BR112020026450A2 - Compostos de fórmula i - Google Patents

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BR112020026450A2
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Martin Duplessis
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Sandra Steiner
Annick Goergler
Georg Jaeschke
Buelent Kocer
Bernd Kuhn
Kiel Lazarski
Yanke Liang
Yvonne Alice Nagel
Ulrike Obst Sander
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F. Hoffmann-La Roche Ag
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Abstract

a presente invenção fornece compostos que são inibidores alostéricos seletivos de t790m/l858r, t790m/l858r/c797s, l858r, l858r/c797s contendo mutantes de egfr, sua fabricação, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como substâncias terapeuticamente ativas.

Description

“COMPOSTOS DE FÓRMULA I” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção fornece compostos que são inibidores alostéricos seletivos de T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S contendo mutantes de EGFR, sua fabricação, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como substâncias terapeuticamente ativas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Os receptores tirosina quinases da família HER são mediadores do crescimento, diferenciação e sobrevivência celular. A família de receptores inclui quatro membros distintos, ou seja, receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, ErbB1 ou HER1) HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) e HER4 (ErbB4). Após a ligação do ligante, os receptores formam homo e heterodímeros e a ativação subsequente da atividade intrínseca da tirosina quinase leva à autofosforilação do receptor e à ativação de moléculas de sinalização a jusante (Yarden et al. 1 ). A desregulação de EGFR por superexpressão ou mutação foi implicada em muitos tipos de câncer humano, incluindo colorretal, pancreático, gliomas, câncer de cabeça e pescoço e de pulmão, em particular, câncer de pulmão de células não pequenas (CNPC), e vários agentes de direcionamento de EGFR foram desenvolvido ao longo dos anos (Ciardiello et al.2). Erlotinibe (Tarceva®), um inibidor reversível da tirosina quinase EGFR foi aprovado em vários países para o tratamento de CNPC recorrente.
[0003] Uma impressionante atividade de agente único de inibidores de tirosina quinase EGFR é observada em um subconjunto de pacientes de CNPC cujos tumores abrigam mutações no domínio da quinase somática, enquanto o benefício clínico em pacientes com EGFR do tipo selvagem é bastante diminuído (Paez et al3.). As mutações somáticas mais comuns de EGFR são as deleções do éxon 19 com delta 746-750, a mutação mais prevalente, e as substituições de aminoácidos do éxon 21 com L858R, a mutação mais frequente (Sharma et al.4).
[0004] A resistência ao tratamento surge frequentemente, muitas vezes devido à mutação secundária T790M no local ATP do receptor. Alguns inibidores irreversíveis mutantes seletivos desenvolvidos são altamente ativos contra o mutante T790M, mas sua eficácia pode ser comprometida pela mutação adquirida de C797S, que é o resíduo de cisteína com o qual eles formam uma ligação covalente chave (Thress et al5.). A mutação C797S foi ainda relatada por Wang como um mecanismo importante para a resistência a inibidores de EGFR de direcionamento a T790M (Wang et al. 6 ). Mutações adicionais que causam resistência ao Osimertinibe são descritas por Yang, por exemplo, L718Q. (Yang et al 7 .) Lu et al. 8 relatam em um artigo de revisão sobre o direcionamento de mutações de resistência de EGFRL858R/T790M/C797S e EGFRL858R/T790M no tratamento de CNPC.
[0005] Como a maioria dos inibidores de tirosina quinase EGFR disponíveis direcionam o local ATP da quinase, há uma necessidade de novos agentes terapêuticos que funcionem de forma diferente, por exemplo, através do direcionamento de mutantes de EGFR resistentes a fármacos.
[0006] Estudos recentes sugerem que direcionar propositadamente locais alostéricos pode levar a inibidores seletivos de mutantes (Jia et al9.).
[0007] Há apenas uma necessidade na geração de moléculas seletivas que especificamente inibam T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S contendo mutantes de EGFR úteis para o tratamento terapêutico e/ou profilático de câncer, em particular, T790M e C797S contendo mutantes de EGFR.
[0008] WO200915836910 descreve certos agentes antibacterianos heterocíclicos. WO2016183534 11 descreve certos compostos heterocíclicos adequados como inibidores de EBNA1. WO2011128279 descreve certos compostos heterocíclicos adequados como moduladores de mGluR5.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[0009] A presente invenção fornece compostos de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: ( )m B
C ( )p
A
I em que os substituintes e variáveis são conforme descritos abaixo e nas reivindicações.
