JP7008161B2 - 三環系akr1c3依存性karsインヒビタ - Google Patents
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Description
(式中:
は、単結合又は二重結合であり;
Zは、
が単結合である場合、OHであり;又は
が二重結合である場合、Oであり;
各R1は独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C0~C4)アルキルN(R8)2、及びハロからなる群から選択され;
R2a及びR2bはそれぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル、及びハロからなる群から選択され;
各R3は独立して、H及びハロからなる群から選択され;
R4は、アリール、N、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール;並びにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む9~10員縮合二環式ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前述のいずれかは、任意選択的に、1個以上のR6で置換されており;
R5は、H;(C1~C6)アルキル;(C2~C6)アルケニル;(C0~C4)アルキルOR8;(C1~C4)アルキル(C3~C10)シクロアルキル;ハロ(C1~C6)アルキル;(C2~C3)アルキニル;(C1~C4)アルキルN(R10)2からなる群から選択され;
各R6は独立して、ハロ;(C1~C6)アルキル;(C1~C6)アルコキシ;ハロ(C1~C6)アルキル;OH;アリール;3~6員複素環;5~6員ヘテロアリール;(C0~C4)アルキルS(O)m(C1~C6)アルキル;ハロ(C1~C6)アルコキシ;(C0~C4)アルキルS(O)mN(R8)2;(C0~C4)アルキルN(R8)2;(C0~C4)アルキル(CO)OR7;N(R8)S(O)m(C1~C6)アルキル;N(R8)S(O)m(C3~C6)シクロアルキル;OP(O)(OH)2;(C0~C3)アルキル(CO)NHR11;(C0~C3)アルキルOR7、及び(C3~C10)シクロアルキルからなる群から選択され;ここで、各R6は、ハロ、OH、若しくはOP(O)(OH)2でない場合、任意選択的に、1~3個のR9で置換されており;又は2つの隣接するR6は、これらが付着する原子と一緒に、5~7員複素環若しくは(C5~C8)シクロアルキルを形成しており;
R7及びR8はそれぞれ独立して、H、又は1~3個のR9で任意選択的に置換されている(C1~C6)アルキルからなる群から選択され;
各R9は独立して、ハロ;-OH;アミノ、(C1~C4)アルキルアミノ、ジ(C1~C4)アルキルアミノ、OP(O)(OH)2;(C1~C6)アルキル;(C1~C3)アルキニル;(C1~C6)アルコキシ;ハロ(C1~C6)アルキル;(C0~C4)アルキルS(O)m(C1~C6)アルキル;ハロ(C1~C6)アルコキシ;オキソ(=O)で任意選択的に置換されている3~6員複素環;(C0~C4)アルキルS(O)mN(R10)2;(C0~C4)アルキル(CO)R10;(C0~C4)アルキル(CO)OR10;(C0~C4)アルキルNR10S(O)m(C1~C6)アルキル;(C0~C4)アルキルOR10;(C0~C4)アルキルN(R10)2;(C0~C4)アルキルCN;(C0~C4)アルキルN(R10)2;及び(C0~C4)アルキル(CO)N(R10)2からなる群から選択され;
各R10は独立して、H、(C1~C6)アルキル;又は3~6員複素環からなる群から選択され、ここで、3~6員複素環は、任意選択的に、1個以上の(C1~C6)アルキル;及びオキソ(=O)で置換されており;
各R11は、H;1~4個のR12で任意選択的に置換されている4~6員複素環;1~4個のR12で任意選択的に置換されている(C3~C6)シクロアルキル;ハロで任意選択的に置換されている(C0~C3)アルキル(C3~C6)シクロアルキル(C1~C3)アルキル;1~3個のR12で任意選択的に置換されているCH2-アリール;(C1~C6)アルキル;(C2~C6)アルケニル;又は(C2~C6)アルキニルからなる群から選択され、ここで、(C1~C6)アルキル;(C2~C6)アルケニル;及び(C2~C6)アルキニルはそれぞれ、任意選択的に、1個以上のR13で置換されており;
各R12は独立して、OH、(C1~C3)アルコキシ、NH2;又は1つ以上のOHで任意選択的に置換されている(C1~C3)アルキルからなる群から選択され;
各R13は独立して、ハロ、OH、アミノ、(C1~C4)アルキルアミノ、ジ(C1~C4)アルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ;及びC(O)-(C3~C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
mは、0、1、又は2であり;且つ
nは、0、1、又は2である)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
(式中:
は、単結合又は二重結合であり;
Zは、
が単結合である場合、OHであり;又は
が二重結合である場合、Oであり;
各R1は独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C0~C4)アルキルN(R8)2、及びハロからなる群から選択され;
R2a及びR2bはそれぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル、及びハロからなる群から選択され;
各R3は独立して、H及びハロからなる群から選択され;
R4は、アリール、N、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール;並びにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む9~10員縮合二環式ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前述のいずれかは、任意選択的に、1個以上のR6で置換されており;
R5は、H;(C1~C6)アルキル;(C2~C6)アルケニル;(C0~C4)アルキルOR8;(C1~C4)アルキル(C3~C10)シクロアルキル;ハロ(C1~C6)アルキル;(C2~C3)アルキニル;(C1~C4)アルキルN(R10)2からなる群から選択され;
各R6は独立して、ハロ;(C1~C6)アルキル;(C1~C6)アルコキシ;ハロ(C1~C6)アルキル;OH;アリール;3~6員複素環;5~6員ヘテロアリール;(C0~C4)アルキルS(O)m(C1~C6)アルキル;ハロ(C1~C6)アルコキシ;(C0~C4)アルキルS(O)mN(R8)2;(C0~C4)アルキルN(R8)2;(C0~C4)アルキル(CO)OR7;N(R8)S(O)m(C1~C6)アルキル;N(R8)S(O)m(C3~C6)シクロアルキル;OP(O)(OH)2;(C0~C3)アルキル(CO)NHR11;(C0~C3)アルキルOR7、及び(C3~C10)シクロアルキルからなる群から選択され;ここで、各R6は、ハロ、OH、若しくはOP(O)(OH)2でない場合、任意選択的に、1~3個のR9で置換されており;又は2つの隣接するR6は、これらが付着する原子と一緒に、5~7員複素環若しくは(C5~C8)シクロアルキルを形成しており;
R7及びR8はそれぞれ独立して、H、又は1~3個のR9で任意選択的に置換されている(C1~C6)アルキルからなる群から選択され;
各R9は独立して、ハロ;-OH;アミノ、(C1~C4)アルキルアミノ、ジ(C1~C4)アルキルアミノ、OP(O)(OH)2;(C1~C6)アルキル;(C1~C3)アルキニル;(C1~C6)アルコキシ;ハロ(C1~C6)アルキル;(C0~C4)アルキルS(O)m(C1~C6)アルキル;ハロ(C1~C6)アルコキシ;オキソ(=O)で任意選択的に置換されている3~6員複素環;(C0~C4)アルキルS(O)mN(R10)2;(C0~C4)アルキル(CO)R10;(C0~C4)アルキル(CO)OR10;(C0~C4)アルキルNR10S(O)m(C1~C6)アルキル;(C0~C4)アルキルOR10;(C0~C4)アルキルN(R10)2;(C0~C4)アルキルCN;(C0~C4)アルキルN(R10)2;及び(C0~C4)アルキル(CO)N(R10)2からなる群から選択され;
各R10は独立して、H、(C1~C6)アルキル;又は3~6員複素環からなる群から選択され、ここで、3~6員複素環は、任意選択的に、1個以上の(C1~C6)アルキル;及びオキソ(=O)で置換されており;
各R11は、H;1~4個のR12で任意選択的に置換されている4~6員複素環;1~4個のR12で任意選択的に置換されている(C3~C6)シクロアルキル;ハロで任意選択的に置換されている(C0~C3)アルキル(C3~C6)シクロアルキル(C1~C3)アルキル;1~3個のR12で任意選択的に置換されているCH2-アリール;(C1~C6)アルキル;(C2~C6)アルケニル;又は(C2~C6)アルキニルからなる群から選択され、ここで、(C1~C6)アルキル;(C2~C6)アルケニル;及び(C2~C6)アルキニルはそれぞれ、任意選択的に、1個以上のR13で置換されており;
各R12は独立して、OH、(C1~C3)アルコキシ、NH2;又は1つ以上のOHで任意選択的に置換されている(C1~C3)アルキルからなる群から選択され;
各R13は独立して、ハロ、OH、アミノ、(C1~C4)アルキルアミノ、ジ(C1~C4)アルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ;及びC(O)-(C3~C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
mは、0、1、又は2であり;且つ
nは、0、1、又は2である)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書を解釈する目的で、特に明記しない限り、以下の定義が適用されることとなり、且つ該当する場合、単数で用いられる用語は複数も含むこととなり、その逆も同じである。本明細書中で、並びに添付の特許請求の範囲において用いられる単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈がそうでないと明らかに示さない限り、複数の指示対象を含むことが注目されなければならない。ゆえに、例えば、「化合物」への言及は、1つ以上の化合物への言及を含む;等々である。
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Aは、5員ヘテロアリールであり、
u、v、w、及びxは、それぞれ独立して、CH、O、S、N、及びNHの群から選択されるが、u、v、w、及びxの少なくとも1つが、O、S、N、又はNHであることを条件とする、実施形態1の化合物を提供する。
nが1又は2であり;そして
R4が、
であり;
式中、R4は、任意選択的に、1~3個のR6で置換されている、実施形態1、3、5、又は7のいずれか1つの化合物を提供する。
6’-フルオロ-N-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
4-((6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニルジヒドロゲンホスファート;
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
1’-エチル-6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-1’-メチル-N-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-((2-メチルフラン-3-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド
6’-フルオロ-N-((4-フルオロフェニル)メチル-d2)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1’-(2-メトキシエチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1’-(2-ヒドロキシエチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((5-クロロフラン-2-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((1-メチルエチル)スルホンアミド)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
1’-エチル-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
2-((2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)エチルジヒドロゲンホスファート;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-スルファモイルベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-ベンジル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド
N-((2,4-ジメチルフラン-3-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-(3-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((4-カルバモイルフラン-2-イル)メチル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-ヒドロキシベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2,2-ジメチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-N-(3-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-(フラン-3-イルメチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,5-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(5-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-(エチルアミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-(4-ヒドロキシベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,3-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-((2-メチルフラン-3-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((3-ヒドロキシシクロブチル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
メチル2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)ベンゾアート;
N-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-((3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3,5-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイルベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-4’-オキソ-N-(3-スルファモイルベンジル)-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,6-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(E)-1’-(ブタ-2-エン-1-イル)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-クロロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-4’-オキソ-N-((2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メチル)-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2-シクロプロピル-2-オキソエチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(オキセタン-3-イルカルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((3-エチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(イソキサゾール-4-イルメチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((2,5-ジメチルフラン-3-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-クロロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2,2-ジメチル-3-モルフォリノ-3-オキソプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-メチルベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(イソキサゾール-3-イルメチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-メチルベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-インドール-6-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(((2-メチルオキサゾール-5-イル)メチル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(E)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((4-ヒドロキシブタ-2-エン-1-イル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(イソキサゾール-5-イルメチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(5-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-((5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルカルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(シクロプロパンスルホンアミド)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-アミノ-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(オキサゾール-4-イルメチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
3-((2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロパン酸;
N-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルメチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-8’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(プロピルカルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(スルファモイルメチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
3-((2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)プロパン酸;
(R)-N-(3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-ヒドロキシ-1’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-ヒドロキシ-1’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-ヒドロキシ-1’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-ヒドロキシ-1’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-ヒドロキシ-1’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((3-ヒドロキシシクロブチル)カルバモイル)ベンジル)-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-4’-ヒドロキシ-1’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-4’-ヒドロキシ-1’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-4’-ヒドロキシ-1’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((R)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-ヒドロキシ-1’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6’-フルオロ-4’-ヒドロキシ-N-((2-メチルフラン-3-イル)メチル)-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-N-(4-アミノ-3-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;及び
(S)-N-(4-アミノ-3-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態1の化合物を提供する。
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
4-((6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニルジヒドロゲンホスファート;
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
1’-エチル-6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-((4-フルオロフェニル)メチル-d2)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1’-(2-メトキシエチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1’-(2-ヒドロキシエチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((1-メチルエチル)スルホンアミド)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
1’-エチル-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
2-((2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)エチルジヒドロゲンホスファート;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-スルファモイルベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-ベンジル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-(3-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-ヒドロキシベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2,2-ジメチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-N-(3-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,5-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(5-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-(エチルアミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-(4-ヒドロキシベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,3-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((3-ヒドロキシシクロブチル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
メチル2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)ベンゾアート;
N-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3,5-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイルベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-4’-オキソ-N-(3-スルファモイルベンジル)-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,6-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド:
(E)-1’-(ブタ-2-エン-1-イル)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-クロロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2-シクロプロピル-2-オキソエチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(オキセタン-3-イルカルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-クロロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2,2-ジメチル-3-モルフォリノ-3-オキソプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-メチルベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-メチルベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(((2-メチルオキサゾール-5-イル)メチル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(E)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((4-ヒドロキシブタ-2-エン-1-イル)カルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(5-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルカルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(シクロプロパンスルホンアミド)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-アミノ-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
3-((2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロパン酸;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-8’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(プロピルカルバモイル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(スルファモイルメチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-N-(3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;及び
N-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態2の化合物を提供する。
6’-フルオロ-N-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-1’-メチル-N-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-((2-メチルフラン-3-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((5-クロロフラン-2-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((2,4-ジメチルフラン-3-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((4-カルバモイルフラン-2-イル)メチル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-(フラン-3-イルメチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-((2-メチルフラン-3-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-((3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-6’,8’-ジフルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-4’-オキソ-N-((2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メチル)-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((3-エチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(イソキサゾール-4-イルメチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((2,5-ジメチルフラン-3-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(イソキサゾール-3-イルメチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-インドール-6-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(イソキサゾール-5-イルメチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’,8’-ジフルオロ-N-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-((5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
6’-フルオロ-N-(オキサゾール-4-イルメチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルメチル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;及び
6’-フルオロ-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド;
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態5の化合物を提供する。
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」は、少なくとも1つの薬学的に許容されるキャリアと一緒の、経口投与又は非経口投与に適した形態における本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。
式(I)の化合物の定義に従う本発明の化合物は、以下のスキーム又は実施例に記載される経路によって調製することができる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に明記しない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切なあらゆる順序で実行することができる。あらゆる全ての例の使用、又は本明細書中に記載される例示的な文言(例えば「例えば」)は、本発明をより十分に説明することしか意図されておらず、別途特許請求される本発明の範囲への制限を主張しない。
工程(a)は、適切な温度、例えば140℃での、適切な溶媒、例えばDMSO中での、ピロリジンの存在下での置換アニリン及びN-Boc-4-オキソピペリジンの縮合反応を包含する。工程(b)は、室温での、適切な溶媒、例えばDCM中の試薬、例えばTFAを用いた、N保護基、例えばBoc基及びPMB基の除去を包含する。工程(c)は、室温での、適切な溶媒、例えばDMF及びMeCN中の試薬、例えばCDI又はトリホスゲン、並びに塩基、例えばヒューニッヒ塩基を用いた、一級アミンによる尿素の形成を包含する。任意選択的に、工程(c)の後に、R4基の置換基は更に、還元的アミノ化、アルキル化、スルホニル化、リン酸化、O-脱保護、エステル加水分解、及びアミド化等の方法によって、新しい置換基に変換されてもよい。
工程(a)は、適切な試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いた、そして適切な温度、例えば室温での、適切な溶媒、例えばエタノール中での、ケトンを対応するアルコールに還元する反応を包含する。場合によっては、アルコールの鏡像異性体を、キラルカラムを用いたクロマトグラフィによって分離した。
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;また、タブレット用について、
c)バインダー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン;必要に応じて、
d)崩壊剤、例えばデンプン、アガー、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は沸騰性混合物;及び
e)吸収剤、着色剤、香料及び甘味料。
遊離形態の、又は薬学的に許容される塩の形態の、式(I)~(III)のいずれか1つの化合物は、例えば次の節において記載されるインビトロ試験において示されるように、価値のある薬理学的特性、例えばIL-17調節特性を示すので、治療に、又は調査化学物質としての、例えばツール化合物としての使用に適応される。
「組合せ」は、1単位剤型での固定された組合せ、又は組合せ投与のいずれかを指し、本発明の化合物及び組合せパートナー(例えば、以下で説明される別の薬物、「治療剤」又は「共剤」とも呼ぶ)が、独立して同時に投与されてもよいし、時間間隔内で別個に投与されてもよく、とりわけ当該時間間隔により、組合せパートナーは、協働的な効果、例えば相乗効果を示すことができる。単一の構成要素が、キット内にパックされてもよいし、別個にパックされてもよい。構成要素(例えば粉末又は液体)の一方又は双方が、投与前に所望の用量に再構成されてもよいし、希釈されてもよい。本明細書中で使用される用語「共投与」又は「組合せ投与」等は、選択された組合せパートナーの、それを必要とする単一の対象(例えば患者)への投与を包含することを意味し、そして剤が必ずしも、同じ投与経路によって、又は同時に、投与されるわけではない処置レジメンを含むことが意図される。本明細書中で用いられる用語「医薬の組合せ」は、複数の治療剤を混合し、又は組み合わせることから生じる生成物を意味し、そして治療剤の固定された組合せ、及び治療剤の非固定の組合せの双方を含む。用語「固定された組合せ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組合せパートナーが双方とも、単一の実体又は投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「非固定の組合せ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組合せパートナーが双方とも、患者に、別個の実体として同時に、並行して、又は順次、特定の時間制限なく投与されることを意味し、そのような投与は、2つの化合物の治療的に有効なレベルを、患者の体内で実現する。また、後者は、カクテル療法、例えば3個以上の治療剤の投与に向いている。
本開示は更に、以下の実施例及び合成スキームによって説明されるが、本開示の範囲又は精神を、本明細書中に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきでない。実施例が、特定の実施形態を説明するために記載されていること、そしてそれによって、本開示の範囲への限定が意図されていないことが理解されるべきである。本開示及び/又は添付の特許請求の範囲の精神を逸脱しない範囲で、当業者に示唆し得る種々の他の実施形態、修正、及びその均等物が期待(resort)され得ることが更に理解されるべきである。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
app 明らかな
ATP アデノシン5’-三リン酸
BINAP ラセミ2,2’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)1,1’-ビナフチル
BOC ターシャリブチルカルボキシ
br 広い
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
Cbz カルボベンジルオキシ
CDI カルボニルジイミダゾール
d ダブレット
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
dd ダブレットのダブレット
ddd ダブレットのダブレットのダブレット
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DME 1,4-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
dt トリプレットのダブレット
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
HBTU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスファート(1-)3-オキシド
HOBt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィ
HRMS 高解像度質量分析
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 液体クロマトグラフィ及び質量分析
LHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
MTBE メチルt-ブチルエーテル
MS 質量分析
m マルチプレット
mg ミリグラム
min 分
ml ミリリットル
mmol ミリモル
m/z 質量電荷比
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
P パラ
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン複合体
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd/C パラジウム炭素
Ph フェニル
PMB パラ-メトキシベンジル
ppm 100万分の1
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
q カルテット
rac ラセミ
RBF 丸底フラスコ
Rt 保持時間
RT 室温
s シングレット
sat. 飽和
SCX 強カチオン交換吸着剤カラム
SEM [2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
SFC 超臨界流体クロマトグラフィ
t トリプレット
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS t-ブチルジメチルシリル
TBDPS t-ブチルジフェニルシリル
TBME メチルtert-ブチルエーテル
tBu ターシャリーブチル
td ダブレットのトリプレット
tdt トリプレットのダブレットのトリプレット
TEA トリエチルアミン
tert ターシャリー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
TMS トリメチルシリル
トリス・HCl アミノトリス(ヒドロキシメチル)メタンヒドロクロリド
機器類
実施例の特性評価に使用したLCMS法
Waters Micromass ZQを備えたAgilent 1100 HPLCシステム、又はWaters SQ検出器若しくはWaters 25 ACQUITY Qda検出器を備えたWaters ACQUITY UPLCを用いて、LCMSデータを記録した。全てのLCMSデータを得るのに用いた方法を、以下に記載する。
カラム Sunfire C18 3.0×30mm、3.5μm
カラム温度 40℃
溶離液 A:0.05%TFAを含有するH2O、B:MeCN
流量 2.0mL/分
勾配 1.7分の5%~95%B、0.3分の95%B
カラム XBridge C18 3.0×30mm、3.5μm
カラム温度 40℃
溶離液 A:H2O+5mM水酸化アンモニウム、B:MeCN
流量 2.0mL/分
勾配 1.7分の5%~95%B、0.3分の95%B
カラム AcQuity UPLC BEH C18 2.1×30mm、1.7μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:水中0.1%ギ酸、B:MeCN中0.1%ギ酸
流量 1.0mL/分
勾配 1.5分の2%~98%B、0.3分の98%B
カラム AcQuity UPLC BEH C18 2.1×50mm、1.7μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:水中5mM NH4OH、B:MeCN中5mM NH4OH
流量 1.0mL/分
勾配 1.5分の2%~98%B、0.3分の98%B
カラム AcQuity UPLC BEH C18 2.1×30mm、1.7μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:水中0.1%ギ酸、B:MeCN中0.1%ギ酸
流量 1.0mL/分
勾配 1.4分の40%~98%B、0.65分の98%B
カラム AcQuity UPLC BEH C18 2.1×30mm、1.7μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:水中5mM NH4OH、B:MeCN中5mM NH4OH
流量 1.0mL/分
勾配 1.2分の1%~30%B、0.95分の30%~98%B
カラム Sunfire C18 3.0×30mm、3.5μm
カラム温度 40℃
溶離液 A:0.05%TFAを含有するH2O、B:MeCN
流量 2.0mL/分
勾配 1.7分の40%~85%B、0.3分の95%B
カラム XBridge C18 3.0×30mm、3.5μm
カラム温度 40℃
溶離液 A:H2O+5mM水酸化アンモニウム、B:MeCN
流量 2.0mL/分
勾配 1.2分の1%~30%B、0.65分の30%~95%B、0.15分の95%B
カラム Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm
カラム温度 60℃
溶離液 A:H2O+0.05%ギ酸アンモニウム+3.75mM酢酸アンモニウム、B:MeCN+.04%ギ酸
流量 1.0mL/分
勾配 1.4分の5%~98%B
1H NMRスペクトルを、以下の周波数にて作動するBrukerフーリエ変換分光計で得た:1H NMR:400MHz(Bruker)。スペクトルデータを、フォーマット:化学シフト(多重度、水素の数)で報告する。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準(δ単位、テトラメチルシラン=0ppm)の低磁場にてppmで特定し、且つ/又は溶媒ピークを基準とし、1H NMRスペクトルにおいて、CD3SOCD3については2.50ppm、CD3ODについては3.31ppm、CD3CNについては1.94、D2Oについては4.79、CD2Cl2については5.32、そしてCDCl3については7.26ppmにて現れる。
中間生成物及び最終生成物の精製は、標準的な逆相クロマトグラフィ又は超臨界液体クロマトグラフィ(SFC)を介して実行した。順相クロマトグラフィは、適切な溶媒系(例えば、ヘプタン及び酢酸エチル;DCM及びMeOH(特に明記しない限り))の勾配で溶出する、パック詰めされたSiO2カートリッジ(例えば、Teledyne Isco,Inc.のRediSep(登録商標)Rfカラム)を用いて実行した。逆相分取HPLCは、実験の節において特に明記しない限り、以下に記載する方法を用いて実行した:
(1)塩基性の方法:XBridge 5μmカラム、アセトニトリル及び水中5mM NH4OH。
(2)TFA法:Sunfire 5μmカラム、アセトニトリル及び水中0.1%TFA。
(3)ギ酸法:XBridge 5μmカラム;アセトニトリル及び水中0.1%ギ酸。
カラム AD-H 21×250mm
カラム温度 40℃
溶離液 10mM NH4OH入りエタノール
流量 80mL/分
背圧 125バー
中間体1:(5-メチルフラン-2-イル)メタンアミン
5-メチル-2-フルアルデヒド(1.5g、14mmol)、ヒドロキシアミン・HCl塩(1.89g、27.2mmol)、及び酢酸ナトリウム(2.24g、27.2mmol)のMeOH溶液(20mL)を、RTにて18時間撹拌した。出発物質が消費されて、2つの新しいピークが1:1の比率で観察された(LCMS:生成物についてのm/zは観察されなかった)。混合液を、sat.水性NaHCO3中に注いで、EtOAcで抽出した(3×100mL)。組み合わせた有機抽出液を組み合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、約1:1のZ/E異性体のオキシム中間体(1.49g)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(2セットのシグナル)δ 11.66(s,1H),11.07(s,1H),7.92(s,1H),7.44(s,1H),7.08(d,J=3.3Hz,1H),6.57(d,J=3.2Hz,1H),6.26(dt,J=3.2,0.9Hz,1H),6.18(dt,J=3.2,1.1Hz,1H),2.30(d,J=0.9Hz,3H),2.29(d,J=1.0Hz,3H).これをTHF(10mL)中に取って、氷浴内のLiAlH4(THF中2M、23.8mL、47.6mmol)のTHF溶液(20mL)に滴加した。混合液を、18時間にわたってRTに温めた。出発物質が消費されて、新しいピークが1:1の比率で観察された(LCMS:生成物についてのm/zは観察されなかった)。混合液を、200mLのDCMで希釈して、2gの硫酸ナトリウム十水和物をゆっくり加えることによってクエンチして、10分間撹拌した。過剰な無水Na2SO4を加えて、微量の水を除去した。混合液をCeliteで濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗生成物を、精製せずに次の工程に直接用いて、この分子の素性を、次の工程(実施例1)において、その誘導体として確認した。
1-(5-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)フェニル)エタン-1-オン(中間体3、工程1から得た)(320mg、1.17mmol)の撹拌MeOH溶液(10mL)に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(467mg、2.34mmol)及びピロリジン(0.194mL、2.34mmol)を加えた。反応液を加熱して、15時間還流させた。混合液をEtOAcと水に分配した後に、組み合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc、100/0~70/30)により、スピロ環生成物(tert-ブチル6’-フルオロ-1’-(4-メトキシベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキシラート)(350mg)を得、次にこれを、HCl(ジオキサン中4M、1.171mL、4.68mmol)中に溶解させて、RTにて15時間撹拌した。黄色の固体が析出し、濾過すると、表題化合物(265mg、74%の収率)が白色の粉末として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.24(ddd,J=18.5,9.2,3.1Hz,2H),7.07(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),3.56(s,2H),3.31(d,J=11.1Hz,2H),3.09(d,J=9.5Hz,2H),1.83(ddt,J=20.3,14.1,7.5Hz,4H).
