CN104725389B - 黑三棱内酯b衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

黑三棱内酯b衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种天然产物黑三棱内酯B衍生物及其制备方法和用于制备抗肿瘤药物的用途。其结构式如下：其中R为氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C5‑10芳基、吡啶基、CnH2nX、OR1或NR2R3，其中，n为1‑6，X为乙烯基、乙炔基、C5‑10芳基、含1‑4个氮原子和1‑5个碳原子的氮杂芳基、羟基、C1‑4烷氧基、氨基、N,N‑双C1‑4烷基氨基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、C1‑4烷基氧羰基、氰基或硝基，R1为氢、C1‑4烷基、苄基或甲氧基苄基，R2和R3分别为氢、C1‑4烷基、苄基、甲氧基苄基或R2、R3与N原子共同形成4‑7元环。本发明的黑三棱内酯B衍生物用于抗肿瘤药物，本发明化合物结构新颖，具备较好的成药性，具有较高的抑制肿瘤细胞生长活性，其制备方法简便，易于操作和放大。

Description

黑三棱内酯B衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学和药物发明技术领域，具体地说涉及黑三棱内酯B衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
黑三棱系黑三棱科植物黑三棱Sparganium stoloniferum Buch-Ham的块茎，其去皮干燥块茎为中药三棱，味辛、苦，性平，具有祛瘀通经、破血消症、行气消积等功效。梁侨丽等在三棱中发现了一种新型的氧杂蒽类的黑三棱内酯B(Sparstolonin B)，并且具有抗动脉粥样硬化的作用(中国专利，CN101899054A)，深入的分子生物学研究表明，黑三棱内酯B是TLR2和TLR4选择性的拮抗剂(Qiao li Liang等，Jounal of biological chemistry,286(30),26470-26479)，具有很强的抗炎和免疫刺激抑制效果，可用于减轻缺血再灌注、肿瘤、慢性炎性肠道疾病、糖尿病、阿尔兹海默病、慢性阻塞性肺疾病、脓毒症、红斑狼疮、风湿性关节炎等炎症和自身免疫过强疾病(中国专利，CN102218058A)，有望发展成为一种针对炎症疾病的新型药物。黑三棱内酯B的天然含量低、提取分离困难，其来源受到很大的限制。先前我们发明了一种黑三棱内酯B的全合成方法(中国专利，CN103483348A)，解决了其来源问题。以此为基础，我们进一步以黑三棱内酯B为起始原料，合成了一系列黑三棱内酯B内酰胺衍生物新分子，活性测试表明，这类化合物比黑三棱内酯B具有更高的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明目的之一是提供一种黑三棱内酯B衍生物。
本发明目的之一是提供一种黑三棱内酯B衍生物的制备方法。
本发明目的之一是提供一种黑三棱内酯B衍生物的用途。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的黑三棱内酯B衍生物的结构如下所示：
其中，R为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-10芳基、吡啶基、CnH2nX、OR1或NR2R3，其中，n为1-6，X为乙烯基、乙炔基、C5-10芳基、含1-4个氮原子和1-5个碳原子的氮杂芳基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、N,N-双C1-4烷基氨基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、C1-4烷基氧羰基、氰基或硝基，R1为氢、C1-4烷基、苄基或甲氧基苄基，R2和R3分别为氢、C1-4烷基、苄基、甲氧基苄基或R2、R3与N原子共同形成4-7元环。
更进一步的是，上面所述的黑三棱内酯B衍生物，其特征在于n为1-3，X为乙烯基、苯基、吲哚基、羟基、叔丁氧基、氨基、N,N-二甲基氨基、吡咯啶基、羧基或酰胺基，R1为氢、甲基、异丙基、叔丁基、苄基，R2和R3分别为氢、甲基或R2、R3与N原子共同形成5或6元环。
更进一步的是，上面所述的黑三棱内酯B衍生物，其特征在于R为氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、烯丙基、苄基、吲哚亚甲乙基、羟基、羟基乙基、叔丁氧基、氰基乙基、氨基、氨基丙基、N,N-双甲基氨基、吡咯啶基、哌啶基。
本发明的黑三棱内酯B衍生物可通过简便方法制备，并且易于放大，其通用制备方法如下：
即黑三棱内酯B和1～3当量的伯胺或其常见的盐反应制备得到。
本发明中的黑三棱内酯B衍生物可用于制备抗肿瘤药物。例如，本发明中的化合物10，结构式如下：
化合物10经抗肿瘤活性测试，其抗人肝癌细胞HepG2、BEL-7402、人宫颈癌细胞Hala的活性分别为IC50＝0.65μmol/L、4.55μmol/L、0.87μmol/L。
本发明的优点：本发明化合物结构新颖，具有较高的抑制肿瘤细胞生长活性，且具备一定成药性，有发展成为新型药物的潜力，其制备方法简单，易于操作。
下面结合实施例对本发明进行具体的描述。由技术常识可知，本发明可以通过其他的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，下列实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或等同本发明的范围内的改变均被本发明包含。
具体实施例
黑三棱内酯B衍生物的制备
实施例1：
将黑三棱内酯B 50mg加入到氨气的甲醇溶液中(自制，约10mol/L，2mL)，回流8h,减压蒸干溶剂，柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物141mg，黄色固体，收率82％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),11.72(s,1H),9.37(s,1H),7.40(s,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(s,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ163.3,157.1,152.7,143.4,141.2,126.8,123.9,122.2,119.7,118.9,118.3,116.3,108.8,108.3,106.6；HRMS:C15H9O4N[M+Na]+的m/z理论值290.0424，实测值290.0431。
实施例2：