[00010] Os presentes compostos são úteis para o tratamento terapêutico e/ou profilático de câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00011] A presente invenção fornece um composto de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, a preparação dos compostos mencionados acima, medicamentos que os contêm e sua fabricação, bem como o uso dos compostos mencionados acima no tratamento terapêutico e/ou profilático de câncer, em particular, câncer de pulmão de células não pequenas.
[00012] As seguintes definições dos termos gerais usados na presente descrição se aplicam independentemente se os termos em questão aparecem sozinhos ou em combinação com outros grupos.
[00013] Salvo indicação em contrário, os seguintes termos usados neste pedido, incluindo o relatório descritivo e reivindicações, têm as definições fornecidas abaixo. Tal como usado neste documento e nas reivindicações anexas,
as formas singulares "um(a)" e "o(a)" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[00014] O termo "C1-6-alquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, representa um radical de hidrocarboneto que pode ser linear ou ramificado, com ramificação única ou múltipla, em que o grupo alquila em geral compreende 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila (Me), etila (Et), propila, isopropila (i-propila), n-butila, i-butila (isobutila), 2-butila (sec-butila), t-butila (terc- butila), isopentila, 2-etil-propila (2-metil-propila), 1,2-dimetil-propila e similares.
Grupos específicos são metila e etila.
[00015] O termo "halogênio-C1-6-alquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a C1-6-alquila conforme definido neste documento, que é substituído por um ou vários halogênios, particularmente 1 a 5 halogênios, mais particularmente 1 a 3 halogênios. O halogênio em particular é flúor. O "halogênio-C1-6-alquila" particular é fluoro-C1-6-alquila e um "halogênio-C1-3-alquila" particular é fluoro-C1-3-alquila. Exemplos são trifluorometila, difluorometila, fluorometila e similares.
[00016] O termo "ciano", sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a N≡C-(NC-).
[00017] O termo "amino", sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a NH2.
[00018] O termo "hidroxila", sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a OH.
[00019] O termo "halogênio", sozinho ou em combinação com outros grupos, denota cloro (Cl), iodo (I), flúor (F) e bromo (Br). Um grupo específico é F.
[00020] O termo "heteroarila", sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo carbocíclico aromático tendo um único anel de 4 a 8 membros, em particular 5 a 8, ou múltiplos anéis condensados compreendendo 6 a 14, em particular 6 a 10 átomos em anel e contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos individualmente selecionados a partir de N, O e S, em particular 1N ou 2N, em que no grupo pelo menos um anel heterocíclico é aromático. O termo "heteroarila de 5 membros" refere-se a um único anel aromático de 5 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em particular um N e um S, por exemplo, tiazolila. Um grupo específico é tiazol-2-ila. O termo "heteroarila de 6 membros" refere-se a um único anel aromático de 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em particular um N, por exemplo, piridinila. Um grupo específico é 2-piridila. Exemplos de "heteroaril" incluem benzofuril, benzoimidazolil, 1H-benzoimidazolil, benzooxazinil, benzoxazolil, benzotiazinil, benzotiazolil, benzotienil, benzotriazolil, furil, imidazolil, indazolil, 1H-indazolil, indolil, isoquinilpirazolil, isotiazolil, isotiazolil, isotiazolil, pirazil), 1H-pirazolil, pirazolo [1,5-a] piridinil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, quinolinil, tetrazolil, tiazolil, tienil, triazolil, 6,7-di-hidro-5H-[1] piridinil e semelhantes.
Os grupos específicos são piridinila e tiazolila.
[00021] O termo "C1-6alcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical -O-C1-6-alquila que pode ser linear ou ramificado, com ramificação única ou múltipla, em que o grupo alquila em geral compreende 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metóxi (OMe, MeO), etóxi (OEt), propóxi, isopropóxi (i-propóxi), n-butóxi, i-butóxi (iso-butóxi), 2-butóxi (sec-butóxi), t-butóxi (terc-butóxi), isopentilóxi (i-pentilóxi) e similares. Particulares “C1-6-alcóxi” são grupos com 1 a 4 átomos de carbono. Um grupo específico é metóxi.
