WO2009111948A1 - 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用 - Google Patents

3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a salt of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione with various acids or a solvent of these salts
  • 3-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione (11, wherein Y represents H) has multiple pharmacological effects.
  • Compound (II) inhibits the release of inflammatory cytokines in the body and inhibits the formation of new blood vessels, so it can be widely used to treat a variety of diseases including, but not limited to, inflammation, autoimmune disorders, cancer and immune rejection syndrome (see U.S. Patent 5,635,517, 6,281,230, Chinese Patent 200510013292.3).
  • Tumor necrosis factor a is a major cytokine released by mononuclear phagocytes in response to immune stimulation.
  • Administration of TNFa to animals and humans can cause inflammation, fever, cardiovascular dysfunction, hemorrhage, coagulation, and a series of acute reactions similar to acute infections and shock states.
  • Excessive or uncontrolled TNFa in animals or in humans often suggests the following diseases:
  • TNFa also plays an important role in bone resorption disorders including arthritis [Betolinni et al. , Nature
  • Brainstem malaria is also associated with high levels of TNFa in the blood, which is the most dangerous form of malaria. Sickness, serum TNFa levels are directly related to the condition, and often in patients with acute malaria Occurs [Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-91 (1989)].
  • TNFa also plays an important role in chronic pneumonia. Storage of silicon-containing particles in the lungs can cause silicosis. Silicosis is a progressive respiratory failure caused by the fibrosis of the lungs. In animal pathology models, antibodies to TNFa completely block the lung fibrosis process induced by silica dust [Pignet et al., Nature, 344:245-7 (1990)]. Animal experiments have also shown that TNFa is abnormally high in animal serum of pulmonary fibrosis caused by silica dust or asbestos ash [Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)].
  • TNFa levels in lung tissue of patients with pulmonary nodules are also much higher than in normal people [Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)]. It is suggested that TNF ⁇ inhibitors are of great significance in the treatment of chronic lung disease and lung injury.
  • TNFa The cause of inflammation in Reperfusion Injury may also be due to abnormal levels of TNFa in the patient, and TNF a is considered to be the chief culprit in tissue damage caused by ischemia [Uadderetal., P. AS 87 , 2643 -6 (1990) ]
  • TNFa can initiate replication of retroviruses including HIV-1 [Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 5974-8 (1989)].
  • T_ cells need to be activated before HIV enters T-cells, and once activated T-cells are infected with HIV, these T-cells must remain active to allow the HiV viral gene to be successfully expressed and/or to replicate HIV. .
  • Cytokines, especially TNFa play an important role in the expression of HIV proteins regulated by T_ cells or in viral replication. Therefore, inhibition of TNFa production may inhibit the replication of HIV virus in T- cells. [Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 87, 782-5 (1990); Monto et al..'; Blood 79, 2670 (1990); Pol l et al., AIDS Res. Human Retrovirus , 191-197 (1992)].
  • cAMP regulates many cell-like functions, such as inflammatory reactions, including asthma and inflammation [Lome and Cheng, Drugs of the futune, 17 (9), 799-807, 1992].
  • An increase in the cAMP concentration of leukocytes during inflammation inhibits leukocyte activation, followed by the release of inflammatory regulatory factors, including TNFa, which exacerbate inflammation in the patient. Therefore, inhibition of TNFci release can alleviate inflammatory diseases including asthma.
  • Li Yingxu et al found that the levels of monocyte synthesis and secretion of tumor necrosis factor in peripheral blood of patients with chronic liver disease were significantly increased, and induced the secretion of other cytokines (such as ⁇ -1 ⁇ , ⁇ -6 and 11-8) and participated in hepatocytes.
  • the injury process [Journal of Qiqihar Medical College, 22 (10): 1119-1120, 2001]. Their results are consistent with the findings of Yoshioka et al [Hepatology, 1989, 10: 769-777] and Wang Xin et al [Chinese Journal of Infectious Diseases, 1997, 15 (2): 85-88].
  • TNFa inhibitors can significantly inhibit the secretion of TNFa from peripheral blood mononuclear cells in patients with hepatitis, thus laying a molecular pathological basis for the treatment of hepatitis, cirrhosis and liver cancer with TNFa inhibitors.
  • TNFa promotes the expression of cell adhesion molecules by promoting the synthesis and release of inflammatory cytokines [Abboud HE Kidney Int. 1993; 43:252-267] [Egido J. et al, Kidney Int. 1993; 43 (suppl 39) : 59-64], and stimulate the synthesis and release of prostaglandin G 2 (PGEJ and platelet activating factor (PAF) [Cammusi G. et al., Kidney Int., 43 (suppl 39): 32-36], making inflammation Cell aggregation and adhesion, microvascular dilatation and permeability enhancement, induction of fever, inflammatory neutrophil increase and hemodynamic changes, resulting in renal cell damage Injury. Many studies suggest that TNF a plays an important role in the pathogenesis and deterioration of nephritis.
  • TNF a participates in the regulation of immune function by activating macrophages, immunostimulating T lymphocyte proliferation, regulating B lymphocyte differentiation and enhancing the cytotoxicity of natural killer cells (NK).
  • NK natural killer cells
  • TNFa levels in patients and/or increasing their cAMP levels is an effective strategy for the treatment of many inflammatory, infectious, immunological or malignant diseases, including but not limited to Sepsis Shock, within Toxic shock, Hemodynamic Shock, Sepsis Syndrom, Post Ischemic Reperfusion Injury, Malaria, Mycobacterial Infection, Meningitis Meningitis), Psoriasis, Congestive Heart Failure, Fibrotic disease, cachexia, transplant rejection, cancer, Autoimmune disease, AIDS Opportunity infection (AIDS), rheumatoid arthritis (RA), hepatitis, nephritis, rheumatoid spondylitis (Rheumatoi d Spondyl itis) and the like.
  • Sepsis Shock within Toxic shock, Hemodynamic Shock, Sepsis Syndrom, Post Ischemic Reperfusion Injury, Malaria, Mycobacterial Infection, Meningitis Meningitis), Psoriasis, Con
  • Enbrel a soluble TNF receptor, has a good effect on arthritis and psoriasis, suggesting that TNF inhibitors can treat arthritis and psoriasis.
  • TNF antagonists can be used to treat diseases that can be treated by controlling TNF levels, including but not limited to arthritis, hepatitis, gastritis, peptic ulcer, oral ulcers, nephritis, rhinitis, bronchitis, COPD ( Chronic obstructive pulmonary disease), pneumonia, tuberculosis, myocarditis, pancreatitis, prostatitis, cervicitis, enteritis, krona syndrome, nerve ending inflammation, myelitis, encephalitis, Parkinson's disease, psoriasis, lupus erythematosus, refractory dermatitis , leprosy, Parkinson's disease, progressive cerebral contracture, Alzheimer's disease, cirrhosis. Therefore, the development of low-toxicity and high-efficiency
  • the compound of formula (II) can also inhibit the formation of new blood vessels, and thus can be widely used for treating various diseases including, but not limited to, cancer, including but not limited to bone marrow cancer, leukemia, liver cancer, brain tumor, prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer. , bowel cancer, throat cancer, oral cancer, nasal cancer, bone cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer, kidney cancer, lymphoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, adrenal cancer, mesothelioma, melanoma, myelodysplasia Syndrome.
  • cancer including but not limited to bone marrow cancer, leukemia, liver cancer, brain tumor, prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer.
  • bowel cancer throat cancer
  • oral cancer nasal cancer
  • bone cancer cervical cancer
  • lung cancer breast cancer
  • kidney cancer lymphoma
  • pancreatic cancer adrenal cancer
  • mesothelioma mesothelioma
  • melanoma myel
  • the compound (II) is poor in water solubility.
  • American Cell Technology Company studied various hydrates and crystal forms of compound (II) (see World Patent WO2005/023192), and together with micronization technology, successfully developed a capsule preparation, which was approved by the FDA.
  • oral preparations may not achieve therapeutic drug bioavailability, especially for very low water-soluble drugs such as formula ( ⁇ .) compounds, which can achieve 100% bioavailability for all patients.
  • formula ( ⁇ .) compounds which can achieve 100% bioavailability for all patients.
  • the compound ( ⁇ ) is not easily reacted with an acid to form a corresponding salt, but is easily reacted with a base to form a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt or a calcium salt.
  • the compound ( ⁇ ) is unstable under alkaline conditions and is easily hydrolyzed. Thus, no reports on the salt of the compound (II) have been reported so far.
  • the preparation of a salt in the form of a free base can not only greatly improve the water solubility of the drug molecule and its oral bioavailability, but also prepare the drug for non-oral administration, such as intravenous administration, muscle. Note, inhalation, and drops are provided.
  • the preparation of a free base form of a drug molecule into a salt also provides more options for the preparation of a controlled release formulation.
  • the salt-forming form of the drug molecule may have superior stability in processing, processability, and the like.
  • the preparation of salt in the form of a free base form of the drug also opens up possibilities for the development of bulk drug purification methods acceptable to national regulatory authorities.
  • the salt-preparing drug can be easily recrystallized in a safe solvent typified by water, alcohol, and ketone to obtain a high-quality drug substance product.
  • a safe solvent typified by water, alcohol, and ketone
  • the preparation of a free base form of a drug molecule into a salt is generally the best choice for the drug substance.
  • the inventors When investigating the relationship between the water solubility of the compound of the formula (II) and the pH, the inventors found that the compound of the formula (II) has an improved water solubility under acidic conditions. This reveals that the amino group in (I) can interact with hydrogen ions in XH. The inventors then systematically studied the reaction of the compound of the formula ( ⁇ ) with various inorganic and organic acids, and was consciously surprised to find that the compound of the formula (II) can react with a strong acid to form a salt, but not with a medium-strength acid. And weak acids, such as phosphoric acid, benzoic acid ', succinic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid, etc. react to form a salt.
  • weak acids such as phosphoric acid, benzoic acid ', succinic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid, etc. react to form a salt.
  • the present invention discloses a compound of the formula (I), and its preparation and use:
  • XH represents a variety of pharmaceutically acceptable strong acids including, but not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or substituted sulfonic acids of formula (III).
  • R represents a C 6 hydrocarbon group, an aromatic ring or a heterocyclic ring
  • the hydrocarbon group in the present invention is a saturated branched hydrocarbon group, an unsaturated branched hydrocarbon group, a saturated linear hydrocarbon group, an unsaturated linear hydrocarbon group,
  • a saturated ring via a saturated or cyclic hydrocarbon group may be optionally substituted by one or more of F Cl Br N0 2 0H C00H C00R' S0 : , H S0 2 R'S0R' CN C0NR l R 2 , an aromatic ring, an aromatic heterocyclic ring , OR' or NR'R 2 is substituted.
  • the aromatic ring in the present invention is a monocyclic aromatic ring or a fused ring aromatic ring, which may be selectively substituted by one or more N0 2 F Cl Br 0H C00H NHC(0)R'NR'R 2 NHR l NH 2 SR 0R'C00R' S0 3 H is substituted.
  • the heterocyclic ring in the present invention includes a tetravalent, five-, six-, seven- or eight-membered saturated heterocyclic ring containing one or more hetero atoms such as nitrogen, oxygen, sulfur atoms, an unsaturated heterocyclic ring, an aromatic heterocyclic ring or a fused heterocyclic ring which may be optionally substituted by one or more F NO,, Cl Br 0H C00H NHC(0)R' NR l R 2 N SR'0R'C00R';
  • R' R 2 in the present invention respectively denotes a saturated or unsaturated branched or straight-chain hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, which may be optionally substituted by one or more of F Cl Br 0H C00H.
