JP4824566B2 - Parpを阻害するための化合物、方法、および医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、核酵素、ポリ(アデノシン5'-二リン酸-リボース)ポリメラーゼ[「ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ」または「PARP」、また、ADPRT(NAD:タンパク質(ADP-リボシルトランスフェラーゼ(ポリマー化)))、pADPRT(ポリ(ADP-リボース)トランスフェラーゼ)およびPARS(ポリ(ADP-リボース)シンセターゼ)ともよばれる]を阻害するための、化合物、方法、および医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死に起因する組織損傷、虚血および再潅流傷害に起因する神経組織損傷例えば虚血性脳卒中、頭部外傷もしくは脊髄損傷など、神経障害および神経変性疾患例えばパーキンソンもしくはアルツハイマー病および多発性硬化症などを予防および/または治療するために、血管性脳卒中を予防または治療するために、心血管障害例えば心筋梗塞などを治療または予防するために、その他の状態および/または障害例えば加齢性筋変性、AIDSおよびその他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、運動失調症、毛細血管拡張症、悪質液、癌、複製老化を伴う骨格筋変性疾患、糖尿病(真正糖尿病など)、炎症性腸疾患(大腸炎およびクローン病など)、急性膵炎、粘膜炎、出血性ショック、内臓動脈閉塞ショック、多臓器機能不全(腎臓、肝臓、腎、肺、網膜、膵臓および/または骨格筋系のいずれかを含むような)、急性自己免疫性甲状腺炎、筋ジストロフィー、変形性関節炎、骨粗しょう症、慢性および急性疼痛(神経障害性疼痛など)、腎機能不全、網膜虚血、敗血症性ショック(エンドトキシンショックなど)、局部および/または遠隔内皮細胞機能不全(内皮依存性弛緩応答および接着分子のアップレギュレーションによって認識されるような)、炎症および皮膚老化などを治療するために、細胞の寿命および増殖能を増大するために、例えばオキシダント生成における全身性メディエータ、炎症誘発性メディエータおよび/またはサイトカイン、および白血球浸潤、カルシウムイオン過負荷、リン脂質酸化、一酸化窒素代謝低下および/またはATP産生低下に関する全身性メディエータとして、老化細胞の遺伝子発現を変えるために、あるいは低酸素腫瘍細胞を放射線増感するために、本発明のPARP阻害剤を使用する方法を提供する。
lved in Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:1753〜58(1996)。
R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、または低級アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、アルコキシ、または低級アルキルであり、
R3は、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH 2 、ハロゲン置換アミノ、-O-アルキル、-O-アリール、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR8(R8は、H、-OH、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、または-OR6もしくは-NR6R7(R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)であり、
R4は、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH 2 、-CO-NH-NH 2 、ハロゲン置換アミノ、-O-アルキル、-O-アリール、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR8(R8は、H、-OH、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、または-OR6もしくは-NR6R7(R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)であり、
R5は、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH 2 、-CO-NH-NH 2 、ハロゲン置換アミノ、-O-アルキル、-O-アリール、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR8(R8は、H、-OH、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、または-OR6もしくは-NR6R7(R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)である。
R1が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R2が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R3が、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH 2 、ハロゲン置換アミノ、-O-アルキル、-O-アリール、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、-COR8(R8は、H、-OH、置換されていてもよいアルキル、アルケニルである)、または-OR6もしくは-NR6R7(R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいアルキル、アルケニルである)であり、
R4が、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH 2 、-CO-NH-NH 2 、ハロゲン置換アミノ、-O-アルキル、-O-アリール、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、-COR8(R8は、H、-OH、置換されていてもよいアルキル、またはアルケニルである)、または-OR6もしくは-NR6R7(R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいアルキル、またはアルケニルである)であり、
R5が、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH 2 、-CO-NH-NH 2 、ハロゲン置換アミノ、-O-アルキル、-O-アリール、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、-COR8(R8は、H、-OH、置換されていてもよいアルキル、またはアルケニルである)、または-OR6もしくは-NR6R7(R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいアルキル、またはアルケニルである)である、化合物を提供する。
R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、または低級アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、アルコキシ、または低級アルキルであり、
R3は、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2、ハロゲン置換アミノ、-O-アルキル、-O-アリール、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR8(R8は、H、-OH、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、または-OR6もしくは-NR6R7(R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)であり、
R4は、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、ハロゲン置換アミノ、-O-アルキル、-O-アリール、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR8(R8は、H、-OH、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、または-OR6もしくは-NR6R7(R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)である。
R1が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R2が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R3が、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2、ハロゲン置換アミノ、-O-アルキル、-O-アリール、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、-COR8(R8は、H、-OH、置換されていてもよいアルキル、アルケニルである)、または-OR6もしくは-NR6R7(R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいアルキル、アルケニルである)であり、
R4が、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、ハロゲン置換アミノ、-O-アルキル、-O-アリール、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR8(R8は、H、-OH、置換されていてもよいアルキル、またはアルケニルである)、または-OR6もしくは-NR6R7(R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいアルキル、またはアルケニルである)である、化合物を提供する。
IC50
PARP阻害化合物のIC50を決定するための便利な方法は、以下のような、Trevigan(Gaithersburg、MD)からの精製した組換えヒトPARPを用いたPARPアッセイである。PARP酵素アッセイは、100mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM MgCl2、28mM KCl、28mM NaCl、0.1mg/mlのDNase Iで活性化したherring sperm DNA(Sigma、MO)、3.0マイクロモルの[3H]ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(470mci/mmol)、7マイクログラム/ml PARP酵素、および様々な濃度の供試化合物からなる100マイクロリットルの体積で氷上で始める。反応は、25℃で混合物をインキュベートすることにより開始する。15分のインキュベーション後、反応を500マイクロリットルの氷冷20%(w/v)トリクロロ酢酸を加えることにより終了する。形成した沈殿をガラス繊維ろ紙(Packard Unifilter-GF/B)上に移し、エタノールで3回洗浄する。このろ紙を乾燥後、放射能をシンチレーション計測により決定した。本発明の化合物が、この阻害アッセイにおいて、数nMから20μMのIC50の範囲で強力な酵素活性を有することを発見した。
我々は、H2O2により誘導される細胞死アッセイを用いてPARP阻害剤の細胞保護作用を決定した。マウスマクロファージ様腫瘍由来のP388D1細胞(CCL-46、ATCC)を、10%ウマ血清および2mM L-グルタミンを有するDulbeco変法Eagle培地(DMEM)中で維持した。 細胞毒性アッセイを、96-ウェルプレートで始める。各ウェルに、190μlの細胞を2×106/mlの密度で蒔いた。EC50、すなわち細胞死の50%減を達成するのに必要とされる化合物の濃度を決定するために、用量反応実験を行った。PARP阻害剤を培地に加えて、最終濃度を0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μMとした。PARP阻害剤と共に15分間インキュベーションした後、5μlの新たに調製したH2O2を細胞に加え、最終濃度2mMとした。細胞を37℃のインキュベーターに入れて4時間回復させた。インキュベーションの終わりに、25μlの上清を細胞培地から試料採取し、死んだ細胞から放出される乳酸脱水素酵素(LDH)のレベルを決定した。LDH活性を、340nmでのNADHの吸光度の減少速度を観測することにより決定した。薬物処置をしない群を用いてH2O2処置による全細胞死を計算した。各データの得点は4つの実験の平均であった。EC50は、用量反応曲線から決定した。