[00022] O termo "halogênio-C1-6-alcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a C1-6-alcóxi conforme definido neste documento, que é substituído por um ou vários halogênios, particularmente 1 a 5 halogênios, mais particularmente 1 a 3 halogênios. O halogênio em particular é flúor. O "halogênio- C1-6-alcóxi" particular é fluoro-C1-6-alcóxi e um "halogênio- C1-3-alcóxi" particular é fluoro-C1-3-alcóxi. Um grupo específico é –O-CF3.
[00023] O termo "heterociclila contendo N" ou "heterociclila" refere-
se a um sistema em anel monovalente saturado ou parcialmente insaturado mono- ou bicíclico de 4 a 9 átomos em anel, compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos em anel que são N, os átomos em anel restantes sendo carbono.
Biciclico significa que consiste em dois ciclos com dois átomos em anel em comum, ou seja, a ponte que separa os dois anéis é uma ligação simples ou uma cadeia de um ou dois átomos em anel. Os exemplos são piperidinila e piperazinila.
[00024] O termo "arila" denota um sistema em anel mono- ou bicíclico carbocíclico aromático monovalente compreendendo 6 a 10 átomos de carbono em anel. Exemplos de frações arila incluem fenila e naftila. “Arila” específica é fenila.
[00025] O termo "farmaceuticamente aceitável" denota um atributo de um material que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e é aceitável para uso veterinário, bem como farmacêutico humano.
[00026] O termo "um sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que é adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais. Exemplos de sais adequados com ácidos inorgânicos e orgânicos são, mas não estão limitados a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, ácido succínico, ácido sulfúrico (ácido sulfúrico), ácido tartárico, ácido trifluoroacético e similares. Os ácidos particulares são o ácido fórmico, o ácido trifluoroacético e o ácido clorídrico. Os ácidos específicos são o ácido clorídrico, o ácido trifluoroacético e o ácido fumárico.
[00027] O termo "substância auxiliar farmaceuticamente aceitável” refere-se a transportadores e substâncias auxiliares, tais como diluentes ou excipientes que são compatíveis com os outros ingredientes da formulação.
[00028] O termo "composição farmacêutica" abrange um produto que compreende ingredientes especificados em quantidades ou proporções pré- determinadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação de ingredientes especificados em quantidades especificadas.
Particularmente, ele engloba um produto que compreende um ou mais ingredientes ativos e um transportador opcional compreendendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes.
[00029] O termo "inibidor" denota um composto que compete com, reduz ou evita a ligação de um ligante específico a um receptor específico ou que reduz ou impede a função de uma proteína específica.
[00030] O termo "metade da concentração inibitória máxima" (IC50) denota a concentração de um composto particular necessário para obter 50% de inibição de um processo biológico in vitro. Os valores de IC50 podem ser convertidos logaritmicamente em valores de pIC50 (-log IC50), em que valores mais altos indicam uma potência exponencialmente maior. O valor de IC50 não é um valor absoluto, mas depende de condições experimentais, por exemplo, concentrações empregues. O valor de IC50 pode ser convertido em uma constante de inibição absoluta (Ki) usando a equação de Cheng-Prusoff12.
[00031] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente para o tratamento de um estado da doença, é suficiente para efetuar esse tratamento para o estado da doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, estado da doença a ser tratada, a gravidade ou a doença tratada, a idade e saúde relativa do paciente, a via e forma de administração, o julgamento do médico ou veterinário assistente, e outros fatores.
[00032] O termo "conforme definido neste documento" e "conforme descrito neste documento", quando se refere a uma variável, incorpora por referência a ampla definição da variável, bem como, particularmente, mais particularmente e ainda mais particularmente as definições, se houver.
[00033] Os termos "tratar", "colocar em contato" e "reagir", quando se referem a uma reação química, significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes em condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não resultar necessariamente diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, ou seja, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que, em última análise leva à formação do produto indicado e/ou desejado.
[00034] O termo "aromático" denota a ideia convencional de aromaticidade conforme definido na literatura, em particular na IUPAC13.
[00035] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" denota qualquer ingrediente sem atividade terapêutica e não tóxico, tal como desintegrantes, aglutinantes, enchimentos, solventes, tampões, agentes de tonicidade, estabilizadores, antioxidantes, surfactantes ou lubrificantes usados na formulação de produtos farmacêuticos.
[00036] Sempre que um carbono quiral está presente em uma estrutura química, pretende-se que todos os estereoisômeros associados a esse carbono quiral sejam englobados pela estrutura como estereoisômeros puros, bem como misturas dos mesmos.
