TWI643858B - 結晶型（８Ｓ，９Ｒ）－５－氟－８－（４－氟苯基）－９－（１－甲基－１Ｈ－１，２，４－三唑－５－基）－８，９－二氫－２Ｈ－吡啶并［４，３，２－ｄｅ］呔－３（７Ｈ）－酮甲苯磺酸鹽 - Google Patents

結晶型（８Ｓ，９Ｒ）－５－氟－８－（４－氟苯基）－９－（１－甲基－１Ｈ－１，２，４－三唑－５－基）－８，９－二氫－２Ｈ－吡啶并［４，３，２－ｄｅ］呔－３（７Ｈ）－酮甲苯磺酸鹽 Download PDF

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Abstract

本文提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽形式(包含結晶型形式)，及其製備方法。本文亦提供包括(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽之醫藥組合物，亦提供使用(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽來治療諸如癌症等疾病或病況之方法。

Description

結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔 -3(7H)-酮甲苯磺酸鹽
本申請案係關於(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽形式，包含結晶型形式；製備(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮及其甲苯磺酸鹽形式之方法；及包括結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽形式之醫藥組合物。
相關申請案的交叉引用
本申請案主張在2010年10月21日申請之美國臨時申請案第61/405,476號之優先權權益，其內容係全文以引用方式併入本文中。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白質家族中之酶參與多種細胞功能，包含幫助修復DNA損傷。抑制PARP活性係治療某些癌症之有希望的治療方法。多種PARP抑制劑處於作為治療卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌及其他癌症之候選藥物之臨床及臨床前階段。美國公開案第2010/0035883號中揭示之一類PARP抑制劑包含(8S,9R)-5-氟- 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮。臨床前研究表明，此化合物對一些癌症患者而言可係可用療法。
美國公開案第2010/0035883號提供5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之合成及其(8S,9R)對映異構體之對掌性拆分。例如，參見U.S.2010/0035883，實例94及155，其出於所有目的全文以引用方式併入本文中。製備該化合物之其他方法闡述於WO 2011/097602中。為將諸如(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮等候選藥物轉移至可行之醫藥產品中，重要的是，應瞭解該候選藥物是否具有多晶型形式，以及該等形式在大規模生產、運輸、儲存及使用前製備時可能遇到的條件下之相對穩定性及互變。用穩健製程控制並產生穩定多晶型之能力可係獲得監管機構批准及銷售之關鍵。業內尋求高純度5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之大規模生產方法，此受到以下事實製約：尚未獲知影響此化合物穩定性之參數且尚無法獲得該化合物之多晶型形式。
在一態樣中，本文提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，甲苯磺酸鹽呈結晶型形式。在一些實施例中，本文提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽之固體形式，包含結晶型形式、非晶型形式或其混合物。
在另一態樣中，本文提供合成呈游離鹼形式(「游離鹼」)之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫- 2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之方法。
在另一態樣中，提供製備(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽之方法。在某些實施例中，自存於四氫呋喃(THF)中之懸浮液製備甲苯磺酸鹽。
在另一態樣中，本申請案提供包括如本文中所述之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽或其固體形式之醫藥組合物。
在另一態樣中，本申請案提供用(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽(在另一實例中係其結晶型形式)或其組合物治療癌症之方法。
圖1提供結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]吠-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽之粉末X射線粉末繞射(XRPD)圖案之5個實例的疊加。
圖2a提供來自丙酮-THF製備之結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型8之差示掃描量熱(DSC)圖。
圖2b提供來自丙酮-THF製備之結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型8之熱重分析(TGA)圖。
圖3a提供來自DCM-ACN製備之結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型5之DSC圖。
圖3b提供來自DCM-ACN製備之結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)- 9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型5之TGA圖。
圖4a提供來自丙酮製備之結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型6之DSC圖。
圖4b提供來自丙酮製備之結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型6之TGA圖。
圖5a提供來自THF製備之結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型7之DSC圖。
圖5b提供來自THF製備之結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型7之TGA圖。
圖6提供結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型之X射線粉末繞射(XRPD)光譜圖。
圖7a提供結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型之DSC圖。
圖7b提供結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型之TGA圖。
圖8繪示來自丙酮-THF製備之結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型8之X射線粉末繞射(XRPD)光譜圖。
圖9提供來自丙酮-THF製備之結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型8之動態蒸汽吸附等溫線圖。
圖10a提供在三種外套細胞淋巴瘤細胞系(1000個細胞/孔)中對游離鹼進行單一藥劑細胞毒性分析之數據。
圖10b提供在三種外套細胞淋巴瘤細胞系(5000個細胞/孔)中對游離鹼進行單一藥劑細胞毒性分析之數據。
圖11a提供在兩種頭頸癌細胞系中對游離鹼進行單一藥劑細胞毒性分析之數據。
圖11b提供在PE/CA-PJ34頭頸癌細胞系中對游離鹼進行單一藥劑細胞毒性分析之數據。
圖12提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽多晶型之固態13C NMR光譜。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮係用於治療包含(例如)以下癌症之有希望的候選藥物：白血病(包含急性髓性白血病、慢性淋巴球性白血病)、骨髓發育不良症候群、結腸癌、EBV-相關腫瘤(包含伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、鼻咽癌、AIDS患者之淋巴瘤、AIDS患者之平滑肌腫瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、免疫抑制患者之淋巴組織增生病、免疫抑制患者中之平滑肌肉瘤、EBV+胃癌、EBV+乳癌、T-細胞淋巴瘤)、子宮內膜癌(包含癌及肉瘤)、胃腸基質腫瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、淋巴瘤(包含外套細胞淋巴瘤)、黑色素瘤、乳癌(包含轉移性乳癌、BRCA陽性乳癌及BRCA陰性乳癌)、卵巢癌(包含晚期卵巢 癌、高分化漿液性卵巢癌、鉑敏感性卵巢癌、鉑抗性卵巢癌、鉑難治性卵巢癌及BRCA陰性卵巢癌)、宮頸癌、胰腺癌(包含BRCA陰性胰腺癌)、腹膜癌、前列腺癌(包含BRCA陰性前列腺癌、轉移性前列腺癌及閹割抗性前列腺癌)、遺傳性非息肉病性結腸癌(HNPCC)、肺癌(包含非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、結腸直腸癌、子宮癌肉瘤、實體腫瘤(例如膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎、肺、非胰腺內分泌器官(甲狀腺)癌及頭頸之實體腫瘤)及血液腫瘤。
本文提供產生化合物、包含該化合物之甲苯磺酸鹽形式之方法。本文所提供之方法與先前所報導之呈游離鹼形式之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之合成(例如，參見US 2010/0035883)相比，提供(例如)改良之產物回收及/或較少處理步驟，且適合於化合物之大規模生產。在一實施例中，如下文實例中所示，所製備呈結晶型形式之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽之穩定性超過與化合物之游離鹼及其他鹽相關之其他固體形式，或具有其他有利性質。本文所提供之實例證實，可使用某些不同溶劑來形成(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽多晶型。
術語
下文將定義多個術語以助於理解本文所述之揭示內容。通常，本文所用之命名及本文所述之有機化學、醫學化學及藥理學實驗室程序係彼等已為業內所熟知且普遍採用者。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語通常皆具有與熟習本揭示內容所屬技術者普遍所瞭解含義相同之含義。
縮寫
如本文中所使用，當提及「(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮」或其式時， 除非所提及上下文中另有說明或明確指出，否則係指化合物之游離鹼形式。
應理解，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽包括(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之陽離子(例如，在一實施例中，在一個原子位置處質子化，或在其他實施例中，在一個以上之原子位置處質子化)及對甲苯磺酸之陰離子，其中該陰離子在本文中稱作「甲苯磺酸根」。在某些實施例中，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯 磺酸鹽之固體形式可包括約1：1之陽離子與陰離子之莫耳比。在某些實施例中，固體鹽中陽離子與陰離子之莫耳比可係約1：1.33、約1：1.5或約1：2。
除非另外指定，否則如本文中所使用，術語「約」及「大約」在結合組合物或劑型之成份之劑量、量或重量百分比使用時，意指為彼等熟習此項技術者所承認之可提供與自指定劑量、量或重量百分比獲得之藥理效應等效之藥理效應之劑量、量或重量百分比。具體而言，在此文中使用時，術語「約」及「大約」涵蓋與指定劑量、量或重量百分比相差15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%或0.5%以內之劑量、量或重量百分比。
除非另外指定，否則如本文中所使用，術語「約」及「大約」在結合所提供用以闡述特定固體形式之數值或數值範圍(例如，具體溫度或溫度範圍，例如闡述熔化、脫水、去溶劑化或玻璃轉化之溫度或溫度範圍；質量變化，例如隨溫度或濕度之質量變化；以(例如)質量或百分比表示之溶劑或水含量；或峰位置，例如13C NMR、DSC、TGA及XRPD分析中之峰位置)使用時指示，該值或值範圍可偏離熟習此項技術者認為合理且仍闡述該特定固體形式之程度。具體而言，術語「約」及「大約」在此文中使用時指示，數值或數值範圍可與所列舉值或值範圍相差5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%且仍闡述該特定固體形式。
術語「非晶型」或「非晶型形式」欲意指，所討論之物質、組份或產物如藉由(例如)XRPD所測定實質上不係結晶型，或其中所討論物質、組份或產物在顯微鏡下觀察時(例如)並非雙折射。在某些實施例中，包括物質之非晶型形式之樣品可實質上不含其他非晶型形式及/或結晶型形式。
