JP2002510332A - ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（”ｐａｒｐ”）阻害剤、神経又は心臓血管組織損傷の治療のための方法及び製薬組成物 - Google Patents

ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（”ｐａｒｐ”）阻害剤、神経又は心臓血管組織損傷の治療のための方法及び製薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物である化合物、当該化合物を用いた製薬組成物及び方法に関し、式中、Ｙはアルキルハロ,アルキル-CO-G,COG,直接結合,C=O,O,NR11,またはCR8；ＧはNR11R16,OR9,SR9,またはR10；ＺはO,S,またはNR11；ＸはNR16,O,S,CR12R13,C=O,結合,-CR12=CR13-,-(CR12R13)C(R14R15)-,またはR1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R10,R12,R13,R14,またはR15は独立に：水素,ハロ,アルキルハロ,ヒドロキシ,C1-C9直鎖状又は分枝鎖状アルキル,C2-C9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基,C3-C8シクロアルキル,C5-C7シクロアルケニル,アリール,アミノ,アルキルアミノ,ニトロ,ニトロソ,カルボキシ,またはアラルキル；R9は水素,ヒドロキシ,C1-C9直鎖状又は分枝鎖状アルキル,C2-C9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基,C3-C8シクロアルキル,C5-C7シクロアルケニル,アリール,アミノ,アルキルアミノ,カルボキシ,またはアラルキル；R11またはR16は独立に：水素,ハロ,アルキルハロ,ヒドロキシ,C1-C9直鎖状又は分枝鎖状アルキル,C2-C9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基,C3-C8シクロアルキル,C5-C7シクロアルケニル,アリール,アミノ,アルキルアミノ,カルボキシ,またはアラルキルである。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（”ＰＡＲＰ”）阻害剤、 神経又は心臓血管組織損傷の治療のための方法及び製薬組成物 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、核酸酵素ポリ（アデノシン ５’−ジホスホ−リボース）ポリメラ ーゼ［”ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ”又は”ＰＡＲＰ”、また、ポ リ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ”について”ＰＡＲＳ”と呼ばれることもあ る］の阻害剤に関する。より詳細には、本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤の以下のため の使用に関する：壊死またはアポプトシスによる細胞損傷又は死亡からもたらさ えれた組織損傷；虚血及び再灌流障害からもたらされる神経組織損傷；神経学的 疾患及び神経変性障害の予防及び／または治療；血管性発作の予防又は治療；心 臓血管障害の予防又は治療；経年性黄斑変性、ＡＩＤＳ及び他の免疫老化障害、 アテローム性硬化症、悪液質、ガン、複製老化を含む骨格筋の変性障害、糖尿病 、頭部損傷、免疫老化、炎症性腸疾患(大腸炎及びクローン病等)、筋ジストロフ ィー、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性及び急性の痛み(神経原性痛感など)、 腎不全、網膜性虚血、敗血性ショック(内毒素ショック等)、及び皮膚老化等の他 の病態及び／または疾患の治療；細胞の寿命及び増殖能力の拡大；老化細胞の遺 伝子発現の変更；あるいは毒性減弱腫瘍細胞の放射敏感化。 ２．従来技術の説明 ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（”ＰＡＲＰ”）は、筋肉、心臓及び 脳の細胞を含む種々の器官の細胞の核に存在する酵素である。ＰＡＲＰは、ＤＮ Ａでの鎖破壊の修復において生理学的役割を演ずる。損傷したＤＮＡフラグメン トが活性化されると、ＰＡＲＰは、１００までのＡＤＰ−リボース単位の、ヒス トン及びＰＡＲＰ自身を含む種々の核タンパク質への接着を触媒する。ＰＡＲＰ の機能の限界は未だ十分に確立されていないが、この酵素は、ＤＮＡ修復の促進 において役割を果たしていると考えられている。 しかしながら、大部分の細胞ストレスの間、ＰＡＲＰの強力な活性化は、エネ ルギー貯蔵の低下を通して容易に細胞損傷又は死を導くことができる。ＡＴＰの ４つの分子が、修復すべきＮＡＤ（ＡＤＰ−リボースの源）の各分子について消 費される。従って、ＮＡＤ、即ちＰＡＲＰの基質が大量のＰＡＲＰ活性化によっ て消費され、ＮＡＤの再合成においてＡＴＰもまた消費される。 ＰＡＲＰ活性化が、ＮＭＤＡ−及びＮＯ−誘発性神経毒性の両方において鍵と なる役割を果たすことが報告されており、皮質培地において（Zhang等，"Nitric Oxide Activation of Poly(ADP-Ribose)Synthetase in Neurotoxicity"，Scien ce，263:687-89(1994)、及び、海馬の切片(Wallis等,"Neuroprotection Against Nitric Oxide Injury with Inhibitors of ADP-Ribosylation",NeuroReport,5: 3,245-48(1993))、そのような毒性を抑制するために、ＰＡＲＰ阻害剤を、この 酵素の阻害剤としての能力に比例して使用することが示されている。従って、Ｐ ＡＲＰ阻害剤の、扇形変性疾患及び頭部障害の治療における潜在的能力は知られ ていた。しかしながら、研究は、脳虚血(Endres等,"Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase",J.Cereb.Blood Flow Metabol.,17:1143-51(1997))、及び、損傷的脳障害（Wallis等,"Traumatic Neuroprotection with Inhibiiors of Nitric Oxide and ADP-Ribosylation,Br ain Res.,710:169-77(1996)）における健康上の効果の精密なメカニズムにピン ポイント的に続けられていた。 ＰＡＲＰ阻害剤の１回の注入が、ラビットにおける虚血によって生じた梗塞サ イズ、及び、心臓または骨格筋の再灌流を縮小低下させたことが示されている。 これらの実験において、ＰＡＲＰ阻害剤である３−アミノ−ベンズアミド（10mg /kg）の１回注入は、閉塞の１分前あるいは再灌流の１分前に行われ、その結果 、心臓における閉塞サイズの同様な縮小（32-42％）が起こった。他のＰＡＲＰ 阻害剤である１，５−ジヒドロキシイソキノリン（1mg/kg）は、匹敵する程度(3 8-48％)に閉塞サイズを縮小した。Thiemerman等,"Inhibition of the Activity of Poly（ADP Ribose）Synthetase Reduces Ischemia-Reperfusion Injury in t he Heart and Skeletal Muscle",Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:679-83(1997)。こ の発見は、ＰＡＲＰ阻害剤が虚血性心臓または骨格筋組織を予め救うことができ る可能性を示唆している。 また、ＰＡＲＰ活性化が、グルタミン酸塩による（ＮＭＤＡレセプター刺激を 介した）神経障害、反応性酸素中間体、アミロイドβ−タンパク質、特に発作、 アルツハイマー病及びパーキンソン病などの病原学的状況における、ｎ−メチル −４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）及びその 活性代謝物Ｎ−メチル−４−フェニルピリジン（ＭＰＰ+）による障害の指標(in dex)を与えることが示された。Zhang等,"Poly(ADP-Ribose)Synthetase Activati on:An Early Indicator of Neurotoxic DNA Damage",J.Neurochem.,65:3,1411-1 4(1995)。他の研究は、インビトロでの大脳の顆粒細胞、及びＭＰＴＰ神経毒性 におけるＰＡＲＰの役割の探求のために続けられている。Cosi等,"Poly(ADP-Rib ose)Polymerase(PARP)Revisited.A New Role for an Old Enzyme:PARP Involvem ent in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents",Ann.N.Y.Acad.Sci.,825:366-79(1997);及びCosi等,"Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against APTP-induced Depletions of Siriata l Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mice",Brain Res.,729:26 4-69(1996)。 発作(stroke)及び他の神経変性過程による神経障害は、Ｎ−メチル−Ｄ−アス パルテート（ＮＭＤＡ）レセプターまたは他のサブタイプレセプターに作用する 興奮性神経伝達物質のグルタミン酸塩の大量放出に基づくと考えられている。グ ルタミン酸塩は、中枢神経系（ＣＮＳ）における優勢な興奮性神経伝達物質とし て提供される。ニューロンは、酸素が奪われたときに大量のグルタミン酸塩を放 出し、発作や心臓発作などの虚血性脳障害の間に起こりうる。このグルタミン酸 塩の過剰放出は、逆に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート(ＮＭＤＡ)、ＡＭＰＡ 、カイニン酸レセプター及びＭＧＲレセプターの過剰刺激（興奮毒性）を生じる 。グルタミン酸塩がこれらのレセプターと結合すると、レセプターのイオンチャ ンネルが開き、それらの細胞膜を横切るイオンの流通、例えば、細胞内へのＣａ2+ 及びＮａ+、細胞からのＫ+の流通が可能となる。これらのイオンの流通、特に Ｃａ2+の流入は、ニューロンの過剰刺激を生じる。過剰刺激されたニューロンは 、より多くのグルタミン酸塩を分泌し、フィードバックループ、即ちドミノ効果 を生じ、究極的にはプロテアーゼであるリパーゼ及びフリーラジカルの生成を通 して細胞損傷又は死をもたらす。グルタミン酸塩レセプターの過剰刺激は、特 に発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、ハ ンティングトン病、精神分裂病、慢性痛覚、虚血、及び、低酸素症、低血糖症、 虚血、障害、及び神経障害によるニューロン損傷を含む種々の神経学的疾患及び 状態に関わっている。最近の研究は、強迫性疾患、特に薬物依存症についてのグ ルタミン酸塩の基礎を発展させた。証拠は、多くの動物種、並びに、グルタミン 酸塩またはＮＭＤＡで処理した大脳皮質培地において、グルタミン酸塩レセプタ ーアンタゴニストが心臓発作による神経障害をブロックするという発見を含んで いる。Dawson等,"Protection of the Brain from Ischemia",Cerebrovascular D isease,319-25(H.Hunt Batjer編,1997)。ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸及び ＭＧＲレセプターのブロックによる興奮毒性の抑制の努力は、各レセプターがグ ルタミン酸塩を結合できる複数の部位を有しているため困難であることが証明さ れた。レセプターをブロックするのに有効な多くの組成物は、動物に対して毒性 でもある。このように、グルタミン酸塩異常に対する有効な治療は知られていな かった。 一方、ＮＭＤＡレセプターの刺激は、一酸化炭素（ＮＯ）の形成を生じ、より 直接的に神経毒性を媒介する酵素ニューロン性一酸化炭素シンターゼ(ＮＮＯＳ) を活性化する。ＮＭＤＡ神経毒性に対する防御は、ＮＯＳ阻害剤での治療に従っ て行われる。Dawson等,"Nitric Oxide Mediates Glutamate Neurotoxicity in P rimary Cortical Cultures",Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:6368-71(1991);及びDa wson等,"Mechanisms of Nitric Oxide-mediated Neurotoxicity in Primary Bra in Cultures",J.Neurosci.,13:6,2651-61(1993)参照。ＮＭＤＡ神経毒性に対す る防御は、ＮＮＯＳを標的として破壊したマウスからの皮質培地において行われ る。Dawson等，"Resistance to Neurotoxicity in Cortical Cultuees from Neu ronal Nitric Oxide synthase-Deficient MIce",J.Neurosci.,16:8,2A79-87(199 6)参照。 心臓発作に続く神経障害が、ＮＯＳ阻害剤で処理した動物、またはＮＮＯＳ遺 伝子破壊したマウスにおいて顕著に減少することが知られている。Iadecola,"Br ight and Dark Sides of Nitric Oxide in Ischemic Brain Injury",Trends Neu rosci.,20:3,132-39(1997);及びHuang等，"Effects of Cerebral Ischemia in M ice Deficient in Neuronal Nitric Oxide Synthase",Science,265:1883-85(199 4)。また、Beckman等,"Pathological Implications of Nitric Oxide,Superoxid e and Peroxynitrite Formation",Biochcm.Soc.Trans.,21:330-34(1993) も参照。ＮＯまたは過酸化窒素の何れかが、ＰＡＲＰを活性化するＤＮＡ損傷を 起こしうる。このことの更なる支持は、Sazabo等,"DNA Strand Breakage,Activa tion of Poly(ADP-Ribose)Synthase,and Cellular Energy Depletion are Invol ved in the Cytotoxicity in Macrophages and smooth Muscle Cells Exposed t o Peroxynitrite",Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:1753-58(1996)に与えられている 。 Zhang等，1996年12月24日に発行された米国特許第5,587,384号は、ベンズアミ ド及び１，５−ジヒドロキシ−イソキノリン等のある種のＰＡＲＰ阻害剤の、Ｎ ＭＤＡ−媒介神経毒性の抑制のための、即ち発作、アルツハイマー病、パーキン ソン病及びハンティングトン病の治療のための使用を議論している。しかしなが ら、Zhang等は、神経毒性のＮＭＤＡ−媒介神経毒性としての分類を誤っていた ことが解った。むしろ、このインビボ神経毒性をグルタミン酸塩神経毒性として 分類するのが好ましかったであろう。Zhang等，"Nitric Oxide Activation of P oly（ADP-Ribose）Synthase in Neurotoxicity",Science,263:687-89(1994)参照 。また、Cosi等，Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibitors Protect against MP TP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mice",Brain Res.,729:254-69(1996)も参照。 また、ＰＡＲＰ阻害剤は一般にＤＮＡ修復にも影響することも知られている。 Cristovao等，"Effect of Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibitoron DNA Break age and Cytotoxicity Induced by Hydrogen Peroxide and γ-Radiationl",Ter ato.,Carcino.,and Muta.,16:219-27(1996)は、ＰＡＲＰの潜在的阻害剤である ３−アミノベンズアミドの有無における過酸化水素及びγ−放射のＤＮＡ鎖破壊 に対する影響を議論している。Cristovao等は、過酸化水素で処理した白血球に おけるＤＮＡ鎖破壊のＰＡＲＰ依存性の回復を観察した。 ＰＡＲＰ阻害剤が、おそらくＤＮＡ修復素子能力により、低酸素腫瘍細胞の放 射線敏感化に有効であり、腫瘍細胞が放射治療後のＤＮＡの致命的損傷から回復 することを防止するのに有効であると報告されている。米国特許第5,032,617号 ；第5,215,738号；及び第5,041,653号参照。 ＰＡＲＰ阻害剤が炎症性腸疾患の治療にも有効であるという証拠もある。 Salzman等，"Role of Peroxinitrite and Poly(ADP-Ribose)Synthase Activatio n Experimental Colitis,"Japanese J.Pharm.,75,Supp.I:15(1997)は、ＰＡＲＰ阻害剤の大腸炎 の予防または治療の可能性を議論している。50％エタノール中のハプテントリに トロベンゼンスルホンさんの管内投与によってラットに大腸炎を誘発させた。Ｐ ＡＲＰ活性の特異的阻害剤である３−アミノベンズアミドでマウスを処理した。 ぱＲＰ活性の抑制により、炎症反応は抑制され、遠位の結腸のモルホロジー及び エネルギー状態を回復した。また、Southan等，"Spontaneous Rearrangement of Aminoalkylithioureas into Mercaptoalkylguanidines,A Novel Class of Nitr ic Oxide Synthase Inhibitors with Selectivity Towards the Inducible Isof orm",Br.J.Pharm.,117:619-32(1996);及びSzabo等,"Mercaptoethylguanidine an d Guanidine Inhibitors of Nitric Oxide Synthase React with Peroxinitrite and Protect Against Peroxynitrite-induced Oxidative Damage",J.Biol.Chem .,272:9030-36(1997)。 また、ＰＡＲＰ阻害剤が関節炎の治療にも有効であるという証拠もある。Szab o等,"Protective Effects of an Inhibilor of Poly（ADP-Ribose）Synthase in Collagen-Induced Arthritis",Japanese J.Pharm.,75,Supp.I:102(1997)は、Ｐ ＡＲＰ阻害剤の、コラーゲン誘発性関節炎の予防または治療の可能性を議論して いる。また、Szabo等,"DNA Strand Breakage,Activation of Poly(ADP-Ribose)S ynthase,and Cellular Energy Depletion are Involved in the Cytotoxicity i n Macropharges and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxinitrite",Proc.Na tl.Acad.Sci.USA,93:1753-58(March 1996);Bauer等,"Modification of Growth R elated Enzymatic Pathways and apparent Loss of Tumorigenicity of a ras-t ransfonned Bovine Endothelial Cell Line by Treatment wiih 5-Iodo-6-amino -1,2-benzopyrone(INH2BP)",Intl.J.Oncol.,8:239-52(1996);及びHughes等,"Ind uction of T Helper Cell Hyporesponsiveness in an Experimental Model of A utoimmunity by Using Nonmitogenic Anti-CD3 Monoclonal Antibody",J.Immuno .,153:3319-25(1994)も参照。 さらに、ＰＡＲＰ阻害剤は、糖尿病の治療に有効であることもわかった。Hell er等,"Inactivation of the Poly(ADP-Ribose)Polymerase Gene Affects Oxygen Radical anf Nitric Oxide Toxicity in Islet Cells",J.Biol.Chem.,270:19,1 1176-80(May 1995)は、ＰＡＲＰの細胞性ＮＡＤ＋を枯渇させ、インシュリン産 生島細胞の死を誘発する傾向について議論している。Heller等は、不活性化ＰＡ ＲＰ遺伝子を持つマウスからの細胞を使用し、これらの変異細胞が、ＤＮＡ損傷 性ラジカルに露出した後にＮＡＤ＋ 枯渇を示さないことを見出した。また、変異細胞は、ＮＯの毒性に耐性が高いこ とも見出された。 さらにまた、ＰＡＲＰ阻害剤は内毒素ショックまたは敗血性ショックの治療に も有効であることが示された。Zingarelli等,"Protective Effects of Nicotina mide Against Nitric Oxide-Mediated Delayed Vascular Failuie in Endotoxic Shock:Potential Involvement of Poly ADP Ribosyl Synthase",Shock,5:258-6 4(1996)は、ポリ（ＡＤＰリボース）シンターゼによってトリガーされたＤＮＡ 修復サイクルの阻害が、内毒素ショックにおける血管疾患に対する防御効果を有 することを示唆している。Zingarelli等は、ニコチンアミドが、内毒素ショック における遅延した、ＮＯ−媒介血管障害に抗して防御することを見出した。また Zingareli等は、ニコチンアミドの作用がポリ（ＡＤＰリボース）シンターゼに トリガーされたエネルギー消費型ＤＮＡ修復サイクルのＮＯ−媒介活性化の阻害 に関連していることも見出した。また、Cuzzocrea,"Role of Peroxynitrite and Activation of Poly(ADP-Ribose)Synthase in the Vascular Failure Induced by Zymosan-activated Plasma",Brit.J.Pharm.,122:493-503(1997)も参照。 さらに、ＰＡＲＰ阻害剤はガンの治療に有効であることが知られている。Suto 等,"Dihydroisoquinolinones:The Design and Synthesis of a New Series of P otent Inhibitors of Poly(ADP-Ribose)Polymerase",Anticancer Drug Des.,7:1 07-17(1991)は、多数の異なるＰＡＲＰ阻害剤の合成方法を開示している。さら に、Suto等の米国特許第5,177,075号は、イオン化評者の致死効果の促進または 腫瘍細胞に対する化学治療薬に用いられる数種のイソキノリンを議論している。 Weltin等，"Effed of 6(5H)-Phenanthridinone,an Inhibitor of Poly（ADP-rib ose）Polymerase,on Cultured Tumor Cells",Oncol.Res.,6:9,399-403(1994)は 、腫瘍細胞をアルキル化薬とともに処理したときの、ＰＡＲＰ活性の阻害、腫瘍 細胞の抑制された増殖、及び顕著な相乗効果を議論している。 ＰＡＲＰ阻害剤さらに他の使用は、末梢神経障害、及びその結果としての、細 胞質及び核質（いわゆる“暗”ニューロン）のハイパークロマトーシス(hyperch romatosis)を特徴とする脊髄背面角のシナプス伝達変性が起こる通常座骨神経の 慢性狭窄障害（ＣＣＩ）によって誘発されるもの等の神経性痛覚として知られる 病原学的痛覚症候群の治療である。Mao等,Pain,72:355-366(1997)参照。 またＰＡＲＰ阻害剤は、皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム性硬化症、 変形性関節症、筋ジストロフィー、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、経年性筋 肉障害、免疫老化、ＡＩＤＳ、及び他の粘液老化疾患の治療を含む細胞の寿命及 び増殖能力を拡大するため、並びに老化細胞の遺伝子発現を変更するためにも用 いられる。WO98/27975参照。 多数の周知のＰＡＲＰ阻害剤が、Banasik等,"Specific Inhibitors of Poly(A DP-Ribose)Synthase and Mono(ADP-Ribosyl)-Transfererase"J.Biol.Chem.,267: 3,1569-75(1992)及びBanasik等，"Inhibitors and Activators of ADP-Ribosyla tion Reactions",Molec.Cell.Biochem.,138;185-97(1994)に記載されている。 しかしながら、上記の方法でＰＡＲＰ阻害剤を使用する試みは、その効果にお いて限られていた。例えば、Milam等,"Inhibitors of Poly(Adenosine Diphosph ate-Ribose)Synthesis:Effect of Other Metabolic Processes",Science,223:58 9-91(1984)に議論されているような最も良く知られたＰＡＲＰ阻害剤にも、副作 用が観察されるものがある。