  • a compound suitable for salt formation with a compound of formula (II) is R represents (where C is a hydrocarbyl group, C3 ⁇ 4CH;, CH 2 CH, CH : t CC CH 2 CH : , CH(CH : i ) 2 CH 2 CH(C ) 2 C(CH :i ), CF, CHF 2 CH 2 F CH 2 CF 3 C CHF 2 CH 2 CH 2 F (3 ⁇ 4C CF, CH.CH.CHF,, CH 2 CH 2 CF, cyclohexyl or cyclopentyl
  • a compound which is more suitable to form a salt with a compound of the formula (II) is CH when R represents a d-e hydrocarbon group, CH 2 CH : I C CH 2 CH, CH(CH 3 ) 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 CF 3 CHF 2 CH 2 F CH 2 CF 3 CH 2 CHF 2 CCFCC CF:,;
  • a compound of the formula (III) suitable for salt formation with a compound of the formula (II) is when R represents an aromatic ring, and R represents a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 5-sulfonylnaphthalene-1-one group, Methylphenyl, o-methylphenyl, m-methylphenyl, p-hydroxyphenyl, o-hydroxyphenyl, m-hydroxyphenyl, trifluoromethylphenyl, p-carboxyphenyl, m-carboxyphenyl, adjacent Carboxyphenyl, p-sulfonic acid phenyl, m-sulfonic acid phenyl, o-sulfonic acid phenyl, p-ethylphenyl, o-ethylphenyl, m-ethylphenyl, p-methoxyphenyl,
  • the compound of the formula (III) which is suitable for salt formation with the compound of the formula (II) is a compound wherein R represents a heterocyclic ring, and R represents a furan ring, a pyrrole ring, a thiophene ring or a pyridine ring.
  • the "strong acid” in the present invention means an organic acid or a mineral acid having a pKa smaller than that of pKal of phosphoric acid.
  • the compound of the formula (I) disclosed in the present invention has a water solubility of 4 to 5000 times higher than that of the compound of the formula (?).
  • the molar ratio of (II) to XH in the compound of formula (I) may be 1: 0.1-5, and the suitable molar ratio is 1:0.5-2, and the most suitable molar ratio is 1:1 or 2:1.
  • the compound of the formula (I) disclosed in the present invention may be in the form of no solvent or may be in a solvated form, especially in the form of a hydrate or an alcoholate.
  • the compound of the formula (I) disclosed in the present invention may be used as a single salt or a mixture of several salts.
  • the compound of the formula (I) disclosed in the present invention may be in an amorphous form when used, or may be in various crystal forms thereof, or a mixture of these forms.
  • the compound of the formula (I) disclosed in the present invention may be in the form of a 5" type or a ? type, or a mixture of ? and type 5.
  • the compound of the formula (I) disclosed in the present invention can be produced by the following method:
  • Method A Dissolve the compound of formula (II) in a suitable solvent; add XH; control the reaction temperature; place and control temperature.
  • Method B dissolving XH in a suitable solvent; adding a compound represented by formula (II); controlling the reaction temperature; placing and controlling temperature.
  • Method C the compound of the formula (II) is dissolved in a suitable solvent; XH is dissolved in a suitable solvent; the reaction temperature is controlled; and the temperature is set and controlled.
  • the solvent described in the above production method may be any suitable solvent including, but not limited to, a mixture of one or more of water, alcohol, ester, ketone, ether, amide, sulfone or sulfoxide.
  • Suitable alcohol, ester, ketone, ether, amide, sulfone, sulfoxide solvents as described in the above preparation methods including but not limited to methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ether, isopropyl Ether, THF (tetrahydrofuran), 1, 4-dioxane, ethyl formate, ethyl acetate, propyl formate, isopropyl formate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl formate, A mixture of one or more of DMF (N,N-dimethylformamide), DMA ( ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide) or DMSO (dimethyl sulfoxide.
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DMA ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide
  • DMSO
  • the molar ratio of the compound of the formula ( ⁇ ) to hydrazine in the above preparation method may be 1: 0.1-50; the suitable molar ratio is 1: 0.2-10; the most suitable molar ratio is 1: 0.5-2;
  • the volatile acid and rhodium may be added in an amount of 10% or more by mole of the compound of the formula (II).
  • the reaction temperature in the above preparation method may be -40 to 200 ° C; the suitable temperature is -20 - 100 ° C; the most suitable temperature is 0 - 80 ° C o
  • the compound of the formula (I) disclosed in the present invention has a unit dosage range of 0.1 mg to 250 mg; the optimized unit dosage is 1 mg to 100 mg; and the optimal unit dosage is 5 mg to 50 mg.
  • the most convenient unit dosage of the compound of the formula (I) disclosed in the present invention is equivalent to the compound of the formula (I), which is equivalent to 5 mg, 10 mg, and 25 mg of the compound of the formula (I).
  • the most commonly used unit dosage is the equivalent unit dosage of 10 mg and 25 mg of the compound of formula (II).
  • the unit dose used in the present invention means a unit which can be administered to a patient and which is easy to handle and package, i.e., a single dose.
  • the indications for the use of the compound of the formula (I) as a pharmaceutically active ingredient are all diseases which are effective in alleviating and treating by reducing the level (concentration) of TNF ci in a patient, including but not limited to inflammatory, infectious, Immune or malignant tumors.
  • Specific disease types include, but are not limited to, Sepsis Shock, Endotoxin Shock, Hemodynamic Shock, Sepsis Syndrom, Post-ischemic Reperfusion Injury (Post) Ischemic Reperfusion Injury), Malaria, Mycobacterial Infection, Meningiti s, Psoriasis, Congestive Heart Failure, Fibrotic disease ), cachexia, transplant rejection, cancer, autoimmune disease, Opportunistic Infection in AIDS, leprosy nodular erythema, lupus erythematosus, refractory lupus erythematosus, Beck Chet syndrome, Crohn's disease, myelodysplastic syndrome, rheumatoid arthritis (RA), hepatitis, nephritis, rheumatoid spondylitis (Rheumatoid Spondylitis). Multiple myeloma, thyroid tumor, kidney cancer , prostate cancer, lymphoma, leukemia and
  • the compound of the formula (I) disclosed in the present invention can be prepared into tablets, capsules, powders, solution preparations, freeze-dried powder needles, aerosols, sprays, ointments, patches, eye drops, ear drops Or a preparation such as an implant, which is administered by oral administration, injection, inhalation, eye drops, ear drops, transdermal, rectal, vaginal administration or the like.
  • An advantage of the compound of the formula (I) disclosed in the present invention is that it can be prepared for use as an injection.
  • Another advantage of the compounds of formula (I) disclosed herein is that they can be prepared for use as sustained release formulations.
  • the compounds of formula (I) disclosed herein may be used in combination with other suitable pharmaceutical compositions, including but not limited to: obl imersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melphalan, ground Dexamethasone, steroids, gemcitabine, cisplatin, temozolomide, etoposide, cyclophosphamide, carboplatin, procarbazine, carustine, tamoxifen, topotecan, methotrexate, Arisa®, paclitaxel, taxotere, fluorouracil, leucovorin, irinotecan, Xeloda, CPT-11, interferon alpha, PEGylated interferon alpha, vinblastine, doxorubicin, vincristine, sulphate Lin acid, prednisone.
  • the compound of the formula (I) disclosed in the present invention can also be used in combination with a
  • the present invention includes the use of a compound of the formula (I) or a solvate thereof, wherein hydrazine represents various pharmaceutically acceptable 3 ⁇ 4 acids, characterized in that the application is for the preparation of a therapeutic effect by inhibiting inflammatory factors. Those drugs that are ill or physiologically abnormal.
  • the diseases or physiological abnormalities which can be achieved by inhibiting inflammatory factors according to the present invention may be arthritis, hepatitis, gastritis, peptic ulcer, oral ulcer, nephritis, rhinitis, bronchitis, COPD, pneumonia, tuberculosis, myocarditis, pancreas Inflammation, prostatitis, cervicitis, enteritis, krona syndrome, nerve ending inflammation, myelitis, encephalitis, Parkinson's disease, psoriasis, lupus erythematosus, refractory dermatitis, leprosy, Parkinson's disease, progressive brain atrophy Symptoms, Alzheimer's disease, cirrhosis.
  • the present invention also encompasses the use of a compound of the formula (I) or a solvate thereof as a neovascularization inhibitor, wherein XH represents various pharmaceutically acceptable strong acids, characterized in that the application is prepared for treatment by inhibition Newborn angiogenesis drugs that achieve therapeutic effects.
  • the diseases according to the present invention which are effective in inhibiting neovascularization are cancer, including but not limited to bone marrow cancer, leukemia, liver cancer, brain tumor, prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer, intestinal cancer, throat cancer, oral cancer, Nasal cancer, bone cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer, kidney cancer, lymphoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, adrenal cancer, mesothelioma, melanoma, myelodysplastic syndrome, bladder cancer, head and neck cancer, blood cancer , neuroblastoma, angioendothelioma, rectal cancer.
  • cancer including but not limited to bone marrow cancer, leukemia, liver cancer, brain tumor, prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer, intestinal cancer, throat cancer, oral cancer, Nasal cancer, bone cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer, kidney cancer, lymphoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, adrenal cancer, mesothelioma,
  • the present invention also discloses polymorphs of the solvate of the compound of formula (I) or the compound of formula (I):
  • XH represents a polymorph (IA) of a compound of the formula (I) or a solvate of the compound of the formula (I) in the case of sulfuric acid
  • XH represents a polymorph (IB) of a compound of the formula (I) or a solvate of a compound of the formula (I) in the case of sulfuric acid
  • XH represents a polymorph ( ⁇ ) of a compound of the formula (I) or a solvate of a compound of the formula (I) in the case of nitric acid
  • XH represents benzenesulfonate.
  • XH represents a polymorph (IVB) of a compound of the formula (I) or a solvate of the compound of the formula (I) in the case of p-toluenesulfonic acid,
  • XH represents a polymorph (VA) of a compound of the formula (I) or a solvate of the compound of the formula (I) in the case of hydrobromic acid,
  • XH represents a polymorph (VIA) of a compound of the formula (I) or a solvate of the compound of the formula (I) in the case of methanesulfonic acid,
  • XH represents a polymorph (VIB) of a compound of the formula (I) or a solvate of the compound of the formula (I) in the case of methanesulfonic acid,
  • XH represents a polymorph (VIIA) of a compound of the formula (I) or a solvate of the compound of the formula (I) in the case of hydrochloric acid,
  • the invention also provides a process for the preparation of a polymorph of a solvate of a compound of formula (I) or a compound of formula (I):
  • Method B Dissolve XH in a suitable solvent; add the compound of formula ( ⁇ ); stir and filter.
  • Process C The compound of the formula (II) is dissolved in a suitable solvent; XH is dissolved in a suitable solvent and added to a solution containing the compound of the formula (II); stirred and filtered.
  • the solvent described in the above production method may be any suitable solvent including, but not limited to, a mixture of one or more of water, alcohol, ester, ketone, ether, amide, sulfone or sulfoxide.
  • Suitable alcohol, ester, ketone, ether, amide, sulfone, sulfoxide solvents as described in the above preparation methods including but not limited to methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ether, isopropyl Ether, THF (tetrahydrofuran), 1,4-two palms (hexacyclic, ethyl formate, ethyl acetate, propyl formate, isopropyl formate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl formate)
  • DMF ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • DMA ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the molar ratio of the compound of the formula ( ⁇ ) to hydrazine in the above preparation method may be 1: 0.1-50; the suitable molar ratio is 1: 0.2-10; the most suitable molar ratio is 1: 0.5-2;
  • the volatile acid may be added in an amount of 10% or more by mole of the compound of the formula (II).