キナゾリン誘導体(5a、5b、5c、および6)の調製(スキーム1)
ジメチル3-アミノフタレート(1)
ジメチル3-ニトロフタレート(12g、50mmol)のEtOAc(200mL)の溶液に、10%Pd/C(3g)を加えた。得られた混合物を、H2(50psi)下、Parr水素添加装置で、室温で一晩水素化した。触媒をセライトパッドでろ別し、ろ液を真空下で濃縮して黄色油状物質を得た(1、10.5g、100%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.16 (t, J = 7.4, 8.2Hz, 1H)、6.82 (dd, J = 1.0, 7.4Hz, 1H)、6.70 (dd, J = 1.1, 8.4Hz, 1H)、5.14 (br s, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)。
酢酸(10mL)中の1(2.1g、10mmol)、シアノギ酸エチル(1.0g、10mmol)、および1N HClの酢酸(10.5mL)の混合物を120℃に加熱し、2.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0.5%MeOHのCH2Cl2溶液から1%MeOHのCH2Cl2溶液)により精製し、白色固体を得た(2、2.35g、85%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.91 (d, J = 4.2Hz, 2H)、7.59 (t, J = 4.2Hz, 1H)、4.38 (q, J = 7.1, 7.3, 14Hz, 2H)、3.83 (s, 3H)、1.35 (t, J = 7.3, 7.1Hz, 3H)。
2(2.0g、7.25mmol)のEtOH(100mL)溶液に、NaBH4(0.55g、大過剰)を0℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、6時間攪拌した。溶媒を除去し、EtOAc(50mL)およびH2O(20mL)を加えた。水層をEtOAcおよびCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1%MeOHのCH2Cl2溶液から5%MeOHのCH2Cl2溶液)により精製し、白色固体を得た(3、1.0g、59%)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ7.72 (t, J = 7.4, 8.2Hz, 1H)、7.64 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.32 (d, J = 7.1Hz, 1H)、4.46 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
3(130mg、0.55mmol)のCH2Cl2(5mL)懸濁液に、室温で、塩化メタンスルホニル(47μL、0.61mmol)をN2下で加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、ジメチルアミン塩酸塩(68mg、0.83mmol)およびEt3N(168mg、1.67mmol)を室温で加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(1%MeOHのCH2Cl2溶液から2.5%MeOHのCH2Cl2溶液)により精製して、白色固体を得た(4a、70mg、48%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.63〜7.75 (m, 2H)、7.36 (dd, J = 1.9, 6.5Hz, 1H)、3.94 (s, 3H)、3.46 (s, 2H)、2.31 (s, 3H)。
3(125mg、0.53mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に、Et3N(81mg、0.80mmol)および塩化p-トルエンスルホニル(826mg、0.59mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた油状物に、EtOH(5mL)およびピペリジン (54mg、0.64mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃に1.5時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去した。EtOAc(40mL)およびH2O(25mL)を加え、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOHのCH2Cl2溶液)により精製し、明黄色油状物を得た(4b、50mg、31%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.74〜7.65 (m, 2H)、7.43 (dd, J = 1.8, 6.8Hz, 1H)、5.28 (s, 2H)、3.95 (s, 3H)、1.58〜1.41 (m, 10H); MS (ES+): 302.03。
3(125mg、0.53mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に、Et3N(81 mg、0.80mmol)および塩化p-トルエンスルホニル(826mg、0.59mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、2時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。得られた油状物に、EtOH(5mL)およびピロリジン(55mg、0.77mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃で1.5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空下で除去した。EtOAc(40mL)およびH2O(25mL)を加え、水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOHのCH2Cl2溶液)により精製し、明黄色油状物を得て(4c、40mg、26%)、これを直接次のステップに用いた。
4a(70mg、0.27mmol)のEtOH(4mL)溶液に、NH2NH2(2mL)を室温で加えた。得られた混合物を100℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0.5%NH4OHを含む2%MeOHのCH2Cl2溶液から0.5%NH4OHを含む4%MeOHのCH2Cl2溶液)により精製し、黄色固体を得た(5a、30mg、45%)。Mp>240℃(分解)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ11.9 (br s, 1H)、7.78 (dd, J = 0.76, 7.6Hz, 1H)、7.67 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.48 (d, J = 7.4Hz, 1H)、3.42 (s, 2H)、2.43 (s, 6H); MS (ES-): 242.14; 元素分析: C12H13N5O・(0.25H2O)の計算値: C, 58.17; H, 5.49; N, 28.27。実測値: C, 57.91; H, 5.46; N, 28.55。
4b(50mg、0.17mmol)のEtOH(3mL)溶液に、ヒドラジン(2.5mL)を加えた。反応混合物を120℃で18時間攪拌し、次いで室温に冷却した。EtOAc(20mL)およびH2O(20mL)を加えた。水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOHのCH2Cl2溶液)により精製し、白色固体を得た(5b、23.6mg、49%)。Mp:250〜252℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ10.01 (s, 1H)、7.80 (d, J = 7.87Hz, 1H)、7.50 (t, J = 7.73, 1H)、7.45 (s, 1H)、3.45 (s, 2H)、2.40〜2.60 (m, 4H)、1.50〜1.45 (m, 6H); MS (ES+): 284; 元素分析: C15H17N5O1・(0.5H2O)の計算値: C, 61.63; H, 6.21; N, 23.96。実測値: C, 61.53; H, 6.21; N, 23.81。
4c(40 mg、0.14mmol)のEtOH(5mL)溶液に、ヒドラジン(2.5mL)を加えた。反応混合物を、120℃で18時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。EtOAc(20mL)およびH2O(20mL)を加えた。水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOHのCH2Cl2溶液)により精製し、白色固体を得た(5c、15mg、40%)。Mp:230〜232℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ10.70 (s, 1H)、8.25 (d, J = 7.63Hz, 1H)、8.10 (t, J = 7.82Hz, 1H)、7.75〜7.80 (m, 1H)、3.80 (s, 2H)、3.0 (s, 4H)、2.30 (s, 4H); MS (ES+): 270.07; 元素分析: C14H15N5O1・(0.23H2O)の計算値: C, 59.17; H, 5.39; N, 24.25。実測値: C, 59.16; H, 5.51; N, 24.39。
2(200mg、0.72mmol)とNH2NH2(3mL)の混合液を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のNH2NH2を真空下で除去した。粗残渣をMeOHおよびCH2Cl2で洗浄し、黄色固体を得た(6、100 mg、56%)。Mp>300℃。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.93 (s, 1H)、9.94 (br s, 1H)、7.76 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.64 (dd, J = 0.94, 7.8Hz, 1H)、7.59 (dd, J = 0.94, 7.8Hz, 1H)、4.68 (br s, 2H); MS (ES+): 245.34; 元素分析: C10H8N6O2・(0.8H2O)の計算値: C, 46.44; H, 3.74; N, 32.5。実測値: C, 45.99; H, 3.89; N, 32.89。
8-アミノ-2,9-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[3,4,5-de]キナゾリン-3-オン(9)の調製(スキーム2)
クロロホルムアミジン塩酸塩(7)
シアナミド(1g、23.78mmol)のEt2O(20mL)溶液に、沈殿が形成されなくなるまでHClガスを通してバブリングさせた。沈殿をろ過し、真空でKOH上で乾燥させ、白色固体を得て(7、2.5g、93%)、これを直接次のステップに使用した。MS(ES+):116.12。
1(2.75g、13mmol)のDowtherm A(25mL)溶液に、7(1.5g、13mmol)およびMe2SO2(7.96g、84.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を165℃に加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOHのCH2Cl2溶液から10%MeOHのCH2Cl2溶液)により精製して白色固体を得た(8、2.5g、88%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.05 (br s, 1H)、7.56 (dd, J = 7.5, 8.2Hz, 1H)、7.25 (dd, J = 0.95, 8.2Hz, 1H)、6.98 (d, J = 7.2Hz, 1H)、6.50 (br s, 2H)、3.76 (s, 3H)。