特に、ＰＡＲＰ阻害剤である３−アミノベンズアミ ド及びベンズアミドは、ＰＡＲＰの作用を阻害するだけでなく、細胞生存、グル コース代謝、及びＤＮＡ合成にも影響することが示された。従って、これらのＰ ＡＲＰ阻害剤の有用性は、付加的な代謝効果無しに酵素を阻害する投与量(dose) を見出す困難性によって厳しく制限されると結論できる。 本発明者らは、ここに、アミノ置換化合物がＰＡＲＰ活性を阻害でき、壊死ま たはアポプトシスによる細胞損傷又は死によってもたらされる組織障害が治療又 は予防でき、及び／または、病巣虚血及び再灌流障害を含む神経組織障害を改善 できることを見出したものである。一般に、ＰＡＲＰ活性の阻害は、エネルギー 損失、ニューロンの不可逆的脱分極が無く、従って神経防御を与える。特に結び つけることは望まないが、ＰＡＲＰ活性化は、フリーラジカル及びＮＯの生成に 加えて、おそらく未だ見出されていないさらに他の興奮性メカニズムにおいて共 通の役割を果たしていると考えられる。 ある種の関連化合物が、医学的治療及び他の用途のために開示されている。し かし、これらの化合物は構造的に相違し、それらの毒性特性を強調する用途に向 けられている。Fernandez等、PCT公報WO95/29895は、抗ガン剤として用いられ るイソキノリン誘導体を開示している。Desilets等，"Design and Stnthesis of Near-Infraed Absorbing Pigments",Can.J.Chem.(1995),73:3,319-35は、アセ アンスレングリーン及び誘導体などの近赤外吸収顔料の設計及び合成を開示して いる。Langlois等，"Synthesis of Qurnazoline-2,4-dione and Naphthalimide Derivatives as New S-HT3Receptor Antagonists",Eur.J.Med.Chem.(1994),29:1 2,925-940は、ある種のキナゾリンジオン、ベンズイソキノリン、及びジオンの 調製及び５−ＨＴ3レセプターアンタゴニスト活性を開示している。Simmonds， 英国特許GB1545767(1975)は、抗炎症及び中枢神経系に有用なベンゾビラノイソ キノリン誘導体を開示し、また、これらの特殊な化合物の製造における中間体と してのみ有用な関連化合物も開示している。Kardos等，独国特許D.R.P．282711 は、構造的に異なるが関連する塩素化化合物を開示している。 従って、特に壊死又はアポプトシスによる組織障害の治療に対して、より効力 があり信頼できる効果を奏するとともに副作用のないＰＡＲＰ阻害剤を含む組成 物への要求が未だに存在している。 発明の概要 本発明は、新規なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（“ＰＡＲＰ”）阻 害剤、及びそれを用いて動物においてニューロン活性を向上させる方法に関する 。そのように、それらは、動物における壊死またはアポプトシス、大脳虚血、及 び再灌流障害または神経変性疾患による細胞損傷または死に起因する神経組織障 害を治療または予防することができ；細胞の寿命及び増殖能力を拡大できるので それらを伴う疾患の治療または予防に使用でき；老化細胞の遺伝子発現を修正す ることができ；そして低酸素状態の腫瘍細胞を放射線敏感化することができる。 好ましくは、本発明の化合物は、壊死またはアポプトシスによる細胞障害に起因 する組織損傷の治療または予防し、及び／または、ＮＭＤＡ毒性に媒介されるか されないかの何れかでニューロン活性に影響を与える。これらの化合物は、グル タミン酸塩神経毒性及びＮＯ−媒介生物学的経路以外も阻害する。さらに、本発 明の化合物は、ＰＡＲＰ活性化に関連する他の組織損傷も治療または予防できる 。 例えば、本発明の化合物は、心臓虚血または再循環障害による心臓血管組織障 害を治療または予防できる。再循環障害は、例えば、心臓パイパス法の終了時あ るいは心停止の間に、一旦血液の受容を阻止してから再灌流を始めるときに起こ る。 また、本発明の化合物は、細胞の寿命または増殖能を拡張または増大させるの に用いることができ、従ってそれらに伴う疾患、及び皮膚老化、アテローム性硬 化症、変形性関節炎、骨粗しょう症、筋ジストロフィー、複製老化を含む骨格筋 の変性疾患、経年性筋肉変性、免疫老化、免疫老化、ＡＩＤＳ及び他の免疫老化 、並びに、細胞老化に伴う他の疾患を含む細胞老化によって誘発または増悪され る疾患または病態の治療及び予防、及び、老化細胞の遺伝子発現の変更に用いら れる。こられの化合物は、ガンの治療、及び低酸素腫瘍細胞を放射線敏感化して 腫瘍細胞に放射線治療に敏感にし、放射線治療後のＤＮＡの致命的損傷から腫瘍 細胞が回復することを、おそらくＤＮＡ再結合を阻止する能力によって阻止する のに使用することもできる。本発明の化合物は、血管性の発作の予防または治療 ；心臓血管傷害の治療または予防；経年性黄斑変性、ＡＤＩＳ及び他の免疫老化 疾患、関節炎、アテローム性硬化症、悪液質、ガン、複製老化を含む骨格筋変性 疾患、糖尿病、頭部傷害、免役老化、炎症性腸疾患(大腸炎及びクローン病等)、 筋ジストロフィー、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性及び／または急性痛覚( 神経傷害性痛覚等)、腎不全、網膜性虚血、敗血性ショック(内毒性ショック等) 、及び皮膚老化といった他の病態及び／または疾患の治療のために用いることが できる。好ましくは、本発明の化合物は、インビトロでのＰＡＲＰの阻害につい て約１００μＭ以下、より好ましくは約２５μＭ以下のＩＣ50を示す。 特に本発明は、下記式Ｉ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物に関する。 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｘは、ＮＲ16、Ｏ、Ｓ、ＣＲ12Ｒ13、Ｃ＝Ｏ、結合、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、− （ＣＲ12Ｒ13）Ｃ（Ｒ14Ｒ15）−、または； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、または Ｒ15は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニ トロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されており、 但し、ＹがＣＨ又はＣＣＨ3であり、Ｃ1とＣ2の間に二重結合が存在し、かつ Ｒ1−Ｒ7がＨである場合、ＸはＯではない。 本発明の好ましい実施態様は、式Ｉの化合物においてＸはＯである。 本発明の他の好ましい実施態様は、式ＩＩ：で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物である。 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、またはＲ10は、独立に、水素、ハ ロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2− Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シク ロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボ キシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分 枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ 、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状ア ルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群から選択され る１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から遺択される１ 又はそれ以上の置換基で置換されている。 本発明の他の好ましい実施態様は、式ＩＩＩ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物である。 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、またはＲ10は、独立に、水素、ハ ロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2− Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シク ロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボ キシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分 枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ 、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状ア ルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群から選択され る１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される１ 又はそれ以上の置換基で置換されている。 本発明の他の好ましい実施態様は、式ＩＶで表される化合物あるいは製薬的に 許容される塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物である。 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12またはＲ13は、独立に 、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロ ソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されている。 本発明の他の好ましい実施態様は、式Ｖ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物である。 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、またはＲ10は、独立に、水素、ハ ロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2− Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シク ロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボ キシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されている。 本発明の他の好ましい実施態様は、式ＶＩ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物である。 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、またはＲ10は、独立に、水素、ハ ロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2− Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シク ロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボ キシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されている。 本発明の他の好ましい実施態様は、式ＶＩＩで表される化合物あるいは製薬的 に許容される塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物である。 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、または Ｒ15は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニ トロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されている。 本発明の他の好ましい実施態様は、式ＶＩＩＩ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物である。 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12またはＲ13は、独立に 、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロ ソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されている。 以下のものは、本発明の特に好ましい化合物である。 図面の簡単な説明 図１は、非処理動物及び10mg/kgの３，４-ジヒドロ-５-［４-（１-ピペリジニ ル）-ボトキシル(botoxyl)］-１（２Ｈ）-イソキノリンで処理した動物における 、吻尾(rostrocaudal)軸に沿って心房間(interaural)ラインから測定したときの 代表的なレベルでの梗塞領域の断面分布を示す。 図２は、３，４-ジヒドロ-５-［４-（１-ピペリジニル）-ブトキシ］-１（２ Ｈ）-イソキノリンの腹膜内投与の梗塞部容積に対する影響を示す。 発明の詳細な説明 本発明は、化合物、それを含む製薬組成物、その使用方法、及びその製造方法 に関し、当該化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の 明害に有用である。そのように、これらは、動物における壊死またはアポプトシ ス、大脳虚血、及び再灌流障害または神経変性疾患による細胞損傷または死に起 因する神経組織障害を治療または予防することができ；細胞の寿命及び増殖能力 を拡大できるのでそれらを伴う疾患の治療または予防に使用でき；老化細胞の遺 伝子発現を修正することができ；そして低酸素状態の腫瘍細胞を放射線敏感化す ることができる。好ましくは、本発明の化合物は、壊死またはアポプトシスによ る細胞障害に起因する組織損傷の治療または予防し、及び／または、ＮＭＤＡ毒 性に媒介されるかされないかの何れかでニューロン活性に影響を与える。これら の化合物は、グルタミン酸塩神経毒性及びＮＯ−媒介生物学的経路以外も阻害す る。さらに、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ活性化に関連する他の組織損傷も治療 または予防できる。 例えば、本発明の化合物は、心臓虚血または再循環障害による心臓血管組織障 害を治療または予防できる。再循環障害は、例えば、心臓バイパス法の終了時あ るいは心停止の間に、一旦血液の受容を阻止してから再灌流を始めるときに起こ る。 また、本発明の化合物は、細胞の寿命または増殖能を拡張または増大させるの に用いることができ、従ってそれらに伴う疾患、及び皮膚老化、アテローム性硬 化症、変形性関節炎、骨粗しょう症、筋ジストロフィー、複製老化を含む骨格筋 の変性疾患、経年性筋肉変性、免疫老化、免疫老化、ＡＩＤＳ及び他の免疫老化 、並びに、細胞老化に伴う他の疾患を含む細胞老化によって誘発または増悪され る疾患または病態の治療及び予防、及び、老化細胞の遺伝子発現の変更に用いら れる。こられの化合物は、ガンの治療、及び低酸素腫瘍細胞を放射線敏感化して 腫瘍細胞に放射線治療に敏感にし、放射線治療後のＤＮＡの致命的損傷から腫瘍 細胞が回復することを、おそらくＤＮＡ再結合を阻止する能力によって阻止する のに使用することもできる。本発明の化合物は、血管性の発作の予防または治療 ；心臓血管傷害の治療または予防；経年性黄斑変性、ＡＩＤＳ及び他の免疫老化 疾 患、関節炎、アテローム性硬化症、悪液質、ガン、複製老化を含む骨格筋変性疾 患、糖尿病、頭部傷害、免役老化、炎症性腸疾患(大腸炎及びクローン病等)、筋 ジストロフィー、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性及び／または急性痛覚(神 経傷害性痛覚等)、腎不全、網膜性虚血、敗血性ショック(内毒性ショック等)、 及び皮膚老化といった他の病態及び／または疾患の治療のために用いることがで きる。 好ましくは、本発明の化合物はＰＡＲＰ阻害剤として作用して、動物における 壊死またはアポプトシス、大脳虚血、及び再灌流障害または神経変性疾患による 細胞損傷または死に起因する神経組織障害を治療または予防し；細胞の寿命及び 増殖能力を拡大し；老化細胞の遺伝子発現を修正し；そして低酸素状態の腫瘍細 胞を放射線敏感化する。 ここに本発明者らが見出したのは、選択されたＰＡＲＰ阻害剤が、病巣虚血、 心筋梗塞、及び再灌流傷害に続くものを含む神経組織傷害及び心臓血管傷害を回 復させることができることである。一般に、ＰＡＲＰの阻害は、細胞にエネルギ ーを損失させず、ニューロンの不可逆的な脱分極を阻止し、従って神経防御を与 える。特に結びつけることは望まないが、ＰＡＲＰ活性は、フリーラジカル及び ＮＯの生成に加えて、おそらくは未だ見出されていないさらに他の興奮毒性メカ ニズムにおいて共通の役割を果たすものと考えられる。好ましくは、本発明の化 合物は、インビトロでのＰＡＲＰそがいについて、約１００μＭ以下、より好ま しくは約２５μＭ以下のＩＣを示す。 本発明の好ましいＰＡＲＰ阻害剤は、下記式Ｉ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物を含む。 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｘは、ＮＲ16、Ｏ、Ｓ、ＣＲ12Ｒ13、Ｃ＝Ｏ、結合、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、− （ＣＲ12Ｒ13）Ｃ（Ｒ14Ｒ15）−、または； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、または Ｒ15、は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又 は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シク ロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、 ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9、は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロ アルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキ ルであり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されており； 但し、ＹがＣＨ又はＣＣＨ3であり、Ｃ1とＣ2の間に二重結合が存在し、かつ Ｒ1−Ｒ7がＨである場合、ＸはＯではない。 式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、 Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、またはＲ15が、置換または非置換の脂肪族炭素環基であるも の；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、また はＲ15が、ヘテロ環基であるもの；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、 Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、またはＲ15が、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、１−ピ ペリジン、１−ピペラジン、１−イミダゾリン、ＯＨ、またはトリフルオロメチ ルであるもの；Ｒ1、Ｒ2またはＲ3が、各々が１から５の置換基を持つアリール またはアラルキルであって、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アル キルアミノ、二重結合酸素、カルボキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1− Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキルまたはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選 択されるものを含む。 式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、Ｃ1−Ｃ9直鎖 状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アラルキルまたはアリールで あるもの；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロまたは トリフルオロメチルであるもの；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ニトロまたは トリフルオロメチルであるもの；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、Ｃ1−Ｃ9直 鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの ；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、各々が１から５の置換基を持つアリールま たはアラルキルであって、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキ ルアミノ、アリール、アラルキル、二重結合酸素、ニトロ、トリフルオロメチル 、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキルまたはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ またはＣ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群 か ら選択されるものを含む。 式Ｉのさらに他の好ましい化合物は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、ハロ 、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、またはトリフルオロメチル であるものである。 式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、また はＲ10が、独立に： 水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロ ソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9が： 水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又 は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル 、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ11またはＲ16が、独立に： 水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ま たはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分 枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ 、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状ア ルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2 −Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されているものを含む。 式ＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、Ｃ1−Ｃ9直 鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの ；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはトリフ ルオロメチルであるもの；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ニトロまたはトリフ ルオロメチルであるもの；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又 は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの；Ｒ4、 Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、各々が１から５の置換基を持つアリールであって 、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6 直鎖状又は分枝鎖状アルキルまたはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1 −Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択 されるものを含む。 式ＩＩのさらに他の好ましい化合物は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、ハ ロ、ヒドロキシル、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、またはトリフルオロメチ ルであるものである。 