また、PMB基及びBoc基の除去を、中間体3、工程3と類似の方法を用いて、HClの代わりにTFAによって行うことができた。
工程1:1-(5-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)フェニル)エタン-1-オンの調製
1-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)エタノン(1.5g、9.79mmol)を、炭酸カリウム(2.71g、19.59mmol)のDMF溶液(6mL)に加えた。反応液を、周囲温度にて30分間撹拌した。次に、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(2.166g、10.77mmol)をこの溶液に滴加して、反応液を80℃にて18時間加熱した。反応を水でクエンチして、水性層をEt2Oで抽出した(3×100mL)。組み合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc=100/0~50/50)によって精製して、表題化合物(501mg、18.72%の収率)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.07(t,J=5.6Hz,1H),7.45(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,2H),7.09(ddd,J=9.3,7.7,3.0Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),6.62(dd,J=9.3,4.5Hz,1H),4.39(d,J=5.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.59(s,3H).
工程1における生成物(125g、457mmol)及びK2CO3(190g、137mmol)の撹拌DMF溶液(1L)に、MeI(286mL、457mmol)を加えた。反応液を、5℃にセットした低温コンデンサを備える4Lヒートジャケット付きリアクタ内で75℃にて24時間撹拌した。リアクタをRTに冷却して、追加のK2CO3(190g、137mmol)及びMeI(200g、141mmol)を加えた。反応液を、75℃に24時間加熱した。混合液を水(7L)中に注いで、MTBEで抽出した(3×2L)。有機抽出液を組み合わせて、5%水性LiClで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、シリカゲルプラグに通して、EtOAcで溶出した。濾液を収集して、揮発性物質を真空内で除去して、表題化合物(129g、83%の収率)を約85%の純度で得た。LCMS:m/z 288.2(M+H).
2L丸底フラスコ内の工程2における生成物(129g、382mmol)及びトリエチルシラン(61.0ml、382mmol)の混合液に、TFA(118mL、1526mmol)をゆっくり加えた。反応器は、5℃にセットした低温コンデンサを備え、反応液を、70℃にて18時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留するTFAを、10%水性Na2CO3を用いてクエンチして、pHを10にした。更に、反応液を水(2L)で希釈して、6L分液漏斗に移した。混合液を、EtOAcで抽出した(3×1L)。有機質を組み合わせて、5%水性LiCl(1L)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。原油を、手詰めしたシリカゲル乾燥ローディングカラム上にロードして、750gのカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィ(DCM/ヘプタン、20%~70%)によって精製して、表題化合物(57.3g、81%の収率)を淡い橙色の油として約90%の純度で得た。LCMS:m/z 168.1(M+H).
工程3における生成物(57.3g、343mmol)及びtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(137g、685mmol)のDMSO溶液(300mL)に、ピロリジン(85mL、10mmol)を加えた。反応液を、140℃にて24時間加熱した(低温コンデンサを5℃にセットした)。混合液を、2Lの水中に注いで、EtOAc(3×750mL)で抽出した。有機質を組み合わせて、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。次に、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン、4:6)によって精製して、tert-ブチル6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキシラートを得た。LCMS:m/z 293.1(M-tBu).これをDCM(300mL)中に溶解させて、TFA(132mL、1714mmol)を加えた。反応液を、RTにて18時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。次に、残留物をDCM中に希釈して、残留するTFAを、10%水性K2CO3のゆっくりとした添加によってクエンチして、pHを約10にした。生成物をDCMで抽出した(2×750mL)。有機質を組み合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、シリカゲルプラグを用いて精製して、MeOH/DCM(2:8)で溶出して、表題化合物(45g、50.2%の収率)を茶色の固体として約95%の純度で得た。LCMS:m/z 249.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39-7.27(m,2H),6.98-6.89(m,1H),2.88(s,3H),2.87-2.76(m,4H),2.67-2.55(m,2H),1.76(td,J=12.5,4.7Hz,2H),1.56-1.44(m,2H).
工程1:N-Boc 4-(アミノメチル)-2-フルオロアニリンの調製
氷浴中の4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル(1.00g、7.35mmol)及び塩化ニッケル(II)(0.952g、7.35mmol)のMeOH(10mL)及びTHF(10mL)溶液に、Boc-無水物(3.21g、14.7mmol)のMeOH溶液(2mL)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(0.834g、22.0mmol)を少しずつ加えて、反応液を0℃にて72時間撹拌した。反応混合液を、Celiteのパッドで濾過して、DCMで溶出した。濾液を分液漏斗に移して、sat.水性NaHCO3で希薄した。混合液をDCMで抽出した(3×75mL)。有機質を組み合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。次に、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 185.1(M+H-tBu);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.21(t,J=6.2Hz,1H),6.83(dd,J=12.5,1.8Hz,1H),6.78-6.62(m,2H),4.97(s,2H),3.95(d,J=6.1Hz,2H),1.37(s,9H).
工程1における生成物を、DCM(10mL)中に溶解させて、トリフルオロ酢酸(5.63mL、73.5mmol)を加えた。混合液をRTにて2時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、4mLのDCM中に溶解させて、10mLのトルエンと共沸させて、過剰なTFAを除去した。結果として生じた油をジオキサン中に溶解させて、4mLのジオキサン中4M HClを滴加しながら撹拌した。生成物を溶液から析出させて、灰色がかった白色の固体が形成された。次に、固体を濾過して、ジオキサンで洗浄した(3×20mL)。固体をMeOH中に溶解させて、揮発性物質を真空内で除去して、サンプルを高減圧下に2時間置いた。粗生成物を、精製なしで次の工程に用いた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,3H),7.22(dd,J=12.3,2.0Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.87(dd,J=9.2,8.1Hz,1H),5.23(s,2H),3.86(q,J=5.8Hz,2H).
工程1:1-(2-(エチルアミノ)-5-フルオロフェニル)エタノンの調製
1-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)エタノン(1500mg、9.8mmol)及びピリジン(2.75mL、34.0mmol)のジオキサン溶液(200mL)に、Cu(OAc)2(4269mg、23.5mmol)を加えた。混合液を15分間撹拌してから、エチルボロン酸(1809mg、24.5mmol)を加えて、反応液を8時間還流させた。反応混合液をRTに冷却して、Celiteで濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。原油を、手詰めしたシリカゲル乾燥ローディングカラム上にロードして、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン0%~50%)によって精製して、表題化合物(301mg、17%の収率)を黄色の油として>95%の純度で得た。LCMS:m/z 182.1(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.59(s,1H),7.43(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),7.16(ddd,J=9.3,7.8,3.0Hz,1H),6.67(dd,J=9.3,4.5Hz,1H),3.24(dt,J=10.6,5.2Hz,2H),2.57(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).
表題化合物を、中間体3、工程4の調製と類似の方法によって調製した。LCMS:m/z 263.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.39(ddt,J=8.4,5.4,2.7Hz,1H),7.29-7.16(m,1H),6.91(td,J=10.0,4.0Hz,1H),3.54-3.47(m,2H),3.20-3.10(m,2H),2.99-2.90(m,2H),2.42(t,J=6.3Hz,2H),2.02(td,J=13.5,4.4Hz,1H),1.90-1.75(m,1H),1.27(q,J=7.0Hz,3H).
工程1:tert-ブチル3-カルバモイル-4-フルオロベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに5-シアノ-2-フルオロベンズアミドを用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(1.1g、95%の収率)を得た。LCMS:m/z 213.1(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。粗残留物を、SiliaPrep SPE Cartridges Carbonateカラム(製品ナンバー:SPE-R66030B)に通して(5×5g)、TFAを除去して、表題化合物(655mg、68%の収率)を得た。LCMS:m/z 169.1(M+H).
NaBD4(311mg、7.43mmol)の乾燥THF懸濁液(10mL)に、TFA(0.573mL、7.43mmol)の乾燥THF溶液(3mL)を、室温にて10分にわたって加えた。次に、4-フルオロベンゾニトリル(750mg、6.19mmol)の乾燥THF溶液(10mL)を加えて、反応混合液を一晩撹拌した。反応を、D2O(3mL)の添加によってクエンチしてから、水(20mL)を加えて、THFを減圧下で除去した。水性懸濁液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、DCMで抽出した。有機層を組み合わせて、水で洗浄してから、3N HCl溶液で洗浄して、逆抽出を実行した。有機層を破棄して、酸性水性層をNaOH 1N溶液で中和して、DCMで抽出した。この最終有機層を乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物(290mg、35%の収率)を淡い黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.30(ddd,J=8.6,5.8,3.2Hz,2H),7.08-6.99(m,2H).
工程1:1-(5-フルオロ-2-((2-メトキシエチル)アミノ)フェニル)エタノンの調製
マイクロ波バイアルに、1-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)エタン-1-オン(200mg、1.3mmol)、DMF(3mL)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.617mL、6.53mmol)、KI(1084mg、6.53mmol)、及びDIPEA(1.140mL、6.53mmol)を加えた。混合液を、マイクロ波で120℃にて3.5時間加熱した。次に、反応混合液をEtOAcで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc=100/0~50/50)によって精製して、表題化合物(110mg、40%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 212.0(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.72(s,1H),7.33(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),7.04(ddd,J=9.3,7.8,3.0Hz,1H),6.59(dd,J=9.3,4.5Hz,1H),3.55(t,J=5.6Hz,2H),3.34(s,3H),3.30(d,J=4.9Hz,2H),2.47(s,3H).
工程12における生成物(110mg、0.521mmol)のEtOH溶液(5mL)に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(135mg、0.677mmol)及びピロリジン(0.086mL、1.042mmol)を加えた。反応液を、マイクロ波で110℃にて6時間加熱した。次に、反応混合液をEtOAcで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン=0/100~30/70)によって精製して、Boc保護された6’-フルオロ-1’-(2-メトキシエチル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-4’(3’H)-オンを得た。次に、Boc中間体をDCM(1mL)中に溶解させて、TFA(0.120mL、1.562mmol)を加えた。反応混合液をRTにて2時間撹拌して、減圧下で濃縮した。次に、反応混合液をEtOAcで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た(55mg、28.2%の収率)。LCMS:m/z 293.1(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.40-7.31 (m,2H),6.99(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),3.69-3.48(m,5H),3.32(s,3H),3.25-3.20(m,2H),3.11-2.95(m,4H),2.24(t,J=13.2Hz,2H),1.78(d,J=14.0Hz,2H).
工程1:4-フルオロ-3-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
(p-トリルスルホニル)メチルイソシアニド(0.72g、3.688mmol)の撹拌MeOH溶液(15mL)に、K2CO3(0.60g、4.359mmol)及び2-フルオロ-5-ブロモベンズアルデヒド(bromobenzaldehye)(0.5g、3.335mmol)を加えた。反応混合液をRTにて16時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をDCMで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=100/0~40/60)によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(0.43g、68%の収率)。LCMS:m/z 188.8(M+H).
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-フルオロ-3-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリルを用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=100/0~50/50)によって精製して、表題化合物を黄色の液体として得た(0.075g、48%の収率)。LCMS:m/z 293.3(M+H).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって、N-Boc 4-(アミノメチル)-2-フルオロアニリンの代わりにtert-ブチル(4-フルオロ-3-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバマートを用いて調製した。生成物(灰色がかった白色の固体)を、濾過によってTFA塩として得た(0.065g、83%の収率)。LCMS:m/z 193.15(M+H).
工程1:5-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾニトリルの調製
氷水で冷却した2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾニトリル(3g、16.30mmol)のMeOH(10mL)及びTHF(10mL)溶液に、NiCl2・6H2O(0.601g、4.07mmol)を加えてから、NaBH4(3.08g、81mmol)を少しずつ加えた。30分後、混合液をジエチレントリアミン(1.760mL、16.30mmol)でクエンチして、16時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、EtOAc(30mL)中に溶解させて、水で洗浄した(2×20mL)。有機抽出液を組み合わせて、水に続いてブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法2)によって精製して、表題化合物(596mg、24%の収率)を得た。LCMS:m/z 153.1(M-H).
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(1.05g、25%の収率)を得た。LCMS:m/z 259.1(M-H).
スターラーバーを備える電子レンジ内に、工程2における生成物(330mg、2mmol)、DMF(2mL)、DIPEA(1.87mL、11mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.01mL、11mmol)、及びヨウ化カリウム(3.37g、20.33mmol)を加えた。マイクロ波バイアルをキャップして、110℃にて10時間照射した。冷却後、混合液をEtOAc(20mL)中に注いで、飽和アンモニアクロリド(2×20mL)に続いて飽和塩化ナトリウム(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物(520mg、40%の収率)を得た。LCMS:m/z 261.0(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。粗生成物を、精製なしで次の工程(実施例17)に引き継いだ。LCMS:m/z 217.4(M+H).
工程1:tert-ブチル2-アミノ-4-フルオロベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに2-アミノ-4-フルオロベンゾニトリルを用いて調製した。粗残留物を、逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(240mg、49.9%の収率)を得た。LCMS:m/z 184.9(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体10、工程3と類似の方法によって調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc)によって精製して、表題化合物(150mg、63.8%の収率)を得た。LCMS:m/z 299.2(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.03-6.91(m,1H),6.42-6.25(m,2H),4.20(d,J=6.2Hz,2H),3.62(t,J=5.6Hz,2H),3.40(s,3H),3.36-3.26(m,2H),1.45(s,10H).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。粗生成物を、精製なしで次の工程(実施例20)に引き継いだ。LCMS:m/z 197.2(M-H).
工程1:tert-ブチル(3-アミノ-4-フルオロベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに3-アミノ-4-フルオロベンゾニトリルを用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=100/0~35/65)によって精製して、表題化合物(1810mg、51%の収率)を得た。LCMS:m/z 240.0(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 6.91(dd,J=10.9,8.3Hz,1H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),6.64-6.49(m,1H),4.78(br s,1H),4.18(d,J=5.8Hz,2H),3.79-3.68(m,1H),3.65(s,J=2.8Hz,1H),1.45(s,9H).
表題化合物を、中間体10、工程3と類似の方法によって調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc)によって精製して、表題化合物(505mg、61%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 6.91(dd,J=11.4,8.2Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.40(s,3H),3.31(t,J=5.2Hz,2H),1.46(s,9H).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。粗生成物を、精製なしで次の工程(実施例21)に引き継いだ。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 6.91(dd,J=11.4,8.2Hz,1H),6.69(ddd,J=18.1,8.4,1.9Hz,1H),6.60-6.51(m,1H),3.79(s,2H),3.72(s,0H),3.65-3.60(m,2H),3.40(d,J=2.0Hz,3H),3.33(dd,J=6.7,4.1Hz,2H).
工程1:tert-ブチル3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジルカルバマートの調製
0℃の2,4-ジフルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(2g、10.86mmol)の撹拌乾燥MeOH溶液(120mL)に、Boc2O(3.78mL、16.30mmol)、NiCl2・6H2O(0.321g、2.173mmol)、そして次にNaBH4(2.88g、76mmol)を30分にわたって少しずつ加えた。結果として生じた反応混合液をRTに温めて、更に15時間撹拌したままにし、その時点で、ジエチレントリアミン(1.174mL、10.86mmol)を加えた。混合液を2時間撹拌してから、Celiteで濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、EtOAc中に溶解させて、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.4g、50%の収率)を得た。LCMS:m/z 259.0(M+H).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。生成物を、灰色がかった白色の固体(TFA塩)として得た(0.580g、100%の収率)。この化合物の構造的な素性を、その誘導体として確認した(実施例26)。
(1,4-ジオキサン-2-イル)メタノール(70mg、0.59mmol)及びデス-マーティンペリオジナン(261mg、0.615mmol)のDCM混合液(2mL)を、RTにて20時間撹拌して、シリカのパッドに通した(DCMに続く、DCM中10%EtOAcによる溶出)。濾液を、真空(70mmHg)内で加熱なしに濃縮した。粗生成物を、次の工程に直接用いた。生成物の構造的な素性を、次の工程(実施例31)において、その誘導体として確認した。
工程1:ベンジル(3-アミノ-4-フルオロベンジル)カルバマートの合成
クロロギ酸ベンジル(2.2ml、15mmol)を、5-(アミノメチル)-2-フルオロアニリン(2.01g、14.34mmol)及びトリエチルアミン(4.00ml、28.7mmol)のTHF溶液(20mL)に0℃にてゆっくり加えた。混合液をRTにて30分間撹拌して、EtOAcとブラインに分配した。組み合わせた有機抽出液を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物を白色の固体(2.40g)として得た。LCMS:m/z 275.3(M+H).
工程1における生成物(2.00g、7.29mmol)、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(1.35g、7.74mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.52g、7.17mmol)のDCM混合液(40mL)を、RTにて62時間撹拌した。混合液を濃縮して、EtOAcとaq.NH4Clに分配した。組み合わせた有機抽出液を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物を無色の油(2.33g)として得た。LCMS:m/z 433.4(M+H).
工程2における生成物(2.33g、5.39mmol)及び10%Pd/C(0.12g)のEtOH混合液(30mL)を、バルーン圧下で、そしてRTにて15分間水素化して、Celiteで濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)による精製により、表題化合物を、淡い黄色の油(1.46g)として得た。LCMS:m/z 299.4(M+H).
表題化合物を、中間体15の調製と類似の方法によって、工程2において2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒドの代わりに(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルバルデヒドを用いて調製した。LCMS:m/z 255.3(M+H).
工程1:tert-ブチル(4-アミノ-2,5-ジフルオロベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリルを用いて調製した。
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。生成物についてのm/z(LCMS)は観察されなかった。構造の素性を、次の工程(実施例49)において、その誘導体として確認した。
工程1:tert-ブチル2-(エチルアミノ)-4-フルオロベンジルカルバマートの調製
マイクロ波バイアルに、中間体11からの生成物、工程1(135mg、0.562mmol)、DMF(8mL)、ブロモエタン(306mg、2.81mmol)、KI(466mg、2.81mmol)、及びDIPEA(0.491mL、2.81mmol)を加えた。混合液をマイクロ波で110℃にて10時間加熱した。次に、混合液をEtOAcで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc)によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た(0.030g、20%の収率)。LCMS:m/z 267.2(M-H).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。表題化合物を、遊離塩基として単離した(0.062g、61%の収率)。LCMS:m/z 167.1(M-H).
工程1:4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルの合成
マイクロ波バイアルに、4-フルオロ-3-ヒドロキシベンゾニトリル(1g、7.29mmol)、DMF、1-ブロモ-2-メトキシエタン(3.42ml、36.5mmol)、KI(6.05g、36.5mmol)、及びDIPEA(6.37ml、36.5mmol)を加えた。混合液を、マイクロ波で110℃にて10時間加熱した。混合液を、EtOAcで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下でCeliteのベッド上に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物を澄明な油として得た(1.2g、84%の収率)。LCMS:m/z 198.9(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.31-7.26(m,3H),7.18(dd,J=10.7,8.7Hz,1H),4.26-4.20(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.48(s,3H).
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物を澄明な油として得た(1.356g、73.7%の収率)。LCMS:m/z 243.3(M+H(-tert-ブチル));1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.03(dd,J=11.1,8.3Hz,1H),6.95(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.83(ddd,J=8.3,4.3,2.2Hz,1H),4.26(d,J=5.5Hz,2H),4.23-4.18(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.48(s,3H),1.48(s,9H).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。混合液を濃縮して、残留物をSCXカラムに通して、TFAを、MeOH中7N NH3で除去した。溶媒の除去後、表題化合物を茶色の油として得た(166mg、99%の収率)。LCMS:m/z 200.2(M+H).