[00037] A invenção também fornece composições farmacêuticas, métodos de uso e métodos de preparação dos compostos acima mencionados.
[00038] Todas as modalidades separadas podem ser combinadas.
[00039] Uma modalidade da invenção fornece um composto de fórmula I:
( )m B
C ( )p
A
I caracterizado por: L ser ausente ou –(C≡C)–, A ser ( )n , B ser arila ou heteroarila, C ser heteroarila, Y ser N, C(OH) ou CH, R1 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) amino, ii) C1-6-alquila, iii) C1-6-alcóxi, iv) ciano, v) halogênio, vi) halogênio-C1-6-alquila, vii) halogênio-C1-6-alcóxi, e viii) hidróxi; R2 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) -(CH2)k-N(R4,R5),
ii) -(C=O)-N(R4,R5),
iii) halogênio,
iv) halogênio-C1-6-alquila,
v) -NH-(C=O)-C1-6-alquila, e vi) C1-6-alquila, opcionalmente substituída por OH;
R3 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) amino,
ii) C1-6-alquila,
iii) C1-6-alcóxi,
iv) ciano,
v) halogênio,
vi) halogênio-C1-6-alquila,
vii) halogênio-C1-6-alcóxi, e viii) hidróxi;
R4 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) H, e ii) C1-6-alquila;
R5 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) H,
ii) C1-6-alquila, e iii) -(C=O)-C1-6-alquila; ou R4 e R5 formarem em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três R6;
R6 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) –OH,
ii) halogênio,
iii) C3-8-cicloalquila,
iv) halogênio-C1-6-alquila,
v) C1-6-alcóxi-C1-6-alquila,
vi) ciano-C1-6-alquila,
vii) C1-6-alquila, e viii) -(C=O)-C1-6-alquila;
R7 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) H,
ii) halogênio,
iii) halogênio-C1-6-alcóxi,
iv) C1-6-alcóxi, e v) C1-6-alquila;
R8 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) H,
ii) halogênio,
iii) C1-6-alcóxi, e iv) C1-6-alquila;
R9 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) H,
ii) halogênio,
iii) halogênio-C1-6-alcóxi, iv) C1-6-alcóxi, e v) C1-6-alquila; k ser 0, 1 ou 2, n ser 0, 1, 2, 3 ou 4; m ser 0, 1 ou 2, p ser 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00040] Uma modalidade da invenção fornece um composto de fórmula I: ( )m B
C ( )p
A
I caracterizado por: L ser ausente ou –(C≡C)–, A ser ( )n , B ser arila ou heteroarila, C ser heteroarila, Y ser N, C(OH) ou CH, R1 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:
i) amino,
ii) C1-6-alquila,
iii) C1-6-alcóxi,
iv) ciano,
v) halogênio,
vi) halogênio-C1-6-alquila,
vii) halogênio-C1-6-alcóxi, e viii) hidróxi;
R2 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:
i) -(CH2)k-N(R4,R5),
ii) -(C=O)-N(R4,R5),
iii) halogênio,
iv) -NH-(C=O)-C1-6-alquila, e v) C1-6-alquila, opcionalmente substituída por OH;
R3 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:
i) amino,
ii) C1-6-alquila,
iii) C1-6-alcóxi,
iv) ciano,
v) halogênio,
vi) halogênio-C1-6-alquila,
vii) halogênio-C1-6-alcóxi, e viii) hidróxi; R4 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:
i) H, e ii) C1-6-alquila; R5 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: i) H, ii) C1-6-alquila, e iii) -(C=O)-C1-6-alquila; ou R4 e R5 formarem em conjunto com o N ao qual eles estão ligados a uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por R6.
R6 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: i) –OH, ii) C1-6-alquila, e iii) -(C=O)-C1-6-alquila; R7 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: i) H, ii) halogênio, iii) halogênio-C1-6-alcóxi, iv) C1-6-alcóxi, e v) C1-6-alquila; R8 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: i) H, ii) halogênio, iii) C1-6-alcóxi, e iv) C1-6-alquila;
R9 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: i) H, ii) halogênio, iii) halogênio-C1-6-alcóxi, iv) C1-6-alcóxi, e v) C1-6-alquila; k ser 0, 1 ou 2, n ser 0, 1, 2, 3 ou 4; m ser 0, 1 ou 2, p ser 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00041] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: L ser ausente ou –(C≡C)–, A ser , B ser arila ou heteroarila, C ser heteroarila, Y ser N ou CH, R2 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) -(CH2)k-N(R4,R5), ii) halogênio-C1-6-alquila, e iii) C1-6-alquila, opcionalmente substituída por OH; R4 e R5 formarem em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três R6; R6 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) –OH, ii) halogênio, iii) C3-8-cicloalquila, iv) halogênio-C1-6-alquila, v) C1-6-alcóxi-C1-6-alquila, vi) ciano-C1-6-alquila, e vii) C1-6-alquila; R7 ser H ou halogênio; R8 ser H; R9 ser halogênio; k ser 0 ou 1; n ser 0; m ser 1; p ser 0.
[00042] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por L ser ausente ou –(C≡C)–, A ser
( )n , B ser arila ou heteroarila, C ser heteroarila, Y ser N ou CH, R2 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) -(CH2)k-N(R4,R5), e ii) C1-6-alquila, opcionalmente substituída por OH; R 4 e R5 formarem em conjunto com o N ao qual eles estão ligados a uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por R6.
R6 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) –OH, e ii) C1-6-alquila; R7 ser H ou halogênio; R8 ser H; R9 ser halogênio; k ser 0 ou 1; n ser 0; m ser 1; p ser 0.
[00043] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser
( )n , em particular em que Y é N ou CH, e Ra, Rb, Rc ou Rd são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em i) H, ii) amino, iii) C1-6-alquila, iv) C1-6-alcóxi, v) ciano, vi) halogênio, vii) halogênio-C1-6-alquila, viii) halogênio-C1-6-alcóxi, e ix) hidroxila; mais particularmente, em que A é 6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-ila ou 6,7-Di-hidro-5H-pirrolizin-1-ila.
[00044] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é e Y é N ou CH.
[00045] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser 6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-ila.
[00046] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é arila, em particular fenila.
[00047] Uma determinada modalidade da invenção refere-seao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é arila.
[00048] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é fenila.
[00049] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é heteroarila, em particular piridinila.
[00050] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é heteroarila.
[00051] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é piridinila.
[00052] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é fenila ou piridinila.
[00053] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que C é heteroarila, em particular tiazolila.
[00054] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que C é heteroarila.
[00055] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que C é tiazolila.
[00056] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1 ou 2.
[00057] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0.
[00058] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1.
[00059] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0.
[00060] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -(CH2)k-N(R4,R5), k é 0 ou 1 e R4 e R5 formam em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois R6.
[00061] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -(CH2)k-N(R4,R5), k é 0 ou 1 e R4 e R5 formam em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um R6.
[00062] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -(CH2)k-N(R4,R5), k é 0 ou 1 e R4 e R5 formam em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por metila, etila ou OH, em particular em que R2 é (etil)piperazinila, (hidroxi)piperidinil, -CH2- (hidroxi)-piperidinila, -CH2-(metil) piperazinila ou –piperazinila.
[00063] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -(CH2)k-N(R4,R5), k é 0 ou 1 e R4 e R5 formam em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por metila, etila ou OH.
[00064] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -(CH2)k-N(R4,R5), k é 0 e R4 e R5 formam em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por metila, etila ou OH.
[00065] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -(CH2)k-N(R4,R5), k é 1 e R4 e R5 formam em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por metila, etila ou OH.
[00066] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -(CH2)k-N(R4,R5), k é 0 ou 1 e R4 e R5 formam em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma piperazinila, piperidinila ou morfolino, piperazinila, piperidinila ou morfolino esses que são opcionalmente substituídos por um ou dois R6.
[00067] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -(CH2)k-N(R4, R5), k é 0 ou 1 e R4 e R5 formam em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma piperazinila, piperidinila ou morfolino, piperazinila, piperidinila ou morfolino esses que são opcionalmente substituídos por um R6.
[00068] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é (etil)piperazinila, (hidroxi)piperidinila, -CH2-(hidroxi)-piperidinila, -CH2-(metil)piperazinila ou – piperazinila.
[00069] Uma certa modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, tal conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é halogênio.
[00070] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é F.
[00071] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é selecionado a partir de: i) –OH, ii) halogênio, iii) C3-8-cicloalquila,
iv) halogênio-C1-6-alquila, v) C1-6-alcóxi-C1-6-alquila, vi) ciano-C1-6-alquila, e vii) C1-6-alquila.
[00072] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é selecionado a partir de: i) C3-8-cicloalquila, ii) halogênio-C1-6-alquila, iii) C1-6-alcóxi-C1-6-alquila, iv) ciano-C1-6-alquila, e v) C1-6-alquila.
[00073] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)-2-[4-fluoro-6-[2-[4-[(4- hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6- [2-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il- acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6- [2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il- acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1- oxo-6-(4-piperazin-1-ilfenil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6- [4-(4-hidroxi-1-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
(2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6- [2-[4-(hidroximetil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1- oxo-6-[2-[4-(1-piperidilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[4-(4- etilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[6-(4- etilpiperazin-1-il)-3-piridil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[4-cloro-6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1- oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il- acetamida, (2RS)-2-[4-cloro-6-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-1-oxo-isoindolin-2- il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[4-cloro-6-[4-(4-hidroxi-1-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2- il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[4-cloro-6-[6-(4-hidroxi-1-piperidil)-3-piridil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il- acetamida, e (2RS)-2-[7-cloro-4-fluoro-6-[2-[4-[(4-hidroxi-1- piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida.
[00074] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)-2-[4-fluoro-6-[2-[4-[(4- hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-
[2-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida,
(2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-
[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida,
(2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1-
oxo-6-(4-piperazin-1-ilfenil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
(2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-
[4-(4-hidroxi-1-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
(2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1-
oxo-6-[2-[4-(1-piperidilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
(2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[4-(4-
etilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
(2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[6-(4-
etilpiperazin-1-il)-3-piridil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
(2RS)-2-[4-cloro-6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-
oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida,
(2RS)-2-[4-cloro-6-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida,
(2RS)-2-[4-cloro-6-[4-(4-hidroxi-1-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida,
(2RS)-2-[4-cloro-6-[6-(4-hidroxi-1-piperidil)-3-piridil]-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida, e
(2RS)-2-[7-cloro-4-fluoro-6-[2-[4-[(4-hidroxi-1- piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-
c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida.
[00075] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
2-[4-cloro-1-oxo-6-[2-[4-(1-piperidilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-2-
(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[4-(1-etil-4-
piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-fluoro-6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-
tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-
2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-[rac-(3R)-3-metilpiperazin-1-il]fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-[rac-(3R)-4-etil-3-metil-piperazin-1-il]fenil]-4-fluoro-
1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-[(1-etil-4-piperidil)oxi]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-
(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-(3-cloro-4-morfolino-fenil)-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-
(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-
2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida; 2-[6-(3-cloro-4-morfolino-fenil)-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-
(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-[rac-(3R)-4-etil-3-metil-piperazin-1-il]fenil]-4-fluoro-
1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-
1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[4-(1-etil-4-piperidil)-3-fluoro-fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[4-(1-ciclopropil-4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(1-ciclopropil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-
di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-
(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1-oxo-6-
[4-[rac-(3R,4R)-1-etil-3-fluoro-4-piperidil]fenil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[4-(1-etil-4-
piperidil)-3-fluoro-fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[4-[1-(2,2-difluoroetil)-4-piperidil]fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-[4-[1-(2-
metoxietil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida; 2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-[4-[1-(2-
fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[3-etil-4-(1-etil-4-
piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-
tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-
tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-fluoro-fenil]-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]fenil]-4-fluoro-1-
oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[2-(2-clorofenil)etinil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-
hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[2-[4-[(4,4-difluoro-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)-2-[4-fluoro-6-(3-fluoro-4-morfolino-
fenil)-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il- acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1-oxo-6-
[2-[4-(trifluorometil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)-2-[6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-4-
fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[3-etil-4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-
2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[7-cloro-4-fluoro-6-(4-morfolinofenil)-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-
di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[3-etil-4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-
[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-
(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(1-ciclopropil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-
2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-[1-(2-cianoetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4-cloro-6-[3-etil-4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-
tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-[1-(2,2-difluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-
2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4,7-dicloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-
(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4,7-dicloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-
[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4,7-dicloro-6-[4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-
2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4,7-dicloro-6-[4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-
2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4,7-dicloro-6-(4-morfolinofenil)-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-
6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-1-oxo-6-[4-[rac-(3R,4R)-1-etil-3-fluoro-4-
piperidil]fenil]isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-
c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-fluoro-6-[2-[4-[[4-(hidroximetil)-1-piperidil]metil]fenil]etinil]-1-
oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-
il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(1-etil-3,3-difluoro-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-
2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida; 2-[4-cloro-6-[4-[1-(2-hidroxietil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida.