術語「結晶型形式」或「晶體形式」係指化學化合物之結晶型 固體形式，包含(但不限於)單一組份或多組份晶體形式，例如，化合物之多晶型；或化合物之溶劑合物、水合物、籠合物、共晶體、鹽或其多晶型。本文中之術語「晶體形式」及相關術語係指給定物質之各種結晶型改變形式，包含(但不限於)多晶型、溶劑合物、水合物、共晶體及其他分子複合物、以及鹽、鹽之溶劑合物、鹽之水合物、鹽之其他分子複合物及其多晶型。物質之晶體形式可藉由業內已知之多種方法來獲得。此等方法包含(但不限於)熔體再結晶、熔體冷卻、溶劑再結晶、在受限空間中(例如，在奈米孔或毛細管中)再結晶、在表面或模板上(例如，在聚合物上)再結晶、在添加劑(例如，共晶體抗衡分子)存在下再結晶、去溶劑化、脫水、迅速蒸發、迅速冷卻、緩慢冷卻、蒸汽擴散、昇華、研磨及溶劑微量研磨。
表徵晶體形式及非晶型形式之技術包含(但不限於)TGA、DSC、XRPD、單晶X射線繞射法、振動光譜法(例如，IR及拉曼(Raman)光譜法)、固態NMR、光學顯微術、高溫載物台光學顯微術、SEM、電子晶體學及定量分析、PSA、表面積分析、溶解度研究及溶解研究。
如本文所使用且除非另有說明，否則術語「水合物」意指化合物或其鹽，進一步包含化學計量量或非化學計量量之藉由非共價分子間力結合之水。如本文所使用且除非另有說明，否則術語「溶劑合物」意指藉由使一或多個溶劑分子與本文所提供之化合物或其鹽結合而形成之溶劑合物。術語「溶劑合物」包含水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及諸如此類)。(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之溶劑合物(例如水合物)可係結晶型或非結晶型。
術語「醫藥上可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體填充劑或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或封裝材 料。在一實施例中，每一組份之「醫藥上可接受的」之含義係：與醫藥調配物之其他成份相容，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相稱。例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe等人編輯；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編輯；Gower Publishing公司：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版；Gibson編輯；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2009。
術語「多晶型」或「多晶型形式」係指兩種或更多種包括相同分子或離子之晶體形式中之一種。不同多晶型可因晶格中分子或離子之排列或構象而具有不同物理性質，例如熔化溫度、熔合熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。由多晶型所展現之物理性質之不同可影響醫藥參數，例如儲存穩定性、可壓縮性、密度(在調配及產物製造中係重要的)及溶解速率(生物可用度中之重要因素)。穩定性之不同可由化學反應性之變化(例如，差異性氧化，其使得劑型在包括一種多晶型時比包括另一種多晶型時褪色更迅速)、機械變化(例如，在儲存中，隨著動力學有利的多晶型轉換為熱力學上更穩定之多晶型，錠劑粉碎)或二者(例如，在高濕度下，一種多晶型之錠劑更易分解)所致。由於溶解度/溶解不同，在極端情形中，一些多晶型轉化可導致效力不足，或在另一極端情形下，可產生毒性。另外，結晶型形式之物理性質在處理中可係重要的；例如，一種多晶型可能更易於形成溶劑合物或可能難以過濾並洗滌出雜質(例如，多晶型之間，顆粒形狀及粒徑分佈可能不同)。
如本文中所使用且除非另有說明，否則術語「立體異構體純」意指組合物包括化合物之一種立體異構體且實質上不含該化合物之其他立體異構體。在某些實施例中，本文提供立體異構體純之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮，其實質上不含包含(例如)(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之其他立體異構體。在某些實施例中，立體異構體純之化合物包括大於約80重量%之化合物之一種立體異構體及小於約20重量%之化合物之其他立體異構體、大於約90重量%之化合物之一種立體異構體及小於約10重量%之化合物之其他立體異構體、大於約95重量%之化合物之一種立體異構體及小於約5重量%之化合物之其他立體異構體、大於約97重量%之化合物之一種立體異構體及小於約3重量%之其他立體異構體或大於約99重量%之化合物之一種立體異構體及小於約1重量%之化合物之其他立體異構體。在某些實施例中，術語「立體異構體純」之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮意指，該化合物係由大約100重量%之此特定立體異構體製成。以上百分比係基於化合物之組合立體異構體之總量。
如本文中所使用，「純」(即，實質上不含其他結晶型或非晶型形式)結晶型或非晶型形式含有小於約10重量%之一或多種其他結晶型或非晶型形式、小於約5重量%之一或多種其他結晶型或非晶型形式、小於約3重量%之一或多種其他結晶型或非晶型形式、小於約1重量%之一或多種其他結晶型或非晶型形式或小於約0.5重量%之一或多種其他結晶型或非晶型形式。在某些情況下，如本文中所使用「實質上純」之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮或其鹽或溶劑合物可意指 不含其他化學化合物，例如，在製備(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之方法中可能存在之未反應前體及副產物。在其他情況下，如本文中所使用(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮或其鹽或溶劑合物之「實質上純」之固體形式(例如，結晶型形式或非晶型形式)可意指不含(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮或其鹽或溶劑合物之其他固體形式。因此，在某些實施例中，「實質上純」之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮可包括小於約10重量%、5重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.75重量%、0.5重量%、0.25重量%或0.1重量%之該化合物之一或多種其他晶體形式及非晶型形式及/或其他化學化合物。在某些實施例中，實質上純之固體形式實質上不含一或多種其他特定晶體形式、非晶型形式及/或其他化學化合物。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。在本文中，在提及(例如)哺乳動物個體(例如，人類)時，術語「個體」及「患者」可互換使用。
術語「治療」(treat、treating及treatment)意欲包含減輕或消除病症、疾病或病況，或一或多種與病症、疾病或病況相關之症狀；或減慢疾病、病症或病況或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。通常，個體源於治療藥劑之有利效應不會使疾病、病症或病況徹底治癒。
術語「治療有效量」意欲包含化合物在投與時足以防止所治療病症、疾病或病況之一或多種症狀發生或使其減輕至一定程度之量。術語「治療有效量」亦係指研究者、獸醫、內科醫生或臨床醫生所尋 求之化合物足以引起生物反應或醫學反應以(例如)抑制活體內PARP活性、抑制癌細胞生長及/或增生及/或減少癌細胞數目之量。
如本文中所使用，術語「vol」意指固體反應物與液體溶劑之重量/體積比。例如，250g固體物質存於10vol溶劑中意指將該物質溶解於10×250mL或2.5L溶劑中。
實施例
在一態樣中，本文提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽。
在一些實施例中，本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽呈結晶型形式。在一些實施例中，結晶型形式未溶劑化。在其他實施例中，結晶型形式係溶劑合物。例如，結晶型溶劑合物形式可係水合物。在其他實施例中，本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽呈非晶型形式。在其他實施例中，本文提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮或其鹽或溶劑合物(例如，本文其他部分所提供之鹽)之固體形式(例如，結晶型形式、非晶型形式或形式混合物)。在一實施例中，本文提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮或其鹽或溶劑合物之結晶型形式。在一實施例中，本文提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮或其鹽或溶劑合物之非晶型形式。
在某些實施例中，本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮 甲苯磺酸鹽結晶型形式係實質上純的。例如，在各實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽純度以單晶型形式之重量計係至少約90%、至少約95%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、至少約99.2%、至少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%或至少約99.8%，總重量之其餘部分可係其他結晶型或非晶型形式及/或其他化合物。在一實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽基本上係單一組份結晶型形式或單一多晶型。在另一實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽係多組份結晶型形式，包括(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之第一結晶型形式及至少一種其他結晶型及/或非晶型形式。在一些或任何實施例中，結晶型形式實質上不含(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之非晶型形式。
除非另外指定，否則當以2θ角度表示XRPD峰時，應理解，使用銅Kα1輻射。在一些實施例中，本文所提供之2θ角度值可在±0.2°θ範圍內變化且仍闡述同一XRPD峰時。
在13C固態NMR中，峰位置可端視諸如以下等因素而變：信噪比、峰寬度、溫度、旋轉速率、去耦合效率、魔角設定、數據處理程序及參數及軟體峰擷取算法。另外，峰位置與化學位移參考程序有關。可使用若干不同化學位移參考標準且未必得到相同結果。此可導致峰位置相差若干ppm。然而，若使用不同參考標準或若分析者對於同一標準之參考峰位置使用不同值，則通常所有峰之位置皆會在同一方向上出現規則變化。在一些實施例中，在13C固態NMR中，本文所提供之ppm值可在約±0.2ppm之範圍內變化同時仍闡述同一峰。
在某些實施例中，提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型鹽，其XRPD圖案包括一或多個(例如1個、2個、3個、4個、5個、6 個、7個、8個、9個、10個或多於10個；或至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個)選自以表9、11、13、15、17及25中任一者之d-值(Å)表示之峰之特徵峰。在另一實施例中，結晶型鹽係甲苯磺酸鹽，其具有一或多個(例如，1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或多於10個；或至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個)選自具有表9、11、13、15、17及25中任一者之2θ角度之峰之XRPD峰。在某些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽具有實質上如圖1、6或8中所提供之XRPD圖案。