8(200mg、0.91mmol)のEtOH/NH2NH2(1:1、10mL)の混合液を100℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた沈殿をろ過し、EtOHで洗浄して黄色固体を得た(9、176mg、87%)。Mp>300℃。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.40 (br s, 1H)、7.61 (t, J = 7.8, 8.0Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 0.95, 8.0Hz, 1H)、7.15 (dd, J = 0.95, 7.8Hz, 1H)、6.33 (s, 2H); MS (ES+): 202.18; 元素分析: C9H7N5O・(1N2H4)の計算値: C, 46.35; H, 4.75; N, 42.04。実測値: C, 46.2; H, 4.83; N, 41.76。
2,9-ジヒドロ-3H-ピリダジノ[3, 4, 5-de]キナゾリン-3-オン(13)の調製(スキーム3)
5-メチル4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-カルボキシレート(12)
1(2.0g、9.57mmol)の2-メトキシエタノール(30mL)溶液に、酢酸ホルムアミジン(2.5g、24.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を135℃で2時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、水を加えた。得られた沈殿をろ過し、H2Oで洗浄し、真空で乾燥した。得られた灰白色固体(12、1g、50%)を直接次のステップに用いた。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ8.01 (s, 1H)、7.72〜7.80 (m, 1H)、7.68 (dd, J = 1.3, 1.1, 8.4, 8.2Hz, 1H)、7,37 (dd, J = 1.1, 1.3, 7.1, 7.2Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)。
12(1.0g、5.0mmol)とEtOH/ NH2NH2(1:1、20mL)の混合液を140℃で4時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒をある程度除去し、得られた沈殿をろ過し、EtOHで洗浄して黄色固体(13、400mg、43%)を得た。Mp>300℃。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.74 (br s, 1H)、7.77 (s, 1H)、7.74 (t, J = 7.8, 8.0Hz, 1H)、7.62 (dd, J = 0.96, 1.1, 7.8, 8.0Hz, 1H)、7.33 (dd, J = 0.96, 7.8Hz, 1H); MS (ES+): 187; 元素分析: C9H6N4Oの計算値: C, 58.06; H, 3.25; N, 30.09。実測値: C, 57.77; H, 3.32; N, 30.29。
9-[ヒドロジノオキシカルボニル]-2,7-ジヒドロ-6-メトキシ3H-ピリド-[4,3,2- de]フタラジン-3-オン(16)の調製(スキーム4)
ジエチル[[[2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ]メチレン]プロパンジオエート(14)
メチル3-アミノ-4-メトキシベンゾエート(2.0g、11mmol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(5mL)の混合物を室温で5時間攪拌した。水を加え、沈殿をろ過し、H2OおよびEt2Oで洗浄し、真空で乾燥して、黄色固体(14、3.9g、100%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.98 (d, J = 14Hz, 1H)、8.51 (d, J = 14Hz, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.75 (dd, J = 1.7, 8.6Hz, 1H)、7.25 (d, J = 8.6Hz, 1H)、4.20 (q, J = 7.1, 14Hz, 2H)、4.14 (q, J = 7.1, 14Hz, 2H)、3.98 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、1.20〜1.29 (m, 6H)。
14(1.0g、2.85mmol)のDowtherm A(10mL)中の懸濁液を300〜360℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。得られた沈澱をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空で乾燥して、黄色固体(15、1.3g、46%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.09 (br s, 1H)、8.35 (s, 1H)、7.29 (q, J = 8.2, 20Hz, 2H)、4.20 (q, J = 7.2, 14, 7.1Hz, 2H)、4.02 (s, 3H)、3.77 (s, 3H)、1.25 (t, J = 7.1, 7.2Hz, 3H)。
15(400mg、1.31mmol)とEtOH/NH2NH2(1:1、10mL)の混合液を140℃で3時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。得られた沈澱をろ過し、Et2Oで洗浄し、黄色固体を得た(16、80mg、22%)。Mp>300℃。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) 11.83 (s, 1H)、10.24 (s, 1H)、10.07 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.73 (d, J = 8.5Hz, 1H)、7.55 (d, J = 8.4Hz, 1H)、4.57 (d, J = 3.8Hz, 2H)、4.04 (s, 3H); 元素分析: C12H11N5O3・(1H2O)の計算値: C, 49.48; H, 4.5; N, 24.04。実測値: C, 49.44; H, 4.53; N, 24.17。
9-[ヒドロジノオキシカルボニル]-2,7-ジヒドロ-3H-ピリド-[4,3,2-de]フタラジン-3-オン(21)の調製(スキーム5)
メチル4-クロロ-3-アミノベンゾエート(17)
メチル4-クロロ-3-ニトロベンゾエート(3.0g、13.9mmol)のEtOAc(50mL)溶液に、10%Pd/C(0.64g)を加えた。得られた混合物をH2(50psi)下、Parr水素添加装置で、室温で1時間水素化した。触媒をセライトパッドでろ別し、ろ液を真空下で濃縮して暗色油状物を得た(17、2.0g、77%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.40 (d, J = 2.1Hz, 1H)、7.30 (d, J = 8.2Hz, 1H)、7.08 (dd, J = 2.1, 8.4Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)。
17(2.0g、10.7mmol)およびジエチルエトキシメチレン-マロネート(5mL)の混合物を、室温で一晩攪拌した。水を加え、得られた沈澱をろ過し、H2OおよびEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥して黄色固体を得た(18、3.0g、79%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ11.20 (d, J = 13Hz, 1H)、8.54 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.05 (d, J = 1.3Hz, 1H)、7.73 (d, J = 8.2Hz, 1H)、7.69 (dd, J = 1.7, 8.4Hz, 1H)、4.22 (q, J = 7.1, 14Hz, 2H)、4.16 (q, J = 7.1, 14Hz, 2H)、3.88 (s, 3H)、1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H)、1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H)。
14(1.0g、2.81mmol)のDowtherm A(10mL)懸濁液を300〜330℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。大半の溶媒を真空下で除去した。この溶液を直接次のステップに用いた。
20(110mg、0.40mmol)のDMF(50mL)懸濁液に、10%Pd/C(100mg)を加えた。得られた混合物をH2(40 psi)下、Parr水素添加装置で、室温で一晩水素化した。触媒をセライトパッドでろ別し、Et2Oで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して黄色固体を得た(21、20mg、21%)。Mp>300℃。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ12.17 (s, 1H)、11.77 (d, J = 5.7Hz, 1H)、10.54 (s, 1H)、8.17 (d, J = 6.3Hz, 1H)、7.82 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.73 (d, J = 7.6Hz, 1H)、7.55 (d, J = 8.2Hz, 1H); 元素分析: C11H9N5O2・(1.7H2O)の計算値: C, 48.25; H, 4.56; N, 25.57。実測値: C, 48.44; H, 4.06; N, 25.12。
フタラジン誘導体(27、28、および30)の調製(スキーム6)
メチル4-クロロ-3-アミノ-ベンゾエート(22)
4-クロロ-3-アミノ-安息香酸(10.0g、58.3mmol)のメタノール(50mL)溶液に、塩化アセチル(13.0mL)を室温で滴下して加えた。添加後、反応混合物を70℃で3時間加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、水(100mL)を加えた。得られた溶液をNaHCO3で中和し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して黄色油状物を得た(22、10.5g、97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.41 (d, J = 2.1Hz, 1H)、7.31 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.09 (dd, J = 2.1, 8.4Hz, 1H)、5.66 (br s, 2H)、3.80 (s, 3H)。
22(5.00g、26.9mmol)のエタノール(50 mL)溶液に、ブタ-2-イン二酸ジエチルエステル(5.02g、29.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を90℃で18時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を1:1ヘキサン/ジエチルエーテル(100mL)の溶液で洗浄し、白色固体を得た(23、9.08g、95.1%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ?9.80 (s, 1H)、7.65〜7.66 (m, 2H)、7.38 (s, 1H)、5.54 (s, 1H)、4.13〜4.22 (m, 4H)、3.83 (s, 3H)、1.22 (t, J = 7.1Hz, 3H)、1.11 (t, J = 7.1Hz, 3H)。
23(9.00g、25.4mmol)のビフェニルエーテル(100mL)懸濁液を250℃に加熱し、3時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンからEtOAc)により精製して無色油状物を得た(24、3.88g、49.4%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ9.39 (br s, 1H)、7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H)、7.24 (d, J = 8.0Hz, 1H)、6.96 (s, 1H)、4.54 (q, J = 7.0Hz, 2H)、4.00 (s, 3H)、1.46 (t, J = 7.0Hz, 3H)。