[00076] Uma modalidade mais particular da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-[4-cloro-6-[3-etil-4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N- tiazol-2-il-acetamida; 2-[4-cloro-1-oxo-6-[4-[rac-(3R,4R)-1-etil-3-fluoro-4- piperidil]fenil]isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida.
[00077] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como substância terapeuticamente ativa.
[00078] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento terapêutico e/ou profilático de câncer, em particular câncer de pulmão de células não pequenas.
[00079] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento terapêutico e/ou profilático de câncer de pulmão de células não pequenas.
[00080] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de câncer, em particular câncer de pulmão de células não pequenas.
[00081] Uma determinada modalidade da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável.
[00082] Uma determinada modalidade da invenção refere-se a um método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de câncer, em particular, câncer de pulmão de células não pequenas, compreendendo administrar o composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente.
[00083] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento no tratamento terapêutico e/ou profilático de um paciente com mutações de ativação de EGFR que sofre de câncer, em particular, câncer de pulmão de células não pequenas, compreendendo determinar o estado das mutações de ativação de EGFR no referido paciente e, em seguida, administrar o composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao referido paciente.
[00084] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento no tratamento terapêutico e/ou profilático de um paciente com mutações de EGFR T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R e/ou L858R/C797S sofrendo de câncer, em particular, câncer de pulmão de células não pequenas, compreendendo determinar o estado das mutações de ativação de EGFR no referido paciente e, em seguida, administrar o composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um farmaceuticamente aceitável sal do mesmo, ao referido paciente.
[00085] Uma determinada modalidade da invenção refere-se ao composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento no tratamento terapêutico e/ou profilático de um paciente com mutações de ativação de EGFR, conforme determinado com um cobas® EGFR Mutation Test v2, sofrendo de câncer, em particular, câncer de pulmão de células não pequenas, compreendendo determinar o estado das mutações de ativação de EGFR no referido paciente e, em seguida, administrar o composto de fórmula I, conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao referido paciente.
[00086] Além disso, a invenção inclui todos os substituintes em sua forma deuterada correspondente, sempre que aplicável, dos compostos de fórmula I.
[00087] Além disso, a invenção inclui todos os isômeros ópticos, ou seja, diastereoisômeros, misturas diastereoméricas, misturas racêmicas, todos os seus enantiômeros e/ou tautômeros correspondentes, bem como seus solvatos, sempre que aplicável, dos compostos de fórmula I.
[00088] Os compostos de fórmula I podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, portanto, ocorrer como racematos, misturas racêmicas, enantiômeros individuais, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Centros assimétricos adicionais podem estar presentes dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula.
Cada um desses centros assimétricos produzirá independentemente dois isômeros ópticos e pretende-se que todos os isômeros ópticos e diastereômeros possíveis em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados estejam incluídos nesta invenção. A presente invenção pretende abranger todas essas formas isoméricas destes compostos. As sínteses independentes destes diastereômeros ou suas separações cromatográficas podem ser alcançadas como conhecido na técnica por modificação apropriada da metodologia divulgada neste documento. A sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivatizados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Se desejado, as misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de modo que os enantiômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguida pela separação dos diastereômeros individuais por métodos padrão, tais como cristalização fracionada ou cromatografia.
[00089] Nas modalidades, onde enantiômeros opticamente puros são fornecidos, enantiômero opticamente puro significa que o composto contém > 90% do isômero desejado em peso, particularmente > 95% do isômero desejado em peso, ou mais particularmente > 99% do isômero desejado em peso, a referida percentagem em peso com base no peso total do(s) isômero(s) do composto. Os compostos quirais puros ou quiralmente enriquecidos podem ser preparados por síntese quiralmente seletiva ou por separação de enantiômeros. A separação de enantiômeros pode ser realizada no produto final ou alternativamente em um intermediário adequado.
[00090] Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com os esquemas descritos nos exemplos. O material inicial está disponível comercialmente ou pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos.