  • the reaction temperature in the above preparation method may be -40 to 200 ° C ; the suitable temperature is -20 to 100 ° C ; and the most suitable temperature is 0 to 80 V.
  • the polymorph of the solvate of the compound of the formula (I) or the compound of the formula (I) disclosed in the present invention is used in a dosage range of 0.1 mg to 250 mg; the optimized unit dosage is 1 mg. 100 mg; The optimal unit dosage is: 5 mg to 50 mg.
  • the most convenient unit dosage of the compound of the formula (I) or the solvate of the compound of the formula (I) disclosed in the present invention is 5 mg, 10 mg, 25 mg of the formula (II).
  • the compound is equivalently used in the unit dosage of the compound of the formula (I), and the most commonly used unit dosage is an equivalent unit dosage of 10 mg and 25 mg of the compound of the formula (II).
  • the unit dosage used in the present invention refers to a unit that can be administered to a patient and is easy to handle and package, that is, a single agent.
  • the indications for the use of the polymorph of the compound of formula (I) or the solvate of the compound of formula (I) as a pharmaceutically active ingredient are all effective in reducing the level (concentration) of TNF ci in a patient and Those diseases treated include, but are not limited to, inflammatory, infectious, immunological or malignant diseases.
  • Specific disease types include, but are not limited to, sepsis Sepsy Shock, Endotoxin Shock, Hemodynamic Shock, Sepsis Syndrom, Post Ischemic Reperfusion Injury, Malaria, Mycobacterium Mycobacterial Infection, Meningitis, Psoriasis, Congestive Heart Failure, Fibroti c disease, cachexia, transplant rejection, cancer, autoimmunity Autoimmune disease, Opportunistic Infection in AIDS, Leprosy nodular erythema, Lupus erythematosus, refractory lupus erythematosus, Behcet's syndrome, Crohn's disease, Myelodysplastic syndrome , rheumatoid arthritis (RA), hepatitis, nephritis, rheumatoid spondylitis (Rheumatoid Spondylitis). Multiple myeloma, thyroid tumor, kidney cancer, prostate cancer, lymphoma,
  • the polymorph of the compound of the formula (I) or the solvate of the compound of the formula (I) disclosed in the present invention can be prepared by oral administration, injection, inhalation, eye drop, ear drop, transdermal, rectal or vaginal administration.
  • Formulations for administration by drugs and the like including but not limited to injections, injections, powder injections, freeze-dried powder injections, tablets, capsules, dropping pills, sprays, eye drops, ear drops, patches, ointments, An implant, a sustained release formulation or a solution formulation.
  • the polymorph of the solvate of the compound of formula (I) or the compound of formula (I) disclosed herein may be used in combination with a suitable other pharmaceutical composition, including but not limited to: oblimersen (Genasense®;), remicade , docetaxel, celecoxib, melphalan, dexamethasone, steroids, gemcitabine, cisplatin, temozolomide, etoposide, cyclophosphamide', carboplatin, procarbazine, caromos Tetamine, Tamoxifen, Topotecan, Methotrexate, Arisa®, Paclitaxel, Taxotere; Fluorouracil, Folinic Acid, Irinotecan, Xeloda, CPT-11, Interferon A, PEGylation One or more of interferon alpha, vinblastine doxorubicin, vincristine, sulindac or prednisone.
  • a suitable other pharmaceutical composition including
  • the invention comprises the use of a polymorph of a solvate of a compound of formula (I) or a compound of formula (I), wherein hydrazine represents a variety of pharmaceutically acceptable strong acids, characterized in that said application is preparation A medicament for treating those diseases or physiological abnormalities which can be achieved by inhibiting inflammatory factors.
  • Those diseases or physiological abnormalities which can be achieved by inhibiting inflammatory factors according to the present invention include, but are not limited to, arthritis, hepatitis, gastritis, peptic ulcer, oral ulcer, nephritis, rhinitis, bronchitis, COPD, pneumonia, tuberculosis, myocarditis. , pancreatitis, prostatitis, cervicitis, enteritis, krona syndrome, nerve ending inflammation, myelitis, encephalitis, Parkinson's disease, psoriasis, lupus erythematosus, refractory dermatitis, leprosy, Parkinson's disease, progressive Brain atrophy, Alzheimer's disease or cirrhosis.
  • the present invention also encompasses the use of a polymorph of a solvate of a compound of the formula (I) or a compound of the formula (I) as a neovascularization inhibitor, wherein XH represents various pharmaceutically acceptable strong acids, the characteristics thereof
  • XH represents various pharmaceutically acceptable strong acids
  • the diseases according to the present invention which are effective in inhibiting neovascularization are cancer, including but not limited to bone marrow cancer, leukemia, liver cancer, brain tumor, prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer, intestinal cancer, throat cancer, oral cancer, Nasal cancer, bone cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer, kidney cancer, lymphoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, adrenal cancer, mesothelioma, melanoma, myelodysplastic syndrome, bladder cancer, head and neck cancer, blood cancer , neuroblastoma, angioendothelioma or rectum Cancer.
  • cancer including but not limited to bone marrow cancer, leukemia, liver cancer, brain tumor, prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer, intestinal cancer, throat cancer, oral cancer, Nasal cancer, bone cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer, kidney cancer, lymphoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, adrenal cancer, mesothelioma,
  • Figure 1 Polymorph of the solvate of the compound of formula (I) or the solvate of compound of formula (I) when XH represents sulfuric acid
  • Figure 2 Polymorph of the solvate of the compound of formula (I) or the solvate of compound of formula (I) when XH represents sulfuric acid
  • Figure 3 Polymorph of the solvate of the compound of formula (I) or the solvate of compound of formula (I) when XH represents sulfuric acid
  • Figure 4 XH powder diffraction pattern of the polymorph (IIA) of the compound of formula (I) or the solvate of compound of formula (I) when XH is represented by nitric acid,
  • Figure 5 X powder diffraction pattern of the polymorph (IIIA) of the compound of the formula (I) or the solvate of the compound of the formula (I) when XH represents benzenesulfonic acid,
  • Figure 6 X powder diffraction pattern of the polymorph ( ⁇ ) of the solvate of the compound of the formula (I) or the compound of the formula (I) when XH represents benzenesulfonic acid,
  • Figure 7 X powder diffraction pattern of the polymorph (IVA) of the compound of the formula (I) or the solvate of the compound of the formula (I) when XH represents p-toluenesulfonic acid,
  • Figure 8 X powder diffraction pattern of the polymorph (IVB) of the compound of the formula (I) or the solvate of the compound of the formula (I) when XH represents p-toluenesulfonic acid,
  • Figure 9 X powder diffraction pattern of the polymorph (VA) of the compound of formula (I) or the solvate of compound of formula (I) when XH represents hydrobromic acid,
  • Figure 10 X powder diffraction pattern of the polymorph (VIA) of the compound of the formula (I) or the solvate of the compound of the formula (I) when XH represents methanesulfonic acid,
  • Figure 11 X powder diffraction pattern of the polymorph (VIB) of the compound of the formula (I) or the solvate of the compound of the formula (I) when XH represents methanesulfonic acid,
  • X powder represents the X powder diffraction pattern of the polymorph (VIIA) of the compound of the formula (I) or the solvate of the compound of the formula (I) in the case of hydrochloric acid,
  • Figure 13 Infrared absorption spectrum of the polymorph (IB) of the solvate of the compound of formula (I) or the compound of formula (I) when XH represents sulfuric acid,
  • Figure 14 Infrared absorption spectrum of the polymorph (IIIB) of the solvate of the compound of the formula (I) or the compound of the formula (I) when XH represents benzenesulfonic acid,
  • Figure 15 Infrared absorption spectrum of the polymorph (IVA) of the solvate of the compound of the formula (I) or the compound of the formula (I) when XH represents p-toluenesulfonic acid,
  • XH represents the infrared absorption spectrum of the polymorph (VI1A) of the compound of the formula (I) or the solvate of the compound of the formula (I) in the case of hydrochloric acid,
  • the compound (518 mg) represented by (11, wherein Y represents H) was added to 30 mL of absolute ethanol to dissolve (11, wherein Y represents H) in an absolute ethanol solution, and an equimolar organic weak acid was added and 10 mL of absolute ethanol was added.
  • an organic acid in ethanol solution was added to (11, where Y is H) in an anhydrous ethanol solution heated to reflux in an oil bath, a small amount of water was added to make the system clear, after refluxing for 30 minutes, the mixture was taken out and stirred at room temperature to precipitate a solid. Stirring was continued for 4 hours, suction filtration, and the filter cake was vacuum dried for 10 hours.
  • HNMR confirmed the starting material (11, where Y represents H) (or a material containing 1 crystal water (11, where Y represents H))
  • Example 39 Preparation of polymorph (VIIA) 'In a 250 ml three-necked flask, 1.038 g of 3-(4-aminosodium oxy-1,3-1,3-dihydroisoindol-2-yl)piperidine-2 was added. The 6-diketone and 35 ml of tetrahydrofuran were introduced into the HC1 gas under stirring at room temperature for 1 hour, stirred at room temperature, and suction filtered.
  • sample solutions of each example were characterized by ultraviolet spectral scanning in the wavelength range of 190-900 nm, and the maximum absorbance was set to 2. All the analytes at 304 nm had the same uniform absorption peak, and there were other absorptions in the 205-190TM region. Bee, but
  • the peak shape is slightly different, and the maximum absorption peak wavelength is also different, so the fixed wavelength of the concentration-absorbance measurement is determined to be 304 nm.
  • the solubility of Example 7 was found to be greater than lg/mL, so that the compound was selected as the concentration-absorbance standard curve.
  • Example 7 Take Example 7 (279.26 mg) and add distilled water to dissolve in a 100 ml volumetric flask. At this time, the solution concentration is 2.793 mg/mL; respectively, take the above solution 1 mL, 2 mL, 3 mL, 5 mL, respectively, in a 50 ml volumetric flask.
  • the concentration of the solution is 0. 056 mg / mL, 0. 112rag / mL, 0. 167mg / mL, 0. 279mg / mL, the standard curve of the absorbance - concentration coordinates, Y 2 correlation coefficient is 0. 99951 (see attached drawing).