工程1:tert-ブチル(4-アミノ-2,3-ジフルオロベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリルを用いて調製した。LCMS:m/z 203.1(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。生成物についてのm/z(LCMS)は観察されなかった。構造の素性を、次の工程(実施例57)において、その誘導体として確認した。
工程1:メチル5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-フルオロベンゾアートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物を、澄明な、粘性のある油として得た(1.26g、4.45mmol、39.8%の収率)。LCMS:m/z 228.1(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。LCMS:m/z 184.2(M+H).
工程1:メチル2-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)アセタートの調製
2-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)酢酸(0.5g、2.97mmol)の撹拌MeOH溶液(10mL)に、塩化チオニル(0.3mL、5.94mmol)を0℃にて加えた。混合液を、RTにて2時間撹拌した。反応の完了を、TLCによって監視した。混合液を真空内で濃縮した。粗残留物を水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、飽和NaClで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮して、表題化合物(0.5g、92%の収率)を黄色の液体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。
工程1における生成物(0.5g、2.74mmol)のCCl4撹拌溶液(10mL)に、NBS(0.51g、2.88mmol)及びAIBN(0.067g、0.41mmol)を0℃にて加えた。混合液を3時間、還流にて撹拌した。混合液を真空内で濃縮した。粗残留物を水で希釈して、DCMで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、水及び飽和NaClで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン=1/9)によって精製して、表題化合物(261mg、70%の収率)を無色の液体として得た。
工程2における生成物(0.5g、1.915mmol)の撹拌DMF溶液(5mL)に、アジ化ナトリウム(0.136g、2.106mmol)を加えた。混合液を、RTにて2時間撹拌した。混合液を真空内で濃縮した。混合液を水で希釈して、エーテルで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、水及び飽和NaClで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。(0.3g、71%の収率)。LCMS:m/z 196.1(M+H-N2).
工程3における生成物(0.5g、2.24mmol)の撹拌THF(2mL)、MeOH(2mL)、及び水(2mL)溶液に、LiOH・H2O(0.18g、4.48mmol)を加えた。混合液をRTにて2時間撹拌した。混合液を真空内で濃縮した。粗混合液を、3N HCl水溶液で酸性化した。生成物を、溶液から析出させて、灰色がかった白色の固体が形成された。次に、固体を真空下で濾過した。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。(0.41g、89%の収率)。
工程4における生成物(0.41g、1.96mmol)の撹拌DMF溶液(10mL)に、ピリジン(0.31g、3.92mmol)に続いてジ-tert-ブチルジカルボナート(1.32g、6.07mmol)及びNH4HCO3(0.48g、6.07mmol)を加えた。混合液をRTにて16時間撹拌した。混合液を飽和NH4Clで希釈して、EtOAcで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、水及び飽和NaClで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/DCM=45/55)によって精製して、表題化合物(350mg、87%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 209.9(M+H)
工程5における生成物(0.2g、0.96mmol)のN2ガス下の撹拌エタノール溶液(10mL)に、Pd/C 10%湿潤品(0.05g)及び1N HCl水溶液(2滴)を加えた。混合液をRTにて2時間水素化した。反応混合液を、Celiteのパッドで濾過して、エタノールで溶出した。濾液を真空内で濃縮して、表題化合物(160mg、76%の収率)を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程(実施例62)に引き継いだ。
工程1:5-シアノ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドの調製
5-シアノ-2-フルオロ安息香酸(1000mg、6.06mmol)のDCM溶液(5mL)に、塩化オキサリル(1.060mL、12.11mmol)に続いて1滴のDMFを加えた。混合液をRTにて1.5時間撹拌した。混合液を真空内で濃縮して、結果として生じた残留物をDCM(3mL)中に溶解させて、0℃に冷却した。THF(2mL)中メチルアミン(16.65mL、33.3mmol)を加えて、反応液を0℃にて0.5時間撹拌した。反応混合液を水でクエンチして、粗残留物を真空内で濃縮した。粗残留物を水で希釈して、結果として生じた固体を濾過して、水でリンスして、減圧下で乾燥させた。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。LCMS:m/z 179.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.08(dd,1H),7.91(ddd,J=8.7,4.6,2.2Hz,1H),7.41(dd,J=10.2,8.7Hz,1H),2.93(s,3H).
表題化合物を、中間体4と類似の方法によって調製した。LCMS:m/z 183.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.09(dd,J=6.5,2.2Hz,1H),7.91(ddd,J=8.6,4.6,2.2Hz,1H),7.42(dd,J=10.2,8.7Hz,1H),2.93(s,3H).
工程1:tert-ブチル(4-アミノ-2,6-ジフルオロベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾニトリルを用いて調製した。LCMS:m/z 203.2(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。生成物についてのm/z(LCMS)は観察されなかった。構造の素性を、次の工程(実施例65)において、その誘導体として確認した。
工程1:2-(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの調製
ビスピナコラートジボロン(1.2g、4.83mmol)及び1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼン(1.0g、4.83mmol)の脱気ジオキサン溶液(10mL)に、KOAc(1.0g、9.66mmol)及びPdCl2(dppf)(0.39g、0.483mmol)を加えた。反応混合液を、シールドチューブ内で100℃にて16時間撹拌してから、Celiteベッドで濾過した。濾液を濃縮してから、DCMで希釈して、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc=100/0~90/10)によって精製して、表題化合物(0.7g、2.75mmol、57%の収率)を得た。
工程1における生成物(600mg、2.36mmol)のMeOH溶液(5mL)に、尿素-過酸化水素付加物(266mg、2.83mmol)を0℃にて加えた。次に、反応混合液をRTにて12時間撹拌してから濃縮して、DCMで希釈して、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題中間体(700mg)を得て、次の反応において粗化合物として直接使った。
表題化合物を、中間体19と類似の方法によって、4-フルオロ-3-ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに工程2における生成物を用いて調製して、表題化合物(380mg、38%の収率)を得た。
工程3における生成物のCCl4溶液(5mL)に、NBS(245mg、1.39mmol)及びAIBN(22mg、0.138mmol)をRTにて加えた。反応混合液を、RTにて1時間撹拌してから、50℃に2時間、そして80℃に12時間温めた。次に、混合液を濃縮して、DCMで希釈して、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=100/0~80/20)によって精製して、表題化合物を無色の油として得た(150mg、38%の収率)。
工程4における生成物(150mg、0.533mmol)のDMF溶液(5mL)に、アジ化ナトリウム(69mg)を加えた。反応混合液をRTにて16時間撹拌してから、EtOAc及び水で希釈した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、次の反応工程に直接使った。
工程5における生成物(60mg、0.246mmol)の脱気EtOH溶液(20mL)に、Pd/C(10mg)を加えて、反応混合液を、H2バルーン下で8時間撹拌した。次に、反応液をCeliteパッドで濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(28mg、52%の収率)を得た。LCMS:m/z 218(M+H).
工程1:1-(3,5-ジフルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)フェニル)エタン-1-オンの調製
1-(2,3,5-トリフルオロフェニル)エタン-1-オン(12.0g、69.0mmol)の撹拌DMSO溶液(12mL)に、p-メトキシベンジルアミン(11.6mL、88.9mmol)及びTEA(12mL、82.7mmol)を加えた。反応混合液をRTにて10分間撹拌してから、150℃に4時間加熱した。次に、反応混合液を水でクエンチして、EtOAcで抽出して、水及びブライン溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗油を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン0%~10%)によって精製して、n-ペンタン内で再結晶化させて、表題化合物(1.3g、6%の収率)を黄色の油として得た。
表題化合物を、中間体2の調製と類似の方法によって調製して、黄色の固体として単離した(0.69g、59%の収率)。LCMS:m/z 253(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 7.46-7.38(1H,m),7.13-7.10(1H,d),6.37(1H,s),2.82-2.77(2H,m),2.72(2H,s),2.63-2.49(2H,m),1.64-1.60(4H,m).
工程1:3-シアノベンゼンスルホンアミドの調製
3-シアノベンゼンスルホニルクロリド(0.5g、2.47mmol)の撹拌THF溶液(5mL)に、NH3水性25%溶液(4.95mmol)を0℃にて加えて、反応混合液をRTにて16時間撹拌した。次に、反応液を濃縮して、EtOAc及び水で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(0.4g、88%の収率)。
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに3-シアノベンゼンスルホンアミドを用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=70/30~55/45)によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(0.15g、65%の収率)。LCMS:m/z 248.9(M-H).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって、N-Boc 4-(アミノメチル)-2-フルオロアニリンの代わりにtert-ブチル(3-スルファモイルベンジル)カルバマートを用いて調製した。生成物を、濾過によって、灰色がかった白色の固体として得た(0.11g、90%の収率)。LCMS:m/z 187.3(M+H).
工程1:tert-ブチル2,4-ジフルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体18、工程1と類似の方法によって、tert-ブチル(2-アミノ-4-フルオロベンジル)カルバマートの代わりにtert-ブチル3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジルカルバマート(中間体13、工程1)、及びブロモエタンの代わりに1-ブロモ-2-メトキシエタンを用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc=100/0~50/50)によって精製して、表題化合物(0.345g、63%の収率)を得た。LCMS:m/z 317.1(M+H).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって、N-Boc 4-(アミノメチル)-2-フルオロアニリンの代わりにtert-ブチル2,4-ジフルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジルカルバマートを用いて調製した。表題化合物を、TFA塩として単離した(0.650g、100%の収率)。LCMS:m/z 217.2(M+H).
工程1:メチル2-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)アセタートの調製
2-フルオロ-6-メチル安息香酸(2g、12.97mmol)の0℃の撹拌濃H2SO4溶液(60mL)に、NBS(2.41g、13.62mmol)を加えた。混合液を、0℃にて3時間RTにて撹拌した。混合液をRTにして、16時間撹拌した。混合液を氷水中に注いで、エーテルで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、水及びブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮して、表題化合物(2.3g、76%の収率)を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。LCMS:m/z 231(M-2H).
工程1における生成物(1g、4.29mmol)の撹拌DMF溶液(10mL)に、NaHCO3(1.08g、12.87mmol)を加えた。混合液を、RTにて15分間撹拌してから、MeI(1.21g、8.58mmol)を加えた。混合液を、RTにて16時間撹拌した。混合液を氷水中に注いで、EtOAcで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、水及びブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮して、表題化合物(0.85g、85%の収率)を黄色の液体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。
工程2における生成物(1g、4.04mmol)の撹拌DMA溶液(10mL)に、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物(0.43g、1.01mmol)、Pd(OAc)2(45mg、0.2mmol)、及びNa2CO3を加えた。混合液をアルゴンでパージして、140℃にて16時間撹拌した。混合液をEtOAc(20mL)で希釈して、Celiteのパッドで濾過した。濾液に、水及びEtOAcを加えた。有機層を分離して、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。粗残留物を、ICOシリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン=3:7)によって精製して、表題化合物(0.35g、44%の収率)を灰色がかった白色の固体として得た。
表題化合物を、中間体22、工程4と類似の方法によって、中間体22、工程3ついて得た生成物及び水酸化リチウムの代わりにそれぞれ工程3における生成物(0.35g、1.911mmol)及び水酸化ナトリウム(0.144g、3.623mmol)を用いて調製した。混合液を、真空内で濃縮して、EtOAc内で抽出した。有機層を破棄して、水性層を3N HCl溶液で酸性化して、DCMで内抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮して、表題化合物(0.3g、90%の収率)を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。LCMS:m/z 177.9(M-H).
表題化合物を、中間体22、工程5と類似の方法によって、工程4における生成物を用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/DCM=45/55)によって精製して、表題化合物(80mg、75%の収率)を灰色がかった白色の固体として得た。
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに3-シアノ-6-フルオロ-2-メチルベンズアミドを用いて調製した。次に、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM=1/9)によって精製して、表題化合物(75mg、0.265mmol、59%)を灰色がかった白色の固体として得た。
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって、N-Boc 4-(アミノメチル)-2-フルオロアニリンの代わりにtert-ブチル2-(3-カルバモイル-4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセタートを用いて調製した。混合液を真空内で濃縮した。得られた固体を濾過して、真空下で乾燥させて、表題化合物(55mg、95%の収率)を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。LCMS:m/z 183(M+H).
工程1:tert-ブチル(4-アミノ-2,6-ジフルオロベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾニトリルを用いて調製した。LCMS:m/z 203.2(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。生成物についてのm/z(LCMS)は観察されなかった。構造の素性を、次の工程(実施例80)において、その誘導体として確認した。
工程1:(E)-1-(2-(ブタ-2-エン-1-イルアミノ)-5-フルオロフェニル)エタノンの調製
1-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)エタノン(250mg、1.632mmol)を、Cs2CO3(532mg、1.632mmol)のDMF溶液(15mL)に加えた。反応混合液をRTにて30分間撹拌した。次に、(E)-1-ブロモブタ-2-エン(0.237mL、2.285mmol)をこの溶液に滴加して、反応液を80℃にて48時間加熱した。反応を水でクエンチして、水性層をEt2Oで抽出した(3×20mL)。組み合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc=100/0~70/30)によって精製して、表題化合物(280mg、79%の収率)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.65(dt,J=10.3,3.3Hz,1H),7.35-7.25(m,1H),6.75(dd,J=9.4,4.7Hz,1H),5.72-5.62(m,1H),5.59-5.47(m,1H),3.85-3.75(m,2H),2.53(s,3H),1.71-1.64(m,3H).
工程1における生成物(280mg、1.284mmol)の撹拌MeOH溶液(10mL)に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(558mg、2.80mmol)及びピロリジン(0.231mL、2.80mmol)を加えた。反応液を加熱して、72時間にわたって還流させた。次に、反応混合液をEtOAcで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc=100/0~70/30)によって精製して、Boc保護された(E)-1’(ブタ-2-エン-1-イル)-6’-フルオロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-4’(3’H)-オン(370mg)を得た。次に、このBoc中間体を、ジオキサン中HCl 4N(1.399mL、5.60mmol)中に溶解させて、RTにて15時間撹拌した。所望の化合物のHCl塩を析出させて、濾過によって黄色の粉末として単離した(240mg、42%の収率)。この生成物の構造的な素性を、その誘導体として確認した(実施例85)。
工程1:tert-ブチル(4-アミノ-3-クロロベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-3-クロロベンゾニトリルを用いて調製した。LCMS:m/z 201.1(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。生成物についてのm/z(LCMS)は観察されなかった。構造の素性を、次の工程(実施例87)において、その誘導体として確認した。
1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(67mg、0.52mmol)及びデス-マーティンペリオジナン(280mg、0.660mmol)のDCM混合液(2mL)を、RTにて3時間撹拌して、シリカのパッドに通した(DCMに続く、DCM中10%EtOAcによる溶出)。濾液を、ロータリエバポレータ(70mmHg)によって加熱なしで濃縮した。粗生成物を、次の工程(実施例90)に直接用いた。
工程1:tert-ブチル(4-アミノ-2-トリフルオロメチルベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用いて調製した。LCMS:m/z 235.2(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。生成物についてのm/z(LCMS)は観察されなかった。構造の素性を、次の工程(実施例104)において、その誘導体として確認した。
工程1:tert-ブチル(4-アミノ-2-クロロベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-2-クロロベンゾニトリルを用いて調製した。LCMS:m/z 201.2(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。生成物についてのm/z(LCMS)は観察されなかった。構造の素性を、次の工程(実施例111)において、その誘導体として確認した。
工程1:tert-ブチル(4-アミノ-3-トリフルオロメチルベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用いて調製した。LCMS:m/z 190.1(M-Boc).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。LCMS:m/z 190.1(M).
工程1:tert-ブチル(4-アミノ-3-トリフルオロメチルベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-2-メチルベンゾニトリルを用いて調製した。LCMS:m/zは観察されなかった。
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。生成物についてのm/z(LCMS)は観察されなかった。構造の素性を、次の工程(実施例116)において、その誘導体として確認した。
工程1:tert-ブチル(4-アミノ-3-トリフルオロメチルベンジル)カルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-3-メチルベンゾニトリルを用いて調製した。LCMS:m/z 181.2(M+H-tBu).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。生成物についてのm/z(LCMS)は観察されなかった。構造の素性を、次の工程(実施例119)において、その誘導体として確認した。
工程1:N-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
3-アミノ-4-フルオロベンゾニトリル(500mg、3.67mmol)の氷冷ピリジン溶液(8162μl)に、メチルスルホニルクロリド(256μl、3.31mmol)を滴加した。反応液を、RTにて一晩撹拌した。反応液を濃縮して、残留物を、1N水性HClとEtOAcに分配した。有機層をブラインで洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を淡いピンク色の固体として得た(708mg、90%の収率)。HRMS:m/z 215.0292(M+H).
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって調製した。LCMS:m/z 317.0(M-H).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。混合液を、SCXカラムで、メタノール中7N NH3を用いて濾過した。溶離液を濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(50mg、72.9%の収率)。LCMS:m/z 218.1(M+H).
表題化合物を、中間体33と類似の方法によって、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンの代わりにメチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノアートを用いて調製した。粗生成物を、次の工程(実施例140)に直接用いた。
工程1:tert-ブチル4-フルオロ-3-((2-メトキシエトキシ)メチル)ベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体4、工程1と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-フルオロ-3-((2-メトキシエトキシ)メチル)ベンゾニトリルを用いて調製した。LCMS:m/z 214.0(M+H-Boc).
表題化合物を、中間体4、工程2と類似の方法によって調製した。混合液を、SCXカラムで、メタノール中7N NH3を用いて濾過した。溶離液を濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(95mg、78%の収率)。LCMS:m/z 214.0(M+H).
工程1:メチル2,6-ジフルオロ-3-メチルベンゾアートの調製
2,6-ジフルオロ-3-メチル安息香酸(1.0g、5.81mmol)のMeOH溶液(10mL)に、H2SO4(2mL)を0℃にてゆっくり加えた。反応混合液を70℃にて16時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。次に、残留物を冷水で希釈して、飽和NaHCO3溶液で塩基性化して、DCMで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させてから、減圧下で濃縮して、粗生成物を無色の油として得(600mg、55%の収率)、これを次の反応工程に直接使った。
表題化合物を、中間体25、工程4と類似の方法によって、1,5-ジフルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルベンゼンの代わりにメチル2,6-ジフルオロ-3-メチルベンゾアートを用いて得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=100/0~90/10)によって精製して、表題化合物(310mg、36%の収率)を白色の固体として得た。
表題化合物を、中間体25、工程5と類似の方法によって、1-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ベンゼンの代わりにメチル3-(ブロモメチル)-2,6-ジフルオロベンゾアートを用いて得た。粗生成物(250mg、95%の収率)を、次の反応工程に直接使った。
メチル3-(アジドメチル)-2,6-ジフルオロベンゾアート(250mg、1.10mmol)のTHF(8mL)及びMeOH(2mL)溶液に、LiOH・H2O(230mg、5.50mmol)及び水(1.5mL)を加えた。反応混合液をRTにて16時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物を2N HCl溶液で酸性化して、EtOAcで抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させてから、減圧下で濃縮して、粗生成物を得(200mg、0.93mmol)、これを次の反応工程に直接使った。LCMS:m/z 211.8(M-H).
3-(アジドメチル)-2,6-ジフルオロ安息香酸(200mg、0.93mmol)の撹拌DMF溶液(10mL)に、ピリジン(0.159mL、1.87mmol)に続いて(Boc)2O(0.63g、2.90mmol)及びNH4HCO3(230mg、2.90mmol)を加えた。反応マスを、RTにて16時間撹拌した。次に、反応混合液をsat.NH4Cl溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=100/0~50/50)によって精製して、表題生成物(120mg、63%の収率(白色の固体として))を得た。LCMS:m/z 212.9(M+H).
表題化合物を、中間体25、工程6と類似の方法によって、11-(アジドメチル)-2,4-ジフルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ベンゼンの代わりに3-(アジドメチル)-2,6-ジフルオロベンズアミドを用いて得た。粗生成物(120mg、69%の収率)を、黄色の固体として単離した。LCMS:m/z 187.0(M+H).
工程1:2-(5-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル)プロパン-2-オールの調製
メチル5-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾアート(2.5g、10.12mmol)のEt2O溶液(100mL)に、Et2O中3.0M MeMgBr溶液(10.7mL、32.3mmol)を0℃にて加えた。次に、反応混合液を、RTにて3時間撹拌してから、0℃に冷却して、NH4Cl溶液及びEtOAcで処理した。15分の撹拌後、有機層を分離して、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、所望の生成物(1.5g、60%の収率)を黄色の液体として得た。
表題化合物を、中間体25、工程5と類似の方法によって、2-(5-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル)プロパン-2-オールを用いて得た。粗生成物(1.1g、59%の収率)を、次の反応に直接使った。
表題化合物を、中間体25、工程6と類似の方法によって、2-(5-(アジドメチル)-2-フルオロフェニル)プロパン-2-オールを用いて得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH=97/3)によって精製して、表題化合物(0.27g、28%の収率)を得た。
工程1:1-(2-アミノ-5-フルオロ-3-メチルフェニル)エタン-1-オンの調製
2-ブロモ-4-フルオロ-6-メチルアニリン(1.0g、4.90mmol)のDMF溶液(20mL)に、エトキシビニルトリブチルスズ(2.6g、7.35mmol)及びPd(PPh3)4(57mg、0.05mmol)をアルゴン下でRTにて加えた。反応混合液を、シールドチューブ内で110℃にて15時間撹拌した。次に、反応混合液を、20%HCl溶液と2時間撹拌して、水で希釈して、EtOAcで抽出した(2×50mL)。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=100/0~30/70)によって精製して、表題化合物(600mg、73%の収率)を得た。
1-(2-アミノ-5-フルオロ-3-メチルフェニル)エタン-1-オン(600mg、3.59mmol)のEtOH溶液(50mL)に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(1.07g、5.38mmol)及びピロリジン(0.44mL、7.18mmol)を加えた。反応混合液を、シールドチューブ内で120℃にて48時間撹拌してから、濃縮して、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=100/0~30/70)によって精製して、Boc保護された6’-フルオロ-8’-メチル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-4’(3’H)-オン(380mg)を得た。Boc中間体をジオキサン(4mL)内に希釈して、ジオキサン中2mL 4N HClを加えた。反応混合液をRTにて16時間撹拌して、減圧下で濃縮して、得られた固体をエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥させて、表題化合物をHCl塩として得た(300mg、34%の収率、黄色の固体)。LCMS:m/z 249.1(M+H).