将黑三棱内酯B 50mg加入到甲胺的乙醇溶液中(31-35％，2mL)，按照实施例1的方法，制得化合物245mg，黄色固体，收率86％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),9.42(s,1H),7.74(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),3.52(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ171.5,159.6,147.7,145.6,143.7,135.7,128.4,125.1,121.2,119.2,119.4,117.0,113.8,108.6,105.6,36.9；HRMS:C16H11O4N[M+Na]+的m/z理论值304.0580，实测值304.0589。
实施例3：
将正丁胺(21mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，按照实施例1的方法，制得化合物347mg，淡黄色固体，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),9.38(s,1H),7.78(s,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),3.97(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.67(m,2H),1.35(dd,J＝14.7,7.7Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ170.1,158.9,150.6,144.2,140.1,127.8,126.4,123.3,119.8,118.0,117.5,117.0,111.5,110.3,106.2,45.4,30.2,20.7,14.2；HRMS:C19H17NO4[M+Na]+的m/z理论值346.1050，实测值346.1055。
实施例4：
将异丙胺(17mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物445mg，淡黄色固体，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),9.35(s,1H),7.68(s,1H),7.38(d,J＝2.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.16(m,1H),1.43(s,3H),1.41(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ165.7,155.0,153.6,143.8,143.2,130.6,125.7,122.1,119.7,118.7,118.2,117.0,111.8,108.9,104.1,52.4,19.2,18.9；HRMS:C18H15NO4[M+Na]+的m/z理论值332.0893，实测值332.0899。
实施例5：
将苯甲胺(30mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的乙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物551mg，黄色固体，收率77％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),9.41(s,1H),7.91(s,1H),7.44–7.30(m,4H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),5.19(s,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ173.0,154.9,152.7,143.5,141.5,133.5,131.7,130.9,129.3,129.1,128.6,128.3,125.5,123.3,119.8,118.0,117.8,115.5,113.6,111.7,107.2,52.1；HRMS:C22H15NO4[M+Na]+的m/z理论值380.0893，实测值380.0898。
实施例6：
将烯丙胺(16mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的乙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物645mg，黄色固体，收率79％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),9.40(s,1H),7.71(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.09–5.97(m,1H),5.24(m,2H),4.61(m,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ169.5,158.3,153.5,144.2,142.3,134.9,129.8,126.5,121.3,119.8,118.0,117.8,117.0,116.4,112.5,109.8,107.2,47.2；HRMS:C18H13NO4[M+Na]+的m/z理论值330.0737，实测值330.0743。
实施例7：
将环己胺(28mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的乙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物741mg，黄色固体，收率62％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),9.32(s,1H),7.70(s,1H),7.40(d,J＝2.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),4.88–4.68(m,1H),2.10–1.35(m,10H)；13CNMR(400MHz,DMSO)δ162.7,154.1,152.6,143.8,143.1,129.6,126.5,122.0,119.4,118.6,118.1,115.8,110.9,110.5,107.3,57.1,33.5,33.1,25.9,24.7,24.1；HRMS:C21H19NO4[M+Na]+的m/z理论值372.1206，实测值372.1214。
实施例8：
将环戊胺(32mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的乙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物839mg，黄色固体，收率62％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),9.42(s,1H),7.87(s,1H),7.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),5.32–5.18(m,1H),1.95–1.45(m,8H)；13CNMR(400MHz,DMSO)δ162.9,158.7,153.4,145.9,144.5,130.9,126.1,123.8,120.7,119.2,118.2,117.4,110.2,109.1,106.8,60.5,34.6,34.1,25.8,25.2；HRMS:C20H17NO4[M+Na]+的m/z理论值358.1050，实测值358.1057。