Description

3-(4-氨基 -1-氧代 -1，3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮及其衍生物的盐
或盐的多晶型物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮与各种酸生成的盐或这 些盐的溶剂化物、 盐或盐的溶剂化物的多晶型物、 及其制备方法和在制备用于治疗由抑制炎 症因子或新生血管生成可达成疗效的那些疾病的药物中的应用。
背景技术
3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮 （11， 其中 Y表示 H)具有多重的药 理作用。 化合物 （II) 可抑制体内炎症因子的释放， 还可抑制新生血管的生成， 因而可广泛 用于治疗多种疾病， 包括但不限于炎症、 自身免疫异常类疾病、 癌症和免疫排斥综合症 （见 美国专利 5635517、 6281230、 中国专利 200510013292.3 )。
Figure imgf000003_0001
(II)
肿瘤坏死因子 a (TNFa ) 是由单核噬细胞在应答免疫刺激时释放出的主要细胞素。 对 动物和人施用 TNFa 可引起炎症、 发热、 心血管功能异常、 出血、 凝血和一系列与急性感染 及休克状态相类似的急性反应。 动物体内或人体内产生过量的或者不受控制的 TNFa 常提示 患有如下疾病：
1、 内毒素血症和 /或中毒休克综合症 [Tracey et al.， Nature 330, 662-41987; Hinshaw et al., Circ Shock 30, 279- 92 (1990) ]；
2、 恶病质 [Dezube et al. , Laucet , 335(8690) , 662(1990)) ]；
3、 成人呼吸紧张综合症（ARDS) [Millar et al., Laucet 2(8665), 712-714(1989)]。
TNFa 也在包括关节炎在内的骨吸收类疾症中起重要作用 [Betolinni et al. , Nature
319 , 516-8 (1986)]。 体外和体内试验均证明 TNF α 可通过刺激破骨细胞（Osteoclast)的生 成和激活来刺激骨再吸收， 并抑制骨的生成。
至今， 与 TNFa 关系最明显的疾病是肿瘤和宿主组织释放 TNF α 与恶性肿瘤相关的高钙 血症 [Calci. Tissue Int. (US)46(Suppl. ), S3- 10(1990) ]。 在骨髓移植病人身上， 免疫反 应与病人血清 TNFa 浓度增加紧密相关 [Holler et al., Blood , 75(4)， 1011- 1016(1990) ]。
致死性超急性神经性综合症脑干型疟疾也与血液中 TNFa 水平高有关， 该病是疟疾类疾 病中最危险的一种。 病发吋， 血清 TNFa 水平与病情直接相关， 并常可在急性疟疾发作病人 身上发生 [Grau et al. , N. Engl. J. Med. 320(24)， 1586- 91 (1989) ]。
TNFa 在慢性肺炎中亦起着重要作用。 肺中含硅微粒的贮存可引起硅肺。 硅肺是由肺组' 织的纤维化反应而引起的进行性呼吸衰竭症。 在动物病理模型中， TNFa 的抗体可完全阻断 硅尘引起的小鼠肺纤维化过程 [Pignet et al. , Nature ，344:245-7 (1990)]。 动物实验也 证明在硅尘或石棉灰引起的肺纤维化的动物血清中 TNFa 异常高 [Bissonnette et al.， Inflammation 13 (3)， 329- 339 (1989) ]。 病理研究揭示肺结节病人肺组织中的 TNFa 水平也 比平常人要高得多 [Baughman et al. , J. Lab. Clin. Med. 115(1) , 36 - 42 (1990) ]。 提示 TNF α 抑制剂在慢性肺病和肺损伤的治疗上有重大意义。
在再灌注损伤病人（Reperfusion Injury)中引起炎症的原因也可能由于病人体内 TNFa 水平异常，并且 TNF a 被认为是引起缺血所导致的组织损伤的罪魁祸首 [Uadderetal., P. AS 87 , 2643-6 (1990) ]
此外， 实验证明 TNFa 可启动包括 HIV- 1在内的逆转录病毒的复制 [Duh et al.， Proc. Nat. Acad. Sci.， 86,5974-8(1989)]。 HIV进入 T-细胞前需激活 T_细胞， 并且一旦被激活 的 T-细胞被 HIV病毒感染， 这些 T-细胞必须继续保持在激活状态才能使 HiV病毒基因顺利 表达和 /或让 HIV病毒顺利复制。 而细胞素， 特别是 TNFa , 在 T_细胞调控的 HIV蛋白表达 过程中或病毒复制过程中起着重要作用。 因此， 抑制 TNFa 的生成便可能抑制 HIV病毒在 T-- 细胞中的复制。 [Poll et al. , Proc. Nat. Acad. Sci. , 87, 782-5(1990)； Monto et al..'; Blood 79,2670(1990)； Pol l et al. , AIDS Res. Human Retrovirus ，191-197(1992)]。
cAMP可调节很多类细胞功能， 比如炎症反应， 包括哮喘、 发炎 [Lome and Cheng, Drugs of the futune ， 17 (9) , 799-807, 1992]。 发炎时白细胞的 cAMP浓度的升高抑制了白细胞的 激活， 随后释放出炎症调控因子， 包括 TNFa , 而加剧病人体内炎症。 因此， 抑制 TNFci 的 释放可缓解包括哮喘在内的炎症类疾病。
最近， 于岩岩等发现 TNFa 在病毒性肝炎病人的肝坏死进程中起着重要作用 [于岩岩等， 中华内科杂志 1996， 35： 28-31], 提示 TNF a 抑制剂在慢性肝病和肝损伤的治疗中有重大意 义。
李应续等发现慢性肝病患者外周血单核细胞合成和分泌肿瘤坏死因子的水平明显增高， 且诱导其它细胞因子（比如 Π-1 β， Π- 6和 11-8)的分泌，并共同参与肝细胞的损伤过程 [齐 齐哈尔医学院学报， 22 ( 10 ) : 1119-1120 , 2001]。 他们的结果与 Yoshioka 等 [Hepatology , 1989, 10:769-777] 和王新等 [中华传染病杂志， 1997， 15 (2)： 85-88] 的 研究结论符合。 他们进而发现小分子 TNFa 抑制剂反应停可显著地抑制肝炎病人外周血单核 细胞分泌 TNFa , 从而为 TNFa 抑制剂用于治疗肝炎、肝硬化及肝癌奠定了分子病理学基础。
TNFa 通过促使炎症性细胞因子的合成与释放 [Abboud H. E. Kidney Int. 1993; 43:252-267] , 促使细胞粘附分子的表达 [Egido J. et al, Kidney Int. 1993;43(suppl 39)： 59-64]， 及刺激前列腺素 G2 (PGEJ和血小板活化因子（PAF)的合成和释放 [Cammusi G. et al., Kidney Int., 43(suppl 39) :32-36]， 使炎症细胞聚集与粘附， 微血管扩张与通透性 增强， 诱发发热， 循环中性粒细胞增加及血液动力学改变等炎性反应， 从而引起肾细胞的损 伤。 很多研究提示 TNF a 在肾炎的发病及恶化中起着重要的作用。
TNF a 通过激活巨噬细胞， 免疫性刺激 T淋巴细胞增生， 调节 B淋巴细胞的分化及增强 自然杀伤细胞 （NK) 的细胞毒性作用， 从而参与了免疫功能的调节。
因而， 降低病人体内 TNF a 水平和 /或增加其 cAMP水平是一个有效的策略来治疗很多炎 症性、 感染性、 免疫性或恶性肿瘤类疾病， 包括但不限于败血症性休克 (Sepsis Shock)、 内 毒素休克、 血液动力性休克（Hemodynamic Shock)、 脓毒症（Sepsis Syndrom)、 后局部缺血 再灌注损伤（Post Ischemic Reperfusion Injury)、 疟疾（Malaria)、 分支杆菌感染 (Mycobacterial Infection)、 脑膜炎（Meningitis)、 银屑病（Psoriasis)、 充血性心脏衰竭 (Congestive Heart Fail ure)、 纤维化疾病（Fibrotic disease)、 恶病质（Cachexia)、 移植 免疫排斥、.癌症、 自身免疫病（Autoimmune disease)、 AIDS的机会致病感染（Opportu i stic Infection in AIDS)、 类风湿性关节炎 （RA)、 肝炎、 肾炎、 类风湿性脊椎炎（Rheumatoi d Spondyl itis)等。
有文献报道帕金森氏症病变部位炎症因子，尤其是 TNF含量异常高，在帕金森氏症病理 模型上，抑制 TNF释放可逆转病程进展，提示抗 TNF疗法有可能治愈帕金森氏症 (McCoy, M. The Journal of Neuroscience, Sept. 13, 2006; vol 26)。
Enbrel, 可溶性的 TNF受体， 对关节炎、 牛皮癣有较好疗效， 提示 TNF抑制剂可治疗关 节炎、 牛皮癣。
反应停在临床上对小儿脑膜炎有良好药效， 提示 TNF抑制剂可治疗脑膜炎。 ： 中国医生观察到肝炎病变部位 TNF水平异常高， 并进一歩揭示 TNF在肝纤维化和肝硬 : 化进程中起着核心作用， 提示 TNF抑制剂可用于治疗肝炎和肝硬化。
于等观察到肾炎病人血液中 T F水平偏高， 提示抗 TNF疗法可能对肾炎治疗有效。 综上所述， TNF拮抗剂可用于治疗那些可由控制 TNF水平而可得到治疗的疾病， 包括但 不限于关节炎、 肝炎、 胃炎、 消化道溃疡、 口腔溃疡、 肾炎、 鼻炎、 支气管炎、 COPD (慢 性阻塞性肺病）、 肺炎、 肺结核、 心肌炎、 胰腺炎、 前列腺炎、 宫颈炎、 肠炎、 克郎综合症、 神经末梢炎、 脊髓炎、 脑炎、 帕金森氏症、 牛皮癣、 红斑狼疮、 顽固性皮炎、 麻风病、 帕金 森氏症、 进行性脑荽缩症、 阿尔茨海默病、 肝硬化。 因此， 低毒、 高效的小分子 TNF a 抑制 剂的研制具有极大的社会意义和经济价值。
式（II )化合物还可抑制新生血管的生成， 因而可广泛用于治疗多种疾病， 包括但不限于 癌症， 包括但不限于骨髓癌、 白血病、 肝癌、 脑瘤、 前列腺癌、 胃癌、 食道癌、 肠癌、 咽喉 癌、 口腔癌、 鼻癌、 骨癌、 宫颈癌、 肺癌、 乳腺癌、 肾癌、 淋巴瘤、 卵巢癌、 胰腺癌、 肾上 腺癌、 间皮细胞癌、 黑色素瘤、 骨髓增生异常综合症。
化合物 （II ) 的水溶性较差。 美国细胞基因公司研究了化合物 （II) 的各种水合物和晶型 (见世界专利 WO2005/023192 ), 并配合微粉化技术， 最终成功研发一种胶囊制剂， 被 FDA 批准上市。
对特定的人群， 口服制剂可能达不到具有疗效意义的药物生物利用度， 尤其是象式 （Π .) 化合物这样水溶性极低的药物， 注射用药能使所有病人达到 100%的生物利用度。 从化合物（II) 的化学结构特点和 pKa分析可得出化合物（Π)不易与酸作用生成相应的 盐， 反而易与碱反应生成金属盐， 比如钠盐、 钾盐或钙盐的结论。 然而， 化合物 （Π ) 在碱 性条件下不稳定， 易水解。 因而， 迄今尚未见有关化合物 （II) 的盐的报道。
众所周知， 把自由碱形式的药物分子制备成盐， 不仅可大大提高药物分子的水溶性及其 口服生物利用度， 而且还为把药物制备成可经非口服方式给药， 比如静脉给药、肌注、 吸入、 滴剂提供了可能。 把自由碱形式的药物分子制备成盐也为制备控释制剂提供了更多选择。 此 外， 成盐形式的药物分子可能具备更好的稳定性、 可加工性等等制剂制备工艺上的优越性。
把自由碱形式的药物分子制备成盐也为研发可为各国药政管理机构接受的原料药纯化 方法提供了可能。 制备成盐的药物可方便地在以水、 醇、 酮为代表的安全溶剂中重结晶而得 到高品质的原料药产品。 因而， 把自由碱形式的药物分子制备成盐通常是原料药物质形态 ( drug substance ) 的最佳选择。
综上所述，成功研发 3-(4-氨基 -1-氧代 -1 3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2 6-二酮的盐很有必要。 发明内容
在研究式 （II) 所示化合物的水溶性与 pH值的关系时， 发明人发现式 （II ) 所示化合物 在酸性条件下， 水溶性有所提高。 这揭示了 （I) 中的氨基可与 XH中的氢离子发生作用。 发 明人随后系统地研究了式 （Π) 所示化合物与各种无机酸和有机酸的反应， 并惊喜地发现式 ( II) 所示化合物能与强酸反应生成盐， 但不能与中等强度的酸及弱酸， 如磷酸、 苯甲酸'、 丁二酸、 草酸、 富马酸、 马来酸、 乙酸等反应成盐。
相应地， 本发明公开式 （I) 所示的化合物， 及其制备和应用：
Figure imgf000006_0001
其中， Y表示 H C¾或 F;
XH代表各种药学上可接受的强酸， 包括但不限于盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸或式 （III ) 所示的取代磺酸。
Figure imgf000006_0002
(III)
其中 R表示 C 6烃基、 芳香环或杂环；