24(10.0g、32.3mmol)のエタノール(100mL)溶液に、10% KOH水溶液(100mL)を室温で加えた。反応混合物を100℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた水溶液を2N HClでpH=6.5に酸性化したところ、固体が沈澱し、ろ過により回収した。この固体をH2O(100mL)およびEt2O(100mL)で洗浄し、真空下で、60℃で乾燥し、灰白色固体を得た(25、8.00g、92.9%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ?7.97 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.39 (d, J = 7.8Hz, 1H)、6.90 (s, 1H)。
25(7.90g、29.5mmol)の10%KOH(100mL)水溶液に、10%Pd/C(0.500g)を加えた。反応混合物をParr水素添加装置で、室温で4時間水素化した(50 psi)。触媒をセライトパッドでろ別し、ろ液を2N HClでpH=6.5に酸性化したところ、固体が沈澱し、これをろ過により回収した。この固体をH2O(100mL)およびEt2O(100mL)で洗浄し、真空中で60℃で乾燥し、灰白色固体(26、6.79g、98.6%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.12 (d, J = 8.2Hz, 1H)、7.76 (t, J = 8.2Hz, 1H)、7.48 (d, J = 8.2Hz, 1H)、6.74 (s, 1H)。
140℃に加熱した26(23.1g、99.1mmol)のエチレングリコール(300 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(4.75g、95.0mmol)を注意しながら滴下して加えた。反応混合物を150℃に加熱し、44時間攪拌した。真空下で90%のエチレングリコールを除去することにより沈殿を得て、これをメタノール(100mL)およびジエチルエーテル(100mL)で洗浄して黄色固体を得た(27、16.5g、72.7%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ11.85 (s, 1H)、10.43 (s, 1H)、7.61〜7.63 (m, 2H)、7.43〜7.46 (m, 1H)、6.49 (s, 1H)。
NaOH(1g)の水(100mL)溶液に、27(1.00g、4.36mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。不溶性物質を全て微細なフリットガラス漏斗でろ別し、水層を真空下で濃縮して黄色固体を得た(28、0.898g、82.1%)。1H NMR (D2O, 300MHz) δ7.23 (t, J = 7.8Hz, 1H)、6.97 (d, J = 7.8Hz, 1H)、6.88 (d, J = 7.8Hz, 1H)、5.91 (s, 1H)。元素分析: C11H6N3O4Na (1.0H2Oおよび2.45NaOH)の計算値: C, 35.98; H, 2.87; N, 11.44。実測値: C, 35.76; H, 2.86; N, 11.82。
24(4.50g、14.5mmol)のEtOAc(100mL)懸濁液に、Et3N(50mL)を加えた。反応混合物を50℃に加熱して、透明な溶液を生じた。10%Pd/C(0.500g)を注意深く加えた。反応混合物をParr水素添加装置で、室温で4時間水素化した(50psi)。次いで、触媒をセライトパッドでろ別し、ろ液を水(100mL)で洗浄した。水層をEtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗残渣をEt2O(100mL)で洗浄して灰白色固体を得た(29、3.46g、99.1%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.05 (d, J = 8.6Hz, 1H)、7.75 (t, J = 8.6Hz, 1H)、7.29 (d, J = 8.6Hz, 1H)、6.63 (s, 1H)、4.44 (q, J = 7.3Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、1.37 (t, J = 7.3Hz, 3H)。
29(1.38g、5.02mmol)のエチレングリコール(25mL)溶液に、ヒドラジン水和物(1.00g、20.0mmol)を加えた。反応混合物を180℃に加熱し、18時間攪拌した。室温に冷却後、得られた黄色沈殿をEt2O(100mL)で洗浄し、真空中で、90℃で6 時間乾燥して黄色固体を得た(30、1.10g、90.2%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ11.89 (s, 1H)、10.51 (s, 1H)、10.09 (s, 1H)、7.62〜7.68 (m, 2H)、7.46〜7.49 (m, 1H)、6.57 (s, 1H)、4.60 (br s, 2H); 元素分析: C11H9N5O2の計算値: C, 54.32; H, 3.73; N, 28.79。実測値: C, 54.42; H, 3.72; N, 28.86。
6-フルオロ-3-オキソ-2,7-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-カルボン酸(36)の調製(スキーム7)
メチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート(31)
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(15.0g、81.1mmol)のMeOH(500mL)溶液に、H2SO4(1 mL)を加え、反応混合物を70℃で72時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応溶液をNaHCO3でpH=7.0に中和し、次いで真空下で濃縮した。H2O(300mL)を加え、EtOAc(3×300mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して黄色油状物を得た(31、16.0g、99.0%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.76 (dd, J = 2.3, 7.3Hz, 1H) 8.30〜8.34 (m, 1H)、7.39 (t, J = 10.1Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)。
31(16.0g、80.3mmol)のMeOH(250mL)溶液に、10%Pd/C(0.500g)を加えた。反応混合物をParr水素添加装置で、室温で4時間水素化した(50psi)。触媒をセライトパッドでろ別し、ろ液を真空下で濃縮して無色油状物を得た(32、12.2g、90.0%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.48 (dd, J = 2.1, 8.6Hz, 1H)、7.39〜7.43 (m, 1H)、7.02 (dd, J = 8.6, 10.7Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.84 (br s, 2H)。
32(5.00g、29.6mmol)のエタノール(200mL)溶液に、ブタ-2-イン二酸ジエチルエステル(6.29g、37.0mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから25%EtOAcのヘキサン溶液)により精製して黄色油状物を得た(33、7.63g、76.5%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ9.64 (br s, 1H)、7.72〜7.78 (m, 1H)、7.62 (dd, J = 7.8, 1.9Hz, 1H)、7.12 (t, J = 10.3Hz, 1H)、5.61 (s, 1H)、4.19〜4.27 (m, 4H)、3.89 (s, 3H)、1.31 (t, J = 7.0, 3H)、1.20 (t, J = 7.0, 3H)。
33(25.0g、73.7mmol)のDowtherm A(200mL)懸濁液を30分にわたって300℃に加熱し、次いで300℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンからEtOAc)により精製して白色固体を得た(34、12.1g、56.1%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ9.19 (br s, 1H)、7.42 (t, J = 8.2, 1H)、7.21〜7.25 (m, 1H)、6.92 (s, 1H)、4.51 (q, J = 7.1, 2H)、3.99 (s, 3H)、1.46 (t, J = 7.1, 3H)。
2N HCl水溶液(200mL)に、34(10.0g、34.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃に18時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿をろ過し、真空下、60℃で18時間乾燥して灰白色固体を得た(35、8.11g、94.7%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.65 (t, J = 8.2, 1H)、7.39〜7.43 (m, 1H)、6.93 (s, 1H)。
35(0.600g、2.39mmol)のEtOH(5mL)溶液に、ヒドラジン(0.0840g、2.63mmol)を加えた。得られた混合物を90℃に24時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿をろ過し、Et2O(25mL)で洗浄し、真空中で、60℃で6時間乾燥して白色固体を得た(36、0.484g、74.5%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.25〜8.30 (m, 1H)、7.51〜7.57 (m, 1H)、7.06 (s, 1H); 元素分析: C11H6N3O3F (2H2O)の計算値: C, 46.65; H 3.56; N 14.84。実測値: C, 46.80; H, 3.59; N, 14.86。
6-メトキシ-3-オキソ-2,7-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-カルボン酸ヒドラジド(hydrozide)(39)の調製(スキーム8)
2-[2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ]-2-ブテン二酸ジメチルエステル(37)
メチル3-アミノ-4-メトキシベンゾエート(5.0g、27.6mmol)のMeOH(60mL)溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート(4.31g、30.36mmol)を室温で加えた。反応混合物を20分間還流し、室温に冷却した。溶媒を除去した。粗残渣をエーテルで粉砕し、黄色固体を得た(37、4.35g、49%)。1H NMR (DMSO-d4, 400MHz) δ9.8 (s, 1H)、7.90 (dd, J = 1.9Hz, 8.6Hz, 1H)、7.50〜7.60 (m, 1H)、7.35 (d, J = 8.59Hz, 1H)、5.50 (s, 1H)、4.08 (s, 3H)、4.0 (s, 3H)、3.90 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)。
TLCで観察しながら、37(4.20g、12.99mmol)のDowtherm A(30mL)懸濁液を300℃で35分間加熱し、次いで0℃に冷却した。得られた沈殿をろ過し、Et2Oで洗浄して白色固体(37、2.0g、53%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.0 (s, 1H)、7.34 (d, J = 7.84Hz, 1H)、7.30 (d, J = 8.09Hz, 1H)、6.60 (s, 1H)、4.05 (s, 3H)、3.96 (s, 3H)、3.77 (s, 3H)。