在某些實施例中，本文所提供之結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個(例如，1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或多於10個；或至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個)選自具有如表15中所提供之2θ角度或d值(Å)之峰之XRPD峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.79、5.86、4.90、4.42、4.35、3.93、及3.70之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.79、5.86、4.90、4.65、4.42、4.35、4.13、3.93及3.70之峰。在某些實施例內，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.79、5.86、4.98、4.90、4.79、4.65、4.42、4.35、4.13、3.93、3.70及3.58之峰。在某些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)包括11.79、7.07、6.13、5.86、5.10、4.98、4.90、4.79、4.65、4.42、4.35、4.13、4.08、3.93、3.85、3.70、3.58、3.31及2.99之峰。在一些實施 例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.49、15.10、18.10、20.06、20.40、22.61及24.01之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.49、15.10、18.10、19.08、20.06、20.40、21.49、22.61及24.01之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.49、15.10、17.78、18.10、18.49、19.08、20.06、20.40、21.49、22.61、24.01及24.84之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.49、12.50、14.44、15.10、17.38、17.78、18.10、18.49、19.08、20.06、20.40、21.49、21.76、22.61、23.05、24.01、24.84、26.93及29.82之峰。
在某些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自具有如表15中所提供之2θ角度或d值(Å)之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、5.9、4.9、4.42、4.35、3.9及3.7之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、5.9、4.9、4.7、4.42、4.35、4.1、3.9及3.7之峰。在某些實施例內，XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)包括約11.8、5.9、 5.0、4.9、4.8、4.7、4.42、4.35、4.1、3.9、3.70及3.58之峰。在某些實施例中，XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)包括約11.8、7.1、6.1、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.42、4.35、4.1、4.1、3.9、3.9、3.7、3.6、3.3及3.0之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6及24.0之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、15.1、18.1、19.1、20.1、20.4、21.5、22.6及24.0之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、15.1、17.8、18.1、18.5、19.1、20.1、20.4、21.5、22.6、24.0及24.8之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、12.5、14.4、15.1、17.4、17.8、18.1、18.5、19.1、20.1、20.4、21.5、21.8、22.6、23.1、24.0、24.8、26.9及29.8之峰。
在某些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽包括在如表9中所提供之2θ角度或d值(Å)處之XRPD峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.42、15.01、17.70、18.01、18.47、18.98、19.98、20.33、21.41、22.58、23.95及24.76之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該 等峰選自2θ角度為約7.42、15.01、18.01、19.98、20.33、22.58及23.95之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.42、15.01、17.70、18.01、19.98、20.33、21.41、22.58、23.95及24.76之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.90、5.90、5.01、4.92、4.44、4.37、4.15、3.93、3.71及3.59之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.90、5.90、5.01、4.92、4.80、4.67、4.44、4.37、4.15、3.93、3.71及3.59之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.90、5.90、4.92、4.44、4.37、3.93及3.71之峰。
在某些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自具有如表9中所提供之2θ角度或d值(Å)之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.4、15.0、17.7、18.0、18.5、19.0、20.0、20.3、21.4、22.6、24.0及24.8之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.4、15.0、18.0、20.0、20.3、22.6及24.0之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個 峰)，該等峰選自2θ角度為約7.4、15.0、17.7、18.0、20.0、20.3、21.4、22.6、24.0及24.8之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.9、5.9、5.0、4.9、4..4、4.37、4.1、3.9、3.7及3.6之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.9、5.9、5.0、4.9、4.8、4.7、4.44、4.37、4.1、3.9、3.7及3.6之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽包括d值(Å)為約11.9、5.9、4.9、4.44、4.37、3.9及3.7之XRPD峰。
在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自具有如表11中所提供之2θ角度或d值(Å)之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.42、15.02、17.38、17.74、18.03、18.54、19.02、20.08、20.39、21.44、22.63、24.00及24.83之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.42、15.02、18.03、20.08、20.39、22.63及24.00之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.91、5.89、5.10、5.00、4.92、4.78、4.66、4.42、4.35、4.14、3.93、3.71及3.58之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.91、5.89、4.92、4.42、 4.35、3.93及3.71之峰。
在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自具有如表11中所提供之2θ角度或d值(Å)之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.4、15.0、17.3、17.7、18.0、18.5、19.0、20.1、20.4、21.4、22.6、24.0及24.8之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.4、15.0、18.0、20.1、20.4、22.6及24.0之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.9、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.42、4.35、4.1、3.9、3.7及3.6之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.9、5.9、4.9、4.42、4.35、3.9及3.7之峰。
在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自具有如表13中所提供之2θ角度或d值(Å)之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.46、12.47、14.45、15.09、17.40、17.74、18.11、18.53、19.05、20.09、20.43、21.46、22.63、23.10、24.03、24.85及26.96之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該 等峰選自2θ角度為約7.46、14.45、15.09、17.74、18.11、18.53、19.05、20.09、20.43、21.46、22.63、24.03、24.85及26.96之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.46、15.09、18.11、20.09、20.43、22.63及24.03之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.84、7.09、6.13、5.87、5.09、5.00、4.89、4.78、4,66、4.42、4.34、4.13、4.08、3.93、3.85、3.70、3.58、3.30、2.99及2.86之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.84、6.13、5.87、5.09、5.00、4.89、4.78、4.42、4.34、4.13、3.93、3.70、3.58及3.30之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.84、5.87、4.89、4.42、4.34、3.93及3.70之峰。
在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自具有如表13中所提供之2θ角度或d值(Å)之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、12.5、14.5、15.1、17.4、17.7、18.1、18.5、19.0、20.1、20.4、21.5、22.6、23.1、24.0、24.9及27.0之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、14.5、15.1、17.7、18.1、18.5、19.0、20.1、20.4、21.5、22.6、 24.0、24.9及27.0之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6及24.0之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、7.1、6.1、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.4、4.3、4.13、4.08、3.9、3.8、3.7、3.6、3.3、3.0及2.9之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、6.1、5.9、5.0、4.9、4.8、4.7、4.4、4.3、4.1、3.9、3.7、3.6及3.3之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9及3.7之峰。
在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自具有如表17中所提供之2θ角度或d值(Å)之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.50、12.51、14.48、15.12、17.38、17.78、18.17、18.58、19.11、20.09、20.54、21.54、21.86、22.65、23.19、24.08、24.86、26.98、29.97、30.44、30.84、32.07、32.49及37.56之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.50、15.12、17.38、17.78、18.17、18.58、19.11、20.09、20.54、21.54、21.86、22.65、23.19、24.08、24.86及26.98之峰。在 其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.50、15.12、18.17、20.09、20.54、22.65及24.08之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.78、7.07、6.11、5.85、5.10、4.98、4.88、4.77、4.64、4.42、4.32、4.12、4.06、3.92、3.83、3.69、3.57、3.30、2.98、2.93、2.78、2.75、2.39之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.78、5.85、5.10、4.98、4.88、4.77、4.64、4.42、4.32、4.12、4.06、3.92、3.83、3.69、3.57及3.30之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.78、5.85、4.88、4.42、4.32、3.92及3.69之峰。