本发明中的 烃基为饱和支链烃基、不饱和支链烃基、饱和直链烃基、不饱和直链烃基、 饱和环经基或不饱和环烃基， 可以选择性的被一个或多个 F Cl Br N02 0H C00H C00R' S0:,H S02R' S0R' CN C0NRlR2、 芳香环、 芳香杂环、 OR'或 NR'R2取代。
本发明中的芳香环为单环芳香环或稠环芳香环， 可以选择性的被一个或多个 N02 F Cl Br 0H C00H NHC(0)R' NR'R2 NHRl NH2 SR 0R' C00R' S03H取代。
本发明中的杂环包括四元、 五元、 六元、 七元或八元的含一个或多个杂原子如氮、 氧、 硫 原子的饱和杂环、 不饱和杂环、 芳香杂环或稠杂环， 可以选择性的被一个或多个 F NO,, Cl Br 0H C00H NHC(0)R' NRlR2 N SR' 0R' C00R'取代;
本发明中的 R' R2分别表示含有 1一 4个碳原子的饱和或不饱和的支链或直链烃基，可以选 择性的被一个或多个 F Cl Br 0H C00H取代。
适合与式（ II )化合物成盐的化合物是 R表示 (^烃基时的 C , C¾CH;, CH2CH,CH:t C C CH2CH:, CH(CH:i)2 CH2CH(C )2 C(CH:i), CF, CHF2 CH2F CH2CF3 C CHF2 CH2CH2F （¾C CF, CH.CH.CHF,, CH2CH2C F、 环己基或环戊基； 比较适合与式 （II)化合物成盐的化合物是 R表示 d—e烃基时的 CH, CH2CH:I C CH2CH, CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2 CF3 CHF2 CH2F CH2CF3 CH2CHF2 C C F C C CF:,; 最适合与式（Π)化合物成盐的化合物是 R表示 烃基时的 CH:i C CH, C CH2C CF, CHF^ CH2F CH2CF:i或 CH2CHF2
适合与式 （II) 化合物成盐的式 （III) 所示化合物是 R表示芳香环时 R表示苯基、 1- ·萘 基、 2—萘基、 5—磺酸萘一 1一基、 对甲基苯基、 邻甲基苯基、 间甲基苯基、 对羟基苯基、 邻 羟基苯基、 间羟基苯基、三氟甲基苯基、对羧基苯基、 间羧基苯基、邻羧基苯基、对磺酸苯基、 间磺酸苯基、 邻磺酸苯基、 对乙基苯基、 邻乙基苯基、 间乙基苯基、 对甲氧基苯基、 间甲氧基 苯基、 邻甲氧基苯基、 2 3—二甲基苯基、 3 4一二甲基苯基、 邻硝基苯基、 间硝基苯基或对 硝基苯基； 比较适合与式 （Π) 化合物成盐的式 （III) 所示化合物是 R表示芳香环时是 R表 示苯基、 1一萘基、 2—萘基、 5—磺酸萘一 1一基、 对甲基苯基、 邻甲基苯基、 间甲基苯基、 对 羟基苯基、邻羟基苯基、 间羟基苯基、 三氟甲基苯基、对乙基苯基、邻乙基苯基、 间乙基苯基、 对甲氧基苯基、 间甲氧基苯基、 邻甲氧基苯基； 最适合与式 （Π) 化合物成盐的式 （ΠΙ) 所 示化合物是 R表示芳香环时是 R表示苯基、 1一萘基、 2—萘基、 5—磺酸萘一 1一基、 对甲基苯 基、 邻甲基苯基、 间甲基苯基、 对羟基苯基、 邻羟基苯基、 间羟基苯基、 三氟甲基苯基、 对乙 基苯基、 邻乙基苯基、 间乙基苯基或对甲氧基苯基的化合物。
适合与式 （II) 化合物成盐的式 （III) 所示化合物是 R表示杂环时 R表示呋喃环、 吡咯 环、 噻吩环或吡啶环的化合物。
本发明中的 "强酸"， 表示 pKa小于磷酸的 pKal的有机酸或无机酸。
本发明公开的式 （I) 所示化合物的水溶性比式 （Π) 所示化合物高 4一 5000倍。
式 （I)所示的化合物中 （II) 与 XH的摩尔比例可以是 1: 0.1-5, 比较合适的摩尔比例 为 1:0.5-2， 最适合的摩尔比例为 1:1或 2:1
本发明公幵的式（I)所示化合物使用时可以是无溶剂化的形态，也可以是溶剂化的形态， 尤其是水合物或醇化物的形态。
本发明公幵的式 （I) 所示化合物使用时可以是单一的盐， 也可以是几种盐的混合物。 本发明公开的式（I)所示化合物使用时可以是无定型的形态， 也可以是它的各种晶型形 态， 或这些形态的混合物。
本发明公开的式（I)所示化合物使用时可以是 5 "型， 也可以是 ?型， 或 ?和 5型的混合 物。
本发明公开的式 （I) 所示化合物可由下列方法制备：
方法 A、 将式 （II) 所示的化合物溶于合适的溶剂； 将 XH加入； 控制反应温度； 放置 并控温。
方法 B、 将 XH溶于合适的溶剂； 将式 （II) 所示的化合物加入； 控制反应温度； 放置 并控温。
方法 C、 将式 （II ) 所示的化合物溶于合适的溶剂； 将 XH溶于合适的溶剂后加入； 控 制反应温度； 放置并控温。
上述制备方法中所述的溶剂可为任何合适的溶剂， 包括但不限于水、 醇、 酯、 酮、 醚、 酰胺、 砜或亚砜中的一种或一种以上的混合液。
上述制备方法中所述的合适的醇、 酯、 酮、 醚、 酰胺、 砜、 亚砜类溶剂， 包括但不限于 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丙酮、 丁酮、 乙醚、 异丙醚、 THF (四氢呋喃）、 1， 4一二氧六 环、 甲酸乙酯、 乙酸乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸异丙酯、 乙酸甲酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 甲 酸丁酯、 DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、 DMA (Ν,Ν-二甲基乙酰胺） 或 DMSO (二甲基亚硕 中的一种或一种以上的混合液。
上述制备方法中式 （Π ) 所示化合物与 ΧΗ的摩尔比可为 1 : 0.1-50； 较合适的摩尔比为 1： 0.2-10； 最合适的摩尔比为 1 : 0.5-2； 如 ΧΗ为挥发性酸， ΧΗ的加入量可为式 （II ) 化合 物摩尔量的 10%以上的任何量。
上述制备方法中的反应温度可为 -40— 200°C ; 较合适的温度为 -20— 100°C ; 最合适的温 度为 0-80°C o
对实施例样品测定了质谱和 H'NMR, 测定结果证明式（II)所示化合物在与 XH反应成 盐过程中稳定， 没有副反应发生。
本发明公开的式 （I)所示化合物的单位使用剂量范围为 0. 1毫克一 250毫克； 优化的单 位使用剂量为 1毫克一 100毫克； 最佳单位使用剂量为： 5毫克到 50毫克。
本发明公幵的式 （I) 所示化合物最方便的单位使用剂量是与 5毫克、 10毫克、 25毫克 的式（Π )所示化合物等当量的式（I)所示化合物单位使用剂量， 其中最常使用的单位使用 剂量是与 10毫克和 25毫克的式 （II) 所示化合物等当量的单位使用剂量。
本发明中所述的单位使用剂量是指能施用于患者并且易于操作和包装的单元， 即单个剂 量。
式（I)所示化合物用作药物活性成分时的适应症为所有由降低病人体内 TNF ci 水平（浓 度） 而'可得到有效缓解及治疗的那些疾病， 包括但不限于炎症性、 感染性、 免疫性或恶性肿 瘤类疾病。 具体疾病种类包括但不限于败血症性休克（Sepsis Shock)、 内毒素休克、 血液动 力性休克（Hemodynamic Shock)、 脓毒症（Sepsis Syndrom) , 后局部缺血再灌注损伤（Post Ischemic Reperfusion Injury)、?§疾 (Malaria)、分支杆菌感染 (Mycobacterial Infection)、 脑膜炎（Meningiti s)、 银屑病（Psoriasis)、 充血性心脏衰竭（Congestive Heart Failure)、 纤维化疾病（Fibrotic disease)、 恶病质 (Cachexia)、 移植免疫排斥、 癌症、 自身免疫病 (Autoimmune disease)、 AIDS的机会致病感染 (Opportunistic Infection in AIDS)、 麻风 结节性红斑、 红斑狼疮、 顽固性红斑狼疮、 贝赫切特综合症、 局限性回肠炎 、 骨髓增生异 常综合症、类风湿性关节炎 （RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎（Rheumatoid Spondyl itis) . 多发性骨髓瘤、 甲状腺瘤、 肾癌、 前列腺癌、 淋巴瘤、 白血病和肝癌。
本发明公开的式（I)所示化合物可以制备成片剂、胶囊剂、粉针、溶液制剂、冻干粉针、 气雾剂、 喷剂、 膏剂、 贴剂、 滴眼剂、 滴耳剂或植入片等经由口服、 注射、 吸入、 滴眼、 滴 耳、 透皮、 直肠、 阴道给药等给药方式应用的制剂。
本发明公开的式 （I) 所示化合物的一个优势是可以制备成注射剂使用。
本发明公开的式 （I) 所示化合物的另一个优势是可以制备成缓释制剂使用。
本发明公开的式 （I) 所示化合物可与适合的其它药物组成复方使用，包括但不限于： obl imersen (Genasense®)、 remicade、 多西他赛、 塞来昔布、 美法仑、 地塞米松、 类固醇、 吉西他宾、 顺铂、 替莫唑胺、 依托泊苷、 环磷酰胺、 卡铂、 丙卡巴肼、 卡莫斯汀、 他莫昔芬、 拓普替康、 甲氨喋呤、 Arisa®、 紫杉醇、 紫杉特尔、 氟尿嘧啶、 亚叶酸、 依立替康、 希罗达、 CPT— 11、 干扰素 a、 PEG化的干扰素 α、 长春碱、 阿霉素、 长春新碱、 舒林酸、 泼尼松。 ' 本发明公开的式 （I) 所示化合物还可与合适中药萃取物组成复方使用。
本发明包括式 (I)所示化合物或其溶剂化物的应用， 其中 ΧΗ表示各种药学上可接受的 ¾ 酸， 其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制炎症因子可达成疗效的那些疾病或生理异常 的药物。
本发明所述的由抑制炎症因子可达成疗效的那些疾病或生理异常可为关节炎、 肝炎、 胃 炎、 消化道溃疡、 口腔溃疡、 肾炎、 鼻炎、 支气管炎、 COPD、 肺炎、 肺结核、 心肌炎、 胰 腺炎、 前列腺炎、 宫颈炎、 肠炎、 克郎综合症、 神经末梢炎、 脊髓炎、 脑炎、 帕金森氏症、 牛皮癣、 红斑狼疮、 顽固性皮炎、 麻风病、 帕金森氏症、 进行性脑萎缩症、 阿尔茨海默病、 肝硬化。
本发明还包括式 (I)所示化合物或其溶剂化物作为新生血管生成抑制剂的应用， 其中 XH 表示各种药学上可接受的强酸， 其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制新生血管生成可 达成疗效的那些疾病的药物。
本发明所述的由抑制新生血管生成可达成疗效的那些疾病为癌症， 包括但不限于骨髓 癌、 白血病、 肝癌、 脑瘤、 前列腺癌、 胃癌、 食道癌、 肠癌、 咽喉癌、 口腔癌、 鼻癌、 骨癌、 宫颈癌、 肺癌、 乳腺癌、 肾癌、 淋巴瘤、 卵巢癌、 胰腺癌、 肾上腺癌、 间皮细胞癌、 黑色素 瘤、 骨髓增生异常综合症、 膀胱癌、 头颈癌、 血癌、 神经母细胞瘤、 血管外皮细胞瘤、 直肠 癌。
本发明还公开了式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物：
XH表示硫酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物 （IA)， XH表示硫酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物 （IB )， XH表示硫酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物 （IC)， XH表示硝酸时的式（I)所示化合物或式（I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物（ΠΑ)， XH表示苯磺酸时的式（I)所示化合物或式（I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物（IIIA )， XH表示苯磺酸时的式（I)所示化合物或式（I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物（ΠΙΒ )， XH表示对甲苯磺酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物 (IVA),
XH表示对甲苯磺酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物 (IVB),
XH表示氢溴酸时的式（I)所示化合物或式（I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物（VA)，
XH表示甲磺酸时的式（I)所示化合物或式（I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物（VIA)，
XH表示甲磺酸时的式（I)所示化合物或式（I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物（VIB )，
XH表示盐酸时的式（I)所示化合物或式（I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物（VIIA)，
X射线粉末衍射图谱的测量条件：