4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(320mg、1.973mmol)のメタノール溶液(10mL)を、H-cube PRO(商標)でランさせて、50バーのH2圧(1mL/分)で20℃にて1時間、Raney Ni CatCarts(登録商標)に通した。揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法2)によって精製して、表題化合物(120mg、37%の収率)を得た。LCMS:m/z 170.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.52-7.45(m,1H),7.28-7.19(m,1H),6.99(dd,J =10.4,8.4Hz,1H),5.11(q,J=6.4Hz,1H),3.79(s,2H),1.43(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-フルオロベンゾニトリル(218mg、1mmol)のメタノール溶液(20mL)を、H-cube PRO(商標)でランさせて、1バーのH2圧、1mL/分の流量で20℃にて1時間、Pd/C CatCarts(登録商標)に通した。粗混合液を、2×5g SCXカラム中に注いだ。カラムを、MeOH(4×10mL)でフラッシュした。生成物をカラムから、7Nメタン酸アンモニア(methanoic ammonia)溶液を用いて溶出した(2×20mL)。揮発性物質を真空内で除去して、表題化合物(178mg、80%の収率)を得た。LCMS:m/z 223.3(M+H).粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。
2-(トリフルオロメチル)フラン-3-カルボニトリル(150mg、0.931mmol)のメタノール溶液(10mL)を、H-cube PRO(商標)でランさせて、1バーのH2圧、1mL/分の流量で20℃にて1時間(50バーのH2圧)、Pd/C CatCarts(登録商標)に25℃にて通した。揮発性物質を真空内で除去して、表題化合物(60mg、39%の収率)を得た。LCMS:m/z 166.1(M+H).粗生成物を、更なる精製なしで次の工程に引き継いだ。
工程1:4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾニトリルの調製
表題化合物を、Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,8325~8328を参照することによって調製した。-40℃に冷却したオーブン乾燥フラスコに、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム(3846μl、5.00mmol)及び3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(1g、5.00mmol)の1.3M THF溶液を加えた。混合液を-40℃にて3時間撹拌してから、ヨウ素で滴定した。N2下のオーブン乾燥10mLバイアルに、3-メトキシアゼチジン(0.247g、2mmol)及びN-クロロスクシンイミド(0.668g、5.00mmol)を、トルエン(5mL)内で撹拌した。20分後、N2下-40℃の別個のオーブン乾燥10mLバイアルに、トルエン(5mL)、及び(5-シアノ2-フルオロフェニル)マグネシウムブロミドの0.7M THF溶液を、そして撹拌しながらチタンイソプロポキシド(1.421g、5.00mmol)を加えた。更に5分後、N-クロロアニリンを-40℃に冷却して、-40℃溶液を、シリンジによって加えた。浴温度を、1時間にわたってゆっくりRTにした。3時間後に、混合液をK2CO3の飽和水溶液(10mL)でクエンチした。硬化した(cured)混合液を、EtOAc(50mL)で希釈して、濾過した。水性層を、EtOAcで更に抽出した(2×50mL)。有機抽出液を組み合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。精製を、正味のヘキサンから(85:15)ヘキサン/EtOAcまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィを用いて実行した。次に、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン、85/15)によって精製して、表題化合物(0.728g、85%の収率)を得た。LCMS:MS m/z 207.3(M+H).
表題化合物を、中間体4と類似の方法によって、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾニトリルを用いて調製して、表題化合物(33mg、2工程にわたって28%の収率)を無色の油として得た。LCMS:m/z 211.2(M+H).
工程1:5-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾニトリルの調製
N2ガス下の2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾニトリル(1.94g、10.56mmol)のMeOH撹拌溶液(40mL)に、Pd/C10%湿潤品(0.112g、1.056mmol)を加えた。混合液をRTにて16時間水素化した。反応混合液を、Celiteのパッドで濾過して、MeOHで溶出した。濾液を真空内で濃縮してから、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc=100/0~50/50)によって精製して、表題化合物(1.21g、74%の収率)を、真空内での濃縮後に得た。LCMS:m/z 153.1(M-H);1H NMR(400MHz,DMFS-d6)δ 7.44(dd,J=11.3,9.5Hz,1H),7.08(dd,J=9.3,6.6Hz,1H),5.56(s,2H).
工程1における生成物(1.2g、7.84mmol)のメタノール溶液(50mL)に、0℃にて塩化コバルト(II)六水和物(CoCl2・6H2O)(1.87g、7.84mmol)を加えてから、NaBH4(0.89g、23.53mmol)を少しずつ加えた。混合液をRTにして、さらに12時間撹拌した。混合液を、水酸化アンモニウムでpHを13に調整することによってクエンチして、EtOAcで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗化合物を、分取逆相HPLC(TFA、方法0)によって精製して、表題化合物(564mg、46%の収率)を得た。LCMS:m/z 159.01(M-H);1H NMR(400MHz,DMF-d7)δ 7.07-6.91(m,1H),6.82(dd,J=10.0,7.8Hz,1H),3.72(s,2H).
工程1:tert-ブチル(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルメチル)カルバマートの調製
ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-カルバルデヒド(0.5g、3.37mmol)の撹拌アセトニトリル溶液(20mL)に、カルバミン酸tert-ブチル(1.18g 10.13mmol)、トリエチルシラン(1.61mL、10.13mmol)、及びTFA(0.5mL)をRTにて加えた。混合液をRTにて16時間撹拌した。混合液を飽和水性NaHCO3中に注いで、EtOAcで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮して、粗表題生成物(450mg、53%の収率)を得、これを精製なしで次の工程に引き継いだ。LCMS:m/z 250.1(M+H).
工程1における粗残留物のTFA溶液(3mL)を、RTにて1時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した後に、粗残留物を、ペンタン(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)と共に摩砕して、真空内で乾燥させて、粗表題生成物(322mg)を得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。LCMS:m/z 150.1(M+H).
(5-シアノ2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(480mg、2.241mmol)のメタノール溶液(15mL)を、H-cube PRO(商標)でランさせて、30バーのH2圧、1mL/分の流量で40℃にて1時間、Pd/C CatCarts(登録商標)に通した。粗混合液を、2×5gのSCXカラム中に注いだ。カラムを、MeOHでフラッシュした(4×10mL)。生成物をカラムから、7Nメタン酸アンモニア溶液を用いて溶出した(2×20mL)。揮発性物質を真空内で除去して、表題化合物(484mg、99%の収率)を得た。LCMS:m/z 219.0(M+H).1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.46(dd,J=7.0,2.1Hz,1H),7.37(ddd,J=7.4,4.9,2.3Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),4.40(d,J=3.1Hz,2H),3.82(s,2H).
実施例1:6’-フルオロ-N-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド
氷浴中のDMF(1mL)及びアセトニトリル(2mL)の混合液中の(5-メチルフラン-2-イル)メタンアミン(中間体1)(50mg、0.23mmol)の溶液に、CDI(40mg、0.25mmol)を加えた。次に、ヒューニッヒ塩基(0.079mL、0.45mmol)を加えて、混合液をこの温度にて30分間撹拌した。別個のフラスコ内で、HCl塩としての中間体2(69mg、0.20mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.079mL、0.45mmol)のDMF(1mL)及びアセトニトリル(1mL)溶液を、RTにて5分間撹拌した。次に、混合液を、先の中間体1及びCDIの低温反応混合液に加えた。混合液を、40℃にて18時間加熱した。混合液を、飽和水性NaHCO3溶液中に注いで、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出液を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(18mg、21%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 372.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.28-7.16(m,2H),6.96(t,J=5.5Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),6.80(s,1H),6.01(d,J=3.0Hz,1H),5.99-5.91(m,1H),4.14(d,J=5.5Hz,2H),3.50-3.26(m,4H),2.60(s,2H),2.21(s,3H),1.66-1.46(m,4H).
(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン(60mg、0.39mmol)のTHF溶液(7.5mL)に、トリホスゲン(34.4mg、0.116mmol)及びDIPEA(0.135mL、0.773mmol)を-20℃にて加えて、反応混合液を-20℃にて1時間撹拌した。続いてこれに、中間体3(110mg、0.387mmol)及びDIPEA(0.081mL、0.464mmol)の5mLのTHF溶液を-20℃にて加えて、混合液をRTに温めて、一晩撹拌した。反応混合液をsat.NaHCO3水溶液でクエンチして、生成物をEtOAcで抽出した。EtOAc層を濃縮して、逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(82.6mg、50%の収率)を得た。LCMS:m/z 429.9(M);1H NMR(400MHz,DCM-d2)δ 1.61(d,J=12.4Hz,2H),1.79(td,J=12.9,4.6Hz,2H),2.77(d,J=17.1Hz,5H),2.84-2.96(m,2H),3.73(d,J=6.6Hz,5H),4.21(d,J=5.5Hz,2H),4.95(s,1H),6.42-6.62(m,2H),6.70(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),7.01-7.21(m,2H),7.39(dd,J=8.6,3.2Hz,1H).
工程1:6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1及び中間体2の代わりにそれぞれ中間体19及び中間体3を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物(200mg、70%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 474.2(M+H).
工程1における生成物(200mg、0.422mmol)の0℃に冷却したDCM溶液(4mL)に、BBr3(THF中1M、1267μL、1.267mmol)をゆっくり加えた。反応混合液を0℃にて1時間撹拌してから、sat.水性NH4Cl(15mL)によってクエンチして、DCMで抽出した(2×5mL)。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(100mg、51%の収率)。LCMS:m/z 460.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.43(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.24(ddd,J=9.3,7.9,3.3Hz,1H),7.09-6.97(m,2H),6.94(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),6.85(ddd,J=8.3,4.3,2.0Hz,1H),4.29(s,2H),4.10(dd,J=5.3,4.3Hz,2H),3.95(d,J=13.9Hz,2H),3.88(dd,J=5.4,4.3Hz,2H),3.12-3.01(m,2H),2.94(s,3H),2.93(s,2H),1.93(td,J=12.8,4.7Hz,2H),1.72(d,J=13.2Hz,2H).
表題化合物を、実施例28と類似の方法によって、化合物実施例36の代わりに化合物実施例39を用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法0)によって精製して、表題化合物(4mg、15%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 464.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.29(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.26-7.07(m,5H),6.86(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),4.29(s,2H),3.57-3.42(m,4H),2.66(s,2H),1.82-1.62(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミンを用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物(120mg、22%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 418.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.47-7.31(m,2H),7.30-7.20(m,1H),6.99-6.85(m,3H),4.36(s,2H),3.99-3.90(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.97-2.90(m,5H),1.93(td,J=13.0,4.6Hz,2H),1.76-1.67(m,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ(4-フルオロフェニル)メタンアミン及び中間体5を用いて調製した。生成物を、SFC(カラム:Phenomenex Kinetex Biphenyl 21.2×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(65mg、51%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体とし得た。LCMS:m/z 414.3(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.40(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.90(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),4.32(s,2H),4.00(dd,J=11.8,2.4Hz,2H),3.44(q,J=7.1Hz,2H),3.08-2.97(m,2H),2.91(s,2H),1.90(td,J=13.0,4.8Hz,2H),1.78(d,J=13.5Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体2の代わりに中間体3を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(12mg、11%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 386.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.46-7.25(m,2H),7.06-6.86(m,2H),6.02(d,J=3.0Hz,1H),5.99-5.91(m,1H),4.14(d,J=5.3Hz,2H),3.99-3.77(m,2H),3.00-2.76(m,7H),2.21(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.62-1.48(m,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、中間体1の代わりに(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタンアミンを用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/0~95/5)に続くSFC(カラム:Princeton DIOL 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(40mg、29%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 430.4(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.43(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.25(ddd,J=9.3,7.9,3.3Hz,1H),7.06-6.90(m,3H),6.83(ddd,J=8.2,4.3,2.0Hz,1H),4.30(s,2H),4.01-3.91(m,2H),3.85(s,3H),3.06(td,J=14.3,13.2,2.7Hz,2H),2.93(d,J=3.0Hz,5H),1.93(td,J=13.0,4.7Hz,2H),1.72(d,J=12.7Hz,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに(4-フルオロフェニル)メタンアミンを用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法6)によって精製して、表題化合物(42mg、12%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 400.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.40-7.31(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.17-7.06(m,3H),7.00-6.92(m,1H),4.20(d,J=5.7Hz,2H),3.93-3.85(m,2H),2.95-2.82(m,7H),1.75(dt,J=12.7,6.5Hz,2H),1.60-1.52(m,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ(2-メチルフラン-3-イル)メタンアミン及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 390.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.26-7.12(m,3H),6.32(s,1H),4.12(s,2H),3.69-3.63(m,2H),3.36-3.29(m,2H),2.81(s,2H),2.27(s,3H),1.82-1.73(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体6及び中間体26(遊離塩基)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(57mg、32%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 477.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.75(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.47(ddd,J=7.4,4.8,2.4Hz,1H),7.25-7.10(m,3H),4.36(s,2H),3.70(dt,J=14.2,5.1Hz,2H),3.41-3.33(m,2H),2.81(s,2H),1.87-1.73(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体7及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法5)に続くSFC(カラム:Princeton DIOL 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(29mg、31%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 388.3(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.33-7.26(m,3H),7.12(ddd,J=9.0,8.2,3.1Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.85(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),3.57-3.45(m,4H),3.33(d,J=1.7Hz,1H),2.66(s,2H),1.72(tdt,J=13.3,7.7,4.6Hz,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体6及び中間体5を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(55mg、26%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 477.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.76(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.48(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.24(ddd,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),7.17(dd,J=10.9,8.5Hz,1H),6.91(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),4.36(s,2H),4.01(d,J=13.8Hz,2H),3.45(q,J=7.1Hz,2H),3.03(t,J=11.9Hz,2H),2.92(s,2H),1.99-1.72(m,4H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ(4-フルオロフェニル)メタンアミン及び中間体8を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物(14mg、21%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 444.3(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.41(dd,J=8.6,3.3Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.23(ddd,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),6.96(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.97(d,J=14.0Hz,2H),3.61-3.50(m,4H),3.33(s,3H),3.08-2.98(m,2H),2.92(s,2H),1.93(td,J=13.0,4.7Hz,2H),1.76(d,J=13.6Hz,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体9(TFA塩)及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、分取TLCプレート上に、DCM中5%MeOHを移動相として用いて精製して、表題化合物(49mg、44%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 452.9(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(1H,s),7.69-7.67(1H,d),7.54-7.53(1H,d),7.33-7.31(2H,m),7.24-7.20(2H,m),6.92-6.90(1H,m),6.82(1H,s),4.26-4.25(2H,d),3.46-3.38(4H,m),2.61(2H,s),1.59-1.55(4H,m).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、分取SFC(カラム:Princeton DIOL 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(35mg、36%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 404.3(M+H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.40-7.26(m,2H),7.12(ddd,J=9.0,8.2,3.1Hz,1H),6.96-6.81(m,3H),4.36(s,2H),3.57-3.46(m,4H),2.66(s,2H),1.72(tdt,J=13.3,7.8,4.6Hz,4H).
工程1:N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに中間体10を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(48mg、16.2%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 491.2(M+H).
表題化合物を、実施例3、工程2と類似の方法によって調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(22mg、44.8%の収率)を黄色の固体として得た。HRMS:m/z 477.2110(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.43(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.30-7.19(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.81(dd,J=11.4,9.7Hz,1H),6.75(dd,J=9.6,7.4Hz,1H),4.32(s,2H),3.99-3.90(m,2H),3.73(t,J=5.7Hz,2H),3.23(t,J=5.7Hz,3H),3.11-3.00(m,2H),2.93(s,3H),2.93(s,2H),1.92(td,J=13.0,4.6Hz,2H),1.75-1.65(m,2H).
工程1:N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体10及び中間体5を用いて調製した。粗残留物を、分取SFC(カラム:Princeton DEAP 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物を得た。HRMS:m/z 505.2423(M+H).
表題化合物を、実施例3、工程2と類似の方法によって調製した。次に、生成物を、分取SFC(カラム:Princeton DEAP 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(5mg、27.1%の収率)を黄色の固体として得た。HRMS:m/z 491.2265(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.38(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),7.22(m,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),6.88(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.85-6.61(m,2H),4.31(s,2H),4.04-3.92(m,2H),3.71(t,J=5.7Hz,2H),3.42(q,J=7.0Hz,2H),3.22(t,J=5.7Hz,2H),3.04-2.94(m,2H),2.90(s,2H),1.89(td,J=13.0,4.8Hz,2H),1.76(d,J=13.5Hz,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H).
実施例14(65mg、0.147mmol)の0℃の乾燥DCM溶液(2mL)に、DCM中1Mトリブロモボラン(0.293mL、0.293mmol)をゆっくり加えた。反応混合液を0℃にて30分間撹拌してから、飽和NH4Cl水溶液によってクエンチして、DCM及びEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、分取SFC(カラム:Princeton DEAP 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(35mg、53%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 430.3(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.56(dd,J=8.3,3.2Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.20(td,J=8.4,7.6,3.2Hz,1H),7.02(t,J=8.7Hz,3H),4.39(s,2H),3.96-3.79(m,4H),3.53(t,J=6.1Hz,2H),3.04(t,J=11.9Hz,2H),2.91(s,2H),2.15-2.05(m,2H),1.83(d,J=13.3Hz,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに中間体11を用いて調製した。粗残留物を、HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物(40mg、93%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 473.0(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.42(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.25(ddd,J=9.3,7.9,3.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,6.8Hz,1H),6.94(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),6.33(dd,J=12.1,2.5Hz,1H),6.26(td,J=8.4,2.5Hz,1H),4.24(s,2H),3.94(d,J=13.9Hz,2H),3.61(t,J=5.5Hz,2H),3.38(s,3H),3.26(t,J=5.5Hz,2H),3.11-2.98(m,2H),2.92(d,J=4.5Hz,5H),1.92(td,J=12.7,4.7Hz,2H),1.70(d,J=13.3Hz,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに中間体12を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/0~90/10)に続く分取HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物(156mg、40%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 473.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.36(ddd,J=10.5,4.9,2.6Hz,2H),7.10-6.81(m,3H),6.64(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),6.51-6.32(m,1H),5.23(s,1H),4.13(d,J=5.5Hz,2H),3.91(d,J=13.8Hz,2H),3.49(d,J=6.0Hz,2H),3.26(s,3H),3.22(d,J=4.9Hz,2H),2.90(d,J=10.2Hz,3H),2.84(s,3H),1.75(td,J=12.9,4.5Hz,2H),1.56(d,J=12.9Hz,2H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(5-クロロフラン-2-イル)メタンアミン(J.Med.Chem.2016,59,3471に従って調製した)を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(27mg、25%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 392.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.27-7.17(m,2H),7.06(t,J=5.6Hz,1H),6.97-6.85(m,1H),6.80(s,1H),6.36(d,J=3.3Hz,1H),6.26(d,J=3.2Hz,1H),4.16(d,J=5.4Hz,2H),3.52-3.28(m,4H),2.60(s,2H),1.69-1.45(m,4H).
実施例95(35mg、0.087mmol)の撹拌DCM(437μL)及びピリジン(437μL)溶液に、2-プロパンスルホニルクロリド(9.81μL、0.087mmol)を加えた。反応液を50℃にて撹拌した。粗物質を、HPLC(塩基性、方法3)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(7.3mg、16%の収率)。LCMS:m/z 507.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.52(d,J=7.0Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.18-7.07(m,3H),6.88(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.34(s,2H),3.54(t,J=5.5Hz,4H),3.30-3.24(m,1H),2.71(s,2H),1.78(h,J=7.6,7.0Hz,4H),1.38(s,3H),1.36(s,3H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体6及び中間体2(遊離塩基)を用いて調製した。粗生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(110mg、39%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 429.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.75(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.47(m,J=7.3,4.8,2.4Hz,1H),7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.22-7.08(m,2H),6.88(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.36(s,2H),3.52(t,J=5.7Hz,4H),2.68(s,2H),1.82-1.68(m,4H).
工程1:1’-エチル-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体12及び中間体5を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物(15mg、13%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 487.3(M+H).
表題化合物を、実施例19と類似の方法によって、実施例14の代わりに工程1における生成物を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(3mg、31%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 473.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.38-7.27(m,2H),7.06(t,J=5.8Hz,1H),6.95-6.85(m,2H),6.64(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),6.43(ddd,J=8.0,4.5,2.0Hz,1H),5.16(q,J=3.6Hz,1H),4.77(s,1H),4.13(d,J=5.7Hz,2H),3.94(d,J=13.8Hz,2H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),3.39(s,2H),3.11(q,J=6.0Hz,2H),2.87(d,J=11.5Hz,4H),1.81-1.56(m,4H),1.14(t,J=7.0Hz,3H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体13及び中間体5を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(5mg、5%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 447.3(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.51(dd,J=8.5,3.3Hz,1H),7.16(ddd,J=9.3,7.7,3.2Hz,1H),6.81-6.73(m,2H),6.71-6.63(m,1H),4.83(s,1H),4.40(d,J=4.4Hz,2H),3.90(d,J=13.6Hz,2H),3.49(s,1H),3.37(q,J=7.1Hz,2H),3.05-2.93(m,2H),2.84(s,2H),1.90(dt,J=12.6,6.7Hz,2H),1.79(d,J=13.2Hz,3H),1.25(d,J=7.1Hz,3H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに5-(アミノメチル)-2-フルオロアニリンを用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(110mg、37%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 415.3(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.43(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.25(ddd,J=9.3,8.0,3.3Hz,1H),6.94(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),6.86(dd,J=11.2,8.3Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.60-6.51(m,1H),4.22(d,J=4.2Hz,2H),3.95(d,J=13.9Hz,2H),3.10-3.00(m,2H),2.94(s,3H),2.93(s,2H),1.99-1.86(m,2H),1.71(d,J=12.8Hz,2H).
実施例36(300mg、0.654mmol)及びトリエチルアミン(0.547mL、3.93mmol)の氷浴内のTHF溶液(5mL)に、オキシ塩化リン(0.122mL、1.309mmol)を滴加した。反応混合液を5分後に氷浴から取り出して、30分にわたってRTに温めた。混合液を、H2Oでゆっくりクエンチして、分液漏斗に移した。水性層を、EtOAc/THF(1:1)で抽出した(3×100mL)。有機抽出液を組み合わせて、真空内で濃縮した。粗残留物を、逆相HPLC(塩基性、方法1)によって精製して、表題化合物(222mg、60.5%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 539.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.42(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.24(ddd,J=9.3,7.9,3.3Hz,1H),6.95(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.85(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.75(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.52(ddd,J=8.2,4.5,2.1Hz,1H),4.26(s,2H),4.10-4.01(m,2H),4.01-3.92(m,2H),3.38(t,J=5.7Hz,2H),3.11-3.00(m,2H),2.98-2.87(m,5H),1.93(td,J=12.8,4.7Hz,2H),1.79-1.64(m,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ5-(アミノメチル)-2-フルオロアニリン及び中間体5を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/0~90/10)に続いて分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(19mg、19%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 429.3(M+H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.40(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),7.23(ddd,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),6.96-6.83(m,2H),6.78(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.56(ddd,J=8.2,4.4,2.2Hz,1H),4.22(s,2H),4.06-3.92(m,2H),3.44(q,J=7.0Hz,2H),3.08-2.95(m,2H),2.91(s,2H),1.91(td,J=13.0,4.8Hz,2H),1.78(d,J=13.6Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ5-(アミノメチル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド及び中間体2(遊離塩基)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(110mg、37%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:MS m/z 465.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.70(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.31(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.20-7.08(m,2H),6.91-6.83(m,1H),4.35(s,2H),3.76-3.68(m,2H),3.54-3.51(m,4H),2.68(s,2H),1.82-1.67(m,4H).
実施例27(50mg、0.121mmol)、中間体14(粗物質)、及びNaBH(OAc)3(52mg、0.25mmol)のDCM混合液(5mL)を、RTにて16時間撹拌して、DCMと水性NH4Cl溶液に分配した。組み合わせた有機抽出液を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(9mg、14%の収率)。LCMS:m/z 515.4(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.43(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),6.94(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),6.86(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.70(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.56-6.50(m,1H),4.25(s,2H),3.99-3.91(m,2H),3.84-3.75(m,3H),3.73-3.65(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.21(dd,J=13.4,4.9Hz,1H),3.13(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),3.10-3.01(m,2H),2.94(s,3H),2.92(s,2H),1.93(td,J=13.1,4.7Hz,2H),1.76-1.67(m,2H).