38(0.45g、1.54mmol)のEtOH(20mL)懸濁液に、ヒドラジン(1mL)を室温で加えた。反応混合物を68℃で1.5時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿をろ過し、Et2Oで洗浄して白色固体を得た(39、0.31g、74%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ10.5 (br s, 1H)、9.0 (br s, 1H)、7.15〜7.25 (m, 2H)、7.1 (br s, 1H)、6.8 (br s, 1H)、4.90 (br s, 2H)、4.03 (s, 3H). Mp: 305〜307℃; 元素分析: C12H11N5O3・(0.75H2O)の計算値: C, 50.26; H, 4.39; N, 24.42。実測値: C, 50.33; H, 4.46; N, 22.04。
ジアザベンゾ[de]アントラセン-3-オン誘導体43〜48の調製(スキーム9)
7-ブロモメチル-9-オキソキサンテン-1-カルボン酸メチルエステル(41)
N-ブロモスクシンイミド、臭素、ピリジニウムブロミドなどの錯形成した臭素などを含む臭素化剤を、7-メチル-9-オキソキサンテン-1-カルボン酸メチルエステル40を7-ブロモメチル-9-オキソキサンテン-1-カルボン酸メチルエステル41に変換するのに用いることが可能である。溶媒としては、塩素化炭化水素、二極性極性非プロトン溶媒、および様々なエーテルが挙げられる。温度は、0〜100℃の範囲で変えられる。例えば、7-メチル-9-オキソキサンテン-1-カルボン酸メチルエステル(0.1mol)、N-ブロモスクシンイミド(0.12Mol)および過酸化ベンゾイル(10mg)の乾燥四塩化炭素(300mL)懸濁液を60℃で6時間攪拌する。この混合物をろ過し、固体を少量のクロロホルム、水およびエーテルで順次洗浄し、次いで乾燥すると、所望の生成物を白色固体として残る。例えば、化合物40(1.97g、7.4mmol)の四塩化炭素(400mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.44g、8.1mmol)および触媒量の過酸化ベンゾイル(45mg、3%)を加えた。反応混合物を6時間加熱還流し、室温に冷却した。白色沈殿をろ別した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcおよびヘキサンから再結晶した。粗生成物(2.05g)を得て、さらに再結晶することにより純粋な白色固体生成物41を得た(1.15g、45%)。2の1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.27 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.80〜7.72 (m, 2H)、7.57 (dd, J = 8.5および1.1Hz, 1H)、7.48 (d, J = 8.5Hz, 1H)、7.33 (dd, J = 7.0および1.1Hz, 1H)、4.57 (s, 2H)、4.00 (s, 3H)。
ブロモ化合物(41、10mmol)の乾燥DMF(100mL)溶液に、炭酸カリウム(100mmol)および第二級アミン(10mmol)を加える。反応混合物を70℃に6時間加熱し、室温に冷却する。水(100mL)、次いで酢酸エチル(200 mL)を反応混合物に加える。有機層を回収し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空下で除去する。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物42が50〜90%の収率で得られる。例えば、化合物43を合成するための中間体を製造する手順:化合物41(1.53g、4.4mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、K2CO3(1.2g、8.7mmol)および1-メチルピペラジン(0.51mL、4.6mmol)を加えた。反応混合物を一晩加熱還流して、室温に冷却した。固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を通常の手順で酢酸エチルおよび水により後処理した。カラムクロマトグラフィーまたは酸性/塩基性抽出(残渣に150mLの1N HClおよび150mLのEtOAcを加える)をする。水層を分離し、100mLのEtOAcで洗浄した。次いで、水層に6N NaOHをpH>9になるまで加えた。この溶液を100mLのEtOAcにより2回抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物42aを得た(0.95g、59%)。42aの1H NMR (400MHz, CDCl3)/42a: 8.18 (d, J = 2.5Hz, 1H)、7.75〜7.71 (m, 2H)、7.56 (dd, J = 8.5および1.1Hz, 1H)、7.45 (d, J = 8.5Hz, 1H)、7.32 (dd, J = 7.0および1.1Hz, 1H)、4.04 (s, 3H)、3.58 (s, 2H)、2.45 (br, 8H)、2.27 (s, 3H)。
ベンゾピラノ[4,3,2-de]フタラジン環は、ケトンエステルのヒドラジンとの縮合により形成し得る。ケトンエステル42(5mmol)の無水エタノール(10mL)溶液に、無水ヒドラジンのエタノール(1mL)溶液を室温で滴下して加える。この溶液を一晩還流し、室温に冷却する。氷冷水(100mL)を加え、白色固体を分離する。固体を吸引ろ過により回収し、水および少量のメタノールで洗浄することにより白色固体生成物が40〜85 %の収率で得られる。
化合物42a(0.91g、2.5mmol)のEtOH(15mL)溶液に、還流しながら、ヒドラジン一水和物(2mL、41mmol)を加えた。反応混合物を5時間攪拌し、冷却した。溶媒を除去し、水を加えた。沈殿をろ別し、15%EtOHで洗浄し、回収して白色固体43を得た(0.85g、98%)。MS(ES+):349; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 12.61 (s, 1H)、7.99 (d, J = 2.0Hz, 1H)、7.92〜7.85 (m, 2H)、7.68 (dd, J = 7.5および2.0Hz, 1H)、7.45 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.35 (d, J = 8.5Hz, 1H)、3.52 (s, 2H)、2.40 (bs, 8H)、2.18 (s, 3H)。元素分析: C20H20N4O2の計算値: C, 68.95; H, 5.79; N, 16.08。実測値: C, 69.04; H, 5.75; N, 16.2。
一般的手順AおよびBに従って化合物41および1-エチルピペラジンから調製する。エタノール中で結晶化することにより化合物を精製すると、白色固体生成物44が得られる。MS(ES+):363。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.62 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.93〜7.86 (m, 2H)、7.70 (dd, J = 7.0および2.0Hz, 1H)、7.47 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.37 (d, J = 8.5Hz, 1H)、3.55 (s, 2H)、2.52〜2.30 (b, 10H)、1.04 (m, 3H)。元素分析: C21H22N4O2・(0.3H2O)の計算値: C, 68.57; H, 6.19; N, 15.23。実測値: C, 68.21; H, 6.19; N, 15.38
一般的手順AおよびBに従って化合物41およびN-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンから調製する。エタノール中で結晶化することにより化合物を精製すると、白色固体生成物45が得られる。MS(ES+):379。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.62 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.92〜7.85 (m, 2H)、7.69 (d, J = 7.0Hz, 1H)、7.42 (d, J = 8.5Hz, 1H)、7.31(d, J = 8.6Hz, 1H)、3.53〜3.48 (m, 4H)、2.50〜2.35 (m, 10H)。元素分析: C21H22N4O3の計算値: C, 66.65; H, 5.86; N, 14.81。実測値: C, 66.39; H, 5.80; N, 14.94。
一般的手順AおよびBに従って化合物41および1-ヒドロキシエチルエトキシピペラジンから調製する。エタノール中で結晶化することにより化合物を精製すると、白色固体生成物7が得られる。MS(ES+):423。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.62 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.93〜7.95 (m, 2H)、7.69 (dd, J = 7.0および2.0Hz, 1H)、7.47 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.37 (d, J = 8.5Hz, 1H)、3.57〜3.50 (m, 4H)、3.47 (m, 2H)、3.39 (m, 2H)、2.49〜37 (m, 10H)。元素分析: C23H26N4O4・(0.15H2O)の計算値: C, 64.97; H, 6.23; N, 13.18。実測値: C, 64.95; H, 6.21; N, 13.24。
一般的手順AおよびBに従って化合物41およびジエタノールアミンから調製する。エタノール中で結晶化することにより化合物を精製すると、白色固体生成物47が得られる。MS(ES+):354。Mp222〜225℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.59 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.91〜7.84 (m, 2H)、7.67 (dd, J = 7.0および2.0Hz, 1H)、7.52 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.34 (d, J = 8.5Hz, 1H)、3.70 (s, 2H)、3.47 (t, J = 6.4Hz, 4H)、2.56 (t, J = 6.4Hz, 4H)。元素分析: C19H19N3O4の計算値: C, 64.58; H, 5.42; N, 11.89。実測値: C, 64.32; H, 5.44; N, 11.90。
一般的手順AおよびBに従って化合物41および4-(1-ピロリジニル)ピペリジンから調製する。エタノール中で結晶化することにより化合物を精製すると、白色固体生成物48が得られる。MS(ES+):403。Mp258〜264℃。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 9.93 (s, 1H)、8.06 (m, 2H)、7.81 (t, J = 8.0Hz, 1H)、7.55 (dd, J = 8.0, 1. 0Hz, 1H)、7.50 (dd, J = 8.0, 2.5Hz, 1H)、7.26 (d, J = 8.0Hz, 1H)、3.55 (s, 2H)、2.90 (m, 2H)、2.61 (m, 4H)、2.06 (m, 2H)、1.87〜1.62 (m, 9H)。元素分析: C24H26N4O2・0.5H2O)の計算値: C, 70.05; H, 6.61; N, 13.62。実測値: C, 70.25; H, 6.42; N, 13.59。
ジアザベンゾ[de]アントラセン-3-オン誘導体49〜55の調製(スキーム10)
10-アミノメチル-2H-7-オキサ-1,2-ジアザベンゾ[de]アントラセン-3-オン(49)