样品量： 约 lOOmg
靶 ： Cu
滤片 ： 单色
电压 /电流： 40kV/ 100mA
狭缝： SS/DS 1 ° , RS 0.3mm
扫描速度： 8° /分
红外吸收的测试条件：
分辨率： 4cm—1
扫描次数： 20
光谱范围： 4000〜400 η·'
热分析与差热分析 (TG-DTA)的测试条件：
样品量： 约 6mg
参比物： A1203
升温速率： 10°C/min
进样： 0.7秒
上限： 250 °C
下限： 室温
( 1 ) 多晶型物 （IA)
X射线粉末衍射图谱中的峰
衍射角度 (2 Θ ) 强度（I/Io) 衍射角度 (2 Θ ,° ) 强度（I/Io)
16.52 74.7 22.321 63.2
17.04 16.4 25.403 14.8
18.763 10.9 26.098 95.7 19.46 100 26.78 37.8
20.422 25.6 29.084 16.5
20.817 16.8 34.715 11.1
21.940 32.4
(2) 多晶型物 (IB)
X射线粉末衍射图谱中的峰
Figure imgf000011_0001
多晶型物 （IB) 溴化钾中的红外吸收光谱波长 (nm):
453.2 526.48 653.76 692.33 767.54 806.11 844.68 950.75 1033.7 1076.1 1286.3 1315.2 1348 1400.1 1436.7 1504.2 1571.7 1618 1889.9 1951.6 2159.9 2698 3037.4 3172.4 3328.6 3810.7 3938 (3) 多晶型物 (IC)
X射线粉末衍射图谱中的峰
Figure imgf000011_0002
(4) 多晶型物 (IIA)
X射线粉末衍射图谱中的峰
Figure imgf000011_0003
(5) 多晶型物 （IIIA)
X射线粉末衍射图谱中的峰 衍射角度 (2 Θ ,° ) 强度（Wo) 衍射角度 (2 θ，° ) 强度 （I/Io)
4.799 100 20.799 30.7
9.681 13.6 22.201 23.7
13.818 23.4 24.041 37.2
15.418 36.6 24.559 29.6
17.658 46.3 26.580 16.6
18.602 20.9
(6 ) 多晶型物 （IIIB )
X射线粉末衍射图谱中的峰
Figure imgf000012_0001
多晶型物 （ΠΙΒ ) 溴化钾中的红外吸收光谱波长 (nm):
403.06 445.48 495.62 528.41 582.41 653.76 711.62 777.18 846.61
900.61 946.89 1062.6 1157.1 1215 1280.5 1313.3 1346.1 1394:3
1434.8 1477.2 1506.2 1573.7 1841.7 1878.4 2179.2 2723 3039.3
3135.7 3301.6 3708.5 3741.3 3799.1 3851.2
( 7 ) 多晶型物 （IVA)
X射线粉末衍射图谱中的峰
Figure imgf000012_0002
多晶型物 （IVA ) 溴化钾中的红外吸收光谱波长 (nm):
441.63 526.48 649.9 721.26 771.4 896.75 948.82 1020.2 1060.7 1137.8 1218.8 1282.5 1313.3 1394.3 1432.9 1475.3 1508.1 1619.9 1878.4 1940.1 1994.1 2144.5 2715.3 3012.3 3162.7 3299.7 3812.6 3939.9
( 8 ) 多晶型物 （IVB )
X射线粉末衍射图谱中的峰
Figure imgf000012_0003
(9) 多晶型物 （VA) X射线粉末衍射图谱中的峰
Figure imgf000013_0001
(10) 多晶型物 （VIA)
X射线粉末衍射图谱中的峰
Figure imgf000013_0002
(11) 多晶型物 （VIB) X射线粉末衍射图谱中的峰
Figure imgf000013_0003
(12) 多晶型物 (VIIA) X射线粉末衍射图谱中的峰
Figure imgf000013_0004
多晶型物 （VIIA ) 溴化钾中的红外吸收光谱波长 (nrn):
431.64 497.22 526.16 564.73 651.53 697.82 771.12 884.92 948.57 1029.6 1068.2 1218.6 1278.4 131 1.2 1349.8 1390.3 1438.5 1471.3 1500.2 1540.7 1621.7 1849.3 1870.6
1920.7 2100.1 2119.4 2138.7 2171.5 2221.6 2320 2348.9 2661.4 3010.5 3029.8 3251 ,6 3679.8 3710.7 3749.3 3809 3859.2 3909.3 3930.6 3971.1
本发明还提供了式 （I )所示化合物或式（I )所示化合物的溶剂化物的多晶型物的制备方 法：
方法 A、 将式 （II ) 所示的化合物溶于合适的溶剂， 将 XH加入， 搅拌， 过滤。
方法 B、 将 XH溶于合适的溶剂； 将式 （Π ) 所示的化合物加入； 搅拌， 过滤。
方法 C、 将式 （II ) 所示的化合物溶于合适的溶剂； 将 XH溶于合适的溶剂后加入到含 有式 （II ) 所示化合物的溶液中； 搅拌， 过滤。
上述制备方法中所述的溶剂可为任何合适的溶剂， 包括但不限于水、 醇、 酯、 酮、 醚、 酰胺、 砜或亚砜中的一种或一种以上的混合液。
上述制备方法中所述的合适的醇、 酯、 酮、 醚、 酰胺、 砜、 亚砜类溶剂， 包括但不限于 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丙酮、 丁酮、 乙醚、 异丙醚、 THF (四氢呋喃）、 1， 4一二掌 (六 环、 甲酸乙酯、 乙酸乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸异丙酯、 乙酸甲酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 甲 酸丁酯、 DMF (Ν,Ν-二甲基甲酰胺）、 DMA ( Ν,Ν-二甲基乙酰胺） 或 DMSO (二甲基亚砜） 中的一种或一种以上的混合液。
上述制备方法中式 （Π ) 所示化合物与 ΧΗ的摩尔比可为 1 : 0.1-50； 较合适的摩尔比为 1： 0.2-10； 最合适的摩尔比为 1 : 0.5-2； 如 ΧΗ为挥发性酸， ΧΗ的加入量可为式 （II ) 化合 物摩尔量的 10 %以上的任何量。
上述制备方法中的反应温度可为 -40— 200°C ; 较合适的温度为 -20— 100°C ; 最合适的温 度为 0—80V。
本发明公开的式 （I ) 所示化合物或式 （I ) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物的单位使 用剂量范围为 0. 1毫克一 250毫克； 优化的单位使用剂量为 1毫克一 100毫克； 最佳单位使 用剂量为： 5毫克到 50毫克。
本发明公幵的式 （I ) 所示化合物或式 （I ) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物最方便的 单位使用剂量是与 5毫克、 10毫克、 25毫克的式 （II ) 所示化合物等当量的式 （I ) 所示化 合物单位使用剂量， 其中最常使用的单位使用剂量是与 10毫克和 25毫克的式 （II ) 所示化 合物等当量的单位使用剂量。
本发明中所述的单位使用剂量是指能施用于患者并且易于操作和包装的单元， 即单个剂
M o
式 （I ) 所示化合物或式 （I ) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物用作药物活性成分时的 适应症为所有由降低病人体内 TNF ci 水平 （浓度） 而可得到有效缓解及治疗的那些疾病， 包 括但不限于炎症性、 染性、 免疫性或恶性肿瘤类疾病。 具体疾病种类包括但不限于败血症 性休克（Sepsis Shock)、 内毒素休克、血液动力性休克（Hemodynamic Shock)、脓毒症（Sepsis Syndrom)、 后局部缺血再灌注损伤 (Post Ischemic Reperfusion Injury)、 疫疾（Malaria)、 分支杆菌感染（Mycobacterial Infection)、 脑膜炎（Meningitis)、 银屑病（Psoriasis)、 充 血性心脏衰竭（Congestive Heart Failure) 纤维化疾病（Fibroti c disease)、 恶病质 (Cachexia)、 移植免疫排斥、 癌症、 自身免疫病（Autoimmune disease)、 AIDS的机会致病感 染（Opportunistic Infection in AIDS)、 麻风结节性红斑、 红斑狼疮、 顽固性红斑狼疮、 贝赫切特综合症、 局限性回肠炎 、 骨髓增生异常综合症、 类风湿性关节炎 （RA)、 肝炎、 肾 炎、 类风湿性脊椎炎（Rheumatoid Spondylitis) . 多发性骨髓瘤、 甲状腺瘤、 肾癌、 前列腺 癌、 淋巴瘤、 白血病和肝癌。
本发明公开的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物可以制备 成经由口服、 注射、 吸入、 滴眼、 滴耳、 透皮、 直肠或阴道给药等给药途径应用的制剂， 包 括但不限于注射剂、 针剂、 粉针剂、 冻干粉针剂、 片剂、 胶囊剂、 滴丸、 喷雾剂、 滴眼剂、 滴耳剂、 贴剂、 膏剂、 植入剂、 缓释制剂或溶液制剂。
本发明公开的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物可与适合 的其它药物组成复方使用，包括但不限于： oblimersen (Genasense®；)、 remicade, 多西他赛、 塞来昔布、 美法仑、 地塞米松、 类固醇、 吉西他宾、 顺铂、 替莫唑胺、 依托泊苷、 环磷酰胺'、 卡铂、 丙卡巴肼、 卡莫斯汀、 他莫昔芬、 拓普替康、 甲氨喋呤、 Arisa®、 紫杉醇、 紫杉特尔； 氟尿嘧啶、 亚叶酸、 依立替康、 希罗达、 CPT— 11、 干扰素 a、 PEG化的干扰素 α、 长春碱 阿霉素、 长春新碱、 舒林酸或泼尼松中的一种或多种。 - 本发明公开的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物还可与合 适中药萃取物组成复方使用。
本发明包括式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物的应用， 其 中 ΧΗ表示各种药学上可接受的强酸， 其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制炎症因子 可达成疗效的那些疾病或生理异常的药物。
本发明所述的由抑制炎症因子可达成疗效的那些疾病或生理异常包括但不限于关节炎、 肝炎、 胃炎、 消化道溃疡、 口腔溃疡、 肾炎、 鼻炎、 支气管炎、 COPD、 肺炎、 肺结核、 心 肌炎、 胰腺炎、 前列腺炎、 宫颈炎、 肠炎、 克郎综合症、 神经末梢炎、 脊髓炎、 脑炎、 帕金 森氏症、 牛皮癣、 红斑狼疮、 顽固性皮炎、 麻风病、 帕金森氏症、 进行性脑萎缩症、 阿尔茨 海默病或肝硬化。
本发明还包括式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物作为新生 血管生成抑制剂的应用， 其中 XH表示各种药学上可接受的强酸， 其特征为所述的应用为制 备用于治疗由抑制新生血管生成可达成疗效的那些疾病的药物。
本发明所述的由抑制新生血管生成可达成疗效的那些疾病为癌症， 包括但不限于骨髓 癌、 白血病、 肝癌、 脑瘤、 前列腺癌、 胃癌、 食道癌、 肠癌、 咽喉癌、 口腔癌、 鼻癌、 骨癌、 宫颈癌、 肺癌、 乳腺癌、 肾癌、 淋巴瘤、 卵巢癌、 胰腺癌、 肾上腺癌、 间皮细胞癌、 黑色素 瘤、 骨髓增生异常综合症、 膀胱癌、 头颈癌、 血癌、 神经母细胞瘤、 血管外皮细胞瘤或直肠 癌。
附图说明
图 1 : XH表示硫酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物
(IA) 的 X粉末衍射图谱，
图 2: XH表示硫酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物
(IB) 的 X粉末衍射图谱，
图 3: XH表示硫酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物
(IC) 的 X粉末衍射图谱，
图 4: XH表示硝酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物 (IIA) 的 X·粉末衍射图谱，
图 5: XH表示苯磺酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型 物 （IIIA) 的 X粉末衍射图谱，