工程1:2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-イルカルボキサミド)メチル)安息香酸の合成
THF(10mL)及び水(10mL)中実施例61(5.93g、13.37mmol)に、LiOH(0.641g、26.7mmol)を加えた。反応混合液を、RTにて16時間撹拌した。揮発性物質を真空内で濃縮した。粗残留物を、MeOH/DCMと共に摩砕して、濾過して、減圧オーブン内で16時間乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS:m/z 430.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.63(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.17-7.08(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.91-6.83(m,1H),4.33(s,2H),3.51(t,J=5.8Hz,4H),2.68(s,2H),1.82-1.66(m,4H).
工程1における生成物(0.080g、0.180mmol)のDMF無水溶液(1mL)に、DIPEA(0.047mL、0.271mmol)に続いてHATU(0.103g、0.271mmol)を加えた。混合液を、RTにて15分間撹拌して、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノール(0.025g、0.18mmol)を加えた。反応混合液を、RTにて18時間撹拌した。混合液を、EtOAc(5mL)で希釈して、飽和塩化アンモニウム(2×5mL)及び飽和NaCl(1×5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で濃縮した。粗残留物を、MeOH中に溶解させて、分取逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(63mg、58%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 549.2341(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.65(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.49-7.40(m,1H),7.40-7.26(m,5H),7.21-7.07(m,2H),6.90-6.79(m,1H),4.62-4.56(m,4H),4.35(s,2H),3.51(t,J=5.8Hz,4H),2.67(s,2H),1.82-1.66(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれベンジルアミン及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/EtOAc=60/40~20/80)によって精製して、表題化合物(74mg、35%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 368.05(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.31-7.27(2H,m),7.24-7.20(5H,m),7.12-7.08(1H,m),6.92-6.90(1H,m),6.80(1H,s),4.23-4.22(2H,m),3.46-3.40(4H,m),2.61(2H,s),1.60-1.55(4H,m).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(2,4-ジメチルフラン-3-イル)メタンアミンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、HPLC(ギ酸、方法3)によって精製して、表題化合物(29mg、27%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 386.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.29-7.10(m,3H),6.94-6.85(m,1H),6.79(s,1H),6.64(t,J=5.3Hz,1H),3.95(d,J=5.1Hz,2H),3.56-3.21(m,4H),2.59(s,2H),2.20(s,3H),1.89(s,3H),1.64-1.44(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ(3-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 453.2(M+H).
工程1:N-(3-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1及び中間体2の代わりにそれぞれ中間体15及び中間体3を用いて調製した。LCMS:m/z 573.6(M+H).
工程1における生成物を、THF(20mL)中に取った。これに、TBAF(1M THF溶液、6.70mL、6.70mmol)を加えた。混合液をRTにて2時間撹拌して、水性NH4ClとEtOAcに分配した。組み合わせた有機抽出液を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物(1.33g、86%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 459.5(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.44-7.28(m,2H),7.03(t,J=5.9Hz,1H),7.00-6.87(m,2H),6.63(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.42(ddd,J=8.1,4.5,2.0Hz,1H),5.24-5.07(m,1H),4.77(t,J=5.5Hz,1H),4.13(d,J=5.6Hz,2H),4.01-3.81(m,2H),3.57(q,J=5.9Hz,2H),3.12(q,J=5.9Hz,2H),2.98-2.79(m,7H),1.76(td,J=12.8,4.6Hz,2H),1.64-1.49(m,2H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)に続くHPLC(塩基性、方法3)によって精製して、表題化合物(29mg、36%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 358.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.57(s,1H),7.45(s,2H),7.30-7.12(m,2H),6.95-6.85(m,1H),6.86-6.73(m,2H),4.07(d,J=5.4Hz,2H),3.53-3.19(m,4H),2.60(s,2H),1.65-1.42(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ5-(アミノメチル)フラン-3-カルボキサミド及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 418.9(M+H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに4-ヒドロキシベンジルアミンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法3)によって精製して、表題化合物(17mg、8%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 384.3(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),7.28-7.16(m,2H),7.09-7.00(m,2H),6.97(t,J=5.8Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),6.80(s,1H),6.71-6.63(m,2H),4.10(d,J=5.8Hz,2H),3.49-3.28(m,4H),2.60(s,2H),1.66-1.46(m,4H).
イソシアン酸4-フルオロベンジル(0.709g、4.69mmol)のTHF溶液(1mL)に、TFA塩としての中間体2(1.42g、4.08mmol)及びヒューニッヒ塩基(2.136mL、12.23mmol)のTHF溶液(1mL)を加えた。混合液をRTにて18時間撹拌した。反応液を、飽和水性NaHCO3中に注いで、EtOAcで抽出した。有機質を組み合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルプラグに通して、MeOH/DCM(5/95)で溶出した。溶媒を真空内で濃縮して、固体をジエチルエーテルと共に摩砕して、表題化合物(1.1g、69%の収率)を得た。LCMS:m/z 386.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.32-7.25(m,3H),7.12(ddd,J=9.2,8.0,3.0Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.85(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.31(s,2H),3.57-3.43(m,4H),2.66(s,2H),1.80-1.63(m,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1及び中間体2の代わりにそれぞれ中間体6及び中間体3を用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM=1:9)に続く分取逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(656mg、48%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 443.1886(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.80-7.73(m,1H),7.53-7.41(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.01-6.92(m,1H),4.37(s,2H),4.03-3.93(m,2H),3.14-3.04(m,2H),2.97(s,3H),2.95(s,2H),2.03-1.91(m,2H),1.78-1.70(m,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに中間体13を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(15mg、22%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 433.3(M+H).
実施例114(900mg、2.15mmol)の撹拌DCM溶液(15mL)に、BBr3(0.6mL、6.47mmol)を、窒素雰囲気下でRTにて加えて、反応液をRTにて4時間撹拌した。反応液を0℃に冷却して、MeOHでクエンチしてから、EtOAcで希釈して、水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/0~90/10)によって精製して、表題化合物(500mg、58%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 402.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ :10.5(1H,s),7.24-7.19(3H,m),7.09-7.05(1H,t),6.90-6.87(1H,m),6.79(1H,s),6.59-6.52(2H,m),4.11-4.10(2H,d),3.45-3.32(4H,m),2.60(2H,m),1.58-1.55(4H,m).
化合物実施例140を、実施例140、工程1に記載する、対応するメチルエステル(43mg、0.081mmol)の加水分解によって調製した。粗カルボン酸生成物(実施例140)をDMF(6mL)中に取って、容量が等しい2つのバイアルに分離した。バイアルの1つに、HATU(145mg、0.381mmol)及びN-Meピペラジン(150μL、1.35mmol)を加えた。混合液をRTにて2時間撹拌して、EtOAcと水性NH4Cl溶液に分配した。組み合わせた有機抽出液を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、逆相HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(11mg、44%の収率)。LCMS:m/z 597.4(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.42(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),6.93(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.85(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.76(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.54-6.45(m,1H),4.24(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.75-3.64(m,4H),3.27(s,2H),3.11-2.99(m,2H),2.93(s,3H),2.92(s,2H),2.49-2.39(m,4H),2.29(s,3H),1.92(td,J=13.0,4.6Hz,2H),1.75-1.66(m,2H),1.35(s,6H).
工程1:(S)-N-(3-(((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1及び中間体2の代わりにそれぞれ中間体16及び中間体3を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た(320mg)。LCMS:m/z 529.4(M+H).
水性HCl溶液(3M、5mL、15mmol)を、工程1における生成物(318mg、0.602mmol)のTHF溶液(5mL)に加えた。混合液をRTにて20分間撹拌して、濃縮して、EtOAcと水性K2CO3に分配した。組み合わせた有機抽出液を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(101mg、34%の収率(2工程にわたる))。LCMS:m/z 489.3(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.42(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),6.94(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),6.86(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.74(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.52(ddd,J=8.2,4.5,2.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.99-3.92(m,2H),3.87-3.79(m,1H),3.61-3.53(m,2H),3.37-3.33(m,1H),3.17-3.00(m,3H),2.94(s,3H),2.92(s,2H),1.96-1.87(m,2H),1.77-1.61(m,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれフラン-3-イルメタンアミン及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 376.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.32(s,1H),7.11-7.03(m,2H),6.29(s,2H),4.07(d,J=8Hz,3H),3.59-3.53(m,2H),3.23(s,1H),2.68(s,2H),1.72-1.63(m,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(1H-ピラゾール-3-イル)メチルアミンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法2)によって精製して、表題化合物(39mg、42%の収率)を、凍結乾燥後に白色の固体として得た。LCMS:m/z 358.4(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.49(s,1H),7.58(s,1H),7.30-7.14(m,2H),7.03-6.85(m,2H),6.81(s,1H),6.08(s,1H),4.21(d,J=5.5Hz,2H),3.54-3.25(m,4H),2.60(s,2H),1.71-1.43(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM=1:9)に続く分取逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(656mg、48%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 473.2002(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.59(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.45-7.25(m,1H),7.20(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.13-6.94(m,2H),6.83-6.68(m,1H),4.25(s,2H),3.61(t,J=5.8Hz,2H),3.52-3.34(m,6H),2.57(s,2H),1.79-1.56(m,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体17を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(35mg、50%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z=441.3(M+Na).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.30-7.15(m,2H),6.96-6.84(m,3H),6.78(s,1H),6.47(dd,J=11.6,7.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.08(d,J=5.4Hz,2H),3.49-3.32(m,4H),2.60(s,2H),1.67-1.47(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン及び中間体5を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(6mg、4%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 447.2004(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.50(d,1H),7.20-7.10(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.80-6.73(m,1H),6.73-6.67(m,1H),4.34(d,J=5.6Hz,2H),3.94-3.85(m,2H),3.36(q,J=7.1Hz,2H),3.04-2.92(m,2H),2.83(s,2H),1.93-1.74(m,4H),1.25-1.19(m,3H).
実施例43(50mg、0.124mmol)のDMF溶液(1.2mL)に、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(34mg、0.16mmol)及び炭酸セシウム(60.8mg、0.186mmol)を加えた。反応混合液を70℃に一晩加熱した。反応混合液を水で希釈して、EtOAcで抽出した。EtOAc層を濃縮して、HPLC(塩基性、方法5)に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc)で精製して、表題化合物(8mg、6%の収率)を得た。LCMS:m/z 484.1(M+H);1H NMR(400MHz,DCM-d2)δ 1.83(m,4H),2.71(s,2H),3.30-3.52(m,4H),4.40(s,2H),4.46(q,J=8.1Hz,2H),6.64(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.70-6.82(m,2H),7.09-7.17(m,1H),7.36(dd,J=8.3,6.7Hz,1H),7.44(dd,J=8.9,3.0Hz,1H).NHプロトンは観察されなかった。
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに中間体18を用いて調製した。生成物を、SFC(カラム:Phenomenex Kinetex Biphenyl 21.2×150mm 5μm;移動相:MeOH)に続く分取HPLC(塩基性、方法6)によって精製して、表題化合物(10mg、17%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 443.3(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.34(ddd,J=8.9,6.7,3.2Hz,2H),7.10-6.86(m,3H),6.29-6.21(m,2H),6.10(s,1H),4.09(d,J=5.6Hz,2H),3.88(d,J=13.6Hz,2H),3.01(dt,J=12.1,6.1Hz,2H),2.87(d,J=27.5Hz,7H),1.75(td,J=12.6,4.0Hz,2H),1.56(d,J=12.8Hz,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタンアミン及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 429.9(M+H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ4-(アミノメチル)フェノール及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 402.1(M+H).
実施例27(17mg、0.041mmol)の撹拌DCM溶液(300μL)に、ピリジン(3.32μl、0.041mmol)及びメシルクロリド(3.24μl、0.041mmol)を加えた。反応液を50℃にて2時間加熱した。物質を、逆相HPLC(塩基性、方法2)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(8mg、39.2%の収率)。LCMS:m/z 493.1(M+H).1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.33(dd,J=8.6,3.2Hz,2H),7.15(ddd,J=9.3,8.0,3.2Hz,1H),6.99(dd,J=7.9,1.5Hz,2H),6.85(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),4.22(s,2H),3.87(d,J=14.0Hz,2H),3.02-2.93(m,3H),2.87(s,3H),2.86(s,3H),2.84(s,1H),1.87(td,J=13.1,4.8Hz,2H),1.62(d,J=12.2Hz,2H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体4を用いて調製した。中間体2はTFA塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く、水/アセトニトリル(95/5v/v)内での再結晶によって精製して、表題化合物(331mg、35%の収率)を結晶性の黄色の固体として得た。LCMS:m/z 401.2(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.27-7.17(m,2H),6.96(t,J=5.8Hz,1H),6.94-6.82(m,2H),6.80(s,1H),6.76(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.67(dd,J=9.3,8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.06(d,J=5.5Hz,2H),3.51-3.26(m,4H),2.60(s,2H),1.66-1.47(m,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体20を用いて調製した。中間体2はTFA塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(25mg、37%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 419.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.30-7.15(m,2H),6.99-6.86(m,2H),6.85-6.72(m,2H),6.49(td,J=8.4,1.7Hz,1H),5.34(s,2H),4.12(d,J=5.3Hz,2H),3.49-3.27(m,4H),2.60(s,2H),1.65-1.45(m,4H).
工程1:メチル2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)ベンゾアートの合成
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1及び中間体2の代わりにそれぞれ中間体21及び中間体3を用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタン=3/7)によって精製して、表題化合物(1.2g、30%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 458.5(M+H).
THF(10mL)及び水(5mL)中の工程1における生成物(1.2g、2.62mmol)に、NaOHの6N溶液(2mL、12mmol)を加えた。反応混合液をRTにて3時間撹拌した。揮発性物質を真空内で濃縮した。粗残留物を、撹拌しながらHClの3N水溶液を滴加した。生成物を溶液から析出させて、濾過して、減圧オーブン内で16時間乾燥させて、表題化合物を得た。(0.3g、27%の収率)。LCMS m/z 444.3(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.76-7.73(1H,m),7.49(1H,m),7.37-7.20(4H,m),6.97-6.92(1H,m),4.23-4.21(2H,d),3.91-3.87(2H,d),2.91(3H,s),2.84(3H,s),1.80-1.73(2H,m),1.58-1.54(2H,d).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM=1:9)に続く分取逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(45mg、66%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 501.2364(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.69(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.97(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),4.37(s,2H),4.02-3.93(m,2H),3.58(s,4H),3.40(s,3H),3.14-3.04(m,2H),2.99-2.93(m,5H),2.03-1.90(m,2H),1.78-1.70(m,2H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の(2-メチルフラン-3-イル)メタンアミンを用いて調製した。中間体2は遊離塩基であった。粗残留物を、分取逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(656mg、48%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 372.1728(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.25-7.10(m,2H),7.06-6.96(m,1H),6.74(dd,J=9.1,4.2Hz,1H),6.19(d,J=1.9Hz,1H),4.00(s,2H),3.44-3.29(m,4H),2.54(s,2H),2.14(s,3H),1.70-1.52(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノールの代わりに3-アミノシクロブタノールを用いて調製した。粗残留物を、分取逆相HPLC(塩基性、方法4)を精製して、表題化合物(88mg、98%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 499.2166(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.50-7.42(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.20(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),6.80-6.72(m,1H),4.24(s,2H),3.98-3.85(m,2H),3.47-3.37(m,4H),2.72-2.59(m,2H),2.57(s,2H),1.90-1.78(m,2H),1.72-1.55(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体21及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(158mg、17.22%の収率)を得た。LCMS:m/z 444.1(M+H).1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.86(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.32(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),6.87(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.59-3.50(m,4H),2.68(s,2H),1.81-1.68(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに中間体22を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(180mg、75%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 457.3(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.48(1H,s),7.37-7.32(2H,m),7.18-7.05(4H,m),7.03-6.94(2H,m),4.18-4.17(2H,d),3.92-3.88(2H,m),3.40(3H,s),2.91(3H,s),2.85(3H,s),1.77-1.74(2H,m),1.58-1.54(2H,m).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ2-(アミノメチル)ピリジン-3-オール及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 403.1(M+H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに中間体23を用いて調製した。中間体2は遊離塩基であった。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(35mg、15%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 443.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.67(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.31(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.21-7.06(m,2H),6.92-6.81(m,1H),4.35(s,2H),3.52(t,J=5.7Hz,4H),2.94(s,3H),2.68(s,2H),1.84-1.65(m,4H).
表題化合物を、中間体1の代わりに中間体24を用いて、実施例1と類似の方法によって調製した。中間体2はTFA塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(18mg、27%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 419.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.27-7.16(m,2H),7.03(t,J=5.7Hz,1H),6.90(ddd,J=8.3,4.5,1.3Hz,1H),6.85-6.71(m,3H),5.03(s,2H),4.07(d,J=5.7Hz,2H),3.50-3.25(m,4H),2.61(s,2H),1.66-1.48(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ6-(アミノメチル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 430.3(M+H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(5mg、4%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 454.1537(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.57-7.49(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.30(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.12(ddd,J=9.2,8.1,3.1Hz,1H),6.90-6.82(m,1H),4.52(s,2H),3.61-3.46(m,4H),2.67(s,2H),1.83-1.67(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミン及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(5mg、4%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 420.1313(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.40-7.27(m,2H),7.21(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.14(ddd,J=9.2,8.1,3.1Hz,1H),7.06(td,J=8.4,2.6Hz,1H),6.87(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.41(s,2H),3.62-3.45(m,4H),2.68(s,2H),1.84-1.67(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ3-(アミノメチル)ベンズアミド及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(58mg、25%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 411.1833(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.81-7.76(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.29(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.12(ddd,J=9.0,8.2,3.1Hz,1H),6.90-6.81(m,1H),4.39(s,2H),3.52(t,J=5.8Hz,4H),2.66(s,2H),1.82-1.65(m,4H).
工程1:6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体19及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法2)によって精製して、表題化合物(13mg、13%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 460.1(M+H).
表題化合物を、実施例3、工程2と類似の方法によって調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法3)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(3.1mg、23%の収率)。LCMS:m/z 446.1(M+H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.30(dd,J=8Hz,1H),7.12(td,J=8Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.86-6.82(m,2H),4.29(s,2H),4.10(t,J=4Hz,2H),3.88(t,J=4Hz,2H),3.53-3.48(m,4H),2.65(s,2H)1.79-1.66(m,4H).
工程1:N-(2,4-ジフルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体25及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、精製なしで次の工程に直接使った。LCMS:m/z 478.0(M+H).
表題化合物を、実施例19と類似の方法によって調製した。生成物を、分取HPLC(カラム:Gemini NX 5μ C18 21.2mm×150mm;移動相:水/ACN中0.05%水酸化アンモニウム)によって精製して、表題化合物(18mg、22%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 464(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.47-7.44(1H,m)7.25-7.05(2H,m),6.86-6.81(1H,t),6.64-6.61(1H,m),4.89-4.86(2H,br s),4.38-4.37(2H,d),4.31(1H,s),3.96-3.93(2H,br),3.40-3.39(3H,m),2.68(1H,s),2.13(1H,t),1.83-1.74(4H,m).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(21mg、31%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 372.3(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1H),7.30-7.13(m,2H),6.95-6.83(m,2H),6.80(s,1H),5.83(s,1H),4.12(d,J=5.5Hz,2H),3.51-3.21(m,4H),2.60(s,2H),2.15(s,3H),1.65-1.45(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ5-(アミノメチル)-2-フルオロアニリン及び中間体26(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/0~90/10)に続く分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(44mg、34%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 419.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.44(ddd,J=11.4,8.5,2.9Hz,1H),7.22-7.05(m,1H),7.00(t,J=5.8Hz,1H),6.87(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.64(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),6.48(s,1H),6.38(ddd,J=8.0,4.4,2.1Hz,1H),5.06(s,2H),4.07(d,J=5.6Hz,2H),3.78-3.50(m,2H),3.08(dt,J=13.4,6.3Hz,2H),2.79(s,2H),1.79-1.54(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体27及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、分取TLC(ヘキサン/EtOAc=20/80)によって精製して、表題化合物(60mg、60%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 447.05(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ :7.67-7.65(2H,d),7.51-7.44(2H,m),7.23-7.19(2H,d),6.91-6.89(1H,m),4.26(2H,s),3.63-3.42(4H,m),2.6(2H,s),1.60-1.55(4H,m).
工程1:N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-1’-エチル-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体28及び中間体5を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(11mg、11%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 505.3(M+H).
表題化合物を、実施例19と類似の方法によって調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(4mg、41%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 491.3(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.40(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),7.23(ddd,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),6.90(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.86-6.76(m,1H),6.69(td,J=8.2,5.9Hz,1H),4.34(s,2H),4.00(d,J=14.1Hz,2H),3.67(t,J=5.6Hz,2H),3.49-3.37(m,4H),3.08-2.96(m,2H),2.91(s,2H),1.98-1.70(m,4H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1及び中間体2の代わりにそれぞれ4-(アミノメチル)アニリン及び中間体3を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(42mg、32%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 419.2(M+Na);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.41-7.29(m,2H),7.01-6.84(m,4H),6.53-6.42(m,2H),4.90(s,2H),4.05(d,J=5.6Hz,2H),3.96-3.83(m,2H),2.95-2.80(m,7H),1.75(td,J=12.8,4.6Hz,2H),1.62-1.48(m,2H).
工程1:N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-6’-フルオロ-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体10及び中間体2(遊離塩基)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法3)によって精製して、表題化合物を得た。HRMS:m/z 477.2118(M+H).
表題化合物を、実施例3、工程2と類似の方法によって調製した。生成物を、分取SFC(カラム:Princeton AMINO 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(22mg、41%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。HRMS:m/z 462.1879(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.29(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.88-6.69(m,3H),4.31(s,2H),3.73(t,J=5.7Hz,2H),3.50(h,J=9.5Hz,4H),3.23(t,J=5.7Hz,2H),2.65(s,2H),1.71(tdt,J=13.3,7.4,4.6Hz,4H).