7-ブロモメチル-9-オキソキサンテン-1-カルボン酸メチルエステル41(0.70g、2.0mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、カリウムフタルイミド(0.44g、2.4mmol)を加えた。反応混合物を還流下で3時間攪拌し、次いで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣に100mLの酢酸エチルを加え、水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して白色固体(0.53g、63%)を得た。白色固体(0.53g)をヒドラジン(5mL)およびエタノール(10mL)溶液に溶解した。反応混合物を還流下で3時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。濃縮した溶液に水を加えた。白色沈殿が形成され、ろ過した。白色固体を乾燥し、化合物49(0.30g、87%)を得た。MS(FAB(M+1)):266。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.60 (sb, 1H)、8.04 (d, J = 2.0Hz, 1H)、7.92〜7.80 (m, 2H)、7.68 (dd, J = 7.5および2.0Hz, 1H)、7.50 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.34 (d, J = 8.5Hz, 1H)、3.76 (s, 2H); 元素分析: C15H11N3O2の計算値: C, 67.92; H, 4.18; N, 15.84。実測値: C, 67.67; H, 4.20; N, 15.64。
49(0.10g、0.38mmol)のDMF(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.83mmol)および1H-ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩(0.12g、0.81mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを加えて白色沈殿を形成した。沈殿を回収し、EtOAc中で再結晶し、白色固体50を得た(0.11g、83%、HCl塩)。MS(ES-):306。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.62 (s, 1H)、8.04 (d, J = 2.0Hz, 1H)、7.92〜7.84 (m, 2H)、7.71 (dd, J = 7.5および2.0Hz, 1H)、7.50 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.45 (d, J = 8.5Hz, 1H)、4.47 (s, 2H); 元素分析: C16H13N5O2・1ClHの計算値: C, 55.58; H, 4.27; N, 19.76; Cl, 10.38。実測値: C, 55.94; H, 4.17; N, 19.32; Cl, 10.12。
化合物49を有機溶媒(例えば、DMF、ジオキサン)に溶かした溶液に、酸無水物または酸塩化物を加えた。反応混合物を様々な温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を再結晶により精製した。
化合物49(0.20g、0.76mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、ジアセチル酒石酸無水物(0.17g、0.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2中で再結晶させた。白色固体51を95%の収率で得た。MS:(ES+):482。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.66 (s, 1H)、8.86 (d, J = 6.2Hz, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.92〜7.86 (m, 2H)、7.70 (dd, J = 7.5および2.0Hz, 1H)、7.40〜7.36 (m, 2H)、5.56 (d, J = 2.5Hz, 1H)、5.51 (d, J = 2.5Hz, 1H)、4.45 (dd, J = 15.0および6.3Hz, 1H)、4.29 (dd, J = 15.0および6.3Hz, 1H)、2.14 (s, 3H)、1.98 (s, 3H); 元素分析: C23H19N3O9・(1.2H2O)の計算値: C, 54.92; H, 4.29; N, 8.35。実測値: C, 54.89; H, 3.82; N, 8.39。
化合物51を、NaOH(2.5当量)のH2O/ジオキサン溶液に溶解した。反応混合物を40℃で一晩攪拌し、次いでpH=3に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して白色固体52を25%の収率で得た。MS:(ES+):398。Mp:181〜185℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.54 (s, 1H)、8.32 (t, J = 6.2Hz, 1H)、7.93 (d, J = 2.0Hz, 1H)、7.90〜7.80 (m, 2H)、7.62 (dd, J = 7.5および2.0Hz, 1H)、7.40 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.25 (d, J = 8.5Hz, 1H)、4.30〜4.19 (m, 4H); 元素分析: C19H15N3O7・(3H2O)の計算値: C, 50.56; H, 4.69; N, 9.31。実測値: C, 50.59; H, 4.07; N, 9.28。
化合物49(0.5mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(0.6mmol)およびFmoc-L-プロリンクロリド(0.6mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。水を反応混合物に注いだ。白色沈殿が形成され、ろ過により回収した。この白色固体を再結晶して白色固体を65 %の収率で得た。
化合物49(0.5mmol)の無水DMF(20mL)溶液に、クロロリン酸ジエチル(1.5mmol)を加えた。3時間後、溶液を真空下で濃縮し、50mLの水を加えた。水層を30mLのEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、30mLのブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して白色固体を得て、これを10%EtOAcのヘキサン溶液中で再結晶して、白色固体54を50%の収率で得た。MS(ES-):400。Mp:222.3〜224.5℃。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 10.21 (s, 1H)、8.10 (d, J = 2.5Hz, 1H)、8.03 (d, J = 7.5Hz, 1H)、7.79 (t, J = 8.0Hz, 1H)、7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H)、7.47 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.22 (d, J = 8.5Hz, 1H)、4.12 (m, 6H)、1.32 (t, J = 6.5Hz, 6H); 元素分析: C19H20N3O5P・(0.3H2O)の計算値: C, 56.10; H, 5.10; N, 10.33。実測値: C, 56.00; H, 5.03; N, 10.13。
化合物49(0.5mmol)の無水DMF(20mL)溶液に、4-ジメチルアミノアゾベンゼン-4'-スルホニルクロリド(0.5mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、50mLの50%EtOAcのヘキサン溶液を加えた。沈殿が形成され、ろ過により回収した。粗生成物を50%エタノール中で再結晶させ、橙黄色固体55を59%の収率で得た。MS(ES+):553。Mp:>300℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.63 (s, 1H)、7.90 (d, J = 2.0Hz, 1H)、7.86〜7.74 (m, 6H)、7.67 (d, J = 9.0Hz, 2H)、7.62 (dd, J = 6.6および2.5Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.30 (d, J = 8.5Hz, 1H)、6.81 (d, J = 9.0Hz, 2H)、4.15 (s, 2H)、3.09 (s, 6H); 元素分析: C29H24N6O4S・(1.3H2O)の計算値: C, 60.47; H, 4.65; N, 14.59; S, 5.57。実測値: C, 60.72; H, 4.93; N, 15.39; S, 4.93。
ジアザベンゾ[de]アントラセン-3-オン誘導体56〜61の調製(スキーム11)
10-アミノオキシメチル-2H-7-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[de]アントラセン-3-オン(56) ヒドロキシフタルイミド(3.6mmol)の無水DMF溶液に、鉱油中の無水ナトリウム(sodium anhydride)60%(3.6ml)を加えた。この溶液を20分間室温で攪拌した。この溶液に、化合物41(3.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣に100mLの酢酸エチルを加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。酢酸エチルを真空で除去した。白色固体を70%の収率で得た。白色固体をヒドラジンおよびエチルアルコールの混合物に加えた。この混合物を還流下で2時間攪拌した。溶液を真空で濃縮して減らした。濃縮した溶液に水を加えた。白色沈殿が形成され、ろ別し、過剰の水で洗浄した。白色固体を回収し、乾燥して白色固体生成物56を85%の収率で得た。MS(ES+):282。Mp:294〜296℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.64 (s, 1H)、8.04 (d, J = 2.0Hz, 1H)、7.92〜7.86 (m, 2H)、7.73 (dd, J = 7.5および2.0Hz, 1H)、7.50 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.41 (d, J = 8.5Hz, 1H)、4.64 (s, 2H); MS: (ES+): 282; 元素分析: C15H11N3O3の計算値: C, 64.05; H, 3.94; N, 14.94。実測値: C, 64.24; H, 4.00; N, 14.97。
化合物57を有機溶媒(例えば、DMF、ジオキサン)に溶かした溶液に、酸無水物または酸塩化物を加えた。反応混合物を様々な温度で攪拌した。溶媒を真空で除去し、生成物を再結晶することにより精製した。
10mLのTHF中に亜リン酸ジベンジル(2.6mmol)を含む溶液に、アクリル酸エチル(3.0mmol)、K2CO3(16mmol)、および0.3mLの(Bn4NH)2SO4 50%w/wを加えた。反応混合物を45℃で一晩攪拌した。水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して無色油状の3-ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルプロピオン酸を90%の収率で得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 7.33 (m, 10H)、4.90〜5.10 (m, 4H)、3.61 (s, 3H)、2.50〜2.60 (m, 2H)、2.00〜2.15 (m, 2H)。
化合物57(0.5mmol)の無水DMF溶液に、ジメチルグリシン(0.75mmol)およびEDC(0.75mmol)およびDMAP(触媒量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣に、100mLの酢酸エチルを加えた。有機層を水、およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して無色油状物を得て、これをEtOAc/ヘキサン中で再結晶し、灰白色固体59を30%の収率で得た。MS(ES+):352。MP:227〜230℃。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 10.15 (s, 1H)、8.14 (d, J = 2.0Hz, 1H)、8.06 (dd, J = 8.0および1.0Hz, 1H)、7.80 (t, J = 8.0Hz, 1H)、7.53 (dd, J = 8.0および1.0Hz, 1H)、7.47 (dd, J = 8.5および2.0Hz, 1H)、7.22 (d, J = 8.5Hz, 1H)、5.21 (s, 2H)、3.26 (s, 2H)、2.37 (s, 6H); 元素分析: C19H17N3O4の計算値: C, 64.95; H, 4.86; N, 11.96。実測値: C, 64.95; H, 4.78; N, 12.14。