实施例9：
将苯胺(35mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物954mg，黄色固体，收率84％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),9.51(s,1H),7.88(s,1H),7.66–7.53(m,3H),7.47–7.39(m,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(d,J＝2.7Hz,1H)；13CNMR(400MHz,DMSO)δ165.7,157.9,151.0,143.1,143.9,140.3,129.8,129.1,128.3,127.6,126.8,126.2,125.6,123.2,119.2,118.9,118.2,117.1,115.9,109.9,105.1；HRMS:C21H13NO4[M+Na]+的m/z理论值366.0737，实测值366.0740。
实施例10：
将乙醇胺(17mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物1039mg，黄色固体，收率67％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),4.05(t,J＝5.5Hz,2H),3.73(t,J＝5.5Hz,2H),3.56–3.16(m,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ168.7,155.3,151.8,144.2,141.5,129.6,123.7,121.3,120.6,118.8,117.9,117.0,111.5,110.3,105.3,57.1,47.2.HRMS:C17H13NO5[M+Na]+的m/z理论值334.0686，实测值334.0694。
实施例11：
将色胺(45mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物1153mg，黄色固体，收率69％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),10.89(s,1H),9.38(s,1H),7.76(s,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(m,2H),7.09(m,2H),7.02(t,J＝7.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),4.31–4.16(t,2H),3.28–3.09(t,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ169.3,158.5,150.6,145.2,141.3,135.9,129.2,128.0,125.9,124.9,122.9,121.5,120.5,119.4,118.9,118.1,117.7,117.1,112.0,111.4,110.8,110.1,107.4,47.2,24.4；HRMS:C25H18N2O4[M+Na]+的m/z理论值433.1159，实测值433.1163。
实施例12：
将甘氨酸乙酯盐酸盐(39mg)、无水碳酸钾(51.5mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物1238mg，黄色固体，收率58％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),9.46(s,1H),7.78(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),4.79(s,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ171.3,168.9,158.6,152.5,144.7,142.4,127.3,125.7,123.7,119.7,118.6,117.8,117.0,111.9,111.3,107.4,61.8,48.9,14.8；HRMS:C19H15NO6[M+Na]+的m/z理论值376.0792，实测值376.0798。
实施例13：
将丙氨酸乙酯盐酸盐(86mg)、三乙胺(94mg)加入到黑三棱内酯B的乙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得羧酸酯中间体，然后将其加入到10％氢氧化锂的THF/H2O(1:1)溶液中，室温反应过夜，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得1332mg，两步收率51％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),4.79(t,J＝9.2,2H),3.78–3.16(m,3H),2.63(t,J＝9.2Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ174.3,169.8,158.4,151.3,144.7,141.7,129.3,125.3,121.9,119.5,118.3,117.8,117.1,112.4,110.8,106.3,41.8,35.6；HRMS:C18H13NO6[M+Na]+的m/z理论值362.0635，实测值362.0640。
实施例14：
将1,3-丙二胺(21mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物1441mg，淡黄色固体，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.77–6.72(m,1H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),3.41–3.27(m,4H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H),1.95–1.88(m,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ170.1,158.9,150.7,144.5,141.8,129.3,126.3,122.3,119.7,118.8,117.9,117.1,112.6,111.8,105.7,44.6,40.8,28.4；HRMS:C18H16N2O4[M+Na]+的m/z理论值347.1002，实测值347.1011。
实施例15：