表題化合物を、実施例19と類似の方法によって調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(8mg、13%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 445.3(M+H).1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.29(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.12(ddd,J=9.0,8.2,3.1Hz,1H),6.94-6.78(m,2H),6.71(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.52(ddd,J=8.1,4.5,2.1Hz,1H),4.25(s,2H),3.73(t,J=5.7Hz,2H),3.59-3.44(m,5H),3.25(d,J=5.7Hz,2H),2.65(s,2H),1.72(tdt,J=13.3,7.8,4.6Hz,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体29を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。粗物質を、分取TLCプレート上に、DCM中の移動相7%メタノールを溶離液として用いて精製して、表題化合物(65gm、059%の収率)を得た。LCMS:m/z 443.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93(1H,s),7.65(1H,d),7.24-7.18(3H,m),7.03-6.98(2H,m),6.92-6.89(1H,m),6.80(1H,m),4.18(2H,d),3.44-3.38(4H,m),2.61(2H,s),2.22(3H,s),1.59-1.55(4H,m)
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体30を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(14mg、21%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 419.3(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.28-7.14(m,2H),6.97-6.84(m,1H),6.76(s,1H),6.55(t,J=4.9Hz,1H),6.21-6.07(m,2H),5.60(s,2H),4.08(d,J=4.9Hz,2H),3.44-3.23(m,4H),2.58(s,2H),1.65-1.41(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノールの代わりにN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(135mg、97%の収率)を得た。HRMS:m/z 500.2529(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.68(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.43(ddd,J=8.4,4.9,2.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),6.90-6.81(m,1H),4.34(s,2H),3.57-3.44(m,6H),2.66(s,2H),2.57(t,J=6.9Hz,2H),2.31(s,6H),1.82-1.65(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノールの代わりに2-アミノエタノールHCl塩を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(45mg、81%の収率)を得た。HRMS:m/z 487.2182;1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.69(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.30-7.21(m,1H),7.15(dd,J=10.9,8.4Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),4.34(s,2H),3.99-3.91(m,2H),3.70(t,J=5.8Hz,2H),3.51(t,J=5.8Hz,2H),3.13-3.01(m,2H),2.94(s,3H),2.93(s,2H),2.00-1.88(m,2H),1.76-1.68(m,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ(5-(アミノメチル)-2-フルオロフェニル)メタノール及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(60mg、35.7%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 416.1780(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.44-7.36(m,1H),7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.18-7.08(m,1H),7.05-6.96(m,1H),6.91-6.82(m,1H),4.65(s,2H),4.33(s,2H),3.60-3.43(m,4H),2.67(s,2H),1.82-1.65(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体13及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(10mg、12%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 419.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.29-7.16(m,2H),6.99(t,J=5.7Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),6.86-6.74(m,2H),6.53-6.36(m,1H),5.12(s,2H),4.18(d,J=5.4Hz,2H),3.46-3.35(m,4H),2.61(s,2H),1.56(qq,J=7.8,3.8Hz,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ(4-フルオロフェニル)メタンアミン及び中間体31を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物(21mg、21%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 440.2(M+H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ :7.39(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.31(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),7.20(ddd,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),7.07-6.97(m,2H),6.82(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),5.84-5.71(m,1H),5.56(dtd,J=15.3,4.5,1.6Hz,1H),4.32(s,2H),4.05-3.90(m,4H),3.06-2.96(m,2H),2.95(s,2H),1.89(td,J=13.1,4.8Hz,2H),1.78-1.67(m,5H).
表題化合物を、実施例19と類似の方法によって調製した。生成物を、分取SFC(カラム:Princeton AMINO 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(10mg、39%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 459.2(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.53(dd,J=8.5,3.2Hz,1H),7.17(ddd,J=9.2,7.7,3.2Hz,1H),7.02(t,J=7.2Hz,1H),6.76(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),6.42(d,J=18.3Hz,2H),5.01(s,1H),4.35(d,J=4.2Hz,2H),3.94(d,J=4.4Hz,2H),3.81(d,J=13.2Hz,2H),3.30-3.18(m,2H),3.04(t,J=11.5Hz,2H),2.88(s,3H),2.83(s,2H),1.89(td,J=13.1,4.4Hz,2H),1.73(d,J=13.2Hz,2H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体32を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(13mg、19%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 439.2(M+Na);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.26-7.17(m,2H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),6.98-6.87(m,3H),6.78(s,1H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),5.16(s,2H),4.05(d,J=5.6Hz,2H),3.49-3.32(m,4H),2.60(s,2H),1.66-1.47(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノールの代わりに3-アミノプロパン-2-オールを用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題ラセミ化合物(20mg、44%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 501.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(td,J=5.9,3.4Hz,1H),7.53(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),7.36(qd,J=7.9,4.9Hz,3H),7.25-7.13(m,2H),7.01-6.91(m,1H),4.75(d,J=4.8Hz,1H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),3.90(dt,J=13.4,3.4Hz,2H),3.76(p,J=5.8Hz,1H),3.20(t,J=5.9Hz,2H),2.88(d,J=23.4Hz,7H),1.77(dt,J=12.7,6.4Hz,2H),1.57(d,J=12.8Hz,2H),1.07(d,J=6.2Hz,3H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに4-アミノベンジルアミンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(23mg、32%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 383.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.29-7.14(m,2H),6.97-6.83(m,4H),6.80(s,1H),6.53-6.42(m,2H),4.90(s,2H),4.05(d,J=5.6Hz,2H),3.48-3.27(m,4H),2.60(s,2H),1.65-1.46(m,4H).
表題化合物を、実施例31と類似の方法によって、中間体14の代わりに中間体33を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(7mg、5%の収率)を得た。LCMS:m/z 526.3(M+H).1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.43(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),6.94(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.86(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.74(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.56-6.47(m,1H),4.25(s,2H),4.00-3.89(m,2H),3.54-3.47(m,4H),3.39-3.33(m,2H),3.11-3.01(m,2H),2.93(s,3H),2.92(s,2H),2.34(t,J=8.1Hz,2H),2.04-1.87(m,4H),1.75-1.67(m,2H).
工程1:N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに中間体28を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(30mg、43%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 491.3(M+H).
表題化合物を、実施例19と類似の方法によって調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(12mg、52%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 477.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.40-7.28(m,2H),7.08-6.93(m,2H),6.88(ddd,J=11.7,8.6,1.5Hz,1H),6.57(td,J=8.2,6.1Hz,1H),4.82(dt,J=6.3,3.3Hz,1H),4.73(t,J=5.3Hz,1H),4.19(d,J=5.4Hz,2H),3.90(d,J=13.7Hz,2H),3.50(q,J=5.7Hz,2H),3.27(q,J=6.0Hz,2H),2.88(d,J=23.3Hz,7H),1.77(td,J=12.8,4.5Hz,2H),1.57(d,J=12.9Hz,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに中間体46を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物(52mg、41%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:MS m/z 444.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.50-7.40(m,2H),7.31-7.22(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.02-6.91(m,2H),5.11(q,J=6.5Hz,1H),4.34(s,2H),4.01-3.93(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.96(s,3H),2.94(s,2H),2.01-1.89(m,2H),1.77-1.69(m,2H),1.43(d,J=6.5Hz,3H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタンアミンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法3)によって精製して、表題化合物(26mg、39%の収率)を、凍結乾燥後に白色の固体として得た。LCMS:m/z 406.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.44(s,1H),7.26-7.17(m,2H),7.01(t,J=5.1Hz,1H),6.90(ddd,J=8.5,4.5,1.1Hz,1H),6.79(s,1H),4.25(d,J=5.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.50-3.26(m,4H),2.60(s,2H),1.65-1.45(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノールの代わりに(R)-1-アミノプロパン-2-オールを用いて調製した。粗残留物を、分取逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(43mg、71%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 501.4 (M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.69(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.97(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),4.37(s,2H),4.02-3.93(m,2H),3.58(s,4H),3.40(s,3H),3.14-3.04(m,2H),2.99-2.93(m,5H),2.03-1.90(m,2H),1.78-1.70(m,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ5-(アミノメチル)-2-フルオロアニリン及び中間体2(遊離塩基)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(140mg、37%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 401.1785(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.18-7.08(m,1H),6.92-6.82(m,2H),6.77(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.61-6.53(m,1H),4.23(s,2H),3.50(dq,J=14.4,5.1,4.1Hz,4H),2.67(s,2H),1.82-1.65(m,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体47を用いて調製した。中間体2は遊離塩基であった。粗残留物を、分取逆相HPLC(塩基性、方法2)によって精製して、表題化合物(20.8mg、10%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 426.1465(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.63(d,J=1.9Hz,1H),7.32(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),7.19-7.09(m,1H),6.87(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),6.58(s,1H),4.35(d,J=1.7Hz,2H),3.60-3.44(m,4H),2.68(s,2H),1.83-1.66(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノールの代わりに1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(15mg、35%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 515.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97(d,J=4.5Hz,1H),7.54(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.43-7.27(m,3H),7.27-7.12(m,2H),7.04-6.87(m,1H),4.55(s,1H),4.22(d,J=5.6Hz,2H),3.90(d,J=13.4Hz,2H),3.24(d,J=5.9Hz,2H),2.88(d,J=23.5Hz,7H),1.77(td,J=12.7,4.5Hz,2H),1.57(d,J=12.9Hz,2H),1.11(s,6H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに4-(アミノメチル)-3-フルオロアニリンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(ギ酸、方法3)よって精製して、表題化合物(17mg、23%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 401.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.31-7.14(m,2H),7.02-6.85(m,2H),6.85-6.72(m,2H),6.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.26(dd,J=12.7,2.2Hz,1H),5.22(s,2H),4.09(d,J=5.4Hz,2H),3.52-3.24(m,4H),2.60(s,2H),1.67-1.46(m,4H).
マイクロ波バイアルに、実施例95(25mg、0.062mmol)、DMF(5mL)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.029mL、0.31mmol)、KI(51.8mg、0.312mmol)、及びDIPEA(0.055mL、0.31mmol)を加えた。混合液を、マイクロ波で110℃にて10時間加熱した。次に、混合液を、EtOAcで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題標的化合物(8.9mg、30.8%の収率)を得た。LCMS:m/z 459.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.29(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),6.91-6.82(m,2H),6.71(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),4.25(s,2H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),3.55-3.46(m,4H),3.38(s,3H),2.65(s,2H),1.72(dtt,J=13.5,8.6,3.8Hz,4H),1.33(dd,J=6.7,4.8Hz,1H),1.11(d,J=6.6Hz,2H)
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法で調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法10)によって精製して、表題化合物(7.3mg、28%の収率)を、凍結乾燥後に固体として得た。LCMS:m/z 511.2(M+H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノールの代わりに2,2,2-トリフルオロエタンアミンを用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(31mg、36%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 571.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(td,J=6.3,2.0Hz,1H),7.50(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.42(ddd,J=7.7,5.0,2.3Hz,1H),7.31-7.11(m,4H),6.98-6.86(m,1H),6.79(s,1H),4.23(d,J=5.8Hz,2H),4.08(dddd,J=16.0,9.7,6.1,3.2Hz,2H),3.49-3.32(m,4H),2.61(s,2H),1.58(qdd,J=13.2,9.3,4.4Hz,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体48(44mg、0.209mmol)及び中間体2(遊離塩基)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法5)に続くSFC(カラム:Princeton DIOL 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(20mg、20%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 470.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.29(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.12(ddd,J=9.2,8.2,3.1Hz,1H),6.93-6.81(m,2H),6.69-6.61(m,1H),6.50(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.24(s,2H),4.20-4.11(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.58-3.41(m,4H),3.32(s,3H),2.65(s,2H),1.81-1.63(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体22及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/0~85/15)によって精製して、表題化合物(27mg、12%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 442.9(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ :7.49(1H,s),7.24-7.04(6H,m),6.96(1H,s),6.92-6.88(1H,m),6.79(1H,s),4.18-4.12(2H,d),3.44-3.38(5H,m),2.66(2H,s),1.61-1.53(4H,m).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体34を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(ギ酸、方法4)によって精製して、表題化合物(17mg、23%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z=451.4(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.27-7.17(m,2H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.96-6.87(m,2H),6.87-6.83(m,1H),6.80(s,1H),6.75(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),5.38(s,2H),4.24(d,J=5.3Hz,2H),3.50-3.37(m,4H),2.62(s,2H),1.68-1.50(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノール)の代わりにオキセタン-3-アミンを用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン=0/100~50/50)に続く分取逆相HPLC(塩基性、方法3)によって精製して、表題化合物(90mg、97%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 485.0(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.64-7.57(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.29(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),7.20-7.07(m,2H),6.85(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),5.12(ddt,J=8.2,7.4,6.1Hz,1H),4.97-4.90(m,2H),4.68(t,J=6.5Hz,2H),4.34(s,2H),3.58-3.45(m,4H),2.66(s,2H),1.81-1.69(m,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法で、中間体1の代わりに(3-エチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メタンアミンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 401.4(M+H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに4-アミノメチルイソキサゾールHCl塩を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、逆相HPLC(ギ酸、方法3)によって精製して、表題化合物(22mg、28%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 359.4(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.54(s,1H),8.36(s,1H),7.30(dd,J=12,4Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.84(dd,J=12,4Hz,1H),4.20(s,2H),3.57-3.39(m,4H),2.65(s,2H),1.79-1.60(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)メタンアミン及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 470.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.23-7.20(m,5H),6.61(s,1H),4.34(s,2H),3.74-3.68(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.81(s,2H),1.83-1.80(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体42及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/0~90/10)に続く分取逆相HPLC(カラム:Zorbax xdb C18 5μ 21.2mm×150mm;移動相:水/MeCN)によって精製して、表題化合物(29mg、20%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 446.95(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.48-7.43(2H,m),7.08 -7.07(1H,d),6.91(1H,m),6.67-6.63(1H,m),5.94(1H,br,s),5.11(1H,br,s),4.42-4.37(3H,m),3.49-3.48(1H,d),3.41-3.38(4H,m),2.67(2H,s)1.79-1.59(4H,m).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メタンアミンを用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法5)に続くSFC(カラム:Princeton DIOL20×150mm 5μM;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(15.6mg、10%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 384.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.29(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),7.11(ddd,J=9.1,8.2,3.1Hz,1H),6.84(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),5.86(d,J=1.2Hz,1H),4.03(d,J=4.6Hz,2H),3.50-3.43(m,4H),2.64(s,2H),2.17(d,J=10.8Hz,6H),1.70(qdd,J=13.3,9.1,4.8Hz,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体35を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(28mg、41%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 439.3(M+Na);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.26-7.17(m,2H),7.00-6.88(m,2H),6.84(t,J=5.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.58(d,J=2.2Hz,1H),6.47(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),5.21(s,2H),4.14(d,J=5.5Hz,2H),3.51-3.34(m,4H),2.61(s,2H),1.69-1.48(m,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体36を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(8mg、13%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 489.3(M+39);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.27-7.16(m,2H),7.04-6.86(m,4H),6.79(s,1H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.07(d,J=5.6Hz,2H),3.50-3.32(m,4H),2.59(s,2H),1.67-1.46(m,4H).
表題化合物を、実施例44と類似の方法によって、N-Meピペラジンの代わりにモルホリンを用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(9mg)。LCMS:m/z 584.4(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.42(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),6.93(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.85(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.76(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.54-6.46(m,1H),4.24(s,2H),3.99-3.90(m,2H),3.71-3.59(m,8H),3.27(s,2H),3.10-3.01(m,2H),2.93(s,3H),2.92(s,2H),1.92(td,J=12.9,4.7Hz,2H),1.74-1.66(m,2H),1.35(s,6H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法5)に続くSFC(カラム:Princeton DIOL 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(15mg、15%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:MS m/z 416.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),6.86(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),6.73(dd,J=11.1,2.4Hz,1H),6.61(td,J=8.4,2.4Hz,1H),4.30(s,2H),3.84(s,3H),3.56-3.46(m,4H),2.66(s,2H),1.72(tdt,J=13.2,7.7,4.6Hz,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ(2-メトキシピリジン-4-イル)メタンアミン及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 417.1(M+H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体37を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(28mg、38%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 397.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.29-7.14(m,2H),6.95-6.87(m,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.64(t,J=5.3Hz,1H),6.39-6.28(m,2H),4.81(s,2H),4.05(d,J=5.3Hz,2H),3.50-3.25(m,4H),2.60(s,2H),2.13(s,3H),1.68-1.44(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって、実施例58、工程2由来の生成物、及び(S)-1-アミノプロパン-2-オールを用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法3)によって精製して、表題化合物(20mg、34%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 501.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(td,J=5.6,3.3Hz,1H),7.53(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),7.46-7.29(m,3H),7.28-7.12(m,2H),7.04-6.88(m,1H),4.74(d,J=4.8Hz,1H),4.22(d,J=5.6Hz,2H),3.90(dt,J=13.5,3.8Hz,2H),3.76(qd,J=6.2,4.9Hz,1H),3.20(t,J=5.9Hz,2H),2.88(d,J=23.3Hz,7H),1.77(td,J=12.8,4.5Hz,2H),1.57(d,J=12.7Hz,2H),1.07(d,J=6.3Hz,3H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに3-アミノメチルイソキサゾールHCl塩を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc)に続く逆相HPLC(TFA、方法3)によって精製した。濃縮後、生成物をMeOH中に取って、カートリッジに通して、TFAを除去して、表題化合物(45mg、56%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 359.4(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.56(d,J=1.6Hz,1H),7.29(dd,J=12,4Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),6.85(dd,J=12,4Hz,1H),6.42(d,J=1.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.58-3.43(m,4H),2.65(s,2H),1.80-1.65(m,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに中間体38を用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法3)によって精製して、表題化合物(5mg、7%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 419.3(M+Na);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.27-7.16(m,2H),6.95-6.86(m,1H),6.86-6.72(m,4H),6.51(d,J=7.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.03(d,J=5.6Hz,2H),3.48-3.33(m,4H),2.59(s,2H),2.02(s,3H),1.66-1.46(m,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに6-(アミノメチル)インドールを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法4)よって精製して、表題化合物(32mg、33%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 407.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.17(m,4H),7.08(t,J=5.7Hz,1H),6.96-6.87(m,2H),6.81(s,1H),6.39-6.31(m,1H),4.31(d,J=5.7Hz,2H),3.56-3.26(m,4H),2.61(s,2H),1.67-1.46(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法で調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法10)によって精製して、表題化合物(7.5mg、28%の収率)を、凍結乾燥後に固体として得た。LCMS:m/z 524.2(M+H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法で調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法10)によって精製して、表題化合物(12.1mg、48%の収率)を、凍結乾燥後に固体として得た。LCMS:m/z 499.2(M+H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ(5-メチルチオフェン-2-イル)メタンアミン及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 406.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.24-7.15(m,2H),7.15(dd,J=4Hz,1H),6.57(dd,J=4Hz,1.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.70-3.64(m,2H),3.37-3.33(m,2H),2.80(s,2H),2.42(s,3H),1.84-1.74(m,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりにイソキサゾール-5-イルメタンアミンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、HPLC(ギ酸、方法3)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(65mg、66%の収率)。LCMS:m/z 359.5(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.28(br s,1H),7.29(dd,J=8,4Hz,1H),7.19-7.06(m,1H),6.85(dd,J=8,4Hz,1H),6.24(br s,1H),4.47(s,2H),3.60-3.40(m,4H),2.66(s,2H),1.84-1.63(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ(6-フルオロピリジン-3-イル)メタンアミン及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 405.2(M+H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(5-(アミノメチル)-2,4-ジフルオロアニリン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体49及び中間体2(遊離塩基)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法4)に続くSFC(カラム:Princeton DEAP 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(33mg、1%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。HRMS:m/z 419.1689(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.31(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.19-7.08(m,1H),6.91-6.77(m,3H),4.30(s,2H),3.60-3.42(m,4H),2.67(s,2H),1.73(tdt,J=13.2,7.6,4.4Hz,4H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メタンアミンを用いて調製した。生成物を、HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物を黄色の固体(48mg、39%の収率)として得た。LCMS:m/z 440.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.29(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.11(ddd,J=9.2,8.1,3.1Hz,1H),6.85(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),6.15(d,J=1.4Hz,1H),4.27(q,J=1.6Hz,2H),3.54-3.43(m,4H),2.65(s,2H),2.29(t,J=1.1Hz,3H),1.80-1.64(m,4H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法で調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法10)によって精製して、表題化合物(3.9mg、16%の収率)を、凍結乾燥後に固体として得た。LCMS:m/z 467.2(M+H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ(3-(アミノメチル)フェニル)メタノール及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 416.0(M+H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(3-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)メタンアミンを用いて調製した。中間体2は遊離塩基であった。粗残留物を、分取逆相HPLC(塩基性、方法3)によって精製して、表題化合物(44mg、3%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。HRMS:m/z 372.1728(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.80-7.76(m,1H),7.71(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.40(t,J=7.7Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.17-7.07(m,3H),6.85(dd,J=9.1,4.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.61-3.48(m,4H),2.66(s,2H),1.83-1.66(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体39及び中間体2を用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法2)によって精製して、表題化合物(23.5mg、21%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 479.3(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.44(d,J=8Hz,1H),7.30(dd,J=8Hz,1H),7.15-7.09(m,3H),6.85(dd,J=4Hz,1H),4.32(s,2H),3.51(t,J=8Hz,4H),2.99(s,3H),2.68(s,2H),1.79-1.70(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、中間体1及び中間体2の代わりにそれぞれ(5-(アミノメチル)-2-フルオロフェニル)メタノールHCl塩及び中間体26(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(85mg、40%の収率)を黄色のふわふわの固体として得た。HRMS:m/z 434.1700(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.40(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.18-7.09(m,1H),6.99(dd,J=10.0,8.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.33(s,2H),3.73-3.63(m,2H),3.40-3.32(m,2H),2.79(s,2H),1.86-1.72(m,4H).
実施例95(35mg、0.087mmol)の撹拌THF溶液(874μL)に、K2CO3(18.12mg、0.131mmol)に続いてシクロプロパンスルホニルクロリド(8.9μL、0.087mmol)を加えた。反応混合液をRTにて撹拌した。3時間後、さらにシクロプロパンスルホニルクロリド(26.7μL、0.261mmol)及びK2CO3(54.36mg、0.393mmol)を加えた。一晩でのSMの消費は明らかにならなかったので、次に反応液を濾過して、K2CO3を除去して、濃縮して、DCM:ピリジン(900μL、1:1のv/v比)で再構成した。反応液を50℃に加熱して、5時間撹拌した。物質を濃縮してゴム状の油にして、DMSO中に再懸濁させて、HPLC(塩基性、方法2)に続くSFC(カラム:Phenomenex Kinetex Biphenyl、21.2×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。(7.7mg、17%の収率)。LCMS:m/z 503.1(M-H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.29(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.15-7.09(m,3H),6.85(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.32(s,2H),3.52(t,J=5.7Hz,5H),2.68(s,2H),2.57(ddd,J=12.9,8.0,4.8Hz,1H),1.75(h,J=8.0,7.5Hz,4H),1.05-0.99(m,2H),0.99-0.89(m,2H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチルアミンヒドロクロリドを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(ギ酸、方法3)によって精製して、表題化合物(32mg、36%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 374.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39(t,J=5.5Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),6.91(ddd,J=8.4,4.5,1.2Hz,1H),6.83(s,1H),4.41(d,J=5.5Hz,2H),3.53-3.21(m,4H),2.61(s,2H),2.30(s,3H),1.72-1.47(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体45及び中間体2(遊離塩基)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(65mg、48%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 412.3(M-OH);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),7.02-6.92(m,1H),6.86(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),5.11(q,J=6.5Hz,1H),4.34(s,2H),3.59-3.48(m,4H),2.67(s,2H),1.82-1.67(m,4H),1.43(d,J=6.5Hz,3H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに5-(アミノメチル)ピリジン-2-アミンを用いて調製した。中間体2は遊離塩基であった。粗残留物を、分取逆相HPLC(塩基性、方法2)によって精製して、表題化合物(75mg、62%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 384.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.81(d,J=2.3Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.29(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),6.84(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),6.54(d,J=8.5Hz,1H),4.17(s,2H),3.56-3.38(m,4H),2.64(s,2H),1.81-1.62(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ2-(アミノメチル)-5-フルオロアニリン及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。粗残留物を、SFC(カラム:Princeton DEAP 20×150mm 5μm;移動相:MeOH)によって精製して、表題化合物(29mg、9%の収率)を、真空内での濃縮後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 401.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),7.02-6.92(m,1H),6.86(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),5.11(q,J=6.5Hz,1H),4.34(s,2H),3.59-3.48(m,4H),2.67(s,2H),1.82-1.67(m,4H),1.43(d,J=6.5Hz,3H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれオキサゾール-4-イルメタンアミン及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。生成物を、分取TLC(DCM/MeOH=90/10)によって精製して、表題化合物(85mg、48%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 358.95(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ :8.24(1H,s),7.78(1H,m),7.21-7.16(2H,m),6.95-6.92(1H,m),6.88-6.85(1H,m),6.76(1H,s),4.08-4.07(2H,d),3.39-3.35(4H,m),2.57(2H,s),1.57-1.50(4H,m).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンの代わりに中間体43を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(カラム:Gemini NX 5μ C18 21.2mm×150mm;移動相:水/ACN中0.01%水酸化アンモニウム)によって精製して、表題化合物(35mg、19%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 458.1(M+H-18);1H NMR(400MHz,MeOH-d)δ :7.54-7.52(1H,m),7.42-7.39(1H,m),7.23-7.26(1H,m),7.14-(1H,m),6.96-6.91(2H,m),4.31-4.30(2H,m),3.95-3.92(2H,m),3.07-3.01(2H,t),3.04-2.91(5H,m),1.92-1.97(2H,m),1.71-1.53(2H,d),1.68-1.53(6H,s).