式ＩＩＩの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ま たはＲ10が、独立に： 水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロ ソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9が： 水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又 は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル 、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ11またはＲ16が、独立に： 水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ま たはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分 枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ 、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状ア ルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群から選択され る１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される１ 又はそれ以上の置換基で置換されているものを含む。 式ＩＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、Ｃ1−Ｃ9 直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの ；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはトリフ ルオロメチルであるもの；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ニトロまたはトリフ ルオロメチルであるもの；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又 は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの；及び、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、各々が１から５の置換基を持つアリールであ って、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキルまたはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまた はＣ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から 選択されるものを含む。 式ＩＩＩのさらに他の好ましい化合物は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、 ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、またはトリフルオロメ チルであるものである。 式ＩＶの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10 、 Ｒ12またはＲ13は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9 直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキ ルアミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9、は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロ アルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキ ルであり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されている。 式ＩＶの他の好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、Ｃ1−Ｃ9直 鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの ；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはトリフ ルオロメチルであるもの；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ニトロまたはトリフ ルオロメチルであるもの；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又 は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの；及び、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、各々が１から５の置換基を持つアリールであ って、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキルまたはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまた はＣ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から 選択されるものを含む。 式ＩＶのさらに他の好ましい化合物は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、ハ ロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはトリフルオロメチルであるものである。 式Ｖの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、または Ｒ10が、独立に： 水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロ ソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9が： 水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又 は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル 、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ11またはＲ16が、独立に： 水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ま たはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されているものを含む。 式Ｖの他の好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、Ｃ1−Ｃ9直鎖 状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの； Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはトリフル オロメチルであるもの；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ニトロまたはトリフル オロメチルであるもの；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シク ロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの；及び、Ｒ4 、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、各々が１から５の置換基を持つアリールであっ て、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1− Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキルまたはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは Ｃ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選 択されるものを含む。 式Ｖのさらに他の好ましい化合物は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、ハロ 、ヒドロキシル、ニトロ、またはトリフルオロメチルであるものである。 式ＶＩの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、また はＲ10が、独立に： 水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロ ソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9が： 水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又 は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル 、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ11またはＲ16が、独立に： 水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ま たはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されているものを含む。 式ＶＩの他の好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、Ｃ1−Ｃ9直 鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの ；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはトリフ ルオロメチルであるもの；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ニトロまたはトリフ ルオロメチルであるもの；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又 は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの；及び、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、各々が１から５の置換基を持つアリールであ って、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキルまたはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまた はＣ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から 選択されるものを含む。 式ＶＩのさらに他の好ましい化合物は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、ハ ロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはトリフルオロメチルであるものである。 式ＶＩＩの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10 、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14またはＲ15が、独立に： 水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロ ソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9が： 水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又 は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル 、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ11またはＲ16が、独立に： 水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ま たはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されているものを含む。 式ＶＩＩの他の好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、Ｃ1−Ｃ9 直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの ；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはトリフ ルオロメチルであるもの；Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3の１つが、ニトロまたはトリフ ルオロメチルであるもの；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又 は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、またはアリールであるもの；及び、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、各々が１から５の置換基を持つアリールであ って、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキルまたはアルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまた はＣ1−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から 選択されるものを含む。 式ＶＩＩのさらに他の好ましい化合物は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の１つが、 ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはトリフルオロメチルであるものである。 本発明の他の特に好ましい実施態様は、（ｉ）治療的有効量の式Ｉの化合物； 及び（ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアを含む製薬組成物である。 ここで用いられる「アルキル」は、所定数の炭素原子を含む分枝または非分枝 の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ1−Ｃ6直鎖状または分枝鎖状アルキル 炭化水素鎖は１から６の炭素原子を含み、特に断らない場合は、メチル、エチル 、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n -ヘキシル等を包含するが、これらに限られるわけではない。 「アルケニル」は、所定数の炭素原子を含む分枝または非分枝の不飽和炭化水 素鎖を意味する。例えば、Ｃ2−Ｃ6直鎖状または分枝鎖状アルケニル炭化水素鎖 は少なくとも１つの二重結合を持つ２から６の炭素原子を含み、特に断らない場 合は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、tert -ブテニル、n-ペンテニル、n-ヘキセニル等を包含するが、これらに限られるわ けではない。 「アルコキシ」は−ＯＲ基を意味し、Ｒはここで定義したアルキルである。好 ましくは、Ｒは１から６の炭素原子を含む分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖で ある。 ここで接頭語として用いられる「シクロ」は、閉環を特徴とする構造を意味す る。 「ハロ」は、特に断らない場合、少なくとも１つのフッ素、塩素、臭素、また はヨウ素部分を意味する。 「アミノ」化合物は、アミン（ＮＨ2）並びに１から６の炭素のアルキル基を 含む置換アミノ基を含む。 「Ａｒ」は、アリールまたはヘテロアリール部分を意味し、置換または非置換 の、特にサイクリックまたは融合サイクリック環であり、モノ-、ビ-、トリサイ クリック、カルボ-またはヘテロサイクリック環を含み、当該環は、１から５位 において、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、 Ｃ1−Ｃ6直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状または分枝鎖状アルケ ニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジル オキシ、アミノ、チオカルボニル、エステル、チオエステル、シアノ、イミノ、 アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、及びスルホ ニルで置換されているか、いないかの何れかであり；個々の環サイズは５−８員 であり；ヘテロサイクリック環は、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される １−４のヘテロ原子を含み；芳香族または第３級アルキルアミンは、任意に、対 応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。特に好ましいアリールまたはヘテ ロアリール部分は、これらに限られないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピ ロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イ ソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリ ル、ピラゾリル、及びチエニルを含む。 「フェニル」は、全ての可能な異性体フェニル基を含み、任意に一置換または 多置換されていてもよく、その置換基は、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1− Ｃ6直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状または分枝鎖状アルケニル 、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケ ノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒ ドリル、チオアルキル、スルホニル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ＮＲ2 （但し、Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖状または分枝鎖状アルキル、（Ｃ3−Ｃ6 ）直鎖状または分枝鎖状アルケニルまたはアルキニル、及び（Ｃ1−Ｃ4）橋架け アルキ ルからなる群選択される）を含み、前記橋架けアルキルは、ＮＲ１の窒素から発 して前記アルキル鎖の炭素原子で終端するヘテロサイクリック環を形成し、前記 ヘテロサイクリック環は任意にＡｒ基と融合していてもよい。 本発明の化合物は、１またはそれ以上の非対称中心を有するので、立体異性体 の混合物（ラセミまたは非ラセミ）として、あるいは個々のエナンチオマーまた はジアステレオマーとして生成される。個々の立体異性体は、光学活性な出発物 質を用いることにより、合成の適当な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合 物を分析することにより、または式（Ｉ）の化合物の分析によって得ることがで きる。個々の立体異性体並びに立体異性体の混合物(ラセミまたは非ラセミ)は、 本発明の範囲に包含されるものと解する。式Ｉの原子１におけるＳ−立体異性体 が、より大きな活性により最も好ましい。 「異性体」は、同じ分子式を持つが異なる化合物のことであり、（イソ）イン ドール及び他の環部分の異性体形といったサイクリック（環状）異性体を含む。 「立体異性体」は、原子の空間的配列方法のみにおいて相違する異性体である。 「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像の立体異性体の 対である。「ジアステレオマー」は、互いに鏡像とはならない立体異性体である 。「ラセミ混合物」は、個々のエナンチオマーを等量ずつ含有する混合物である 。「非ラセミ混合物」は、個々のエナンチオマー即ち立体異性体を等量では含ん でいない混合物である。 本発明の化合物は、遊離塩基の形態、製薬的に許容される塩の形態、製薬的に 許容される水和物、製薬的に許容されるエステル、製薬的に許容される溶媒、製 薬的に許容されるプロドラッグ、製薬的に許容される代謝物、及び製薬的に許容 される立体異性体の形態で有用である。これらの形態は、全て本発明の範囲に包 含される。実際には、これらの形態の使用は結局中性化合物の使用となる。 「製薬的に許容される塩」、「水和物」、「エステル」または「溶媒(solvate)」 とは、所望の薬理活性を有するが、生物学的あるいはその他で望まれない活性は 有さない発明化合物の塩、水和物、エステル、または溶媒を指す。塩、水和物、 エステル、または溶媒を生成するのに、酢酸、アジビン酸、アルギン酸、アスパ ラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、重硫酸、ス ル ファメート(sulfamate)、硫酸、ナフチル酸、ブチル酸、クエン酸、カンホレー ト(camphorate)、カンホスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン 酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グ リセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、2-ヒドロキシエタンスルホ ン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチ ン酸、オキサロ酸、トシル酸(tosylate)、及びウンデカン酸等の有機酸を用いる ことができる。塩、水和物、エステル、または溶媒を生成するのに、塩酸、臭化 水素酸、ヨウ化水素酸、及びチオシアン酸等の無機酸を用いることもできる。 好適な塩基塩、水和物、エステル、または溶媒の例は、アンモニアの水酸化物 、炭酸塩、重炭酸塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩 、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、及 び亜鉛塩を含む。 また、塩、水和物、エステル、または溶媒は、有機塩基での形成できる。本発 明の化合物の製薬的に許容される塩基塩、水和物、エステル、または溶媒の形成 に適した有機塩基は、非毒性であり、そのような塩、水和物、エステル、または 溶媒を形成するのに十分強いものを含む。例示を目的とすれば、そのような有機 塩基の類は、モノ-、ジ-、及びトリアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジメ チルアミン、トリエチルアミン及びジシクロヘキシルアミン；モノ-、ジ-、及び トリヒドロキシアルキルアミン、例えばモノ-、ジ-、及びトリエタノールアミン ；アミノ酸、例えばアルギニン及びリシン；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミ ン；Ｎ−メチル−グルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチル−ピペラジン；モル ホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン；(トリヒドロキ シ−メチル)アミノエタン等を含む。例えば、"Pharmaceutical Salts",J.Pharm. Sci.,66:1,1-19(1977)参照。従って、塩基性窒素含有の群は、低級アルキルハラ イド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化 物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジブチル及びジアミル；長鎖ハライ ド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及び ヨウ化物；及びアラルキルハライド、例えばベンジル及びフェネチル臭化物を含 む試薬で第４級化することができる。 塩基性化合物の酸付加塩、水和物、エステル、または溶媒は、ＰＡＲＰ阻害剤 の遊離塩基を、適当な酸または塩基を含有する水性または水性アルコール性溶液 、あるいは他の溶媒に溶解し、溶液を蒸発させて塩を単離することにより調製で きる。あるいは、ＰＡＲＰ阻害剤の遊離塩基を酸と反応させ、同様に、酸基を持 つＰＡＲＰ阻害剤を塩基と反応させ、反応を有機溶媒中で行うようにすると、こ の場合、塩は直接分離され、溶液の濃縮によって得ることができる。 「製薬的に許容されるプロドラッグ」は、発明化合物の誘導体であって、その 薬理効果を発揮する前に生変換を受けるものを指す。プロドラッグは、化学的安 定性の向上、患者受容性及びコンプライアンスの向上、生体利用能の向上、作用 時間の延長、器官選択性の向上、製剤性（例えば改善された水溶性）の向上、及 び／または副作用（例えば毒性）の低減を目的として調製される。プロドラッグ は、発明化合物から、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,Fift h Ed.,Vol.1,pp.172-178,949-982(1995)に記載されたものように、この分野で周 知の方法を用いて容易に調製できる。例えば、発明化合物は、ヒドロキシまたは カルボキシ基の１またはそれ以上をエステルに変換することにより、プロドラッ グに変性させることができる。 「製薬的に許容される代謝物」は、代謝的変換を受けた薬物を指す。身体内に 入れられた後、多くの薬物は化学反応の基質となり、その物理的特性及び生物学 的効果を変化させる。これらの代謝的変換は、通常化合物の極性に影響するが、 薬物の分散及び身体からの排出のされ方を変化させる。しかしながら、薬物の代 謝が治療効果に必要とされる場合もある。例えば、代謝拮抗物質類の抗ガン剤は 、それらがガン細胞に輸送された後、活性な形態に変換される必要がある。幾つ かの種類では、薬物が代謝的変換を受けなければならないので、薬物代謝におい て役割を果たす生化学的反応は非常に多数である。薬物代謝の主要な部位は肝臓 であるが、他の組織も参加することがある。 