在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自具有如表17中所提供之2θ角度或d值(Å)之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、12.5、14.5、15.1、17.4、17.8、18.2、18.6、19.1、20.1、20.5、21.5、21.9、22.6、23.2、24.1、24.9、27.0、30.0、30.4、30.8、32.1、32.5及37.6之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、15.1、17.4、17.8、18.2、18.6、19.1、20.1、20.5、21.5、21.9、22.6、23.2、 24.1、24.9及27.0之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、15.1、18.2、20.1、20.5、22.6及24.1之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、7.1、6.1、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.12、4.06、3.9、3.8、3.7、3.6、3.3、3.0、2.9、2.78、2.75、2.4之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.12、4.06、3.9、3.8、3.7、3.6及3.3之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9及3.7之峰。
在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽具有實質上如圖6中所提供之XRPD圖案。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自具有如表25中所提供之2θ角度之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.51、14.47、15.14、17.41、18.12、18.53、19.07、20.09、20.46、21.48、21.81、24.05、24.83及29.81(±約0.2)之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.51、14.47、15.14、20.09、21.48及24.05(±約0.2)之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至 少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.51、15.14、18.12、20.09、20.46、22.65及24.05(±約0.2)之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.51、20.09及24.05(±約0.2)之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、14.5、15.1、17.4、18.1、18.5、19.1、20.1、20.46、21.48、21.8、24.1、24.8及29.8(±約0.2)之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、14.5、15.1、20.1、21.5及24.1(±約0.2)之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、15.1、18.1、20.1、20.5、22.6及24.1(±約0.2)之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自2θ角度為約7.5、20.1及24.1(±約0.2)之峰。在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自具有如表25中所提供之d值(Å)之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、6.1、5.9、5.1、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.1、4.1、3.7、3.6及3.0之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、6.1、 5.9、4.4、4.1及3.7之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9及3.7之峰。在其他實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽之XRPD圖案包括一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)，該等峰選自d值(Å)為約11.8、4.4及3.7之峰。
在一些或任何實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽展現實質上對應於圖12中之光譜之13C NMR光譜或展現具有實質上對應於表28之峰之光譜。在一些或任何實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽展現具有一或多個峰(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個峰)之13C NMR光譜，該等峰選自在約166.9、164.3、162.2、160.6、151.8、149.4、143.2、140.2、139.1、136.0、131.8、129.4、128.6、127.7、123.9、116.8、115.1、112.2、105.2、100.3、58.5、45.3、37.4及23.9(約±0.2ppm)處之峰。在一些或任何實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽展現具有在約151.8、149.4、143.2、136.0、131.8、123.9、116.8、115.1、112.2、105.2、100.3、58.5、45.3、37.4及23.9(約±0.2ppm)處之峰的13C NMR光譜。在一些或任何實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽展現具有在約143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2、100.3、58.5、45.3、37.4及23.9(約±0.2ppm)處之峰的13C NMR光譜。在一些或任何實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽展現具有在約143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2及100.3(約±0.2ppm)處之峰的13C NMR光譜。
在一些或任何實施例中，結晶型鹽在2θ角度為約7.4、15.1、17.4、17.8、18.1、18.5、19.1、20.1、20.4、21.5、22.6、24.0、24.8及27.0處具有XRPD峰。在一些或任何實施例中，結晶型鹽在2θ角度為約7.4、15.1、18.1、19.1、20.1、20.4、21.5、22.6及24.0處具有 XRPD峰。在一些或任何實施例中，結晶型鹽在2θ角度為約7.4、15.1、20.1、20.4、22.6、24.0及24.8處具有XRPD峰。在一些或任何實施例中，結晶型鹽在2θ角度為約7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6及24.0處具有XRPD峰。
在一些或任何實施例中，結晶型鹽具有包括d值(Å)為約11.9、5.9、5.1、5.0、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.1、3.9、3.7、3.6及3.3之峰的XRPD圖案。在一些或任何實施例中，結晶型鹽具有包括d值(Å)為約11.9、5.9、4.9、4.6、4.4、4.3、4.1、3.9及3.7之峰的XRPD圖案。在一些或任何實施例中，結晶型鹽具有包括d值(Å)為約11.9、5.9、4.4、4.3、3.9、3.7及3.6之峰的XRPD圖案。在一些或任何實施例中，結晶型鹽在d值(Å)為約11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9及3.7處具有XRPD峰。
在一些或任何實施例中，結晶型(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽係展現以下中之至少一者之結晶型多晶型：固態13C NMR光譜，其在143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2及100.3ppm(±0.2ppm)處具有峰；X射線繞射圖案，其包括以以下d值(Å)表示之特徵峰：11.9、5.9、4.9、4.4、4.3、3.9及3.7；及X射線繞射圖案，其包括在7.4、15.1、18.1、20.1、20.4、22.6及24.0之2θ角度(±0.2°2θ)處之峰值反射。
在一些實施例中，結晶型甲苯磺酸鹽在差示掃描量熱法中在室溫與約350℃之間展現單一吸熱峰，其中該單一吸熱峰最大值出現在約320℃至約335℃之間。在某些實施例中，單一吸熱峰最大值出現在約330℃至約335℃之間。在一些實施例中，單一吸熱峰最大值出現在約333℃至約334℃。
在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽如由DSC所測定自約25℃至約250℃無可觀察到之吸熱。在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽之DSC熱分析圖包括最大值介於約320℃至約335℃之間、介於330℃至約335℃之間或介於約333℃至約334℃之間的吸熱。在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽之DSC熱分析圖實質上對應於圖2a、3a、4a、5a或7a之DSC熱像圖。
在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽之DVS等溫線實質上對應於圖9之DVS等溫線圖。在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽在約0%至約95%相對濕度下未展現顯著重量變化(例如，小於約0.05wt%、小於約0.1wt%、小於約0.15wt%或小於約0.2wt%)。
在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽之TGA熱分析圖實質上對應於圖2b、3b、4b、5b或7b之TGA熱像圖。在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽之TGA熱分析圖在自約室溫加熱至約200℃、約210℃、約220℃、約230℃、約240℃、約250 ℃、約260℃、約270℃、約280℃、約290℃、約300℃、約310℃、約320℃或大於約320℃之溫度時未展現顯著重量損失(例如，小於約0.05wt%、小於約0.1wt%、小於約0.5wt%、小於約1wt%、小於約5wt%、小於約10wt%、小於約15wt%、小於約20wt%或小於約25wt%)。在各實施例中，本文所提供之結晶型甲苯磺酸鹽在熱重熱分析圖中介於約25℃至約200℃之間之重量損失不大於約1%、不大於約0.5%或不大於約0.1%。
在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽未溶劑化。在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽係無水的。在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽係熱穩定的。在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽係非吸濕性的。
在某些實施例中，如本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽在製備、處理及/或儲存包括該(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽之醫藥組合物或藥物產品方面展現合意特性。