图 6: XH表示苯磺酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型 物 （ΙΠΒ ) 的 X粉末衍射图谱，
图 7: XH表示对甲苯磺酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多 晶型物 （IVA) 的 X粉末衍射图谱，
图 8: XH表示对甲苯磺酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多 晶型物 （IVB) 的 X粉末衍射图谱，
图 9: XH表示氢溴酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型 物 （VA) 的 X粉末衍射图谱，
图 10: XH表示甲磺酸时的式 （I)所示化合物或式 （I)所示化合物的溶剂化物的多晶型 物 （VIA) 的 X粉末衍射图谱，
图 11 : XH表示甲磺酸时的式 （I)所示化合物或式 （I)所示化合物的溶剂化物的多晶型 物 （VIB) 的 X粉末衍射图谱，
图 12: XH表示盐酸时的式 （I)所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物 (VIIA) 的 X粉末衍射图谱，
图 13: XH表示硫酸时的式 （I) 所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物 (IB) 的红外吸收图谱，
图 14: XH表示苯磺酸时的式 （I)所示化合物或式 （I)所示化合物的溶剂化物的多晶型 物 （IIIB) 的红外吸收图谱，
图 15: XH表示对甲苯磺酸时的式 （I ) 所示化合物或式 （I )所示化合物的溶剂化物的多 晶型物 （IVA) 的红外吸收图谱，
图 16: XH表示盐酸时的式 （I)所示化合物或式 （I) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物 (VI1A) 的红外吸收图谱，
图 17: 溶解度测定标线
具体实施方式 缩写标示： mg: 毫克， kg: 公斤， mL: 毫升。
化合物 （II) 的有机强酸盐的制备 （实施例 1一 6)
取 （11， 其中 Y表示 H) 所示的化合物 (518mg) 和等摩尔的有机酸加入乙醇中， 加热搅 拌， 加入少量水， 继续搅拌 30分钟后， 然后室温搅拌， 析出固体后继续搅拌 4小时， 抽滤， 滤饼真空千燥 10小时。 所得盐 （1 : 1 ) 的水中溶解度见表一。
表一： （II, ， 其中 Y表示 H) 的有机酸盐在水中的溶解度
实施例 有机酸 溶解度 （mg/mL, 15°C )
实施例 1 苯磺酸 3.76
实施例 2 甲磺酸 1.85
实施例 3 对甲苯磺酸 7.03
实施例 4 1一萘磺酸 5.60
实施例 5 2—萘磺酸 6.20
实施例 6 1,5—萘二磺酸 >500
(11，其中 Y表示 H) 自由碱. H20 0.29
实施例 7
取 （II , 其中 Y表示 H) 所示的化合物 518mg加入乙醇中并在室温搅拌下慢慢加入 lmL 硫酸 (98%)， 搅拌至体系变澄清， 搅拌过夜得到固体， 抽滤， 滤饼真空干燥 10小时， 得到含 4个结晶水的 (II) 的硫酸氢盐 (11： 硫酸 = 1 :1 )。 元素分析： C13H13N303.H2S04.4H20， 计 算值 C 36.36%, H 5.36%, N 9.79%,实测值 C 35.79%, H 4.59%, N 9.68%, 熔点： 277.0-278.8 °C 分解， 水溶性： >1000mg/ml (15°C)。
实施例 8
取（11，其中 Y表示 C )所示的化合物 546mg加入乙醇中并在室温搅拌下慢慢加入 lmL 硫酸 (98%)， 搅拌至体系变澄清， 搅拌过夜得到固体， 抽滤， 滤饼真空干燥 10小时， 得到含 1个结晶水的 （11， 其中 Y表示 C ) 的硫酸氢盐 （II: 硫酸 = 1 :1 )。
实施例 9
取 （11， 其中 Y表示 F) 所示的化合物 547mg加入乙醇中并在室温搅拌下慢慢加入 lmL 硫酸 (98%)， 搅拌至体系变澄清， 搅拌过夜得到固体， 抽滤， 滤饼真空干燥 10小时， 得到含 1个结晶水的 （II, 其中 Y表示 F) 的硫酸氢盐 （Π: 硫酸 = 1 : 1 )。
实施例 10
取（11，其中 Y表示 H)所示的化合物（518mg)加入无水乙醇 30mL; 室温搅拌下将 lmL 浓硝酸 (65%)加入到 （II) 的无水乙醇溶液中， 体系澄清， 搅拌 2小时后析出固体， 抽滤， 滤 饼真空干燥 10 小时， 得到 （II ) 的硝酸盐 （1 : 1 ) (含 2 晶水）。 元素分析
CI3HI3N303.HN03.2H20，计算值 C 43.58%, Η 5·03%， Ν 15.64%,实测值 C 43.83%， Η 4.87%, Ν 16.98%， 熔点： 225.5°C , 水溶性： 3.68 mg/ml (15°C)。
实施例 11
取 （Π , 其中 Y表示 H) 所示的化合物 （518mg) 加入无水乙醇 30mL; 加入 lmL浓盐 酸 (38%)， 加热搅拌， 加入少量水使体系变澄清， 室温继续搅拌析出固体， 抽滤， 滤饼真空 干燥 10小时， 得到（II)的盐酸盐（1 :1 ) (含 1个结晶水)。元素分析： C13H13N303.HC1.1H20， 计算值 C 43.58%, H 5.03%， N 15.64%, 实测值 C 43.83%, H 4.87%, N 16.98%, 熔点： 238.5-238.7°C , 水溶性： 1.23 mg/ml (15°C)。
实施例 12
取 （II , 其中 Y表示 H) 所示的化合物 （518mg) 加入无水乙醇 30mL; 加入 lmL浓磷 酸 (85%)， 放入油浴加热至回流， 加入少量水使体系变澄清， 回流 30分钟， 取出室温搅拌， 析出固体后继续搅拌 4小时，抽滤，滤饼真空干燥 10小时，得到原料（II,其中 Y表示 H) (含 1个结晶水)。 元素分析： C13H13N303.H20， 计算值 C 53.5%， H 5.14%, N 14.4%, 实测值 C 54.19%, H 4.75%, N 14.5%, 水溶性： 0.57 mg/ml (15°C)。
实施例 13
取 （11， 其中 Y表示 H) 所示的化合物 （518mg) 加入无水甲醇 lOOmL; 加入 98%浓硫 酸 (200mg) 的无水甲醇 （lOOmL) 溶液， 室温搅拌 30min使体系变澄清， 减压旋蒸除溶剂得 固体后加入无水 THF继续搅拌 1小时， 抽滤， 滤饼真空干燥 10小时， 得到 （11， 其中 Y表 示 H) 的硫酸盐 （2:1 )。
实施例 14
取 （11， 其中 Y表示 H) 所示的化合物 （518mg) 加入无水甲醇 lOOmL; 加入 1， 5—萘 二磺酸 (288mg) 的无水甲醇 （lOOmL) 溶液， 室温搅拌 30min使体系变澄清， 减压旋蒸除溶 剂得固体后加入无水 THF继续搅拌 1小时， 抽滤， 滤饼真空干燥 10小时， 得到（11， 其中 Y 表示 H) 的 1， 5—萘二磺酸 （2:1 )。
实施例 15
取 （11， 其中 Y表示 H) 所示的化合物 （518mg) 加入无水乙醇 30mL; 加入 0.27mL氢 溴酸 (40%水溶液)，， 室温搅拌使体系变澄清， 慢慢析出固体后继续搅拌过夜， 抽滤， 滤饼真 空干燥 10小时， 得到 （11， 其中 Y表示 H) 的氢溴酸盐 （1 :1 ) (含 1个结晶水)。 元素分析： C13H,3N303.HBr.lH20, 计算值 C 43.58%， H 4.47%, N 11.73%, 实测值 C 43.24%， H 4.70%, N 11.68%, 熔点： 217°C分解， 水溶性： 5.5 mg/ml (15°C)。
化合物 （Π， 其中 Y表示 H) 与有机弱酸反应 （实施例 16— 26)
取（11， 其中 Y表示 H)所示的化合物 (518mg)加入无水乙醇 30mL溶解得到 （11， 其中 Y 表示 H) 的无水乙醇溶液， 取等摩尔的有机弱酸并加入 10mL无水乙醇配成溶液， 将有机酸 的乙醇溶液加入到（11， 其中 Y表示 H)的无水乙醇溶液中油浴加热至回流， 加入少量水使体 系变澄清， 回流 30分钟后， 取出室温搅拌， 析出固体后继续搅拌 4小时， 抽滤， 滤饼真空 千燥 10小时 HNMR证明为原料 （11， 其中 Y表示 H) (或含 1个结晶水的原料 （11， 其中 Y 表示 H) )o
实施例 有机酸 实施例 16 实施例 17 丁二酸
实施例 18 富马酸
实施例 19 马来酸
实施例 20 草酸
实施例 21 谷氨酸
实施例 22 维 C酸
实施例 23 乙酸
实施例 24 葡萄糖酸
实施例 25 水杨酸
实施例 26 烟酸 实施例 27
3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2，6-二酮硫酸氢盐四水合物（实施例 7)水溶液的 稳定性
将 17mg 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮硫酸氢盐四水合物 （相当于 10mg 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮） 溶于 10ml去离子水， 室温放置 12小时， 含量高于标示量的 98%。
实施例 28 多晶型物（IA)的制备
在 100ml 单口瓶中加入 550mg 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮和 30ml无水乙醇， 室温搅拌下加入 lml浓硫酸， 室温搅拌过夜， 抽滤。 ' 实施例 29 多晶型物 (IB)的制备
在 250m] 单口瓶中加入 5. 181g 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2，6-二酮和 150ml无水乙醇， 室温搅拌下加入 2ml浓硫酸， 加热回流， 室温搅拌过夜， 抽滤。
实施例 30 多晶型物（IC)的制备
在 250ml 单口瓶中加入 2. 59g 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2，6-二酮和 30ml丙酮； 将 2.2ml浓硫酸溶于 20ml丙酮中室温搅拌下滴加入反应瓶中， 滴毕于 55Γ搅拌 30min后， 室温搅拌过夜， 抽滤。
实施例 31 多晶型物（ΠΑ)的制备
在 100ml 单口瓶中加入 506mg 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2，6-二酮和 30ml无水乙醇， 室温搅拌下加入 lmr浓硝酸， 室温搅拌过夜， 抽滤。
实施例 32 多晶型物（ΙΠΑ)的制备
在 100ml 单口瓶中加入 518mg 3-(4-氨基小氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮和 30ml无水乙醇，室温搅拌下加入苯磺酸 378mg和 0.5ml水，加热回流 30min，室温搅拌过夜， 抽滤。
实施例 33 多晶型物（ΙΠΒ)的制备
在 500ml单口瓶中加入 4. 637g苯磺酸和 200ml乙醇， 加入 6. 473g 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3- 二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮和 9ml水， 加热回流 30min， 室温搅拌过夜， 抽滤。
实施例 34 多晶型物 (IVA)的制备
在 100ml 单口瓶中加入 519mg 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2，6-二酮和 40ml无水乙醇， 室温搅拌下加入 352mg对甲苯磺酸和 lml水， 加热回流 30min， 室温搅拌 过夜， 抽滤。
实施例 35 多晶型物 (VA)的制备
在 100ml 单口瓶中加入 519mg 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮和 40ml无水乙醇， 室温搅拌下加入 0.27ml氢溴酸， 室温搅拌过夜， 抽滤。
实施例 36 多晶型物 (VIA)的制备
在 250ml 单口瓶中加入 2. 593g 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮和 70ml无水乙醇； 将 0.78ml甲磺酸溶于 10ml无水乙醇和 lml水的混合溶液， 室温搅拌下滴加 入反应瓶中， 室温搅拌过夜， 抽滤。
实施例 37 多晶型物 (VIB)的制备
在 500ml 单口瓶中加入 6. 472g 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮和 300ml无水乙醇， 室温搅拌下加入 1.62ml甲磺酸， 加热回流 30min， 室温搅拌过夜， 抽滤。 · 实施例 38 多晶型物 (VIIA)的制备
在 250ml 单口瓶中加入 5. 180g 3-(4-氨基小氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮和 150ml无水乙醇， 室温搅拌下加入 1.6ml浓盐酸和 10ml水， 室温搅拌过夜， 抽滤。