将3-氨基丙氰(39mg)加入到黑三棱内酯B的乙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物1540mg,黄色固体，收率67％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.67(s,1H),9.46(s,1H),7.89(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),4.98(t,2H),3.62(t,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ171.7,159.6,152.3,144.9,141.3,128.5,126.9,121.3,119.7,119.2,118.8,117.4,117.0,113.6,110.9,108.9,46.8,17.8；HRMS:C18H12N2O4[M+Na]+的m/z理论值343.0689，实测值343.0692。
实施例16：
将2-(哌啶基)乙胺(47.8mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的乙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物1645mg，淡黄色固体，收率64％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),9.68(s,1H),7.91(s,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),4.23(t,J＝7.0Hz,2H),3.36–3.11(m,6H),1.98–1.65(m,6H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ171.2,159.9,153.9,145.7,143.3,129.1,127.3,123.8,119.8,118.2,118.9,117.5,111.5,110.9,105.8,55.9,54.8,53.6,43.8,26.8,25.4,24.7；HRMS:C22H22N2O4[M+Na]+的m/z理论值401.1472，实测值401.1477。
实施例17：
将盐酸羟胺(69.5mg)、三乙胺(101mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物1740mg，淡黄色固体，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.67–3.23(m,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ171.8,161.9,158.4,148.4,146.3,134.6,126.8,124.2,119.9,118.3,118.0,117.3,112.6,109.2,107.3；HRMS:C15H9NO5[M+Na]+的m/z理论值306.0373，实测值306.0376。
实施例18：
将水合肼(28mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物1838mg，淡黄色固体，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.67–3.23(m,4H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ170.9,158.3,153.9,145.7,143.5,134.5,127.2,123.5,119.2,118.6,117.3,116.3,114.3,112.8,107.9；HRMS:C15H10N2O4[M+Na]+的m/z理论值305.0533，实测值305.0537。
实施例19：
将N,N-二甲基肼(34mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的乙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物1945mg，黄色固体，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),9.87(s,1H),8.02(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.31(s,3H),3.28(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ169.8,153.4,150.0,146.6,144.8,128.3,126.5,123.8,118.9,118.3,117.6,116.9,113.5,112.8,105.3,45.7,44.9；HRMS:C17H14N2O4[M+Na]+的m/z理论值333.0846，实测值333.0852。
实施例20
将己氨酸甲酯盐酸盐(95mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的乙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物2048mg，淡黄色固体，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.42(s,1H),9.41(s,1H),7.82(s,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.72(t,J＝7.3Hz,1H),3.68(s,3H),1.77–1.67(m,2H),1.45-1.38(m,4H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ175.8,168.5,157.5,153.3,145.2,144.3,133.5,127.8,123.4,120.8,119.7,119.2,118.6,113.4,110.9,106.7,59.3,51.5,29.3,27.3,24.4,14.9；HRMS:C22H21NO6[M+Na]+的m/z理论值418.1261，实测值418.1266。
实施例21
将N,N-二甲基甘氨酰胺(38mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物2155mg，淡黄色固体，收率84％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),9.44(s,1H),7.80(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),4.92(s,2H),3.02(s,3H),3.08(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ175.4,172.8,158.4,151.2,143.3,142.1,128.7,125.2,122.6,119.8,118.4,117.7,117.2,111.6,110.9,105.8,51.8,36.9,36.2；HRMS:C19H16N2O5[M+Na]+的m/z理论值375.0951，实测值375.0958。
实施例22