在另一態樣中，提供合成(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之方 法。方案A概述合成方法之實例。在其各實施例中，該方法包括3個步驟，其第一步驟係使5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醯基)-3-硝基苯甲酸甲酯(亦即， 與4-氟苯甲醛在包括一或多種步驟(a)溶劑及氯化鈦(III)之混合物中接觸，以製得第一中間體(方案A中之b)。在某些實施例中，一或多種步驟(a)溶劑選自THF及MeOH，例如體積/體積比為6份THF：1份MeOH。可在0℃至室溫下將氯化鈦(III)添加至第一反應混合物中。
方案A
在一些實施例中，在約30℃至約50℃之溫度下攪拌包括5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醯基)-3-硝基苯甲酸甲酯、一或多種步驟(a)溶劑及氯化鈦(III)之反應混合物。
所提供之合成方法之第二步驟(步驟(b))係藉由對掌性分離來分開第一中間體(b)之對映異構體(c)。將第一中間體(b)對掌性拆分成其對 映異構體可藉由彼等熟習此項技術者已知之任何方法來實施，例如諸如高效液相層析及超臨界流體層析等層析方法。方案A中顯示為c之對映異構體可在合成方法之第二步驟中分開。
合成方法之第三步驟(步驟(c))包括使第一中間體(b)之經分開對映異構體(c)與一或多種步驟(c)溶劑及單水合肼接觸，以製得(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮。在某些實施例中，一或多種步驟(c)溶劑獨立地選自甲醇、乙醇及乙腈。在某些實施例中，步驟(c)溶劑係甲醇。在某些實施例中，步驟(c)溶劑係乙醇。在其他實施例中，步驟(c)溶劑係乙腈。通常，可在室溫下實施第三步驟，其中使反應物過夜。
或者，用諸如甲醇、乙醇或乙腈等溶劑及單水合肼處理中間體b以製得5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮，然後藉由對掌性拆分將其拆分成(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮。對掌性拆分可藉由彼等熟習此項技術者已知之任何方法來實施，例如，諸如高效液相層析、超臨界流體層析及模擬移動床層析等層析方法。
在另一態樣中，提供製備(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽之方法。本文所提供之製備甲苯磺酸鹽之方法適合甲苯磺酸鹽之大規模生產且可滿足GMP要求。
在某些實施例中，製備方法包括使存於一或多種溶劑中之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之游離鹼與對甲苯磺酸接觸及移除一或多種溶劑，以製得(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4- 三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。在某些實施例中，游離鹼係根據本文中所述用於合成(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之方法來獲得。
在甲苯磺酸鹽形式之製備方法的一些或任何實施例中，將游離鹼懸浮或溶解於一或多種獨立地選自THF、丙酮、甲醇、乙腈及DCM之溶劑中。在甲苯磺酸鹽形式之製備方法的某些實施例中，將游離鹼懸浮或溶解於甲醇與乙腈之混合物中。在甲苯磺酸鹽形式之製備方法的某些實施例中，將游離鹼懸浮或溶解於DCM與乙腈之混合物中。在甲苯磺酸鹽形式之製備方法的某些實施例中，將游離鹼懸浮或溶解於丙酮與THF之混合物中。在甲苯磺酸鹽形式之製備方法的某些實施例中，將游離鹼懸浮或溶解於丙酮中。在甲苯磺酸鹽形式之製備方法的某些實施例中，將游離鹼懸浮或溶解於THF中。在甲苯磺酸鹽形式之製備方法的某些實施例中，將游離鹼懸浮或溶解於一或多種獨立地選自THF、丙酮、甲醇、乙腈及DCM之溶劑中，且在添加TsOH之前加熱。在甲苯磺酸鹽形式之製備方法的某些實施例中，將游離鹼懸浮或溶解於丙酮與THF之混合物中，且在添加TsOH之前加熱。在一些實施例中，將游離鹼懸浮於基本上由THF組成之溶劑中。在甲苯磺酸鹽形式之製備方法的某些實施例中，將游離鹼懸浮或溶解於THF中且在添加TsOH之前加熱。
在一些或任何實施例中，將對甲苯磺酸溶解或懸浮於一或多種溶劑中且然後將其添加至懸浮或溶解於第二組一或多種溶劑中之游離鹼中。在一些或任何實施例中，將游離鹼溶解或懸浮於一或多種溶劑中且然後將其添加至懸浮或溶解於第二組一或多種溶劑中之對甲苯磺酸中。
在一些或任何實施例中，在升高溫度下使(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯 基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮與對甲苯磺酸接觸。在一些或任何實施例中，TsOH與游離鹼可在介於約0℃至約70℃之間之溫度下接觸。通常，游離鹼在與TsOH接觸時之溫度為約20℃至55℃。在一些或任何實施例中，在以下溫度下使游離鹼與TsOH接觸：約30℃至約70℃、約25℃至約30℃、約30℃至約40℃、約40℃至約50℃、約50℃至約60℃、約60℃至約70℃或約48℃至約58℃。可根據彼等熟習此項技術者已知之方法移除溶劑並乾燥鹽。
在一些或任何實施例中，在使游離鹼與TsOH接觸之後，使所得溶液/懸浮液在足以使結晶型形式沉澱之條件下靜置並分離結晶型形式。在一些或任何實施例中，足以使結晶型形式沉澱之條件包含冷卻。在一些或任何實施例中，足以使結晶型形式沉澱之條件包含冷卻至25℃或更低溫度。
除本文所提供之方法以外，亦可使用業內已知技術來製備本文所提供之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之固體形式，該等技術包含(但不限於)熔體冷卻、迅速熔體冷卻、冷凍乾燥、噴霧乾燥、滾筒乾燥、凍乾、使熔體驟冷、溶劑迅速蒸發、溶劑緩慢蒸發、溶劑再結晶、漿液再結晶、熔體結晶、去溶劑化、昇華、在受限空間(例如，在奈米孔或毛細管中)中再結晶、在表面或模板上(例如，在聚合物上)再結晶、在添加劑(例如，共晶體抗衡分子)存在下再結晶、脫水、迅速冷卻、緩慢冷卻、蒸汽擴散、研磨、冷凍研磨、溶劑微量研磨、微波誘導沉澱、超音波處理誘導沉澱、雷射誘導沉澱及自超臨界流體沉澱。
另一態樣係製備(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽之方 法，其包括步驟(1)：在升高溫度下，在一或多種獨立地選自THF、丙酮、甲醇、乙腈及DCM之步驟1溶劑的存在下，使(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮與對甲苯磺酸接觸；步驟(2)：使其在足以使結晶型形式沉澱之條件下靜置；及步驟(3)：分離結晶型形式。
在一些或任何實施例中，升高溫度係約30℃至約70℃。在一些或任何實施例中，一或多種步驟1溶劑獨立地選自甲醇及乙腈。在一些或任何實施例中，一或多種步驟1溶劑獨立地選自DCM及乙腈。在一些或任何實施例中，一或多種步驟1溶劑獨立地選自丙酮及THF。 在一些或任何實施例中，步驟1溶劑係丙酮。在一些或任何實施例中，步驟1溶劑係THF。在一些或任何實施例中，足以使結晶型形式沉澱之條件包含冷卻。在一些或任何實施例中，足以使結晶型形式沉澱之條件包含冷卻至25℃或更低溫度。在一些或任何實施例中，該方法進一步包括步驟(a)：使
與4-氟苯甲醛在包括一或多種步驟(a)溶劑及氯化鈦(III)之混合物中接觸以製得第一中間體；步驟(b)：藉由對掌性分離來分開第一中間體之對映異構體；及步驟(c)：使第一中間體之經分開對映異構體與單水合肼在一或多種步驟(c)溶劑中接觸以製得(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基- 1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮。在一些或任何實施例中，使第一中間體之經分開對映異構體與單水合肼在一或多種獨立地選自甲醇、乙醇及乙腈之步驟(c)溶劑中接觸。在一些或多個實施例中，一或多種步驟(a)溶劑獨立地選自THF及甲醇。在一些或任何實施例中，該方法進一步包括步驟(x)：使
與單水合肼在一或多種步驟x溶劑中接觸以產生5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮；及步驟(y)：藉由對掌性分離來分開(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮。在一些或任何實施例中，一或多種步驟(x)溶劑獨立地選自甲醇、乙醇及乙腈。
在某些實施例中，提供根據闡述於前述段落中或如實質上闡述於以下實例中之方法製備之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。例如，在一些實施例中，提供自基本上由四氫呋喃(THF)組成之溶劑結晶之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽。
在一些或任何實施例中，甲苯磺酸鹽在約280℃之溫度或更低溫度下藉由TGA展現小於2%之熱重量損失。
在一些或任何實施例中，甲苯磺酸鹽在DVS中在25℃及RH0%至 RH95%下展現小於約1%之遲滯值。
組合物，包含醫藥組合物
在又一態樣中，提供包括實質上純之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽(在另一實施例中呈其如本文所提供之結晶型形式)或基本上由其組成之組合物。
在一些實施例中，提供包括(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽(包含其如本文所述之結晶型形式)及醫藥上可接受之賦形劑及/或載劑之醫藥組合物。賦形劑之選擇在很大程度上取決於(例如)以下因素：特定投與模式、賦形劑對活性成份之溶解度及穩定性之影響及劑型之性質。
本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多次劑型來提供。如本文中所使用，單位劑型係指如業內已知適宜於向人類及動物個體投與且個別包裝之物理離散單位。每一單位劑量含有足以產生期望治療效應之預定量之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽以及所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包含安瓿、唧筒及個別包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可分數份投與或多次投與。多次劑型係複數個相同單位劑型，其包裝於單一容器中而以分開的單位劑型投與。多次劑型之實例包含小瓶、成瓶錠劑或膠囊，或品脫瓶或加侖瓶。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽在單位劑型中之量可係(例如)自約5μg至約1500μg、自約20μg至約1250μg、自約25μg至約1000μg或自約25μg至約250μg。在一些實施例中，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2- de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽在單位劑型中之量包括(其中以下不包含鹽中甲苯磺酸根部分貢獻之質量)約5μg至約30μg、自約20μg至約60μg、自約50μg至約100μg、自約120μg至約250μg、自約20μg至約112μg或自約25μg至約250μg之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮。在某些實施例中，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之量係約10μg、約20μg、約25μg、約30μg、約50μg、約75μg、約100μg、約150μg、約200μg、約250μg或約1000μg。
口服劑型.在某一實施例中，如本文所提供之醫藥組合物經調配用於口服投與個體。適宜於口服投與之醫藥組合物可以離散劑型存在，例如(但不限於)錠劑、可咀嚼錠劑、囊片、膠囊及液體(例如，調味糖漿)。此等劑型含有預定量的活性成份，且可藉由彼等熟習此項技術者熟知之藥學方法來製備。通常，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
例如，本文所提供之口服劑型可藉由以下方式來製備：根據習用醫藥混合技術合併(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽(在一實施例中呈其如本文提供之結晶型形式，下文稱「活性成份」)與至少一種賦形劑之充分混合物。端視期望投與之製劑形式，賦形劑可採用眾多種形式。由於錠劑及膠囊易於投與，故其代表最有利的口服劑量單元形式，在該情形中，採用固體賦形劑。若需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包衣。此等劑型可藉由任一藥學方法來製備。通常，醫藥組合物及劑型係藉由以下方式來製備：使活性成份與液體載劑、微細固體載劑或二者均勻且充分地混合，且然後若需要使產物 成形為期望呈遞形式。崩解劑或潤滑劑可用於本發明之醫藥組合物及劑型中。本發明之醫藥組合物或劑型之生產，除治療藥物成份以外，可能需要賦形劑或添加劑，包含(但不限於)稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、甜味劑及諸如此類或其混合物。藉由納入該等及其他添加劑，可製得各種劑型(例如，錠劑、膠囊、囊片、片劑及諸如此類)。該等劑型包含(例如)硬明膠膠囊、囊片、糖衣錠劑、腸溶包衣錠劑(例如，用於延遲作用)，多重壓縮錠劑、長效錠劑、溶液用錠劑、泡騰錠劑、經頰及舌下錠劑、片劑及諸如此類。劑量形式或劑量調配物可藉由業內所熟知之方法來形成。例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版及第18版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.(1980及1990)。亦參見U.S.Pharmacopeia XXI,U.S.Pharmacopeia Convention公司，Rockville,Md.(1985)。