工程1:メチル3-((2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロパノアートの合成
化合物実施例27(153mg、0.369mmol)、中間体40(粗物質)、及びNaBH(OAc)3(120mg、0.566mmol)のDCM混合液(5mL)を、RTにて24時間撹拌して、DCMと水性NH4Cl溶液に分配した。組み合わせた有機抽出液を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 529.3(M+H).
水性KOH(KOH 150mg、2.67mmol(2mL水中に溶解))を、工程1における生成物のメタノール溶液(2mL)に加えた。混合液を60℃にて2時間加熱して、RTに冷却して、EtOAcと水性1M HClに分配した。組み合わせた有機抽出液を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、逆相HPLC(ギ酸、方法5)によって精製して、表題化合物を黄色の固体(17mg、9%の収率(2工程にわたる))として得た。LCMS:m/z 515.4(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.42(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),6.93(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.85(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.78(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.53-6.46(m,1H),4.24(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.28(s,2H),3.11-2.99(m,2H),2.93(s,3H),2.92(s,2H),1.91(td,J=12.5,4.2Hz,2H),1.76-1.65(m,2H),1.24(s,6H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体50及び中間体2(HCl塩)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(18mg、12%の収率)を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 410.0(M+H);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.46 7.92-7.89(1H,d),7.62-7.51(1H,m),7.34-7.20(4H,m),6.94-6.90(1H,m),6.83(1H,s),4.61-4.59(2H,d),3.51-3.34(4H,m),1.61(4H,m)
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体6及び中間体44を用いて調製した。生成物を、分取TLC(DCM/MeOH=90/10)によって精製して、表題化合物(18mg、10%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 442.95(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ :7.65(bs,1H),7.56-7.54(m,1H),7.37(m,1H),7.22-7.10(m,3H),5.52(m,1H),4.22-4.21(d,2H),3.65-3.63(m,1H),3.12(m,1H),2.72(s,1H),2.17(s,2H),1.71-1.66(m,3H).
表題化合物を、実施例32、工程2と類似の方法によって、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノールの代わりにプロピルアミンを用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(33mg、41%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 471.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25(q,J=5.2Hz,1H),7.47(dd,J=6.9,2.3Hz,1H),7.36(ddd,J=7.6,4.9,2.4Hz,1H),7.31-7.11(m,4H),6.98-6.86(m,1H),6.79(s,1H),4.21(d,J=5.7Hz,2H),3.49-3.33(m,4H),3.20(q,J=6.9Hz,2H),2.61(s,2H),1.67-1.42(m,6H),0.89(t,J=7.4Hz,3H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 453.2(M+H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1の代わりに(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミンを用いて調製した。中間体2はHCl塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/DCM)に続く逆相HPLC(塩基性、方法3)によって精製して、表題化合物(26mg、39%の収率)を、凍結乾燥後に白色の固体として得た。LCMS:m/z 372.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49(s,1H),7.26(s,1H),7.25-7.18(m,2H),6.95-6.86(m,1H),6.86-6.75(m,2H),4.02(d,J=5.4Hz,2H),3.76(s,3H),3.49-3.21(m,4H),2.60(s,2H),1.65-1.42(m,4H).
工程1:6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエトキシ)メチル)ベンジル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体41及び中間体2を用いて調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(38mg、18%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 474.2(M+H).
表題化合物を、実施例70、工程2と類似の方法によって調製した。生成物を、逆相HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物(38mg、99%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z 479.2(M+H).
工程2における生成物(38mg、0.079mmol)のアセトニトリル溶液(397μL)に、エタノールアミン(14μL、0.24mmol)を加えた。反応混合液を、RTにて3時間撹拌した。反応をブラインでクエンチして、DCMで抽出した(2×5mL)。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。次に、残留物を、HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(15mg、40.8%の収率)。LCMS:m/z 459.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.28-7.21(m,2H),7.16(ddd,J=7.5,5.0,2.3Hz,1H),7.05(ddd,J=9.0,8.2,3.1Hz,1H),6.96(dd,J=9.9,8.5Hz,1H),6.78(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.77(s,2H),3.64-3.58(m,2H),3.49-3.38(m,4H),2.67(t,J=5.5Hz,2H),2.59(s,2H),1.75-1.58(m,4H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法によって、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン及び中間体3の代わりにそれぞれ中間体51及び中間体2(遊離塩基)を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(85mg、34%の収率)を、真空内での濃縮後に黄色の固体として得た。LCMS:m/z 479.1(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.51-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,2H),7.18-7.05(m,2H),6.94-6.79(m,1H),4.40(s,2H),4.33(s,2H),3.56-3.46(m,4H),2.69(s,2H),1.79-1.70(m,4H).
工程1:エチル3-((2-フルオロ-5-((6’-フルオロ-1’-メチル-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)プロパノアートの合成
実施例27(110mg、0.265mmol)、3-ブロモプロピオン酸エチル(250mg、1.381mmol)、及び炭酸カリウム(120mg、0.868mmol)のDMF混合液(3mL)を、90℃にて16時間加熱して、RTに冷却して、EtOAcとブラインに分配した。組み合わせた有機抽出液を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮した。残留粗生成物を、次の工程に直接用いた。LCMS:m/z 515.4(M+H).
水酸化カリウム(520mg、9.27mmol)の水溶液(2mL)を、工程1における生成物のMeOH溶液(2mL)に加えた。混合液をRTにて30分間撹拌して、MeOHのほとんどを真空内で除去した。粗反応混合液を、EtOAcと水性0.5M HClに分配した。組み合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させて、濃縮して、逆相HPLC(ギ酸、方法4)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(8mg、6%の収率(2工程にわたる))。LCMS:m/z 487.3(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.45(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),6.96(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),6.88(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.75(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.59-6.50(m,1H),4.28(s,2H),4.04-3.91(m,2H),3.46(t,J=6.8Hz,2H),3.13-3.04(m,2H),2.96(s,3H),2.95(s,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),1.95(td,J=13.1,4.6Hz,2H),1.79-1.68(m,2H).
表題化合物を、実施例1と類似の方法によって、中間体1及び中間体2の代わりにそれぞれ中間体46及び中間体3を用いて調製した。粗残留物を、分取逆相HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(94mg、58%の収率)を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。LCMS:m/z 497.3(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.56-7.50(m,1H),7.44(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.30-7.20(m,1H),7.14-7.05(m,1H),6.95(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),4.77(q,J=7.6Hz,1H),4.35(s,2H),4.01-3.91(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.95(s,3H),2.94(s,2H),2.00-1.88(m,2H),1.77-1.68(m,2H).
表題化合物を、実施例2と類似の方法を用いて、(4-フルオロ-2-メトキシフェニルメタンアミン)及び中間体3の代わりにそれぞれ((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン)及び中間体26を用いて調製した。粗残留物を、分取HPLC(ギ酸、方法10)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:m/z 452.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.34-7.32(d,J=8Hz,2H),7.23-7.21(d,J=8Hz,1H),7.15-7.08(m,3H),6.97(s,1H),4.37-4.34(s,2H),3.73-3.67(m,2H),3.39-3.30(m,2H),2.81(s,2H),1.84-1.77(m,4H).
実施例151b:(S)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-ヒドロキシ-1’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド
表題化合物を、実施例152及び実施例153と類似の方法によって、実施例40の代わりに実施例9を用いて調製した。生成物を、分取キラルSFCによって精製して、実施例151a(49mg、21%の収率、キラルSFC分離R.t.=4.8分におけるピーク2)及び実施例151b(52mg、22%の収率、キラルSFC分離R.t.=3.1分におけるピーク1)を白色の固体として得た。
実施例151a:LCMS:m/z 402.3(M+H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.39-7.23(m,2H),7.13-6.96(m,3H),6.84(td,J=8.6,3.1Hz,1H),6.64(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),4.63(dd,J=10.0,5.0Hz,1H),4.33(s,2H),4.02-3.84(m,2H),3.24-3.01(m,2H),2.76(s,3H),2.48(dd,J=13.1,5.1Hz,1H),2.09-1.85(m,2H),1.72-1.37(m,3H).
実施例151b:LCMS:m/z 384.3(M+H-H2O);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.33-7.25(m,2H),7.18-7.09(m,3H),7.04(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),6.87(td,J=8.7,3.2Hz,1H),6.54(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),5.39(d,J=5.9Hz,1H),4.48(dt,J=10.4,5.2Hz,1H),4.21(d,J=5.7Hz,2H),3.91(d,J=13.7Hz,2H),2.91(dt,J=39.7,11.9Hz,2H),2.67(s,3H),2.48-2.43(m,1H),1.81(dtd,J=57.6,12.7,4.5Hz,2H),1.38(dd,J=64.9,12.8Hz,3H).
実施例153:(S)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド
実施例40(80mg、0.208mmol)の撹拌エタノール溶液(5mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.519mmol)を室温にて少しずつ加えた。反応混合液をRTにて一晩撹拌してから水(30mL)で希釈して、EtOAc(2×20mL)で抽出した。溶媒を蒸発させて、得られた残留物を分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製した。所望の画分を組み合わせて、凍結乾燥させて、(R)アルコール及び(S)アルコールのラセミ混合物を白色の固体として得た。次に、ラセミ混合物を、キラルSFCによって分離して、実施例152(17.5mg、21%の収率、キラルSFC分離R.t.=3.62分におけるピーク2)及び実施例153(8.5mg、10%の収率、キラルSFC分離R.t.=2.40分におけるピーク1)を白色の固体として得た。実施例152:LCMS:m/z 370.2(M+H-18);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.27(ddd,J=8.5,5.4,2.4Hz,2H),7.16-7.08(m,3H),6.98(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),6.76(td,J=8.7,3.1Hz,1H),6.56(dd,J=8.8,5.0Hz,1H),5.74(s,1H),5.22(d,J=6.2Hz,1H),4.62-4.54(m,1H),4.20(d,J=5.7Hz,2H),3.49-3.35(m,3H),3.33-3.28(m,1H),1.97(dd,J=12.8,5.7Hz,1H),1.61-1.39(m,5H).実施例153:LCMS:m/z 370.2(M+H-18);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.31-7.25(m,2H),7.15-7.09(m,3H),6.98(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),6.75(td,J=8.7,3.1Hz,1H),6.56(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),5.75(s,1H),5.24(d,J=6.2Hz,1H),4.59(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),4.20(d,J=5.6Hz,2H),3.42(q,J=6.4,5.8Hz,3H),3.33(s,1H),1.96(dd,J=12.7,5.9Hz,1H),1.63-1.36(m,5H).
実施例154b:(S)-6’-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド
表題化合物を、実施例152及び実施例153と類似の方法によって、実施例40の代わりに実施例43を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH=97/3)によって精製した。次に、ラセミ混合物を、キラルSFCによって分離して、実施例154a(69mg、19%の収率、キラルSFC分離におけるピーク2)及び実施例154b(70mg、19%の収率、キラルSFC分離におけるピーク1)を白色の固体として得た。
実施例154a:LCMS:m/z 404.1(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.66(1H,s),7.25-7.22(1H,m),7.11-7.07(1H,t),6.99-6.96(1H,dd),6.78-6.73(1H,t),6.60-6.53(3H,m),5.73(1H,s),5.22-5.20(1H,m),4.61-4.52(1H,m),4.12-4.11(2H,m),3.45-3.35(4H,m),1.99-1.94(1H,m),1.60-1.44(5H,m).
実施例154b:LCMS:m/z 404.4(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.66(1H,s),7.25-7.22(1H,m),7.10-7.07(1H,t),6.99-6.96(1H,dd),6.78-6.73(1H,t),6.60-6.53(3H,m),5.73(1H,s),5.22-5.20(1H,m),4.59-4.57(1H,m),4.12-4.11(2H,m),3.47-3.34(4H,m),1.99-1.94(1H,m),1.58-1.44(5H,m).
表題化合物を、実施例152と類似の方法によって、実施例40の代わりに実施例41を用いて調製した。生成物を、分取キラルSFCによって精製して、表題化合物(15mg、98%の収率、キラルSFC精製におけるピーク2)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 443.4(M+H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.66(dd,J=7.3,2.4Hz,1H),7.38(ddd,J=7.3,4.9,2.4Hz,1H),7.06(dd,J=10.9,8.4Hz,1H),6.97(dd,J=9.3,3.1Hz,1H),6.74(td,J=8.7,3.2Hz,1H),6.54(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),4.54(dd,J=10.0,5.1Hz,1H),4.27(s,2H),3.83(dq,J=12.0,3.4Hz,2H),3.13-2.94(m,2H),2.67(s,3H),2.38(dd,J=13.1,5.2Hz,1H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.57(dd,J=13.1,10.0Hz,1H),1.52-1.32(m,2H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例17を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、ラセミ表題化合物(5mg、79%の収率)を白色の固体として得た。HRMS:m/z 461.2162(M+H-O);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.10-7.02(m,1H),6.88-6.71(m,3H),6.64(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),4.63(dd,J=10.0,5.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.97-3.88(m,2H),3.73(t,J=5.7Hz,2H),3.24(t,J=5.7Hz,2H),3.21-3.04(m,2H),2.76(s,3H),2.47(dd,J=13.1,5.1Hz,1H),2.02(td,J=12.5,4.5Hz,1H),1.90(td,J=12.7,4.5Hz,1H),1.65(dd,J=12.9,10.2Hz,1H),1.60-1.51(m,1H),1.45(d,J=13.3Hz,1H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例11を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、ラセミ表題化合物(12mg、90%の収率)を白色の固体として得た。HRMS:m/z 431.2525(M+H-O);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.75(d,J=6.9Hz,1H),7.57-7.41(m,1H),7.24-7.09(m,1H),7.00-6.85(m,1H),6.73(t,J=10.0Hz,1H),4.81-4.73(m,1H),4.35(s,2H),3.69-3.38(m,4H),2.31-2.10(m,1H),1.92-1.51(m,5H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例95を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、ラセミ表題化合物(6mg、57%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 385.2(M+H-18);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.02-6.93(m,2H),6.87(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.76(td,J=8.7,3.0Hz,1H),6.65(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),6.55(dd,J=8.8,5.0Hz,1H),6.38(ddd,J=8.1,4.4,2.1Hz,1H),5.72(s,1H),5.21(d,J=5.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.65-4.51(m,1H),4.07(d,J=5.6Hz,2H),3.41(dt,J=10.0,4.4Hz,3H),3.32(d,J=4.8Hz,1H),1.97(dd,J=12.7,5.7Hz,1H),1.50(ddt,J=35.0,16.2,5.8Hz,5H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例83を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、ラセミ表題化合物(6.2mg、76%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 400.4(M+H-O);1 NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.40(dd,J=7.1,2.1Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.06-6.95(m,2H),6.74(td,J=8.6,2.9Hz,1H),6.60(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),4.76(dd,J=8.8,5.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.33(s,2H),3.62-3.43(m,4H),2.09(dd,J=13.0,5.9Hz,1H),1.81-1.70(m,2H),1.70-1.52(m,3H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例24を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、ラセミ表題化合物(19.1mg、93%の収率)を白色の固体として得た。HRMS:m/z 431.2525(M+H-O);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.71(dd,J=7.1,2.2Hz,1H),7.43(td,J=5.2,2.5Hz,1H),7.12(dd,J=10.9,8.6Hz,1H),6.98(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),6.70(td,J=8.6,2.9Hz,1H),6.57(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),4.72(dd,J=8.7,6.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.53-3.39(m,4H),2.12-1.97(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.59(ddt,J=18.3,13.6,6.9Hz,3H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例62を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、ラセミ表題化合物(30.5mg、0.066mmol、38%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 459.1(M+H);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.25-7.19(2H,m),7.07-7.69(3H,m),6.86-6.79(1H,m),6.65-6.60(1H,m),4.65-4.32(1H,m),4.30-3.93(2H,d),3.89-3.67(2H,m),3.30(2H,s),3.19-2.76(2H,m),2.53(3H,s),2.50-2.14(1H,m),2.07-1.85(2H,m),1.68-1.42(3H,m).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例60を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、ラセミ表題化合物(2mg、3.96μmol、25%の収率)を白色の固体として得た。HRMS:m/z 483.2224(M+H-O);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.50-7.44(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.05(dd,J=9.7Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),6.71-6.60(m,1H),6.54-6.45(m,1H),4.69-4.64(m,1H),4.25(s,2H),3.98-3.86(m,2H),3.41(d,J=18.8Hz,4H),2.71-2.61(m,2H),2.09-1.82(m,3H),1.73-1.46(m,5H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例3を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、ラセミ表題化合物(3.8mg、54%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 460.3(M-H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.09-6.99(m,3H),6.88-6.80(m,2H),6.64(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),4.63(dd,J=10.0,5.1Hz,1H),4.30(s,2H),4.11(dd,J=5.3,4.3Hz,2H),3.96-3.86(m,4H),3.23-3.05(m,2H),2.76(s,3H),2.47(dd,J=13.1,5.2Hz,1H),1.97(dtd,J=46.6,12.4,4.5Hz,2H),1.70-1.41(m,3H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例131を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法2)によって精製して、ラセミ表題化合物(3.3mg、33%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 481.1(M+H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.43(d,J=8Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),7.01(dd,J=8Hz,3H),6.76-6.71(m,1H),6.60(q,J=8Hz,1H)4.32(s,2H),3.55-3.48(m,J=8Hz,4H),2.97(s,3H),2.15-2.10(m,1H),1.78-1.73(m,2H),1.67-1.59(m,4H).
実施例36(14mg、0.031mmol)の撹拌EtOH溶液(5mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(3.5mg、0.092mmol)をRTにて少しずつ加えた。反応混合液をRTにて一晩撹拌して、減圧下で濃縮してから、水(10mL)で希釈して、EtOAcで抽出した(2×10mL)。溶媒を蒸発させて、残留物を分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、表題化合物(9mg、63%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 443.3(M+H-18);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.04(dd,J=9.2,3.3Hz,2H),6.98-6.81(m,2H),6.64(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),6.54(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),6.43(ddd,J=7.9,4.5,1.9Hz,1H),5.39(s,1H),5.16(q,J=3.6Hz,1H),4.77(s,1H),4.48(d,J=6.0Hz,1H),4.14(d,J=5.7Hz,2H),3.92(d,J=13.6Hz,2H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),3.12(q,J=5.9Hz,2H),2.90(dt,J=39.8,11.8Hz,2H),2.67(s,3H),2.48-2.43(m,1H),1.81(dtd,J=58.4,12.6,4.4Hz,2H),1.49-1.41(m,2H),1.29(d,J=11.6Hz,1H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例20を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法5)によって精製して、ラセミ表題化合物(10mg、0.020mmol、63%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 475.3(M+H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.13-6.96(m,2H),6.83(td,J=8.6,3.0Hz,1H),6.63(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),6.38-6.20(m,2H),4.62(dd,J=10.0,5.0Hz,1H),4.25(s,2H),3.98-3.80(m,2H),3.61(t,J=5.5Hz,2H),3.39(s,3H),3.27(t,J=5.5Hz,2H),3.19-3.01(m,2H),2.75(s,3H),2.46(dd,J=13.1,5.1Hz,1H),2.12-1.78(m,2H),1.72-1.34(m,3H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例149を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、ラセミ表題化合物(9mg、85%の収率)を白色の固体として得た。HRMS:m/z 481.1548(M+H-O);1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.47-7.40(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.05-6.93(m,2H),6.74(td,J=8.7,3.2Hz,1H),6.54(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),4.66(q,J=7.6Hz,1H),4.54(dd,J=9.9,5.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.89-3.76(m,2H),3.14-2.94(m,2H),2.67(s,3H),2.37(dd,J=13.1,5.3Hz,1H),1.99-1.87(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.57(dd,J=13.0,10.0Hz,1H),1.51-1.42(m,1H),1.42-1.31(m,1H).
表題化合物を、実施例165と類似の方法によって、実施例36の代わりに実施例114を用いて調製した。生成物を、分取HPLC(塩基性、方法4)によって精製して、ラセミ表題化合物(5mg、47%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 418.3(M+H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.18(dd,J=8.3,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=9.7,2.5Hz,1H),6.77-6.70(m,2H),6.65-6.57(m,2H),4.76(dd,J=8.9,5.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.84(s,3H),3.62-3.41(m,4H),2.09(dd,J=13.0,5.9Hz,1H),1.75(ddd,J=13.4,8.6,4.7Hz,2H),1.69-1.54(m,3H).
表題化合物を、実施例152と類似の方法によって、実施例40の代わりに実施例59を用いて調製した。生成物を、分取キラルSFCによって精製して、表題化合物(57.8mg、24.5%の収率、キラルSFC分離R.t.=3.83分におけるピーク2)を白色の固体として得た。LCMS:m/z 372.5(M-H);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.26(d,J=1.9Hz,1H),7.03(dd,J=9.5,2.9Hz,1H),6.75(td,J=8.6,3.0Hz,1H),6.61(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),6.32(d,J=1.9Hz,1H),4.77(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),4.12(s,2H),3.58-3.45(m,4H),2.27(s,3H),2.09(dd,J=13.0,5.9Hz,1H),1.80-1.70(m,2H),1.63(ddt,J=16.4,12.5,5.7Hz,3H).
実施例170b:(S)-N-(4-アミノ-3-フルオロベンジル)-6’-フルオロ-4’-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノリン]-1-カルボキサミド
表題化合物を、実施例152及び実施例153と類似の方法によって、実施例40の代わりに実施例56を用いて調製した。生成物を、キラルSFCによって精製して、実施例170a(5mg、20%の収率、キラルSFC分離におけるピーク2)及び実施例170b(5mg、20%の収率、キラルSFC分離におけるピーク1)を白色の固体として得た。
実施例170a:LCMS:m/z 425.1(M+H+Na);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.02-6.90(m,2H),6.86(dd,J=12.5,1.8Hz,1H),6.80-6.71(m,2H),6.67(dd,J=9.3,8.0Hz,1H),6.60-6.50(m,1H),5.73(s,1H),5.22(d,J=6.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.64-4.52(m,1H),4.06(d,J=5.6Hz,2H),3.48-3.24(m,4H),1.96(dd,J=12.8,5.7Hz,1H),1.64-1.31(m,5H).