化合物57(0.25mmol)の無水DMF溶液に、リン酸ジベンジル(0.80mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.80mmol)を加えた。反応混合物を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートをゆっくり加えながら攪拌した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣に、100mLの酢酸エチルを加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して黄色油状物を得た。油状物をEtOAc/ヘキサン中で再結晶し、灰白色固体60を40%の収率で得た。MS(ES+):527。Mp:223〜225℃。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 9.91 (s, 1H)、8.13 (d, J = 2.0Hz, 1H)、8.11 (dd, J = 8.0および1.0Hz, 1H)、7.85 (t, J = 8.0Hz, 1H)、7.59 (dd, J = 8.0および1.0Hz, 1H)、7.45 (dd, J = 8.5および1.0Hz, 1H)、7.36〜7.26 (m, 11H)、5.08 (m, 6H)。元素分析: C29H23N2O6P・(0.15ヒドラジン)の計算値: C, 65.56; H, 4.48; N, 6.06。実測値: C, 65.55; H, 4.33; N, 6.09。
化合物57(0.25mmol)の無水DMF溶液に、1H-テトラゾール(2.5mmol)およびジ-tert-ブチルN,N-ジエチルホスホルアミダイト(1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。この溶液に、t-ブチルヒドロペルオキシドを加えた。反応混合物をさらに1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、15mlの15%NaHSO3水溶液を反応混合物に加えた。混合物をさらに15分間攪拌した。この混合物をpH=8.5になるまで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で除去して灰白色固体を得て、これをEtOAc/ヘキサン中で再結晶し、中間体を78%の収率で得た。
10-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-2H-7-オキサ-1,2-ジアザベンゾ[de]アントラセン-3-オン(43)の局所脳虚血作用
ラットは、手術まで水およびラットの餌(Wayne、Chicago、IL)に自由に接近できるようにする。飼育法および麻酔は実験動物研究委員会(institutional Animal Studies Committee)により確立されたガイドラインに同意し、実験動物の飼育および使用に関するPHSガイド(PHS Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)、USDAの規制、およびアメリカ獣医学会安楽死処置検討委員会(AVMA Panel on Euthanasia)のガイドラインに従っている。
10-(4-メチル-ピペラジン-l-イルメチル)-2H-7-オキサ-1,2-ジアザベンゾ[de]アントラセン-3-オン(43)の心筋の保護
この研究では、我々は局所的心臓虚血再潅流モデルにおける43の影響について調査した。局所的心臓虚血モデルでは、チオペンタールナトリウムにより麻酔されたオスSDラットを30分間、LAD冠動脈を閉塞させ、次いで2時間再潅流させた。梗塞サイズをTTC染色法により定量し、危険性のある領域の割合として表した。10から40mg/kgの範囲の投薬量で、虚血前に43のivボーラス投与に加えてさらに虚血後にivボーラス投与することにより有意な心臓保護を示す。
10-(4-メチル-ピペラジン-l-イルメチル)-2H-7-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[de]アントラセン-3-オン(43)は、黒色腫、リンパ腫および多形神経膠芽腫細胞系のTMZに対するin vitroでの感受性を向上させる。
C57BL/6J(H-2b/H-2b)由来のマウス黒色腫細胞系B16およびDBA/2(H-2d/H-2d)由来のリンパ腫細胞系L5178Y(ATCC、Manassas、VA)を10%ウシ胎児血清(Invitrogen、Milan、Italy)、2mM L-グルタミン、100unit/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン(Flow Laboratories、Mc Lean、VA)を含むRPMI-1640で37℃、5%CO2の加湿雰囲気下で培養した。ヒト多形神経膠芽腫細胞系SJGBM2を、10%ウシ胎児血清、2mM L-グルタミン、および抗生物質を補ったDMEM(Invitrogen)で培養した。SJGBM2細胞系は親切にもDr. Peter J. Houghton(St. Jude Children's Research Hospital、Memphis、TN、USA)からの寄贈であった。
TMZはSchering-Plough Research Institute (Kenilworth、NJ、USA)より提供された。薬物ストック溶液は、TMZをジメチルスルホキシドおよび43のカリウムを含まない70mM PBS溶液に溶かすことにより調製した。
細胞を43(0.1〜20μM)またはTMZ(1〜250μM)で処置した。TMZにより誘導される腫瘍成長阻害に対する43の増強効果を評価することを目的とした実験では、43を無毒性でかつPARP活性を抑制可能な濃度で使用して15分後に、メチル化試薬を細胞培養液に加えた。ジメチルスルホキシドの最終濃度は常に0.1%(v/v)未満であり、毒性を与えなかった(データは示さず)。
頭蓋内移植手順を、先に記載したように(Tentori 2002b)行った。細胞(0.03mlのRPMI-1640中104)を、0.1mlのガラスマイクロシリンジおよび使い捨て27-ゲージ針を用いて2mmの深さに前頭骨の中央(center-middle)領域を通して頭蓋内(ic)に注射した。
生存曲線は、カプラン-マイヤー積極限推定量(Kaplan-Meier product-limit estimate)により作成し、様々な群の間の統計的差異をログランク検定により評価した(software Primer of Biostatistics、McGraw-Hill、New York、NY)。腫瘍成長または転移数の統計分析において、実験群間の有意差をt検定により評価した。Pは、両側である(software Microsoft(登録商標) excel(登録商標))。
10-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-2H-7-オキサ-1,2-ジアザベンゾ[de]アントラセン-3-オン(43) + TMZの全身投与は、CNS部位に黒色腫、リンパ腫または多形神経膠芽腫を有するマウスの生存を向上させる。
老化細胞mRNAの遺伝子発現の変化の測定
Population Doubling (PDL) 94で、通常の増殖培地(増殖培地)に蒔き、次いでLinskens他、Nucleic Acids Res. 23: 16: 3244〜3251頁(1995)に記載の生理条件を反映させた低血清培地に取り替えたヒト繊維芽細胞であるBJ細胞を用いて、遺伝子発現の変化を測定した。0.5%仔ウシ血清(仔ウシ血清)を補充したDMEM/199培地を用いる。細胞を13日間毎日処置する。対照細胞は、PARP阻害剤を投与するのに溶媒を用いて及び用いないで処置する。未処置の古いおよび若い対照細胞を対照用に試験する。RNAをPCT公開No. 96/13610に記載の技術に従って処置および対照細胞から調製し、ノーザンブロット法を行う。老化関連遺伝子に特異的なプローブを分析し、処置および対照細胞を比較する。結果を分析する際、比較の基礎として提供するために、遺伝子発現の最低レベルを任意に1と設定する。皮膚の年齢に関する変化に特に関連する3つの遺伝子は、コラーゲン、コラゲナーゼおよびエラスチンである。West、Arch.Derm. 130: 87〜95頁(1994)。PARP阻害剤で処置した細胞のエラスチンの発現は、対照細胞と比較して著しく増加すると予想される。エラスチン発現は、老化細胞に比較して幼若細胞では著しく高くなるはずであり、したがって、PARP阻害剤による処置は、老化細胞でエラスチン発現レベルを生じ、多くの幼若細胞で見られるものと同様のレベルに変化させるはずである。同様に、PARP阻害剤による処置により、コラゲナーゼおよびコラーゲン発現で有利な効果が見られるはずである。
老化細胞におけるタンパク質の遺伝子発現変化の測定
遺伝子発現の変化を、蒔いて、15cmのシャーレで成長させた約105 BJ細胞を用い、PDL 95〜100で測定した。増殖培地は、10%仔ウシ血清を補充したDMEM/199である。細胞は(100μg/1mLの培地)のPARP阻害剤を用いて毎日24時間処置する。WO 99/11645。細胞をリン酸緩衝溶液(PBS)で洗浄し、次いで4%パラホルムアルデヒドで5分間透過処理し(permeablized)、次いで、PBSで洗浄し、100%冷メタノールで10分間処置する。メタノールを除去し、細胞をPBSで洗浄し、次いで、10%血清で処置して非特異的抗体結合を阻止する。約1mLの適当な市販の抗体溶液(1:500希釈。Vector)を細胞に加え、混合物を1時間インキュベートする。細胞をすすぎ、PBSで3回洗浄する。二次抗体として、ビオチン標識を有するヤギ抗マウスIgG(1mL)をアルカリホスファターゼと結合したストレプトアビジンを含む1mLの溶液および1mLのNBT試薬(Vector)と共に加える。細胞を洗浄し、遺伝子発現の変化を比色分析により記録する。PARP阻害剤で処置した老化細胞中の4つの老化特異的遺伝子、すなわち、コラーゲンI、コラーゲンIII、コラゲナーゼ、およびインターフェロンガンマを観測し、結果は他の3つの遺伝子の発現レベルでは観察可能な変化はなく、インターフェロンガンマの発現の減少を示し、PARP阻害剤は老化特異的遺伝子の発現を変化させ得ることを示している。
細胞の増殖能および寿命の伸張または増加
細胞の増殖能および寿命を伸張することに関する本方法の有効性を実証するために、ヒト繊維芽細胞系(Population Doubling (PDL) 23でのW138またはPDL 71でのBJ細胞のいずれか)を解凍し、T75フラスコに蒔き、正常培地(10%仔ウシ血清添加DMEM/M199)で約1週間成長させ、その際に細胞は集密であり、したがって培養液を再分割できる。再分割時に、培地を吸引し、細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)ですすぎ、次いで、トリプシン処理する。細胞をCoulterカウンターで計数し、105細胞/ cm2の密度で6-ウェル組織培養プレートの10%仔ウシ血清および様々な量(0.10μM、および1mM:100Xストック溶液を含むDMEM/M199 培地から)のPARP阻害剤を添加したDMEM/199培地に蒔く。この工程を細胞が分裂を止めるようになるまで7日間毎に繰り返す。培養の約40日後には、未処置(対照)細胞は老化に達し、分裂を止める。10μM 3-ABによる細胞の処置は、細胞の寿命を伸ばすように思われる100μM 3-ABによる処置や細胞の寿命および増殖能を劇的に増大させる1mM 3-ABによる処置と比較して、ほとんど或いは全く効果をもたないように思われる。1mM 3-ABで処置した細胞は、培養60日後にもまだ分裂するであろう。
ラットにおけるPARP阻害剤の絞扼神経損傷(CCI)に対する神経保護効果
成体オスSprague-Dawleyラット、300〜350gを腹腔内50mg/kgペントバルビタールナトリウムで麻酔する。神経部分結紮は、ラットの坐骨神経の片側を曝し、5〜7mm長の神経切片を解剖し、1.0〜1.5mmで4つの緩い結紮を用いて閉じ、次いで髄腔内カテーテルを埋め込み、くも膜下槽での切開により硫酸ゲンタマイシンをフラッシュしたポリエチレン(PE-10)チューブをくも膜下腔に挿入することにより実施する。カテーテルの尾方端を穏やかに腰膨大に通し、吻端を歯科用セメントで頭蓋に埋め込まれたねじに固定し、皮膚創傷を創傷クリップで閉じる。