其他劑型.在某些實施例中，可以非經腸劑型調配如本文所提供之醫藥組合物。非經腸劑型可藉由包含(但不限於)皮下、靜脈內(包含濃注)、肌內及動脈內之各種途徑投與患者。由於該等投與通常繞過患者對抗污染物之天然防禦，故非經腸劑型在一些實施例中係無菌的或能夠在投與患者之前進行滅菌。非經腸劑型之實例包含(但不限於)即注射型溶液、溶解或懸浮於醫藥上可接受之媒劑中之即注射型乾燥產品、即注射型懸浮液及乳液。可用於提供本文所提供之非經腸劑型之適宜媒劑為彼等熟習此項技術者所熟知。
在又一實施例中，可以經皮、局部或黏膜劑型調配如本文所提供之醫藥組合物。本文所提供之經皮、局部及黏膜劑型包含(但不限於)眼用溶液、噴霧劑、氣溶膠、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液或熟習此項技術者已知之其他形式。例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版及第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980 & 1990)；及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。可用於提供本揭示內容所涵蓋之經皮、局部及黏膜劑型之適宜賦形劑(例如，載劑及稀釋劑)及其他材料為彼等熟習醫藥技術者所熟知，且端視欲施加給定醫藥組合物或劑型之特定組織而定。
治療方法
本文提供治療疾病或病況或其症狀之方法，如下文所闡釋。
在一些或任何實施例中，本文提供(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽用於治療個體之疾病或病況或其症狀之用途。
在一些或任何實施例中，治療癌症或其症狀之方法包括向患癌症之個體投與治療有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。
一些實施例或任何實施例提供在確認需要治療之個體中增強細胞毒性癌症療法之方法，其包括向該個體投與治療上可接受之量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。
在一些或任何實施例中，本文提供用於治療癌症之方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽以及離子化輻射及/或一或多種化學治療劑。在一些或任何實施例中，同時投與本文所述之化合物與離子化輻射及/或一或多種化學治療劑。在一些或任何實施例中，依序投與本文所述之化合物與離子化輻射及/或一或多種化學治療劑。離子化輻射及化學治療劑為彼等熟習此項技術者已知。
在一些或任何實施例中，治療劑係烷化劑，例如甲磺酸甲酯 (MMS)、帝盟多(temozolomide)及達卡巴仁(dacarbazine,DTIC)；拓撲異構酶1抑制劑，例如癌康定(Topotecan)、抗癌妥(Irinotecan)、魯比特康(Rubitecan)、依喜替康(Exatecan)、勒托替康(Lurtotecan)、吉馬替康(Gimetecan)、二氟替康(Diflomotecan)(高喜樹鹼(homocamptothecin))、7-取代非西拉替康(7-substituted non-silatecan)、7-甲矽烷基喜樹鹼(BNP 1350)、SN38、NK012(藉由使SN-38共價附接至嵌段共聚物PEG-PGlu且隨後在水性介質中自組裝兩親性嵌段共聚物來構造之SN-38-釋放奈米器件)及XR 11576/MLN 576；阿侖單抗(alemtuzumab)；三氧化二砷；天門冬醯胺酶(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)；貝伐單抗(bevacizumab)；西妥昔單抗(cetuximab)；基於鉑之化合物，例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、益樂鉑定(oxaliplatin)及四硝酸三鉑；克拉屈濱(cladribine)；唐黴素(daunorubicin)；艾黴素(doxorubicin)；艾達黴素(idarubicin)；氟達拉濱(fludarabine)；5-氟尿嘧啶；吉妥珠單抗(gemtuzumab)；甲胺蝶呤(methotrexate)；PaclitaxelTM；紫杉醇(taxol)；帝盟多；硫鳥嘌呤；激素療法，例如抗雌激素藥、抗雄激素藥及促性腺激素釋放激素類似物；干擾素，例如α干擾素；氮芥，例如硫酸布他卡因(busulfan)、美法侖(melphalan)及甲二氯二乙胺(mechlorethamine)；類視色素，例如維生素A酸(tretinoin)；酪胺酸激酶抑制劑，例如吉非替尼(gefinitinib)及基利克(imatinib)；蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米(bortezomib)；或治療由此療法誘導之體徵或症狀之藥劑，包含別嘌呤醇、惠爾血添(filgrastim)、格拉司瓊(granisetron)/昂丹司瓊(ondansetron)/帕洛諾司瓊(palonosetron)及屈大麻酚(dronabinol)。
在一些或任何實施例中，提供用於治療癌症之方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲 苯磺酸鹽以及拓撲異構酶抑制劑。在一些或任何實施例中，拓撲異構酶抑制劑係SN38、抗癌妥或NK012。在一些或任何實施例中，拓撲異構酶抑制劑係抗癌妥。在一些或任何實施例中，癌症係乳癌。
在一些或任何實施例中，提供用於治療癌症之方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽以及鉑。在一些或任何實施例中，鉑係順鉑、卡鉑、益樂鉑定或四硝酸三鉑。在一些或任何實施例中，拓撲異構酶抑制劑係順鉑。在一些或任何實施例中，癌症係乳癌。
在一些或任何實施例中，提供治療癌症之方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽以及帝盟多。在一些或任何實施例中，癌症係結腸直腸癌。
在一些實施例中，本文提供治療同源重組(HR)依賴性DNA雙鏈斷裂(DSB)修復路徑缺陷之癌症之方法，包含向需要治療之個體投與治療有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。在某些實施例中，癌症包含一或多個藉由HR修復DNA DSB之能力相對於正常細胞降低或消除之癌細胞。在一些實施例中，癌細胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。在一些實施例中，癌細胞在BRCA1或BRCA2中有缺陷。在一些實施例中，本文所提供之方法涉及治療編碼HR依賴性DNA DSB修復路徑中組份的基因之突變為雜合性之個體。在某一實施例中，個體在BRCA1及/或BRCA2中之突變係雜合性。
在某些實施例中，欲治療之癌症包括同源性磷酸酶及張力蛋白(PTEN)缺陷細胞(例如，PTEN發生突變或其表現極少或不存在之細胞)。在某些實施例中，欲治療之癌症包括具有PTEN基因突變之細 胞。與PTEN缺陷相關之例示性癌症可包含(例如)神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、肺癌及乳癌。
在某些實施例中，欲治療之癌症係因Wnt信號轉導路徑之激活突變而造成者(「Wnt介導之癌症」)。應理解，「Wnt信號轉導路徑之激活突變」意欲包含(例如)基因中導致β-連環蛋白(catenin)在癌細胞中積累之致癌基因突變、CTNNB1基因(其編碼β-連環蛋白)中之功能獲得(gain-of-function)突變、APC抑瘤基因中之突變或AXIN2基因中之突變。例如，人們相信且不欲受限於任何理論或機制，對Wnt介導之癌症之可用治療可藉助抑制端錨聚合酶(tankyrasc)(具有聚(ADP-核糖)聚合酶活性之酶)來實現。可根據本文所提供之方法來治療之例示性Wnt介導之癌症包含(例如)膀胱癌、乳房纖維瘤病、宮頸癌、結腸直腸癌、結腸癌、硬纖維瘤、食管腺癌、家族性腺瘤息肉病、胃底腺息肉、胃癌、胃腺瘤、胃腸類癌瘤、肝胚細胞瘤、肝細胞癌、青少年鼻咽血管纖維瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肺腺癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌(包含(例如)非導管實性假乳頭狀瘤及非導管腺細胞癌)、胰腺母細胞瘤、毛基質瘤、前列腺癌、小腸腺癌、滑膜肉瘤、甲狀腺癌、子宮頸癌、子宮內膜癌及威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。
在本文所提供治療癌症或其症狀之方法的一些實施例中，癌症係膀胱癌、乳癌(包含轉移性乳癌、BRCA陽性乳癌及BRCA陰性乳癌)、宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、EBV相關腫瘤(包含伯基特氏淋巴瘤、鼻咽癌、AIDS患者中之淋巴瘤、AIDS患者中之平滑肌腫瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、免疫抑制患者中之淋巴組織增生病、免疫抑制患者中之平滑肌肉瘤、EBV+胃癌、EBV+乳癌、T細胞淋巴瘤)、子宮內膜癌(包含癌及肉瘤)、胃腸基質腫瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤(包含(例如)多形性神經膠母細胞瘤及退行性星狀細胞 瘤)、頭頸癌、肝細胞癌、遺傳性非息肉病性結腸癌(HNPCC)、腎癌(kidney cancer)、白血病(包含急性髓性白血病、慢性淋巴球性白血病)、肺癌(包含非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、淋巴瘤(包含外套細胞淋巴瘤)、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、骨髓發育不良症候群、卵巢癌(包含晚期卵巢癌、高分化漿液性卵巢癌、鉑敏感性卵巢癌、鉑抗性卵巢癌、鉑難治性卵巢癌及BRCA陰性卵巢癌)、胰腺癌(包含BRCA陰性胰腺癌)、腹膜癌、前列腺癌(包含BRCA陰性前列腺癌、轉移性前列腺癌及閹割抗性前列腺癌)、腎癌(renal cancer)、甲狀腺癌、子宮癌肉瘤或子宮癌。
在某些實施例中，本文提供治療與PTEN缺陷相關之疾病或病況或其症狀之方法，其包括向患有與PTEN缺陷相關之疾病或病況的個體投與治療有效量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。與PTEN缺陷相關之例示性疾病及病況包含(例如)考登症候群(Cowden syndrome)、班納揚-賴利-魯瓦卡巴症候群(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome)、萊爾米特-杜克洛疾病(Lhermitte-Duclos disease)、普羅特斯症候群(Proteus syndrome)、類普羅特斯症候群或錯構瘤症候群。
某些實施例提供治療確認需要治療之個體的發炎性疾病之方法，該等發炎性疾病包含(但不限於)關節炎、痛風、發炎性腸疾病、CNS發炎、多發性硬化症、過敏性腦炎、敗血症、敗血性休克、出血性休克、肺部纖維化及眼色素層炎，該方法包括向個體投與治療上可接受之量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。
某些實施例提供治療確認需要治療之個體的諸如類風濕性關節炎及敗血性休克等免疫性疾病或病症之方法，其包括向個體投與治療上可接受之量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5- 基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]吠-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。
某些實施例提供治療確認需要治療之個體中的變性疾病之方法，該等變性疾病包含(但不限於)糖尿病及帕金森氏病(Parkinson's disease)，該方法包括向個體投與治療上可接受之量的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。
在此用途之某些實施例中，所投與(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽之準確量端視患者之健康狀態、體重及諸如此類而定。在一些實施例中，認為應由護理者藉由例行實驗(例如劑量遞增臨床試驗)來確定此等治療有效量。在某些實施例中，當用於患者時，用於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病況之嚴重性及病程、先前療法、患者之健康狀況及藥物反應、及治療醫師之判斷。
在本文所提供之治療方法的某些實施例(包含上文所提供之彼等)中，可以固體形式投與(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，鹽係以結晶型形式投與。