これらの変換の多くの特徴は、代謝産物は親薬物より極性が高いが、極性の薬 物は極性の低い生成物を生ずる場合もあることである。高い脂質／水分配係数を 持つ物質は、容易に膜を介して通過するが、尿管から尿細管細胞を通して血漿中 に容易に拡散して戻る。従って、そのような物質は、低い腎臓クリアランスを持 ち、身体内に長くとどまる傾向がある。薬物が極性のより高い化合物に代謝され ると、低い分配係数を持つものは、その管再吸収が件著の低下するであろう。さ らに、尿管近傍及び肝実質細胞における特有の分泌メカニズムが高極性物質に作 用する。 特別な例として、フェナセチン(アセトフェネチジン)及びアセトアニリドは、 ともに鎮痛薬及び解熱剤であるが、身体内で、今日広く使用されている、より極 性で効果的な代謝物であるp-ヒドロキシアセトアニリド（アセタミノフェン）に 変換される。アセトアニリドが人に投与されると、血漿中で連続的な代謝物ピー クと崩壊が続いて生じる。２時間目において、アセトアニリドのレベルは低ピし 、代謝物アセトアミノフェン濃度がピークに達する。最後に、数時間後には、主 要血漿成分はさらに代謝され、それは不活性で身体から排出することができる。 従って、１又はそれ以上の代謝物と同様に薬物自身の血漿内濃度が薬理学的に重 要である 薬物代謝に含まれる反応は、表ＩＩに示すような２群に分類されることが多い 。Ｉ相（または機能化）反応は、一般に（１）変性させて新たな官能基を生ずる 酸化又は還元反応及び（２）エステル及びアミドを解裂させてマスクした官能基 を放出する加水分解反応からなる。これらの変化は、通常は極性が増加する方向 に向いている。 ＩＩ相反応は接合反応であり、薬物又はしばしば薬物の代謝物が、グルクロン 酸、酢酸、または硫酸等の内因性物質と結合する。 本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、従って薬として有用である。特に、 これらの化合物は、中枢神経及び心臓小胞(vesicular)系の活性を示す。 可能ならば、互変異型も本発明に包含されるもの解する。例えば、以下の互変 異型が例である。 多くのＰＡＲＰ阻害剤が知られており、よって、周知の市販の出発材料から周 知の方法によって合成することができ、あるいは、文献において対応する化合物 の調製に用いられている方法によって調製することもできる。例えば、多数の異 なるＰＡＲＰ阻害剤の合成方法を開示しているSuto等,"Dihydroisoquinolinones :The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibilors of Poly(A DP-ribose)Polymeraset",Anticancer Drug.Des.,6:107-17(1991)参照。 典型的には、本発明の組成物で用いられるＰＡＲＰ阻害剤は、インビトロでの ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼに対して、１００μＭから．０８μＭ、 好ましくは５０μＭから．０８μＭ、より好ましくは３０μＭから．０８μＭ、 より好ましくは１０μＭから．０８μＭ、より好ましくは５０μＭから１０μＭ 、より好ましくは３０μＭから１０μＭ、より好ましくは５０μＭから１０μＭ 、より好ましくは３０μＭから５μＭ、さらに好ましくは４０μＭから．０８μ ＭのＩＣ50を有する。例えば、３，４-ジヒドロ-５-［４-（１-ピペリジニル） ブトキシ］-１（２Ｈ）-イソキノリンは、４０ｎＭのＩＣ50でぱＲＰを阻害する と上記のSuto等によって報告されている。 本発明の化合物を調製するのに用いられる複数の経路がある。この発明のキサ ンテン誘導体の調製のためのこれらの経路のうちの２つを、以下の機能１−３及 び４−７で示す。 キサンテン環は、一般に式Ｉに示したように置換されている。そのようなキサ ンテン出発誘導体は、化学文献で知られ、当業者に周知の方法でアクセスできる 。ここに述べる反応順序は、それによって化合物を製造しなければならない正確 な反応順序を表すものではなく、即ち、目的分枝に到達するために、反応の順序 を 幾つかの方法で再配列することもできる。 ９−アミノメチルキサンテンは、ジオキサン中で水素化オウ素ナトリウムを用 いて９−カルボキシアミドの反応によって得ることができる(機構１)。水素化リ チウムアルミニウムまたは他のホウ素水素化物を用いて他の還元法を採用するこ ともできる。また、溶媒を変えることもでき、ＤＳＩＳＯ、テトラヒドロフラン 、ジエチルエーテル、及び他の有機溶媒が用いられる。反応温度は、一般的に０ ℃から２００℃の間である。 ９−イソシアノメチルキサンテンは、機構１で得た９−アミノメチルキサンテ ンのアミノ基の、トルエンの加熱溶液中においてホスゲンで縮合することにより 得られる（機構２）。１，４−ジオキサン、クロロホルム、またはｐ−ニトロベ ンゼン等の他の溶媒を用いることもできる。新たに生成されたイソシアノ官能基 は、次の工程でのフリーデルクラフツ反応のための親電子体として供される。Ｎ −カルボニルイミダゾール、Ｎ−カルボニルベンゾトリアゾール及びメチルホル メートを含む他の官能基を、このタイプの反応に応用することもできる。この場 合、これらの官能基は、９−アミノメチルキサンテンと、各々、カルボニルイミ ダゾール、カルボニルジベンゾトリアゾール及びエチルクロロホルメートとの反 応によって形成される。 機構３において、酸を触媒として用いた分子内フリーデルクラフツアシル化に より、所望のキサンテン最終生成物はが得られる。塩化亜鉛、塩化アルミニウム 、塩化チタン(ＩＶ)、塩酸、三フッ化ホウ素ジエチルエテレート、または酢酸を 用いることができるが、このタイプの分子内環付加には、ポリリン酸が好ましい ことも多い。 本発明のキサンテン誘導体を調製する代替的方法を機構４−７に例示するが、 機構４−７における置換基ＸはＯ、ＳまたはＮでありうる。 出発材料である３−置換オルトフェニルジニトリルまたは３−置換オルトフェ ニルジカルボン酸は、容易に入手可能であるか、あるいは当業者が周知の方法で 調製できる。シアノ基からオルトカルボニル基の形成は、アリールニトリルのス ルホン酸及び塩酸等の鉱酸による加水分解によって達成される(機構４)。酸性化 に次ぐ、ニトリルの水酸化ナトリウム溶液での加水分解でも、対応する酸を生じ 得る。 触媒としてルイス酸またはポリリン酸を用いた分子内フリーデルクラフツアシ ル化により、キサンテン(Ｘ＝Ｏ)、アクリジン(Ｘ＝ＮＨ)、またはチオキサンテ ン（Ｘ＝Ｓ）の骨格が与えられる(機構５)。この反応は、Ｒ置換基によって決定 される位置選択的な方法で進行しうる。 機構５の酸のエステル化は、当業者が幾つかの従来からの方法の１つを用いて 行うことができる。これらの方法の１つは、ジアゾメタンの利用を含む(機構６) 。他の類似の方法は、鉱酸に触媒されたメチルアルコールの使用を含む。 機構７において、機構６から得られたケトンエステルのヒドラジンでの縮合に より、フタラジン環（Ｙ＝ＮＨＮ＝）が形成され得る。フタラジン誘導体の触媒 での水素化により、アシルフタラジン（Ｙ＝ＮＨＮＨ）が与えられる。同様に、 ケトンエステルがヒドロキシアミンと反応すると、結果は環化ヒドロキシム酸(h ydroxymic acid)誘導体（Ｙ＝ＮＨ−Ｏ）となる。酢酸中における酢酸アンモニ ウムでのケトンエステルの環付加によりラクタム（Ｙ＝ＮＨ）も生成される。ア ンモニアを含む他の単一のアミノ源を、酢酸アンモニウムに換えて用いることも できる。 本発明の化合物の使用方法 本発明の化合物は、壊死またはアポプトシスによる細胞損傷または死に起因す る神経組織障害を治療または予防することができ；神経または心臓血管組織傷害 を改善することができ；それは病巣の虚血、心筋梗塞、及び再灌流傷害にともな うものを含み；ＰＡＲＰ活性によって引き起こされるまたは増悪される疾患また は病態を治療することができ；細胞の寿命及び増殖能力を拡大することができ； 老化細胞の遺伝子発現を修正することができ；そして細胞を放射線敏感化するこ とができる。一般に、ＰＡＲＰ活性の阻害は、細胞にエネルギー損失をさせず、 ニューロンの不可逆的分極を防止し、従って細胞防御を与える。いかなる理論に も結びつけるものではないが、ＰＡＲＰ活性化は、フリーラジカル及びＮＯの生 成に加えて、おそらく未だに知られていないさらに他の興奮性メカニズムにおい て共通の役割を演じているものと考えられる。 上記の理由により、本発明はさらに、ＰＡＲＰ活性を阻害するために、壊死ま たはアポプトシスによる細胞障害に起因する組織損傷を治療または予防するため に、ＮＭＤＡ毒性に媒介されないニューロン活性に影響を与えるために、ＮＭＤ Ａ毒性に媒介されるニューロン活性に影響を与えるために、虚血及び再循環障害 による神経組織障害を治療または予防するために；血管性発作を予防または治療 するために；心臓血管疾患を治療または予防するために；経年性筋肉変性、ＡＩ ＤＳ及び他の免疫老化、関節炎、アテローム性硬化症、悪液質、ガン、複製老化 を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部傷害、免役老化、炎症性腸疾患(大腸炎 及びクローン病等)、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性及 び／または急性痛覚(神経傷害性痛覚等)、腎不全、網膜性虚血、敗血性ショック (内毒性ショック等)、及び皮膚老化といった他の病態または疾患を治療するため に；細胞の寿命または増殖能を拡張するために；老化細胞の遺伝子発現を修正す るために；または低酸素腫瘍細胞を放射線敏感化するために十分な量の上記の化 合物の治療的有効量を投与する方法にも関し：本発明はまた、上記化合物の治療 的有効量を動物に投与することを含んでなる、動物の疾患及び病態の治療にも関 する。 特に、本発明は、動物における神経学的疾患を治療、予防または阻止する方法 に関し、当該方法は、前記動物に上記化合物の治療的有効量を投与することを含 む。特に好ましい実施態様では、神経学的疾患は、物理的損傷または病態に起因 する末梢神経傷害、外傷性脳傷害、脊髄の物理的傷害、脳傷害に伴う発作、病巣 虚血、全身性虚血、再灌流障害、脱髄性疾患、及び神経変性に関連する神経学的 疾患からなる群から選択される。他の好ましい実施態様は、再灌流障害が血管性 発作である場合である。さらに他の好ましい実施態様は、末梢神経傷害が、ギヤ ン‐バレー症候群に起因する場合である。さらに他の好ましい実施態様は、脱髄 性疾患が、多発性硬化症である場合である。他の好ましい実施態様は、神経変性 に関連する神経学的疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティング トン病、及び筋萎縮性の側方硬化症からなる群から選択される場合である。 さらに好ましい実施態様は、動物における狭心症、心筋梗塞、心臓血管性虚血 、及びＰＡＲＰ活性化に関連する心臓血管組織障害等の心臓血管疾患を治療、予 防または阻止する方法であり、前記動物に本発明の化合物の治療的有効量を投与 することによる。 また、本発明は、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶ ＩＩＩの、ＰＡＲＰ活性を阻害するための、壊死またはアポプトシスによる細胞 損傷または死に起因する組織障害を治療、予防または阻止するための、動物にお ける神経学的疾患を治療、予防または阻止するための使用も意図する。 特に好ましい実施態様では、神経学的疾患は、物理的損傷または病態に起因す る末梢神経傷害、外傷性脳傷害、脊髄の物理的傷害、脳傷害に伴う発作、病巣虚 血、全身性虚血、再灌流障害、脱髄性疾患、及び神経変性に関連する神経学的疾 患からなる群から選択される。 他の好ましい実施態様は、再灌流障害が血管性発作である場合である。さらに 他の好ましい実施態様は、末梢神経傷害が、ギヤン‐バレー症候群に起因する場 合である。さらに他の好ましい実施態様は、脱髄性疾患が、多発性硬化症である 場合である。他の好ましい実施態様は、神経変性に関連する神経学的疾患が、ア ルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、及び筋萎縮性の側方硬 化症からなる群から選択される場合である。 また、本発明は、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶ ＩＩＩの、動物におけるここに述べた疾患または障害の治療のための医薬の調製 における使用も意図する。 特別な実施態様では、疾患または障害は神経学的疾患である。 特に好ましい実施態様では、神経学的疾患は、物理的損傷または病態に起因す る末梢神経傷害、外傷性脳傷害、脊髄の物理的傷害、脳傷害に伴う発作、病巣虚 血、全身性虚血、再灌流障害、脱髄性疾患、及び神経変性に関連する神経学的疾 患からなる群から選択される。他の好ましい実施態様は、再灌流障害が血管性発 作である場合である。さらに他の好ましい実施態様は、末梢神経傷害が、ギヤン ‐バレー症候群に起因する場合である。 さらに他の好ましい実施態様は、脱髄性疾患が、多発性硬化症である場合であ る。他の好ましい実施態様は、神経変性に関連する神経学的疾患が、アルツハイ マー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、及び筋萎縮性の側方硬化症から なる群から選択される場合である。 「神経変性の防止」とは、新たに神経変性疾患を有する、あるいは新たな神経 変性疾患が指向する危険があると診断された患者における神経変性を防止する能 力、及び、既に神経変性疾患に罹患している又はその徴候を有している患者にお ける更なる新家易変性を防止する能力を含む。 ここで用いられる「治療」とは、動物、特にヒトにおける疾患及び／または病 態の任意の処理(treatment)を包含し： （ｉ）予め疾患及び／または病態に罹患しやすくされたが、それを有するとは 診断されていない患者における疾患及び／または病態の発生を防止すること； （ｉｉ）疾患及び／または病態の阻止、即ち進行を阻止すること；または （ｉｉｉ）疾患及び／または病態の緩和、即ち疾患及び／または病態を後退さ せることを含む。 ここで用いられる「虚血及び再灌流傷害に起因する神経組織傷害」は、血管性 発作及び全身性及び病巣虚血等に見られる神経毒性を含む。ここで用いられる用 語「神経変性疾患」は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン 病を含む。 「虚血」なる語は、動脈血の流入閉塞による局所的組織貧血に関連する。全身 性虚血は、心停止などにより脳全体への血流が一時的に停止した条件下で生ずる 。病巣虚血は、脳の一部が平常の血液供給を失った条件下で生じ、大脳血管の血 栓性閉塞、外傷性頭部傷害、水腫、及ひ脳腫瘍等による。 「心臓血管疾患」なる語は、心筋梗塞、狭心症、血管または心筋の虚血、及び 当業者に知られた関連する状態に関連し、心臓または血管系の機能不全または組 織障害、特にＰＡＲＰ活性化に関連する組織障害を含むが、これに限定されない 。 ここで用いられる「放射線敏感化剤(radiosensitizer)」は、好ましくは低分 子量の分子であり、放射線敏感化されるべき細胞の電磁放射線に対する感受性を 増大させるため、及び／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するた めの治療的有効量で動物に投与される分子として定義される。電磁放射線で治療 可能な疾患は、新生物性疾患、良性及び悪性腫瘍、及びガン細胞を含む。ここに 列挙しない他の疾患の電磁放射線治療も本発明で意図されている。ここで用いら れる「電磁放射線」及び「放射線」なる語は、これらに限られないが、１０-20 から１０0メートルの波長を持つ放射線である。本発明の好ましい実施態様は、 ガンマ放射線(１０-20から１０-13ｍ)、Ｘ線放射(１０-11から１０-9ｍ)、紫外 光(１０ｎｍから４００ｎｍ)、可視光(４００ｎｍから７００ｎｍ)、赤外線放射 （７００ｎｍから１．０ｍｍ）及びマイクロウェーブ放射（１ｍｍから３０ｃｍ ）という電磁放射線を用いる。 ニューロン活性に影響を与えるための組成物及び方法 好ましくは、本発明の化合物はＰＡＲＰ活性を阻害し、それにより、神経組織 障害、特に動物における大脳虚血及び再灌流傷害または神経変性疾患に起因する 障害の治療に有用であると思われる。「神経組織」なる語は、非限定的に、ニュ ーロン、神経支持細胞、グリア、シュヴァン細胞、これらの構造に含まれる又は 提供する脈管構造、中枢神経系、脳、脳幹、脊髄、中枢神経系と末梢神経系の連 結部、末梢神経系、及び関連構造を含む、神経系を構成する種々の因子を意味す る。さらに、本発明によれば、前記の化合物及び組成物の有効治療量が、動物に 投与され、ニューロン活性、特にＮＭＤＡ神経毒性に媒介されないものに影響を 与える。このようなニューロン活性は、損傷したニューロンの刺激、ニューロン 再生の促進、神経変性の防止及び神経学的障害の治療からなる場合もある。従っ て、本発明はさらに、式Ｉの化合物の有効量を動物に投与することを含む、当該 動物におけるニューロン活性に影響を与える方法にも関する。 本発明を用いた方法で治療される神経学的疾患の例は、非限定的に、三叉神経 痛；舌咽神経痛；ベル麻痺；重症筋無力症；筋ジストロフィー；筋萎縮性側方硬 化症；進行性筋萎縮；延髄性遺伝性筋萎縮；ヘルニア様、破裂性または脱出性無 脊髄円盤症候群(herniated,ruptured or prolapsed invertebrate disk syndrom cs)；頸椎症；叢障害；胸郭出口破壊症候群；鉛、ダプソン、マダニ、ポルフィ リン症、またはギヤン‐バレー症候群に起因するもの等の末梢神経障害；アルツ ハイマー病；ハンティングトン病及びパーキンソン病を含む。「神経変性疾患」 なる語は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンティングトン病を含む。 「神経傷害(nervoussinsult)」なる語は、神経組織への任意の損傷及びそれによ る障害又は死を意味する。神経傷害の原因は、代謝性、毒性、神経毒性、医原性 、熱的または化学的であってよく、非限定的に、虚血、低酸素症、大脳血管事故 、外傷、手術、圧力、塊効果(mass effect)、出血、照射、血管痙攣、神経変性 疾患、感染、パーキンソン病、萎縮性側方硬化症(ＡＬＳ)、髄鞘形成及び／また は脱髄過程、てんかん、認識障害、グルタミン酸塩異常及びそれらの二次効果を 含む。 「神経防御」なる語は、神経傷害の低減、阻止または改善、及び神経傷害を受 けた神経組織の防御、蘇生、または回復の効果を意味する。 「神経変性の防御」なる語は、神経変性疾患を有すると診断された患者または 神経変性疾患が進行する危険のある患者において、神経変性を防止する能力を意 味する。また、この語は、神経変性疾患を既に罹患している、または徴候を有し ている患者において、さらなる神経変性を防止することも含む。 「治療」なる語は、 （ｉ）予め疾患、障害及び／または病態に罹患しやすくされたが、それを有す るとは診断されていない患者における疾患、障害及び／または病態の発生を防止 すること； （ｉｉ）疾患、障害及び／または病態の阻止、即ちその進行を阻止すること； 及び （ｉｉｉ）疾患、障害及び／または病態の緩和、即ち疾患、障害及び／または 病態を後退させることを意味する。 本発明の方法は、特に、物理的損傷または病態に起因する末梢神経傷害；外傷 性脳傷害等の頭部障害；脊髄の物理的傷害；低酸素症及び脳損傷に伴う血管性発 作、病巣虚血、全身性虚血、及び再灌流障害などの脳傷害に伴う発作；多発性硬 化症などの脱髄性疾患、及び、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティン グトン病、及び筋萎縮性の側方硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性に関連する神経 学的疾患からなる群から選択される神経学的疾患の治療に有用である。 「虚血及び再灌流傷害及び神経変性疾患に起因する神経組織障害」なる語は、 血管性発作並びに全身性及び病巣虚血に見られるような神経毒性を含む。 他のＰＡＲＰ関連疾患の治療 本発明の化合物、組成物及び方法は、壊死またはアポプトシスによる細胞死ま たは損傷に起因する組織障害の治療または予防に特に有用である。 また、本発明の化合物、組成物及び方法は、式で表される化合物の有効量を動 物に投与することにより、動物の心臓血管障害の治療にも用いることができる。 ここで用いられる「心臓血管障害」なる語は、虚血を生じる、あるいは心臓の再 灌流によって生じる疾患のいずれかを意味する。その例は、これらに限定されな いが、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心停止に起因する心臓血管組織障害、 心臓バイパスに起因する心臓血管組織障害、心原性ショック、及び、当業者に周 知の、または、心臓または血管系の機能不全または組織障害を含む関連する病態 、特にＰＡＲＰ活性化に関連する組織障害を含むが、これに限定されない。 例えば、本発明の方法は、心臓組織障害、特に動物の心臓虚血に起因する、ま たは再灌流傷害による障害の治療に有用であると思われる。本発明の方法は、ア テローム性硬化症などの冠状動脈疾患；狭心症；心筋梗塞；心筋虚血及び心停止 ；心臓バイパス；及び心原性ショックからなる群から選択される心臓血管障害の 治療に特に有用である。本発明の方法は、上記の心臓血管障害の急性の形態の治 療に特に役立つ。 さらに、本発明の方法は、壊死またはアポプトシスによる細胞障害に起因する 組織損傷、虚血及び再循環障害による神経組織障害；神経学的疾患及び神経変性 疾患を治療するために；血管性発作を予防するために；心臓血管疾患を治療また は予防するために；経年性筋肉変性、ＡＩＤＳ及び他の免疫老化、関節炎、アテ ローム性硬化症、悪液質、ガン、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭 部傷害、免役老化、炎症性腸疾患(大腸炎及びクローン病等)、筋ジストロフィー 、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性及び／または急性痛覚(神経傷害性痛覚等) 、腎不全、網膜性虚血、敗血性ショック(内毒性ショック等)、及び皮膚老化とい った他の病態または疾患を治療するために；細胞の寿命または増殖能を拡張する ために；老化細胞の遺伝子発現を修正するために；または低酸素腫瘍細胞を放射 線敏感化するために用いることができる。 さらにまた、本発明の方法は、ガンの治療及び腫瘍細胞の敏感化に用いること もできる。「ガン」なる語は広く解釈される。本発明の化合物は「抗ガン剤」と なることができ、その語もまた「抗ガン細胞成長剤」及び「抗新生物剤」を包含 する。例えば、本発明の方法は、ＡＣＴＨ−産生腫瘍、急性リンパ性白血病、急 性非リンパ性白血病、副腎皮質のガン、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、頸ガン、慢 性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸ガン、皮膚Ｔ-細胞リンパ腫、 子宮内膜ガン、ユーイング肉腫、朋嚢ガン、毛様細胞性白血病、頭部及び首部ガ ン、ホジキンリンパ腫、カポージ肉腫、腎臓ガン、肝臓ガン、肺ガン(小細胞及 び／または非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性 骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣カン、陰茎ガン、網 膜芽細胞腫、皮膚ガン、軟性組織肉腫、扁平上皮ガン、胃ガン、精巣ガン、甲状 腺ガン、栄養膜新生物、子宮ガン、膣ガン、外陰部のガン、及び、ウィルムス腫 等のガンにおける、ガンの治療及び腫瘍細胞の放射線敏感化に有用である。 ここで用いられる「放射線敏感化剤」は、好ましくは低分子量の分子であり、 放射線敏感化されるべき細胞の電磁放射線に対する感受性を増大させるため、及 び／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するための治療的有効量で 動物に投与される分子として定義される。電磁放射線で治療可能なな疾患は、新 生物性疾患、良性及び悪性腫瘍、及びガン細胞を含む。ここに列挙しない他の疾 患の電磁放射線治療も本発明で意図されている。ここで用いられる「電磁放射線 」 及び「放射線」なる語は、これらに限られないが、１０-20から１０0メートルの 波長を持つ放射線である。本発明の好ましい実施態様は、ガンマ放射線(１０-20 から１０-13ｍ)、Ｘ線放射(１０-11から１０-9ｍ)、紫外光(１０ｎｍから４００ ｎｍ)、可視光(４００ｎｍから７００ｎｍ)、赤外線放射（７００ｎｍから１． ０ｍｍ）及びマイクロウェーブ放射（１ｍｍから３０ｃｍ）という電磁放射線を 用いる。 放射線敏感化剤は、ガン性の細胞の毒性効果に対する感受性を増大させること が知られている。放射線敏感化剤の作用の仕方について幾つかのメカニズムが文 献に示唆されており、次のものを含む：低酸素細胞放射線敏感化剤（例えば、２ -ニトロイミダゾール化合部宇、及びベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、 低酸素組織の再酸素化を促進及び／または損傷性酸素ラジカルの生成を触媒する ；非低酸素細胞放射線敏感化剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩 基の類似物でよく、ガン細胞のＤＮＡに優勢に取り込まれるので、ＤＮＡ分子の 放射線誘発性破壊を促進及び／または通常のＤＮＡ修復を防止する；そして、疾 患の治療における放射線敏感化剤について種々の他の可能なメカニズムが仮定さ れている。 今日の多くのガン治療プロトコールは、Ｘ線の電磁放射綿によって活性化され る放射線敏感化剤を用いている。Ｘ線活性化放射線敏感化剤の例は以下のものを 含むがこれらに限られない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミ ソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ミトマイシン Ｃ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、 ５-ブロモデオキシウリジン(ＢＵｄＲ)、５-ヨードデオキシウリジン(ＩＵｄＲ) 、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(ＦｕｄＲ)、ヒドロキシ ウレア、シスプラチン、及びこれらの製薬的に有効な類似物及び誘導体。 ガンの光力学的治療（ＰＤＴ）は、敏感化剤の放射線増感剤として可視光を用 いる。