実施例170b:LCMS:m/z 425.1(M+H+Na);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.02-6.90(m,2H),6.86(dd,J=12.5,1.8Hz,1H),6.81-6.71(m,2H),6.67(dd,J=9.3,8.0Hz,1H),6.60-6.51(m,1H),5.73(s,1H),5.22(d,J=6.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.65-4.51(m,1H),4.06(d,J=5.6Hz,2H),3.49-3.25(m,4H),1.96(dd,J=12.7,5.7Hz,1H),1.63-1.31(m,5H).
本発明に従う化合物の活性を、以下のインビトロ方法によって評価することができる。式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、例えば次の節において記載される試験において示される、有益な薬理学的特性を示す。したがって、AKR1C3依存性KARSインヒビタに関連した療法について示す。
細胞株A549及びH460は、NRF2経路突然変異体であり、そして特異的に、KEAP1内に遺伝的改変を含有する(A549:G333C、H460:D236H)(Singh A.et al.,2006 PLoS Medicine 3(10)e420)。これらの細胞株において、NRF2経路は構成的に活性であり、そしてこれらの細胞は、高いレベルのNRF2タンパク質及びNRF2経路標的遺伝子AKR1C3を発現する。Hara細胞は、NRF2経路において、知られているいかなる遺伝的改変も有しておらず、野生型として分類される。これは、AKR1C3発現が低い。H460細胞株及びHara細胞株のインビトロ増殖を、化合物処理に追従して監視して、H460株の増殖を特異的に阻害する化合物を同定した。
1日目に、H460について800細胞/ウェル又は40μLの2×104細胞/培地(10%胎仔ウシ血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI-1640)mL、そしてHaraについて2000細胞/ウェル又は40Lμの5×104細胞/培地mLを、384ウェル組織培養プレート中に播種した。2日目に、化合物を1:5に段階希釈して、8点の用量応答曲線を作成し、そして細胞に加えた(最終最大濃度は10μM)。DMSO(1%)対照及びMG132(30μM)対照を、ポジティブ及びネガティブ対照用に、各プレート上のカラム23及びカラム24内にそれぞれ加える。37℃/5%CO2にて3日間のインキュベーションの後に、30μlのCellTiter-Glo試薬(Promega)を加えて、プレートを、プレートシェーカー上で10分間インキュベートした。発光の量を、Perkin Elmer Envisionプレートリーダーを用いて判定した。DMSO対照及びMG132対照で処理した細胞のCellTiter-Glo発光値を用いて、Helios Softwareスイートを用いてデータを標準化して、化合物のパーセンテージ活性及びAC50を算出した。
NRF2経路突然変異株及び野生型肺癌細胞株の増殖パネルをランさせて、AKR1C3 mRNA発現のレベルが様々な細胞株の全体にわたって、化合物の選択性プロファイルをさらに実証した。PrestoBlue Cell Viability Reagent及びCell Titer Gloの双方を、最終のアッセイリードアウトとして一緒に多重化(multiplex)した。PrestoBlueは、生細胞の還元力を利用して、その増殖を定量的に測定する、細胞浸透性のレサズリンベースの溶液である。Cell Titer Gloは、代謝活性のある細胞の指標である、存在するATPの量を測定する。
細胞を、384ウェルアッセイプレート(Greiner Bio-One、カタログ#781080)中に、Thermo Scientific Matrix WellMateのマイクロプレートディスペンサ及びThermo Scientific Matrix WellMateの小ボアディスポーザブルチューブカートリッジ(カタログ#201-30002)を用いて、ウェルあたり30μlの増殖培地(10%胎仔ウシ血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI-1640)内に播種した(倍加時間に応じて1000~2000細胞/ウェル)。細胞プレーティングの後に、アッセイプレートを、37℃/5%CO2の組織培養インキュベータ中に一晩置いた。その翌日、細胞株毎に1枚のアッセイプレートを、0日目のCell Titer Glo及びPrestoBlueのリードアウトに用いた。3μlのPrestoBlue Cell Viability Reagent(Thermo Scientific、カタログ#A13262)を各ウェルに加えて、次にアッセイプレートを37℃/5%CO2にて30分間インキュベートしてから、EnVision 2105マルチモードプレートリーダー(Perkin Elmer)で蛍光をリードアウトした。PrestoBlueのリードアウトの後に、18μlのCell Titer Glo(Promega、カタログ#G7572)を各ウェルに加えて、プレートを室温にて10分間インキュベートしてから、EnVisionで発光をリードアウトした。次に、化合物を、Labcyte Inc Echo 555アコースティック液体ハンドラを用いて、残りのアッセイプレートに加えた(各細胞株を三反復ランさせた)。化合物を、Labcyte Inc Echo認可384ウェルLDVマイクロプレート(Cat# LP-0200-GNF10)に整列させた。化合物を、1:3.16に段階希釈して、8点の用量応答を生成した(最終最大濃度は1μM)。DMSO(0.3%)を中性対照(NC)として用いて、MG132(30μM)を活性対照(AC)として用いた。90nlの化合物を、Labcyte Inc Echo 555アコースティック液体ハンドラを用いて、30μlの細胞に加えた(最終DMSOアッセイ濃度は0.3%)。化合物の添加後、アッセイプレートを、テーブルトップ遠心分離機で500rpmにて1分間スピンダウンしてから、37℃/5%CO2の組織培養インキュベータ中に72時間置いた。72時間のインキュベーションの後に、全てのアッセイプレートを、PrestoBlue及びCell Titer Gloを用いて、0日目のリードアウトについて先で記載したのと同じ条件を用いてリードアウトした。各細胞株の増殖倍(fold growth)を追跡する方法として、0日目のリードアウト(非処理細胞)を用いて、各アッセイプレート上の72時間DMSO処理サンプルと比較した。NC1対照ベースの標準化を、DMSO中性対照(NC)及びMG132活性対照(AC)を組み込む、Heliosにおけるデータ分析に用いて、用量応答曲線を生成した。次にこれを用いて、化合物及び細胞株毎にAbsolute Qualified AC50スコア(call)を算出した。
+/-は、阻害型のパラメータ設定によって設定され、NC及びACは、対応するNCとACのウェル値についての平均(平均又はメジアン)である。化合物36及び化合物40についてのQualified Absolute AC50値を、以下の表中に記載しており、そしてPrestoBlue及びCell Titer Gloの双方のアッセイリードアウトにおける平均活性として表す。
リシン-tRNAシンセターゼ(KARS)は、ATP、L-リシン、及びtRNA(Lys)の、AMP、ジホスファート、及びL-リジル-tRNA(Lys)を形成する反応を触媒する酵素である。
ヒトKARSタンパク質(残基70~584)を発現させて、文献(Crystal structure of tetrameric form of human lysyl-tRNA synthetase:Implications for multisynthetase complex formation Guo,M.,Ignatov,M.,Musier-Forsyth,K.,Schimmel,P.,Yang,X.L.(2008)Proc.Natl.Acad.Sci.Usa 105:2331-2336)に記載されるものと類似のプロトコルを用いて精製した。
アルド-ケトリダクターゼ1C3(AKR1C3)は、17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ5型(17β-HSD5)又はプロスタグランジンFシンターゼ(PGFS)とも呼ばれ、アルド-ケトリダクターゼ(AKR)スーパーファミリーのメンバーである。この酵素は、NADP(H)-依存性3-、17-、及び20-ケトステロイドリダクターゼとして作用し、そしてステロイドホルモン代謝、及び多環式芳香族炭化水素が挙げられる生体異物の代謝において、中心的な役割を果たす。化合物40の、化合物152への変換の動態を、精製したヒトAKR1C3酵素及びLC-MSをリードアウトとして用いて測定した。図1は、動態変換を示す。
全長ヒトAKR1C3 DNA配列を、GeneArt(Thermo Fisher scientific)によって合成して、Polymerase Incomplete Primer Extension(PIPE)クローニングを用いて、pSpeed-ETベクター中にクローニングした(Methods Mol Biol.2009;498:91-103)。N末端にHisタグが付いたタンパク質を、大腸菌(E.coli)株BL21-CODONPLUS(DE3)-RIL(Agilent 230245)内でのプラスミドの発現によって得た。単一コロニーを、50μg/mlカナマイシンを含有する25mlのLysogeny Brothの培養で、振盪させながら30℃にて一晩増殖させた。この培養体を、50μg/mlカナマイシンを含有するTerrific Broth中に移して、ODが0.6~1になるまで振盪させながら37℃にて増殖させた。次に、培養体を、18℃のインキュベータ内に45分間置いて、1mM IPTG(Cyno用)又は0.2%アラビノース(ヒト用)で誘導して、18℃にて一晩増殖させた。
洗浄液I(50mMトリス、500mM NaCl、20mMイミダゾール、10%グリセロール)
洗浄液II(50mMトリス、500mM NaCl、30mMイミダゾール、10%グリセロール)
溶出バッファ(50mMトリス、150mM NaCl、300mMイミダゾール、10%グリセロール)
ヒトAKR1C3タンパク質を、文献(Crystal structures of three classes of non-steroidal anti-inflammatory drugs in complex with aldo-keto reductase 1C3.Flanagan,J.U.,Yosaatmadja,Y.,Teague,R.M.,Chai,M.Z.,Turnbull,A.P.,Squire,C.J.(2012)Plos One 7:e43965-e43965)に記載されるものと類似のプロトコルを用いて発現させて、精製した。
サンプルを、AB Sciex 6500 Q-Trap機器での質量分析によって分析した。アキラルクロマトグラフィ分離を、ACE C18-ARカラム(30×2.1mm、3μm)での、2.5分にわたる勾配HPLC(CTC PAL/Agilent 1260)によって、水及びアセトニトリルのそれぞれ移動相A及び移動相B(双方とも0.1%ギ酸を含有)を用いて、0.7mL/分の流量にて達成した。グリブリドを内部標準として用いた。
KEAP1突然変異AKR1C3発現ヒト肺癌異種移植片NCI-H1944における、化合物40の用量依存性薬物動態的且つ薬力学的(PK/PD)変化
化合物40のPK/PD関係を、皮下NCI-H1944(KEAP1突然変異、AKR1C3発現)細胞株由来肺癌異種移植片が確立されたヌードマウスにおいて評価した(図2)。化合物40の単回の経口投与の後に、血液及び腫瘍を収集して、血液及び腫瘍における化合物40のレベルのPKプロファイルを探究した。また、KARSを阻害するプロドラッグ化合物40の活性代謝物質、化合物152を、腫瘍及び血液中で測定した。PKデータを、DDIT3及びEGR1 mRNA誘導の腫瘍PDマーカーリードアウト(KARS阻害の下流の転写リードアウト)と比較した。DDIT3の誘導の期間、及びとりわけEGR1 mRNAレベルは、用量の漸増と共に増大し、これは、プロドラッグ化合物40のPKの期間、及び活性インヒビタ化合物152の腫瘍レベルに関係した。PDマーカーは、服用後24時間、用量依存的とはいえ上昇したままであったので、1日1回の投薬を、このモデルにおいて、抗腫瘍効力について評価した。
高AKR1C3発現ヒト肺癌異種移植片NCI-H1944における、化合物40の用量依存性インビボ効力
化合物40の抗癌効力を、高レベルのAKR1C3を発現するマウスにおけるNCI-H1944ヒト肺癌異種移植片モデルにおいて評価した。NCI-H1944腫瘍を、腫瘍細胞の皮下注射によって、ヌード雌マウスにおいて確立した。腫瘍がおおよそ200mm3に達したときに、腫瘍容積に従ってマウスを16日目に処理群(群あたりn=8)にランダム化した。試験剤を、表1及び図3に示す用量レベル、経路、及びスケジュールにて投与した。
KEAP1突然変異且つ中程度AKR1C3発現ヒト肺癌異種移植片NCI-H460における、化合物40の用量依存性インビボ効力
化合物40の抗癌効力を、中程度のレベルのAKR1C3を発現するマウスにおけるNCI-H460ヒト肺癌異種移植片モデルにおいて評価した。NCI-H460腫瘍を、腫瘍細胞の皮下注射によって、ヌード雌マウスにおいて確立した。腫瘍がおおよそ200mm3に達したときに、腫瘍容積に従ってマウスを8日目に処理群(群あたりn=7)にランダム化した。試験剤を、表2及び図3に示す用量レベル、経路、及びスケジュールにて投与した。
Claims (31)
- 式(I):
(式中:
は、単結合又は二重結合であり;
Zは、
が単結合である場合、OHであり;又は
が二重結合である場合、Oであり;
各R1は独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C0~C4)アルキルN(R8)2、及びハロからなる群から選択され;
R2a及びR2bはそれぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル、及びハロからなる群から選択され;
各R3は独立して、H及びハロからなる群から選択され;
R4は、アリール、N、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール;並びにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む9~10員縮合二環式ヘテロアリールからなる群から選択され;ここで、前述のいずれかは、任意選択的に、1個以上のR6で置換されており;
R5は、H;(C1~C6)アルキル;(C2~C6)アルケニル;(C0~C4)アルキルOR8;(C1~C4)アルキル(C3~C10)シクロアルキル;ハロ(C1~C6)アルキル;(C2~C3)アルキニル;(C1~C4)アルキルN(R10)2からなる群から選択され;
各R6は独立して、ハロ;(C1~C6)アルキル;(C1~C6)アルコキシ;ハロ(C1~C6)アルキル;OH;アリール;3~6員複素環;5~6員ヘテロアリール;(C0~C4)アルキルS(O)m(C1~C6)アルキル;ハロ(C1~C6)アルコキシ;(C0~C4)アルキルS(O)mN(R8)2;(C0~C4)アルキルN(R8)2;(C0~C4)アルキル(CO)OR7;N(R8)S(O)m(C1~C6)アルキル;N(R8)S(O)m(C3~C6)シクロアルキル;OP(O)(OH)2;(C0~C3)アルキル(CO)NHR11;(C0~C3)アルキルOR7、及び(C3~C10)シクロアルキルからなる群から選択され;ここで、各R6は、ハロ、OH、若しくはOP(O)(OH)2でない場合、任意選択的に、1~3個のR9で置換されており;又は2つの隣接するR6は、これらが付着する原子と一緒に、5~7員複素環若しくは(C5~C8)シクロアルキルを形成しており;
R7及びR8はそれぞれ独立して、H、又は1~3個のR9で任意選択的に置換されている(C1~C6)アルキルからなる群から選択され;
各R9は独立して、ハロ;-OH;アミノ、(C1~C4)アルキルアミノ、ジ(C1~C4)アルキルアミノ、OP(O)(OH)2;(C1~C6)アルキル;(C1~C3)アルキニル;(C1~C6)アルコキシ;ハロ(C1~C6)アルキル;(C0~C4)アルキルS(O)m(C1~C6)アルキル;ハロ(C1~C6)アルコキシ;オキソ(=O)で任意選択的に置換されている3~6員複素環;(C0~C4)アルキルS(O)mN(R10)2;(C0~C4)アルキル(CO)R10;(C0~C4)アルキル(CO)OR10;(C0~C4)アルキルNR10S(O)m(C1~C6)アルキル;(C0~C4)アルキルOR10;(C0~C4)アルキルN(R10)2;(C0~C4)アルキルCN;(C0~C4)アルキルN(R10)2;及び(C0~C4)アルキル(CO)N(R10)2からなる群から選択され;
各R10は独立して、H、(C1~C6)アルキル;又は3~6員複素環からなる群から選択され、ここで、前記3~6員複素環は、任意選択的に、1個以上の(C1~C6)アルキル;及びオキソ(=O)で置換されており;
各R11は、H;1~4個のR12で任意選択的に置換されている4~6員複素環;1~4個のR12で任意選択的に置換されている(C3~C6)シクロアルキル;ハロで任意選択的に置換されている(C0~C3)アルキル(C3~C6)シクロアルキル(C1~C3)アルキル;1~3個のR12で任意選択的に置換されているCH2-アリール;(C1~C6)アルキル;(C2~C6)アルケニル;又は(C2~C6)アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記(C1~C6)アルキル;(C2~C6)アルケニル;及び(C2~C6)アルキニルはそれぞれ、任意選択的に、1個以上のR13で置換されており;
各R12は独立して、OH、(C1~C3)アルコキシ、NH2;又は1つ以上のOHで任意選択的に置換されている(C1~C3)アルキルからなる群から選択され;
各R13は独立して、ハロ、OH、アミノ、(C1~C4)アルキルアミノ、ジ(C1~C4)アルキルアミノ、(C1~C3)アルコキシ;及びC(O)-(C3~C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
mは、0、1、又は2であり;且つ
nは、0、1、又は2である)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R4は、1つ以上のR6で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R4は、1つ以上のR6で任意選択的に置換されている5~6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R4はピリジルである、請求項3に記載の化合物。
- R4は、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、及びオキサジアゾリルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- nは1又は2であり、及び少なくとも1つのR1はハロである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- nは1又は2であり、及び少なくとも1つのR1はFである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- nは1である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- ZはOである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2a及びR2bはそれぞれHである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- R5は、H;(C1~C6)アルキル;(C2~C6)アルケニル;又は(C0~C4)アルキルOR8である、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
- R5はH又は(C1~C2)アルキルである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- R5はHである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3はHである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3は重水素である、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R6は独立して、ハロ及び(C0~C4)アルキルN(R8)2から選択される、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- R6はハロである、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は:
6'-フルオロ-N-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
4-((6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニルジヒドロゲンホスファート;
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
1'-エチル-6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-1'-メチル-N-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-((2-メチルフラン-3-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド
6'-フルオロ-N-((4-フルオロフェニル)メチル-d2)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1'-(2-メトキシエチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1'-(2-ヒドロキシエチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((5-クロロフラン-2-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((1-メチルエチル)スルホンアミド)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
1'-エチル-6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
2-((2-フルオロ-5-((6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)エチルジヒドロゲンホスファート;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-スルファモイルベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-ベンジル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド
N-((2,4-ジメチルフラン-3-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-(3-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((4-カルバモイルフラン-2-イル)メチル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-ヒドロキシベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2,2-ジメチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-N-(3-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-(フラン-3-イルメチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,5-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(5-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-(エチルアミノ)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-(4-ヒドロキシベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,3-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-((2-メチルフラン-3-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((3-ヒドロキシシクロブチル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
メチル2-フルオロ-5-((6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)ベンゾアート;
N-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-((3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3,5-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイルベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-4'-オキソ-N-(3-スルファモイルベンジル)-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,6-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(E)-1'-(ブタ-2-エン-1-イル)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-クロロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-4'-オキソ-N-((2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メチル)-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2-シクロプロピル-2-オキソエチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(オキセタン-3-イルカルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((3-エチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(イソキサゾール-4-イルメチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((2,5-ジメチルフラン-3-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-クロロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2,2-ジメチル-3-モルフォリノ-3-オキソプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-メチルベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(イソキサゾール-3-イルメチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-メチルベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-インドール-6-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(((2-メチルオキサゾール-5-イル)メチル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(E)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((4-ヒドロキシブタ-2-エン-1-イル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(イソキサゾール-5-イルメチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(5-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-((5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルカルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(シクロプロパンスルホンアミド)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-アミノ-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(オキサゾール-4-イルメチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
3-((2-フルオロ-5-((6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロパン酸;
N-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルメチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-8'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(プロピルカルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(スルファモイルメチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
3-((2-フルオロ-5-((6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)プロパン酸;
(R)-N-(3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4'-ヒドロキシ-1'-メチル-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4'-ヒドロキシ-1'-メチル-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-1'-メチル-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-1'-メチル-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-1'-メチル-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((3-ヒドロキシシクロブチル)カルバモイル)ベンジル)-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-4'-ヒドロキシ-1'-メチル-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-4'-ヒドロキシ-1'-メチル-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-4'-ヒドロキシ-1'-メチル-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((R)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-1'-メチル-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-N-((2-メチルフラン-3-イル)メチル)-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-N-(4-アミノ-3-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;及び
(S)-N-(4-アミノ-3-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は:
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
4-((6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニルジヒドロゲンホスファート;
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
1'-エチル-6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-((4-フルオロフェニル)メチル-d2)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1'-(2-メトキシエチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1'-(2-ヒドロキシエチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((1-メチルエチル)スルホンアミド)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
1'-エチル-6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
2-((2-フルオロ-5-((6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)エチルジヒドロゲンホスファート;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-スルファモイルベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-ベンジル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-(3-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-ヒドロキシベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2,2-ジメチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-N-(3-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,5-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(5-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-(エチルアミノ)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-(4-ヒドロキシベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,3-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((3-ヒドロキシシクロブチル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
メチル2-フルオロ-5-((6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)ベンゾアート;
N-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3,5-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイルベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-4'-オキソ-N-(3-スルファモイルベンジル)-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-エチル-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2,6-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド:
(E)-1'-(ブタ-2-エン-1-イル)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-クロロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-アミノ-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-メトキシエチル)アミノ)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2-シクロプロピル-2-オキソエチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(オキセタン-3-イルカルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-クロロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-((2,2-ジメチル-3-モルフォリノ-3-オキソプロピル)アミノ)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-2-メチルベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(S)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(4-アミノ-3-メチルベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(((2-メチルオキサゾール-5-イル)メチル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(E)-6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-((4-ヒドロキシブタ-2-エン-1-イル)カルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(5-アミノ-2,4-ジフルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルカルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(シクロプロパンスルホンアミド)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(2-アミノ-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
3-((2-フルオロ-5-((6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロパン酸;
N-(3-カルバモイル-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-8'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(プロピルカルバモイル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-(スルファモイルメチル)ベンジル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
(R)-N-(3-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-フルオロベンジル)-6'-フルオロ-1'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;及び
N-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項2に記載の化合物。 - 前記化合物は:
6'-フルオロ-N-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-1'-メチル-N-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-((2-メチルフラン-3-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((5-クロロフラン-2-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((2,4-ジメチルフラン-3-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((4-カルバモイルフラン-2-イル)メチル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-(フラン-3-イルメチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-((2-メチルフラン-3-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-((3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-6',8'-ジフルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-4'-オキソ-N-((2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メチル)-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((3-エチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(イソキサゾール-4-イルメチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((2,5-ジメチルフラン-3-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(イソキサゾール-3-イルメチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((1H-インドール-6-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(イソキサゾール-5-イルメチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6',8'-ジフルオロ-N-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-((5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
6'-フルオロ-N-(オキサゾール-4-イルメチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イルメチル)-6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;及び
6'-フルオロ-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キノリン]-1-カルボキサミド;又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項5に記載の化合物。 - 請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、及び1つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び1つ以上の治療剤を含む医薬の組合せ物。
- 特にKARS媒介疾患又は症状を処置又は予防するための、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 癌の処置又は予防における使用のための、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、黒色腫、胃癌、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、急性骨髄白血病(AML)、及び骨髄異形成症候群(MDS)から選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記非小細胞肺癌(NSCLC)は、腺癌、扁平上皮細胞癌、大細胞癌、大細胞神経内分泌癌、腺扁平上皮癌、及び肉腫様癌から選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 遺伝子NFE2L2、KEAP1、CUL3、AKR1C3内に遺伝的改変若しくはエピジェネティック改変がある癌、又はNRF2転写活性若しくはAKR1C3遺伝子発現の活性化をもたらす他のあらゆる症状の処置又は予防における使用のための、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- AKR1C3過剰発現が、予め定められた値よりも高い癌の処置又は予防における使用のための、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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