将2-氨基-N,N-二甲基乙基磺酰胺(57mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物2251mg，淡黄色固体，收率68％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),9.34(s,1H),7.70(s,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),4.92(t,J＝8.2Hz,2H),4.72(t,J＝8.2Hz,2H),3.22(s,3H),3.18(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ175.6,160.4,154.4,145.4,143.8,129.3,124.2,123.5,120.4,119.2,118.1,117.7,116.8,112.8,105.3,51.4,41.5,35.6,35.0；HRMS:C19H18N2O6S[M+Na]+的m/z理论值425.0778，实测值425.0782。
实施例23
将2-氨基-1,3,5-三嗪(36mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的甲醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物2352mg，黄色固体，收率81％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.28(s,1H),9.56(s,1H),9.53(s,1H),9.49(s,1H),7.76(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H)；13CNMR(400MHz,DMSO)δ169.6,168.8,168.4,162.3,156.6,151.9,143.2,143.7,128.3,125.9,123.7,123.8,118.3,118.1,118.0,117.3,109.2,105.6；HRMS:C18H10N4O4[M+Na]+的m/z理论值369.0594，实测值369.0598。
实施例24
将1-氨基吡咯烷盐酸盐(45mg)、三乙胺(56mg)加入到黑三棱内酯B的甲醇溶液中，按照实施例1的方法，制得化合物2448mg，黄色固体，收率77％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),9.42(s,1H),7.87(s,1H),7.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),4.12–3.90(m,4H),1.95–1.81(m,4H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ170.3,155.5,153.6,146.4,144.7,129.6,125.5,122.7,118.3,118.203,117.2,115.8,115.2,111.4,105.3,51.6,51.4,24.6,24.2；HRMS:C19H16N2O4[M+Na]+的m/z理论值359.1002，实测值359.1010。
实施例25
将1-甲氧基-2-丙胺(33mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物2551mg，淡黄色固体，收率81％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),9.52(s,1H),7.84(s,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.62–5.51(m,1H),3.87–3.79(m,2H),3.54(s,3H),1.41–1.38(m,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ169.5,158.2,151.3,144.2,143.2,130.5,126.2,124.6,119.2,118.6,118.2,117.3,110.6,109.3,107.8,75.3,58.8,53.3,15.9；HRMS:C19H17NO5[M+Na]+的m/z理论值362.0999，实测值362.1004。
实施例26
将O-叔丁基羟胺盐酸盐(47mg)、三乙胺(56mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的甲醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物2550mg，淡黄色固体，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),9.58(s,1H),7.80(s,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),1.28–1.24(m,9H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ168.7,158.6,152.7,144.8,142.4,126.7,125.3,122.2,119.2,119.2,118.5,117.2,111.8,109.2,105.2,77.2,29.6,29.4,29.2；HRMS:C19H17NO5[M+Na]+的m/z理论值362.0999，实测值362.1003。
实施例27
将O-(4-甲氧基苄基)羟胺盐酸盐(70mg)、三乙胺(56mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的乙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物2762mg，黄色固体，收率83％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),9.40(s,1H),7.89(s,1H),7.42–7.30(m,3H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),5.10(s,2H),3.91(s,3H)；13CNMR(400MHz,DMSO)δ168.4,159.4,157.3,151.7,143.8,142.2,130.1,129.7,128.2,126.2,125.7,122.4,119.9,119.6,118.2,117.9,113.2,112.8,111.3,107.8,105.3,75.8,56.2；HRMS:C23H17NO6[M+Na]+的m/z理论值426.0948，实测值426.0952。
实施例28
将苄基肼(46mg)加入到黑三棱内酯B的甲醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物2850mg，黄色固体，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),9.41(s,1H),7.91(s,1H),7.44–7.30(m,4H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),5.19(s,2H),4.81(s,1H)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ172.1,154.3,151.2,142.5,140.1,134.6,131.5,130.1,129.4,129.0,128.4,128.0,126.7,123.2,119.9,118.2,117.8,114.7,113.7,112.9,108.3,52.1；HRMS:C22H16N2O4[M+Na]+的m/z理论值395.1002，实测值395.1009。