光力学的放射線敏感化剤は以下のものを含むがこれらに限られれない：ヘ マトプルフィリン誘導体、ポルフィリン、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６ 、錫エチオポルフィリンＳｎＥＴ２、フェオボルバイド(pheoborbide)−ａ、バ クテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、鉛フタロシア ニン、 及びこれらの製薬的に有効な類似物及び誘導体。 放射線敏感化剤は、１又はそれ以上の他の化合物の治療的有効量とともに投与 してもよく、それらは：放射線敏感化剤の標的細胞への取り込みを促進する化合 物；薬剤、滋養剤、及び／または酸素の標的細胞への流動を制御する化合物；さ らなる放射有無で腫瘍細胞に作用する化学治療薬；または、ガンまたは他の疾患 の治療に有効な化合物を含むが、これらに限られない。放射線敏感化剤とともに 用いられるさらなる治療薬の例は、これらに限られないが、５-フルオロウラシ ル、ロイコボリン、５’-アミノ-５’デオキシチミジン、酸素、カルボゲン(car bogen)、赤血球輸液、過フッ化カーボン(例えば、Fluosol-DA)、２，３-ＤＰＧ 、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャンネルブロッカー、ペントキシフィリン(pentoxy fylline)、抗新脈管形成化合物、ヒドララジン、及びＬ−ＢＳＯを含む。放射線 敏感化剤とともに用いられる化学治療薬の例は、これらに限られないが、アドリ アマイシン、カンプトテシン(camptothecin)、カルボプラチン、シスプラチン、 ダウノルビシン、どせたきせる(docetaxel)、ドキソルビシン、インターフェロ ン(アルファ、ベータ、ガンマ)、インターロイキン２、イリノテカン(irinoteca n)、パクリタキセル、トポテカン(topotecan)、及びこれらの製薬的に有効な類 似物及び誘導体を含む。 また、本発明の化合物は、腫瘍細胞の放射線敏感化にも用いることができる。 「治療」なる語は、 （ｉ）予め疾患、障害及び／または病態に罹患しやすくされたが、それを有す るとは診断されていない患者における疾患、障害及び／または病態の発生を防止 すること； （ｉｉ）疾患、障害及び／または病態の阻止、即ちその進行を阻止すること； 及び （ｉｉｉ）疾患、障害及び／または病態の緩和、即ち疾患、障害及び／または 病態を後退させることを意味する。 本発明の製薬組成物 また、本発明は、（ｉ）治療的有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ 、 ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物と、（ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを 含有する製薬組成物にも関する。 本発明の特に好ましい実施態様は、（ｉ）治療的有効量の式Ｉの化合物と、（ ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組成物である。 本発明の特に好ましい他の実施態様は、（ｉ）治療的有効量の式ＩＩの化合物 と、（ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組成物である。 本発明の特に好ましい他の実施態様は、（ｉ）治療的有効量の式ＩＩＩの化合 物と、（ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組成物である。 本発明の特に好ましい他の実施態様は、（ｉ）治療的有効量の式ＩＶの化合物 と、（ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組成物である。 本発明の特に好ましいさらに他の実施態様は、（ｉ）治療的有効量の式Ｖの化 合物と、（ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組成物である。 本発明の特に好ましいさらに他の実施態様は、（ｉ）治療的有効量の式ＶＩの 化合物と、（ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組成物である 。 本発明の特に好ましい他の実施態様は、（ｉ）治療的有効量の式ＶＩＩの化合 物と、（ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組成物である。 本発明の特に好ましい他の実施態様は、（ｉ）治療的有効量の式ＶＩＩＩの化 合物と、（ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組成物である。 本発明の化合物の好ましい実施態様の利用及び投与に関する上記の議論は、本 発明の製薬組成物にも適用される。 ここで用いられる「製薬的に許容されるキャリア」なる語は、任意のキャリア 、希釈剤、賦形剤、懸濁剤、潤滑剤、アジュバント、媒体(vehicle)、デリバリ ーシステム、乳化剤、崩壊剤(disintegrant)、吸収剤、保存薬、界面活性剤、着 色剤、香料、または甘味剤を意味する。 これらの目的のために、本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局 所、直腸、経鼻、唾液、膣、脳室内、従来の非毒性の製薬的に許容されるキャリ アを含む投与製剤の移植されたリザーバを介して、あるいは、他の任意の便利な 投与形態によって投与することができる。ここで用いられる非経口なる語は、皮 下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨下、及び頭蓋内の注射また は注入の技術を含む。 非経口で投与する場合、組成物は通常、単位投与量の、無菌の注入可能な形態 （溶液、懸濁液又はエマルション）で投与され、それは、好ましくは受容者の血 液と製薬的に等張である。そのような無菌の注入可能な形態の例は、無菌の注入 可能な水性または油性の懸濁液である。これらの懸濁液は、この分野で知られた 技術に従い、適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる 。また、無菌の注入可能な形態は、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶 媒中の無菌の注入可能な溶液または懸濁液、例えば溶１，３-ブタンジオール中 の溶液であってもよい。許容される媒体及び溶媒の中で、水、食塩水、リンゲル 液、デキストロース溶液、等張塩化ナトリウム溶液、及びハンクス液が用いられ る。さらに、無菌の固定油は、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられてい る。この目的のために、合成モノ-又はジ-グリセリド、トウモロコシ油、綿実油 、ピーナッツ油、及びゴマ油を含む任意の無菌(bland)固定油が用いられる。オ リーブ油及びひまし油、特にそれらのポリオキシエチレン化物を含む、エチルオ レエート、イソプロピルミリステート、及びオレイン酸及びそのグリセリド誘導 体などの脂肪酸は、注入剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、 長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含んでいてもよい。 無菌食塩水は好ましいキャリアであり、化合物は、上記に見られる全ての要求 を満たす溶液とするのに十分に水溶性であることが多い。キャリアは、溶解性、 等張性、及び化学的安定性を向上させる物質、例えば酸化防止剤、緩衝剤及び保 存剤などの少量の添加剤を含んでいてもよい。 鼻又は唾液投与に適した製剤（自己推進性粉末分配製剤など）は、約０．１％ から約５％ w/w、例えば１％ w/wの活性成分を含有してよい。本発明のヒトの医 療用途のための製剤は、活性成分を、製薬的に許容されるキャリアとともに、従 って任意に治療的成分とともに含有する。 経口投与する場合、組成物は通常、錠剤、カシェ剤、粉末、顆粒、ビーズ、咀 嚼可能なロゼンジ、カプセル、液体、水性懸濁物又は溶液、または類似の投与形 態といった単位投与形態に、この分野で知られた従来の装置及び技術を用いて製 剤される。このような製剤は、典型的には、固体、半固体、又は液体キャリアを 含む。キャリアの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー ル、マンニトール、デンプン、アカシアゴム(gum acacia)、リン酸カルシウム、 鉱油、ココアバター、カカオ脂、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロ ップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、メチ ルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステア リン酸マグネシウム、等を含む。 本発明の組成物は、好ましくは１回または分割された投与量の阻害剤を含有す るカプセルまたは錠剤として投与される。好ましくは、組成物は、１回または分 割された投与量の無菌溶液、懸濁液、又はエマルションとして投与される。錠剤 は、ラクトース及びトウモロコシデンプン等のキャリア、及び／またはステアリ ン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含んでもよい。カプセルは、ラクトース及び乾 燥トウモロコシデンプンを含む希釈剤を含有してもよい。 錠剤は、活性成分を、任意に１又はそれ以上の付属成分とともに圧縮または成 形することにより製造される。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の 活性成分を、任意にバインダー、不活性希釈剤、界面活性剤、または便散財とと もに、適当な機械で圧縮することにより調製される。成形錠剤は、粉末状の活性 成分と、不活性な液体希釈剤で湿らせた適当なキャリアの混合物を、適当な機械 で成形することにより製造される。 また、本発明の化合物は、座剤の形態で直腸に投与してもよい。これらの組成 物は、室温では固体だが直腸温では液体であるため直腸で融解して薬を放出する 適当な非刺激性賦形剤と薬とを混合することにより調製できる。このような材料 は、ココアバター、ビーズワックス、及びポリエチレングリコールを含む。 本発明の組成物及び方法は、放出制御技術を利用してもよい。即ち、例えば、 発明化合物は、疎水性ポリマーマトリクス中に取り入れて数日の期間に渡って徐 放するようにしてもよい。本発明の組成物は、次いで、度々再投与することなく 長時間に渡ってＰＡＲＰ阻害剤の有効濃度を提供するのに適した固体インプラン ト中にモールドしてもよい。このような放出制御フィルムは、この分野で良く知 られている。特に好ましいのは、経皮的デリバリーシステムである。この目的に 通常用いられ、本発明で用いられるポリマーの他の例は、非分解性エチレン−酢 酸ビニルコポリマー、分解性乳酸−グリコール酸コポリマーを含み、それらは外 用又は内用で使用される。ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ （ビニルアルコール）等のある種のヒドロゲルも有用だが、その放出サイクルは 、上記のような他のポリマー系よりも短い。 好ましい実施態様では、キャリアは固体生分解性ポリマーあるいは生分解性ポ リマーの混合物であり、適当な時間放出特性及び放出速度を有する。本発明の組 成物は、次いで、度々再投与することなく長時間に渡ってＰＡＲＰ阻害剤の有効 濃度を提供するのに適した固体インプラント中にモールドしてもよい。本発明の 組成物は、生分解性ポリマーまたはポリマー混合物に、当業者に知られた任意の 適当な方法で取り入れることができ、生分解性ポリマーで均一なマトリクスを形 成しても、ポリマー内で幾つかの方法によりカプセル化しても、あるいは固体イ ンプラント中にモールドしてもよい。 一実施態様では、生分解性ポリマーまたはポリマー混合物は、本発明の組成物 を含有する軟質のデポー(depot)を形成するのに用いられ、当該組成物は流動可 能な液体として、例えば注射によって投与されるが、十分な粘性を維持し、製薬 組成物は注射部位の局在化した周辺領域内にとどまる。このように形成されたデ ポーの分解時間は、選択したポリマー及びその分子量に応じて、数日から数年ま で変化する。注入可能な形態のポリマー組成物を用いることにより、切開の必要 性さえ無くなることもある。とにかく、可撓性または流動可能なデリバリー「デ ポー」は、身体内でそれの占める空間の形状を、周囲の組織に対する損傷を最小 にするように調節される。本発明の製薬組成物は、製薬的に有効な量で使用され 、望まれる放出プロファイル、敏感化効果に必要な製薬組成物の濃度、及び治療 のために製薬組成物が放出されるべき時間に依存する。 ＰＡＲＰ阻害剤は、治療的に有効な量で組成物において用いられる。前記組成 物は無菌であってよく、及び／または、保存剤、安定化剤、湿潤剤(welling)、 または乳化剤、溶解促進剤(solution promoters)、浸透圧調節用の塩、及び／ま たは緩衝剤等のアジュバントを含有してもよい。さらに、他の治療的価値のある 物質を含有していてもよい。前記組成物は、従来の混合、顆粒化、または被覆法 に従って調製され、約０．１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分 を含有 する。 中枢神経系を標的としたとき治療的に有効とするために、本発明の化合物は、 末梢投与したときに血液脳関門を容易に透過しなければならない。血液脳関門を 透過できない化合物は、脳室内経路または脳への投与に適した他のデリバリーシ ステムによって有効に投与することができる。 化合物の投与量は、活性化合物の有効量を含有する製薬的投与単位を含む。有 効量とは、１又はそれ以上の製薬的投与単位の投与を通して、ＰＡＲＰを阻害し 、そこから有利な効果を導くのに十分な量を意味する。好ましくは、投与量は、 血管性発作または他の神経変性疾患の効力を阻止または抑制するのに十分なもの である。 医療用途のために、治療効果を達成するのに必要な活性成分の量は、特に化合 物、投与経路、治療に付される哺乳類、及び特に治療されるべき障害または疾患 によって変化する。前記した任意の病状に罹患した、または罹患したように見え る哺乳類に対する本発明の化合物またはその製薬的に許容される塩の好ましい全 身(systematic)投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの活性成 分化合物の範囲であり、最も好ましい投与量は約１から約１０ｍｇ／ｋｇである 。 しかし、任意の特定の患者に対する特定の投与量は、使用する特定の化合物、 年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わ せ、及び治療される特定疾患の重篤さ、及び投与形態を含む種々の要因に依存す ると解する。 熟練した内科医または獣医は、処理が施される病状の予防または治療的処理に 有効な化合物の量を容易に決定し処方すると解する。前記の手続において、内科 医または獣医は、静脈内ボーラス、次いで、適当と考えられるならば、静脈内注 入及び非経口又は経口の繰り返し投与を採用することができる。活性成分は単独 で投与することもできるが、製剤として提供するのが好ましい。 本発明の組成物を取り入れた投与形態を調製する場合、化合物は、ゼラチン、 プレゼラチン化(pregelatinized)デンプン等を含むバインダー等の賦形剤；水素 化植物油、ステアリン酸等の潤滑剤；ラクトース、マンノース、及びスクロース 等の希釈剤；カルボキシメチルセルロース及びナトリウムデンプングリコレート 等 の崩壊剤；ポビドン、ポリビニルアルコール等の懸濁剤；二酸化ケイ素等の吸収 剤；メチルパラベン、プロピルパラベン、及びナトリウムベンゾエート等の保存 剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０等の界面活性剤；Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．染料及びレーキ等の着色剤；香料；及び甘味剤と混合してもよい。 本発明は、動物におけるここに述べた疾患または障害を治療するための医薬の 調製における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩ の化合物の使用に関する。 ＰＡＲＰアッセイ ＰＡＲＰ阻害剤化合物のＩＣ50を測定する従来からの方法は、Trevigan（Gait hersburg，ＭＤ）からの精製した組み換えヒトＰＡＲＰを用いたＰＡＲＰアッセ イであり、以下の通りである：100mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM MgCl2、28mM KCl、 28mM NaCl、0.1mg/mlのヘリング(herring)精子ＤＮＡ(1mg/mlを0.15％過酸化水 素溶液中に10分間貯蔵して活性化)、3.0マイクロモルの［３Ｈ］ニコチンアミドアデニ ンジヌクレオチド(4.7mci/mmole)、７マイクログラム/mlＰＡＲＰ、及び種々の濃度の試 験すべぎ化合物からなる100マイクロリットルの容量のＰＡＲＰ酵素アッセイを 氷上に準備した。混合物を25℃でインキュベーションすることにより反応を開始 させた。15分のインキュベーションの後、500マイクロリットルの氷冷した20％(w/v)のト リクロロ酢酸を添加して反応を停止させた。形成された沈殿物をガラス繊維フィ ルター（Packard Unifilter-GF/B）上に移し、エタノールで３回洗浄した。フィ ルターを乾燥させた後、シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。本 発明の化合物は、この阻害アッセイにおいて、数NMから20Mの範囲のＩＣ50とい う潜在的酵素活性を有することがわかった。 病巣大脳虚血実験は、4％ハロタンで麻酔した体重250-300gの雄ウィスターラ ットを用いて実施した。この麻酔は、手術の終了時まで、1.0-1.5％ハロタンで 持続させた。動物を、温環境におき、手術中の体温低下を回避した。腹側頸部の 正中切開を行った。右側の総頸動脈（ＣＣＡ）を露出させ、迷走神経から分離さ せた。絹縫合糸を配置し、心臓に近いところでＣＣＡの周囲を結紮した。外頸動 脈（ＥＣＡ）を次に露出させ、絹縫合糸で結紮した。ＣＣＡに穿刺し、小型カテ ー テル（PE 10,Ulrich & Co.,St-Gallen,Switzerland）を内頸動脈（ＩＣＡ）の管 腔に徐々に進めた。翼突口蓋動脈は咬合しなかった。カテーテルは、その場で絹 縫合糸で結紮した。次いで、4-0ナイロン縫合糸（Braun Medical,Crissier,Swit zerland）を、先端が前大脳動脈をブロックするまでカテーテル管腔に導入した 。ＩＣＡに進んだカテーテルの長さは、ＥＣＡの起点から約19mmであった。熱で カテーテルを閉塞することにより縫合糸をこの位置に保持した。カテーテル及び ナイロン縫合糸の1cmを突出させておき、縫合糸を引き抜いて再灌流できるよう にした。次いで、皮膚切開を創クリップで閉じ、動物は、麻酔から回復するまで 温環境に維持した。２時間後、動物を再麻酔し、クリップを取り除いて傷を再度 開いた。カテーテルを切り、縫合糸を引き抜いた。次いで、カテーテルを熱で再 度閉塞させ、傷に傷クリップを取り付けた。動物を、食物及び水に自由に近づけ るようにして２４時間生かした。ラットをＣＯ2で犠牲にして断頭した。即座に 脳を取り出し、ドライアイス上で凍結させ、−80℃で保存した。次いで、脳を− 19℃においてクリオカット(dyocut)で0.02mm厚さの断片に切断し、２０断片ごと に１つを取り出した。Nisslの方法に従ってクレシルパイオレットで断面を染色 した。各断片を光学顕微鏡で観察し、モルホロジー変化を持つ細胞の存在によっ て局所的梗塞領域を決定した。化合物の種々の投与量をこのモデルで試験した。 化合物は、一回又は複数投与量のいずれかで、ｉ.ｐ.またはｉ.ｖ.で、虚血の開 始時(onset)の前または後の異なる時間に与えた。本発明の化合物は、このアッ セイにおいて、２０から８０パーセントの範囲の防御を有することがわかった。 心臓虚血／再灌流傷害モデルの実験は、150mg/kgの投与量のケタミンの腹膜内 投与で麻酔した、体重300-350gの雌のSpmgue-Dawleyラットを用いて実施した。 ラットに気管内挿管し、Harvard Todent通気装置を用いて酸素富化した室内通気 を通気した。ポリエチレンカテーテルを頸動脈及び大腿静脈に挿入し、各々を動 脈血圧モニタリング及び流体投与に用いた。動脈ｐＣＯ2は、呼吸速度を調節す ることにより35から45mmHgの間に維持した。ラット胸部を胸骨正中切開によって 開き、心膜を切開し、心臓をラテックス膜テントで離被架した。血流力学データ は、外科手術の終了時から少なくとも15分後のベースラインで得た。ＬＡＤ（前 室間動脈）冠動脈を40分間結紮し、次いで120分間再灌流させた。120分の 再灌流の後、ＬＡＤ動脈を再結紮し、モナストラルブルー(monastral blue)の0. 1mlのボーラスを左心房に注入して、梗塞の危険のある領域を快定した。次いで 、心臓を塩化カリウムで停止させた。心臓を、2-3mm厚さの横の切片に切り出し 、各切片を秤量した。切片をトリフェニルテトラゾリウムの1％溶液中でインキ ュベーションし、危険な領域内に局在する梗塞心筋層を可視化した。左心室の核 切片についての値を加算することにより梗塞サイズを計算し、左心室の危険領域 のフラクションとして表した。化合物の種々の投与量をこのモデルで試験した。 化合物は、一回又は複数投与量のいずれかで、ｉ．ｐ．またはｉ．ｖ．で、虚血 の開始時の前または後の異なる時間に与えた。本発明の化合物は、このアッセイ において、１０から４０パーセントの範囲の虚血／再灌流傷害の防御を有するこ とがわかった。 示されたＰＡＲＰ阻害の結果にように、本発明の化合物は、インビトロにおい て、虚血−誘発性のラット海馬ニューロンの変性に対して防御し、従って、発作 、敗血性ショック、またはＣＮＳ変性疾患等の大脳虚血から生ずる疾患において 有用である。また、これらは、損傷を受けた脊髄の防御にも有用である。ラット における虚血／再灌流傷害の実験結果のように、本発明はさらに、心臓発作、心 停止、心臓バイパス、糖尿病、または損傷の危険を予防または治療する方法も意 図しており、当該方法は、単位投与形態の、ＰＡＲＰ阻害のための有効量の本発 明の化合物を投与することを含む。 実施例 実施例１：９-アミノメチルキサンテンの調製 ジオキサン（20mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（1.89g，50mmol）及び９-キ サンテンカルボキシアミド（2.25g,10mmol）の攪拌懸濁液に、ジオキサン（10mL ）中の酢酸（3.0g，50mmol）を、10℃で10分間に渡って添加し、反応混合物を環 流しながら２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して乾燥させ、過剰の試 薬は水で分解して、溶液をクロロホルムで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロロホルム相を真空下で蒸発させ、残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル：メタノール、9:1 ）で精製して、白色固体５（1.6g,7.6mmol）を収率76.2％で得た。 実施例２：キサンテニル-9-メチルイソシアネートの調製 無水1,4-ジオキサン（150mL）中の９-アミノメチルキサンテン（2.11g,10mmol ）（実施例１参照）の攪拌懸濁液に、トリホスゲン（97.9mg，0.33mmol）を室温 で添加した。溶液を加熱して、４時間環流した後、室温に冷却した。溶液にジエ チルエーテル（200mL）及び水（100mL）を添加した。有機相を、飽和重炭酸ナト リウム(50mL)、水（2×50mL）及びブライン（200mL）で洗浄した。有機相を回収 し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去してオイル残渣（2.38g）を得、 さらに精製することなく次の工程に使用した。 実施例３：[１]１，１１ｂ-ジヒドロベンゾピラノ［４，３，２−デ］ イソキノリン-3-オンの調製 油浴中に配置した500mLビーカー中でポリリン酸（12g）を90℃に加熱した。実 施例２のキサンテニル-9-メチルイソシアネート（2.37g,10mmol）を、90℃で手 動で攪拌しながら液体酸に一部ずつ加えた。混合物を３分間攪拌し、次いでさら に100gのポリリン酸を加えた。温度を90℃に維持したまま、４分間強く攪拌した 。混合物を60℃まで冷却し、40gの砕氷を、ポリリン酸が完全に加水分解される まで添加し、褐色固体を分離した。固体を真空濾過で回収した後、クロロホルム 塩化物中で再結晶させて所望の生成物(1.5g,6.33mmol)を63％の収率で得た。 実施例４：３-フェノキシベンゼン-１，２-ジカルボン酸の調製 15mlの水に攪拌及び冷却しながら45g（24mmol）の濃硫酸を注意深く添加して7 5パーセントの硫酸60gを調製した。後者を、滴下漏斗、機械的スターラー、及び環 流冷却管を具備する0.5-リットルの三口フラスコに配置した。油浴中で溶液を約120 ℃に加熱し、0.2時間攪拌しながら亜硝酸塩(22g,100mmol)を添加した。温度を12 0℃に維持しながら、攪拌をさらに１時間続けた。次いで、温度を150℃まで上昇 させ、溶液をさらなる時間攪拌した。反応混合物を冷却し、氷冷水中に投入した 。沈殿した酸を濾過で回収した。粗酸を過剰の10パーセント過酸化水素溶掖に溶解さ せ、不溶性物質を焼成したガラス漏斗に熱いうちに通して濾過した。濾過物を希 硫酸で酸性化した。固体酸をブーフナー漏斗上に回収し、空気中で乾燥させた。 粗酸の収率は（15g,78mmol）78パーセントであった。 実施例５：９-オキソキサンテン-１-カルボン酸の調製 12gのポリリン酸を油浴中に配置した500mLビーカー中で90℃に加熱した。実施 例の二塩基酸（2.58g,10mmol）を、液体酸に一部ずつ100℃で手動で攪拌しなが ら添加した。混合物を３分間攪拌し、次いでさらに100gのポリリン酸を添加した 。温度を90℃に維持しながら、４分間強く攪拌した。混合物を60℃に冷却し、40 gの砕氷をポリリン酸が完全に加水分解されるまで加え、黄色オイルを分離した 。混合物を150mLの塩化メチルで３回洗浄し、抽出液を合わせて、水、５パーセント水 酸化ナトリウム水溶液、及び水で、洗浄液が中性になるまで洗浄した。有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。この 残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を固体（1.68g,7. 0mmol）として、収率79％で得た。 