase inhibitors |
| WO2013014448A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
| CN106795144A (zh) * | 2014-10-13 | 2017-05-31 | 株式会社柳韩洋行 | 用于调节egfr突变体激酶活性的化合物和组合物 |
| CN104788427A (zh) * | 2015-02-05 | 2015-07-22 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 3-(2-嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1164A (en) | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives. | |
| CN111315742B (zh) | 制备氨基嘧啶衍生物的方法 | |
| WO2016110224A1 (zh) | 玻玛西尼的制备方法 | |
| EP3658547B1 (en) | Process for preparing n-(5-(4-(4-formyl-3-phenyl-1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide | |
| EP3658553B1 (en) | Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same | |
| EA041485B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина | |
| WO2017167251A1 (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺 | |
| CN116462683A (zh) | 一种n-稠环吲哚类化合物及其制备方法 | |
| WO2016071380A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40032181 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |