TW202120507A

TW202120507A - 三環akr1c3依賴性kars抑制劑

Info

Publication number: TW202120507A
Application number: TW109125732A
Authority: TW
Inventors: 克里斯艾達爾; 學錚陳; 建丁; 克里斯蒂弗萊爾; 井染裕子; 瑪莉海倫拉羅菲; 中嶋勝正; 尼克薩維吉; 艾瑞兒斯達爾伶托美
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-08-01
Filing date: 2020-07-30
Publication date: 2021-06-01
Also published as: KR20220025845A; EP4349839A2; CU24698B1; SA522431533B1; CO2022000370A2; AU2020309846B2; BR112022001308A2; JOP20220020A1; US20240262827A1; ECSP22005621A; DOP2022000010A; EP4349839A3; CA3139940A1; RS65068B1; DK4013500T3; PT4013500T; CN114206870B; CL2022000201A1; SI4013500T1; HUE064882T2

Abstract

本發明關於作為AKR1C3依賴性KARS抑制劑之新型三環化合物、其製備方法、藥物組成物、和含有它們的藥劑、以及它們在由AKR1C3依賴性KARS抑制劑介導的疾病和障礙中之用途。

Description

三環AKR1C3依賴性KARS抑制劑

本發明關於可用作AKR1C3依賴性KARS抑制劑之新型三環化合物。本發明還關於用於製備所述化合物之方法、包含所述化合物的藥物組成物、在多種疾病和障礙的治療中使用所述化合物之方法、和含有它們之藥劑、以及它們在由AKR1C3依賴性KARS抑制劑介導的疾病和障礙中之用途。

NFE2L2/NRF2-KEAP1途徑在癌症中具有強大遺傳基礎。TCGA定序工作報告了在34%的肺鱗狀細胞癌中此途徑發生了改變(Hammerman PS等人Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers.[鱗狀細胞肺癌的全面基因組表徵]Nature[自然]489,519-525(2012))。另外，TCGA和其他組已報告了在其他實性瘤適應症(包括頭頸鱗狀細胞癌和肝細胞癌)中此途徑之顯著突變。NRF2途徑的異常激活可能藉由NRF2中的功能獲得性遺傳改變或KEAP1或CUL3中的功能喪失性遺傳改變而發生，該遺傳改變導致NRF2的穩定及其靶基因的表現升高。該等靶基因的不受控轉錄為癌細胞賦予了優點，諸如惡化和針對氧化應激、化學療法及放射療法之保護(Jaramillo MC,Zhang DD.The emerging role of the Nrf2-Keap1 signaling pathway in cancer[Nrf2-Keap1傳訊途徑在癌症中的新作用]Genes Dev.[基因與發育]27,2179-2191(2013))。腫瘤中NRF2活性加劇與預後不良相關(Shibata T,Ohta T,Tong KI,Kokubu A,Odogawa R,Tsuta K,Asamura H,Yamamoto M,Hirohashi S.Cancer related mutations in NRF2 impair its recognition by Keap1-Cul3 E3 ligase and promote malignancy.[NRF2中的癌症相關突變損害其被Keap1-Cul3 E3連接酶的識別並且促進惡化]Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院院刊]105,13568-13573(2008))。據我們所知，當前沒有獲批的選擇性靶向在NRF2/KEAP1途徑中具有遺傳改變的癌症的療法，這因此代表未滿足的醫學需求。

醛酮還原酶1C3(AKR1C3)係轉錄因子NRF2的眾多靶基因之一，其表現在NRF2/KEAP1突變癌症中上調(MacLeod AK,Acosta-Jimenez L,Coates PJ,McMahon M,Carey FA,Honda T,Henderson CJ和Wolf CR.Aldo-keto reductases are biomarkers of NRF2 activity and are coordinately overexpressed in non-small cell lung cancer.[醛酮還原酶係NRF2活性的生物標誌物並且在非小細胞肺癌中協同過表現]Br J Cancer[英國癌症期刊]115,1530-1539(2016))。AKR1C3(也稱為2型3α(17β)-羥基類固醇脫氫酶)係NADP(H)依賴性酮類固醇還原酶，係醛酮還原酶(AKR)超家族的成員，其在類固醇激素代謝和傳訊以及異生物質解毒中起作用。AKR1C3的一些已知底物係內源性底物5α-二氫睾酮、△4-雄甾烯-3,17-二酮和孕酮(Penning TM,Burczynski ME,Jez JM,Hung CF,Lin HK,Ma H,Moore M,Palackal N,Ratnam K.Human 3α-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms(AKR1C1-AKR1C4)of the aldo-keto reductase superfamily：functional plasticity and tissue distribution reveals roles in the inactivation and formation of male and female sex hormones.[醛酮還原酶超家族的人3α-羥基類固醇脫氫酶同種型(AKR1C1-AKR1C4)：功能可塑性和組織分佈揭示了在男性和女性性激素之失活及形成中之作用]Biochem.J.[生物化學期刊]351,67-77(2000))以及合成前驅藥coumberone(Halim M,Yee DJ,Sames D.Imaging Induction of Cytoprotective Enzymes in Intact Human Cells：Coumberone,a Metabolic Reporter for Human AKR1C Enzymes Reveals Activation by Panaxytriol,an Active Component of Red Ginseng[完整人細胞中細胞保護性酶的成像誘導：作為用於人AKR1C酶的代謝報告分子的Coumberone揭示了作為紅參的活性組分的人參三醇的激活]J.Am.Chem.Soc.[美國化學學會期刊]130,14123-14128(2008))、PR104(Jamieson SM,Gu Y,Manesh DM,El-Hoss J,Jing D,Mackenzie KL,Guise CP,Foehrenbacher A,Pullen SM,Benito J,Smaill JB,Patterson AV,Mulaw MA,Konopleva M,Bohlander SK,Lock RB,Wilson WR.A novel fluorometric assay for aldo-keto reductase 1C3 predicts metabolic activation of the nitrogen mustard prodrug PR-104A in human leukaemia cells.[用於醛糖酮還原酶1C3的新型螢光測定預測了氮芥前驅藥PR-104A在人白血病細胞中的代謝活化]Biochem Pharmacol.[生化藥理學]88,36-45(2014))和TH3424/OBI3424(海檻製藥公司(Threshold pharmaceuticals)WO 2016/145092 A1)。我們報告了在NADPH的存在下被AKR1C3轉化為離胺酸t-RNA合成酶(KARS)抑制劑的三環酮化合物之鑒定。離胺酸t-RNA合成酶係蛋白質合成所必需的普遍存在之酶，該酶係多-tRNA合成酶複合物的一部分。

AKR1C3依賴性KARS抑制劑提供了有吸引力的策略，用於選擇性地治療與正常組織相比過表現AKR1C3的腫瘤(諸如NRF2/KEAP1突變癌症和據報導過表現AKR1C3的其他類型癌症)(Guise CP,Abbattista MR,Singleton RS,Holford SD,Connolly J,Dachs GU,Fox SB,Pollock R,Harvey J,Guilford P,Doñate F,Wilson WR,Patterson AV.The bioreductive prodrug PR-104A is activated under aerobic conditions by human aldo-keto reductase 1C3.[生物還原性前驅藥PR-104A在有氧條件下被人醛酮還原酶1C3激活]Cancer Res.[癌症研究]70,1573-1584(2010))，諸如乳線癌(Lewis MJ,Wiebe JP,Heathcote JG.Expression of progesterone metabolizing enzyme genes(AKR1C1,AKR1C2,AKR1C3,SRD5A1,SRD5A2)is altered in human breast carcinoma.[孕酮代謝酶基因(AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、SRD5A1、SRD5A2)的表現在人乳癌中改變]BMC Cancer[BMC癌症]4,27(2004))和前列腺癌(Fung KM,Samara ENS,Wong C,Metwalli A,Krlin R,Bane B,Liu CZ等人Increased expression of type 2 3α-hydroxysteroid dehydrogenase/type 5 17β-hydroxysteroid dehydrogenase(AKR1C3)and its relationship with androgen receptor in prostate carcinoma.[2型3α-羥基類固醇脫氫酶/5型17β-羥基類固醇脫氫酶(AKR1C3)的表現增加及其與前列腺癌中雄激素受體的關係]Endocr Relat Cancer[內分泌相關癌症]13,169-180(2006))。

當前沒有獲批的可以選擇性靶向NRF2/KEAP1改變的癌症或具有高的AKR1C3表現的癌症之療法。因此，需要提供用於治療癌症患者的新和/或替代治療，包括選擇性AKR1C3還原醇依賴性KARS抑制劑。

AKR1C3依賴性KARS抑制劑為患有在NRF2/KEAP1途徑中具有遺傳改變的癌症的患者提供了新治療及療法。本發明提供了化合物、其藥學上可接受的鹽、其藥物組成物及其組合，該化合物係AKR1C3依賴性KARS抑制劑，該AKR1C3依賴性KARS抑制劑在NADPH的存在下被AKR1C3轉化為離胺酸t-RNA合成酶(KARS)抑制劑。離胺酸t-RNA合成酶係蛋白質合成所必需的普遍存在的酶，該酶係多-tRNA合成酶複合物的一部分。本發明進一步提供了治療或預防與高AKR1C3表現或對KARS抑制敏感性相關的疾病和/或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的AKR1C3依賴性KARS抑制劑。

本文描述了本發明之各種實施方式。

在某些方面中，本文提供了式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

係單鍵或雙鍵；

Z當

為單鍵時係OH；或當

為雙鍵時係O；

每個R¹獨立地選自由以下各項組成之群組：(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₀-C₄)烷基N(R⁸)₂、和鹵基；

R^2a和R^2b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：H、(C₁-C₆)烷基、和鹵基；

每個R³獨立地選自由以下各項組成之群組：H、和鹵基；

R⁴選自由以下各項組成之群組：芳基，包含1、2、3、或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至6員雜芳基；和包含1、2、3、或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的9至10員稠合雙環雜芳基；其中前述中的任一項視需要被一個或多個R⁶取代；

R⁵選自由以下各項組成之群組：H；(C₁-C₆)烷基；(C₂-C₆)烯基；(C₀-C₄)烷基OR⁸；(C₁-C₄)烷基(C₃-C₁₀)環烷基；鹵代(C₁-C₆)烷基；(C₂-C₃)炔基；(C₁-C₄)烷基N(R¹⁰)₂；

每個R⁶獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵基；(C₁-C₆)烷基；(C₁-C₆)烷氧基；鹵代(C₁-C₆)烷基；OH；芳基；3至6員雜環；5至6員雜芳基；(C₀-C₄)烷基S(O)_m(C₁-C₆)烷基；鹵代(C₁-C₆)烷氧基；(C₀-C₄)烷基S(O)_mN(R⁸)₂；(C₀-C₄)烷基 N(R⁸)₂；(C₀-C₄)烷基(CO)OR⁷；N(R⁸)S(O)_m(C₁-C₆)烷基；N(R⁸)S(O)_m(C₃-C₆)環烷基；OP(O)(OH)₂；(C₀-C₃)烷基(CO)NHR¹¹；(C₀-C₃)烷基OR⁷、和(C₃-C₁₀)環烷基；其中每個R⁶當不為鹵基、OH、或OP(O)(OH)₂時視需要被一至三個R⁹取代；或兩個相鄰的R⁶與它們所附接的原子一起形成5至7員雜環或(C₅-C₈)環烷基；

每個R⁷和R⁸獨立地選自由以下各項組成之群組：H或視需要被一至三個R⁹取代的(C₁-C₆)烷基；

每個R⁹獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵基；-OH；胺基、(C_1-C₄)烷基胺基、二(C_1-C₄)烷基胺基、OP(O)(OH)₂；(C₁-C₆)烷基；(C₁-C₃)炔基；(C₁-C₆)烷氧基；鹵代(C₁-C₆)烷基；(C₀-C₄)烷基S(O)_m(C₁-C₆)烷基；鹵代(C₁-C₆)烷氧基；視需要被側氧基(=O)取代的3至6員雜環；(C₀-C₄)烷基S(O)_mN(R¹⁰)₂；(C₀-C₄)烷基(CO)R¹⁰；(C₀-C₄)烷基(CO)OR¹⁰；(C₀-C₄)烷基NR¹⁰S(O)_m(C₁-C₆)烷基；(C₀-C₄)烷基OR¹⁰；(C₀-C₄)烷基N(R¹⁰)₂；(C₀-C₄)烷基CN；(C₀-C₄)烷基N(R¹⁰)₂；和(C₀-C₄)烷基(CO)N(R¹⁰)₂；

每個R¹⁰獨立地選自由以下各項組成之群組：H、(C₁-C₆)烷基；或3至6員雜環，其中該3至6員雜環視需要被以下各項中的一個或多個取代：(C₁-C₆)烷基；和側氧基(=O)；

每個R¹¹選自由以下各項組成之群組：H；視需要被一至四個R¹²取代的4至6員雜環；視需要被一至四個R¹²取代的(C₃-C₆)環烷基；視需要被鹵基取代的(C₀-C₃)烷基(C₃-C₆)環烷基(C₁-C₃)烷基；視需要被一至三個R¹²取代的CH₂-芳基；(C₁-C₆)烷基；(C₂-C₆)烯基；或(C₂-C₆)炔基，其中該(C₁-C₆)烷基；(C₂-C₆)烯基；和(C₂-C₆)炔基中的每一個視需要被一個或多個R¹³取代；

每個R¹²獨立地選自由以下各項組成之群組：OH、(C₁-C₃)烷氧基、NH₂；或視需要被一個或多個OH取代的(C₁-C₃)烷基；

每個R¹³獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵基、OH、胺基、(C_1-C₄)烷基胺基、二(C_1-C₄)烷基胺基、(C₁-C₃)烷氧基；和C(O)-(C₃-C₈)環烷基；

m係0、1、或2；並且

n係0、1或2。

在另一個方面，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含式(I)或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體。

在另一個方面，本發明提供了一種組合、特別是藥物組合，該組合包含式(I)或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種治療劑。在某些情況下，將本發明之化合物與其他治療劑組合，該其他治療劑諸如其他抗癌劑、抗噁心劑(或抗嘔劑)、化學療法、鎮痛劑、細胞保護劑、及其組合。

考慮用於組合療法的一般化學治療劑包括阿那曲唑(Arimidex®)、比卡魯胺(Casodex®)、硫酸博來黴素(Blenoxane®)、白消安(Myleran®)、白消安注射液(Busulfex®)、卡培他濱(Xeloda®)、N4-戊氧羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(Paraplatin®)、卡莫司汀(BiCNU®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、順鉑(Platinol®)、克拉屈濱(Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、達卡巴

(DTIC-Dome®)、更生黴素(放線菌素D、Cosmegan)、鹽酸柔紅黴素(Cerubidine®)、檸檬酸柔紅黴素脂質體注射液(DaunoXome®)、地塞米松、多西他賽(Taxotere®)、鹽酸多柔比星(Adriamycin®、Rubex®)、依託泊苷(Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、氟他胺(Eulexin®)、替紮他濱(tezacitibine)、吉西他濱(二氟去氧胞苷)、羥基脲(Hydrea®)、伊達比星(Idamycin®)、異環磷醯胺(IFEX®)、伊立替康(Camptosar®)、L-天冬醯胺酶(ELSPAR®)、亞葉酸鈣、美法侖(Alkeran®)、6-巰基嘌呤(Purinethol®)、胺甲喋呤(Folex®)、米托蒽醌(Novantrone®)、麥羅塔、紫杉醇(Taxol®)、nab-紫杉醇(Abraxane®)、phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他丁、聚苯丙生(polifeprosan)20與卡莫司汀的植入物(Gliadel®)、枸櫞酸他莫昔芬(Nolvadex®)、替尼泊苷(Vumon®)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派、替拉紮明(Tirazone®)、注射用鹽酸托泊替康(Hycamptin®)、長春花鹼(Velban®)、長春新鹼(Oncovin®)和長春瑞濱(Navelbine®)。

在另一個方面，本發明提供了一種調節有需要的受試者中KARS活性之方法，該方法包括向該有需要的受試者投與式(I)或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽。

在另一個方面，本發明還提供了一種式(I)或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防癌症，其中該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、肝癌、頭頸癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、腎癌、黑素瘤、胃、去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、和骨髓發育不良症候群(MDS)。

在另一個方面，本發明還提供了一種式(I)或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防在基因NFE2L2、KEAP1、CUL3、AKR1C3中具有遺傳或表觀遺傳改變之癌症或導致激活NRF2轉錄活性或AKR1C3基因表現的任何其他病症。

在另一個方面，本發明還提供了一種式(I)或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防AKR1C3過表現高於預定值的癌症。

[圖1]展示了在AKR1C3的存在下化合物40向化合物152之動力學轉化

[圖2]展示了化合物40在高AKR1C3表現的人肺癌異種移植物NCI-H1944中之劑量依賴性體內功效

[圖3]展示了化合物40在KEAP1突變體和中度AKR1C3表現的人肺癌異種移植物NCI-H1944和NCI-H460中之劑量依賴性體內功效

因此，本發明提供了一種式(I)之化合物：或其藥學上可接受的鹽：

其中：

係單鍵或雙鍵；

Z當

為單鍵時係OH；或當

為雙鍵時係O；

每個R³獨立地選自由以下各項組成之群組：H、和鹵基；

每個R⁶獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵基；(C₁-C₆)烷基；(C₁-C₆)烷氧基；鹵代(C₁-C₆)烷基；OH；芳基；3至6員雜環；5至6員雜芳基；(C₀-C₄)烷基S(O)_m(C₁-C₆)烷基；鹵代(C₁-C₆)烷氧基；(C₀-C₄)烷基S(O)_mN(R⁸)₂；(C₀-C₄)烷基N(R⁸)₂；(C₀-C₄)烷基(CO)OR⁷；N(R⁸)S(O)_m(C₁-C₆)烷基；N(R⁸)S(O)_m(C₃-C₆)環烷基；OP(O)(OH)₂；(C₀-C₃)烷基(CO)NHR¹¹；(C₀-C₃)烷基OR⁷、和(C₃-C₁₀)環烷基；其中每個R⁶當不為鹵基、OH、或OP(O)(OH)₂時視需要被一至三個R⁹取代；或兩個相鄰的R⁶與它們所附接的原子一起形成5至7員雜環或(C₅-C₈)環烷基；

m係0、1、或2；並且

n係0、1或2。

定義

出於解釋本說明書的目的，除非另有指定，否則將應用下面的定義，並且在適當時，以單數形式使用的術語還將包括複數形式，並且反之亦然。

必須注意的是，如本文和所附申請專利範圍所用，單數形式「一種」、「一個」和「該(the)」包括複數指示物，除非上下文另有明確規定。因此，例如，提及「該化合物」包括提及一種或多種化合物；等。

如本文所用，術語「(C_1-C₆)烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團不含有不飽和度，具有從一至六個碳原子，並且藉由單鍵附接至分子的其餘部分。術語「(C_1-C₄)烷基」應相應地進行解釋。(C_1-C₆)烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(三級丁基)。

如本文所用，術語「(C_2-C₆)烯基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團含有至少一個雙鍵，具有從二至六個碳原子，藉由單鍵附接至分子的其餘部分。術語「(C_2-C₄)烯基」應相應地進行解釋。(C_2-C₆)烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-4-烯基和戊-1,4-二烯基。

如本文所用，術語「(C_2-C₆)炔基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團含有至少一個三鍵，具有從二至六個碳原子，並且藉由單鍵附接至分子的其餘部分。術語「(C_2-C₄)炔基」應相應地進行解釋。(C_2-C₆)炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-4-炔基和戊-1,4-二炔基。

如本文所用，術語「(C_1-C₆)烷氧基」係指式-OR_a的基團，其中R_a係通常如上所定義的(C_1-C₆)烷基。(C_1-C₆)烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基和己氧基。

如本文所用，術語「(C_1-C₆)烷氧基(C_1-C₆)烷基」係指式-R_a-O-R_a的基團，其中每個R_a獨立地是如上所定義的(C_1-C₆)烷基。氧原子可以與任一烷基中的任何碳原子鍵合。(C_1-C₆)烷氧基(C_1-C₆)烷基的實例包括但不限於甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。

如本文所用，術語「(C_1-C₄)烷基羰基」係指式-C(=O)-R_a的基團，其中R_a係如上所定義的(C_1-C₄)烷基。

如本文所用，術語「(C_1-C₆)烷基羰基(C_1-C₆)烷基」係指式-R_a-C(=O)-R_a的基團，其中每個R_a獨立地是如上所定義的(C_1-C₆)烷基。羰基的碳原子可以與任一烷基中的任何碳原子鍵合。

如本文所用，術語「(C_1-C₆)烷氧基羰基」係指式-C(=O)-O-R_a的基團，其中R_a係如上所定義的(C_1-C₆)烷基。

如本文所用，術語「(C_1-C₆)烷氧基羰基(C_1-C₆)烷基」係指式-R_a-C(=O)-O-R_a的基團，其中每個R_a獨立地是如上所定義的(C_1-C₆)烷基。

如本文所用，術語「(C_1-C₄)烷氧基羰基胺基」係指式-NH-C(=O)-O-R_a的基團，其中R_a係如上所定義的(C_1-C₄)烷基。

如本文所用，術語「羥基(C_1-C₆)烷基」係指如上所定義的(C_1-C₆)烷基，其中C_1-6烷基的一個氫原子被OH替代。羥基(C_1-C₆)烷基的實例包括但不限於羥基-甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙基和5-羥基-戊基。

如本文所用，術語「胺基(C_1-C₆)烷基」係指如上所定義的(C_1-C₆)烷基，其中(C_1-C₆)烷基的一個氫原子被一級胺基替代。胺基(C_1-C₆)烷基的代表性實例包括但不限於胺基-甲基、2-胺基-乙基、2-胺基-丙基、3-胺基-丙基、3-胺基-戊基和5-胺基-戊基。

如本文所用，術語「(C_1-C₄)烷基胺基」係指式-NH-R_a的基團，其中R_a係如上所定義的(C_1-C₄)烷基。

如本文所用，術語「(C_1-C₄)烷基胺基(C_1-C₆)烷基」係指式-R_a1-NH-R_a2的基團，其中R_a1係如上所定義的(C_1-C₆)烷基並且R_a2係如上所定義的(C_1-C₄)烷基。氮原子可以與任一烷基中的任何碳原子鍵合。

如本文所用，術語「二(C_1-C₄)烷基胺基」係指式-N(R_a)-R_a的基團，其中每個R_a係如上所定義的可以相同或不同的(C_1-C₄)烷基。

如本文所用，術語「二(C_1-C₄)烷基胺基(C_1-C₆)烷基」係指式-R_a1-N(R_a2)-R_a2的基團，其中R_a1係如上所定義的(C_1-C₆)烷基並且每個R_a2係如上所定義的可以相同或不同的(C_1-C₄)烷基。氮原子可以與任一烷基中的任何碳原子鍵合。

如本文所用，術語「胺基羰基」係指式-C(=O)-NH₂的基團。

如本文所用，術語「胺基羰基C_1-6烷基」係指式-R_a-C(=O)-NH₂的基團，其中R_a係如上所定義的(C_1-C₆)烷基。

如本文所用，術語「(C_1-C₄)烷基胺基羰基」係指式-C(=O)-NH-R_a的基團，其中R_a係如上所定義的(C_1-C₄)烷基。

如本文所用，術語「(C_1-C₄)烷基胺基羰基C_1-6烷基」係指式-R_a1-C(=O)-NH-R_a2的基團，其中R_a1係如上所定義的(C_1-C₆)烷基並且R_a2係如上所定義的(C_1-C₄)烷基。

如本文所用，術語「二(C_1-C₄)烷基胺基羰基」係指式-C(=O)-N(R_a)-R_a的基團，其中每個R_a係如上所定義的可以相同或不同的(C_1-C₄)烷基。

如本文所用，術語「二(C_1-C₄)烷基胺基羰基C_1-6烷基」係指式-R_a1-C(=O)-N(R_a2)-R_a2的基團，其中R_a1係如上所定義的C_1-6烷基並且每個R_a2係如上所定義的可以相同或不同的(C_1-C₄)烷基。

如本文所用，術語「(C_3-C₈)環烷基(C_0-C₆)烷基」係指僅由碳和氫原子組成的穩定的單環飽和烴基團，該基團具有從三至八個碳原子，並且藉由單鍵或藉由如上所定義的(C_1-C₆)烷基附接至分子的其餘部分。(C_3-C₈)環烷基(C_0-C₆)烷基的實例包括但不限於環丙基、環丙基-甲基、環丁基、環丁基-乙基、環戊基、環戊基-丙基、環己基、環庚基和環辛基。

術語「芳基」係指6至10員芳族碳環部分，該部分具有單環系統(例如苯基)或稠合環系統(例如萘)。典型的芳基係苯基。

如本文所用，術語「苯基(C_0-C₆)烷基」係指藉由單鍵或藉由如上所定義的(C_1-C₆)烷基附接至分子的其餘部分的苯環。苯基(C_0-C₆)烷基的實例包括但不限於苯基和苄基。

如本文所用，術語「苯基(C_0-C₆)烷基胺基(C_1-C₆)烷基」係指式-R_a-NH-R_b的基團，其中R_a係如上所定義的(C_1-C₆)烷基並且R_b係如上所定義的苯基(C_0-C₆)烷基。

如本文所用，術語「苯基(C_0-C₆)烷基胺基((C_1-C₄)烷基)(C_1-C₆)烷基」係指式-R_a1-N(R_a2)-R_b的基團，其中R_a1係如上所定義的(C_1-C₆)烷基，R_a2係如上所定義的(C_1-C₄)烷基並且R_b係如上所定義的苯基(C_0-C₆)烷基。

如本文所用，鹵基係指溴、氯、氟或碘。

如本文所用，術語「鹵代(C_1-C₆)烷基」係指被如上所定義的一個或多個鹵基取代的如上所定義的(C_1-C₆)烷基。鹵素(C_1-C₆)烷基的實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。

術語「雜環基」係指飽和或部分飽和的(但非芳族的)環或環系統，其包括具有指定的環原子數目的單環、稠合環、橋環和螺環。例如，雜環基包括但不限於5至6員雜環基、4至10員雜環基、4至14員雜環基和5至14員雜環基。除非另有指定，否則雜環基含有1至7個、1至5個、1至3個或1至2個獨立地選自由以下各項組成之群組的雜原子作為環成員：氮、氧和硫，其中N和S也可以視需要被氧化成各種氧化態。雜環基團可以附接在雜原子或碳原子上。此類雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、哌啶、哌

、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啶、咪唑啉、

啉、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫哌喃、1,4-二

、1,4氧硫雜環己烷、六氫嘧啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、氮雜環庚烷、3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷、十氫異喹啉、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷、3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯等。

術語「稠合雜環基」係指與如上定義的芳基(例如苯基)或雜芳基稠合的如上定義的雜環基。此類稠合雜環基的實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉、吲哚啉、異吲哚啉、1,2,3,4-四氫-2,7-

啶、5,6,7,8-四氫-1,7-

啶、1,2,3,4-四氫-2,6-

啶、5,6,7,8-四氫-1,6-

啶、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯、1,2,3,4-四氫-1,4-表亞胺基萘、2,3-二氫苯并呋喃、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡

等。如本文所用，術語「雜環基(C_0-C₆)烷基」係指如上所定義的雜環，該雜環藉由單鍵或藉由如上所定義的(C_1-C₆)烷基附接至分子的其餘部分。

術語「雜芳基」係指在5至10員芳族環系統內含有至少一個雜原子(例如，氧、硫、氮或其組合)的芳族部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、

唑基、異

唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、三

基、嘧啶基、吡

基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹

啉基、苯并哌喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并

唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基等)。雜芳族部分可以由單環或稠合環系統組成。典型的單雜芳基環係含有一至三個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5至6員環，並且典型的稠合雜芳基環系統係含有一至四個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的9至10員環系統。稠合雜芳基環系統可以由稠合在一起的兩個雜芳基環或稠合至芳基(例如苯基)的雜芳基組成。如本文所用，術語「雜芳基(C_0-C₆)烷基」係指如上所定義的雜芳基環，該雜芳基環藉由單鍵或藉由如上所定義的(C_1-C₆)烷基附接至分子的其餘部分。

除非另有指定，否則術語「本發明之化合物」係指式(I)及其子式的化合物(諸如如本文所定義的式(II)、(III)和(IV)之化合物)及其鹽以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物和鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。術語「多種(本)發明化合物」或「一種(本)發明化合物」係指下文提及的任一個實施方式中所定義的化合物。

在本文中描述了本發明之各種實施方式，應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明之另外實施方式。

在實施方式1中，本發明提供了如上所描述的式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式2中，本發明提供了如實施方式1所述之化合物，其中R⁴係視需要被一個或多個R⁶取代的苯基。

在實施方式3中，本發明提供了如實施方式1所述之化合物，其中R⁴係視需要被一個或多個R⁶取代的5至6員雜芳基。

在實施方式4中，本發明提供了如實施方式3所述之化合物，其中R⁴係吡啶基。

在實施方式5中，本發明提供了如實施方式3所述之化合物，其中R⁴選自由以下各項組成之群組：呋喃基、

唑基、吡唑基、異

唑基、噻吩基、咪唑基、和

二唑基。

在實施方式6中，本發明提供了如實施方式2所述之化合物，該化合物具有式(II)，

或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式7中，本發明提供了如實施方式1所述之化合物，該化合物具有式(III)，

或其藥學上可接受的鹽，

其中環A係5員雜芳基，並且

u、v、w、和x各自獨立地選自CH、O、S、N、和NH的組，條件係u、v、w、和x中的至少一個係O、S、N或NH。

在實施方式8中，本發明提供了如實施方式1、3、5、或7中任一項所述之化合物，

其中n係1或2；並且

R⁴係

其中R⁴視需要被一至三個R⁶取代。

在實施方式9中，本發明提供了如實施方式1-8中任一項所述之化合物，其中n係1或2，並且至少一個R¹係鹵基。

在實施方式10中，本發明提供了如實施方式1-9中任一項所述之化合物，其中n係1或2，並且至少一個R¹係F。

在實施方式11中，本發明提供了如實施方式1-10中任一項所述之化合物，其中n係1。

在實施方式12中，本發明提供了如實施方式1-11中任一項所述之化合物，其中Z係O。

在實施方式13中，本發明提供了如實施方式1-12中任一項所述之化合物，其中R^2a和R^2b各自係H。

在實施方式14中，本發明提供了如實施方式1-13中任一項所述之化合物，其中R⁵係H；(C₁-C₆)烷基；(C₂-C₆)烯基；或(C₀-C₄)烷基OR⁸。

在實施方式15中，本發明提供了如實施方式1-14中任一項所述之化合物，其中R⁵係H或(C₁-C₂)烷基。

在實施方式16中，本發明提供了如實施方式1-15中任一項所述之化合物，其中R⁵係H。

在實施方式17中，本發明提供了如實施方式1-16中任一項所述之化合物，其中每個R³係H。

在實施方式18中，本發明提供了如實施方式1-17中任一項所述之化合物，其中每個R³係氘。

在實施方式19中，本發明提供了如實施方式1-18中任一項所述之化合物，其中每個R⁶獨立地選自鹵基和(C₀-C₄)烷基N(R⁸)₂。

在實施方式20中，本發明提供了如實施方式1-19中任一項所述之化合物，其中R⁶係鹵基。

在實施方式21中，本發明提供了如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自：

6'-氟-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

二氫磷酸4-((6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯酯；

N-(2,4-二氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

1'-乙基-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-1'-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

6'-氟-N-((4-氟苯基)甲基-d2)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-(2-甲氧基乙基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(

唑-5-基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-(2-羥基乙基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((5-氯呋喃-2-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((1-甲基乙基)磺醯胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

1'-乙基-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

二氫磷酸2-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)乙酯；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-胺磺醯基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(((1,4-二

-2-基)甲基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((4-(羥基甲基)苄基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-苄基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

N-((2,4-二甲基呋喃-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(3-(

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((4-胺基甲醯基呋喃-2-基)甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2,2-二甲基-3-(4-甲基哌

-1-基)-3-側氧基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-N-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(呋喃-3-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2,5-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(5-胺基-2,4-二氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2-(乙基胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(4-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2,3-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((3-羥基環丁基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

2-氟-5-((6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯；

N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((3-羥基吡啶-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3,5-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2-氯-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-(2-羥基乙氧基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-4'-側氧基-N-(3-胺磺醯基苄基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟-2-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2,6-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基甲醯基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(E)-1'-(丁-2-烯-1-基)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-氯苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(1-羥基乙基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-4'-側氧基-N-((2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2-環丙基-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-(三氟甲基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((3-乙基-5-甲基異

唑-4-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(異

唑-4-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-氯苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2,2-二甲基-3-

啉代-3-側氧基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(異

唑-3-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((1H-吲哚-6-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(((2-甲基

唑-5-基)甲基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(E)-6'-氟-N-(4-氟-3-((4-羥基丁-2-烯-1-基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(異

唑-5-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(5-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(丙-2-炔-1-基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(1H-咪唑-2-基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(環丙烷磺醯胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(1-羥基乙基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基丙-2-基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)-2,2-二甲基丙酸；

N-(苯并[c][1,2,5]

二唑-4-基甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-8'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(丙基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(胺磺醯基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)丙酸；

(R)-N-(3-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-N-(4-氟-2-羥基苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-6'-氟-N-(4-氟-2-羥基苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((3-羥基環丁基)胺基甲醯基)苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((R)-1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-4'-羥基-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和

(S)-N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式22中，本發明提供了如實施方式2所述之化合物，其中該化合物選自：

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(

N-(3-(((1,4-二

N-苄基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(3-(

N-(3-((2,2-二甲基-3-(4-甲基哌

N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺：

N-(3-((2,2-二甲基-3-

6'-氟-N-(4-氟-3-(((2-甲基

R)-N-(3-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和

或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式23中，本發明提供了如實施方式5所述之化合物，其中該化合物選自：

N-((3-乙基-5-甲基異

6'-氟-N-(異

6'-氟-N-(異

6'-氟-N-(異

6'-氟-N-((3-甲基-1,2,4-

6'-氟-N-(

N-(苯并[c][1,2,5]

二唑-4-基甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和

或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式24中，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含根據實施方式1至23中任一項所述之化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體。

在實施方式25中，本發明提供了一種藥物組合，該藥物組合包含根據實施方式1至23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種治療劑。

在實施方式26中，本發明提供了根據實施方式1至23中任一項所述之化合物，該化合物用作藥劑，特別用於治療或預防KARS介導的疾病或病症。

在實施方式27中，本發明提供了根據實施方式1至23中任一項所述之化合物，該化合物用於治療或預防癌症，其中該方法包括向該受試者投與根據實施方式1至7中任一項所述之式(I)至(III)之化合物或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式28中，本發明提供了根據實施方式23所述之化合物，其中該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、肝癌、頭頸癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、腎癌、黑素瘤、胃、去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、和骨髓發育不良症候群(MDS)，其中該方法包括向該受試者投與根據實施方式1至7中任一項所述之式(I)至(III)之化合物或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式29中，本發明提供了根據實施方式28所述之化合物，其中該非小細胞肺癌(NSCLC)選自腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌、大細胞神經內分泌癌、腺鱗癌、和肉瘤樣癌。

在實施方式30中，本發明提供了根據實施方式1至23中任一項所述之化合物，該化合物用於治療或預防在基因NFE2L2、KEAP1、CUL3、AKR1C3中具有遺傳或表觀遺傳改變的癌症或導致激活NRF2轉錄活性或AKR1C3基因表現的任何其他病症。

在實施方式31中，本發明提供了如任何實施方式1至23所述之化合物，該化合物用於治療或預防AKR1C3過表現高於預定值的癌症。

取決於起始材料和程序的選擇，該化合物可以以一種可能的立體異構物形式或作為其混合物(例如作為純的光學異構物或作為立體異構物混合物，諸如外消旋物和非鏡像異構物混合物)存在，這取決於不對稱碳原子的數目。本發明意在包括所有此類可能的立體異構物，包括外消旋混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性(R)-和(S)-立體異構物可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是(E)或(Z)組態。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式組態。也包括所有互變異構形式。

如本文所用，術語「一種鹽」或「多種鹽」係指本發明之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基或與其類似的基團的存在，本發明之化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。

可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。

可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生出鹽的有機酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。

可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。

可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。

可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌

和胺丁三醇。

在另一個方面，本發明提供了呈以下形式的根據實施方式1至5中任一項所述之式(I)至(IV)中任一項的化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽三苯乙酸鹽(trifenatate)、三氟乙酸鹽、或昔萘酸鹽。

在另一方面，本發明提供了呈以下形式的式(I)至(IV)中任一項的化合物：鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅、異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌

或胺丁三醇鹽形式。

本文給出的任何式也旨在表示化合物的未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇的原子質量或質量數的原子替代。可以摻入本發明化合物中的同位素包括例如氫的同位素。

此外，摻入某些同位素，特別是氘(即²H或D)可以提供由更大代謝穩定性產生的某些治療優點，例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性的改善。應理解，在此上下文中的氘被認為係式(I)之化合物的取代基。氘的濃度可以由同位素富集因子定義。如本文所用的術語「同位素富集因子」意指指定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。如果本發明化合物中的取代基指示氘，則此類化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入)、至少4000(60%氘摻入)、至少4500(67.5%氘摻入)、至少5000(75%氘摻入)、至少5500(82.5%氘摻入)、至少6000(90%氘摻入)、至少6333.3(95%氘摻入)、至少6466.7(97%氘摻入)、至少6600(99%氘摻入)或至少6633.3(99.5%氘摻入)。應當理解，術語「同位素富集因子」可以與針對氘所描述的相同方式應用於任何同位素。

可以摻入本發明之化合物的同位素的其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如分別是³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I。因此，應理解，本發明包括摻入一種或多種任何前述同位素(包括例如放射性同位素(諸如³H和¹⁴C))的化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如²H和¹³C)的化合物。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用¹⁴C)、反應動力學研究(用例如²H或³H)、檢測或成像技術(諸如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或底物組織分佈測定)，或用於患者的放射性治療。特別地，¹⁸F或標記的化合物可能對於PET或SPECT研究係特別希望的。同位素標記的式(I)之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中描述的那些類似之方法使用適當的同位素標記的試劑代替先前使用的未標記的試劑來製備。

藥物組成物

如本文所用，術語「藥物組成物」係指呈適用於口服或腸胃外投與的形式的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。

如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、矯味劑、染料以及它們的組合，如熟悉該項技術者已知的(參見例如Remington The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥物科學與實踐]，第22版，Pharmaceutical Press[藥物出版社]，2013，第1049至1070頁)。

本發明化合物的術語「治療有效量」係指將引起受試者的生物學或醫學反應(例如酶或蛋白質活性的降低或抑制)或改善症狀，減輕病症，減慢或延遲疾病進展，或預防疾病等的本發明化合物的量。在一個非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指這樣的本發明化合物量，該量當投與於受試者時有效地(1)至少部分地減輕，抑制，預防和/或改善(i)由KARS介導的、或(ii)對KARS抑制敏感的疾病、或(iii)特徵為KARS的活性(正常或異常)的病症或障礙或疾病；或(2)減少或抑制對KARS抑制敏感的疾病。本發明進一步提供了治療或預防與高AKR1C3表現或對KARS抑制敏感性相關的疾病和/或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的AKR1C3依賴性KARS抑制劑。

如本文所用，術語「受試者」係指靈長類動物(例如，人(男性或女性))、猴、狗、兔、豚鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中，受試者係人。

如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善疾病或障礙(即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展)；或者減輕或改善與該疾病或障礙相關聯的至少一種物理參數或生物標誌物，包括針對患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標誌物。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防(prevent、preventing 或prevention)」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展

如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中受益，則此類受試者係「需要」此類治療的。

如本文所用，術語「一個」、「一種」、「該(the)」以及在本發明之上下文中(尤其是在申請專利範圍的上下文中)使用的類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數二者，除非本文中另外指示或與上下文明顯相矛盾。

在本文描述的所有方法能夠以任何合適的順序進行，除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如「諸如」)的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。

本發明之一種或多種化合物的任何非對稱原子(例如，碳等)可以以外消旋或鏡像異構物富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施方式中，每個非對稱原子具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量的(R)-或(S)-組態。如果可能，在具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，如本文所用，本發明之化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物中的一種的形式，例如作為基本上純的幾何(順式或反式)立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物(鏡像體)、外消旋物或其混合物。

任何所得立體異構物混合物可以基於組分的物理化學差異例如藉由層析法和/或分級結晶被分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。

任何所得的終產物或中間體的外消旋物可以藉由已知方法被拆分成光學鏡像體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽並且釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性化合物將本發明之化合物拆分成其光學鏡像體，例如藉由用光學活性酸形成的鹽的分級結晶，該光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物也可以藉由手性層析法(例如，使用手性吸附劑的高效液相層析法(HPLC))拆分。

合成本發明化合物之方法

本發明化合物可以根據式(I)之化合物的定義藉由以下方案或實例中描述的途徑來製備。在本文描述的所有方法能夠以任何合適的順序進行，除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如「諸如」)的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。

在以下通用方法中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆係如上定義或限於方案中的指定。除非另有說明，否則起始材料係可商購的或藉由已知方法製備的。

通用合成方案

步驟(a)涉及在吡咯啶的存在下，在諸如DMSO的合適溶劑中，在諸如140℃的合適溫度下，使取代的苯胺和N-Boc-4-側氧基哌啶進行縮合反應。步驟(b)涉及在室溫下在諸如DCM的合適溶劑中使用諸如TFA的試劑除去諸如Boc和PMB基團的N-保護基團。步驟(c)涉及在室溫下使用在諸如DMF和MeCN的合適溶劑中的諸如CDI或三光氣的試劑以及諸如Hunig鹼的鹼，與一級胺形成脲。視需要，在步驟(c)之後，可以藉由諸如還原性胺化、烷基化、磺醯化、磷酸化、O-去保護、酯水解和醯胺化之方法將R ⁴ 基團的取代基進一步轉化為新的取代基。

步驟(a)涉及螺-哌啶化合物和取代的異氰酸酯在諸如THF的合適溶劑中在諸如室溫的合適溫度下反應。

步驟(a)涉及在諸如室溫的合適溫度下使用諸如硼氫化鈉的合適試劑並且在諸如乙醇的合適溶劑中進行將酮還原成相應的醇的反應。在某些情況下，藉由層析法使用手性柱分離醇的鏡像異構物。

此實施方式的化合物可用於製備本發明之化合物，例如式(I)至(Ⅳ)之化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明進一步包括本發明方法的任何變型，其中將可在其任何階段獲得的中間體產物用作起始材料並且進行其餘步驟，或其中起始材料在反應條件下原位形成，或其中將反應組分以其鹽或光學純的材料的形式使用。本發明化合物和中間體還可以根據熟悉該項技術者通常已知之方法彼此轉化。

在另一方面，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在另外的實施方式中，該組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體，諸如本文所述之那些。該藥物組成物可以配製用於特定的投與途徑，諸如口服投與、腸胃外投與(例如藉由注射、輸注、透皮或局部投與)、和直腸投與。局部投與也可以涉及吸入或鼻內應用。本發明之藥物組成物可以以固體形式(包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)、或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製成。片劑可以根據本領域已知之方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。典型地，藥物組成物係包含活性成分及以下中的一種或多種的片劑或明膠膠囊：

a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸；

b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑，還包含

c)黏合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃茋膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望的話，

d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；和

e)吸附劑、著色劑、調味劑和甜味劑。

本發明之使用方法

呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式的式(I)至(III)中任一項的化合物展現出有價值的藥理學特性，例如IL-17調節特性(例如，如下一章節中提供的體外測試中所指示的)，並且因此指示用於療法或用作研究化學品，例如用作工具化合物。

本發明之化合物可以用於治療或預防癌症，其中該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、肝癌、頭頸癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、腎癌、黑素瘤、胃、去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、和骨髓發育不良症候群(MDS)。

因此，作為另外的方面，本發明提供了式(I)、(II)或(III)之化合物，或根據任何前述實施方式(即，根據實施方式1至9e)的化合物，或其藥學上可接受的鹽在療法中之用途。在另外的實施方式中，該療法選自可以藉由AKR1C3依賴性KARS抑制劑治療的疾病。在另一個的實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地選自癌症，特別地其中該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、肝癌、頭頸癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、腎癌、黑素瘤、胃、去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、和骨髓發育不良症候群(MDS)。

因此，作為另外的方面，本發明提供了式(I)至(III)中任一項的化合物，或根據任何前述實施方式(即，根據實施方式1至9e)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其用於療法。在另外的實施方式中，該療法選自可以藉由AKR1C3依賴性KARS抑制劑治療的疾病。在另一個的實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地選自特別是癌症

在另一個方面，本發明提供了一種治療或預防疾病之方法，該疾病藉由AKR1C3依賴性KARS抑制劑治療，該方法包括投與式(I)至(IV)中任一項的化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地選自特別是癌症。

因此，作為另外的方面，本發明提供了式(I)至(IV)中任一項的化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)，或其藥學上可接受的鹽的化合物用於製造藥劑之用途。在另外的實施方式中，該藥劑用於治療或預防疾病，該疾病可以藉由AKR1C3依賴性KARS抑制劑治療。

在另一個的實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地選自特別是癌症

對於約50-70kg的受試者，本發明之藥物組成物或組合可以呈約1-1000mg一種或多種活性成分，或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約1-50mg活性成分的單位劑量。化合物、藥物組成物、或其組合的治療有效劑量取決於受試者的物種，體重、年齡和個體狀況，所治療的障礙或疾病或其嚴重性。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病的進展所必需的每種活性成分的有效量。

有利地使用哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分離的器官、組織和製品使用體外和體內測試證明上述劑量特性。本發明化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式體外應用，和例如以懸浮液或以水溶液的形式腸內、腸胃外、有利地靜脈內體內應用。體外劑量的範圍可以在約10^-3莫耳濃度與10^-9莫耳濃度之間。根據投與途徑，體內治療有效量的範圍可以在約0.1-500mg/kg之間或在約1-100mg/kg之間。

本發明之組合產品和組合療法

「組合」係指呈一種劑量單位形式的固定組合，或組合投與，其中本發明化合物與組合伴侶(例如，如下解釋的另一種藥物，也稱為「治療劑」或「共藥劑」)可以同時獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，尤其地其中該等時間間隔允許組合伴侶顯示出協作(例如協同)作應。單個組分可以包裝在套組(kit)中或分開包裝。可以在投與之前將一種或兩種組分(例如粉末或液體)重構或稀釋至所希望的劑量。如本文所用的術語「共同投與」或「組合投與」等旨在涵蓋將所選擇的組合伴侶投與於有需要的單一受試者(例如患者)，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。如本文所用，術語「藥物組合」意指藉由多於一種治療劑的混合或組合而產生的產品，並且包括治療劑的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指治療劑(例如，本發明化合物和組合伴侶)以單一實體或劑量的形式同時地投與於患者。術語「非固定組合」意指治療劑(例如，本發明化合物和組合伴侶)作為單獨的實體同時地、並行地或順序地投與於患者(沒有特定的時間限制)，其中此類投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種治療劑的投與。

如本文所用的術語「藥物組合」係指在一個劑量單位形式中的固定組合、或用於組合投與的非固定組合或成套套組，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分別投與，尤其地其中該等時間間隔允許組合伴侶顯示出協作(例如協同)作應。

術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療在本揭露中描述的治療性病症或障礙。此類投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，諸如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊投與。可替代地，此類投與涵蓋在多個容器中或在每種活性成分的獨立容器(例如，片劑、膠囊、粉末和液體)中共同投與。可以將粉末和/或液體在投與之前重構或稀釋至所希望的劑量。此外，此類投與也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以依序方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文描述的病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。

本發明化合物可以與一種或多種其他治療劑同時投與或者在其之前或之後投與。本發明化合物可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，該治療劑當與本發明化合物組合投與於患者時具有治療活性或增強治療活性。

在一個實施方式中，本發明提供了一種作為組合製劑的產品，該產品包含式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種其他治療劑，用於在療法中同時、分開或依序使用。

在一個實施方式中，該療法係治療或預防由AKR1C3依賴性KARS抑制劑介導的疾病或病症。作為組合製劑提供的產品包括組成物，該組成物包含一起在同一藥物組成物中的式(I)至(IV)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種其他治療劑，或者呈分開的形式(例如呈套組的形式)的式(I)至(IV)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種其他治療劑。

在一個實施方式中，本發明提供了一種藥物組合，該藥物組合包含式(I)至(IV)中任一項的化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及另一種或多種治療劑。視需要，該藥物組合可以包含如上描述的藥學上可接受的載體。

在一個實施方式中，本發明提供了一種套組，該套組包括兩種或更多種單獨的藥物組成物，其中至少一種含有式(I)至(IV)中任一項的化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該套組包含用於單獨地保留該組成物的裝置，諸如例如容器、分開的瓶、或分開的箔袋。此類套組的實例係泡罩包裝，如典型地用於包裝片劑、膠囊等。

本發明套組可以用於投與不同劑型(例如，口服和腸胃外)，用於以不同劑量間隔投與單獨的組成物，或用於相對彼此滴定單獨的組成物。為了有助於依從性，本發明套組典型地包括投與指導。

在本發明之組合療法中，本發明化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商生產和/或配製。此外，可以將本發明之化合物和其他治療劑一起形成組合療法：(i)在向醫師發佈組合產品(例如，在包含本發明之化合物和其他治療劑的套組的情況下)之前進行；(ii)在投與前不久由醫師本人(或在醫師指導下)進行；(iii)在患者自身中，例如在依序投與本發明之化合物和其他治療劑期間進行。

因此，本發明提供了式(I)至(IV)中任一項的化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽用於治療或預防由AKR1C3依賴性KARS抑制劑介導的疾病或病症之用途，其中藥劑被製備用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了另一種治療劑用於治療或預防由AKR1C3依賴性KARS抑制劑介導的疾病或病症之用途，其中將藥劑與式(I)至(IV)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽一起投與。

本發明還提供了式(I)至(IV)中任一項的化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防由AKR1C3依賴性KARS抑制劑介導的疾病或病症之方法，其中式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽被製備用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了另一種治療劑，該治療劑用於治療或預防由AKR1C3依賴性KARS抑制劑介導的疾病或病症之方法，其中其他治療劑被製備用於與式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽一起投與。本發明還提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防由AKR1C3依賴性KARS抑制劑介導的疾病或病症之方法，其中式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了另一種治療劑，該治療劑用於治療或預防由AKR1C3依賴性KARS抑制劑介導的疾病或病症之方法，其中將其他治療劑與式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽一起投與。

本發明還提供了式(I)至(IV)中任一項的化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽用於治療或預防由AKR1C3介導的疾病或病症之用途，其中患者先前(例如在24小時內)已經用另一種治療劑治療。本發明還提供了另一種治療劑用於治療由AKR1C3依賴性KARS抑制劑介導的疾病或病症之用途，其中患者先前(例如在24小時內)已經用式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物，或根據任一項前述實施方式(即，根據實施方式1至5中任一項)的化合物，或其藥學上可接受的鹽治療。

實例

本發明之實例

藉由以下實例和合成方案進一步說明本揭露，該實例和合成方案不應解釋為將本揭露之範圍或精神限制於本文描述的具體程序。應理解，該實例被提供用來說明某些實施方式，並且本揭露之範圍不旨被其限制。應進一步理解，在不脫離本揭露之精神和/或所附申請專利範圍之範圍情況下，可以採取可為熟悉該項技術者提出的各種其他實施方式、修改和其等效物。

本揭露之化合物可藉由有機合成領域中已知之方法製備。在所有方法中，應理解，可以在必要時根據化學的一般原理使用針對敏感或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(2014)Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]，第5版，John Wiley & Sons[約翰威立父子出版公司])操作保護基團。使用對熟悉該項技術者顯而易見之方法，在化合物合成的方便階段除去該等基團。除非另有說明，否則使用如從商業供應商處收到的試劑和溶劑。

化學名稱使用來自劍橋軟體(CambridgeSoft)的ChemBioDraw Ultra產生。

溫度以攝氏度給出。如本文所用，除非另外指定，否則術語「室溫」或「環境溫度」意指從15℃至30℃、諸如從20℃至30℃、諸如從20℃至25℃ 的溫度。如果沒有另外提及，所有蒸發均在減壓下，典型地在約15mm Hg與100mm Hg(=20-133毫巴)之間進行。終產物、中間體和起始材料的結構藉由標準分析方法(例如，微量分析和光譜特徵(例如，MS、IR、NMR))來確認。所使用的縮寫係本領域常規的那些縮寫。

縮寫

Ac 乙醯基

ACN 乙腈

AIBN 偶氮二異丁腈

app 明顯的

ATP 5'-三磷酸腺苷

BINAP 外消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘

BOC 三級丁基羧基

br 寬

BSA 牛血清白蛋白

Bu 丁基

Cbz 碳苄氧基

CDI 羰基二咪唑

d 雙重峰

DAST 二乙基胺基三氟化硫

dd 雙雙重峰

ddd 雙雙雙重峰

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌

DIPEA 二異丙基乙胺

DMA 二甲基乙醯胺

DMAP 4-二甲基胺基吡啶

DME 1,4-二甲氧基乙烷

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMSO 二甲亞碸

dppf 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵

dt 雙三重峰

EDTA 乙二胺四乙酸

ESI 電灑電離

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

h 小時

HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽

HBTU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物

HOBt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑

HPLC 高壓液相層析法

HRMS 高分辨質譜法

LAH 氫化鋁鋰

LCMS 液相層析法和質譜法

LHMDS 六甲基二矽疊氮化鋰

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MHz 兆赫茲

MTBE 甲基三級丁基醚

MS 質譜法

m 多重峰

mg 毫克

min 分鐘

ml 毫升

mmol 毫莫耳

m/z 質荷比

NBS N-溴琥珀醯亞胺

NCS N-氯琥珀醯亞胺

NMR 核磁共振

P 對

PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物

Pd(OAc)₂ 乙酸鈀(II)

Pd/C 碳載鈀

Ph 苯基

PMB 對甲氧基苄基

ppm 百萬分率

PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽

q 四重峰

rac 外消旋的

RBF 圓底燒瓶

Rt 保留時間

RT 室溫

s 單峰

sat. 飽和的

SCX 強陽離子交換吸附柱

SEM [2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基

SFC 超臨界液相層析法

t 三重峰

TBAF 四丁基氟化銨

TBDMS 三級丁基二甲基矽基

TBDPS 三級丁基二苯基矽基

TBME 甲基三級丁基醚

tBu 三級丁基

td 三雙重峰

tdt 三雙三重峰

TEA 三乙胺

tert 三級

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

TLC 薄層層析法

TMS 三甲基矽基

Tris．HCl 胺基三(羥基甲基)甲烷鹽酸鹽

分析細節

儀器

實例的表徵中使用的LCMS方法

使用帶有Waters Micromass ZQ的安捷倫(Agilent)1100 HPLC系統或者帶有Waters SQ檢測器或帶有Waters 25 ACQUITY Qda檢測器的Waters ACQUITY UPLC記錄LCMS數據。下面描述了用於獲取所有LCMS數據之方法。

LCMS方法1

柱 Sunfire C18 3.0 x 30mm，3.5μm

柱溫 40℃

洗脫液 A：含有0.05% TFA的H₂O，B：MeCN

流速 2.0mL/min

梯度在1.7min內5%至95% B，0.3min 95% B

LCMS方法2

柱 XBridge C18 3.0 x 30mm，3.5μm

柱溫 40℃

洗脫液 A：H₂O+5mM氫氧化銨，B：MeCN

流速 2.0mL/min

梯度在1.7min內5%至95% B，0.3min 95% B

LCMS方法3

柱 AcQuity UPLC BEH C18 2.1 x 30mm，1.7μm

柱溫 50℃

洗脫液 A：在水中的0.1%甲酸，B：在MeCN中的0.1%甲酸

流速 1.0mL/min

梯度在1.5min內2%至98% B，0.3min 98% B

LCMS方法4

柱 AcQuity UPLC BEH C18 2.1 x 50mm，1.7μm

柱溫 50℃

洗脫液 A：在水中的5mM NH₄OH，B：在MeCN中的5mM NH₄OH

流速 1.0mL/min

梯度在1.5min內2%至98% B，0.3min 98% B

LCMS方法5

柱 AcQuity UPLC BEH C18 2.1 x 30mm，1.7μm

柱溫 50℃

洗脫液 A：在水中的0.1%甲酸，B：在MeCN中的0.1%甲酸

流速 1.0mL/min

梯度在1.4min內40%至98% B，0.65min 98% B

LCMS方法6

柱 AcQuity UPLC BEH C18 2.1 x 30mm，1.7μm

柱溫 50℃

洗脫液 A：在水中的5mM NH₄OH，B：在MeCN中的5mM NH₄OH

流速 1.0mL/min

梯度在1.2min內1%至30% B，在0.95min內30%至98% B

LCMS方法7

柱 Sunfire C18 3.0 x 30mm，3.5μm

柱溫 40℃

洗脫液 A：含有0.05% TFA的H₂O，B：MeCN

流速 2.0mL/min

梯度在1.7min內40%至85% B，0.3min 95% B

LCMS方法8

柱 XBridge C18 3.0 x 30mm，3.5μm

柱溫 40℃

洗脫液 A：H₂O+5mM氫氧化銨，B：MeCN

流速 2.0mL/min

梯度在1.2min內1%至30% B，在0.65min內30%至95% B，0.15min 95% B

LCMS方法9

柱 Acquity HSS T3 1.8μm 2.1 x 50mm

柱溫 60℃

洗脫液 A：H₂O+0.05%甲酸銨+3.75mM乙酸銨，B：MeCN+.04%甲酸

流速 1.0mL/min

梯度在1.4min內5%至98% B

實例的表徵中採用的NMR

用布魯克傅裡葉(Bruker Fourier)變換光譜儀在如下頻率下操作獲得¹H NMR光譜：¹H NMR：400MHz(布魯克)。光譜數據按以下格式報告：化學位移(多重性，氫的數目)。化學位移在四甲基矽烷內標(δ單位，四甲基矽烷=0ppm)的低場中以ppm指定和/或參考溶劑峰，在¹H NMR光譜中，在2.50ppm處出現CD₃SOCD₃，在3.31ppm處出現CD₃OD，在1.94ppm處出現CD₃CN，在4.79ppm處出現D₂O，在5.32ppm處出現CD₂Cl₂，並且在7.26ppm ppm處出現CDCl₃。

實例純化中使用之方法

中間體和終產物的純化藉由正相層析法、反相層析法或超臨界流體層析法(SFC)來進行。正相層析法使用預填充的SiO₂小柱(例如來自特利丹蒂斯科公司(Teledyne Isco,Inc.)的RediSep® Rf柱)，用適當的溶劑系統的梯度洗脫(例如庚烷和乙酸乙酯；DCM和MeOH；或除非另外指示)來進行。使用下面描述之方法或除非實驗部分中另有說明，進行反相製備型HPLC：

(1)基本方法：XBridge 5μm柱，在乙腈和水中的5mM NH₄OH。

(2)TFA方法：Sunfire 5μm柱，在乙腈和水中的0.1% TFA。

(3)甲酸方法：XBridge 5μm柱；在乙腈和水中的0.1%甲酸。

所有以上三種HPLC方法從起始%乙腈至最終%乙腈的梯度來運行集中梯度。每個梯度的初始條件和最終條件如下：方法0：2%-12%乙腈；方法1：7.5%-20%乙腈；方法2：10%-30%乙腈；方法3：15%-40%乙腈；方法4：25%-50%乙腈；方法5：35%-60%乙腈；方法6：45%-70%乙腈；方法7：55%-80%乙腈；方法8：65%-95%乙腈；方法9：5%-95%乙腈；和方法10：10%-90%乙腈。

超臨界流體層析法(SFC)使用不同的柱和梯度/流動相(在實驗部分中用「柱名稱和流動相」指定)都用相同的流速(80g/分鐘)、質量觸發收集、柱箱溫度40℃、背壓120巴參數來進行。

使用以下條件，將手性製備型SFC用於分離醇鏡像異構物。

柱 AD-H 21x250mm

柱溫 40℃

洗脫液含10mM NH₄OH的乙醇

流速 80mL/min

背壓 125巴

中間體的合成

中間體1：(5-甲基呋喃-2-基)甲胺

將5-甲基-2-糠醛(1.5g，14mmol)、羥胺.HCl鹽(1.89g，27.2mmol)、和乙酸鈉(2.24g，27.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在室溫下攪拌18h。起始材料被消耗，並且以1：1的比率觀察到兩個新峰(LCMS：未觀察到產物的m/z)。將混合物倒入飽和NaHCO₃水溶液中並且用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物合併，用Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中除去揮發物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化以給出呈白色固體的約1：1 Z/E異構物的肟中間體(1.49g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)(兩組信號)δ 11.66(s,1H),11.07(s,1H),7.92(s,1H),7.44(s,1H),7.08(d,J=3.3Hz,1H),6.57(d,J=3.2Hz,1H),6.26(dt,J=3.2,0.9Hz,1H),6.18(dt,J=3.2,1.1Hz,1H),2.30(d,J=0.9Hz,3H),2.29(d,J=1.0Hz,3H)。將其吸收在THF(10mL)中，並且逐滴添加到在冰浴中的LiAlH₄(在THF中2M，23.8mL，47.6mmol)在THF(20mL)中的溶液中。允許將混合物經18h溫熱至室溫。起始材料被消耗，並且以1：1的比率觀察到新峰(LCMS：未觀察到產物的m/z)。將混合物用200mL DCM稀釋，藉由緩慢添加2g硫酸鈉十水合物來淬滅，並且攪拌10min。添加過量的無水Na₂SO₄以除去痕量水。將混合物經矽藻土過濾並且在真空中除去揮發物。將粗產物不經純化直接用於下一步驟，並且在下一步驟中確認此分子的身份為其衍生物(實例1)。

中間體2：6'-氟-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮

向1-(5-氟-2-((4-甲氧基苄基)胺基)苯基)乙-1-酮(從中間體3步驟1獲得)(320mg，1.17mmol)在MeOH(10mL)中的攪拌溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(467mg，2.34mmol)和吡咯啶(0.194mL，2.34mmol)。將反應加熱至回流持續15h。將混合物分配在EtOAc與水之間後，將合併的有機相經Na₂SO₄乾燥並且濃縮。矽膠層析法(庚烷/EtOAc，100/0至70/30)得到螺環產物(6'-氟-1'-(4-甲氧基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲酸三級丁酯)(350mg)，然後將其溶解在HCl(在二

中4M，1.171mL，4.68mmol)中並且在室溫下攪拌15h。沈澱出黃色固體，並且過濾以得到呈白色粉末的標題化合物(265mg，74%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.24(ddd,J=18.5,9.2,3.1Hz,2H),7.07(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),3.56(s,2H),3.31(d,J=11.1Hz,2H),3.09(d,J=9.5Hz,2H),1.83(ddt,J=20.3,14.1,7.5Hz,4H)。

也可以使用與中間體3步驟3類似之方法藉由TFA代替HCl來完成PMB和Boc基團的除去。

中間體3：6'-氟-1'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮

步驟1：1-(5-氟-2-((4-甲氧基苄基)胺基)苯基)乙-1-酮的製備

將1-(2-胺基-5-氟苯基)乙酮(1.5g，9.79mmol)添加到碳酸鉀(2.71g，19.59mmol)在DMF(6mL)中溶液中。將反應在環境溫度下攪拌30min。然後將1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(2.166g，10.77mmol)逐滴添加到此溶液中並且將反應在80℃下加熱18h。將反應用水淬滅，並且將水層用Et ₂ O(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且藉由矽膠層析法(烷/EtOAc=100/0至50/50)純化以產生呈黃色油狀物的標題化合物(501mg，18.72%產率)。 ¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.07(t,J=5.6Hz,1H),7.45(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),7.27 (d,J=8.6Hz,2H),7.09(ddd,J=9.3,7.7,3.0Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),6.62(dd,J=9.3,4.5Hz,1H),4.39(d,J=5.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.59(s,3H)。

步驟2：1-(5-氟-2-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)苯基)乙-1-酮的製備

向步驟1的產物(125g，457mmol)和K₂CO₃(190g，137mmol)在DMF(1L)中的攪拌溶液中添加MeI(286mL，457mmol)。在配備有設定在5℃的冷冷凝器的4L熱夾套反應器中，將反應在75℃下攪拌24h。將反應器冷卻至室溫並且添加另外的K₂CO₃(190g，137mmol)和MeI(200g，141mmol)。將反應加熱至75℃持續24h。將混合物倒入水(7L)中並且用MTBE(3 x 2L)萃取。將有機萃取物合併，用5% LiCl水溶液洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中除去揮發物。使粗殘餘物通過矽膠塞，用EtOAc洗脫。收集濾液，並且在真空中除去揮發物以給出約85%純度的標題化合物(129g，83%產率)。LCMS：m/z 288.2(M+H)。

步驟3：1-(5-氟-2-(甲基胺基)苯基)乙-1-酮的製備

向在2L圓底燒瓶中的步驟2的產物(129g，382mmol)和三乙基矽烷(61.0mL，382mmol)的混合物中緩慢添加TFA(118mL，1526mmol)。為反應器皿配備有設定在5℃的冷冷凝器，並且將反應在70℃下攪拌18h。在真空中除去揮發物。將剩餘的TFA使用10% Na₂CO₃水溶液淬滅至pH 10。將反應進一步用水(2L)稀釋，並且轉移至6L分液漏斗中。將混合物用EtOAc(3 x 1L)萃取。將有機物合併，用5% LiCl水溶液(1L)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中除去揮發物。將粗油狀物負載到手動填充的矽膠乾負載柱上並且藉由矽膠層析法使用750g柱(DCM/庚烷，20%至70%)純化以給出約90%純度的呈淺橙色油狀物的標題化合物(57.3g，81%產率)。LCMS：m/z 168.1(M+H)。

步驟4：6'-氟-1'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮的合成。

向步驟3的產物(57.3g，343mmol)和4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(137g，685mml)在DMSO(300mL)中的溶液中添加吡咯啶(85mL，10mmol)。用設定在5℃的冷冷凝器，將反應在140℃下加熱24h。將混合物倒入2L水中並且用EtOAc(3 x 750mL)萃取。將有機物合併，用鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中除去揮發物。然後將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷，4：6)純化以給出6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲酸三級丁酯。LCMS：m/z 293.1(M-tBu)。將其溶解在DCM(300mL)中並且添加TFA(132mL，1714mmol)。將反應在室溫下攪拌18h。在真空中除去揮發物。然後將殘餘物稀釋在DCM中，並且將剩餘的TFA藉由緩慢添加10% K₂CO₃水溶液至pH約10來淬滅。將產物用DCM(2 x 750mL)萃取。將有機物合併，用Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中除去揮發物。將粗殘餘物使用矽膠塞用MeOH/DCM(2：8)洗脫進行純化以給出約95%純度的呈棕色固體的標題化合物(45g，50.2%產率)。LCMS：m/z 249.2(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.39-7.27(m,2H),6.98-6.89(m,1H),2.88(s,3H),2.87-2.76(m,4H),2.67-2.55(m,2H),1.76(td,J=12.5,4.7Hz,2H),1.56-1.44(m,2H)。

中間體4：4-(胺基甲基)-2-氟苯胺

步驟1：N-Boc 4-(胺基甲基)-2-氟苯胺的製備

向在冰浴中的4-胺基-3-氟苄腈(1.00g，7.35mmol)和氯化鎳(Ⅱ)(0.952g，7.35mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加Boc-酸酐(3.21g，14.7mmol)在MeOH(2mL)中的溶液。分批添加硼氫化鈉(0.834g，22.0mmol)並且將反應在0℃下攪拌72h。將反應混合物經矽藻土墊過濾，用DCM洗脫。將濾液轉移至分液漏斗並且用飽和NaHCO ₃ 水溶液稀 釋。將混合物用DCM(3 x 75mL)萃取。將有機物合併，用Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中除去揮發物。然後將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 185.1(M+H-tBu)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.21(t,J=6.2Hz,1H),6.83(dd,J=12.5,1.8Hz,1H),6.78-6.62(m,2H),4.97(s,2H),3.95(d,J=6.1Hz,2H),1.37(s,9H)。

步驟2：4-(胺基甲基)-2-氟苯胺的製備

將步驟1的產物溶解在DCM(10mL)中，並且添加三氟乙酸(5.63mL，73.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。在真空中除去揮發物。將殘餘物溶解在4mL DCM中並且與10mL甲苯共沸以除去過量的TFA。將所得油狀物溶解在二

中並且在攪拌下逐滴添加4mL在二

中的4M HCl。從溶液中沈澱出產物以形成灰白色固體。然後將固體過濾並且用二

(3 x 20mL)洗滌。將固體溶解在MeOH中，在真空中除去揮發物，並且將樣本置於高真空下2h。將粗產物不經純化而用於下一步驟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.23(s,3H),7.22(dd,J=12.3,2.0Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.87(dd,J=9.2,8.1Hz,1H),5.23(s,2H),3.86(q,J=5.8Hz,2H)。

中間體5：1'-乙基-6'-氟-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮。

步驟1：1-(2-(乙基胺基)-5-氟苯基)乙酮的製備

向1-(2-胺基-5-氟苯基)乙酮(1500mg，9.8mmol)和吡啶(2.75mL，34.0mmol)在二

(200mL)中的溶液中添加Cu(OAc) ₂ (4269mg，23.5mmol)。將混合物攪拌15min，然後添加乙基硼酸(1809mg，24.5mmol)， 並且將反應回流8h。允許將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾，並且在真空中除去揮發物。將粗油狀物負載到手動填充的矽膠乾負載柱上並且藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷0%至50%)純化以得到>95%純度的呈黃色油狀物的標題化合物(301mg，17%產率)。LCMS：m/z 182.1(M+H)；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.59(s,1H),7.43(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),7.16(ddd,J=9.3,7.8,3.0Hz,1H),6.67(dd,J=9.3,4.5Hz,1H),3.24(dt,J=10.6,5.2Hz,2H),2.57(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。

步驟2：1'-乙基-6'-氟-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮的製備

藉由與中間體3步驟4的製備類似之方法來製備標題化合物。LCMS：m/z 263.2(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.39(ddt,J=8.4,5.4,2.7Hz,1H),7.29-7.16(m,1H),6.91(td,J=10.0,4.0Hz,1H),3.54-3.47(m,2H),3.20-3.10(m,2H),2.99-2.90(m,2H),2.42(t,J=6.3Hz,2H),2.02(td,J=13.5,4.4Hz,1H),1.90-1.75(m,1H),1.27(q,J=7.0Hz,3H)。

中間體6：5-(胺基甲基)-2-氟苯甲醯胺

步驟1：3-胺基甲醯基-4-氟苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用5-氰基-2-氟苯甲醯胺代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化以給出標題化合物(1.1g，95%產率)。LCMS：m/z 213.1(M+H-tBu)。

步驟2：5-(胺基甲基)-2-氟苯甲醯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。使粗殘餘物通過SiliaPrep SPE小柱碳酸酯柱(產品編號：SPE-R66030B)(5 x 5g)以除去TFA以給出標題化合物(655mg，68%產率)。LCMS：m/z 169.1(M+H)。

中間體7：(4-氟苯基)甲-d ₂ -胺

在室溫下向NaBD ₄ (311mg，7.43mmol)在乾THF(10mL)中的懸浮液中經10min添加TFA(0.573mL，7.43mmol)在乾THF(3mL)中的溶液。然後，添加4-氟苄腈(750mg，6.19mmol)在乾THF(10mL)中的溶液並且將反應混合物攪拌過夜。藉由添加D ₂ O(3mL)將反應淬滅，然後添加水(20mL)，並且在減壓下除去THF。將水性懸浮液用碳酸氫鈉水溶液中和並且用DCM萃取。將有機層合併，用水洗滌，並且然後用3N HCl溶液洗滌以進行反萃取。將有機層棄去，並且將酸水層用NaOH 1N溶液中和並且用DCM萃取。將此最終有機層乾燥並且在減壓下濃縮以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物(290mg，35%產率)。 ¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.30(ddd,J=8.6,5.8,3.2Hz,2H),7.08-6.99(m,2H)。

中間體8：6'-氟-1'-(2-甲氧基乙基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮

步驟1：1-(5-氟-2-((2-甲氧基乙基)胺基)苯基)乙酮的製備

向微波小瓶中添加1-(2-胺基-5-氟苯基)乙-1-酮(200mg，1.3mmol)、DMF(3mL)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.617mL，6.53mmol)、KI(1084mg，6.53mmol)和DIPEA(1.140mL，6.53mmol)。將混合物在微波中在120℃下加熱3.5h。然後將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(庚烷/EtOAc=100/0至50/50)純化以產生呈黃色固體的標題化合物(110mg，40%產率)。LCMS： m/z 212.0(M+H)；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.72(s,1H),7.33(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),7.04(ddd,J=9.3,7.8,3.0Hz,1H),6.59(dd,J=9.3,4.5Hz,1H),3.55(t,J=5.6Hz,2H),3.34(s,3H),3.30(d,J=4.9Hz,2H),2.47(s,3H)。

步驟2：6'-氟-1'-(2-甲氧基乙基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮的製備

向步驟12)之產物(110mg，0.521mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(135mg，0.677mmol)和吡咯啶(0.086mL，1.042mmol)。將反應在微波中在110℃下加熱6h。然後將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷=0/100至30/70)純化以產生Boc-保護的6'-氟-1'-(2-甲氧基乙基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮。然後將此Boc中間體溶解在DCM(1mL)中，並且添加TFA(0.120mL，1.562mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h並且在減壓下濃縮。然後將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮以獲得呈游離鹼的標題化合物(55mg，28.2%產率)。LCMS：m/z 293.1(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.40-7.31(m,2H),6.99(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),3.69-3.48(m,5H),3.32(s,3H),3.25-3.20(m,2H),3.11-2.95(m,4H),2.24(t,J=13.2Hz,2H),1.78(d,J=14.0Hz,2H)。

中間體9：(4-氟-3-(

唑-5-基)苯基)甲胺

步驟1：4-氟-3-(

唑-5-基)苄腈的製備

向(甲苯基磺醯基)甲基異氰化物(0.72g，3.688mmol)在MeOH(15mL)中的攪拌溶液中添加K₂CO₃(0.60g，4.359mmol)和2-氟-5-溴苯甲醛(0.5g，3.335mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=100/0至40/60)純化以產生呈白色固體的標題化合物(0.43g，68%產率)。LCMS：m/z 188.8(M+H)。

步驟2：(4-氟-3-(

唑-5-基)苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用4-氟-3-(

唑-5-基)苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=100/0至50/50)純化以產生呈黃色液體的標題化合物(0.075g，48%產率)。LCMS：m/z 293.3(M+H)。

步驟3：(4-氟-3-(

唑-5-基)苯基)甲胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法使用(4-氟-3-(

唑-5-基)苄基)胺基甲酸三級丁酯代替N-Boc 4-(胺基甲基)-2-氟苯胺來製備標題化合物。藉由過濾獲得呈TFA鹽的產物(灰白色固體)(0.065g，83%產率)。LCMS：m/z 193.15(M+H)。

中間體10：5-(胺基甲基)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基乙基)苯胺

步驟1：5-胺基-2,4-二氟苄腈的製備

向2,4-二氟-5-硝基苄腈(3g，16.30mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的冰水冷卻的溶液中添加NiCl ₂ .6H ₂ O(0.601g，4.07mmol)，然後分批添加NaBH ₄ (3.08g，81mmol)。30min後，將混合物用二伸乙基三胺 (1.760mL，16.30mmol)淬滅並且攪拌16h。在真空中除去揮發物。將粗殘餘物溶解在EtOAc(30mL)中並且用水(2 x 20mL)洗滌。將有機萃取物合併，用水洗滌，然後用鹽水(20mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中除去揮發物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法2)純化以給出標題化合物(596mg，24%產率)。LCMS：m/z 153.1(M-H)。

步驟2：5-胺基-2,4-二氟苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化以給出標題化合物(1.05g，25%產率)。LCMS：m/z 259.1(M-H)。

步驟3：(2,4-二氟-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

向配備有攪拌棒的微波中添加步驟2的產物(330mg，2mmol)、DMF(2mL)、DIPEA(1.87mL，11mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.01mL，11mmol)和碘化鉀(3.37g，20.33mmol)。將微波小瓶加蓋，並且在110℃下輻照10h。冷卻後，將混合物倒入EtOAc(20mL)中並且用飽和氯化銨(2 x 20mL)洗滌，然後用飽和氯化銨(20mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中除去揮發物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)純化以給出標題化合物(520mg，40%產率)。LCMS：m/z 261.0(M+H-tBu)。

步驟4：5-(胺基甲基)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基乙基)苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。將粗產物不經純化進行至下一步驟(實例17)。LCMS：m/z 217.4(M+H)。

中間體11：2-(胺基甲基)-5-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯胺

步驟1：2-胺基-4-氟苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用2-胺基-4-氟苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以給出標題化合物(240mg，49.9%產率)。LCMS：m/z 184.9(M+H-tBu)。

步驟2：4-氟-2-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體10步驟3類似之方法來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(庚烷/EtOAc)純化以給出標題化合物(150mg，63.8%產率)。 LCMS：m/z 299.2(M+H)；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.03-6.91(m,1H),6.42-6.25(m,2H),4.20(d,J=6.2Hz,2H),3.62(t,J=5.6Hz,2H),3.40(s,3H),3.36-3.26(m,2H),1.45(s,10H)。

步驟3：2-胺基-4-氟苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。將粗產物不經純化進行至下一步驟(實例20)。LCMS：m/z 197.2(M-H)。

中間體12：5-(胺基甲基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯胺

步驟1：(3-胺基-4-氟苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用3-胺基-4-氟苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=100/0至35/65)純化以給出標題化合物(1810mg，51%產率)。LCMS：m/z 240.0(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.91(dd,J=10.9,8.3Hz,1H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),6.64-6.49(m,1H),4.78(br s,1H),4.18(d,J=5.8Hz,2H),3.79-3.68(m,1H),3.65(s,J=2.8Hz,1H),1.45(s,9H)。

步驟2：4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體10步驟3類似之方法來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(庚烷/EtOAc)純化以給出標題化合物(505mg，61%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.91(dd,J=11.4,8.2Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.40(s,3H),3.31(t,J=5.2Hz,2H),1.46(s,9H)。

步驟3：5-(胺基甲基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。將粗產物不經純化進行至下一步驟(實例21)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.91(dd,J=11.4,8.2Hz,1H),6.69(ddd,J=18.1,8.4,1.9Hz,1H),6.60-6.51(m,1H),3.79(s,2H),3.72(s,0H),3.65-3.60(m,2H),3.40(d,J=2.0Hz,3H),3.33(dd,J=6.7,4.1Hz,2H)。

中間體13：3-(胺基甲基)-2,6-二氟苯胺

步驟1：3-胺基-2,4-二氟苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

在0℃下向2,4-二氟-3-硝基苄腈(2g，10.86mmol)在乾MeOH(120mL)中的攪拌溶液中經30min以小份添加Boc ₂ O(3.78mL，16.30mmol)、NiCl ₂ .6H ₂ O(0.321g，2.173mmol)以及然後NaBH ₄ (2.88g，76mmol)。允許將所得反應混合物溫熱至室溫並且然後攪拌另外15h，此時添加二伸乙基三胺(1.174mL，10.86mmol)。允許將混合物攪拌2h，然後在矽藻土上過濾並且進行蒸發溶劑。將殘餘物溶解在EtOAc中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且在減壓下濃縮以產生標題化合物(1.4g，50%產率)。LCMS：m/z 259.0(M+H)。

步驟2：3-(胺基甲基)-2,6-二氟苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物，獲得呈灰白色固體的產物(TFA鹽)(0.580g，100%產率)。此化合物的結構身份被確認為其衍生物(實例26)。

中間體14：1,4-二

-2-甲醛

將(1,4-二

-2-基)甲醇(70mg，0.59mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(261mg，0.615mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室溫下攪拌20h，通過二氧化矽墊(用DCM洗脫，然後用在DCM中的10% EtOAc洗脫)。不加熱的情況下將濾液在真空(70mmHg)中濃縮。將粗產物直接用於下一步驟。在下一步驟中(實例31)，產物的結構身份被確認為其衍生物。

中間體15：5-(胺基甲基)-N-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-氟苯胺

步驟1：(3-胺基-4-氟苄基)胺基甲酸苄酯的合成

在0℃下將氯甲酸苄酯(2.2ml，15mmol)緩慢添加到5-(胺基甲基)-2-氟苯胺(2.01g，14.34mmol)和三乙胺(4.00ml，28.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌30min並且分配在EtOAc與鹽水之間。將合併的有機萃取物經MgSO ₄ 乾燥並且濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法(EtOAc/庚烷)純化以給出呈白色固體的標題化合物(2.40g)。LCMS：m/z 275.3(M+H)。

步驟2：(3-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺基)-4-氟苄基)胺基甲酸苄酯的合成

將步驟1的產物(2.00g，7.29mmol)、2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(1.35g，7.74mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.52g，7.17mmol)在DCM(40mL)中的混合物在室溫下攪拌62h。將混合物濃縮並且分配在EtOAc與NH₄Cl水溶液之間。將合併的有機萃取物經MgSO₄乾燥，濃縮並且藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化以給出呈無色油狀物的標題化合物(2.33g)。LCMS：m/z 433.4(M+H)。

步驟3：5-(胺基甲基)-N-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-氟苯胺的合成

將步驟2的產物(2.33g，5.39mmol)和10% Pd/C(0.12g)在EtOH(30mL)中的混合物在氣球壓力下並且在室溫下氫化15min，並且通過矽藻土過濾，並且將濾液濃縮以給出粗產物。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH)純化給出呈淺黃色油狀物的標題化合物(1.46g)。LCMS：m/z 299.4(M+H)。

中間體16：(S)-5-(胺基甲基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-2-氟苯胺

藉由與中間體15的製備類似之方法在步驟2中使用(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醛代替2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙醛來製備標題化合物。LCMS：m/z 255.3(M+H)。

中間體17：4-(胺基甲基)-2,5-二氟苯胺

步驟1：(4-胺基-2,5-二氟苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用4-胺基-2,5-二氟苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。LCMS：m/z 203.1(M+H-tBu)。

步驟2：4-(胺基甲基)-2,5-二氟苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。沒有觀察到產物的m/z(LCMS)。在下一步驟中(實例49)，結構的身份被確認為其衍生物。

中間體18：2-(胺基甲基)-N-乙基-5-氟苯胺

步驟1：2-(乙基胺基)-4-氟苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

向微波小瓶中添加來自中間體11步驟1的產物(135mg，0.562mmol)、DMF(8mL)、溴乙烷(306mg，2.81mmol)、KI(466mg，2.81mmol)和DIPEA(0.491mL，2.81mmol)。將混合物在微波中在110℃下加熱10h。然後將混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(庚烷/EtOAc)純化以產生呈黃色油狀物的標題化合物(0.030g，20%產率)。LCMS：m/z 267.2(M-H)。

步驟2：2-(胺基甲基)-N-乙基-5-氟苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。分離出呈游離鹼的標題化合物(0.062g，61%產率)。LCMS：m/z 167.1(M-H)。

中間體19：(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲胺

步驟1：4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苄腈的合成

向微波小瓶中添加4-氟-3-羥基苄腈(1g，7.29mmol)、DMF、1-溴-2-甲氧基乙烷(3.42ml，36.5mmol)、KI(6.05g，36.5mmol)和DIPEA(6.37ml，36.5mmol)。將混合物在微波中在110℃下加熱10h。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥，並且在減壓下濃縮到矽藻土床上。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化以得到呈澄清油狀物的標題化合物(1.2g，84%產率)。LCMS：m/z 198.9(M+H)；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.31-7.26(m,3H),7.18(dd,J=10.7,8.7Hz,1H),4.26-4.20(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.48(s,3H)。

步驟2：4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基胺基甲酸三級丁酯的合成

藉由與中間體4步驟1類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化以給出呈澄清油狀物的標題化合物(1.356g，73.7%產率)。LCMS：m/z 243.3(M+H(-三級丁基))；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.03(dd,J=11.1,8.3Hz,1H),6.95(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.83(ddd,J=8.3,4.3,2.2Hz,1H),4.26(d,J=5.5Hz,2H),4.23-4.18(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.48(s,3H),1.48(s,9H)。

步驟3：(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲胺的合成

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。將混合物濃縮並且使殘餘物通過SCX柱以用在MeOH中的7N NH₃除去TFA。除去溶劑後，獲得呈棕色油狀物的標題化合物(166mg，99%產率)。LCMS：m/z 200.2(M+H)。

中間體20：4-(胺基甲基)-2,3-二氟苯胺

步驟1：(4-胺基-2,3-二氟苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

步驟2：4-(胺基甲基)-2,3-二氟苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。沒有觀察到產物的m/z(LCMS)。在下一步驟中(實例57)，結構的身份被確認為其衍生物。

中間體21：5-(胺基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯

步驟1：5-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化以給出呈澄清黏性油狀物的標題化合物(1.26g，4.45mmol，39.8%產率)。LCMS：m/z 228.1(M+H-tBu)。

步驟2：5-(胺基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。LCMS：m/z 184.2(M+H)。

中間體22：2-(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)乙醯胺

步驟1：2-(2-氟-5-甲基苯基)乙酸甲酯的製備

在0℃下向2-(2-氟-5-甲基苯基)乙酸(0.5g，2.97mmol)在MeOH(10mL)中的攪拌溶液中添加亞硫醯氯(0.3mL，5.94mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。藉由TLC監測反應的完成。將混合物在真空中濃縮。將粗殘餘物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機萃取物合併，用飽和NaCl洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中濃縮以給出呈黃色液體的標題化合物(0.5g，92%產率)。將粗產物不經純化進行至下一步驟。

步驟2：2-(5-(溴甲基)-2-氟苯基)乙酸甲酯的製備

在0℃下向步驟1的產物(0.5g，2.74mmol)在CCl₄(10mL)中的攪拌溶液中添加NBS(0.51g，2.88mmol)和AIBN(0.067g,0.41mmol)。將混合物在回流下攪拌3h。將混合物在真空中濃縮。將粗殘餘物用水稀釋並且用DCM萃取。將有機萃取物合併，用水洗滌，並且用飽和NaCl洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷=1/9)純化以給出呈無色液體的標題化合物(261mg，70%產率)。

步驟3：2-(5-(疊氮基甲基)-2-氟苯基)乙酸甲酯的製備

向步驟2的產物(0.5g，1.915mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中添加疊氮化鈉(0.136g，2.106mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮。將混合物用水稀釋並且用醚萃取。將有機萃取物合併，用水洗滌，並且用飽和NaCl洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將粗產物不經純化進行至下一步驟。(0.3g，71%產率)。LCMS：m/z 196.1(M+H-N₂)。

步驟4：2-(5-(疊氮基甲基)-2-氟苯基)乙酸的製備

向步驟3的產物(0.5g，2.24mmol)在THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)中的攪拌溶液中添加LiOH.H₂O(0.18g，4.48mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮。將粗混合物用3N HCl水溶液酸化。從溶液中沈澱出產物以形成灰白色固體。然後將固體在真空下過濾。將粗產物不經純化進行至下一步驟。(0.41g，89%產率)。

步驟5：2-(5-(疊氮基甲基)-2-氟苯基)乙醯胺的製備

向步驟4的產物(0.41g，1.96mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液中添加吡啶(0.31g，3.92mmol)，然後添加二碳酸二三級丁酯(1.32g，6.07mmol)和NH₄HCO₃(0.48g，6.07mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用飽和NH₄Cl稀釋並且用EtOAc萃取。將有機萃取物合併，用水洗滌，並且用飽和NaCl洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/DCM=45/55)純化以給出呈白色固體的標題化合物(350mg，87%產率)。LCMS：m/z 209.9(M+H)

步驟6：2-(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)乙醯胺

在N₂氣體下向步驟5的產物(0.2g，0.96mmol)在乙醇(10mL)中的攪拌溶液中添加濕Pd/C 10%(0.05g)和1N水溶液HCl(2滴)。將混合物在室溫下氫化2h。將反應混合物經矽藻土墊過濾並且用乙醇洗脫。將濾液在真空中濃縮以給出呈灰白色固體的標題化合物(160mg，76%產率)。將粗產物不經純化進行至下一步驟(實例62)。

中間體23：5-(胺基甲基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺

步驟1：5-氰基-2-氟-N-甲基苯甲醯胺的製備

向5-氰基-2-氟苯甲酸(1000mg，6.06mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加草醯氯(1.060mL，12.11mmol)，然後添加1滴DMF。將混合物在室溫下攪拌1.5h。將混合物在真空中濃縮，並且將所得殘餘物溶解在DCM(3mL)中並且冷卻至0℃。添加在THF(2mL)中的甲基胺(16.65mL，33.3mmol)並且允許將反應在0℃下攪拌0.5h。將反應混合物用水淬滅並且將粗殘餘物在真空中濃縮。將粗殘餘物用水稀釋，並且將所得固體過濾，用水沖洗，並且在真空下乾燥。將粗產物不經純化進行至下一步驟。LCMS：m/z 179.1(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 8.08(dd,1H),7.91(ddd,J=8.7,4.6,2.2Hz,1H),7.41(dd,J=10.2,8.7Hz,1H),2.93(s,3H)。

步驟2和步驟3：4-氟-3-(甲基胺基甲醯基)苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4類似之方法來製備標題化合物。LCMS：m/z 183.2(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 8.09(dd,J=6.5,2.2Hz,1H),7.91(ddd,J=8.6,4.6,2.2Hz,1H),7.42(dd,J=10.2,8.7Hz,1H),2.93(s,3H)。

中間體24：4-(胺基甲基)-2,6-二氟苯胺

步驟1：(4-胺基-2,6-二氟苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用4-胺基-2,6-二氟苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。LCMS：m/z 203.2(M+H-tBu)。

步驟2：4-(胺基甲基)-2,6-二氟苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。沒有觀察到產物的m/z(LCMS)。在下一步驟中(實例65)，結構的身份被確認為其衍生物。

中間體25：(2,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲胺

步驟1：2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷的製備

向雙皮那醇合(bispinacolate)二硼(1.2g，4.83mmol)和1-溴-2,4-二氟-5-甲基苯(1.0g，4.83mmol)在二

(10mL)中的脫氣溶液中添加KOAc(1.0g，9.66mmol)和PdCl₂(dppf)(0.39g，0.483mmol)。將反應混合物在密封管中在100℃下攪拌16h，然後通過矽藻土床過濾。將濾液濃縮，然後用DCM稀釋並且用水洗滌。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(庚烷/EtOAc=100/0至90/10)純化以產生標題化合物(0.7g，2.75mmol，57%產率)。

步驟2：2,4-二氟-5-甲基苯酚的製備

在0℃下向步驟1的產物(600mg，2.36mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加脲-過氧化氫加合物(266mg，2.83mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12h，然後濃縮並且用DCM稀釋並且用水洗滌。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮以產生標題中間體(700mg)，將其作為粗產物直接接入下一反應。

步驟3：1,5-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯的製備

藉由與中間體19類似之方法使用步驟2的產物代替4-氟-3-羥基苄腈來製備標題化合物以產生標題化合物(380mg，38%產率)。

步驟4：1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯的製備

在室溫下向步驟3的產物在CCl₄(5mL)中的溶液中添加NBS(245mg，1.39mmol)和AIBN(22mg，0.138mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h並且然後溫熱至50℃持續2h並且溫熱至80℃持續12h。然後將混合物濃縮，用DCM稀釋並且用水洗滌。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=100/0至80/20)純化以產生呈無色油狀物的標題化合物(150mg，38%產率)。

步驟5：1-(疊氮基甲基)-2,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯的製備

向步驟4的產物(150mg，0.533mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加疊氮化鈉(69mg)。將反應混合物在室溫下攪拌16h，然後用EtOAc和水稀釋。將有機層經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將粗產物直接接入下一反應步驟。

步驟6：(2,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲胺的製備

向步驟5的產物(60mg，0.246mmol)在EtOH(20mL)中的脫氣溶液中添加Pd/C(10mg)，並且將反應混合物在H₂氣球下攪拌8h。然後將反應通過矽藻土墊過濾，並且將濾液在減壓下濃縮以產生標題化合物(28mg，52%產率)。LCMS：m/z 218(M+H)。

中間體26：6',8'-二氟-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮

步驟1：1-(3,5-二氟-2-((4-甲氧基苄基)胺基)苯基)乙-1-酮的製備

向1-(2,3,5-三氟苯基)乙-1-酮(12.0g，69.0mmol)在DMSO(12mL)中的攪拌溶液中添加對甲氧基苄胺(11.6mL，88.9mmol)和TEA(12mL，82.7mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌10min，然後加熱至150℃持續4h。然後將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取並且用水和鹽水溶液洗滌，並且經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且濃縮。將粗油狀物藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷0%至10%)純化並且在正戊烷中重結晶以得至呈黃色油狀物的標題化合物(1.3g，6%產率)。

步驟2：6',8'-二氟-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮的製備

藉由與中間體2的製備類似之方法來製備標題化合物並且以黃色固體分離(0.69g，59%產率)。LCMS：m/z 253(M+H)； ¹ H NMR(300MHz, DMSO-d₆)：δ 7.46-7.38(1H,m),7.13-7.10(1H,d),6.37(1H,s),2.82-2.77(2H,m),2.72(2H,s),2.63-2.49(2H,m),1.64-1.60(4H,m)。

中間體27：3-(胺基甲基)苯磺醯胺

步驟1：3-氰基苯磺醯胺的製備

在0℃下向3-氰基苯磺醯氯(0.5g，2.47mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中添加NH ₃ 25%水溶液(4.95mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌16h。然後將反應濃縮，並且用EtOAc和水稀釋。將有機層經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且在減壓下濃縮以得到呈白色固體的標題化合物(0.4g，88%產率)。

步驟2：(3-胺磺醯基苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用3-氰基苯磺醯胺代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=70/30至55/45)純化以產生呈白色固體的標題化合物(0.15g，65%產率)。LCMS：m/z 248.9(M-H)。

步驟3：3-(胺基甲基)苯磺醯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法使用(3-胺磺醯基苄基)胺基甲酸三級丁酯代替N-Boc 4-(胺基甲基)-2-氟苯胺來製備標題化合物。藉由過濾獲得呈灰白色固體的產物(0.11g，90%產率)。LCMS：m/z 187.3(M+H)。

中間體28：3-(胺基甲基)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基乙基)苯胺

步驟1：2,4-二氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體18步驟1類似之方法使用3-胺基-2,4-二氟苄基胺基甲酸三級丁酯(中間體13，步驟1)代替(2-胺基-4-氟苄基)胺基甲酸三級丁酯並且使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替溴乙烷來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(庚烷/EtOAc=100/0至50/50)純化以產生標題化合物(0.345g，63%產率)。LCMS：m/z 317.1(M+H)。

步驟2：3-(胺基甲基)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基乙基)苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法使用2,4-二氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基胺基甲酸三級丁酯代替N-Boc 4-(胺基甲基)-2-氟苯胺來製備標題化合物。分離出呈TFA鹽的標題化合物(0.650g，100%產率)。LCMS：m/z 217.2(M+H)。

中間體29：3-(胺基甲基)-6-氟-2-甲基苯甲醯胺

步驟1：2-(2-氟-5-甲基苯基)乙酸甲酯的製備

向在0℃下的2-氟-6-甲基苯甲酸(2g，12.97mmol)在濃H ₂ SO ₄ (60mL)中的攪拌溶液中添加NBS(2.41g，13.62mmol)。在0℃下將混合物在室溫下攪拌3h。使混合物達到室溫並且攪拌16h。將混合物倒入冰水中並且用醚萃取。將有機萃取物合併，用水和鹽水洗滌，經Na ₂ SO ₄ 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮以給出呈灰白色固體的標題化合物(2.3g，76%產率)。將粗產物不經純化進行至下一步驟。LCMS：m/z 231(M-2H)。

步驟2：3-溴-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的製備

向步驟1的產物(1g，4.29mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液中添加NaHCO₃(1.08g，12.87mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，然後添加MeI(1.21g，8.58mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。將混合物倒入冰水中並且用EtOAc萃取。將有機萃取物合併，用水和鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中濃縮以得到呈黃色液體的標題化合物(0.85g，85%產率)。將粗產物不經純化進行至下一步驟。

步驟3：3-氰基-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的製備

向步驟2的產物(1g，4.04mmol)在DMA(10mL)中的攪拌溶液中，六氰基高鐵(II)酸鉀三水合物(0.43g，1.01mmol)、Pd(OAc)₂(45mg，0.2mmol)、和Na₂CO₃。將混合物用氬氣吹掃並且在140℃下攪拌16h。將混合物用EtOAc(20mL)稀釋，並且在矽藻土墊上過濾。向濾液中添加水和EtOAc。將有機層分離並且用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由ICO矽膠層析法(EtOAc/己烷=3：7)純化，純化以給出呈灰白色固體的標題化合物(0.35g，44%產率)。

步驟4：3-氰基-6-氟-2-甲基苯甲酸的製備

藉由與中間體22步驟4類似之方法分別使用步驟3的產物(0.35g，1.911mmol)和氫氧化鈉(0.144g，3.623mmol)代替對於中間體22步驟3獲得的產物和氫氧化鋰來製備標題化合物。將混合物在真空中濃縮濃縮並且萃取在EtOAc中。將有機層棄去，並且將水層用3N HCl溶液酸化並且萃取在DCM中。將有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，在真空中濃縮以給出呈灰白色固體的標題化合物(0.3g，90%產率)。將粗產物不經純化進行至下一步驟。LCMS：m/z 177.9(M-H)。

步驟5：3-氰基-6-氟-2-甲基苯甲醯胺的製備

藉由與中間體22步驟5類似之方法使用步驟4的產物來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/DCM=45/55)純化以給出呈灰白色固體的標題化合物(80mg，75%產率)。

步驟6：2-(3-胺基甲醯基-4-氟-2-甲基苯基)乙酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用3-氰基-6-氟-2-甲基苯甲醯胺代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。然後將粗殘餘物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM=1/9)純化以給出呈灰白色固體的標題化合物(75mg，0.265mmol，59%)。

步驟7：3-(胺基甲基)-6-氟-2-甲基苯甲醯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法使用2-(3-胺基甲醯基-4-氟-2-甲基苯基)乙酸三級丁酯代替N-Boc 4-(胺基甲基)-2-氟苯胺來製備標題化合物。將混合物在真空中濃縮。將獲得的固體過濾並且在真空下乾燥以給出呈灰白色固體的標題化合物(55mg，95%產率)。將粗產物不經純化進行至下一步驟。LCMS：m/z 183(M+H)。

中間體30：4-(胺基甲基)-3,5-二氟苯胺

步驟1：(4-胺基-2,6-二氟苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

步驟2：4-(胺基甲基)-3,5-二氟苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。沒有觀察到產物的m/z(LCMS)。在下一步驟中(實例80)，結構的身份被確認為其衍生物。

中間體31：(E)-1'-(丁-2-烯-1-基)-6'-氟-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮

步驟1：(E)-1-(2-(丁-2-烯-1-基胺基)-5-氟苯基)乙酮的製備

將1-(2-胺基-5-氟苯基)乙酮(250mg，1.632mmol)添加到Cs ₂ CO ₃ (532mg，1.632mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30min。然後將(E)-1-溴丁-2-烯(0.237mL，2.285mmol)逐滴添加到此溶液中並且將反應在80℃下加熱48h。將反應用水淬滅，並且將水層用Et ₂ O(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且藉由矽膠層析法(烷/EtOAc=100/0至70/30)純化以產生呈黃色固體的標題化合物(280mg，79%產率)。 ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.65(dt,J=10.3,3.3Hz,1H),7.35-7.25(m,1H),6.75(dd,J=9.4,4.7Hz,1H),5.72-5.62(m,1H),5.59-5.47(m,1H),3.85-3.75(m,2H),2.53(s,3H),1.71-1.64(m,3H)。

步驟2：(E)-1'-(丁-2-烯-1-基)-6'-氟-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮的製備

向步驟1的產物(280mg，1.284mmol)在MeOH(10mL)中的攪拌溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(558mg，2.80mmol)和吡咯啶(0.231mL，2.80mmol)。將反應經72h加熱至回流。然後將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(庚烷/EtOAc=100/0至70/30)純化以得到Boc-保護的(E)-1'-(丁-2-烯-1-基)-6'-氟-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮(370mg)。然後將此Boc中間體溶解於在二

中的HCl 4N(1.399mL，5.60mmol)並且在室 溫下攪拌15h。沈澱出所希望的化合物的HCl鹽並且藉由過濾分離為黃色粉末(240mg，42%產率)。此產物的結構身份被確認為其衍生物(實例85)。

中間體32：4-(胺基甲基)-2-氯苯胺

步驟1：(4-胺基-3-氯苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用4-胺基-3-氯苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。LCMS：m/z 201.1(M+H-tBu)。

步驟2：4-(胺基甲基)-2-氯苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。沒有觀察到產物的m/z(LCMS)。在下一步驟中(實例87)，結構的身份被確認為其衍生物。

中間體33：2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醛

將1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-酮(67mg，0.52mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(280mg，0.660mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室溫下攪拌3h，通過二氧化矽墊(用DCM、然後用在DCM中的10% EtOAc洗脫)。不加熱的情況下將濾液藉由旋轉蒸發器(70mmHg)濃縮。將粗產物直接用於下一步驟(實例90)。

中間體34：4-(胺基甲基)-3-(三氟甲基)苯胺

步驟1：(4-胺基-2-三氟甲基苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用4-胺基-2-(三氟甲基)苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。LCMS：m/z 235.2(M+H-tBu)。

步驟2：4-(胺基甲基)-3-(三氟甲基)苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。沒有觀察到產物的m/z(LCMS)。在下一步驟中(實例104)，結構的身份被確認為其衍生物。

中間體35：4-(胺基甲基)-3-氯苯胺

步驟1：(4-胺基-2-氯苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用4-胺基-2-氯苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。LCMS：m/z 201.2(M+H-tBu)。

步驟2：4-(胺基甲基)-3-氯苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。沒有觀察到產物的m/z(LCMS)。在下一步驟中(實例111)，結構的身份被確認為其衍生物。

中間體36：4-(胺基甲基)-2-(三氟甲基)苯胺

步驟1：(4-胺基-3-三氟甲基苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用4-胺基-3-(三氟甲基)苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。LCMS：m/z 190.1(M-Boc)。

步驟2：4-(胺基甲基)-2-(三氟甲基)苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。LCMS：m/z 190.1(M)。

中間體37：4-(胺基甲基)-3-甲基苯胺

步驟1：(4-胺基-3-三氟甲基苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用4-胺基-2-甲基苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。LCMS：未觀察到m/z。

步驟2：4-(胺基甲基)-2-(三氟甲基)苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。沒有觀察到產物的m/z(LCMS)。在下一步驟中(實例116)，結構的身份被確認為其衍生物。

中間體38：4-(胺基甲基)-2-甲基苯胺

步驟1：(4-胺基-3-三氟甲基苄基)胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用4-胺基-3-甲基苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。LCMS：m/z 181.2(M+H-tBu)。

步驟2：4-(胺基甲基)-2-(三氟甲基)苯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。沒有觀察到產物的m/z(LCMS)。在下一步驟中(實例119)，結構的身份被確認為其衍生物。

中間體39：N-(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺

步驟1：N-(5-氰基-2-氟苯基)甲烷磺醯胺的製備

向3-胺基-4-氟苄腈(500mg，3.67mmol)在吡啶(8162μl)中的冰冷溶液中逐滴添加甲基磺醯氯(256μl，3.31mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮，並且將殘餘物分配在1N HCl水溶液與EtOAc之間。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥並且過濾。將濾液濃縮以給出呈淡粉色固體的標題化合物(708mg，90%產率)。HRMS：m/z 215.0292(M+H)。

步驟2：4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法來製備標題化合物。LCMS：m/z 317.0(M-H)。

步驟3：N-(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。將混合物通過SCX柱使用在甲醇中的7N NH₃過濾。將洗脫液濃縮以得到呈白色固體的標題化合物(50mg，72.9%產率)。LCMS：m/z 218.1(M+H)。

中間體40：2,2-二甲基-3-側氧基丙酸甲酯

藉由與中間體33類似之方法使用3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯代替1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。將粗產物直接用於下一步驟(實例140)。

中間體41：(4-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)甲胺

步驟1：4-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苄基胺基甲酸三級丁酯的製備

藉由與中間體4步驟1類似之方法使用4-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈來製備標題化合物。LCMS：m/z 214.0(M+H-Boc)。

步驟2：(4-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)甲胺的製備

藉由與中間體4步驟2類似之方法來製備標題化合物。將混合物通過SCX柱使用在甲醇中的7N NH₃過濾。將洗脫液濃縮以得到呈黃色油狀物的標題化合物(95mg，78%產率)。LCMS：m/z 214.0(M+H)。

中間體42：3-(胺基甲基)-2,6-二氟苯甲醯胺

步驟1：2,6-二氟-3-甲基苯甲酸甲酯的製備

在0℃下向2,6-二氟-3-甲基苯甲酸(1.0g，5.81mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中緩慢添加H ₂ SO ₄ (2mL)。允許將反應混合物在70℃下攪拌16h，然後在減壓下濃縮。然後將殘餘物用冷水稀釋，用飽和NaHCO ₃ 溶液鹼化，並且用DCM萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，並且經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且然後在減壓下濃縮以得到呈無色油狀物的粗產物(600mg，55%產率)，將其直接接入下一反應步驟。

步驟2：3-(溴甲基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯的製備

藉由與中間體25步驟4類似之方法使用2,6-二氟-3-甲基苯甲酸甲酯代替1,5-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯來獲得標題化合物。將產物藉由 矽膠層析法(己烷/EtOAc=100/0至90/10)純化以產生呈白色固體的標題化合物(310mg，36%產率)。

步驟3：3-(疊氮基甲基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯的製備

藉由與中間體25步驟5類似之方法使用3-(溴甲基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯代替1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯來獲得標題化合物。將粗產物(250mg，95%產率)直接接入下一反應步驟。

步驟4：3-(疊氮基甲基)-2,6-二氟苯甲酸的製備

向3-(疊氮基甲基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(250mg，1.10mmol)在THF(8mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(230mg，5.50mmol)和水(1.5mL)。允許將反應混合物在室溫下攪拌16h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用2N HCl溶液酸化並且用EtOAc萃取。將分離的有機層用鹽水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且然後在減壓下濃縮以提供粗產物(200mg，0.93mmol)，將其直接接入下一反應步驟。LCMS：m/z 211.8(M-H)。

步驟5：3-(疊氮基甲基)-2,6-二氟苯甲醯胺的製備

向3-(疊氮基甲基)-2,6-二氟苯甲酸(200mg，0.93mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液中添加吡啶(0.159mL，1.87mmol)，然後添加(Boc)₂O(0.63g，2.90mmol)和NH₄HCO₃(230mg，2.90mmol)。將反應物質在室溫下攪拌16h。然後將反應混合物用飽和NH₄Cl溶液淬滅並且用EtOAc萃取。將分離的有機層用鹽水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=100/0至50/50)純化以給出標題產物(120mg，63%產率，呈白色固體)。LCMS：m/z 212.9(M+H)。

步驟6：3-(胺基甲基)-2,6-二氟苯甲醯胺的製備

藉由與中間體25步驟6類似之方法使用3-(疊氮基甲基)-2,6-二氟苯甲醯胺代替11-(疊氮基甲基)-2,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯來獲得標題化合物。分離出呈黃色固體的粗產物(120mg，69%產率)。LCMS：m/z 187.0(M+H)。

中間體43：2-(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)丙-2-醇

步驟1：2-(5-(溴甲基)-2-氟苯基)丙-2-醇的製備

在0℃下向5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(2.5g，10.12mmol)在Et ₂ O(100mL)中的溶液中添加在Et ₂ O中的MeMgBr 3.0M溶液(10.7mL，32.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h，然後冷卻至0℃並且用NH ₄ Cl溶液和EtOAc處理。15min攪拌後，將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na ₂ SO ₄ 乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=70/30)純化以得到呈黃色液體的所希望的產物(1.5g，60%產率)。

步驟2：2-(5-(疊氮基甲基)-2-氟苯基)丙-2-醇的製備

藉由與中間體25步驟5類似之方法使用2-(5-(溴甲基)-2-氟苯基)丙-2-醇來獲得標題化合物。將粗產物(1.1g，59%產率)直接接入下一步反應。

步驟3：2-(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)丙-2-醇的製備

藉由與中間體25步驟6類似之方法使用2-(5-(疊氮基甲基)-2-氟苯基)丙-2-醇來獲得標題化合物。將粗產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=97/3)純化以得到標題化合物(0.27g，28%產率)。

中間體44：6'-氟-8'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮

步驟1：1-(2-胺基-5-氟-3-甲基苯基)乙-1-酮的製備

在室溫下在氬氣下向2-溴-4-氟-6-甲基苯胺(1.0g，4.90mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加乙氧基乙烯基三丁基錫(2.6g，7.35mmol)和Pd(PPh₃)₄(57mg，0.05mmol)。將反應混合物在密封管中在110℃下攪拌15h。然後將反應混合物用20% HCl溶液攪拌2h，用水稀釋並且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=100/0至30/70)純化以產生標題化合物(600mg，73%產率)。

步驟2：6'-氟-8'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮的製備

向1-(2-胺基-5-氟-3-甲基苯基)乙-1-酮(600mg，3.59mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.07g，5.38mmol)和吡咯啶(0.44mL，7.18mmol)。將反應混合物在密封管中在120℃下攪拌48h，然後濃縮並且用水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機層經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=100/0至30/70)純化以產生Boc-保護的6'-氟-8'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-4'(3'H)-酮(380mg)。將Boc中間體稀釋在二

(4mL)中並且添加2mL在二

中的HCl 4N。將反應混合物在室溫下攪拌16h，在減壓下濃縮，並且將獲得的固體用醚洗滌，並且在真空下乾燥以得到呈HCl鹽的標題化合物(300mg，34%產率，黃色固體)。LCMS：m/z 249.1(M+H)。

中間體45：1-(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)乙醇

使在甲醇(10mL)溶液中的4-氟-3-(1-羥基乙基)苄腈(320mg，1.973mmol)通過雷尼Ni(Raney Ni)CatCarts®在20℃下用50巴H₂壓力(1mL/min)持續1h來運行H-cube PRO^TM。在真空中除去揮發物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法2)純化以給出標題化合物(120mg，37%產率)。LCMS：m/z 170.1(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.52-7.45(m,1H),7.28-7.19(m,1H),6.99(dd,J=10.4,8.4Hz,1H),5.11(q,J=6.4Hz,1H),3.79(s,2H),1.43(d,J=6.5Hz,3H)。

中間體46：(R)-1-(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙胺

使(R)-3-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-4-氟苄腈(218mg，1mmol)在甲醇(20mL)中的溶液通過Pd/C CatCarts®在20℃下用1巴的H ₂ 壓力以1mL/min的流速持續1h來運行H-cube PRO ^TM 。將粗混合物倒入2 x 5g SCX柱中。將柱用MeOH(4 x 10mL)沖洗。使用7N甲醇氨溶液(2 x 20mL)從柱中洗脫出產物。在真空中除去揮發物以給出標題化合物(178mg，80%產率)。LCMS：m/z 223.3(M+H)。將粗產物不經純化進行至下一步驟。

中間體47：(2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲胺

使2-(三氟甲基)呋喃-3-甲腈(150mg，0.931mmol)在甲醇(10mL)中的溶液通過Pd/C CatCarts®在25℃下用1巴H ₂ 壓力以1mL/min的流速持續1h，在20℃下用50巴H ₂ 壓力運行H-cube PRO ^TM 。在真空中除去揮發物以給出標題化 合物(60mg，39%產率)。LCMS：m/z 166.1(M+H)。將粗產物不經進一步純化進行至下一步驟。

中間體48：(4-氟-3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)甲胺

步驟1：4-氟-3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苄腈的製備

藉由參考以下來製備標題化合物：Angew.Chem.Int.Ed.[應用化學國際版]2011,50,8325-8328。向冷卻至-40℃的烘箱乾燥的燒瓶中添加異丙基氯化鎂氯化鋰(3846μl，5.00mmol)的1.3M THF溶液和3-溴-4-氟苄腈(1g，5.00mmol)。將混合物在-40℃下攪拌3h，並且然後然後用碘滴定。在N ₂ 下向烘箱乾燥的10mL小瓶中，將3-甲氧基氮雜環丁烷(0.247g，2mmol)和N-氯琥珀醯亞胺(0.668g，5.00mmol)攪拌到甲苯(5mL)中。20min後，在-40℃下在N2下向單獨的烘箱乾燥的10mL小瓶中添加甲苯(5mL)、和(5-氰基-2-氟苯基)溴化鎂在THF中的0.7M溶液、以及異丙醇鈦(1.421g，5.00mmol)，同時攪拌。另外5min後，將N-氯苯胺冷卻至-40℃，並且藉由注射器添加-40℃溶液。使浴溫經1h緩慢達到室溫。3h後，將混合物用K2CO3的飽和水溶液(10mL)淬滅。將固化的混合物用EtOAc(50mL)稀釋並且過濾。將水層進一步用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將有機萃取物合併，用Na2SO4乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。使用矽膠層析法用從純淨己烷至(85：15)己烷/EtOAc的梯度進行純化。然後將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷，85/15)純化以給出標題化合物(0.728g，85%產率)。LCMS：MS m/z 207.3(M+H)。

步驟2和步驟3：(4-氟-3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)甲胺的製備

製備標題化合物，藉由與中間體4類似之方法使用4-氟-3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈代替4-胺基-3-氟苄腈給出呈無色油狀物的標題化合物(33mg，28%產率，經2步驟)。LCMS：m/z 211.2(M+H)。

中間體49：5-(胺基甲基)-2,4-二氟苯胺

步驟1：5-胺基-2,4-二氟苄腈的製備

在N ₂ 氣體下向2,4-二氟-5-硝基苄腈(1.94g，10.56mmol)在MeOH(40mL)中的攪拌溶液中添加濕Pd/C 10%(0.112g，1.056mmol)。將混合物在室溫下氫化16h。將反應混合物經矽藻土墊過濾並且用MeOH洗脫。將濾液在真空中濃縮，然後在真空下濃縮後藉由矽膠層析法(庚烷/EtOAc=100/0至50/50)純化以給出標題化合物(1.21g，74%產率)。LCMS：m/z 153.1(M-H)； ¹ H NMR(400MHz,DMFS-d ₆ )δ 7.44(dd,J=11.3,9.5Hz,1H),7.08(dd,J=9.3,6.6Hz,1H),5.56(s,2H)。

步驟2：5-(胺基甲基)-2,4-二氟苯胺的製備

向步驟1的產物(1.2g，7.84mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中添加氯化鈷(Ⅱ)六水合物(CoCl ₂ .6H ₂ O)(1.87g，7.84mmol)，然後在0℃下分批添加NaBH ₄ (0.89g，23.53mmol)。使混合物達到室溫並且攪拌另外12h。藉由用氫氧化銨將pH調節至13將混合物淬滅，並且用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂ SO ₄ 乾燥，並且在真空中濃縮。將粗品藉由製備型反相HPLC(TFA，方法0)純化以給出標題化合物(564mg，46%產率)。LCMS：m/z 159.01(M-H)； ¹ H NMR(400MHz,DMF-d ₇ )δ 7.07-6.91(m,1H),6.82(dd,J=10.0,7.8Hz,1H),3.72(s,2H)。

中間體50：苯并[c][1,2,5]

二唑-4-基甲胺

步驟1：(苯并[c][1,2,5]

二唑-4-基甲基)胺基甲酸三級丁酯的製備

在室溫下向苯并[c][1,2,5]

二唑-4-甲醛(0.5g，3.37mmol)在乙腈(20mL)中的攪拌溶液中添加胺基甲酸三級丁酯(1.18g，10.13mmol)、三乙基矽烷(1.61mL，10.13mmol)、和TFA(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌16h。將混合物倒入飽和NaHCO ₃ 水溶液，並且用EtOAc萃取。將有機層用飽和氯化銨洗滌，並且經Na ₂ SO ₄ 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮以給出粗標題產物(450mg，53%產率)，將其不經純化進行至下一步驟。LCMS：m/z 250.1(M+H)。

步驟2：苯并[c][1,2,5]

二唑-4-基甲胺的製備

將步驟1的粗殘餘物在TFA(3mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。在真空中除去揮發物後，並且將粗殘餘物用戊烷(10mL)和乙醚(10mL)一起磨碎，在真空中乾燥以給出粗標題產物(322mg)。將粗產物不經純化進行至下一步驟。LCMS：m/z 150.1(M+H)。

中間體51：(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺

使在甲醇(15mL)溶液中的(5-氰基-2-氟苯基)甲烷磺醯胺(480mg，2.241mmol)通過Pd/C CatCarts®在40℃下用30巴H ₂ 壓力以1mL/min的流速持續1h來運行H-cube PROTM。將粗混合物倒入2 x 5g SCX柱中。將柱用MeOH (4 x 10mL)沖洗。使用7N甲醇氨溶液(2 x 20mL)從柱中洗脫出產物。在真空中除去揮發物以給出標題化合物(484mg，99%產率)。LCMS：m/z 219.0(M+H)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.46(dd,J=7.0,2.1Hz,1H),7.37(ddd,J=7.4,4.9,2.3Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),4.40(d,J=3.1Hz,2H),3.82(s,2H)。

實例的合成

實例1：6'-氟-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

向在冰浴中的(5-甲基呋喃-2-基)甲胺(中間體1)(50mg，0.23mmol)在DMF(1mL)和乙腈(2mL)的混合物中的溶液中添加CDI(40mg，0.25mmol)。然後添加Hunig鹼(0.079mL，0.45mmol)，並且將混合物在此溫度下攪拌30min。在單獨的燒瓶中，將呈HCl鹽的中間體2(69mg，0.20mmol)和Hunig鹼(0.079mL，0.45mmol)在DMF(1mL)和乙腈(1mL)中的溶液在室溫下攪拌5min。然後將混合物添加到以上中間體1和CDI的冷反應混合物中。將混合物在40℃下加熱18h。將混合物倒入飽和NaHCO ₃ 水溶液中，並且將產物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經Na ₂ SO ₄ 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(18mg，21%產率)。LCMS：m/z 372.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.28-7.16(m,2H),6.96(t,J=5.5Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),6.80(s,1H),6.01(d,J=3.0Hz,1H),5.99-5.91(m, 1H),4.14(d,J=5.5Hz,2H),3.50-3.26(m,4H),2.60(s,2H),2.21(s,3H),1.66-1.46(m,4H)。

實例2：6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

在-20℃下向(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺(60mg，0.39mmol)在THF(7.5mL)中的溶液中添加三光氣(34.4mg，0.116mmol)和DIPEA(0.135mL，0.773mmol)，並且在-20℃下將反應混合物攪拌1h。然後向其中添加在-20℃下的中間體3(110mg，0.387mmol)和DIPEA(0.081mL，0.464mmol)在5mL THF中的溶液，並且允許將混合物溫熱至室溫並且攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO ₃ 水溶液淬滅，並且將產物用EtOAc萃取。將EtOAc層濃縮，並且藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以給出標題化合物(82.6mg，50%產率)。LCMS：m/z 429.9(M)； ¹ H NMR(400MHz,DCM-d ₂ )δ 1.61(d,J=12.4Hz,2H),1.79(td,J=12.9,4.6Hz,2H),2.77(d,J=17.1Hz,5H),2.84-2.96(m,2H),3.73(d,J=6.6Hz,5H),4.21(d,J=5.5Hz,2H),4.95(s,1H),6.42-6.62(m,2H),6.70(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),7.01-7.21(m,2H),7.39(dd,J=8.6,3.2Hz,1H)。

實例3：6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：6'-氟-N-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例1類似之方法分別使用中間體19和中間體3代替中間體1和2來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(200mg，70%產率)。LCMS：m/z 474.2(M+H)。

步驟2：6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

向在0℃下的步驟1的產物(200mg，0.422mmol)在DCM(4mL)中的冷卻溶液中緩慢添加BBr₃(在THF中1M，1267μL，1.267mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h並且然後藉由飽和NH₄Cl水溶液(15mL)淬滅並且用DCM(2 x 5mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由HPLC(鹼，方法4)純化以得到呈黃色固體的標題化合物(100mg，51%產率)。LCMS：m/z 460.1(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.43(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.24(ddd,J=9.3,7.9,3.3Hz,1H),7.09-6.97(m,2H),6.94(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),6.85(ddd,J=8.3,4.3,2.0Hz,1H),4.29(s,2H),4.10(dd,J=5.3,4.3Hz,2H),3.95(d,J=13.9Hz,2H),3.88(dd,J=5.4,4.3Hz,2H),3.12-3.01(m,2H),2.94(s,3H),2.93(s,2H),1.93(td,J=12.8,4.7Hz,2H),1.72(d,J=13.2Hz,2H)。

實例4：二氫磷酸4-((6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯酯

藉由與實例28類似之方法使用化合物實例39代替化合物實例36來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法0)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(4mg，15%產率)。LCMS：m/z 464.2(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.29(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.26-7.07(m,5H),6.86(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),4.29(s,2H),3.57-3.42(m,4H),2.66(s,2H),1.82-1.62(m,4H)。

實例5：N-(2,4-二氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用(2,4-二氟苯基)甲胺代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(120mg，22%產率)。LCMS：m/z 418.1(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.47-7.31(m,2H),7.30-7.20(m,1H),6.99-6.85(m,3H),4.36(s,2H),3.99-3.90(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.97-2.90(m,5H),1.93(td,J=13.0,4.6Hz,2H),1.76-1.67(m,2H)。

實例6：1'-乙基-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用(4-氟苯基)甲胺和中間體5代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由SFC(柱： Phenomenex Kinetex聯苯21.2x150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(65mg，51%產率)。LCMS：m/z 414.3(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.40(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.90(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),4.32(s,2H),4.00(dd,J=11.8,2.4Hz,2H),3.44(q,J=7.1Hz,2H),3.08-2.97(m,2H),2.91(s,2H),1.90(td,J=13.0,4.8Hz,2H),1.78(d,J=13.5Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。

實例7：6'-氟-1'-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體3代替中間體2來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(12mg，11%產率)。LCMS：m/z 386.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.46-7.25(m,2H),7.06-6.86(m,2H),6.02(d,J=3.0Hz,1H),5.99-5.91(m,1H),4.14(d,J=5.3Hz,2H),3.99-3.77(m,2H),3.00-2.76(m,7H),2.21(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.62-1.48(m,2H)。

實例8：6'-氟-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用(4-氟-3-甲氧基苯基)甲胺代替中間體1來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=100/0至95/5)、然後藉由SFC(柱：Princeton DIOL 20x150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(40mg，29%產率)。LCMS：m/z 430.4(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.43(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.25(ddd,J=9.3,7.9,3.3Hz,1H),7.06-6.90(m,3H),6.83(ddd,J=8.2,4.3,2.0Hz,1H),4.30(s,2H),4.01-3.91(m,2H),3.85(s,3H),3.06(td,J=14.3,13.2,2.7Hz,2H),2.93(d,J=3.0Hz,5H),1.93(td,J=13.0,4.7Hz,2H),1.72(d,J=12.7Hz,2H)。

實例9：6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用(4-氟苯基)甲胺代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法6)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(42mg，12%產率)。LCMS：m/z 400.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.40-7.31(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.17-7.06(m,3H),7.00-6.92(m,1H),4.20(d,J=5.7Hz,2H),3.93-3.85(m,2H),2.95-2.82(m,7H),1.75(dt,J=12.7,6.5Hz,2H),1.60-1.52(m,2H)。

實例10：6',8'-二氟-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用(2-甲基呋喃-3-基)甲胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 390.1(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.26-7.12(m,3H),6.32(s,1H),4.12(s,2H),3.69-3.63(m,2H),3.36-3.29(m,2H),2.81(s,2H),2.27(s,3H),1.82-1.73(m,4H)。

實例11：N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體6和26(游離鹼)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(57mg，32%產率)。LCMS：m/z 477.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.75(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.47(ddd,J=7.4,4.8,2.4Hz,1H),7.25-7.10(m,3H),4.36(s,2H),3.70(dt,J=14.2,5.1Hz,2H),3.41-3.33(m,2H),2.81(s,2H),1.87-1.73(m,4H)。

實例12：6'-氟-N-((4-氟苯基)甲基-d2)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體7和2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)、然後藉由SFC(柱：Princeton DIOL 20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(29mg，31%產率)。LCMS：m/z 388.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.33-7.26(m,3H),7.12(ddd,J=9.0,8.2,3.1Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.85(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),3.57-3.45(m,4H),3.33(d,J=1.7Hz,1H),2.66(s,2H),1.72(tdt,J=13.3,7.7,4.6Hz,4H)。

實例13：N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體6和5代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(55mg，26%產率)。LCMS：m/z 477.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.76(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.48(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.24(ddd,J=9.4, 7.9,3.3Hz,1H),7.17(dd,J=10.9,8.5Hz,1H),6.91(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),4.36(s,2H),4.01(d,J=13.8Hz,2H),3.45(q,J=7.1Hz,2H),3.03(t,J=11.9Hz,2H),2.92(s,2H),1.99-1.72(m,4H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。

實例14：6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-(2-甲氧基乙基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用(4-氟苯基)甲胺和中間體8代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(14mg，21%產率)。LCMS：m/z 444.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.41(dd,J=8.6,3.3Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.23(ddd,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),6.96(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.97(d,J=14.0Hz,2H),3.61-3.50(m,4H),3.33(s,3H),3.08-2.98(m,2H),2.92(s,2H),1.93(td,J=13.0,4.7Hz,2H),1.76(d,J=13.6Hz,2H)。

實例15：6'-氟-N-(4-氟-3-(

唑-5-基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體9(TFA鹽)和2(HCl鹽)代替(4-氟苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物在製備型TLC板 使用作為流動相的在DCM中的5% MeOH純化以給出呈黃色固體的標題化合物(49mg，44%產率)。LCMS：m/z 452.9(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.56(1H,s),7.69-7.67(1H,d),7.54-7.53(1H,d),7.33-7.31(2H,m),7.24-7.20(2H,m),6.92-6.90(1H,m),6.82(1H,s),4.26-4.25(2H,d),3.46-3.38(4H,m),2.61(2H,s),1.59-1.55(4H,m)。

實例16：N-(2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用(2,4-二氟苯基)甲胺和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型SFC(柱：Princeton DIOL 20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(35mg，36%產率)。LCMS：m/z 404.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d ₄ )δ 7.40-7.26(m,2H),7.12(ddd,J=9.0,8.2,3.1Hz,1H),6.96-6.81(m,3H),4.36(s,2H),3.57-3.46(m,4H),2.66(s,2H),1.72(tdt,J=13.3,7.8,4.6Hz,4H)。

實例17：N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：N-(2,4-二氟-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例2類似之方法使用中間體10代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(48mg，16.2%產率)。LCMS：m/z 491.2(M+H)。

步驟2：N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例3步驟2類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以得到呈黃色固體的標題化合物(22mg，44.8%產率)。HRMS：m/z 477.2110(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.43(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.30-7.19(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.81(dd,J=11.4,9.7Hz,1H),6.75(dd,J=9.6,7.4Hz,1H),4.32(s,2H),3.99-3.90(m,2H),3.73(t,J=5.7Hz,2H),3.23(t,J=5.7Hz,3H),3.11-3.00(m,2H),2.93(s,3H),2.93(s,2H),1.92(td,J=13.0,4.6Hz,2H),1.75-1.65(m,2H)。

實例18：N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：N-(2,4-二氟-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體10和5代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型SFC(柱：Princeton DEAP 20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以給出標題化合物。HRMS：m/z 505.2423(M+H)。

步驟2：N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例3步驟2類似之方法來製備標題化合物。然後將產物藉由製備型SFC(柱：Princeton DEAP 20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以得到呈黃色固體的標題化合物(5mg，27.1%產率)。HRMS：m/z 491.2265(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.38(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),7.22(m,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),6.88(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.85-6.61(m,2H),4.31(s,2H),4.04-3.92(m,2H),3.71(t,J=5.7Hz,2H),3.42(q,J=7.0Hz,2H),3.22(t,J=5.7Hz,2H),3.04-2.94(m,2H),2.90(s,2H),1.89(td,J=13.0,4.8Hz,2H),1.76(d,J=13.5Hz,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H)。

實例19：6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-(2-羥基乙基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

向在0℃下的實例14(65mg，0.147mmol)在乾DCM(2mL)中的溶液中緩慢添加在DCM中的三溴硼烷1M(0.293mL，0.293mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min，然後藉由飽和NH ₄ Cl水溶液淬滅並且用DCM和EtOAc萃取。將合併的有機層經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC(柱：Princeton DEAP 20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化純化 以產生呈黃色固體的標題化合物(35mg，53%產率)。LCMS：m/z 430.3(M+H)；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.56(dd,J=8.3,3.2Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.20(td,J=8.4,7.6,3.2Hz,1H),7.02(t,J=8.7Hz,3H),4.39(s,2H),3.96-3.79(m,4H),3.53(t,J=6.1Hz,2H),3.04(t,J=11.9Hz,2H),2.91(s,2H),2.15-2.05(m,2H),1.83(d,J=13.3Hz,2H)。

實例20：6'-氟-N-(4-氟-2-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用中間體11代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由HPLC(鹼，方法5)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(40mg，93%產率)。LCMS：m/z 473.0(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.42(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.25(ddd,J=9.3,7.9,3.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,6.8Hz,1H),6.94(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),6.33(dd,J=12.1,2.5Hz,1H),6.26(td,J=8.4,2.5Hz,1H),4.24(s,2H),3.94(d,J=13.9Hz,2H),3.61(t,J=5.5Hz,2H),3.38(s,3H),3.26(t,J=5.5Hz,2H),3.11-2.98(m,2H),2.92(d,J=4.5Hz,5H),1.92(td,J=12.7,4.7Hz,2H),1.70(d,J=13.3Hz,2H)。

實例21：6'-氟-N-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用中間體12代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=100/0至90/10)、然後藉由製備型HPLC(鹼，方法5)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(156mg，40%產率)。LCMS：m/z 473.3(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.36(ddd,J=10.5,4.9,2.6Hz,2H),7.10-6.81(m,3H),6.64(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),6.51-6.32(m,1H),5.23(s,1H),4.13(d,J=5.5Hz,2H),3.91(d,J=13.8Hz,2H),3.49(d,J=6.0Hz,2H),3.26(s,3H),3.22(d,J=4.9Hz,2H),2.90(d,J=10.2Hz,3H),2.84(s,3H),1.75(td,J=12.9,4.5Hz,2H),1.56(d,J=12.9Hz,2H)。

實例22：N-((5-氯呋喃-2-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(5-氯呋喃-2-基)甲胺(根據J.Med.Chem.[藥物化學期刊]2016,59,3471製備)代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(27mg，25%產率)。LCMS：m/z 392.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.27-7.17(m,2H),7.06(t,J=5.6Hz,1H),6.97-6.85(m,1H),6.80(s,1H),6.36(d,J=3.3Hz,1H),6.26(d,J=3.2Hz,1H),4.16(d,J=5.4Hz,2H),3.52-3.28(m,4H),2.60(s,2H),1.69-1.45(m,4H)。

實例23：6'-氟-N-(4-氟-3-((1-甲基乙基)磺醯胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

向實例95(35mg，0.087mmol)在DCM(437μL)和吡啶(437μL)中的攪拌溶液中添加2-丙烷磺醯氯(9.81μL，0.087mmol)。允許將反應在50℃下攪拌。將粗材料藉由HPLC(鹼，方法3)純化以得到呈黃色固體的標題化合物(7.3mg，16%產率)。LCMS：m/z 507.1(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.52(d,J=7.0Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.18-7.07(m,3H),6.88(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.34(s,2H),3.54(t,J=5.5Hz,4H),3.30-3.24(m,1H),2.71(s,2H),1.78(h,J=7.6,7.0Hz,4H),1.38(s,3H),1.36(s,3H)。

實例24：N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體6和2(游離鹼)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(110mg，39%產率)。LCMS：m/z 429.1(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.75(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.47(m,J=7.3,4.8,2.4Hz,1H),7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.22-7.08(m,2H),6.88(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.36(s,2H),3.52(t,J=5.7Hz,4H),2.68(s,2H),1.82-1.68(m,4H)。

實例25：1'-乙基-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：1'-乙基-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體12和5代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(15mg，13%產率)。LCMS：m/z 487.3(M+H)。

步驟2：1'-乙基-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例19類似之方法使用步驟1的產物代替實例14來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(3mg，31%產率)。LCMS：m/z 473.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.38-7.27(m,2H),7.06(t,J=5.8Hz,1H),6.95-6.85(m,2H),6.64(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),6.43(ddd,J=8.0,4.5,2.0Hz,1H),5.16(q,J=3.6Hz,1H),4.77(s,1H),4.13(d,J=5.7Hz,2H),3.94(d,J=13.8Hz,2H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),3.39(s,2H),3.11(q,J=6.0Hz,2H),2.87(d,J=11.5Hz,4H),1.81-1.56(m,4H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。

實例26：N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體13和5代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(5mg，5%產率)。LCMS：m/z 447.3(M+H)；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.51(dd,J=8.5,3.3Hz,1H),7.16(ddd,J=9.3,7.7,3.2Hz,1H),6.81-6.73(m,2H),6.71-6.63(m,1H),4.83(s,1H),4.40(d,J=4.4Hz,2H),3.90(d,J=13.6Hz,2H),3.49(s,1H),3.37(q,J=7.1Hz,2H),3.05-2.93(m,2H),2.84(s,2H),1.90(dt,J=12.6,6.7Hz,2H),1.79(d,J=13.2Hz,3H),1.25(d,J=7.1Hz,3H)。

實例27：N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用5-(胺基甲基)-2-氟苯胺代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(110mg，37%產率)。LCMS：m/z 415.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.43(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.25(ddd,J=9.3,8.0,3.3Hz,1H),6.94(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),6.86(dd,J=11.2,8.3Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.60-6.51(m,1H),4.22(d,J=4.2 Hz,2H),3.95(d,J=13.9Hz,2H),3.10-3.00(m,2H),2.94(s,3H),2.93(s,2H),1.99-1.86(m,2H),1.71(d,J=12.8Hz,2H)。

實例28：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

向在冰浴中的實例36(300mg，0.654mmol)和三乙胺(0.547mL，3.93mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴添加三氯氧磷(0.122mL，1.309mmol)。5min後，將反應混合物從冰浴中移出並且允許經30min溫熱至室溫。將混合物用H ₂ O緩慢淬滅並且轉移至分液漏斗。將水層用EtOAc/THF(1：1)(3 x 100mL)萃取。將有機萃取物合併，並且在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由反相HPLC(鹼，方法1)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(222mg，60.5%產率)。LCMS：m/z 539.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.42(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.24(ddd,J=9.3,7.9,3.3Hz,1H),6.95(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.85(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.75(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.52(ddd,J=8.2,4.5,2.1Hz,1H),4.26(s,2H),4.10-4.01(m,2H),4.01-3.92(m,2H),3.38(t,J=5.7Hz,2H),3.11-3.00(m,2H),2.98-2.87(m,5H),1.93(td,J=12.8,4.7Hz,2H),1.79-1.64(m,2H)。

實例29：N-(3-胺基-4-氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用5-(胺基甲基)-2-氟苯胺和中間體5代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=100/0至90/10)、然後藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(19mg，19%產率)。LCMS：m/z 429.3(M+H)；¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ 7.40(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),7.23(ddd,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),6.96-6.83(m,2H),6.78(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.56(ddd,J=8.2,4.4,2.2Hz,1H),4.22(s,2H),4.06-3.92(m,2H),3.44(q,J=7.0Hz,2H),3.08-2.95(m,2H),2.91(s,2H),1.91(td,J=13.0,4.8Hz,2H),1.78(d,J=13.6Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。

實例30：6'-氟-N-(4-氟-3-胺磺醯基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用5-(胺基甲基)-2-氟苯磺醯胺和中間體2(游離鹼)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(110mg，37%產率)。LCMS：MS m/z 465.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.70(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.31(dd,J= 8.9,3.0Hz,1H),7.20-7.08(m,2H),6.91-6.83(m,1H),4.35(s,2H),3.76-3.68(m,2H),3.54-3.51(m,4H),2.68(s,2H),1.82-1.67(m,4H)。

實例31：N-(3-(((1,4-二

-2-基)甲基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

將實例27(50mg，0.121mmol)、中間體14(粗材料)和NaBH(OAc) ₃ (52mg，0.25mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室溫下攪拌16h，分配在DCM與NH ₄ Cl水溶液之間。將合併的有機萃取物經MgSO ₄ 乾燥，濃縮，並且藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(9mg，14%產率)。LCMS：m/z 515.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.43(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.27-7.22(m,1 H),6.94(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),6.86(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.70(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.56-6.50(m,1H),4.25(s,2H),3.99-3.91(m,2H),3.84-3.75(m,3H),3.73-3.65(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.21(dd,J=13.4,4.9Hz,1H),3.13(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),3.10-3.01(m,2H),2.94(s,3H),2.92(s,2H),1.93(td,J=13.1,4.7Hz,2H),1.76-1.67(m,2H)。

實例32：6'-氟-N-(4-氟-3-((4-(羥基甲基)苄基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：2-氟-5-((6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-基甲醯胺基)甲基)苯甲酸的合成

向在THF(10mL)和水(10mL)中的實例61(5.93g，13.37mmol)中添加LiOH(0.641g，26.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮揮發物。將粗殘餘物與MeOH/DCM一起磨碎，過濾，並且在真空烘箱中乾燥16h以獲得標題化合物。LCMS：m/z 430.2(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.63(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.17-7.08(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.91-6.83(m,1H),4.33(s,2H),3.51(t,J=5.8Hz,4H),2.68(s,2H),1.82-1.66(m,4H)。

步驟2：6'-氟-N-(4-氟-3-((4-(羥基甲基)苄基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

向步驟1的產物(0.080g，0.180mmol)在DMF(1mL)中的無水溶液中添加DIPEA(0.047mL，0.271mmol)，然後添加HATU(0.103g，0.271mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，並且添加(4-(胺基甲基)苯基)甲醇(0.025g，0.18mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將混合物用EtOAc(5mL)稀釋並且用飽和氯化銨(2 x 5mL)和飽和NaCl(1 x 5mL)洗滌。將有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中濃縮揮發物。將粗殘餘物溶解在MeOH中並且藉由製備型反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(63mg，58%產率)。HRMS：m/z 549.2341(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.65(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.49-7.40(m,1H),7.40-7.26(m,5H),7.21-7.07(m,2H),6.90-6.79(m,1H),4.62-4.56(m,4H),4.35(s,2H),3.51(t,J=5.8Hz,4H),2.67(s,2H),1.82-1.66(m,4H)。

實例33：N-苄基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用苄胺和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc=60/40至20/80)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(74mg，35%產率)。LCMS：m/z 368.05(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.31-7.27(2H,m),7.24-7.20(5H,m),7.12-7.08(1H,m),6.92-6.90(1H,m),6.80(1H,s),4.23-4.22(2H,m),3.46-3.40(4H,m),2.61(2H,s),1.60-1.55(4H,m)。

實例34：N-((2,4-二甲基呋喃-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(2,4-二甲基呋喃-3-基)甲胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由HPLC(甲酸，方法3)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(29mg，27%產率)。LCMS：m/z 386.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.29-7.10(m,3H),6.94-6.85(m,1H),6.79(s,1H),6.64(t,J=5.3Hz,1H),3.95(d,J=5.1Hz,2H),3.56-3.21(m,4H),2.59(s,2H),2.20(s,3H),1.89(s,3H),1.64-1.44(m,4H)。

實例35：6',8'-二氟-N-(3-(

使用與實例2類似之方法分別使用(3-(

唑-5-基)苯基)甲胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 453.2(M+H)。

實例36：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：N-(3-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例1類似之方法分別使用中間體15和中間體3代替中間體1和中間體2來製備標題化合物。LCMS：m/z 573.6(M+H)。

步驟2：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

將步驟1的產物吸收在THF(20mL)中。向其中添加TBAF(1M THF溶液，6.70mL，6.70mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h並且分配在NH ₄ Cl水溶液與EtOAc之間。將合併的有機萃取物經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(1.33g，86% 產率)。LCMS：m/z 459.5(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.44-7.28(m,2H),7.03(t,J=5.9Hz,1H),7.00-6.87(m,2H),6.63(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.42(ddd,J=8.1,4.5,2.0Hz,1H),5.24-5.07(m,1H),4.77(t,J=5.5Hz,1H),4.13(d,J=5.6Hz,2H),4.01-3.81(m,2H),3.57(q,J=5.9Hz,2H),3.12(q,J=5.9Hz,2H),2.98-2.79(m,7H),1.76(td,J=12.8,4.6Hz,2H),1.64-1.49(m,2H)。

實例37：N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(1H-吡唑-4-基)甲胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH)、然後藉由HPLC(鹼，方法3)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(29mg，36%產率)。LCMS：m/z 358.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.57(s,1H),7.45(s,2H),7.30-7.12(m,2H),6.95-6.85(m,1H),6.86-6.73(m,2H),4.07(d,J=5.4Hz,2H),3.53-3.19(m,4H),2.60(s,2H),1.65-1.42(m,4H)。

實例38：N-((4-胺基甲醯基呋喃-2-基)甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用5-(胺基甲基)呋喃-3-甲醯胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 418.9(M+H)。

實例39：6'-氟-N-(4-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用4-羥基苄基胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法3)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(17mg，8%產率)。LCMS：m/z 384.3(M+H)。 ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.22(s,1H),7.28-7.16(m,2H),7.09-7.00(m,2H),6.97(t,J=5.8Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),6.80(s,1H),6.71-6.63(m,2H),4.10(d,J=5.8Hz,2H),3.49-3.28(m,4H),2.60(s,2H),1.66-1.46(m,4H)。

實例40：6'-氟-N-(異

唑-5-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

向異氰酸4-氟苄酯(0.709g，4.69mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加呈TFA鹽的中間體2(1.42g，4.08mmol)和Hunig鹼(2.136mL， 12.23mmol)在THF(1mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌18h。將反應倒入飽和NaHCO₃水溶液中並且用EtOAc萃取。將有機物合併，用Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在真空中濃縮揮發物。使粗殘餘物通過矽膠塞用MeOH/DCM(5/95)洗脫。在真空中濃縮溶劑並且將固體與乙醚一起磨碎以給出標題化合物(1.1g，69%產率)。LCMS：m/z 386.2(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.32-7.25(m,3H),7.12(ddd,J=9.2,8.0,3.0Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.85(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.31(s,2H),3.57-3.43(m,4H),2.66(s,2H),1.80-1.63(m,4H)。

實例41：N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法分別使用中間體6和3代替中間體1和2來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM=1：9)、然後藉由製備型反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(656mg，48%產率)。HRMS：m/z 443.1886(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.80-7.73(m,1H),7.53-7.41(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.01-6.92(m,1H),4.37(s,2H),4.03-3.93(m,2H),3.14-3.04(m,2H),2.97(s,3H),2.95(s,2H),2.03-1.91(m,2H),1.78-1.70(m,2H)。

實例42：N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用中間體13代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(15mg，22%產率)。LCMS：m/z 433.3(M+H)。

實例43：6'-氟-N-(4-氟-2-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

在室溫下在氮氣氣氛下向實例114(900mg，2.15mmol)在DCM(15mL)中的攪拌溶液中添加BBr ₃ (0.6mL，6.47mmol)並且將反應在室溫下攪拌4h。將反應冷卻至0℃並且用MeOH淬滅，然後用EtOAc稀釋並且用水洗滌，經Na ₂ SO ₄ 乾燥並且在減壓下濃縮。將產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=100/0至90/10)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(500mg，58%產率)。LCMS：m/z 402.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ：10.5(1H,s),7.24-7.19(3H,m),7.09-7.05(1H,t),6.90-6.87(1H,m),6.79(1H,s),6.59-6.52(2H,m),4.11-4.10(2H,d),3.45-3.32(4H,m),2.60(2H,m),1.58-1.55(4H,m)。

實例44：N-(3-((2,2-二甲基-3-(4-甲基哌

-1-基)-3-側氧基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由水解如實例140步驟1中描述的相應的甲酯(43mg，0.081mmol)來製備化合物實例140。將粗羧酸產物(實例140)吸收在DMF(6mL)中，並且分離到相等體積的兩個小瓶中。向一個小瓶中添加HATU(145mg，0.381mmol)和N-Me哌

(150μL，1.35mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h，分配在EtOAc與NH₄Cl水溶液之間。將合併的有機萃取物經MgSO₄乾燥，濃縮並且藉由反相HPLC(鹼，方法5)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(11mg，44%產率)。LCMS：m/z 597.4(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.42(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),6.93(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.85(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.76(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.54-6.45(m,1H),4.24(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.75-3.64(m,4H),3.27(s,2H),3.11-2.99(m,2H),2.93(s,3H),2.92(s,2H),2.49-2.39(m,4H),2.29(s,3H),1.92(td,J=13.0,4.6Hz,2H),1.75-1.66(m,2H),1.35(s,6H)。

實例45：(S)-N-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：(S)-N-(3-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例1類似之方法分別使用中間體16和中間體3代替中間體1和中間體2來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(EtOAc)純化以給出呈黃色油狀物的標題化合物(320mg)。LCMS：m/z 529.4(M+H)。

步驟2：(S)-N-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

將HCl水溶液(3M，5mL，15mmol)添加到步驟1的產物(318mg，0.602mmol)在THF(5mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌20min，濃縮，並且分配在EtOAc與K₂CO₃水溶液之間。將合併的有機萃取物經MgSO₄乾燥，濃縮，並且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(101mg，34%產率，經2步驟)。LCMS：m/z 489.3(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.42(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),6.94(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),6.86(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.74(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.52(ddd,J=8.2,4.5,2.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.99-3.92(m,2H),3.87-3.79(m,1H),3.61-3.53(m,2H),3.37-3.33(m,1H),3.17-3.00(m,3H),2.94(s,3H),2.92(s,2H),1.96-1.87(m,2H),1.77-1.61(m,2H)。

實例46：6',8'-二氟-N-(呋喃-3-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用呋喃-3-基甲胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 376.1(M+H)； ¹ H NMR (400MHz，甲醇-d₄)δ 7.32(s,1H),7.11-7.03(m,2H),6.29(s,2H),4.07(d,J=8Hz,3H),3.59-3.53(m,2H),3.23(s,1H),2.68(s,2H),1.72-1.63(m,4H)。

實例47：N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(1H-吡唑-3-基)甲基胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法2)純化以在凍乾後給出呈白色固體的標題化合物(39mg，42%產率)。LCMS：m/z 358.4(M+H)。 ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.49(s,1H),7.58(s,1H),7.30-7.14(m,2H),7.03-6.85(m,2H),6.81(s,1H),6.08(s,1H),4.21(d,J=5.5Hz,2H),3.54-3.25(m,4H),2.60(s,2H),1.71-1.43(m,4H)。

實例48：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM=1：9)、然後藉由製備型反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(656mg，48%產率)。HRMS：m/z 473.2002(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.59(dd,J=7.0, 2.3Hz,1H),7.45-7.25(m,1H),7.20(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.13-6.94(m,2H),6.83-6.68(m,1H),4.25(s,2H),3.61(t,J=5.8Hz,2H),3.52-3.34(m,6H),2.57(s,2H),1.79-1.56(m,4H)。

實例49：N-(4-胺基-2,5-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體17代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(35mg，50%產率)。LCMS：m/z=441.3(M+Na)。 ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.30-7.15(m,2H),6.96-6.84(m,3H),6.78(s,1H),6.47(dd,J=11.6,7.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.08(d,J=5.4Hz,2H),3.49-3.32(m,4H),2.60(s,2H),1.67-1.47(m,4H)。

實例50：N-(5-胺基-2,4-二氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用(2,4-二氟苯基)甲胺和中間體5代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製 備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(6mg，4%產率)。HRMS：m/z 447.2004(M+H)；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.50(d,1H),7.20-7.10(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.80-6.73(m,1H),6.73-6.67(m,1H),4.34(d,J=5.6Hz,2H),3.94-3.85(m,2H),3.36(q,J=7.1Hz,2H),3.04-2.92(m,2H),2.83(s,2H),1.93-1.74(m,4H),1.25-1.19(m,3H)。

實例51：6'-氟-N-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

向實例43(50mg，0.124mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液中添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(34mg，0.16mmol)和碳酸銫(60.8mg，0.186mmol)。將反應混合物加熱至70℃過夜。將反應混合物用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將EtOAc層濃縮，並且用HPLC(鹼，方法5)、然後用矽膠柱層析法(庚烷/EtOAc)純化以給出標題化合物(8mg，6%產率)。LCMS：m/z 484.1(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DCM-d ₂ )δ 1.83(m,4H),2.71(s,2H),3.30-3.52(m,4H),4.40(s,2H),4.46(q,J=8.1Hz,2H),6.64(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.70-6.82(m,2H),7.09-7.17(m,1H),7.36(dd,J=8.3,6.7Hz,1H),7.44(dd,J=8.9,3.0Hz,1H)。未觀察到NH質子。

實例52：N-(2-(乙基胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用中間體18代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將產物藉由SFC(柱：Phenomenex Kinetex聯苯21.2x150mm 5μm；流動相：MeOH)、然後藉由製備型HPLC(鹼，方法6)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(10mg，17%產率)。LCMS：m/z 443.3(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.34(ddd,J=8.9,6.7,3.2Hz,2H),7.10-6.86(m,3H),6.29-6.21(m,2H),6.10(s,1H),4.09(d,J=5.6Hz,2H),3.88(d,J=13.6Hz,2H),3.01(dt,J=12.1,6.1Hz,2H),2.87(d,J=27.5Hz,7H),1.75(td,J=12.6,4.0Hz,2H),1.56(d,J=12.8Hz,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。

實例53：N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 429.9(M+H)。

實例54：6',8'-二氟-N-(4-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用4-(胺基甲基)苯酚和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 402.1(M+H)。

實例55：6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

向實例27(17mg，0.041mmol)在DCM(300μL)中的攪拌溶液中添加吡啶(3.32μl，0.041mmol)和甲磺醯氯(3.24μl，0.041mmol)。將反應在50℃下加熱2h。將材料藉由反相HPLC(鹼，方法2)純化以得到呈黃色固體的標題化合物(8mg，39.2%產率)。LCMS：m/z 493.1(M+H)。 ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.33(dd,J=8.6,3.2Hz,2H),7.15(ddd,J=9.3,8.0,3.2Hz,1H),6.99(dd,J=7.9,1.5Hz,2H),6.85(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),4.22(s,2H),3.87(d,J=14.0Hz,2H),3.02-2.93(m,3H),2.87(s,3H),2.86(s,3H),2.84(s,1H),1.87(td,J=13.1,4.8Hz,2H),1.62(d,J=12.2Hz,2H)。

實例56：N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體4代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係TFA鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)純化，然後在水/乙腈(95/5 v/v)中重結晶以給出呈結晶黃色固體的標題化合物(331mg，35%產率)。LCMS：m/z 401.2(M+H)。 ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.27-7.17(m,2H),6.96(t,J=5.8Hz,1H),6.94-6.82(m,2H),6.80(s,1H),6.76(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.67(dd,J=9.3,8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.06(d,J=5.5Hz,2H),3.51-3.26(m,4H),2.60(s,2H),1.66-1.47(m,4H)。

實例57：N-(4-胺基-2,3-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體20代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係TFA鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(25mg，37%產率)。LCMS：m/z 419.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.30-7.15(m,2H),6.99-6.86(m,2H),6.85-6.72(m,2H),6.49(td,J=8.4,1.7Hz,1H), 5.34(s,2H),4.12(d,J=5.3Hz,2H),3.49-3.27(m,4H),2.60(s,2H),1.65-1.45(m,4H)。

實例58：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二.氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯的合成

藉由與實例1類似之方法分別使用中間體21和3代替中間體1和2來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷=3/7)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(1.2g，30%產率)。LCMS：m/z 458.5(M+H)。

步驟2：2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸的合成

向在THF(10mL)和水(5mL)中的步驟1的產物(1.2g，2.62mmol)中添加6N NaOH溶液(2mL，12mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。在真空中濃縮揮發物。在攪拌下向粗殘餘物中逐滴添加3N HCl水溶液。從溶液中沈澱出產物，過濾，並且在真空烘箱中乾燥16h以獲得標題化合物。(0.3g，27%產率)。LCMS m/z 444.3(M+H)； ¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.76-7.73 (1H,m),7.49(1H,m),7.37-7.20(4H,m),6.97-6.92(1H,m),4.23-4.21(2H,d),3.91-3.87(2H,d),2.91(3H,s),2.84(3H,s),1.80-1.73(2H,m),1.58-1.54(2H,d)。

步驟3：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例32步驟2類似之方法來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM=1：9)、然後藉由製備型反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(45mg，66%產率)。HRMS：m/z 501.2364(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.69(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.97(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),4.37(s,2H),4.02-3.93(m,2H),3.58(s,4H),3.40(s,3H),3.14-3.04(m,2H),2.99-2.93(m,5H),2.03-1.90(m,2H),1.78-1.70(m,2H)。

實例59：6'-氟-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體1的(2-甲基呋喃-3-基)甲胺來製備標題化合物。中間體2係游離鹼。將粗殘餘物藉由製備型反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(656mg，48%產率)。HRMS：m/z 372.1728(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.25-7.10(m,2H),7.06-6.96(m,1H),6.74(dd,J=9.1,4.2Hz,1H),6.19(d,J=1.9Hz,1H),4.00(s,2H),3.44-3.29(m,4H),2.54(s,2H),2.14(s,3H),1.70-1.52(m,4H)。

實例60：6'-氟-N-(4-氟-3-((3-羥基環丁基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法使用3-胺基環丁醇代替(4-(胺基甲基)苯基)甲醇來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(88mg，98%產率)。HRMS：m/z 499.2166(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.50-7.42(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.20(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),6.80-6.72(m,1H),4.24(s,2H),3.98-3.85(m,2H),3.47-3.37(m,4H),2.72-2.59(m,2H),2.57(s,2H),1.90-1.78(m,2H),1.72-1.55(m,4H)。

實例61：2-氟-5-((6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體21和2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以得到標題化合物(158mg,17.22%產率)。LCMS：m/z 444.1(M+H)。 ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.86(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.32(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),6.87(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.59-3.50(m,4H),2.68(s,2H),1.81-1.68(m,4H)。

實例62：N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用中間體22代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(180mg，75%產率)。LCMS：m/z 457.3(M+H)； ¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.48(1H,s),7.37-7.32(2H,m),7.18-7.05(4H,m),7.03-6.94(2H,m),4.18-4.17(2H,d),3.92-3.88(2H,m),3.40(3H,s),2.91(3H,s),2.85(3H,s),1.77-1.74(2H,m),1.58-1.54(2H,m)。

實例63：6',8'-二氟-N-((3-羥基吡啶-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用2-(胺基甲基)吡啶-3-酚和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 403.1(M+H)。

實例64：6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用中間體23代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。中間體2係游離鹼。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(35mg，15%產率)。LCMS：m/z 443.1(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.67(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.31(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.21-7.06(m,2H),6.92-6.81(m,1H),4.35(s,2H),3.52(t,J=5.7Hz,4H),2.94(s,3H),2.68(s,2H),1.84-1.65(m,4H)。

實例65：N-(4-胺基-3,5-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體24代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係TFA鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(18mg，27%產率)。LCMS：m/z 419.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.27-7.16(m,2H),7.03(t,J=5.7Hz,1H),6.90(ddd,J=8.3,4.5,1.3Hz,1H),6.85-6.71(m,3H),5.03(s,2H),4.07(d,J=5.7Hz,2H),3.50-3.25(m,4H),2.61(s,2H),1.66-1.48(m,4H)。

實例66：N-((6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用6-(胺基甲基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 430.3(M+H)。

實例67：6'-氟-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲胺和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(5mg，4%產率)。HRMS：m/z 454.1537(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.57-7.49(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.30(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.12(ddd,J=9.2,8.1,3.1Hz,1H),6.90-6.82(m,1H),4.52(s,2H),3.61-3.46(m,4H),2.67(s,2H),1.83-1.67(m,4H)。

實例68：N-(2-氯-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用(2-氯-4-氟苯基)甲胺和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(5mg，4%產率)。HRMS：m/z 420.1313(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.40-7.27(m,2H),7.21(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.14(ddd,J=9.2,8.1,3.1Hz,1H),7.06(td,J=8.4,2.6Hz,1H),6.87(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.41(s,2H),3.62-3.45(m,4H),2.68(s,2H),1.84-1.67(m,4H)。

實例69：N-(3-胺基甲醯基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用3-(胺基甲基)苯甲醯胺和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(58mg，25%產率)。HRMS：m/z 411.1833(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.81-7.76(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.44- 7.35(m,1H),7.29(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.12(ddd,J=9.0,8.2,3.1Hz,1H),6.90-6.81(m,1H),4.39(s,2H),3.52(t,J=5.8Hz,4H),2.66(s,2H),1.82-1.65(m,4H)。

實例70：6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：6'-氟-N-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體19和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法2)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(13mg，13%產率)。LCMS：m/z 460.1(M+H)。

步驟2：6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例3步驟2類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法3)純化以得到呈黃色固體的標題化合物(3.1mg，23%產率)。LCMS：m/z 446.1(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d ₄ )：δ 7.30(dd,J=8Hz,1 H),7.12(td,J=8Hz,1 H),7.05-6.98(m,2 H),6.86-6.82(m,2 H),4.29(s,2 H),4.10(t,J=4Hz,2 H),3.88(t,J=4Hz,2 H),3.53-3.48(m,4 H),2.65(s,2 H)1.79-1.66(m,4 H)。

實例71：N-(2,4-二氟-5-(2-羥基乙氧基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：N-(2,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體25和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物不經純化直接接入下一步驟。LCMS：m/z 478.0(M+H)。

藉由與實例19類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(柱：Gemini NX 5μ C18 21.2mm x 150mm；流動相：在水/ACN中的0.05%氫氧化銨)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(18mg，22%產率)。LCMS：m/z 464(M+H)。 ¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.47-7.44(1H,m)7.25-7.05(2H,m),6.86-6.81(1H,t),6.64-6.61(1H,m),4.89-4.86(2H,br s),4.38-4.37(2H,d),4.31(1H,s),3.96-3.93(2H,br),3.40-3.39(3H,m),2.68(1H,s),2.13(1H,t),1.83-1.74(4H,m)。

實例72：6'-氟-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(21mg，31%產率)。LCMS：m/z 372.3(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.10(s,1H),7.30-7.13(m,2H),6.95-6.83(m,2H),6.80(s,1H),5.83(s,1H),4.12(d,J=5.5Hz,2H),3.51-3.21(m,4H),2.60(s,2H),2.15(s,3H),1.65-1.45(m,4H)。

實例73：N-(3-胺基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用5-(胺基甲基)-2-氟苯胺和中間體26(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=100/0至90/10)、然後藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(44mg，34%產率)。LCMS：m/z 419.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.44(ddd,J=11.4,8.5,2.9Hz,1H),7.22-7.05(m,1H),7.00(t,J=5.8Hz,1H),6.87(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.64(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),6.48(s,1H),6.38(ddd,J=8.0,4.4,2.1Hz,1H),5.06(s,2H), 4.07(d,J=5.6Hz,2H),3.78-3.50(m,2H),3.08(dt,J=13.4,6.3Hz,2H),2.79(s,2H),1.79-1.54(m,4H)。

實例74：6'-氟-4'-側氧基-N-(3-胺磺醯基苄基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體27和2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型TLC(己烷/EtOAc=20/80)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(60mg，60%產率)。LCMS：m/z 447.05(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ：7.67-7.65(2H,d),7.51-7.44(2H,m),7.23-7.19(2H,d),6.91-6.89(1H,m),4.26(2H,s),3.63-3.42(4H,m),2.6(2H,s),1.60-1.55(4H,m)。

實例75：N-(2,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：N-(2,4-二氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體28和5代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(11mg，11%產率)。LCMS：m/z 505.3(M+H)。

步驟2：N-(2,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例19類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(4mg，41%產率)。LCMS：m/z 491.3(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.40(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),7.23(ddd,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),6.90(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.86-6.76(m,1H),6.69(td,J=8.2,5.9Hz,1H),4.34(s,2H),4.00(d,J=14.1Hz,2H),3.67(t,J=5.6Hz,2H),3.49-3.37(m,4H),3.08-2.96(m,2H),2.91(s,2H),1.98-1.70(m,4H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。

實例76：N-(4-胺基苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法分別使用4-(胺基甲基)苯胺和中間體3代替中間體1和中間體2來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(42mg，32%產率)。LCMS：m/z 419.2(M+Na)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.41-7.29(m,2H),7.01-6.84(m,4H),6.53-6.42(m,2H), 4.90(s,2H),4.05(d,J=5.6Hz,2H),3.96-3.83(m,2H),2.95-2.80(m,7H),1.75(td,J=12.8,4.6Hz,2H),1.62-1.48(m,2H)。

實例77：N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：N-(2,4-二氟-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體10和2(游離鹼)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法3)純化以給出標題化合物。HRMS：m/z 477.2118(M+H)。

步驟2：N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例3步驟2類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由製備型SFC(柱：Princeton胺基20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以得到呈黃色的標題化合物(22mg，41%產率)。HRMS：m/z 462.1879(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.29(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.88-6.69(m,3H),4.31(s,2H),3.73(t,J=5.7Hz,2H),3.50(h,J=9.5Hz,4H),3.23(t,J=5.7Hz,2H),2.65(s,2H),1.71(tdt,J=13.3,7.4,4.6Hz,4H)。

實例78：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例19類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(8mg，13%產率)。LCMS：m/z 445.3(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ 7.29(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.12(ddd,J=9.0,8.2,3.1Hz,1H),6.94-6.78(m,2H),6.71(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.52(ddd,J=8.1,4.5,2.1Hz,1H),4.25(s,2H),3.73(t,J=5.7Hz,2H),3.59-3.44(m,5H),3.25(d,J=5.7Hz,2H),2.65(s,2H),1.72(tdt,J=13.3,7.8,4.6Hz,4H)。

實例79：N-(3-胺基甲醯基-4-氟-2-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體29代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將粗材料在製備型TLC板上使用流動相在DCM中的7%甲醇作為洗脫液進行純化以得到得到標題化合物(65gm，059%產率)。LCMS：m/z 443.9(M+H)。 ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.93(1H,s),7.65(1H,d),7.24-7.18(3H,m),7.03-6.98(2H,m),6.92-6.89(1H,m),6.80(1H,m),4.18(2H,d),3.44-3.38(4H,m),2.61(2H,s),2.22(3H,s),1.59-1.55(4H,m)

實例80：N-(4-胺基-2,6-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體30代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(14mg，21%產率)。LCMS：m/z 419.3(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.28-7.14(m,2H),6.97-6.84(m,1H),6.76(s,1H),6.55(t,J=4.9Hz,1H),6.21-6.07(m,2H),5.60(s,2H),4.08(d,J=4.9Hz,2H),3.44-3.23(m,4H),2.58(s,2H),1.65-1.41(m,4H)。

實例81：N-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基甲醯基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法使用N ¹ ,N ¹ -二甲基乙烷-1,2-二胺代替(4-(胺基甲基)苯基)甲醇來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出標題化合物(135mg，97%產率)。HRMS：m/z 500.2529(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.68(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.43(ddd,J=8.4,4.9,2.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),6.90-6.81(m,1H),4.34(s,2H),3.57-3.44(m,6H),2.66(s,2H),2.57(t,J=6.9Hz,2H),2.31(s,6H),1.82-1.65(m,4H)。

實例82：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法使用2-胺基乙醇HCl鹽代替(4-(胺基甲基)苯基)甲醇來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出標題化合物(45mg，81%產率)。HRMS：m/z 487.2182； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.69(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.30-7.21(m,1H),7.15(dd,J=10.9,8.4Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),4.34(s,2H),3.99-3.91(m,2H),3.70(t,J=5.8Hz,2H),3.51(t,J=5.8Hz,2H),3.13-3.01(m,2H),2.94(s,3H),2.93(s,2H),2.00-1.88(m,2H),1.76-1.68(m,2H)。

實例83：6'-氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)甲醇和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(60mg，35.7%產率)。HRMS：m/z 416.1780(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.44-7.36(m,1H),7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.26-7.18 (m,1H),7.18-7.08(m,1H),7.05-6.96(m,1H),6.91-6.82(m,1H),4.65(s,2H),4.33(s,2H),3.60-3.43(m,4H),2.67(s,2H),1.82-1.65(m,4H)。

實例84：N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體13和2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(10mg，12%產率)。LCMS：m/z 419.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.29-7.16(m,2H),6.99(t,J=5.7Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),6.86-6.74(m,2H),6.53-6.36(m,1H),5.12(s,2H),4.18(d,J=5.4Hz,2H),3.46-3.35(m,4H),2.61(s,2H),1.56(qq,J=7.8,3.8Hz,4H)。

實例85：(E)-1'-(丁-2-烯-1-基)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用(4-氟苯基)甲胺和中間體31代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(21mg，21%產率)。LCMS：m/z 440.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d ₄ )δ：7.39(dd,J=8.7,3.2Hz, 1H),7.31(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),7.20(ddd,J=9.4,7.9,3.3Hz,1H),7.07-6.97(m,2H),6.82(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),5.84-5.71(m,1H),5.56(dtd,J=15.3,4.5,1.6Hz,1H),4.32(s,2H),4.05-3.90(m,4H),3.06-2.96(m,2H),2.95(s,2H),1.89(td,J=13.1,4.8Hz,2H),1.78-1.67(m,5H)。

實例86：6'-氟-N-(4-氟-2-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例19類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由製備型SFC(柱：Princeton胺基20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(10mg，39%產率)。LCMS：m/z 459.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.53(dd,J=8.5,3.2Hz,1H),7.17(ddd,J=9.2,7.7,3.2Hz,1H),7.02(t,J=7.2Hz,1H),6.76(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),6.42(d,J=18.3Hz,2H),5.01(s,1H),4.35(d,J=4.2Hz,2H),3.94(d,J=4.4Hz,2H),3.81(d,J=13.2Hz,2H),3.30-3.18(m,2H),3.04(t,J=11.5Hz,2H),2.88(s,3H),2.83(s,2H),1.89(td,J=13.1,4.4Hz,2H),1.73(d,J=13.2Hz,2H)。

實例87：N-(4-胺基-3-氯苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體32代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(13mg，19%產率)。LCMS：m/z 439.2(M+Na)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.26-7.17(m,2H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),6.98-6.87(m,3H),6.78(s,1H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),5.16(s,2H),4.05(d,J=5.6Hz,2H),3.49-3.32(m,4H),2.60(s,2H),1.66-1.47(m,4H)。

實例88：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法使用3-胺基丙-2-醇代替(4-(胺基甲基)苯基)甲醇來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題外消旋物化合物(20mg，44%產率)。LCMS：m/z 501.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.10(td,J=5.9,3.4Hz,1H),7.53(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),7.36(qd,J=7.9,4.9Hz,3H),7.25-7.13(m,2H),7.01-6.91(m,1H),4.75(d,J=4.8Hz,1H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),3.90(dt,J=13.4,3.4Hz,2H),3.76(p,J=5.8Hz,1H),3.20(t,J=5.9Hz,2H),2.88(d,J=23.4Hz,7H),1.77(dt,J=12.7,6.4Hz,2H),1.57(d,J=12.8Hz,2H),1.07(d,J=6.2Hz,3H)。

實例89：N-(4-胺基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用4-胺基苄基胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(23mg，32%產率)。LCMS：m/z 383.4(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.29-7.14(m,2H),6.97-6.83(m,4H),6.80(s,1H),6.53-6.42(m,2H),4.90(s,2H),4.05(d,J=5.6Hz,2H),3.48-3.27(m,4H),2.60(s,2H),1.65-1.46(m,4H)。

實例90：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例31類似之方法使用中間體33代替中間體14來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以給出標題化合物(7mg，5%產率)。LCMS：m/z 526.3(M+H)。 ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.43(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),6.94(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.86(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.74(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.56-6.47(m,1H),4.25(s,2H),4.00-3.89(m,2H),3.54-3.47(m,4H),3.39-3.33(m,2H),3.11-3.01(m,2H),2.93(s,3H),2.92(s,2H),2.34(t,J=8.1Hz,2H),2.04-1.87(m,4H),1.75-1.67(m,2H)。

實例91：N-(2,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：N-(2,4-二氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例2類似之方法使用中間體28代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(30mg，43%產率)。LCMS：m/z 491.3(M+H)。

步驟2：N-(2,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例19類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(12mg，52%產率)。LCMS：m/z 477.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.40-7.28(m,2H),7.08-6.93(m,2H),6.88(ddd,J=11.7,8.6,1.5Hz,1H),6.57(td,J=8.2,6.1Hz,1H),4.82(dt,J=6.3,3.3Hz,1H),4.73(t,J=5.3Hz,1H),4.19(d,J=5.4Hz,2H),3.90(d,J=13.7Hz,2H),3.50(q,J=5.7Hz,2H),3.27(q,J=6.0Hz,2H),2.88(d,J=23.3Hz,7H),1.77(td,J=12.8,4.5Hz,2H),1.57(d,J=12.9Hz,2H)。

實例92：6'-氟-N-(4-氟-3-(1-羥基乙基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用中間體46代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(52mg，41%產率)。LCMS：MS m/z 444.1(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.50-7.40(m,2H),7.31-7.22(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.02-6.91(m,2H),5.11(q,J=6.5Hz,1H),4.34(s,2H),4.01-3.93(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.96(s,3H),2.94(s,2H),2.01-1.89(m,2H),1.77-1.69(m,2H),1.43(d,J=6.5Hz,3H)。

實例93：N-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法3)純化以在凍乾後給出呈白色固體的標題化合物(26mg，39%產率)。LCMS：m/z 406.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.44(s,1H),7.26-7.17(m,2H),7.01(t,J=5.1Hz,1H),6.90(ddd,J=8.5,4.5,1.1Hz,1H),6.79(s,1H),4.25(d,J=5.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.50-3.26(m,4H),2.60(s,2H),1.65-1.45(m,4H)。

實例94：(R)-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法使用(R)-1-胺基丙-2-醇代替(4-(胺基甲基)苯基)甲醇來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(43mg，71%產率)。LCMS：m/z 501.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.69(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.97(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),4.37(s,2H),4.02-3.93(m,2H),3.58(s,4H),3.40(s,3H),3.14-3.04(m,2H),2.99-2.93(m,5H),2.03-1.90(m,2H),1.78-1.70(m,2H)。

實例95：N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用5-(胺基甲基)-2-氟苯胺和中間體2(游離鹼)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(140mg，37%產率)。HRMS：m/z 401.1785(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.18-7.08(m,1H),6.92-6.82(m, 2H),6.77(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.61-6.53(m,1H),4.23(s,2H),3.50(dq,J=14.4,5.1,4.1Hz,4H),2.67(s,2H),1.82-1.65(m,4H)。

實例96：6'-氟-4'-側氧基-N-((2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體47代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係游離鹼。將粗殘餘物藉由製備型反相HPLC(鹼，方法2)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(20.8mg，10%產率)。HRMS：m/z 426.1465(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.63(d,J=1.9Hz,1H),7.32(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),7.19-7.09(m,1H),6.87(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),6.58(s,1H),4.35(d,J=1.7Hz,2H),3.60-3.44(m,4H),2.68(s,2H),1.83-1.66(m,4H)。

實例97：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇代替(4-(胺基甲基)苯基)甲醇來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(15mg，35%產率)。LCMS：m/z 515.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.97(d,J=4.5Hz,1H),7.54(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.43-7.27(m,3H),7.27-7.12(m,2H),7.04-6.87(m,1H),4.55 (s,1H),4.22(d,J=5.6Hz,2H),3.90(d,J=13.4Hz,2H),3.24(d,J=5.9Hz,2H),2.88(d,J=23.5Hz,7H),1.77(td,J=12.7,4.5Hz,2H),1.57(d,J=12.9Hz,2H),1.11(s,6H)。

實例98：N-(4-胺基-2-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用4-(胺基甲基)-3-氟苯胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(甲酸，方法3)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(17mg，23%產率)。LCMS：m/z 401.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.31-7.14(m,2H),7.02-6.85(m,2H),6.85-6.72(m,2H),6.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.26(dd,J=12.7,2.2Hz,1H),5.22(s,2H),4.09(d,J=5.4Hz,2H),3.52-3.24(m,4H),2.60(s,2H),1.67-1.46(m,4H)。

實例99：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

向微波小瓶中添加實例95(25mg，0.062mmol)、DMF(5mL)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.029mL，0.31mmol)、KI(51.8mg，0.312mmol)和DIPEA (0.055mL，0.31mmol)。將混合物在微波中在110℃下加熱10h。然後將混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由HPLC(鹼，方法4)純化以給出標題目標化合物(8.9mg，30.8%產率)。LCMS：m/z 459.2(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.29(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),6.91-6.82(m,2H),6.71(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),4.25(s,2H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),3.55-3.46(m,4H),3.38(s,3H),2.65(s,2H),1.72(dtt,J=13.5,8.6,3.8Hz,4H),1.33(dd,J=6.7,4.8Hz,1H),1.11(d,J=6.6Hz,2H)

實例100：N-(3-((2-環丙基-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

在與實例32步驟2類似之方法中製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法10)純化以在凍乾後給出呈固體的標題化合物(7.3mg，28%產率)。LCMS：m/z 511.2(M+H)。

實例101：6'-氟-N-(4-氟-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法使用2,2,2-三氟乙胺代替(4-(胺基甲基)苯基)甲醇來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(31mg，36%產率)。LCMS：m/z 571.4(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.94(td,J=6.3,2.0Hz,1H),7.50(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.42(ddd,J=7.7,5.0,2.3Hz,1H),7.31-7.11(m,4H),6.98-6.86(m,1H),6.79(s,1H),4.23(d,J=5.8Hz,2H),4.08(dddd,J=16.0,9.7,6.1,3.2Hz,2H),3.49-3.32(m,4H),2.61(s,2H),1.58(qdd,J=13.2,9.3,4.4Hz,4H)。

實例102：6'-氟-N-(4-氟-3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體48(44mg，0.209mmol)和2(游離鹼)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)、然後藉由SFC(柱：Princeton DIOL 20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(20mg，20%產率)。LCMS：m/z 470.1(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.29(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.12(ddd,J=9.2,8.2,3.1Hz,1H),6.93-6.81(m,2H),6.69-6.61(m,1H),6.50(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.24(s,2H),4.20-4.11(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.58-3.41(m,4H),3.32(s,3H),2.65(s,2H),1.81-1.63(m,4H)。

實例103：N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體22和2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=100/0至85/15)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(27mg，12%產率)。LCMS：m/z 442.9(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.49(1H,s),7.24-7.04(6H,m),6.96(1H,s),6.92-6.88(1H,m),6.79(1H,s),4.18-4.12(2H,d),3.44-3.38(5H,m),2.66(2H,s),1.61-1.53(4H,m)。

實例104：N-(4-胺基-2-(三氟甲基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體34代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(甲酸，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(17mg，23%產率)。LCMS：m/z=451.4(M+H)。 ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.27-7.17(m,2H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.96-6.87(m,2H),6.87-6.83(m,1H),6.80(s,1H),6.75(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),5.38(s,2H),4.24(d,J=5.3Hz,2H),3.50-3.37(m,4H),2.62(s,2H),1.68-1.50(m,4H)。

實例105：6'-氟-N-(4-氟-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法使用氧雜環丁烷-3-胺代替(4-(胺基甲基)苯基)甲醇)來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷=0/100至50/50)、然後藉由製備型反相HPLC(鹼，方法3)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(90mg，97%產率)。LCMS：m/z 485.0(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.64-7.57(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.29(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),7.20-7.07(m,2H),6.85(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),5.12(ddt,J=8.2,7.4,6.1Hz,1H),4.97-4.90(m,2H),4.68(t,J=6.5Hz,2H),4.34(s,2H),3.58-3.45(m,4H),2.66(s,2H),1.81-1.69(m,4H)。

實例106：N-((3-乙基-5-甲基異

唑-4-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

在與實例1類似之方法中使用(3-乙基-5-甲基異

唑-4-基)甲胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 401.4(M+H)。

實例107：6'-氟-N-(異

唑-4-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用4-胺基甲基異

唑.HCl鹽代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由反相HPLC(甲酸，方法3)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(22mg，28%產率)。LCMS：m/z 359.4(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.54(s,1H),8.36(s,1H),7.30(dd,J=12,4Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.84(dd,J=12,4Hz,1H),4.20(s,2H),3.57-3.39(m,4H),2.65(s,2H),1.79-1.60(m,4H)。

實例108：N-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)甲胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 470.1(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.23-7.20(m,5H),6.61(s,1H),4.34(s,2H),3.74-3.68(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.81(s,2H),1.83-1.80(m,4H)。

實例109：N-(3-胺基甲醯基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體42和2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=100/0至90/10)、然後藉由製備型反相HPLC(柱：Zorbax xdb C18 5μ 21.2mm x 150mm；流動相：水/MeCN)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(29mg，20%產率)。LCMS：m/z 446.95(M+H)；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.48-7.43(2H,m),7.08-7.07(1H,d),6.91(1H,m),6.67-6.63(1H,m),5.94(1H,br,s),5.11(1H,br,s),4.42-4.37(3H,m),3.49-3.48(1H,d),3.41-3.38(4H,m),2.67(2H,s)1.79-1.59(4H,m)。

實例110：N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(2,5-二甲基呋喃-3-基)甲胺代替中間體1來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法5)、然後藉由SFC(柱：Princeton DIOL 20 x 150mm 5μM；流動相：MeOH)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(15.6mg，10%產率)。LCMS：m/z 384.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.29(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),7.11(ddd,J=9.1,8.2,3.1Hz,1H),6.84(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),5.86(d,J=1.2Hz,1H),4.03(d,J=4.6Hz,2H), 3.50-3.43(m,4H),2.64(s,2H),2.17(d,J=10.8Hz,6H),1.70(qdd,J=13.3,9.1,4.8Hz,4H)。

實例111：N-(4-胺基-2-氯苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體35代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(28mg，41%產率)。LCMS：m/z 439.3(M+Na)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.26-7.17(m,2H),7.00-6.88(m,2H),6.84(t,J=5.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.58(d,J=2.2Hz,1H),6.47(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),5.21(s,2H),4.14(d,J=5.5Hz,2H),3.51-3.34(m,4H),2.61(s,2H),1.69-1.48(m,4H)。

實例112：N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體36代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(8mg，13%產率)。LCMS：m/z 489.3(M+39)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.27-7.16 (m,2H),7.04-6.86(m,4H),6.79(s,1H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.07(d,J=5.6Hz,2H),3.50-3.32(m,4H),2.59(s,2H),1.67-1.46(m,4H)。

實例113：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例44類似之方法使用

啉代替N-Me哌

來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法5)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(9mg)。LCMS：m/z 584.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.42(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),6.93(dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.85(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.76(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.54-6.46(m,1H),4.24(s,2H),3.99-3.90(m,2H),3.71-3.59(m,8H),3.27(s,2H),3.10-3.01(m,2H),2.93(s,3H),2.92(s,2H),1.92(td,J=12.9,4.7Hz,2H),1.74-1.66(m,2H),1.35(s,6H)。

實例114：6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。 將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)、然後藉由SFC(柱：Princeton DIOL 20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(15mg，15%產率)。LCMS：MS m/z 416.2(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),6.86(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),6.73(dd,J=11.1,2.4Hz,1H),6.61(td,J=8.4,2.4Hz,1H),4.30(s,2H),3.84(s,3H),3.56-3.46(m,4H),2.66(s,2H),1.72(tdt,J=13.2,7.7,4.6Hz,4H)。

實例115：6',8'-二氟-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 417.1(M+H)。

實例116：N-(4-胺基-2-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體37代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(28mg， 38%產率)。LCMS：m/z 397.4(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.29-7.14(m,2H),6.95-6.87(m,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.64(t,J=5.3Hz,1H),6.39-6.28(m,2H),4.81(s,2H),4.05(d,J=5.3Hz,2H),3.50-3.25(m,4H),2.60(s,2H),2.13(s,3H),1.68-1.44(m,4H)。

實例117：(S)-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法使用來自實例58步驟2的產物和(S)-1-胺基丙-2-醇來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法3)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(20mg，34%產率)。LCMS：m/z 501.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.10(td,J=5.6,3.3Hz,1H),7.53(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),7.46-7.29(m,3H),7.28-7.12(m,2H),7.04-6.88(m,1H),4.74(d,J=4.8Hz,1H),4.22(d,J=5.6Hz,2H),3.90(dt,J=13.5,3.8Hz,2H),3.76(qd,J=6.2,4.9Hz,1H),3.20(t,J=5.9Hz,2H),2.88(d,J=23.3Hz,7H),1.77(td,J=12.8,4.5Hz,2H),1.57(d,J=12.7Hz,2H),1.07(d,J=6.3Hz,3H)。

實例118：6'-氟-N-(異

唑-3-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用3-胺基甲基異

唑.HCl鹽代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(EtOAc)、然後藉由反相HPLC(TFA，方法3)純化。濃縮後，將產物吸收在MeOH中並且通過小柱以除去TFA以給出呈黃色固體的標題化合物(45mg，56%產率)。LCMS：m/z 359.4(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.56(d,J=1.6Hz,1H),7.29(dd,J=12,4Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),6.85(dd,J=12,4Hz,1H),6.42(d,J=1.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.58-3.43(m,4H),2.65(s,2H),1.80-1.65(m,4H)。

實例119：N-(4-胺基-3-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用中間體38代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法3)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(5mg，7%產率)。LCMS：m/z 419.3(M+Na)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.27-7.16(m,2H),6.95-6.86(m,1H),6.86-6.72(m,4H),6.51(d,J=7.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.03(d,J=5.6Hz,2H),3.48-3.33(m,4H),2.59(s,2H),2.02(s,3H),1.66-1.46(m,4H)。

實例120：N-((1H-吲哚-6-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用6-(胺基甲基)吲哚代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(32mg，33%產率)。LCMS：m/z 407.4(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 11.00(s,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.17(m,4H),7.08(t,J=5.7Hz,1H),6.96-6.87(m,2H),6.81(s,1H),6.39-6.31(m,1H),4.31(d,J=5.7Hz,2H),3.56-3.26(m,4H),2.61(s,2H),1.67-1.46(m,4H)。

實例121：6'-氟-N-(4-氟-3-(((2-甲基

唑-5-基)甲基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

在與實例32步驟2類似之方法中製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法10)純化以在凍乾後給出呈固體的標題化合物(7.5mg，28%產率)。LCMS：m/z 524.2(M+H)。

實例122：(E)-6'-氟-N-(4-氟-3-((4-羥基丁-2-烯-1-基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

在與實例32步驟2類似之方法中製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法10)純化以在凍乾後給出呈固體的標題化合物(12.1mg，48%產率)。LCMS：m/z 499.2(M+H)。

實例123：6',8'-二氟-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用(5-甲基噻吩-2-基)甲胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 406.1(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.24-7.15(m,2H),7.15(dd,J=4Hz,1H),6.57(dd,J=4Hz,1.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.70-3.64(m,2H),3.37-3.33(m,2H),2.80(s,2H),2.42(s,3H),1.84-1.74(m,4H)。

實例124：6'-氟-N-(異

藉由與實例1類似之方法使用異

唑-5-基甲胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由HPLC(甲酸，方法3)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(65mg，66%產率)。LCMS：m/z 359.5(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 8.28(br s,1H),7.29(dd,J=8,4Hz,1H),7.19-7.06(m,1H),6.85(dd,J=8,4Hz,1H),6.24(br s,1H),4.47(s,2H),3.60-3.40(m,4H),2.66(s,2H),1.84-1.63(m,4H)。

實例125：6',8'-二氟-N-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用(6-氟吡啶-3-基)甲胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 405.2(M+H)。

實例126：N-(5-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體49和2(游離鹼)代替(5-(胺基甲基)-2,4-二氟苯胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(甲酸，方法4)、然後藉由SFC(柱：Princeton DEAP 20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(33mg， 1%產率)。HRMS：m/z 419.1689(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.31(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.19-7.08(m,1H),6.91-6.77(m,3H),4.30(s,2H),3.60-3.42(m,4H),2.67(s,2H),1.73(tdt,J=13.2,7.6,4.4Hz,4H)。

實例127：6'-氟-N-((5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲胺代替中間體1來製備標題化合物。將產物藉由HPLC(鹼，方法5)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(48mg，39%產率)。LCMS：m/z 440.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.29(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.11(ddd,J=9.2,8.1,3.1Hz,1H),6.85(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),6.15(d,J=1.4Hz,1H),4.27(q,J=1.6Hz,2H),3.54-3.43(m,4H),2.65(s,2H),2.29(t,J=1.1Hz,3H),1.80-1.64(m,4H)。

實例128：6'-氟-N-(4-氟-3-(丙-2-炔-1-基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

在與實例32步驟2類似之方法中製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法10)純化以在凍乾後給出呈固體的標題化合物(3.9mg，16%產率)。LCMS：m/z 467.2(M+H)。

實例129：6',8'-二氟-N-(3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別使用(3-(胺基甲基)苯基)甲醇和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 416.0(M+H)。

實例130：N-(3-(1H-咪唑-2-基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係游離鹼。將粗殘餘物藉由製備型反相HPLC(鹼，方法3)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(44mg，3%產率)。HRMS：m/z 372.1728(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.80-7.76(m,1H),7.71(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.40(t,J=7.7Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.17-7.07(m,3H),6.85(dd,J=9.1,4.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.61-3.48(m,4H),2.66(s,2H),1.83-1.66(m,4H)。

實例131：6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體39和中間體2代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法2)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(23.5mg，21%產率)。LCMS：m/z 479.3(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.44(d,J=8Hz,1 H),7.30(dd,J=8Hz,1 H),7.15-7.09(m,3 H),6.85(dd,J=4Hz,1 H),4.32(s,2 H),3.51(t,J=8Hz,4 H),2.99(s,3 H),2.68(s,2 H),1.79-1.70(m,4 H)。

實例132：6',8'-二氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用(5-(胺基甲基)-2-氟苯基)甲醇HCl鹽和中間體26(HCl鹽)代替中間體1和2來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈黃色蓬鬆固體的標題化合物(85mg，40%產率)。HRMS：m/z 434.1700(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.40(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.18-7.09(m,1H),6.99(dd,J=10.0,8.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.33(s,2H),3.73-3.63(m,2H),3.40-3.32(m,2H),2.79(s,2H),1.86-1.72(m,4H)。

實例133：N-(3-(環丙烷磺醯胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

向實例95(35mg，0.087mmol)在THF(874μL)中的攪拌溶液中添加K₂CO₃(18.12mg，0.131mmol)，然後添加環丙烷磺醯氯(8.9μL，0.087mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌。3h後，添加另外的環丙烷磺醯氯(26.7μL，0.261mmol)和K₂CO₃(54.36mg，0.393mmol)。過夜揭示出未消耗SM，因此然後將反應過濾以除去K₂CO₃，濃縮並且在DCM：吡啶(900μL，1：1 v/v比率)中重構。將反應加熱至50℃並且允許攪拌5h。將材料濃縮至膠狀油狀物，重懸在DMSO中並且藉由HPLC(鹼，方法2)、然後藉由SFC(柱：Phenomenex Kinetex聯苯，21.2 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以得到呈黃色固體的標題化合物。(7.7mg，17%產率)。LCMS：m/z 503.1(M-H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.29(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.15-7.09(m,3H),6.85(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.32(s,2H),3.52(t,J=5.7Hz,5H),2.68(s,2H),2.57(ddd,J=12.9,8.0,4.8Hz,1H),1.75(h,J=8.0,7.5Hz,4H),1.05-0.99(m,2H),0.99-0.89(m,2H)。

實例134：6'-氟-N-((3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)甲基胺鹽酸鹽代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(甲酸，方法3)純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(32mg，36%產率)。LCMS：m/z 374.4(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.39(t,J=5.5Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),6.91(ddd,J=8.4,4.5,1.2Hz,1H),6.83(s,1H),4.41(d,J=5.5Hz,2H),3.53-3.21(m,4H),2.61(s,2H),2.30(s,3H),1.72-1.47(m,4H)。

實例135：6'-氟-N-(4-氟-3-(1-羥基乙基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體45和2(游離鹼)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(65mg，48%產率)。LCMS：m/z 412.3(M-OH)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),7.02-6.92(m,1H),6.86(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),5.11(q,J=6.5Hz,1H),4.34(s,2H),3.59-3.48(m,4H),2.67(s,2H),1.82-1.67(m,4H),1.43(d,J=6.5Hz,3H)。

實例136：N-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用5-(胺基甲基)吡啶-2-胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係游離鹼。將粗殘餘物藉由製備型反相HPLC(鹼，方法2)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(75mg，62%產率)。LCMS：m/z 384.2(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.81(d,J=2.3Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.29(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),6.84(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),6.54(d,J=8.5Hz,1H),4.17(s,2H),3.56-3.38(m,4H),2.64(s,2H),1.81-1.62(m,4H)。

實例137：N-(2-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用2-(胺基甲基)-5-氟苯胺和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由SFC(柱：Princeton DEAP 20 x 150mm 5μm；流動相：MeOH)純化以在真空中濃縮後給出呈黃色固體的標題化合物(29mg，9%產率)。 LCMS：m/z 401.1(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.30(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),7.02-6.92(m,1H),6.86(dd,J= 9.1,4.3Hz,1H),5.11(q,J=6.5Hz,1H),4.34(s,2H),3.59-3.48(m,4H),2.67(s,2H),1.82-1.67(m,4H),1.43(d,J=6.5Hz,3H)。

實例138：6'-氟-N-(

唑-4-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用

唑-4-基甲胺和中間體2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=90/10)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(85mg，48%產率)。LCMS：m/z 358.95(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ：8.24(1H,s),7.78(1H,m),7.21-7.16(2H,m),6.95-6.92(1H,m),6.88-6.85(1H,m),6.76(1H,s),4.08-4.07(2H,d),3.39-3.35(4H,m),2.57(2H,s),1.57-1.50(4H,m)。

實例139：6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基丙-2-基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法使用中間體43代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(柱：Gemini NX 5μ C18 21.2mm x 150mm；流動相：在水/ACN中的0.01%氫氧化銨)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(35mg，19%產率)。LCMS：m/z 458.1(M+H-18)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d)δ：7.54-7.52(1H,m),7.42-7.39(1H,m),7.23-7.26(1H,m),7.14- (1H,m),6.96-6.91(2H,m),4.31-4.30(2H,m),3.95-3.92(2H,m),3.07-3.01(2H,t),3.04-2.91(5H,m),1.92-1.97(2H,m),1.71-1.53(2H,d),1.68-1.53(6H,s)。

實例140：3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)-2,2-二甲基丙酸

步驟1：3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的合成

將化合物實例27(153mg，0.369mmol)、中間體40(粗材料)和NaBH(OAc) ₃ (120mg，0.566mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室溫下攪拌24h，分配在DCM與NH ₄ Cl水溶液之間。將合併的有機萃取物經MgSO ₄ 乾燥，濃縮並且藉由矽膠柱層析法(EtOAc)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 529.3(M+H)。

步驟2：3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)-2,2-二甲基丙酸的合成

將KOH水溶液(KOH 150mg，2.67mmol，溶解在2mL水中)添加到步驟1的產物在甲醇(2mL)中的溶液中。將混合物在60℃下加熱2h，冷卻至室溫，並且分配在EtOAc與1M HCl水溶液之間。將合併的有機萃取物經MgSO ₄ 乾燥，濃縮並且藉由反相HPLC(甲酸，方法5)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(17mg，9%產率，經2步驟)。LCMS：m/z 515.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.42(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),6.93 (dd,J=9.4,4.0Hz,1H),6.85(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.78(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.53-6.46(m,1H),4.24(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.28(s,2H),3.11-2.99(m,2H),2.93(s,3H),2.92(s,2H),1.91(td,J=12.5,4.2Hz,2H),1.76-1.65(m,2H),1.24(s,6H)。

實例141：N-(苯并[c][1,2,5]

二唑-4-基甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體50和2(HCl鹽)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化以在凍乾後給出呈黃色固體的標題化合物(18mg，12%產率)。LCMS：m/z 410.0(M+H)； ¹ H NMR(300MHz,CDCl ₃ )δ 7.46 7.92-7.89(1H,d),7.62-7.51(1H,m),7.34-7.20(4H,m),6.94-6.90(1H,m),6.83(1H,s),4.61-4.59(2H,d),3.51-3.34(4H,m),1.61(4H,m)

實例142：N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-8'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體6和44代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=90/10)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(18mg，10%產率)。LCMS：m/z 442.95(M+H)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.65(bs,1H),7.56-7.54(m,1H),7.37(m,1H),7.22-7.10(m,3H),5.52(m,1H),4.22-4.21(d,2H),3.65-3.63(m,1H),3.12(m,1H),2.72(s,1H),2.17(s,2H),1.71-1.66(m,3H)。

實例143：6'-氟-N-(4-氟-3-(丙基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例32步驟2類似之方法使用丙胺代替(4-(胺基甲基)苯基)甲醇來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(33mg，41%產率)。LCMS：m/z 471.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.25(q,J=5.2Hz,1H),7.47(dd,J=6.9,2.3Hz,1H),7.36(ddd,J=7.6,4.9,2.4Hz,1H),7.31-7.11(m,4H),6.98-6.86(m,1H),6.79(s,1H),4.21(d,J=5.7Hz,2H),3.49-3.33(m,4H),3.20(q,J=6.9Hz,2H),2.61(s,2H),1.67-1.42(m,6H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)。

實例144：N-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘 餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 453.2(M+H)。

實例145：6'-氟-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法使用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基胺代替中間體1來製備標題化合物。中間體2係HCl鹽。將產物藉由矽膠層析法(MeOH/DCM)、然後藉由反相HPLC(鹼，方法3)純化以在凍乾後給出呈白色固體的標題化合物(26mg，39%產率)。LCMS：m/z 372.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.49(s,1H),7.26(s,1H),7.25-7.18(m,2H),6.95-6.86(m,1H),6.86-6.75(m,2H),4.02(d,J=5.4Hz,2H),3.76(s,3H),3.49-3.21(m,4H),2.60(s,2H),1.65-1.42(m,4H)。

實例146：6'-氟-N-(4-氟-3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

步驟1：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體41和中間體2代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(38mg，18%產率)。LCMS：m/z 474.2(M+H)。

步驟2：N-(3-(溴甲基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

藉由與實例70步驟2類似之方法來製備標題化合物。將產物藉由反相HPLC(鹼，方法5)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(38mg，99%產率)。LCMS：m/z 479.2(M+H)。

步驟3：6'-氟-N-(4-氟-3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺的合成

向步驟2的產物(38mg，0.079mmol)在乙腈(397μL)中的溶液中添加乙醇胺(14μL，0.24mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。將反應用鹽水淬滅並且用DCM(2 x 5mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。然後將殘餘物藉由HPLC(鹼，方法5)純化以得到呈白色固體的標題化合物(15mg，40.8%產率)。LCMS：m/z 459.1(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.28-7.21(m,2H),7.16(ddd,J=7.5,5.0,2.3Hz,1H),7.05(ddd,J=9.0,8.2,3.1Hz,1H),6.96(dd,J=9.9,8.5Hz,1H),6.78(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.77(s,2H),3.64-3.58(m,2H),3.49-3.38(m,4H),2.67(t,J=5.5Hz,2H),2.59(s,2H),1.75-1.58(m,4H)。

實例147：6'-氟-N-(4-氟-3-(胺磺醯基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例2類似之方法分別使用中間體51和中間體2(游離鹼)代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以在真空中濃縮後給出呈黃色固體的標題化合物(85mg，34%產率)。LCMS：m/z 479.1(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.51-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,2H),7.18-7.05(m,2H),6.94-6.79(m,1H),4.40(s,2H),4.33(s,2H),3.56-3.46(m,4H),2.69(s,2H),1.79-1.70(m,4H)。

實例148：3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)丙酸

步驟1：3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)丙酸乙酯的合成

將實例27(110mg，0.265mmol)、3-溴丙酸乙酯(250mg，1.381mmol)和碳酸鉀(120mg，0.868mmol)在DMF(3mL)中的混合物在90℃下加熱16h，冷卻至室溫並且分配在EtOAc與鹽水之間。將合併的有機萃取物經MgSO ₄ 乾燥並且濃縮。將殘餘粗產物直接用於下一步驟。LCMS：m/z 515.4(M+H)。

步驟2：3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)丙酸的合成

將氫氧化鉀(520mg，9.27mmol)在水(2mL)中的溶液添加到步驟1的產物在MeOH(2mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌30min，並且在真空中除去大部分MeOH。將粗反應混合物分配在EtOAc與0.5M HCl水溶液之間。將合併的有機萃取物經MgSO₄乾燥，濃縮並且藉由反相HPLC(甲酸，方法4)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(8mg，6%產率，經2步驟)。LCMS：m/z 487.3(M+H)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.45(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),6.96(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),6.88(dd,J=11.7,8.2Hz,1H),6.75(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.59-6.50(m,1H),4.28(s,2H),4.04-3.91(m,2H),3.46(t,J=6.8Hz,2H),3.13-3.04(m,2H),2.96(s,3H),2.95(s,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),1.95(td,J=13.1,4.6Hz,2H),1.79-1.68(m,2H)。

實例149：(R)-N-(3-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例1類似之方法分別使用中間體46和中間體3代替中間體1和2來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型反相HPLC(鹼，方法4)純化以在凍乾後給出呈蓬鬆黃色固體的標題化合物(94mg，58%產率)。LCMS：m/z 497.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.56-7.50(m,1H),7.44(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.30-7.20(m,1H),7.14-7.05(m,1H),6.95(dd, J=9.3,4.0Hz,1H),4.77(q,J=7.6Hz,1H),4.35(s,2H),4.01-3.91(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.95(s,3H),2.94(s,2H),2.00-1.88(m,2H),1.77-1.68(m,2H)。

實例150：N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

使用與實例2類似之方法分別用((4-(二氟甲氧基)苯基)甲胺和中間體26代替(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺)和中間體3來製備標題化合物。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法10)純化以給出標題化合物。LCMS：m/z 452.2(M+H)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 7.34-7.32(d,J=8Hz,2H),7.23-7.21(d,J=8Hz,1H),7.15-7.08(m,3H),6.97(s,1H),4.37-4.34(s,2H),3.73-3.67(m,2H),3.39-3.30(m,2H),2.81(s,2H),1.84-1.77(m,4H)。

實例151a：(R)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

實例151b：(S)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例152和實例153類似之方法使用實例9代替實例40來製備標題化合物。將產物藉由製備型手性SFC純化以得到呈白色固體的實例151a(49mg，21%產率，手性SFC分離中的峰2，保留時間=4.8min)和實例151b(52mg，22%產率，手性SFC分離中的峰1，保留時間=3.1min)。

實例151a：LCMS：m/z 402.3(M+H)；¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ 7.39-7.23(m,2H),7.13-6.96(m,3H),6.84(td,J=8.6,3.1Hz,1H),6.64(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),4.63(dd,J=10.0,5.0Hz,1H),4.33(s,2H),4.02-3.84(m,2H),3.24-3.01(m,2H),2.76(s,3H),2.48(dd,J=13.1,5.1Hz,1H),2.09-1.85(m,2H),1.72-1.37(m,3H)。

實例151b：LCMS：m/z 384.3(M+H-H₂O)；1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.33-7.25(m,2H),7.18-7.09(m,3H),7.04(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),6.87(td,J=8.7,3.2Hz,1H),6.54(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),5.39(d,J=5.9Hz,1H),4.48(dt,J=10.4,5.2Hz,1H),4.21(d,J=5.7Hz,2H),3.91(d,J=13.7Hz,2H),2.91(dt,J=39.7,11.9Hz,2H),2.67(s,3H),2.48-2.43(m,1H),1.81(dtd,J=57.6,12.7,4.5Hz,2H),1.38(dd,J=64.9,12.8Hz,3H)。

實例151a的手性藉由與KARS的共晶結構來確定。

實例152：(R)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺和

實例153：(S)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

在室溫下向實例40(80mg，0.208mmol)在(乙醇(5mL)中的攪拌溶液中分批添加硼氫化鈉(20mg，0.519mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後用水(30mL)稀釋並且用EtOAc(2×20mL)萃取。蒸發溶劑，並且將獲得的殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化。將所希望的級分合併並且凍乾以給出呈白色固體的(R)和(S)醇的外消旋混合物。然後將外消旋混合物藉由手性SFC分離以得到呈白色固體的實例152(17.5mg，21%產率，手性SFC分離中的峰2，保留時間=3.62min)和實例153(8.5mg，10%產率，手性SFC分離中的峰1，保留時間=2.40min)。實例152：LCMS：m/z 370.2(M+H-18)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.27(ddd,J=8.5,5.4,2.4Hz,2H),7.16-7.08(m,3H),6.98(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),6.76(td,J=8.7,3.1Hz,1H),6.56(dd,J=8.8,5.0Hz,1H),5.74(s,1H),5.22(d,J=6.2Hz,1H),4.62-4.54(m,1H),4.20(d,J=5.7Hz,2H),3.49-3.35(m,3H),3.33-3.28(m,1H),1.97(dd,J=12.8,5.7Hz,1H),1.61-1.39(m,5H)。實例153：LCMS：m/z 370.2(M+H-18)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.31-7.25(m,2H),7.15-7.09(m,3H),6.98(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),6.75(td,J=8.7,3.1Hz,1H),6.56(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),5.75(s,1H),5.24(d,J=6.2Hz,1H),4.59(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),4.20(d,J=5.6Hz,2H),3.42(q,J=6.4,5.8Hz,3H),3.33(s,1H),1.96(dd,J=12.7,5.9Hz,1H),1.63-1.36(m,5H)。

實例152的手性藉由與KARS的共晶結構來確定。

實例154a：(R)-6'-氟-N-(4-氟-2-羥基苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

實例154b：(S)-6'-氟-N-(4-氟-2-羥基苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例152和實例153類似之方法使用實例43代替實例40來製備標題化合物。將產物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=97/3)純化。然後將外消旋混合物藉由手性SFC分離以得到呈白色固體的實例154a(69mg，19% 產率，手性SFC分離中的峰2)和實例154b(70mg，19%產率，手性SFC分離中的峰1)。

實例154a：LCMS：m/z 404.1(M+H)；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.66(1H,s),7.25-7.22(1H,m),7.11-7.07(1H,t),6.99-6.96(1H,dd),6.78-6.73(1H,t),6.60-6.53(3H,m),5.73(1H,s),5.22-5.20(1H,m),4.61-4.52(1H,m),4.12-4.11(2H,m),3.45-3.35(4H,m),1.99-1.94(1H,m),1.60-1.44(5H,m)。

實例154b：LCMS：m/z 404.4(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.66(1H,s),7.25-7.22(1H,m),7.10-7.07(1H,t),6.99-6.96(1H,dd),6.78-6.73(1H,t),6.60-6.53(3H,m),5.73(1H,s),5.22-5.20(1H,m),4.59-4.57(1H,m),4.12-4.11(2H,m),3.47-3.34(4H,m),1.99-1.94(1H,m),1.58-1.44(5H,m)。

實例155：(R)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例152類似之方法使用實例41代替實例40來製備標題化合物。將產物藉由製備型手性SFC純化以給出呈白色固體的標題化合物(15mg，98%產率，手性SFC分離中的峰2)。LCMS：m/z 443.4(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d ₄ )δ 7.66(dd,J=7.3,2.4Hz,1H),7.38(ddd,J=7.3,4.9,2.4Hz,1H),7.06(dd,J=10.9,8.4Hz,1H),6.97(dd,J=9.3,3.1Hz,1H),6.74(td,J=8.7,3.2Hz,1H),6.54(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),4.54(dd,J=10.0,5.1Hz,1H),4.27(s,2H),3.83(dq,J=12.0,3.4Hz,2H),3.13-2.94(m,2H),2.67(s,3H),2.38(dd,J=13.1,5.2 Hz,1H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.57(dd,J=13.1,10.0Hz,1H),1.52-1.32(m,2H)。

實例156：N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例17代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(5mg，79%產率)。HRMS：m/z 461.2162(M+H-O)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d ₄ )δ 7.10-7.02(m,1H),6.88-6.71(m,3H),6.64(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),4.63(dd,J=10.0,5.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.97-3.88(m,2H),3.73(t,J=5.7Hz,2H),3.24(t,J=5.7Hz,2H),3.21-3.04(m,2H),2.76(s,3H),2.47(dd,J=13.1,5.1Hz,1H),2.02(td,J=12.5,4.5Hz,1H),1.90(td,J=12.7,4.5Hz,1H),1.65(dd,J=12.9,10.2Hz,1H),1.60-1.51(m,1H),1.45(d,J=13.3Hz,1H)。

實例157：N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例11代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(12mg，90%產率)。HRMS：m/z 431.2525(M+H-O)； ¹ H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.75(d,J=6.9Hz,1H),7.57-7.41(m,1H),7.24-7.09(m,1H),7.00-6.85(m,1H),6.73(t,J=10.0Hz,1H),4.81-4.73(m,1H),4.35(s,2H),3.69-3.38(m,4H),2.31-2.10(m,1H),1.92-1.51(m,5H)。

實例158：N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例95代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(6mg，57%產率)。LCMS：m/z 385.2(M+H-18)； ¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.02-6.93(m,2H),6.87(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.76(td,J=8.7,3.0Hz,1H),6.65(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),6.55(dd,J=8.8,5.0Hz,1H),6.38(ddd,J=8.1,4.4,2.1Hz,1H),5.72(s,1H),5.21(d,J=5.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.65-4.51(m,1H),4.07(d,J=5.6Hz,2H),3.41(dt,J=10.0,4.4Hz,3H),3.32(d,J=4.8Hz,1H),1.97(dd,J=12.7,5.7Hz,1H),1.50(ddt,J=35.0,16.2,5.8Hz,5H)。

實例159：6'-氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例83代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)純化以給出呈白色固體的外消 旋標題化合物(6.2mg，76%產率)。LCMS：m/z 400.4(M+H-O)；¹NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.40(dd,J=7.1,2.1Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.06-6.95(m,2H),6.74(td,J=8.6,2.9Hz,1H),6.60(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),4.76(dd,J=8.8,5.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.33(s,2H),3.62-3.43(m,4H),2.09(dd,J=13.0,5.9Hz,1H),1.81-1.70(m,2H),1.70-1.52(m,3H)。

實例160：N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例24代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(19.1mg，93%產率)。HRMS：m/z 431.2525(M+H-O)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d ₄ )δ 7.71(dd,J=7.1,2.2Hz,1H),7.43(td,J=5.2,2.5Hz,1H),7.12(dd,J=10.9,8.6Hz,1H),6.98(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),6.70(td,J=8.6,2.9Hz,1H),6.57(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),4.72(dd,J=8.7,6.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.53-3.39(m,4H),2.12-1.97(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.59(ddt,J=18.3,13.6,6.9Hz,3H)。

實例161：N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例62代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(30.5mg，0.066mmol，38%產率)。LCMS：m/z 459.1(M+H)；¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ 7.25-7.19(2H,m),7.07-7.69(3H,m),6.86-6.79(1H,m),6.65-6.60(1H,m),4.65-4.32(1H,m),4.30-3.93(2H,d),3.89-3.67(2H,m),3.30(2H,s),3.19-2.76(2H,m),2.53(3H,s),2.50-2.14(1H,m),2.07-1.85(2H,m),1.68-1.42(3H,m)。

實例162：6'-氟-N-(4-氟-3-((3-羥基環丁基)胺基甲醯基)苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例60代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(2mg，3.96μmol，25%產率)。HRMS：m/z 483.2224(M+H-O)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d ₄ )δ 7.50-7.44(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.05(dd,J=9.7Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),6.71-6.60(m,1H),6.54-6.45(m,1H),4.69-4.64(m,1H),4.25(s,2H),3.98-3.86(m,2H),3.41(d,J=18.8Hz,4H),2.71-2.61(m,2H),2.09-1.82(m,3H),1.73-1.46(m,5H)。

實例163：6’-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基(苄基)-4’-羥基-1’-甲基-3’,4’-二氫-1’J-螺[哌啶-4,2’-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例3代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(3.8mg，54%產率)。LCMS：m/z 460.3(M-H)；¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ 7.09-6.99(m,3H),6.88-6.80(m,2H),6.64(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),4.63(dd,J=10.0,5.1Hz,1H),4.30(s,2H),4.11(dd,J=5.3,4.3Hz,2H),3.96-3.86(m,4H),3.23-3.05(m,2H),2.76(s,3H),2.47(dd,J=13.1,5.2Hz,1H),1.97(dtd,J=46.6,12.4,4.5Hz,2H),1.70-1.41(m,3H)。

實例164：6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例131代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法2)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(3.3mg，33%產率)。LCMS：m/z 481.1(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d ₄ )δ 7.43(d,J=8Hz,1 H),7.10-7.07(m,1 H),7.01(dd,J=8Hz,3 H),6.76-6.71(m,1 H),6.60(q,J=8Hz,1 H)4.32(s,2 H),3.55-3.48(m,J=8Hz,4 H),2.97(s,3 H),2.15-2.10(m,1 H),1.78-1.73(m,2 H),1.67-1.59(m,4 H)。

實例165：6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

在室溫下向實例36(14mg，0.031mmol)在EtOH(5mL)中的攪拌溶液中分批添加硼氫化鈉(3.5mg，0.092mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，在減壓下濃縮，然後用水(10mL)稀釋並且用EtOAc(2×10mL)萃取。蒸發溶劑，並且將殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈白色固體的標題化合物(9mg，63%產率)。LCMS：m/z 443.3(M+H-18)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.04(dd,J=9.2,3.3Hz,2H),6.98-6.81(m,2H),6.64(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),6.54(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),6.43(ddd,J=7.9,4.5,1.9Hz,1H),5.39(s,1H),5.16(q,J=3.6Hz,1H),4.77(s,1H),4.48(d,J=6.0Hz,1H),4.14(d,J=5.7Hz,2H),3.92(d,J=13.6Hz,2H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),3.12(q,J=5.9Hz,2H),2.90(dt,J=39.8,11.8Hz,2H),2.67(s,3H),2.48-2.43(m,1H),1.81(dtd,J=58.4,12.6,4.4Hz,2H),1.49-1.41(m,2H),1.29(d,J=11.6Hz,1H)。

實例166：6'-氟-N-(4-氟-2-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例20代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法5)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(10mg，0.020mmol，63%產率)。LCMS：m/z 475.3(M+H)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ 7.13-6.96(m,2H),6.83(td,J=8.6,3.0Hz,1H),6.63(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),6.38-6.20(m,2H),4.62(dd,J=10.0,5.0Hz,1H),4.25(s,2H),3.98-3.80(m,2H),3.61(t,J=5.5Hz,2H),3.39(s,3H),3.27(t,J=5.5Hz,2H),3.19-3.01(m,2H),2.75(s,3H),2.46(dd,J=13.1,5.1Hz,1H),2.12-1.78(m,2H),1.72-1.34(m,3H)。

實例167：N-(3-((R)-1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例149代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(9mg，85%產率)。HRMS：m/z 481.1548(M+H-O)； ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.47-7.40(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.05-6.93(m,2H),6.74(td,J=8.7,3.2Hz,1H),6.54(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),4.66(q,J=7.6Hz,1H),4.54(dd,J=9.9,5.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.89-3.76(m,2H),3.14-2.94(m,2H),2.67(s,3H),2.37(dd,J=13.1,5.3Hz,1H),1.99-1.87(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.57(dd,J=13.0,10.0Hz,1H),1.51-1.42(m,1H),1.42-1.31(m,1H)。

實例168：6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例165類似之方法使用實例114代替實例36來製備標題化合物。將產物藉由製備型HPLC(鹼，方法4)純化以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(5mg，47%產率)。LCMS：m/z 418.3(M+H)；¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ 7.18(dd,J=8.3,6.8Hz,1H),7.02(dd,J=9.7,2.5Hz,1H),6.77-6.70(m,2H),6.65-6.57(m,2H),4.76(dd,J=8.9,5.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.84(s,3H),3.62-3.41(m,4H),2.09(dd,J=13.0,5.9Hz,1H),1.75(ddd,J=13.4,8.6,4.7Hz,2H),1.69-1.54(m,3H)。

實例169：(R)-6'-氟-4'-羥基-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例152類似之方法使用實例59代替實例40來製備標題化合物。將產物藉由製備型手性SFC純化以得到呈白色固體的標題化合物(57.8mg，24.5%產率，手性SFC分離中的峰2，保留時間=3.83min)。LCMS：m/z 372.5(M-H)； ¹ H NMR(400MHz,MeOH-d ₄ )δ 7.26(d,J=1.9Hz,1H),7.03(dd,J=9.5,2.9Hz,1H),6.75(td,J=8.6,3.0Hz,1H),6.61(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),6.32(d,J=1.9Hz,1H),4.77(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),4.12(s,2H),3.58-3.45(m,4H),2.27(s,3H),2.09(dd,J=13.0,5.9Hz,1H),1.80-1.70(m,2H),1.63(ddt,J=16.4,12.5,5.7Hz,3H)。

實例170a：(R)-N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

實例170b：(S)-N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

藉由與實例152和153類似之方法使用實例56代替實例40來製備標題化合物。將產物藉由手性SFC純化以得到呈白色固體的實例170a(5mg，20%產率，手性SFC分離中的峰2)和實例170b(5mg，20%產率，手性SFC分離中的峰1)。

實例170a：LCMS：m/z 425.1(M+H+Na)； ¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.02-6.90(m,2H),6.86(dd,J=12.5,1.8Hz,1H),6.80-6.71(m,2H),6.67(dd,J=9.3,8.0Hz,1H),6.60-6.50(m,1H),5.73(s,1H),5.22(d,J=6.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.64-4.52(m,1H),4.06(d,J=5.6Hz,2H),3.48-3.24(m,4H),1.96(dd,J=12.8,5.7Hz,1H),1.64-1.31(m,5H)。

實例170b：LCMS：m/z 425.1(M+H+Na)；1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.02-6.90(m,2H),6.86(dd,J=12.5,1.8Hz,1H),6.81-6.71(m,2H),6.67(dd,J=9.3,8.0Hz,1H),6.60-6.51(m,1H),5.73(s,1H),5.22(d,J=6.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.65-4.51(m,1H),4.06(d,J=5.6Hz,2H),3.49-3.25(m,4H),1.96(dd,J=12.7,5.7Hz,1H),1.63-1.31(m,5H)。

生物學測定和數據

根據本發明之化合物的活性可以藉由以下體外方法進行評估。式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽展現出有價值的藥理學特性(例如，如下一章節中提供的測試中所指示的)，並且因此被指示用於與AKR1C3依賴性KARS抑制劑相關的療法。

評估在H460(具有高AKR1C3表現的NRF2途徑突變體細胞系)和Hara(具有低AKR1C3表現的NRF2途徑野生型細胞系)中的化合物活性的細胞增殖測定。

細胞系A549和H460係NRF2途徑突變體並且在KEAP1中特異地含有遺傳改變(A549：G333C，H460：D236H)(Singh A.等人，2006 PLoS Medicine[公共科學圖書館．醫學]3(10)e420)。在該等細胞系中，NRF2途徑具有組成性活性，並且該等細胞表現出高水平的NRF2蛋白和NRF2途徑靶基因AKR1C3。Hara細胞在NRF2途徑中沒有任何已知的遺傳改變，並且被歸類為野生型。它們具有低的AKR1C3表現。在化合物處理後監測H460和Hara細胞系的體外增殖，以鑒定特異性抑制H460系增殖的化合物。

體外細胞增殖測定

在第1天，將對於H460 800個細胞/孔或40μL 2 x 10 ⁴ 個細胞/mL以及對於Hara 2000個細胞/孔或40μL 5 x 10 ⁴ 個細胞/mL培養基(補充有10%胎牛血清和1%青黴素/鏈黴素的RPMI-1640)接種到384孔組織培養板中。在第2天，將化合物按1：5連續稀釋以產生8點劑量反應曲線，並且添加到細胞中，最終最高濃度為10μM。將DMSO(1%)對照和MG132(30μM)對照分別添加到每個板上的第23和24列，以用於陽性和陰性對照。在37℃/5% CO ₂ 下孵育3天後，添加30μl CellTiter-Glo試劑(Promega)並且將板在振搖器上孵育10min。使用Perkin Elmer Envision讀板器來確定發光量。使用被DMSO和MG132對照處理的細胞的CellTiter-Glo發光值來歸一化數據並且使用Helios軟體套件計算化合物的百分比活性和AC50。

評估在57種NRF2途徑突變體肺癌細胞系和野生型肺癌細胞系的擴增面板中的化合物活性的細胞增殖測定。

運行NRF2途徑突變體肺癌細胞系和野生型肺癌細胞系的擴增面板以進一步證明在具有不同水平的AKR1C3 mRNA表現的細胞系中化合物之選擇性特徵曲線。將PrestoBlue細胞活力試劑和Cell Titer Glo兩者多重複用在一起，作為最終測定讀數。PrestoBlue係基於細胞滲透性刃天青的溶液，該溶液利用活細胞的還原能力來定量測量其增殖。Cell Titer Glo測量存在的ATP的量，ATP係代謝活性細胞的指標。

擴增的肺癌細胞系增殖測定概述、分析和剖析結果

使用Thermo Scientific Matrix WellMate微板分配器和Thermo Scientific Matrix WellMate小孔徑一次性管筒(目錄號201-30002)將細胞接種到384孔測定板(Greiner Bio-One，目錄號781080)中到30μl生長培養基(補充有10%胎牛血清和1%青黴素/鏈黴素的RPMI-1640)/孔(1000至2000個細胞/孔，取決於倍增時間)中。細胞鋪板後，將測定板放置到組織培養箱中在37℃/5% CO ₂ 下過夜。在下一天，將一個用於每種細胞系的測定板用於第0天Cell Titer Glo和 PrestoBlue讀數。將3μl PrestoBlue細胞活力試劑(Thermo Scientific，目錄號A13262)添加到每個孔中並且然後將測定板在37℃/5% CO2下孵育30分鐘，在EnVision 2105多模式讀板器(Perkin Elmer)上進行螢光讀數。在PrestoBlue讀數後，然後將18μl Cell Titer Glo(Promega，目錄號G7572)添加到每個孔中，允許將板在室溫下孵育10分鐘，然後在EnVision上進行發光讀數。然後使用Labcyte Inc Echo 555聲學液體處理器將化合物添加到剩餘的測定板(每個細胞系一式三份地運行)中。將化合物排列到Labcyte Inc Echo合格384孔LDV微板(目錄號LP-0200-GNF10)中。將化合物按1：3.16連續稀釋以產生8點劑量反應，最終最高濃度為1μM。將DMSO(0.3%)用作中性對照(NC)，並且將MG132(30μM)用作活性對照(AC)。使用Labcyte Inc Echo 555聲學液體處理器將90nl化合物添加到30μl細胞中，最終DMSO測定濃度為0.3%。在化合物添加後，將測定板在台式離心機中以500rpm旋轉1分鐘並且然後放置到組織培養箱中在37℃/5% CO₂下72h。在72h孵育後，使用PrestoBlue和Cell Titer Glo使用先前針對第0天讀數描述的相同條件將所有測定板讀數。使用第0天的讀數(未處理的細胞)以與在每個測定板上的72h DMSO處理的樣本比較，作為跟蹤每個細胞系的倍數生長的方式。將基於NCl對照的歸一化用於Helios中的數據分析，其結合了DMSO中性對照(NC)和MG132活性對照(AC)以產生劑量響應曲線，該劑量響應曲線然後用於計算對於每種化合物和細胞系的絕對合格AC50要求(call)。

NC1歸一化計算模型：NC1：x _n=±100(x-NC)/(AC-NC)

+/-由抑制類型參數設置來設置，其中NC和AC係相應的NC和AC孔值的平均值(均值或中值)。化合物36和化合物40的合格絕對AC50值在下表中列出並且表示為PrestoBlue和Cell Titer Glo測定讀數兩者的平均活性。

下面列出的絕對合格AC50值係呈PrestoBlue和Cell Titer Glo測定讀數兩者的每種化合物的平均活性。

測量KARS酶活性的抑制的KARS AMP Transcreener FP測定

離胺酸-tRNA合成酶(KARS)係催化ATP、L-離胺酸、和tRNA(Lys)的反應以形成AMP、二磷酸、和L-賴胺醯基-tRNA(Lys)的酶。

Transceener® AMP/GMP(貝爾布魯克實驗室公司(BellBrook Labs)，麥迪森，威斯康辛州，美國)係基於作為tRNA的胺基醯化產物之一的AMP的檢測的遠紅競爭螢光偏振(FP)免疫測定。在此測定中，使用螢光標記的AMP(AMP Alexa Fluor 633)作為可以被特異性抗體識別的示蹤劑。在不存在AMP的情況下，所有示蹤劑分子都與抗體結合，從而導致大的偏振。藉由酶反應產生的AMP產物將與示蹤劑競爭與抗體的結合，該結合導致偏振降低。因此，酶活性與FP值成反比。

測定方案

使用與文獻(Crystal structure of tetrameric form of human lysyl-tRNA synthetase：Implications for multisynthetase complex formation[人賴胺醯基-tRNA合成酶的四聚體形式的晶體結構：多合成酶複合物形成的意義]Guo,M.,Ignatov,M.,Musier-Forsyth,K.,Schimmel,P.,Yang,X.L.(2008)Proc.Natl.Acad.Sci.Usa[美國國家科學院院刊]105：2331-2336)中描述的方案類似的方案表現並且純化人KARS蛋白(殘基70-584)。

在10μL最終體積/Corning Costar 384孔板平底黑色未處理板的孔中進行KARS酶測定。最終測定濃度為20mM HEPES pH 7.5、1mM DTT、50nM人KARS、20μM ATP、50μM L-離胺酸、1μM tRNA和8mM MgCl₂。

將化合物按1：3連續稀釋在主機板中的DMSO中以產生10濃度點劑量反應，最大濃度為10mM。將來自化合物主機板中的50nL點入384黑色板(Corning 3573)的每個孔中，並且添加5μL含有稀釋在測定緩衝液(20mM HEPES pH 7.5和1mM DTT)中的100nM KARS的酶混合物。藉由添加5μL含有稀釋在測定緩衝液(20mM HEPES pH 7.5和1mM DTT)中的40μM ATP(最終20μM ATP)、100μM L-離胺酸(最終50μM)、2μM tRNA(最終1μM)、16mM MgCl₂(最終8mM MgCl₂)的底物混合物開始反應。將混合物混合並且在室溫下孵育2h，然後終止反應。

製備Transcreener^®停止緩衝液和檢測緩衝液(1X停止緩衝液[最終：0.5X]、2nM示蹤劑[最終：1nM]和5μg/ml抗AMP抗體[最終：2.5μg/ml]，在去離子水中)，並且將10μL停止和檢測混合物添加到反應孔中，混合一分鐘，並且以1000rpm離心10秒。在室溫下孵育30-60min後使用Infinite® M1000用以下設置讀取板：激發波長：635nm；發射波長：680nm。將DMSO對照的FP值用於歸一化數據並且使用Helios軟體套件計算化合物的IC50。

藉由純化的人AKR1C3酶轉化AKR1C3依賴性KARS抑制劑

醛酮還原酶1C3(AKR1C3)，也稱為5型17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-HSD5)或前列腺素F合成酶(PGFS)，係醛酮還原酶(AKR)超家族的成員。此酶充當NADP(H)-依賴性3-、17-和20-酮類固醇還原酶並且在類固醇激素代謝以及異生物質(包括多環芳族烴)的代謝中起中心作用。使用純化的人AKR1C3酶和LC-MS作為讀數來測量化合物40向化合物152轉化的動力學。圖1展示了動力學轉化。

人AKR1C3蛋白純化

藉由GeneArt(賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher scientific))合成全長人AKR1C3 DNA序列，並且使用聚合酶不完全引物延伸(PIPE)選殖將其選殖到pSpeed-ET載體中(Methods Mol Biol.[分子生物學方法]2009；498：91-103)。藉由質體在大腸桿菌菌株BL21-CODONPLUS(DE3)-RIL(安捷倫230245)中表現來獲得N-末端His標記的蛋白。在搖動下使單個菌落在30℃的25 ml含有50μg/ml康黴素的溶菌性肉湯培養物中生長過夜。將此培養物轉移到含有50μg/ml康黴素的極品肉湯(Terrific Broth)中並且在搖動下在37℃下生長直到0.6-1的OD。然後將培養物放置在18℃培養箱中45min，用1mM IPTG(對於Cyno)或0.2%阿拉伯糖(對於人)誘導，並且在18℃下生長過夜。

藉由離心(7000rpm，持續10分鐘)使細菌培養物沈澱。將沈澱物用錘子壓碎，並且重懸於40ml根據凱傑(Qiagen)方案(凱傑37900)用20mM咪唑和蛋白酶抑制劑片劑(羅氏(Roche)05056489001)製備的Q-蛋白質組緩衝液中。將裂解物在旋轉下在4℃下孵育30min，並且然後以24,000g旋轉30min。將上清液在0.45μm過濾器上過濾並且負載到1ml HisTrap柱(通用醫療(GE Healthcare)17-5319-01)上，使用AktaXpress層析法系統，並且用以下緩衝液洗脫：

洗液I(50mM Tris、500mM NaCl、20mM咪唑、10%甘油)

洗液II(50mM Tris、500mM NaCl、30mM咪唑、10%甘油)

洗脫緩衝液(50mM Tris、150mM NaCl、300mM咪唑、10%甘油)

將峰級分合併，並且負載到用洗脫緩衝液(50mM Tris、200mM NaCl、5%甘油)預先平衡的16/60 Superdex 200凝膠過濾柱(通用醫療28989335)上。收集洗脫級分，並且將含有正確大小的蛋白質的峰級分合併並且使用Amicon 10k截止濃度裝置(密理博(Millipore)UFC901024)濃縮至>1mg/ml最終濃度酶動力學測定方案

使用與文獻(Crystal structures of three classes of non-steroidal anti-inflammatory drugs in complex with aldo-keto reductase 1C3.[三類非甾體抗炎藥物與醛酮還原酶1C3的複合物的晶體結構]Flanagan,J.U.,Yosaatmadja,Y.,Teague,R.M.,Chai,M.Z.,Turnbull,A.P.,Squire,C.J.(2012)Plos One[公共科學圖書館．綜合]7：e43965-e43965)中描述的方案類似的方案表現並且純化人AKR1C3蛋白。

在37℃下在含有NADPH(50μM)的pH 7.4緩衝液(10mM磷酸鹽、130mM NaCl、1mM DTT、0.01% Triton)中進行反應。將底物化合物40製成所希望的濃度，最終DMSO濃度為1%。AKR1C3濃度係0.25μM(對於含有100、50和25μM底物的反應)或0.5μM(對於含有12.5、6.25和3.12μM底物的反應)。在所希望的時間點，將反應用CAN：MeOH(3：1)淬滅，並且藉由LC-MS/MS來確定產物和底物的濃度兩者。分析反應速率，並且使用GraphPad Prism擬合至Michaelis-Menten方程，並且計算動力學常數。

LC-MS/MS方案

藉由質譜法在AB Sciex 6500 Q-Trap儀器上分析樣本。藉由梯度HPLC(CTCPAL/安捷倫1260)使用分別均含有0.1%甲酸的水和乙腈的流動相A和B以0.7mL/min的流速在ACE C18-AR柱(30 x 2.1mm，3μm)上經2.5分鐘實現非手性層析分離。使用格列本脲作為內標。

藉由等度HPLC(島津公司(Shimadzu))在Daicel Chiralpak AGP柱(150 x 4mm，5μm)上使用含有90%的含有0.1%甲酸(用氫氧化銨：乙腈調節至pH 7)的90：10 10mM乙酸銨和10%甲醇的流動相以0.6mL/min的流速經7分鐘實現手性層析分離。使用卡馬西平作為內標。

實例1

在表現人肺癌異種移植物NCI-H1944的KEAP1突變體AKR1C3中的化合物40劑量依賴性藥物動力學和藥效學(PK/PD)變化

在具有建立的皮下NCI-H1944(KEAP1突變體，表現AKR1C3)細胞系衍生的肺癌異種移植物的裸小鼠中評估化合物40的PK/PD關係(圖2)。單次口服投與化合物40後，收集血液和腫瘤以探索在血液和腫瘤中化合物40水平的PK特徵曲線。還在腫瘤和血液中測量抑制KARS的化合物152(前驅藥化合物40的活性代謝物)。將PK數據與DDIT3和EGR1 mRNA誘導的腫瘤PD標誌物讀數(KARS抑制的下游轉錄讀數)比較。DDIT3以及尤其是EGR1 mRNA水平的誘導的持續時間隨著劑量遞增而增加，這涉及前驅藥化合物40的PK以及活性抑制劑化合物152的腫瘤水平的持續時間。儘管呈劑量依賴性方式，但是PD標誌物在給藥後24小時內仍然升高，因此在此模型中評估每日一次給藥的抗腫瘤功效。

實例2

在表現人肺癌異種移植物NCI-H1944的高AKR1C3中化合物40的劑量依賴性體內功效

在表現高水平AKR1C3的小鼠中的NCI-H1944人肺癌異種移植模型中評估化合物40的抗癌功效。藉由皮下注射腫瘤細胞在裸雌性小鼠中建立NCI-H1944腫瘤。在第16天，當腫瘤達到大約200mm ³ 時，根據腫瘤體積將小鼠隨機分配到治療組(n=8隻/組)。以表1和圖3所指示的劑量水平、途徑和時間表投與測試劑。

在所有劑量水平下均具有功效益處，在高於75mg/kg的每日一次口服(qd，po)化合物40給藥的劑量水平下有深度腫瘤消退。在75mg/kg qd劑量水平下觀察到腫瘤停滯，其中%△T/△C為4.9%(△T/△C=治療腫瘤體積的變化/對照腫瘤體積的變化)。

[表1]：在第44天，NCI-H1944肺癌異種移植物模型中的化合物40劑量反應功效。呈現了治療對腫瘤體積的作用。

實例3

在表現人肺癌異種移植物NCI-H460的KEAP1突變體和中度AKR1C3中的化合物40劑量依賴性體內功效

在表現中度水平AKR1C3的小鼠中的NCI-H460人肺癌異種移植模型中評估化合物40的抗癌功效。藉由皮下注射腫瘤細胞在裸雌性小鼠中建立NCI-H460腫瘤。在第8天，當腫瘤達到大約200mm ³ 時，根據腫瘤體積將小鼠隨機分配到治療組(n=7隻/組)。以表2和圖3所指示的劑量水平、途徑和時間表投與測試劑。

觀察到劑量依賴性功效。在300mg/kg qd下看到腫瘤停滯，並且在150mg/kg qd下功效有一些降低。在75mg/kg qd治療的情況下存在明顯的功效降低。

[表2]：在第18天，NCI-H460肺癌異種移植物模型中的化合物40劑量反應功效。呈現了治療對腫瘤體積的作用。

Claims

一種式(I)化合物：

或其藥學上可接受的鹽，

其中：

係單鍵或雙鍵；

Z當
為單鍵時係OH；或當
為雙鍵時係O；

每個R¹獨立地選自由以下各項組成之群組：(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₀-C₄)烷基N(R⁸)₂、和鹵基；

R^2a和R^2b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：H、(C₁-C₆)烷基、和鹵基；

每個R³獨立地選自由以下各項組成之群組：H、和鹵基；

R⁴選自由以下各項組成之群組：芳基，包含1、2、3、或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至6員雜芳基；和包含1、2、3、或4個獨立地選自N、O和S的雜原子的9至10員稠合雙環雜芳基；其中前述中的任一項視需要被一個或多個R⁶取代；

R⁵選自由以下各項組成之群組：H；(C₁-C₆)烷基；(C₂-C₆)烯基；(C₀-C₄)烷基OR⁸；(C₁-C₄)烷基(C₃-C₁₀)環烷基；鹵代(C₁-C₆)烷基；(C₂-C₃)炔基；(C₁-C₄)烷基N(R¹⁰)₂；

每個R⁶獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵基；(C₁-C₆)烷基；(C₁-C₆)烷氧基；鹵代(C₁-C₆)烷基；OH；芳基；3至6員雜環；5至6員雜芳基；(C₀-C₄)烷基S(O)_m(C₁-C₆)烷基；鹵代(C₁-C₆)烷氧基；(C₀-C₄)烷基S(O)_mN(R⁸)₂；(C₀-C₄)烷基N(R⁸)₂；(C₀-C₄)烷基(CO)OR⁷；N(R⁸)S(O)_m(C₁-C₆)烷基；N(R⁸)S(O)_m(C₃-C₆)環烷基；OP(O)(OH)₂；(C₀-C₃)烷基(CO)NHR¹¹；(C₀-C₃)烷基OR⁷、和(C₃-C₁₀)環烷基；其中每個R⁶當不為鹵基、OH、或OP(O)(OH)₂時視需要被一至三個R⁹取代；或兩個相鄰的R⁶與它們所附接的原子一起形成5至7員雜環或(C₅-C₈)環烷基；

每個R⁷和R⁸獨立地選自由以下各項組成之群組：H或視需要被一至三個R⁹取代的(C₁-C₆)烷基；

每個R⁹獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵基；-OH；胺基、(C_1-C₄)烷基胺基、二(C_1-C₄)烷基胺基、OP(O)(OH)₂；(C₁-C₆)烷基；(C₁-C₃)炔基；(C₁-C₆)烷氧基；鹵代(C₁-C₆)烷基；(C₀-C₄)烷基S(O)_m(C₁-C₆)烷基；鹵代(C₁-C₆)烷氧基；視需要被側氧基(=O)取代的3至6員雜環；(C₀-C₄)烷基S(O)_mN(R¹⁰)₂；(C₀-C₄)烷基(CO)R¹⁰；(C₀-C₄)烷基(CO)OR¹⁰；(C₀-C₄)烷基NR¹⁰S(O)_m(C₁-C₆)烷基；(C₀-C₄)烷基OR¹⁰；(C₀-C₄)烷基N(R¹⁰)₂；(C₀-C₄)烷基CN；(C₀-C₄)烷基N(R¹⁰)₂；和(C₀-C₄)烷基(CO)N(R¹⁰)₂；

每個R¹⁰獨立地選自由以下各項組成之群組：H、(C₁-C₆)烷基；或3至6員雜環，其中該3至6員雜環視需要被以下各項中的一個或多個取代：(C₁-C₆)烷基；和側氧基(=O)；

每個R¹¹選自由以下各項組成之群組：H；視需要被一至四個R¹²取代的4至6員雜環；視需要被一至四個R¹²取代的(C₃-C₆)環烷基；視需要被鹵基取代的(C₀-C₃)烷基(C₃-C₆)環烷基(C₁-C₃)烷基；視需要被一至三個R¹²取代的CH₂-芳基；(C₁-C₆)烷基；(C₂-C₆)烯基；或(C₂-C₆)炔基，其中該(C₁-C₆)烷基；(C₂-C₆)烯基；和(C₂-C₆)炔基中的每一個視需要被一個或多個R¹³取代；

每個R¹²獨立地選自由以下各項組成之群組：OH、(C₁-C₃)烷氧基、NH₂；或視需要被一個或多個OH取代的(C₁-C₃)烷基；

每個R¹³獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵基、OH、胺基、(C_1-C₄)烷基胺基、二(C_1-C₄)烷基胺基、(C₁-C₃)烷氧基；和C(O)-(C₃-C₈)環烷基；

m係0、1、或2；並且

n係0、1或2。
如請求項1所述之化合物，其中R⁴視需要被一個或多個R⁶取代的苯基。
如請求項1所述之化合物，其中R⁴係視需要被一個或多個R⁶取代的5至6員雜芳基。
如請求項3所述之化合物，其中R⁴係吡啶基。
如請求項3所述之化合物，其中R⁴選自由以下各項組成之群組：呋喃基、
唑基、吡唑基、異
唑基、噻吩基、咪唑基、和
二唑基。
如請求項2所述之化合物，該化合物具有式(II)，

或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1所述之化合物，該化合物具有式(III)，

或其藥學上可接受的鹽，

其中環A係5員雜芳基，並且

u、v、w、和x各自獨立地選自CH、O、S、N、和NH的組，條件係u、v、w、和x中的至少一個係O、S、N或NH。
如請求項1、3、5、和7中任一項所述之化合物，

其中n係1或2；並且

R⁴係

其中R⁴視需要被一至三個R⁶取代。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中n係1或2，並且至少一個R¹係鹵基。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中n係1或2，並且至少一個R¹係F。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中n係1。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中Z係O。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中R^2a和R^2b各自係H。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中R⁵係H；(C₁-C₆)烷基；(C₂-C₆)烯基；或(C₀-C₄)烷基OR⁸。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中R⁵係H或(C₁-C₂)烷基。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中R⁵係H。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中每個R³係H。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中每個R³係氘。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中每個R⁶獨立地選自鹵基和(C₀-C₄)烷基N(R⁸)₂。
如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中R⁶係鹵基。
如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自：

6'-氟-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

二氫磷酸4-((6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯酯；

N-(2,4-二氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

1'-乙基-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-1'-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

6'-氟-N-((4-氟苯基)甲基-d2)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-(2-甲氧基乙基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(
唑-5-基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-(2-羥基乙基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((5-氯呋喃-2-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((1-甲基乙基)磺醯胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

1'-乙基-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

二氫磷酸2-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)乙酯；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-胺磺醯基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(((1,4-二
-2-基)甲基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((4-(羥基甲基)苄基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-苄基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺

N-((2,4-二甲基呋喃-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(3-(
唑-5-基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((4-胺基甲醯基呋喃-2-基)甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2,2-二甲基-3-(4-甲基哌
-1-基)-3-側氧基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-N-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(呋喃-3-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2,5-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(5-胺基-2,4-二氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2-(乙基胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(4-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2,3-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((3-羥基環丁基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

2-氟-5-((6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯；

N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((3-羥基吡啶-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3,5-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2-氯-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-(2-羥基乙氧基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-4'-側氧基-N-(3-胺磺醯基苄基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟-2-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2,6-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基甲醯基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(E)-1'-(丁-2-烯-1-基)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-氯苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(1-羥基乙基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-4'-側氧基-N-((2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2-環丙基-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-(三氟甲基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((3-乙基-5-甲基異
唑-4-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(異
唑-4-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-氯苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2,2-二甲基-3-
啉代-3-側氧基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(異
唑-3-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((1H-吲哚-6-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(((2-甲基
唑-5-基)甲基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(E)-6'-氟-N-(4-氟-3-((4-羥基丁-2-烯-1-基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(異
唑-5-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(5-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(丙-2-炔-1-基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(1H-咪唑-2-基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(環丙烷磺醯胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(1-羥基乙基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(
唑-4-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基丙-2-基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)-2,2-二甲基丙酸；

N-(苯并[c][1,2,5]
二唑-4-基甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-8'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(丙基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(胺磺醯基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)丙酸；

(R)-N-(3-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-N-(4-氟-2-羥基苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-6'-氟-N-(4-氟-2-羥基苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((3-羥基環丁基)胺基甲醯基)苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((R)-1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-1'-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-4'-羥基-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和

(S)-N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

或其藥學上可接受的鹽。
如請求項2所述之化合物，其中該化合物選自：

6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

二氫磷酸4-((6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯酯；

N-(2,4-二氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

1'-乙基-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((4-氟苯基)甲基-d2)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-(2-甲氧基乙基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(
唑-5-基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-1'-(2-羥基乙基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((1-甲基乙基)磺醯胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

1'-乙基-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

二氫磷酸2-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)乙酯；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-胺磺醯基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(((1,4-二
-2-基)甲基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((4-(羥基甲基)苄基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-苄基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(3-(
唑-5-基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2,2-二甲基-3-(4-甲基哌
-1-基)-3-側氧基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-N-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2,5-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(5-胺基-2,4-二氟苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2-(乙基胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(4-羥基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2,3-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((3-羥基環丁基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

2-氟-5-((6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯；

N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3,5-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2-氯-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-(2-羥基乙氧基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-4'-側氧基-N-(3-胺磺醯基苄基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-乙基-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-5-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟-2-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2,6-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基甲醯基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基乙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺：

(E)-1'-(丁-2-烯-1-基)-6'-氟-N-(4-氟苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-氯苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(1-羥基乙基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(R)-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2-環丙基-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-(三氟甲基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-胺基甲醯基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-氯苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-((2,2-二甲基-3-
啉代-3-側氧基丙基)胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-2-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(S)-6'-氟-N-(4-氟-3-((2-羥基丙基)胺基甲醯基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(4-胺基-3-甲基苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(((2-甲基
唑-5-基)甲基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

(E)-6'-氟-N-(4-氟-3-((4-羥基丁-2-烯-1-基)胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(5-胺基-2,4-二氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(丙-2-炔-1-基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(1H-咪唑-2-基)苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(4-氟-3-(羥基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(環丙烷磺醯胺基)-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(1-羥基乙基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(2-胺基-4-氟苄基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(2-羥基丙-2-基)苄基)-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

3-((2-氟-5-((6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺基)甲基)苯基)胺基)-2,2-二甲基丙酸；

N-(3-胺基甲醯基-4-氟苄基)-6'-氟-8'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(丙基胺基甲醯基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(4-氟-3-(胺磺醯基甲基)苄基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

R)-N-(3-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-4-氟苄基)-6'-氟-1'-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和

N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

或其藥學上可接受的鹽。
如請求項5所述之化合物，其中該化合物選自：

6'-氟-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-1'-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((5-氯呋喃-2-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((2,4-二甲基呋喃-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((4-胺基甲醯基呋喃-2-基)甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-(呋喃-3-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((3-羥基吡啶-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)甲基)-6',8'-二氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-4'-側氧基-N-((2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((3-乙基-5-甲基異
唑-4-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(異
唑-4-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(異
唑-3-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((1H-吲哚-6-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(異
唑-5-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6',8'-二氟-N-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-((3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

6'-氟-N-(
唑-4-基甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

N-(苯并[c][1,2,5]
二唑-4-基甲基)-6'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；和

6'-氟-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹啉]-1-甲醯胺；

或其藥學上可接受的鹽。
一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至23中任一項所述之化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
一種藥物組合，該藥物組合包含如請求項1至23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療劑。
如請求項1至23中任一項所述之化合物在製造特別是用於治療或預防KARS介導的疾病或病症之藥劑中之用途。
如請求項1至23中任一項所述之化合物，在製造用於治療或預防癌症之藥劑中之用途，其中該藥劑包含如請求項1至7中任一項所述之式(I)至(III)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
如請求項27所述之用途，其中該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、肝癌、頭頸癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、腎癌、黑素瘤、胃、去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、和骨髓發育不良症候群(MDS)。
如請求項28所述之用途，其中該非小細胞肺癌(NSCLC)選自腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌、大細胞神經內分泌癌、腺鱗癌、和肉瘤樣癌。
如請求項1至23中任一項所述之化合物，在製造用於治療或預防在基因NFE2L2、KEAP1、CUL3、AKR1C3中具有遺傳或表觀遺傳改變之癌症或導致激活NRF2轉錄活性或AKR1C3基因表現之任何其他病症之藥劑中之用途。
如請求項1至23中任一項所述之化合物，在製造用於治療或預防AKR1C3過表現高於預定值之癌症之藥劑中之用途。