実施例６：９-オキソキサンテン-１-メチルカルボキシレートの調製 2.14gのＮ-メチル-Ｎ-ニトロソトルエン-ｐ-スルホンアミドを、30mlのエーテ ルに溶解し、氷中で冷却した。10mlの96パーセントエタノール中の0.4g水酸化カリウ ム溶液を添加した。沈殿物が形成された場合、それがちょうど溶解するまでエタ ノールをさらに添加した。５分後、エーテル性ジアゾメタン溶液を水浴から蒸発 させた。エーテル性溶液は、0.32-0.35gのジアゾメタンを含有していた。実施例 ５の９-オキソキサンテン-１-カルボン酸（1.29g，５mmol）を無水メタノールに 溶解させ、０℃に冷却し、ジアゾメタンのエーテル性溶液をガス発生が起こるま で少量ずつ添加した。溶液は薄黄色を示した。溶媒を真空下で除去することによ って透明オイル（1.36g,５mmol）を与えることにより、所望のエステルを100％ 収率で得た。 実施例７：[１]１，２，３，１１ｂ-テトラヒドロベンゾピラノ ［４，３，２-デ］フタラジン-３-オン、及び （２Ｈ）ベンゾピラノ［４，３，２-デ］フタラジン-３-オンの調製 （２Ｈ）ベンゾピラノ［４，３，２-デ］フタラジン-3-オンの合成 無水エタノール（10mL）中の実施例６のエステル（1.36，５mmol）溶液に、エ タノール（1mL）中の無水ヒドラジンを室温で滴下した。溶液を終液環流させて 室温に冷却した。氷冷水（100mL）を加えて灰色固体を分離した。固体を真空濾 過で回収し水で洗浄して、（２Ｈ）ベンゾピラノ［４，３，２-デ］フタラジン- 3-オンを得た。 ［１］１，２，３，１１ｂ-テトラヒドロベンゾピラノ［４，３，２-デ］フタラ ジン-3-オンの合成 固体を氷酢酸（100mL）に溶解し、溶掖を水素ボンベ中に配置した。パラジウ ム（カーボン上10％，500mg）を加えた。ボンベを2000psiの圧力に設定し、20時 間攪拌した。内容物の混合物を溝有り濾紙を通して投入し、触媒を除去した。濾 過物の溶媒を真空下で除去して黄色固体を与え、クロロホルム中で再結晶させて 所望の生成物（0.95g,4.0mmol）を80％の収率で得た。 実施例８：[１]１，１０ｂジヒドロベンゾピラノ［４，３，２-デ］ イソインドリン-１-オンの調製 酢酸アンモニウム(115mg,1.5mmol)、氷酢酸（1.5mL）及び実施例の９-オキソ キサンテン-１-メチルカルボキシレート（272mg，1.0mmol）の混合物を６時間環 流させた。溶液を水素ボンベ中に配置し、さらに酢酸（10mL）を添加した。バラ ジウム(カーボン上10％,100mg)を加えた。ボンベを2000psiの圧力に設定し、20 時間攪拌した。内容物の混合物を溝有り瀘紙を通して投入し、触媒を除去した。 濾過物の溶媒を真空下で除去して固体を与え、クロロホルム中で再結晶させて所 望の生成物（66mg,0.3mmol）を30％の収率で得た 実施例９：[２]３，１１-ジヒドロキサンテノ［１，９-デ］[１，２] オキサジン-３-オンの調製 無水エタノール（10mL）中の実施例６のエステル（1.36g,５mmol）の溶液に、 エタノール（1mL）中の無水ヒドラジンを室温で滴下した。溶液を終夜環流させ て室温に冷却した。氷冷水（100mL）を加えて褐色固体を分離した。固体を真空 濾過で回収し水で洗浄した。 この粗固体ヒドロキサム酸の酢酸(100mL)溶液を、高圧ボンベ中に配置し、5mL の処理した(settled)ラネーニッケル触媒を添加し、キャップを確実に締め、圧 力が1000psiになるまで水素ガスを導入した。機械的攪拌装置を作動させ、反応 を終夜進行させた。内容物の混合物を溝有り濾紙を通して投入することにより触 媒を除去した(触媒は発火性と思われるので乾燥させない)。濾過物の溶媒を除去 して褐色固体を与え、クロロホルム中で再結晶させて所望の生成物（0.24g，1.0 mmol）を25％の収率で得た。 実施例１０：[１]１，３，１１-ｂ-トリヒドロベンゾビラノ［４，３，２-デ］ イソキノリン-１，３-ジオンの調製 実施例９と同じ。 実施例１１：選択した化合物のおよそのＩＣ50データ 数種の化合物について、ＰＡＲＰ阻害に対するＩＣ50を、Trevigan（Gaithers burg,MD）からの精製した組み換えヒトＰＡＲＰを用いたＰＡＲＰアッセイによ り、以下のように測定した：10mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM MgCl2、28mM KCl、28m M NaCl、0.1mg/mlのヘリング精子ＤＮＡ(1mg/mlを0.15％過酸化水素溶液中に10 分間貯蔵して活性化)、3.0マイクロモルの［３Ｈ］ニコチンアミドアデニンジヌクレオ チド(470mci/mmole)、７マイクログラム/ml ＰＡＲＰ酵素、及び種々の濃度の試験すべ き化合物からなる100マイクロリットルの容量のＰＡＲＰ酵素アッセイを氷上に 準備した。混合物を25℃でインキュベーションすることにより反応を開始させた 。15分のインキュベーションの後、500マイクロリットルの氷冷した20％(w/v)のトリクロ ロ酢酸を添加して反応を停止させた。形成された沈殿物をガラス繊維フィルター （Packard Unifilter-GF/B）上に移し、エタノールで３回洗浄した。フィルター を乾燥させた後、シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。 上記のＰＡＲＰアッセイを用いて、以下の化合物についてのおよそのＩＣ50値 を得た。 本発明のアミノ−置換化合物についても同様のＩＣ50値が得られた。 実施例１２：ラットにおける病巣大脳虚血に対するＤＰＱの神経防御効果 病巣大脳虚血は、雄のLong-Evansラットにおける左右の総頸動脈の90分間の一 時的閉塞による右側遠位ＭＣＡ（中大脳動脈）の麻痺(cauterization)によって 生じさせた。動物に施した全ての方法は、ペンシルベニア大学の大学機関動物保 護及び使用委肩会に許可された。合計42匹のラット(体重：230-340g)は、Chaile s Riverから入手して、この実験に使用した。動物は、外科的処置の前に、終夜 水には自由に近づけさせたが絶食させた。 ＭＣＡ閉塞に２時間前に、種々に変化させた量(コントロール、n=14；5mg/kg 、n=7；10mg/kg、n=7；20mg/kg、n=7；及び40mg/kg、n=7)の化合物３，４-ジヒ ドロ-５-［４-（１-ピペリジニル）-ブトキシ］-1（２Ｈ）-イソキノリノン（” ＤＰＱ”）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に超音波発生器を用いて溶 解させた。得られた溶液の1.28ml/kgを14匹のラットに腹膜内注射した。 次いで、ラットを、70％酸化窒素及び30％酸素の混合物中で、ハロタン（誘導 時4％、外科的処置時0.8-1.2％）で麻酔した。体温を直腸プローブでモニターし 、恒温毛布制御ユニット（Harvard Apparatus Limited,Kent,U.K.）で調節され た加温毛布で37.5±0.5℃に維持した。カテーテル（PE-50）を尾の動脈に導入し 、動脈血圧を連続モニターし、Grassポリグラフレコーダー（Model 7D，Grass I nstruments，Quincy，Massachusetts）に記録した。血液ガス分析（動脈ｐＨ、 ＰａＯ2及びＰａＣＯ2）用のサンプルも尾の動脈カテーテルから取り、血液ガス 分析機（ABL 30,Radiometer,Copenhagen,Denmark）で測定した。動脈血サンプル は、ＭＣＡ閉塞の30分後に得た。 動物の頭部を定位フレームに位置させ、右外眼角と外耳道との間で、右壁側切 開を行った。食塩水で連続的に冷却した歯科ドリルを用い、右ＭＣＡによって供 給される皮質に渡り、矢状縫合の側方4mm及び冠状縫合の尾方向5mmに、3mmのバ ーホールを開けた。硬膜及び薄い内部骨層は保持し、大きな血管のない組織領域 に渡ってプローブを位置させるように注意した。フロープローブ(flow probe)（ 先端径1mm、繊維分離0.25mm）を、マイクロマニピュレータを用いて頭のバーホ ールの底部まで下げた。プローブは、頭蓋に歯科セメントで固定したプローブホ ルダーによって静止させた。右壁側皮質中の微小血管血液流動をレーザード ップラー流量計（FloLab,Moor,Devon,U.K.,及びPeriflux 4001,Perimed,Stockho lm,Sweden）で連続モニターした。 病巣大脳虚血は、ここに参考として取り入れる、Chen等，"A Model of Focal Isvhemic Stroke in the Rat:Reproducible Extensive Cortical Infarction",S troke 17:738-43(1986)及び／またはLiu等，"Polyethylene Glycol-conjugated Superoxide Dismutase and Catalase Reduce Ischemic Brain Injury",Am.J.Phy siol.256:H589-93(1989）の手法により、左右の総頸動脈（ＣＣＡ）の一時的閉 塞により右側ＭＣＡの遠位を麻痺させることによって生じさせた。 特に、左右のＣＣＡを単離し、後の遠隔閉塞のためにポリエチレン（PE-10） カテーテルからなるループをＣＣＡの周囲に注意深く通した。レーザードップラ ープローブの配置のために既になされた切開を歯科ドリルを用いて拡げ、融合点 における頬骨弓の吻末端が観察できるようにし、ＭＣＡを覆う硬膜を切断した。 下大脳静脈との交差点から遠位のＭＣＡを、マイクロマニピュレータに取り付け た細いステンレススチールフックで持ち上げ、左右のＣＣＡの閉塞に続いて、電 気業種沈殿装置によりＭＣＡを麻痺させた。バーホールをゲルフォーム(Gelform )の小片で被覆し、傷を縫合して脳温度を平常または平常に近い範囲内に維持し た。 90分間の閉塞に後、頸動脈ループを解放し、尾の動脈カテーテルを取り除き、 全ての傷を縫合した。硫酸ゲンタマイシン（10mg/ml）を傷に局所適用して感染 を防止した。麻酔を中止し、動物が目覚めた後に自分の籠に戻した。水と食料は 適宜にさせた。 ＭＣＡ閉塞の２時間後、動物に同じ投与量のＰＡＲＰ阻害剤を前処理として与 えた。ＭＣＡ閉塞の24時間後、ペントバルビタールナトリウム（150mg/kg）の腹 膜内注射でラットを犠牲にした。頭蓋から脳を注意深く取り出し、氷冷した人工 ＣＦＳ中で５分間冷却した。次いで、ローデント脳マトリクス（RBM-4000C，ASI Instruments,Warren,Michigan）を用いて冷却した脳を前頭面で2mm感覚で切断し た。脳切片を、2％の２，３，５-トリフェニルテトラゾリウム塩化物（ＴＴＣ） を含むリン酸緩衝食塩水中で、37℃において10分間インキュベーションした。染 色した切片の後表面をカラー写真に取り、コンピュータに基づく画像分析機（NI HImage 1.59）を用いた各断面レベルでの損傷領域の決定に用いた。浮腫による ア ーチファクトを避けるため、損傷領域は、Swanson等,"A Semiautomated Method for Measuring Brain Infact Volume",J.Cereb.Blood Flow Metabol.10:290-93( 1990)の方法に従って、発作の同側半球における平常組織の領域を減算すること によって算出し、上記文献の開示は、ここに参考として取り入れる。全梗塞容積 は、脳切片の損傷容積の合計により算出した。 左右ＣＣＡの一時的閉塞による右ＭＣＡの遠位の麻痺は、各試験動物の右ＭＤ Ａ領域において、首尾一貫して良く認識された皮質梗塞を生ずる。図１に示すよ うに、各群におけるＴＴＣ染色により測定された損傷領域の分布には明らかな均 一性が存在する。 図１において、吻尾軸(rostrocaudal axis)に沿った代表的なレベルでの断面 梗塞面積の分布は、非処理マウス及び10mgの３，４-ジヒドロ-５-［４-（１-ピ ペリジニル）-ブトキシ］-１（２Ｈ）-イソキノリノンで処理したマウスでの心 房間ラインから測定した。損傷の面積は、平均±標準偏差で表した。10mg-処理 群とコントロール群との間に有意な相違が示された(p<0.02,p<0.01,p<0.001)。5 mg/kg及び20mg/kgの曲線は、およそコントロールと10mg/kgの曲線の中間に位置 するが、40mg/kgでの曲線はコントロールに近かった。明確にするため、5、20、 及び40mg/kgの曲線は記載しなかった。 ＰＡＲＰ阻害は、コントロール群（165.2±34.0mm）に比較して5mg/kg-処理群 (106.7±23.2mm,p<0.001)、10mg/kg-処理群(76.4±16.8mm,p<0.001)、20mg/kg- 処理群（110.2±42.0mm,p<0.01）で損傷容積の有意な減少をもたらした。データ は平均±標準偏差で表した。群間の相違の有意性は、個々の比較についてのスチ ューデントのｔ検定に従う分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて決定した。 コントロールと40mg/kg-処理群（135.6±44.8mm）との間には有意な相違が無 かった。しかしながら、図２に示すように、5mg/kg-処理群と10mg/kg-処理群の 間(p<0.02)、及び10mg/kg-処理群と40mg/kg-処理群の間（p<0.01）には有意な相 違が存在する。 図２においては、梗塞部容積に対する３，４-ジヒドロ-５-［４-（１-ピペリ ジニル）-ブトキシ］-１（２Ｈ）-イソキノリノンの腹膜内投与の効果がグラフ で示されている。梗塞部の容積は、平均±標準偏差で表されている。処理群とコ ン トロール群との間に有意な相違が示されている(p<0.01,p<0.001)。ＰＡＲＰ阻害 剤である３，４-ジヒドロ-５-［４-（１-ピペリジニル）-ブトキシ］-１（２Ｈ ）-イソキノリノンの高投与量（40mg/kg）の神経防御が低い理由は明らかではな い。Ｕ字形の投与量−応答曲線は、化合物の二元的効果を示唆しているのかもし れない。 しかし、結局、この阻害剤のインビボ投与は、ラットにおける病巣大脳虚血モ デルの梗塞容積を有意な減少を導いた。この結果は、ＰＡＲＰの活性化が大脳虚 血の脳障害の病原学において重要な役割を果たしていることを示した。 動脈血液ガス（ｐＨ、ＰａＯ2及びＰａＣＯ2）の値は、コントロール及び処理 群において生理学的範囲内であり、表２に示すように、５つの群に間でこれらの パラメータに有意な相違は無かった。「定常状態」ＭＡＢＰは、外科的処置の完 了後、閉塞の直前に取り；「虚血」ＭＡＢＰは、閉塞中の平均ＭＡＢＰとして採用 した。下記の表ＩＩＩを参照のこと。 *＝定常状態値から有意に相違する、p<0.05** ＝定常状態値から有意に相違する、p<0.01 ＭＣＡ及びＣＣＡ閉塞の前では、５つの群の間で、平均動脈血圧（ＭＡＢＰ） を含む全ての生理学的パラメータにおいて有意な相違は存在しなかった。５つ全 ての群で、閉塞の後にＭＡＢＰが有意に上昇したが、閉塞時間中における群間に は有意な相違は無かった。 レーザードップラーから得た血流値は絶対単位なので、ベースライン(閉塞前) からの変化の割合のみを報告する。右ＭＣＡ及び左右ＣＣＡ閉塞は、右側皮質に おける相対的血流を、ベースラインに対して、コントロール群(n=5)で20.8±7.7 ％、5mg/kg-処理群(n=7)で18.7±7.4％、10mg/kg-処理群(n=7)で21.4±7.7％、 及び40mg/kg-処理群(n=7)で19.3±11.2％という有意な減少を生じさせた。閉塞 に対する血流の応答に、４つの群間で有意な相違は無かった。さらに、全ての群 において、全閉塞時間中に渡って血流の有意な変化は見られなかった。 頸動脈を解放した後、全ての動物の右ＭＣＡ領域における血流の良好な回復( たまに充血)が観察された。虚血組織の再灌流は、酸素由来のフリーラジカルに 加えて、ＮＯ及び過酸化亜硝酸の形成をもたらした。これらのラジカル全てが、 ＤＮＡ鎖破壊を生じ、ＰＡＲＰを活性化することが示された。 この実施例は、本発明の関連化合物がＰＡＲＰ阻害に有効であることの証拠を 提供する。 実施例１３：ラットの病巣大脳虚血に対する神経防御効果についてのアッセイ 病巣大脳虚血実験は、4％ハロタンで麻酔した体重250-300gの雄ウィスターラ ットを用いて実施した。この麻酔は、手術の終了時まで、1.0-1.5％ハロタンで 持続させた。動物を、温環境におき、手術中の体温低下を回避した。 腹側頸部の正中切開を行った。右側の総頸動脈（ＣＣＡ）を露出させ、迷走神 経から分離させた。絹縫合糸を配置し、心臓に近いところでＣＣＡの周囲を結紮 した。外頸動脈（ＥＣＡ）を次に露出させ、絹縫合糸で結紮した。ＣＣＡに穿刺 し、小型カテーテル（PE 10,Ulrich & Co.,St-Gallen,Switzerland）を内頸動脈 （ＩＣＡ）の管腔に徐々に進めた。翼突口蓋動脈は咬合しなかった。カテーテル は、その場で絹縫合糸で結紮した。次いで、4-0ナイロン縫合糸（Braun Medical ，Crissier，Swilzerland）を、先端が前大脳動脈をブロックするまでカテーテ ル管腔に導入した。ＩＣＡに進んだカテーテルの長さは、ＥＣＡの起点から約19 mmであった。 熱でカテーテルを閉塞することにより縫合糸をこの位置に保持した。カテーテル 及びナイロン縫合糸の1cmを突出させておき、縫合糸を引き抜いて再灌流できる ようにした。次いで、皮膚切開を創クリップで閉じた。 動物は、麻酔から回復するまで温環境に維持した。２時間後、動物を再麻酔し 、クリップを取り除いて傷を再度開いた。カテーテルを切り、縫合糸を引き抜い た。次いで、カテーテルを熱で再度閉塞させ、傷に傷クリップを取り付けた。動 物を、食物及び水に自由に近づけるようにして２４時間生かした。ラットをＣＯ2 で犠牲にして断頭した。 即座に脳を取り出し、ドライアイス上で凍結させ、−80℃で保存した。次いで 、脳を−19℃においてクリオカット(ctyocut)で0.02mm厚さの断片に切断し、２ ０断片ごとに１つを選択した。Nisslの方法に従ってクレシルバイオレットで断 面を染色した。各断片を光学顕微鏡で観察し、モルホロジー変化を持つ細胞の存 在によって局所的梗塞領域を決定した。 化合物の種々の投与量をこのモデルで試験した。化合物は、一回又は複数投与 量のいずれかで、ｉ．ｐ．またはｉ．ｖ．で、虚血の開始時の前または後の異な る時間に与えた。本発明の化合物は、このアッセイにおいて、２０から８０％の 範囲の虚血からの防御を与えることがわかった。 実施例１４：ラットの心臓虚血／再灌流傷害に対する効果 各々の体重が300-350gの雌のSprague-Dawleyラットを、150mg/kgの投与量のケ タミンの腹膜内投与で麻酔した。ラットに気管内挿管し、Harvard Todent通気装 置を用いて酸素富化した室内空気を通気した。ポリエチレンカテーテルを頸動脈 及び大腿静脈に挿入し、各々を動脈血圧モニタリング及び流体投与に用いた。動 脈ｐＣＯ2は、呼吸速度を調節することにより35から45mmHgの間に維持した。ラ ット胸部を胸骨正中切開によって開き、心膜を切開し、心臓をラテックス膜テン トで離被架した。血流力学データは、外科手術の終了時から少なくとも15分の安 定化時間の後のベースラインで得た。ＬＡＤ（前室間動脈）冠動脈を40分間結紮 し、次いで120分間再灌流させた。120分の再灌流の後、ＬＡＤ動脈を再結紮し、 モナストラルブルーの0.1mlのボーラスを左心房に注入して、梗塞の危険 のある領域を決定した。 次いで、心臓を塩化カリウムで停止させ、2-3mm厚さの横の切片に切り出した 。各切片を秤量し、切片をトリフェニルテトラゾリウム塩化物の1％溶液中でイ ンキュベーションして、危険な領域内に局在する梗塞心筋層を可視化した。左心 室の核切片についての値を加算することにより梗塞サイズを計算し、さらに左心 室の危険領域のフラクションとして表した。 化合物の種々の投与量をこのモデルで試験した。化合物は、一回又は複数投与 量のいずれかで、ｉ．ｐ．またはｉ．ｖ．で、虚血の開始時の前または後の異な る時間に与えた。本発明の化合物は、このアッセイにおいて、１０から４０パー セントの範囲の虚血／再灌流傷害の防御を有することがわかった。従って、これ らは、インビトロで虚血由来のラット海馬ニューロンの障害に抗して防御する。 実施例１５：網膜虚血防御 急性網膜虚血と診断されたばかりの患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、 ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物を、化合物の１回投与量または一連の分 割した投与量を、間欠的または連続的な静脈内投与により、即座に非経口投与し た。この初期治療に後、患者が示す神経学的徴候に応じて、本発明の同じ又は異 なる化合物を、他の非経口投与形態で任意に患者に受容させた。本発明者らは、 神経組織障害の有意な抑制が保証され、患者の神経学的徴候がかなり減少し、神 経学的効果の後発作は殆ど残らないであろうと予想した。さらに、網膜虚血の再 発は防止または低下されると予想した。 実施例１６：網膜虚血の治療 患者は急性網膜虚血と診断されたばかりであった。即座に、内科医または看護 婦は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物 を、１回投与量または一連の分割した投与量を非経口投与した。患者は、式Ｉ、 ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物を含む生体適 合性、生分解性ポリマーマトリクスデリバリーシステムの移植を介して、あるい は、脳の梗塞領域に化合物を直接投与するために挿入された硬膜下ポンプを介し て、同じ又は異なる阻害剤を、間欠的または連続的な投与によって受容する。本 発明者らは、患者は、本発明の化合物が投与されない場合より早く昏睡から覚め ると予想した。また、治療は、患者に残る神経学的徴候の重篤さを低下させると も予想された。さらに、網膜虚血の再発は低減すると予想された。 実施例１７：血管性発作防御 急性血管性発作と診断されたばかりの患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ 、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物を、化合物の１回投与量または一連の 分割した投与量を、間欠的または連続的な静脈内投与により、即座に非経口投与 した。この初期治療に後、患者が示す神経学的徴候に応じて、本発明の同じ又は 異なる化合物を、他の非経口投与形態で任意に患者に受容させてもよい。本発明 者らは、この化合物の投与により、神経組織障害の有意な抑制が保証され、患者 の神経学的徴候がかなり減少し、神経学的効果の後発作は殆ど残らないであろう と予想した。さらに、血管性発作の再発は防止または低下されると予想した。 実施例１８：血管性発作の治療 患者は急性多発性血管性発作及び昏睡と診断されたばかりであった。即座に、 内科医または看護婦は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、または ＶＩＩＩの化合物を、１回投与量または一連の分割した投与量を非経口投与した 。患者の昏睡状態により、患者は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ Ｉ、またはＶＩＩＩの化合物を含む生体適合性、生分解性ポリマーマトリクスデ リバリーシステムの移植を介して、あるいは、脳の梗塞領域に化合物を直接投与 するために挿入された硬膜下ポンプを介して、同じ又は異なる阻害剤を、間欠的 または連続的な投与によって受容する。本発明者らは、患者は、本発明の化合物 が投与されない場合より早く昏睡から覚めると予想した。また、治療は、患者に 残る神経学的徴候の重篤さを低下させるとも予想された。さらに、血管性発作の 再発は低減すると予想された。 実施例１９：心臓再灌流傷害の防止 患者は、生命にかかわる(life-threatening)心筋症で心臓移植が必要と診断さ れた。心臓ドナーが見つかるまで、患者は、体外酸素モニタリング（ＥＣＭＯ） に維持された。 心臓ドナーが見つかり、患者が外科的移植術を受けると、その間に患者には心 肺ポンプが取り付けられる。患者は、心肺ポンプから彼又は彼女の新しい心臓に 彼又は彼女の循環を再ルーチンする前に、本発明の化合物を心臓内に受容し、新 しい心臓が外部の心肺ポンプから独立して鼓動を介ししたときの再灌流傷害を防 止する。 実施例２０：敗血性ショックアッセイ 18から20gの体重の10 C57/BL雄マウスの群に、試験化合物である１-カルボキ シナフタレン-１-カルボキシアミドを、１日に、60、20、6及び2mg/kgの投与量 で、腹膜内（ＩＰ）注射によって、３日連続して与えた。各動物は、最初にリポ 多糖(LPS,E.Coli,から,20mg/動物のLD IV)プラスガラクトサミン（20mg/動物IV ）でチャレンジ(challenge)した。適当な媒体中の試験化合物の最初の投与はチ ャレンジの30分後とし、２回目及び３回目の投与は、各々２及び３日目に24時間 おいて与えたが、試験化合物の２回目及び３回目の投与は、生き残っている動物 にのみ行った。生死を、チャレンジの12時間後から３日間の試験期間中記録した 。１-カルボキシナフタレン-１-カルボキシアミドは、敗血性ショックからの死 亡率を約40％防御した。これらの結果に基づいて、本発明の他の化合物も、約35 ％を越える死亡率の防御を与えると考えられる。 実施例２１：ＰＡＲＰ活性の阻害 患者はＰＡＲＰ阻害剤の投与を必要とする障害と診断されたばかりであった。 即座に、内科医または看護婦は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ 、またはＶＩＩＩの化合物を、１回投与量または一連の分割した投与量を非経口 投与した。患者は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩ ＩＩの化合物を含む生体適合性、生分解性ポリマーマトリクスデリバリーシステ ムの移植を介して、あるいは、所望の治療位置に化合物を直接投与するために挿 入 された硬膜下ポンプを介して、同じ又は異なる阻害剤を、間欠的または連続的な 投与によって受容してもよい。治療が、部分的又は完全に疾患を回復させ、疾患 が更に進行することはないと予想された。 実施例２２： 物理的損傷または病態に起因する末梢神経傷害と診断された患者の実施例２１ に記載したような治療。 