Claims (23)
- 次式の化合物、または医薬として許容される塩、または水和物。
R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、またはC1〜C6直鎖状もしくは分岐状アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、アルコキシ、またはC1〜C6直鎖状もしくは分岐状アルキルであり、
R3は、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2 、または-O-アルキルであり、且つ
R4及びR5は、それぞれ独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、非置換のC1〜C6アルキル、または-COR8(R8は、-OHである)であり、
但し、R4及びR5の両方がHである化合物を除くことを条件とする。] - 式中、
R1が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R2が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R3が、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2 、または-O-アルキルであり、
R4が、独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、非置換のC1〜C6アルキル、または-COR8(R8は、-OHである)であり、且つ
R5が、独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、または-COR8(R8は、-OHである)である、請求項1に記載の化合物。 -
- 壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死、ニューロン介在組織損傷または疾患に由来する組織損傷、虚血及び再潅流傷害、及び神経疾患、心血管障害、心臓バイパス手術に由来する神経組織損傷からなる群から選択される疾患または状態を治療するための、また、冠状動脈バイパス手術後の神経欠損による鬱病及び認知低下、関節炎、糖尿病、運動失調症、毛細血管拡張症、悪質液、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、炎症性腸疾患、炎症、痛風、慢性疼痛、急性疼痛、神経障害性疼痛、神経傷害、末梢神経損傷、腎機能不全、網膜虚血、敗血症性ショック、出血性ショック、多発性硬化症、皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗しょう症、筋ジストロフィー、加齢性筋変性、免疫老化、及びAIDSを治療するための医薬組成物であって、下記式Iの化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは水和物の有効量を含む医薬組成物。
R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、またはC1〜C6直鎖状もしくは分岐状アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、アルコキシ、またはC1〜C6直鎖状もしくは分岐状アルキルであり、
R3は、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH 2 、または-O-アルキルであり、且つ
R4及びR5は、それぞれ独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、非置換のC1〜C6アルキル、または-COR8(R8は、-OHである)であり、
但し、R4及びR5の両方がHである化合物を除くことを条件とする。] - 前記神経疾患が、物理的な損傷または疾患状態に起因する末梢神経障害、外傷性脳損傷、卒中、及び脱髄疾患からなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記心血管障害が、心血管組織損傷、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、心原性ショック、冠状動脈バイパス手術、心停止及び心肺蘇生からなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記脳虚血または再潅流傷害が、心停止及び心肺蘇生後の脳損傷である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記敗血症性ショックがエンドトキシンショックである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記腸疾患が大腸炎である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記腸疾患がクローン病である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記式中、
R1が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R2が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R3が、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2 、または-O-アルキルであり、
R4が、独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、非置換のC1〜C6アルキル、または-COR8(R8は、-OHである)であり、且つ
R5が、独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、または-COR8(R8は、-OHである)である、請求項4に記載の医薬組成物。 - 壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死、ニューロン介在組織損傷または疾患に由来する組織損傷、虚血及び再潅流傷害、及び神経疾患、心血管障害、心臓バイパス手術に由来する神経組織損傷からなる群から選択される疾患または状態を治療するための、また、冠状動脈バイパス手術後の神経欠損による鬱病及び認知低下、関節炎、糖尿病、運動失調症、毛細血管拡張症、悪質液、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、炎症性腸疾患、炎症、痛風、慢性疼痛、急性疼痛、神経障害性疼痛、神経傷害、末梢神経損傷、腎機能不全、網膜虚血、敗血症性ショック、出血性ショック、多発性硬化症、皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗しょう症、筋ジストロフィー、加齢性筋変性、免疫老化、及びAIDSを治療するための医薬組成物であって、
以下の群から選択される化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは水和物の有効量を含む医薬組成物。
- 動物の腫瘍細胞を放射線増感するための医薬組成物であって、下記式Iの化合物、または医薬として許容される塩もしくは水和物の有効量を含む医薬組成物。
R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、またはC1〜C6直鎖状もしくは分岐状アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、アルコキシ、またはC1〜C6直鎖状もしくは分岐状アルキルであり、
R3は、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2 、または-O-アルキルであり、且つ、
R4及びR5は、それぞれ独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、非置換のC1〜C6アルキル、または-COR8(R8は、-OHである)であり、
但し、R4及びR5の両方がHである化合物を除くことを条件とする。] - 前記腫瘍細胞が、ACTH-産生腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸部癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、皮膚型T-細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、毛様細胞性白血病、頭部及び頸部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞及び/または非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣(生殖細胞)癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞癌、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、子宮癌、膣癌、外陰部癌及びウィルムス腫からなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記式中、
R1が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R2が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R3が、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2 、または-O-アルキルであり、
R4が、独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、非置換のC1〜C6アルキル、または-COR8(R8は、-OHである)であり、且つ
R5が、独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、または-COR8(R8は、-OHである)である、請求項13に記載の医薬組成物。 - 動物の腫瘍細胞を放射線増感するための医薬組成物であって、以下のものからなる群から選択される化合物の有効量を含む医薬組成物。
- 動物における動物器官の生存能力を維持するための医薬組成物であって、下記式Iの化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは水和物の有効量を含む医薬組成物。
R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、またはC1〜C6直鎖状もしくは分岐状アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、アルコキシ、またはC1〜C6直鎖状もしくは分岐状アルキルであり、
R3は、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2 、または-O-アルキルであり、
R4及びR5は、それぞれ独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、非置換のC1〜C6アルキル、または-COR8(R8は、-OHである)であり、
但し、R4及びR5の両方がHである化合物を除くことを条件とする。] - 前記生存能力が、多臓器機能不全、臓器供与、及び移植から選択される群によって損なわれる、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記式中、
R1が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R2が、H、F、Cl、メトキシ、またはメチルであり、
R3が、独立に、H、アミノ、ヒドロキシ、-NH-NH2 、または-O-アルキルであり、
R4が、独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、非置換のC1〜C6アルキル、または-COR8(R8は、-OHである)であり、且つ
R5が、独立に、H、-NH-NH2、-CO-NH-NH2、または-COR8(R8は、-OHである)である、請求項17に記載の医薬組成物。 - 以下の群:
- 哺乳動物の癌を治療するための医薬組成物であって、有効量のテモゾルイミド及び請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記癌が、黒色腫、リンパ腫、及び多形性神経膠芽細胞腫からなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
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