实施例29抗癌活性测定：
说明书中所列出的化合物的抗癌活性(IC50值)分别在人肝癌细胞HepG2、BEL-7402及人宫颈癌细胞Hela中测得，采用CCK-8法。将处于对数生长期的细胞以5×103个/孔接种至96孔细胞培养板，设3个复孔，24h后，加入不同浓度的化合物，共设8个药物浓度梯度，分别为0.1％(v/v)DMSO、0.3125μmol/L、0.625μmol/L、1.25μmol/L、2.5μmol/L、5μmol/L、10μmol/L与20μmol/L，药物处理48h后加入以新鲜培养基稀释的CCK-8(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐)溶液并于37℃温育2h，多功能酶标仪VarioskanFlash(Thermo)读取450nm(检测波长)和630nm(参考波长)波长的吸光度值。0.1％DMSO(v/v)作为阴性对照，计算该化合物对细胞生长的抑制率与半数抑制浓度IC50值，每一样品重复实验3次，并将3次实验结果取平均值。
本发明的代表性化合物1、2、4、10的抗癌活性测试结果见下表：
表1代表化合物的活性测试结果

Claims (5)

1.一类黑三棱内酯B衍生物，其结构式如下：
其中R为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-10芳基、吡啶基、CnH2nX、OR1或NR2R3，其中，n为1-6，X为乙烯基、乙炔基、C5-10芳基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、N,N-双C1-4烷基氨基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、C1-4烷基氧羰基、氰基或硝基，R1为氢、C1-4烷基、苄基或甲氧基苄基，R2和R3分别为氢、C1-4烷基、苄基、甲氧基苄基或R2、R3与N原子共同形成4-7元环。
2.根据权利要求1所述的黑三棱内酯B衍生物，其特征在于n为1-3，X为乙烯基、苯基、羟基、叔丁氧基、氨基、N,N-二甲基氨基、吡咯啶基、羧基或酰胺基，R1为氢、甲基、异丙基、叔丁基、苄基，R2和R3分别为氢、甲基或R2、R3与N原子共同形成5或6元环。
3.根据权利要求1-2之一所述的黑三棱内酯B衍生物，其特征在于R为氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、烯丙基、苄基、羟基、羟基乙基、叔丁氧基、氰基乙基、氨基、氨基丙基、N,N-双甲基氨基、吡咯啶基、哌啶基。
4.权利要求书1所述黑三棱内酯B衍生物的制备方法，其特征在于反应式如下：
其中R如权利要求1中所定义。
5.权利要求1-3之一所述的黑三棱内酯B衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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CN104725389B (zh) * 2015-02-11 2017-03-01 中国科学院成都生物研究所 黑三棱内酯b衍生物及其制备方法和用途
CN105949213B (zh) * 2016-06-22 2017-10-20 南京中医药大学 一种天然产物三棱内酯SsnB及其关键中间体的合成方法
CN106361745A (zh) * 2016-11-18 2017-02-01 南京中医药大学 三棱内酯B（Sparstolonin B）在制备抗肿瘤转移药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1277613A (zh) * 1997-09-03 2000-12-20 吉尔福特药品有限公司 聚(adp－核糖)聚合酶("parp")抑制剂、治疗神经系统或心血管组织损伤的方法和药物组合物
WO2001016137A1 (en) * 1999-09-01 2001-03-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
CN103483348A (zh) * 2013-09-06 2014-01-01 中国科学院成都生物研究所 黑三棱内酯b及其关键中间体的合成

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101899054B (zh) * 2009-06-25 2012-05-09 南京中医药大学 抗动脉粥样硬化的黑三棱内酯b化合物及其制备方法
CN102218058B (zh) * 2011-04-29 2013-03-06 南京中医药大学 黑三棱内酯b作为tlr2和tlr4拮抗剂在制药中的应用
CN104725389B (zh) * 2015-02-11 2017-03-01 中国科学院成都生物研究所 黑三棱内酯b衍生物及其制备方法和用途
CN105147669A (zh) * 2015-07-16 2015-12-16 南京中医药大学 三棱双苯内酯和三棱双苯内酯b的衍生物在制备抗炎药物中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1277613A (zh) * 1997-09-03 2000-12-20 吉尔福特药品有限公司 聚(adp－核糖)聚合酶("parp")抑制剂、治疗神经系统或心血管组织损伤的方法和药物组合物
WO2001016137A1 (en) * 1999-09-01 2001-03-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
CN103483348A (zh) * 2013-09-06 2014-01-01 中国科学院成都生物研究所 黑三棱内酯b及其关键中间体的合成

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioactive cis-stilbenoids from the tubers of Scirpus yagara;Qiao-Li Liang，等;《Fitoterapia》;20121203;第84卷;第170-173页 *
Characterization of Sparstolonin B,a Chinese Herb-derived Compound, as a Selective Toll-like Receptor Antagonist with Potent Anti-inflammatory Properties;Qiaoli Liang，等;《JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》;20110729;第286卷(第30期);第26470-26479页 *

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