実施例２３： ギヤン‐バレー症候群と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例２４： 外傷性脳傷害と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例２５： 脊髄の物理的傷害と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例２６： 脳傷害に伴う発作と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例２７： 病巣虚血と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例２８： 全身性虚血と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例２９： 再灌流傷害と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例３０： 脱髄性疾患と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例３１： 多発性硬化症と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例３２： 神経変性に関連する神経学的疾患と診断された患者の実施例２１に記載したよ うな治療。 実施例３３： アルツハイマー病と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例３４： パーキンソン病と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例３５： 筋萎縮性の側方硬化症と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例３６： 心臓血管障害と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例３７： 狭心症と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例３８： 心筋梗塞と診断された患者の実施例２１に記載したような治療。 実施例３９： ＰＡＲＰ活性化に関連する心臓血管組織障害と診断された患者の実施例２１に 記載したような治療。 実施例４０：インビトロ放射線敏感化 ヒト前立腺ガン細胞系、PC-3s、を６ウェルのディッシュに配置し、10％FCSを 添加したPRMI1940中の１層培養で成長させた。細胞を、5％ＣＯ2及び95％Ｏ2中 で37℃に維持した。亜致死線量レベルの照射に先だって、ここに述べた式Ｉ、Ｉ Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物の３つの異なる ＰＡＲＰ阻害剤を、投与量応答（0.1mMから0.1μＭ）にさらした。全ての処理群 について、6ウェルプレートを室温で、Seifert 250kV/15mA照射装置内で、0.5mm Cu/1mmでの照射にさらした。細胞の生存を、0.4％のトリパンブルーの排除によ って測定した。染料排除を顕微鏡により目で評価し、生存細胞数を、生存細胞数 から細胞数を減算し、全細胞数で除することにより算出した。細胞増殖速度は、1 Ｈ-チミジン取り込みの後放射(post-irradiation)の量から算出した。ＰＡＲＰ 阻害剤は、細胞の放射線敏感化を示した。 実施例４１：インビボ放射線敏感化 ガン治療のための放射線治療を受ける前に、患者に本発明の化合物または製薬 組成物の有効量を投与した。化合物または製薬組成物は放射線敏感化剤として作 用し、腫瘍を、放射線治療に対してより敏感にした。 実施例４２：ｍＲＮＡ老化細胞における変性した遺伝子発現の測定 ヒト線維芽ＢＪ細胞を、ポピュレーション・ダブリング(Population Doubling )(ＰＤＬ)94において、正規の成長媒質中にプレートし、次に低血清媒質に変え て、Linskens等,Nucleic Acids Res.23:16:3244-3251(1995)に記載された生理学 的条件を反映させた。0.5％のウシ胎児血清を添加したDMEM/199の媒質を用いた 。細胞は、ここに記載した式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、また はＶＩＩＩのＰＡＲＰ阻害剤で、13日に渡って毎日処理した。コントロール細胞 は、ＰＡＲＰ阻害剤の投与に用いた溶媒で、または溶媒無して処理した。未処理 の老齢ま たは幼若コントロール細胞を比較のために試験した。処理またはコントロール細 胞からのＲＮＡを、PCT出願公開96/13610号公報に記載された技術に従って調製 し、ノーザンブロットを実施した。老化関連遺伝子に特異的なプローブを分析し 、処理及びコントロール細胞を比較した。結果の分析において、遺伝子発現の最 も低いレベルを１と設定し、比較の基礎とした。皮膚の経年性変化に特に関連す る３つの遺伝子は、コラーゲン、コラゲナーゼ及びエラスチンである。West，Ar ch．Derm．130:87-95(1994)。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、 またはＶＩＩＩのＰＡＲＰ阻害剤で処理したラスチン発現は、コントロール細胞 に比較して有意に増大した。エラスチン発現は、老化細胞に比較して幼若細胞に おいて有意に高く、従って、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ま たはＶＩＩＩのＰＡＲＰ阻害剤での処理は、老化細胞におけるエラスチン発現レ ベルを極めて若い細胞で見られる近くのレベルまでにさせる。同様に、式Ｉ、Ｉ Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩのＰＡＲＰ阻害剤で処理 したコラゲナーゼ及びコラーゲン発現にも有利な効果が見られた。 実施例４３：タンパク質老化細胞 約105のＢＪ細胞を、ＰＤＬ 95-100においてプレートし、15cmディッシュで成 長させた。成長媒質は、10％ウシ胎児血清を添加したDMEM/199である。細胞は、 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩのＰＡＲＰ阻害 剤（100μg/1mLの媒質）で毎日処理した。細胞をリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗 浄し、次いで、4％のパラホルムアルデヒドで５分間浸透化(permeablize)し、次 いで、ＰＢＳで洗浄し、100％冷メタノールで10分間処理した。メタノールを除 去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで10％血清で処理して非特異的抗体結合をブ ロックした。約１mLの適当な市販の抗体溶液（1:500希釈、Vector）を細胞に添 加し、混合物を１時間インキュベーションした。細胞をリンスし、ＰＢＳで３回 洗浄した。二次抗体、ビオチンタグを持つヤギ抗-マウスＩｇＧ（1mL）を、アル カリホスファターゼに複合したストレプトアビディンを含む１mLの溶液及び１mL のＮＢＴ試薬（Vector）とともに添加した。細胞を洗浄し、遺伝子発現における 変化を比色分析により記録した。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖ Ｉ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩのＰＡＲＰ阻害剤で処理した老化細胞における４つ の老化特異的遺伝子−−コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラゲナーゼ、及び インターフェロン ガンマー−をモニターし、その結果は、インターフェロン ガ ンマ発現の減少を示したが、他の３つの発現レベルには観察できるほどの変化は 無く、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩのＰＡＲ Ｐ阻害剤が、老化−特異的遺伝子発現を変えることができることを示している。 実施例４４：細胞の増殖能力及び寿命の延長又は増大 細胞の増殖能力及び寿命を延長又は増大するための本発明の方法の有効性を示 すため、ヒト線維芽細胞系（ポピュレーション・ダブリング（ＰＤＬ）23におけ るW138あるいはＰＤＬ71におけるＢＪ細胞）を解凍し、T75フラスコにプレート し、標準媒質（DMEM/M199+10％ウシ胎児血清）中で、細胞が集密となり、従って 培地を再分割できる時間である約２週間成長させた。再分割時に、媒質を吸引し 、細胞をリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）でリンスし、次いでトリプシン化(trypsiniz e)した。細胞をコールターカウンターで数え、6-ウェル組織培養プレートに、cm2 当たり10細胞の密度で、10％ウシ胎児血清及び種々の濃度（0.10μＭ,及び1mM ：DMEM/M199媒質中の×100ストック溶液から）のここに記載した式Ｉ、ＩＩ、Ｉ ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩのＰＡＲＰ阻害剤を添加したDM EM/199媒質中にプレートした。このプロセスを、細胞が分割を停止するまで７日 毎に繰り返した。非処理（コントロール）細胞は、培地中で約40日後に老化に達 して分割を停止した。10μＭの3-ABでの細胞処理は殆どまたは全く効果を示さな かったのに対し、100μＭの3-ABでの処理は、細胞の寿命を延長させ、1mMの3-AB での処理は、細胞の寿命及び増殖能力を劇的に増大させた。1mMの3-ABで処理し た細胞は、培地中で60日後でも分割を続けていた。 実施例４５；ラットにおける慢性狭窄障害（ＣＣＩ）に対する式Ｉ、ＩＩ、 ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの神経防御効果 成人雄SpTague-Dawleyラット、300-350g、を、腹膜内の50mg/kgのナトリウム ペントバルビタールで麻酔した。ラット座骨神経の一方を露出させ、5-7mm長の 神 経セグメントを切開し、1.0-1.5mmにおいて４つの緩い結紮糸で閉じることによ り神経結紮を行い、次いで、鞘内カテーテルを埋め込み、大槽における切開を通 してクモ膜下腔に硫酸ゲンタマイシンでフラッシュしたポリエチレン（PE-10） チューブを挿入した。カテーテルの尾末端を腰膨大へ優しく通し、吻末端は頭蓋 に設けたネジに歯科セメントで固定し、皮膚を着ずクリップで閉じた。 放射熱に対する熱的痛覚過敏を、爪後退(paw-withdrawal)試験を用いて評価し た。ラットの後爪の足底表面の直下に配設した放射バルブからの放射熱源を具備 する3-mm厚さのガラスプレート上のプラスチック筒内にラットを配置した。 機械的痛覚過敏は、底面が多数の小さな四角穴のある多孔金属シートからなる 籠にラットを配置することにより評価した。ラットの後足の足底表面の中程を、 籠底面を通して挿入した安全ピンの先端で刺した後の爪後退の時間を記録した。 機械的異痛症は、前記の試験と同様の籠にラットを配置し、ラットの後足の足 底表面の中程への0.7から76gの範囲の曲げ力を順に上げるのにフォン・フレイフ ィラメント(von Frey filaments)を用いて評価した。フォン・フレイフィラメン トは、皮膚に垂直に当て、それが曲がるまで徐々に押し下げる。５回の適用から 少なくとも１回の明らかな爪後退が見られた一連の最初のフィラメントを、反応 の臨界力と定義した。 単側座骨神経結紮の８日後のラットの脊髄背角の両側、特に板(laminae)Ｉ− ＩＩにおいて、見かけ操作のラットに比較してダークニューロン(Dark neurons) が観察された。このモデルで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、 またはＶＩＩＩの異なる化合物を種々の濃度で試験し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ Ｖ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物が、ＣＣＩラットにおけるダー クニューロンの発生及び神経障害性痛覚挙動の両方を抑制することが示された。 以上、本発明を説明したが、これは様々な方法で変形することができる。この ような変形は、本発明の精神及び範囲から逸脱するものではなく、そのような全 ての修正は、以下の請求の範囲の範囲内に包含されることを意図するものである 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 31/436 31/436 31/4365 31/4365 31/4375 31/4375 31/5025 31/5025 31/5365 31/5365 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 9/00 9/00 9/02 9/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 19/02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 21/04 21/04 25/00 25/00 25/04 25/04 25/16 25/16 25/28 25/28 35/00 35/00 37/04 37/04 43/00 １０７ 43/00 １０７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ １１２ １１２Ｚ １１９ １１９ 491/052 491/052 495/04 １１１ 495/04 １１１ 498/06 498/06 // Ｃ０７Ｄ 209/80 209/80 (31)優先権主張番号 ０９／１４５，１８１ (32)優先日 平成10年９月１日(1998．9．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジー・チャン アメリカ合衆国・メリーランド・21043・ エリコット・シティ・ハイ・ティンバー・ コート・8513 (72)発明者 ポール・エフ・ジャクソン アメリカ合衆国・メリーランド・21014・ ベル・エアー・グレンモア・コート・102 (72)発明者 キース・エム・マクリン アメリカ合衆国・メリーランド・21206・ バルティモア・レンメル・アヴェニュ・ 5005

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．インビトロでのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害につ いて２５μＭ以下のＩＣ50を有する化合物であって、当該化合物が式Ｉ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物であり、上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり： Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｘは、ＮＲ16、Ｏ、Ｓ、ＣＲ12Ｒ13、Ｃ＝Ｏ、結合、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、− （ＣＲ12Ｒ13）Ｃ（Ｒ14Ｒ15）−、または； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、または Ｒ15は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニ トロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されており、但し、ＹがＣＨ又はＣＣＨ3であり 、Ｃ1とＣ2の間に二重結合が存在し、かつＲ1−Ｒ7がＨである場合、ＸはＯでは ない化合物。 ２．前記化合物が、インビトロでのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラ ーゼの阻害について１０μＭ以下のＩＣ50を有する請求項１記載の化合物。 ３．前記化合物が： である請求項１記載の化合物。 ４．インビトロでのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害につ いて２５μＭ以下のＩＣ50を有する化合物であって、当該化合物が式Ｉ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物であり、上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｘは、ＮＲ16、Ｏ、Ｓ、ＣＲ12Ｒ13、Ｃ＝Ｏ、結合、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、− （ＣＲ12Ｒ13）Ｃ（Ｒ14Ｒ15）−、または； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、または Ｒ15は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニ トロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4ア ルケニルオキシ、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群から選択される１又 はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される１又はそ れ以上の置換基で置換されており、但し、 （ａ）ＹがＣＨ又はＣＣＨ3であり、Ｃ1とＣ2の間に二重結合が存在し、かつ Ｒ1−Ｒ7がＨである場合、ＸはＯではなく；そして、 （ｂ）Ｘが＞Ｃ＝Ｏ；かつＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合 が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6がＨであり； Ｒ4が−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2またはＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｃ）Ｘが＞Ｃ＝Ｏ；かつＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合 が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨであり； Ｒ3が−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、または−Ｃｌである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｄ）Ｘが＞Ｃ＝Ｏ；かつＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合 が存在し；かつ Ｒ1がメチルであり；かつ Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｅ）Ｘが結合；かつＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存 在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＨであり； Ｒ6が−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチルまたはt-ブチルである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｆ）Ｘが結合；かつＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存 在し；かつ Ｒ1が−ＯＨ；Ｒ6がメチルまたは−ＯＨ；かつ Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｇ）Ｘが結合；かつＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存 在し；かつ Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨであり； Ｒ2が−Ｃｌである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｈ）Ｘが結合；かつＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存 在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｉ）Ｘが結合；かつＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存 在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＨであり；かつ Ｒ7が−ＣＯＯＨまたはＨである場合； Ｒ6はＨ以外であり； （ｊ）Ｘが結合；かつＹがＮ；かつＺがＳ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存 在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｋ）Ｘが−ＣＨ2−；かつＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結 合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｌ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−；かつＹが結合；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に 二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｍ）Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−；かつＹが−ＣＨ2−；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2 の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｎ）Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−；かつＹがＮ ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｏ）ＸがＯ；かつＹが＞ＣＣＨ3；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結 合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｐ）ＸがＳ；かつＹがＣＨ2；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が 存在し；かつ Ｒ1、がＣ1からＣ4アルキル、Ｈまたは塩素；かつ Ｒ6、がＣ1からＣ4アルキル、Ｈまたは塩素；かつ Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5がＨである場合； Ｒ7はＨ以外である化合物。 ５．インビトロでのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害につ いて２５μＭ以下のＩＣ50を有する化合物であって、当該化合物が式Ｉ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物であり、上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｘは、ＮＲ16、Ｏ、Ｓ、ＣＲ12Ｒ13、Ｃ＝Ｏ、結合、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、− （ＣＲ12Ｒ13）Ｃ（Ｒ14Ｒ15）−、または； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、または Ｒ15は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニ トロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4ア ルケニルオキシ、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群から選択される１又 はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される１又はそ れ以上の置換基で置換されており、但し、 Ｙが＞ＣＣＨ3であり、ＺがＯであり；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し 、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外である化合物。 ６．式ＩＩ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物であり、上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、またはＲ10は、独立に、水素、ハ ロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2− Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シク ロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボ キシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分 枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ 、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状ア ルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群から選択され る１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される１ 又はそれ以上の置換基で置換されている化合物。 ７．式ＩＩＩ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物であり、上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、またはＲ10は、独立に、水素、ハ ロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2− Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シク ロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボ キシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分 枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ 、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状ア ルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群から選択され る１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される１ 又はそれ以上の置換基で置換されており、 但し、ＹがＣＨ2；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1がＣ1からＣ4アルキル、Ｈまたは塩素；かつ Ｒ6がＣ1からＣ4アルキル、Ｈまたは塩素；かつ Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5がＨである場合； Ｒ7はＨ以外である化合物。 ８．式ＩＶ：で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物であり、上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12またはＲ13は、独立に 、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロ ソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されており、但し、 ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外である化合物。 ９．式Ｖ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物であり、上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、またはＲ10は、独立に、水素、ハ ロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2− Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シク ロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボ キシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されており、但し、 （ａ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6がＨであり、 Ｒ4が−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2またはＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｂ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨであり、 Ｒ3が−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2またはＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｃ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1がメチル；かつ Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外である化合物。 １０．式ＶＩ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物であり、上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、またはＲ10は、独立に、水素、ハ ロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2− Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シク ロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボ キシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ8直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されており、但し、 （ａ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＨであり、 Ｒ6が−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチルまたはt-ブチルである場合； Ｒ7はＨ以外であり： （ｂ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1が−ＯＨ；Ｒ6がメチルまたは−ＯＨ；かつ Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｃ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨ；かつ Ｒ2が−Ｃｌである場合； Ｒ7はＨ以外であり、 （ｄ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり、 （ｅ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＨ；かつ Ｒ7が−ＣＯＯＨまたはＨである場合； Ｒ6はＨ以外であり、 （ｆ）ＹがＮ；かつＺがＳ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外である化合物。 １１．式ＶＩＩ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物であり、上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、または Ｒ15は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニ トロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されており、但し、 （ａ）Ｙが−ＣＨ2−；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に単結合が存在し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｂ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外である化合物。 １２．式ＶＩＩＩ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物であり、上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12またはＲ13は、独立に 、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロ ソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されており、但し、 （ａ）Ｙが結合；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に単結合が存在し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外である化合物。 １３．（ｉ）治療的有効量の、式Ｉ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物と、 （ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組絨物であって、 上記 式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｘは、ＮＲ16、Ｏ、Ｓ、ＣＲ12Ｒ13、Ｃ＝Ｏ、結合、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、− （ＣＲ12Ｒ13）Ｃ（Ｒ14Ｒ15）−、または； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、または Ｒ15は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニ トロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されており、但し、 （ａ）Ｘが結合；かつＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存 在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＨであり； Ｒ6が−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチルまたはｔ−ブチルである場合 ； Ｒ7はＨ以外であり； （ｂ）Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−；かつＹが−ＣＨ2−；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2 の間に単結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｃ）Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−；かつＹがＮ ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｄ）ＸがＯ；かつＹが＞ＣＣＨ3；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結 合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｐ）ＸがＳ；かつＹがＣＨ2；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に単結合が存 在し；かつ Ｒ1がＣ1からＣ4アルキル、Ｈまたは塩素；かつ Ｒ6がＣ1からＣ4アルキル、Ｈまたは塩素；かつ Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5がＨである場合； Ｒ7はＨ以外である組成物。 １４．キャリアが、１回の又は分割された投与量の、無菌溶液、懸濁液 またはエマルションである、請求項１３記載の製薬組成物。 １５．キャリアが、１回の又は分割された投与量の前記化合物を含むカ プセルまたは錠剤である、請求項１３記載の製薬組成物。 １６．キャリアが、生分解性ポリマーを含んでなる、請求項１３記載の 製薬組成物。 １７．生分解性ポリマーが、式Ｉの化合物を延長された時間に渡って放 出する、請求項１６記載の製薬組成物。 １８．キャリアが、固体インプラントである、請求項１３記載の製薬組 成物。 １９．ＰＡＲＰ活性を阻害するための、疾患又は障害を治療または予防 するための、遺伝子発現を修正するための、あるいは放射線敏感化するための、 請求項１３記載の製薬組成物。 ２０．疾患または障害が、ＮＭＤＡ毒性によって媒介されない、請求項 １９記載の製薬組成物。 ２１．疾患または障害が、壊死またはアポプトシス、ニューロン性媒介 組織障害または疾患、虚血及び再灌流障害、神経学的疾患及び神経変性疾患に起 因する神経組織損傷、血管性発作、心臓血管障害、経年性黄斑変性、ＡＩＤＳ及 び他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム性硬化症、悪液質、ガン、複製老化を 含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部障害、免疫老化、炎症性腸疾患、筋ジスト ロフィー、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性痛覚、急性痛覚、神経障害性痛覚 、神経傷害、末梢神経障害、腎不全、網膜性虚血、敗血性ショック、及び皮膚老 化、細胞の寿命または増殖能力に関連する疾患または傷害、並びに、細胞老化に よって誘発または増悪される疾患または病態による細胞障害または死に起因する 組織障害からなる群から選択される、請求項１９記載の製薬組成物。 ２２．神経学的疾患が、物理的損傷または病態に起因する末梢神経傷害 、外傷性脳傷害、脊髄の物理的傷害、脳傷害に伴う発作、脱髄性疾患からなる群 から選択される請求項２１記載の製薬組成物。 ２３．末梢神経傷害が、ギヤン‐バレー症候群に起因する、請求項２２ 記載の製薬組成物。 ２４．脱髄性疾患が、多発性硬化症である、請求項２２記載の製薬組成 物。 ２５．神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティ ングトン病、及び筋萎縮性の側方硬化症からなる群から選択される、請求項２１ 記載の製薬組成物。 ２６．ガンが、ＡＣＴＨ−産生腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リン パ性白血病、副腎皮質のガン、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、頸ガン、慢性リンパ 性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸ガン、皮膚Ｔ-細胞リンパ腫、子宮内膜 ガン、ユーイング肉腫、朋嚢ガン、毛様細胞性白血病、頭部及び首部ガン、ホジ キンリンパ腫、カポージ肉腫、腎臓ガン、肝臓ガン、肺ガン(小細胞及び／また は非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、 神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣ガン、陰茎ガン、網膜芽細胞 腫、皮膚ガン、軟性組織肉腫、扁平上皮ガン、胃ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、 栄養膜新生物、子宮ガン、膣ガン、外陰部のガン、及び、ウィルムス腫からなる 群から選択される請求項２１記載の製薬組成物。 ２７．腸疾患が、大腸炎である、請求項２１記載の製薬組成物。 ２８．腸疾患が、クローン病である、請求項２１記載の製薬組成物。 ２９．心臓血管障害が、心臓血管組織傷害、冠状動脈傷害、心筋梗塞、 狭心症、及び心臓性ショックからなる群から選択される、請求項２１記載の製薬 紐成物。 ３０．敗血性ショックが、内毒性ショックである、請求項２１記載の製 薬組成物。 ３１．細胞老化によって誘発または増悪される疾患または病態が、皮膚 老化、アルツハイマー病、アテローム性硬化症、変形性関節炎、骨粗しょう症、 筋ジストロフィー、経年性筋肉変性、免疫老化、及びＡＩＤＳからなる群から選 択される、請求項２１記載の製薬組成物。 ３２．ｉ）治療的有効量の、インビトロでのポリ（ＡＤＰ−リボース） ポリメラーゼの阻害について２５μＭ以下のＩＣ50を有し、式Ｉ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物と、 （ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組成物であって、 上記 式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｘは、ＮＲ16、Ｏ、Ｓ、ＣＲ12Ｒ13、Ｃ＝Ｏ、結合、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、− （ＣＲ12Ｒ13）Ｃ（Ｒ14Ｒ15）−、または； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、または Ｒ15は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニ トロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されており、 但し、Ｙが＞ＣＣＨ3であり；Ｚ＝Ｏであり；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存 在し、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6がＨである場合、 Ｒ7はＨ以外である製薬組成物。 ３３．ｉ）治療的有効量の、インビトロでのポリ（ＡＤＰ−リボース） ポリメラーゼの阻害について２５μＭ以下のＩＣ50を有し、式ＶＩ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物と、 （ｉｉ）製薬的に許容されるキャリアとを含有する製薬組成物であって、 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ10、は、独立に、水素、ハ ロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2− Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シク ロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボ キシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4ア ルケニルオキシ、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群から選択される１又 はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる群から選択される１又はそ れ以上の置換基で置換されており、但し、 （ａ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＨであり； Ｒ6が−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチルまたはt-ブチルである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｂ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1が−ＯＨであり； Ｒ6がメチルまたは−ＯＨであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｃ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨであり； Ｒ2が−Ｃｌである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｄ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外であり； （ｅ）ＹがＮ；かつＺがＯ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がＨであり；かつ Ｒ7が−ＣＯＯＨまたはＨである場合； Ｒ6はＨ以外であり； （ｆ）ＹがＮ；かつＺがＳ；かつＣ1とＣ2の間に二重結合が存在し；かつ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨである場合； Ｒ7はＨ以外である製薬組成物。 ３４．治療的有効量の、式Ｉ： で表される化合物あるいは製薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、また はそれらの混合物を投与することを含んでなる、ＰＡＲＰ活性を阻害する、疾患 または障害を治療または予防する、遺伝子発現を修正する、あるいは放射線敏感 化する方法であって、 上記式中、 Ｙは、アルキルハロ、アルキル−ＣＯ−Ｇ、ＣＯＧ、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、 ＮＲ11、またはＣＲ8であり； Ｇは、ＮＲ11Ｒ16、ＯＲ9、ＳＲ9、またはＲ10であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ11であり； Ｘは、ＮＲ16、Ｏ、Ｓ、ＣＲ12Ｒ13、Ｃ＝Ｏ、結合、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、− （ＣＲ12Ｒ13）Ｃ（Ｒ14Ｒ15）−、または； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、または Ｒ15は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニ トロ、ニトロソ、カルボキシ、またはアラルキルであり； Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9 直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、またはアラルキル であり； Ｒ11またはＲ16は、独立に、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、Ｃ1− Ｃ9直鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖状又は分子鎖状アルケニル基、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシ、またはアラルキルであり； 前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及 びアラルキル基が、独立に、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝 鎖状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及び、水素、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状又は分子鎖状アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ2− Ｃ4アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群から選択さ れる１又はそれ以上の置換基を独立に有するアリールからなる詳から選択される １又はそれ以上の置換基で置換されている方法。 ３５．化合物が、 である、請求項３４記載の方法。 ３６．化合物が、１回の又は分割された投与量の、無菌溶液、懸濁液ま たはエマルションとして投与される、請求項３４記載の方法。 ３７．化合物が、１回の又は分割された投与量の前記化合物を含むカプ セルまたは錠剤として投与される、請求項３４記載の方法。 ３８．化合物が、生分解性ポリマーとともに投与される、請求項３４記 載の方法。 ３９．生分解性ポリマーが、式Ｉの化合物を延長された時間に渡って放 出する、請求項３８記載の方法。 ４０．化合物が、固体インプラントとともに投与される、請求項３４記 載の方法。 ４１．疾患または障害が、ＮＭＤＡ毒性によって媒介されない、請求項 ３４記載の方法。 ４２．疾患または障害が、壊死またはアポプトシス、ニューロン性媒介 組織障害または疾患、虚血及び再灌流障害、神経学的疾患及び神経変性疾患に起 因する神経組織損傷、血管性発作、心臓血管障害、経年性黄斑変性、ＡＩＤＳ及 び他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム性硬化症、悪液質、ガン、複製老化を 含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部障害、免疫老化、炎症性腸疾患、筋ジスト ロフィー、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性痛覚、急性痛覚、神経障害性痛覚 、神経傷害、末梢神経障害、腎不全、網膜性虚血、敗血性ショック、及び皮膚老 化、細胞の寿命または増殖能力に関連する疾患または傷害、並びに、細胞老化に よって誘発または増悪される疾患または病態による細胞障害または死に起因する 組織障害からなる群から選択される、請求項３４記載の方法。 ４３．神経学的疾患が、物理的損傷または病態に起因する末梢神経傷害 、外傷性脳傷害、脊髄の物理的傷害、脳傷害に伴う発作、脱髄性疾患からなる群 から選択される請求項４２記載の方法。 ４４．末梢神経傷害が、ギヤン‐バレー症候群に起因する、請求項４３ 記載の方法。 ４５．脱髄性疾患が、多発性硬化症である、請求項４３記載の方法。 ４６．神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティ ングトン病、及び筋萎縮性の側方硬化症からなる群から選択される、請求項４２ 記載の方法。 ４７．ガンが、ＡＣＴＨ−産生腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リン パ性白血病、副腎皮質のガン、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、頸ガン、慢性リンパ 性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸ガン、皮膚Ｔ-細胞リンパ腫、子宮内膜 ガン、ユーイング肉腫、朋嚢ガン、毛様細胞性白血病、頭部及び首部ガン、ホジ キンリンパ腫、カポージ肉腫、腎臓ガン、肝臓ガン、肺ガン(小細胞及び／また は非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、 神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣ガン、陰茎ガン、網膜芽細胞 腫、皮膚ガン、軟性組織肉腫、扁平上皮ガン、胃ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、 栄養膜新生物、子宮ガン、膣ガン、外陰部のガン、及び、ウィルムス腫からなる 群から選択される請求項４２記載の方法。 ４８．腸疾患が、大腸炎である、請求項４２記載の方法。 ４９．腸疾患が、クローン病である、請求項４２記載の方法。 ５０．心臓血管障害が、心臓血管組織傷害、冠状動脈傷害、心筋梗塞、 狭心症、及び心臓性ショックからなる群から選択される、請求項４２記載の方法 。 ５１．敗血性ショックが、内毒性ショックである、請求項４２記載の方 法。 ５２．細胞老化によって誘発または増悪される疾患または病態が、皮膚 老化、アルツハイマー病、アテローム性硬化症、変形性関節炎、骨粗しょう症、 筋ジストロフィー、経年性筋肉変性、免疫老化、及びＡＩＤＳからなる群から選 択される、請求項４２記載の方法。
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