实施例 39 多晶型物 (VIIA)的制备 ' 在 250ml 三口瓶中加入 1. 038g 3-(4-氨基小氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮和 35ml四氢呋喃， 室温搅拌下通入 HC1气体 1小时， 室温搅拌， 抽滤。
实施例 40 多晶型物（VIIA)的制备
在 100ml 单口瓶中加入 1. 038g 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮和 30ml无水乙醇， 加热至 60°C , 搅泮下加入 6N盐酸至得澄清溶液， 将反应液降至 -20°C， 过 夜， 抽滤。
实施例 41 多晶型物 (VIIA)的制备
在 100ml 单口瓶中加入 1. 037g 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢异吲哚 -2-基)哌啶 -2,6-二酮和 30ml无水乙醇， 加热至 60°C， 搅拌下加入 6N盐酸至得澄清溶液， 室温放置过夜， 抽滤。 实施例 42 多晶型物（IVB)的制备
在 250ml单口瓶中加入 5. 18g 3- (4-氨基- 1-氧代- 1, 3-二氢异吲哚- 2-基）哌啶- 2, 6-二酮 和 80ml无水乙醇和 20ml水， 加热至 80°C， 得澄清溶液， 加入 4. 18g对甲苯磺酸， 降至室温 后继续搅拌 3. 5小时， 抽滤。 溶解度测定：
各实施例样品水中饱和溶解度的测定：
标准曲线的配置：
将各实施例样品溶液定性于波长范围为 190- 900nm做紫外光谱扫描，最大吸光度定为 2， 在 304nm处所有待测物具有相同一致的吸收峰， 在 205-190™区域内尽管有其他吸收蜂， 但
1 峰形略有区别， 其最大吸收峰波长也有差别， 故确定浓度-吸光度测定的固定波长为 304nm。 在饱和溶液配制过程中， 发现实施例 7的溶解度大于 lg/mL， 故被选定以该化合物做浓 度 -吸光度标准曲线。
取实施例 7 ( 279. 26mg)加蒸馏水于 100毫升容量瓶定溶，此时溶液浓度为 2. 793mg/mL ; 分别取上述溶液 lmL，， 2mL, 3mL， 5mL， 分别于 50毫升容量瓶定溶， 此时溶液浓度分别为 0. 056 mg/mL, 0. 112rag/mL , 0. 167mg/mL, 0. 279mg/mL, 以吸光度 -浓度为坐标做标准曲线， Y 2相关系数为 0. 99951 (见说明书附图）。
取样品少量配制成体积为 5毫升的饱和溶液， 放置于 25Ό恒温水浴中恒温约 1小时， 取 上清液， 根据标准曲线范围稀释合适的倍数， 紫外分光光度计测定测其浓度， 并将测定读数 乘以稀释倍数得到待测物溶解度。

Claims

权 利 要 求 书 、一种式 (I)所示的化合物或其溶剂化物，其中 XH代表各种药学上可接受的强酸， Y表示 H、 CH3或 F， 其特征为所述的强酸为 pKa<pKal(磷酸)的有机酸或无机酸，
Figure imgf000022_0001
、 权利要求 1中的强酸， 其特征为所述的强酸为盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸或取代磺酸。 、 权利要求 2中的取代磺酸， 为甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 1一萘磺酸、 2—萘磺酸、 1， 5—萘二磺酸或吡啶磺酸。
、 权利要求 1 中式 (I)所示化合物的制备方法， 其中 XH表示各种药学上可接受的强酸， Y 表示 H、 。 或？， 其特征为式 (II)所示化合物与 XH所示的酸在合适的溶剂体系中反应 制得，
Figure imgf000022_0002
、 权利要求 1 中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的应用， 其中 XH表示各种药学上可接受的 强酸， Y表示 H、 CH3或F， 其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制炎症因子可达成 疗效的那些疾病或生理异常的药物。
、 权利要求 1 中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的应用， 其中 XH表示各种药学上可接受的 酸， Y表示 H、 CH3或 F， 其特征为所述的应用为制备用于治疗由抑制新生血管生成可达 成疗效的那些疾病的药物。
、 含有至少一种权利要求 1 中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的制剂， 其中 XH表示各种药 学上可接受的酸， Y表示 H、 CH3或 F， 其特征为所述的制剂为片剂、 胶獎剂、 粉针、 溶 液制剂、 冻千粉针、 气雾剂、 喷剂、 膏剂、 贴剂、 滴眼剂、 滴耳剂或植入片等经由注射、 口服、 吸入、 透皮吸收、 滴眼、 滴耳、 直肠或阴道给药方式使用的制剂。
、 权利要求 1中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物。 、权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为 XH.表示硫酸， Y表示 H时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (IA)的 X射线粉末衍射图谱具有以下峰:
衍射角度 (2 Θ ,° ) 强度 （I/lo) 衍射角度 (2 Θ，° ) 强度 （1/10)
16.52 74.7 22.321 63.2
17.04 16.4 25.403 14.8
18.763 10.9 26.098 95.7
19.46 100 26.78 37.8
20.422 25.6 29.084 16.5
20.817 16.8 34.715 11.1
21.940 32.4
、 权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为 XH表示硫酸， Y表 示 H时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (IB)的 X射线粉末衍射图谱具有以下峰:
Figure imgf000023_0001
1、 权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为 XH表示硫酸， Y '表 示 H时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (IC)的 X射线粉末衍射图谱具有以下峰:
Figure imgf000023_0002
2、 权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为 XH表示硝酸， Y表 示 H时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (ΠΑ)的 X射线粉末衍射图谱具有以下 峰：
Figure imgf000023_0003
、 权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为 XH表示苯磺酸， Y 表示 H时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (ΙΠΑ)的 X射线粉末衍射图谱具有以 下峰：
Figure imgf000024_0001
、 权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为 XH表示苯磺酸， Y 表示 H吋式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (ΙΠΒ)的 X射线粉末衍射图谱具有以 下峰：
Figure imgf000024_0002
、权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为 ΧΗ表示对甲苯磺酸， Υ表示 Η时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (IVA)的 X射线粉末衍射图谱具有 以下峰：
Figure imgf000024_0003
、权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物，其特征为 ΧΗ表示对甲苯磺酸， Υ表示 Η时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (IVB)的 X射线粉末衍射图谱具有 以下峰-
Figure imgf000024_0004
7、 权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为 ΧΗ表示氢溴酸， Υ 表示 Η时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (VA)的 X射线粉末衍射图谱具有以下 峰：
Figure imgf000024_0005
11.963 29.1 24.639 91.5
15.118 17.7 25.920 70.1
16.879 50.9 26.839 42.2
20.479 41.6 28.140 30.5
20.896 18.7 30.040 20.7
21.481 100 31.120 36.6
22.760 23.1 33.539 24.6
23.520 19.8 35.081 19.4
、 权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为 XH表示甲磺酸， Y 表示 H时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (VIA)的 X射线粉末衍射图谱具有以 下峰：
Figure imgf000025_0001
、 权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为 XH表示甲磺酸， Y 表示 H时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (VIB)的 X射线粉末衍射图谱具有以 下峰：
Figure imgf000025_0002
、 权利要求 8中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为 ΧΗ表示盐酸， Υ表 示 Η时式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物 (VIIA)的 X射线粉末衍射图谱具有以下 峰：
Figure imgf000025_0003
、 制备权利要求 8— 20任一项中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物的方法， 其特征 为式 (Π)所示化合物与 XH所示的酸在合适的溶剂体系中反应制得，
Figure imgf000026_0001
(II) 。
、 权利要求 8— 20任一项中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物的应用， 其特征为所 述的应用为制备用于治疗由抑制炎症因子可达成疗效的那些疾病或生理异常的药物。 、 权利要求 8— 20任一项中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物的应用， 其特征为所 述的应用为制备用于治疗由抑制新生血管生成可达成疗效的那些疾病的药物。
、含有至少一种权利要求 8— 20任一项中式 (I)所示化合物或其溶剂化物的多晶型物的制剂， 其特征为所述的制剂为片剂、 胶囊剂、 粉针、 溶液制剂、 冻干粉针、 气雾剂、 喷剂、 膏 剂、 贴剂、 滴眼剂、 滴耳剂或植入片等可经由注射、 口服、 吸入、 透皮吸收、 滴眼、 滴 耳、 直肠或阴道给药方式使用。
、 权利要求 5或 22中的应用， 其特征为所述的疾病为关节炎。
、 权利要求 5或 22中的应用， 其特征为所述的疾病为肝炎、 胃炎、 胃溃疡、 消化道溃疡、 口腔溃疡、 肾炎、 鼻炎、 支气管炎、 COPD、肺炎、 肺结核、 心肌炎、 胰腺炎、 前列腺炎、 宫颈炎、 肠炎、 克郎综合症、 神经末梢炎、 脊髓炎、 脑炎、 腹膜炎、 帕金森氏症、 牛皮 癣、 红斑狼疮、 顽固性皮炎或麻风病。
、 权利要求 6或 23中的应用， 其特征为所述的疾病为癌症。
、 权利要求 6或 23 中的应用， 其特征为所述的癌症为骨髓癌、 白血病、 肝癌、 脑瘤、 前 列腺癌、 胃癌、 食道癌、 肠癌、 咽喉癌、 口腔癌、 鼻癌、 骨癌、 宫颈癌、 肺癌、 乳腺癌、 肾癌、 淋巴瘤、 卵巢癌、 胰腺癌、 肾上腺癌、 间皮细胞癌、 黑色素瘤或骨髓增生异常综 合症。
PCT/CN2009/000258 2008-03-13 2009-03-11 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用 WO2009111948A1 (zh)

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