在某些本文所提供之治療方法的實施例中，以約1週、約2週、約3週、約1個月、約2個月或約6個月之方案向個體投與(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，按方案每日投與甲苯磺酸鹽。在其他實施例中，每週2天、3天或4天投與甲苯磺酸鹽，其間或之後按每週方案數天不投與甲苯磺酸鹽。
在某些情況下，在投與(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽(包含以結晶型形式投與)之後，患者之情況未改良或未顯著改良， 且根據醫囑，視情況長期(亦即，經延長時間，包含在患者之整個生命期間)投與該化合物，以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病況之症狀。
在某些情形中，倘若患者之狀況並未改良或並未顯著改良，則根據醫囑，視情況繼續投與活性成份；或者，視情況將所投與藥物之劑量暫時減少或暫時中止一段時間(即，「藥物假期」)。在某些實施例中，藥物假期之長度在2天與1年之間變化，包括(僅舉例而言)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。
在某些實施例中，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽對應於有效量之量隨諸如以下等因素而改變：特定化合物、疾病或病況及其嚴重性、需要治療之個體或主體之個性(例如，體重)。然而，在一些實施例中，根據關於病例之特定情況來確定有效量，該等情況包括(例如)所投與具體藥劑、投與途徑、所治療病況及所治療之個體或主體。然而，在某些實施例中，用於成人治療之劑量係在每天約5μg至約8000μg範圍內，在一具體實施例中在每天約10μg至約5000μg範圍內。在某些實施例中，欲投與(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽之量介於約50μg至約5000μg之間、介於約50μg至約1500μg之間、介於約50μg至約1000μg之間、介於約50μg至約500μg之間、介於約50μg至約250μg之間、介於約50μg至約200μg之間、介於約50μg至約150μg之間、介於約50μg至約100μg之間、介於約25μg至約2500μg之間、介於約25μg至約1000μg之間、介於約25μg至約250μg之間、介於約25μg至約150μg之間或介於約25μg至約75μg之間。 在各個實施例中，期望劑量可方便地以單一劑量或以同時(或在短時間內)或以適當間隔(例如每天兩次、三次、四次或更多次分劑量)投與之分開劑量來呈遞。
在某些實施例中，本文所述(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽之適宜日劑量係自約0.1μg/kg體重至約200μg/kg體重。在某些實施例中，日劑量係自約0.3μg/kg體重至約3.0μg/kg體重。在一些實施例中，較大個體(包含，但不限於人類)中之指定日劑量係在約25μg至約8000μg範圍內，其方便地以分開劑量(包含，但不限於每天最多四次)或以延長釋放形式來投與。在某些實施例中，用於口服投與之適宜單位劑型包括彼等上述劑型。由於關於個別治療方案之變量數目較多，因此上述範圍僅為說明性，且常顯著偏移該等建議值。在某些實施例中，劑量端視多個變量而變化，該等變量並不限於所用化合物之活性、所治療之疾病或病況、投與模式、個別個體之需要、所治療疾病或病況之嚴重性及從業醫師之判斷。
實例
方法及程序.下文所用試劑及溶劑可自諸如Aldrich化學公司(Milwaukee,Wis.,USA)等商業來源獲得。例行化學分析係使用NMR、MS及HPLC來實施。將有效NMR峰按化學位移製表且根據多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)及質子數目來標記。提供關於母離子質量M之質譜數據。以純度百分比形式提供HPLC數據。
除非另有說明，否則XRPD圖案係在Bruker D8 Advance繞射儀(Bruker AXS公司，Madison,WI,USA)上獲取。將樣品輕輕地平鋪至零背景矽插入式樣品架上。使用4°至40°範圍之連續2θ掃描，其中使用Cu Kα(λ 1.54056Å)輻射源及40kV及40mA之發生器功率。使用 0.05度/步之2θ步長與1秒/步之每點掃描時間(step time)。在室溫及環境濕度下實施實驗。標準誤差為約0.2 2θ角度。在XRPD圖案中所識別之整個峰列表或其亞組可足以表徵所獲得之多晶型。
除非另有說明，否則使用TA儀器Q2000差示掃描量熱儀(New Castle,DE,USA)來獲取DSC熱分析圖。將樣品直接稱重至DSC鋁盤中。藉由用手施加壓力且將盤之每一部分推至一起(亦稱作鬆散蓋組態)來密封盤。除如下文所說明外，溫度以10.00℃/分鐘自25.00℃斜升至400.00℃。在DSC圖中，沿向上方向繪製放熱事件。
除非另有說明，否則TGA熱分析圖係使用TA儀器Q500熱重分析儀(New Castle,DE,USA)來獲取。將樣品稱重至盤中。除如下文所說明外，溫度以10.00℃/分鐘自25.00℃斜升至400.00℃。
除非另有說明，否則DVS係在有限公司(Alperton,Middlesex,UK)之DVS ADVANTAGE 1型上使用標準程序來獲取。如下文所概述來繪製水分吸附解吸等溫線。標準等溫線運行係一循環，其始於以5%之間隔自RH 0%達到RH 95%，之後以5% RH之間隔乾燥至RH 0%。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔 -3(7H)-酮之例示性合成
此實例提供根據本揭示內容之一態樣製備(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之代表性方法。合成概述於方案A中。
b之製備.在室溫及攪拌下，向a(5g,15.5mmol,1當量)及4-氟苯甲醛2(3.6g,29mmol,1.87當量)存於溶劑THF(30mL)與MeOH(5mL)之混合物中之懸浮液中逐滴添加氯化鈦(III)(20% w/w溶液，存於2N鹽酸中)(80mL,6當量)。在30至50℃下將反應混合物攪拌2h。然後用水(160mL)稀釋混合物，用EtOAc(100mL×4)萃取所得溶液。將合併 之有機層用飽和NaHCO3(50mL×3)及NaHSO3水溶液(100mL×3)洗滌，用Na2SO4乾燥，經濃縮以獲得黃色固體，用石油醚(120mL)洗滌粗固體。在真空中乾燥之後，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(5.9g，產率：95%，純度：97%)。LC-MS(ESI)m/z：399(M+1)+。1H-NMR(400MHz,CDCl3-d)δ(ppm)：3.58(s,3H),3.87(s,3H),4.16-4.19(d,J2=13.2Hz,1H),4.88(s,1H),5.37-5.40(d,J2=13.2Hz,1H),6.47-6.53(m,2H),6.97-7.01(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.80(s,1H)。
亦根據上文程序之修改形式製備化合物b，其中將經洗滌的合併之有機層濃縮至1-2vol，且然後添加6vol庚烷，此後重複洗滌、濃縮及添加庚烷。然後將溶液濃縮至1-2vol，且添加6vol MTBE。將此混合物攪拌1小時並過濾以得到淡黃色固體(92%之產率，98%之純度)。
c之製備.使用超臨界流體層析(SFC)來對掌性分離b以獲得c。使用甲醇作為溶劑(b：45mg/mL)，藉由在注入前加熱至40-50℃並過濾來製備樣品。採用CHIRALPAK IC,250×30mm(I.D.)管柱及CO2/甲醇(80/20)流動相，流速為65g/分鐘。管柱溫度維持在35℃。期望流份作為第一峰自管柱中流出，滯留時間為2.3分鐘，且另一對映異構體之滯留時間為4.3分鐘。在254nm下實施UV檢測。c之回收率為約92%且ee>98%。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔 -3(7H)-酮.向c的甲醇溶液中添加單水合肼，且將混合物在25℃下攪拌10hr。然後將混合物過濾且乾燥以獲得呈白色固體形式之化合物。在某些情況下，倘若使用含有3當量單水合肼之乙腈(10vol)而非使用甲醇，則反應可在35℃下在5小時內完成。該等程序之產率為約77%至80%。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔 -3(7H)-酮鹽及游離鹼形式之製備及比較
以下實例提供(8S,9R)-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮鹽及游離鹼多晶型之製備及表徵。顯示(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽之性質優於該化合物之其他鹽及游離鹼形式之性質。該等改良性質包含(但不限於)存在單晶型形式、無溶劑化、高熔點、非吸濕性及/或熱穩定性。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之鹽形式係藉由在給定條件下用酸處理該化合物來製備。下文表1中確定1-18號鹽形式，其中用於處理(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之酸提供於「酸」欄中，且處理期間所用之條件提供於「條件」欄中。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之游離鹼多晶型係自用不同溶劑製備之溶液來製備。19-24號游離鹼形式之表徵匯總於表2及提及表2之段落中。
採用顯微術及其他標準實驗室量測來表徵鹽形式及游離鹼多晶型之固體形式、熔化溫度、溶劑化及/或水合作用及其他生理化學性質(包含(但不限於)溶解度、PKa及Log P)。
HCl鹽1：顯微術：大結晶型。基於顯微術、XRPD(表3)、DSC(表4)及TGA(表5)之結果表明，此HCl鹽呈結晶型及非晶型之混合形式且可能經溶劑化。
甲磺酸鹽(Mesylate Salt)3：顯微術：結晶型及非晶型之混合形式。熔點：179至184℃，藉由熔點儀測定。基於顯微術、XRPD(表6)、DSC(表7)及TGA(表8)之結果表明，此甲磺酸鹽呈混合形式且可能經溶劑化。
甲苯磺酸鹽4，來自甲醇-乙腈：將(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮(190mg,0.5mmol)在50℃下溶解於MeOH(2mL)及CH3CN(2mL) 中。然後添加溶解於MeOH(2mL)與CH3CN(2mL)之混合物中之TsOH(190mg,1mmol)。在30秒後，自溶液沉澱出白色固體且使溶液冷卻至25℃。在25℃下繼續攪拌大約2h。藉由過濾收集白色固體，將其用CH3CN(2mL)洗滌，且在45℃及真空下乾燥3天。製造三種製劑，產率各為47%、56%及56%，在藉由顯微術、XRPD、DSC及TGA(以10.00℃/min斜升至300.00℃)測定時結果相似。本文所提供之結果係來自該等製劑之一者。顯微術：結晶型。基於顯微術、XRPD(表9)及DSC(表10)之結果表明，此甲苯磺酸鹽實質上係單晶型形式。
甲苯磺酸鹽5，來自二氯甲烷-乙腈：在40℃下將(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮(120mg,0.316mmol)懸浮於CH2Cl2(5mL)與CH3CN(5mL)中，然後添加TsOH(66mg,0.348mmol)，添加之後，溶液澄清。5秒之後，自溶液中沉澱出白色固體，在25℃下繼續攪拌1h，過濾以獲得白色晶體固體，將該固體用CH3CN(2mL)洗滌，在45℃及真空下乾燥3天。顯微術：雙折射，結晶型。基於顯微術、XRPD(表11)、DSC(表12a及圖3a)及TGA(表12b及圖3b)之結果表明，此甲苯磺酸鹽實質上係單晶型形式。
甲苯磺酸鹽6，來自丙酮：在25℃下將(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮(120mg,0.316mmol)懸浮於丙酮(15mL)中。加熱至60℃之後，混合物變澄清且將溫度降低至45℃。然後添加TsOH(70mg,0.35mmol)，且在30秒後，自冷卻至25℃之溶液中沉澱出白色固體。在25℃下繼續攪拌1h。藉由過濾收集白色晶體固體，將該固體用丙酮(8mL)洗滌，且在45℃及真空下乾燥3天。顯微術：雙折射，結晶型。基於顯微術、XRPD(表13)、DSC(表14a及圖4a)及TGA(表14b及圖4b)之結果表明，此甲苯磺酸鹽實質上係單晶型形式。
甲苯磺酸鹽7，來自THF：在25℃下將(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮(120mg,0.316mmol)懸浮於THF(6mL)中。加熱至回流之後，混合物變澄清且將溫度降低至45℃。然後添加TsOH(66mg,0.35mmol)，且在1.5min之後，自冷卻至25℃之溶液中沉澱出白色固體。在25℃下繼續攪拌30min。藉由過濾收集白色晶體固體，將該固體用CH2Cl2(10mL)洗滌，且在45℃及真空下乾燥3天。顯微術：雙折射，結晶型。基於顯微術、XRPD(表15)、DSC(表16a及圖5a)、及TGA(表16b及圖5b)之結果表明，此甲苯磺酸鹽實質上係單晶型形式。
甲苯磺酸鹽8，來自丙酮-THF：在25℃下將(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮(400mg,1.05mmol)懸浮於丙酮(27mL)及THF(13mL)之混合物中，加熱至回流之後，反應混合物變澄清。然後添加TsOH(220mg,1.16mmol)，30秒之後，自溶液中沉澱出白色固體，在25℃下繼續攪拌30min，過濾以獲得白色晶體固體，將該固體用丙酮(10mL)與1,4-二噁烷(4mL)之混合物洗滌，在45℃及真空下乾燥3天。顯微術：雙折射，結晶型。基於顯微術、XRPD(表17及圖8)、DSC(表18a及圖2a)及TGA(表18b及圖2b)之結果表明，此甲苯磺酸鹽實質上係單晶型形式。對此多晶型實施DVA且顯示自0%至95% RH有0.1574%的重量增加(圖8)。
來自結晶型甲苯磺酸鹽形式4、5、6、7及8之製劑之XRPD峰相 似。5、6、7及8之XRPD圖之疊加顯示於圖1中。甲苯磺酸鹽形式4、5、6、7及8如藉由DSC所測定各自具有高於300℃之單一吸熱峰，而其他鹽及游離鹼形式皆具有遠低於300℃之吸熱峰。該等結果表明，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮之甲苯磺酸鹽存在相對穩定之單一多晶型。
羥乙磺酸鹽11、12及13，來自THF：顯微術：結晶型。11、12與13之間之DSC結果不一致，但三種製劑皆具有至少2個、有時3個吸熱峰，包含低於150℃之寬吸熱峰及在272℃至282℃附近之尖吸熱峰。與上述甲苯磺酸鹽(其TGA在低於200℃時未顯示任何重量變化)不同，羥乙磺酸鹽11在134.8℃下具有5.72%之重量損失，且羥乙磺酸鹽12在139.06℃下顯示7.034%之重量損失。對羥乙磺酸鹽獲得之結果表明，此鹽形式以一種以上形式存在。
磷酸鹽16、17及18：顯微術、XRPD及DSC結果與存在於三種磷酸鹽製劑中之每一者中的結晶型及非晶型混合形式一致。
游離鹼19，來自丙酮：顯微術、XRPD及DSC結果與形式混合物一致。
游離鹼20，來自MeOH/EtOAc：顯微術顯示雙折射結晶型形式；XRPD及DSC結果與形式混合物一致。
游離鹼形式21，來自乙腈：觀察到結晶型及非晶型形式之混合物。DSC：寬吸熱峰之最大值在接近133.05℃處，放熱峰最大值在接近209.21℃處且尖吸熱峰之最大值在253.85℃處。TGA：重量損失在142.46℃處為3.7%，且在256.48℃處為4.259%。藉由XRPD解析且相對強度大於19%的峰之以埃(Å)表示之d值如下：16.58486、11.49904、6.33021及6.01178。
游離鹼形式22，來自甲醇：觀察到結晶型及非晶型形式之混合物，其性質與游離鹼形式20相似。
游離鹼形式23，來自異丙醇：所產生之材料係非晶型。
游離鹼形式24，來自DMS/乙醇：觀察到結晶型與非晶型形式之混合物。DSC：吸熱峰：52.20℃max(12.54J/g)、202.63℃max(120.9 J/g)、249.34℃max(40.65J/g)。TGA：環境溫度至120℃，0.9388%之重量損失；在223.8℃下，17.47%之重量損失。
該等結果證實，可自某些溶劑製備(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮游離鹼之結晶型形式，然而，人們發現，該等製劑並非穩定性與本文所提供之結晶型甲苯磺酸鹽形式相當之單晶型形式。
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔 -3(7H)-酮甲苯磺酸鹽之例示性製備
下文例示適於GMP大規模生產呈單晶型形式之(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮單甲苯磺酸鹽之方法。
變化形式1：在50℃至54℃下向(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮(12.4g)之THF(40vol)溶液中緩慢添加TsOH(1.05當量)之THF(5vol)溶液。將該混合物在此溫度下再攪拌30分鐘。然後藉由在30℃-40℃及降低之壓力(真空：-0.07MPa至-0.08MPa)下蒸餾將混合物濃縮至3至5vol。THF溶劑之進一步移除係藉由以下方式來達成：添加丙酮(20vol)且然後在降低之壓力下蒸餾至3至5vol，且重複三次。將混合物冷卻至5℃且在氮保護下過濾。將固體在60℃下乾燥17小時。得到呈白色晶體固體形式之標題化合物(16.0g,89%之產率)。LC-MS(ESI)m/z：381(M+1)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),3.67(s,3H),4.97-5.06(m,2H),6.91-6.94(dd,J1=2,J2=10.8Hz,1H),7.06-7.19(m,5H),7.19-7.51(m,4H),7.74(s,1H),7.87(s,1H),10.32(brs,1H),12.36(s,1H)。
變化形式2：在50℃至54℃下向(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔-3(7H)-酮 (0.24kg)之THF(40vol)溶液中緩慢添加TsOH(1.05當量)之THF(5vol)溶液。將該混合物在此溫度下再攪拌30分鐘。然後藉由在30℃-40℃及降低之壓力(真空：-0.07MPa至-0.08MPa)下蒸餾將混合物濃縮至3至5vol。THF溶劑之進一步移除係藉由以下方式來達成：添加丙酮(20vol)且然後在降低之壓力下蒸餾至3至5vol，且重複三次。在移除THF溶劑並蒸餾之後，在50℃至54℃下將混合物用12vol丙酮再漿化14至15小時。然後將混合物冷卻至5℃且在氮保護下過濾。將固體在60℃下乾燥17小時。得到呈白色晶體固體形式之標題化合物(0.31kg,91.7%之產率，99.65%之純度)。
當實施1H-NMR時，來自游離鹼之在3.67ppm處之N-甲基與來自甲苯磺酸之在2.29ppm處之甲基之一對一積分比率表明形成單甲苯磺酸鹽。
當在25℃下實施DVS時，使用變化形式2中所述步驟產生之甲苯磺酸鹽顯示，隨著濕度自0%增加至95%，甲苯磺酸鹽之重量增加(小於1%)可忽略不計，此表明該甲苯磺酸鹽並非吸濕性。(參見表29)。
圖6中之XRPD圖案係使用PANalytical X'Pert PRO MPD PW3040繞射儀來收集，該繞射儀使用Optix長焦微調來源產生之Cu輻射之入射光束。使用橢圓漸變多層鏡來使Cu Kα X射線(1.54059Å)穿過試樣聚焦至檢測器上。在分析之前，分析矽試樣(NIST SRM 640d)以驗證所觀察到之Si 111峰之位置與NIST認證之位置一致。將樣品之試樣夾於3μm厚之膜之間且分析透射幾何學。使用光束擋板、短防散射延長部分、防散射刃狀物來使空氣產生之背景最小化。對於入射光束及繞射光束使用索勒狹縫(Soller slit)(0.02×0.02弧度)來使軸向發散之增寬最小化。使用位置距試樣240mm處之掃描位置靈敏性檢測器(X'Celerator)及數據收集器軟體2.2b版來收集繞射圖案。XRPD數據採集參數係：透射模式、45kV及40mA之X射線管設定、1.00-39.99°2θ 掃描範圍、0.017°2θ步長、1939秒收集時間、1.2°/分鐘掃描速率、½°發散狹縫及1.0秒樣品旋轉時間。在XRPD圖案中所識別之整個峰列表或其亞組可足以表徵所獲得之多晶型。所提供XRPD結果(表25)係使用變化形式2中所述步驟製備之甲苯磺酸鹽之結果。表25中之數據來自提供於圖6中之XRPD光譜圖。
對使用上文之變化形式1及變化形式2製備之甲苯磺酸鹽實施DSC分析且觀察到相似結果。
使用Mettler Toledo差示掃描量熱儀1來獲取使用變化形式2中所述步驟製備之甲苯磺酸鹽之DSC熱分析圖。溫度以10℃/分鐘自25℃斜升至400℃。在DSC圖中，沿向上方向繪製放熱事件。表26中之數據來自提供於圖7a中之DSC圖。熱分析圖顯示熔化之極急劇起始，且熔化完成後之放熱顯示熔化伴隨分解而發生。到達熔化起始之前的平坦基線顯示在熔化前無熱轉化，從而表明無溶劑合物形成且未自一種結晶型形式轉變為另一種結晶型形式。
使用Mettler Toledo熱重分析儀/差示掃描量熱儀1來獲取使用變化形式2中所述步驟製備的甲苯磺酸鹽之TGA熱分析圖。溫度以10℃/分鐘自25℃斜升至400℃。TGA圖提供於圖7b中。跡線顯示穩定基線，直至開始熔化及分解為止。此顯示，在結晶型產物中存在極少(若存在)任何殘餘溶劑或吸附水，且產物在達到熔點並開始分解之前對熱穩定。
使用變化形式2中所述步驟製備之甲苯磺酸鹽之固態13C交叉極化魔角旋轉(CP/MAS)NMR光譜係在25℃下在Varian UNITY INOVA-400光譜儀(拉莫爾頻率(Larmor frequency)：13C=100.543MHz,1H=399.787MHz)上獲取。將樣品裝填至4mm PENCIL型氧化鋯轉子中且在12kHz及魔角下旋轉。在採集時間期間用調相SPINAL-64高功率1H去耦合來獲取光譜，其中使用2.6μs(90°)之1H脈衝寬度、5ms之斜升振幅 交叉極化接觸時間、30ms採集時間、20秒之掃描間延遲、約45kHz之光譜寬度及2799個數據點及400次共添加(co-added)掃描。使用具有65536個點及10Hz之指數線增寬因子之Varian/Agilent VNMR 6.1C軟體處理自由感應衰減(FID)以改良信噪比。使用VNMR線性預測算法回測FID之前三個數據點以產生平坦基線。光譜峰之化學位移係以176.5ppm處甘胺酸之羰基碳共振為外部基準。在13C NMR光譜中所識別之整個峰列表或其亞組可足以表徵所獲得之多晶型。表28中之數據來自提供於圖12中之光譜。
生物實例 實例1：外套細胞淋巴瘤細胞系中之單一藥劑細胞毒性分析
在含有10% FBS、2mM L-麩醯胺酸、100U/mL盤尼西林(Penicillin)及100μg/mL鏈黴素之Dulbecco's MEM(4.5g/L葡萄糖)中培養外套細胞淋巴瘤細胞系Granta-519。在含有10% FBS、100U/mL盤尼西林及100μg/mL鏈黴素之RPMI1640中培養外套細胞淋巴瘤細胞系Jeko-1。在含有10%馬血清、100U/mL盤尼西林及100μg/mL鏈黴素之IMDM中培養外套細胞淋巴瘤細胞系Z138。將所有細胞系維持於具有5% CO2之37℃培養箱中直至即將分析為止。以1000個細胞/孔或5000個細胞/孔將Granta-519、Jeko-1及Z138細胞接種於96孔板中。將細胞在37℃下培育過夜，之後用其相應生長培養基處理，該等培養基以介於1000nM至0.32nM範圍之各種濃度含有存於0.1% DMSO中之游離鹼。使用0.1% DMSO作為模擬處理或對照。在培育4天之後，藉由CellTiter Glo(Promega)量測細胞存活且相對於對照計算細胞存活比例。使用GraphPad Prism5軟體來繪製數據且計算IC50值。參見圖10a及10b。
實例2：頭頸腫瘤細胞系中之單一藥劑細胞毒性分析
在MEM+10% FBS中培養口腔鱗癌HSC-3及HSC-4細胞。在DMEM+10% FBS中培養口腔鱗癌CAL 27。在IMDM+10% FBS中培養基底細胞樣鱗狀細胞系PE/CA-PJ34(純系12)。將所有細胞系在具有5% CO2之37℃培養箱中維持於其含有100U/mL盤尼西林及100μg/mL鏈黴素之相應生長培養基中直至即將分析為止。根據個別細胞系之生長速率，在分析時將細胞以如每一圖中所示之不同密度接種於96孔板中。將細胞在37℃下培育過夜，之後用其相應生長培養基處理，該等培養基以介於5000nM至0.064nM範圍內之各種濃度含有存於0.1% DMSO中之游離鹼。使用0.1% DMSO作為模擬處理或對照。每5天補充培養基及化合物。在培育7、10、11或13天(如每一圖中所示)之後，藉由CellTiter Glo(Promega)量測細胞存活且相對於對照計算細胞存活比例。使用GraphPad Prism5軟體來繪製數據且計算IC50值。參見圖11a及11b。
預期彼等熟習此項技術者可想到對上文說明性實例中所述標的物之修改及改變。所主張之任一發明皆應僅受如隨附申請專利範圍中所述之限制。
出於所有目的，本文所引用之包含專利、專利申請案及公開專利申請案在內之所有出版物皆以引用方式併入本文中。

Claims (6)

  1. 一種(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔
    Figure TWI643858B_C0001
    -3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽，其具有包括在7.5、20.1及24.1±0.2之2θ角度處之峰的X射線粉末繞射圖案。
  2. 如請求項1之結晶型甲苯磺酸鹽，其具有包括在7.5、15.1、18.1、20.1、20.5、22.6及24.1±0.2之2θ角度處之峰的X射線粉末繞射圖案。
  3. 一種(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔
    Figure TWI643858B_C0002
    -3(7H)-酮之結晶型甲苯磺酸鹽，其展現在143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2及100.3ppm±0.2ppm處具有峰之固態13C NMR光譜。
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1或3之結晶型甲苯磺酸鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
  5. 一種治療有效量之如請求項1或3之結晶型甲苯磺酸鹽之用途，其用於製造用於治療患有癌症之個體之藥劑。
  6. 如請求項5之用途，其中該癌症係膀胱癌、乳癌、宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、鼻咽癌、EBV+胃癌、子宮內膜癌、胃腸基質腫瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、肝細胞癌、腎癌(kidney cancer)、白血病、肺癌、淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌(renal cancer)、小細胞肺癌、甲狀腺癌或子宮癌。
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