ESQUEMA 1 ( )m B
1. 2, K2 CO3 , DMF, 1-16hrs, 100°C ( )n 1 ( )n 3 Y=N, C(OH) Y=N, C(OH) ouorCH CH ( )m B 2 4 ( )p C
2. i) LiOH, EtOH ou MeOH
2. i) LiOH, EtOH 1-16hrs, or MeOH 25ºC 1-16hrs, ii) 4, Base25°C de Hunig, HATU, ii) 4, Hunig's Base, HATU, DMF, 1-16hrs, 25ºC DMF, 1-16hrs, 25°C
B ( )m
C ( )p I' ( )n
[00091] Um composto baseado em isoindolina da fórmula geral I' pode ser obtido, por exemplo, por ciclização em anel de um aminoéster 1 previamente preparado com um 2-(bromometil)benzoato de metila apropriadamente substituído da fórmula 2 para produzir o éster 3 de isoindolina desejado. A saponificação e o acoplamento de amida com uma amina apropriadamente substituída da fórmula 4 com um agente de acoplamento tal como HATU produz o composto de isoindolina desejado da fórmula geral I' (esquema 1).
[00092] De um modo geral, a sequência de etapas usada para sintetizar os compostos de fórmula I', que é um composto de fórmula I, e a funcionalização posterior também podem ser modificadas em certos casos.
[00093] Os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes com ácidos podem ser obtidos por métodos padrão conhecidos pelo técnico no assunto, por exemplo, dissolvendo o composto de fórmula I em um solvente adequado, tal como dioxano ou tetra-hidrofurano, e adicionando uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Os produtos podem geralmente ser isolados por filtração ou por cromatografia. A conversão de um composto de fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável com uma base pode ser realizada por tratamento de tal composto com tal uma base. Um método possível para formar tal sal é, por exemplo, pela adição de 1/n equivalentes de um sal básico, tal como, por exemplo, M(OH)n, em que M = metal ou cátion de amônio e n = número de ânions de hidróxido, a uma solução do composto em um solvente adequado (por exemplo, etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetra-hidrofurano-água), e para remover o solvente é por evaporação ou liofilização. Os sais particulares são cloridrato, formato e trifluoroacetato.
[00094] Na medida em que a sua preparação não é descrita nos exemplos, os compostos de fórmula I, bem como todos os produtos intermediários, podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou de acordo com os métodos apresentados neste documento. Os materiais iniciais estão disponíveis comercialmente, são conhecidos na técnica ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica ou em analogia aos mesmos.
[00095] Será apreciado que os compostos de fórmula geral I nesta invenção podem ser derivatizados em grupos funcionais para fornecer derivados que são capazes de conversão de volta ao composto parental in vivo.
TESTES FARMACOLÓGICOS
[00096] Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Os compostos foram investigados de acordo com o teste fornecido a seguir.
ENSAIO TML PHOSPHO EGFR RHTRF (CELULAR) LINHAGEM CELULAR E MEIO
[00097] A linhagem celular H1975 (CRL-5908; Lote BA70803) foi obtida da American Type Culture Collection (Manassas, VA, EUA). As células foram mantidas a 37 °C, 5% de CO 2 em meio RPMI 1640 completo sem vermelho de fenol contendo 0,3 mg/ml de glutamina, 100 IU/ml de penicilina e 100 mg/ml de estreptomicina (Gibco, 15140-122) suplementados com 10% de soro fetal bovino (FBS, Gibco, 10091-148). Os compostos foram diluídos em meio de inanição RPMI 1640 Media (Gibco, 11835-030) sem vermelho de fenol contendo 0,3 mg/ml de glutamina, 100 IU/ml de penicilina e 100 mg/ml de estreptomicina (Gibco).
PROTOCOLO
[00098] As células foram cultivadas por 24 h em uma placa de 384 poços (Greiner Bio-One, Nr. 784-080; 5000 células/poço) usando 8 μl de meio/poço completo. Em seguida, 4 μl/poço da solução de composto 3 ×, contendo uma série de diluição de fator 3 do composto ou DMSO em meio de inanição, foram adicionados às células (DMSO final a 0,33%). Após 16 horas a 37 °C, 5% de CO2, 95% de as células de umidade relativa foram lisadas adicionando à mistura de composto 4 μl/poço do tampão de lise suplementado (kit Cis-bio, Phospho-EGFR HTRF, 64EG1PEH), seguido de incubação por 30 min à temperatura ambiente com agitação (400 rpm). Em seguida, foram adicionados 4 μl de uma mistura de Criptato anti-Fosfo-EGFR e de soluções de anticorpos anti-Fosfo-EGFR-d2 preparadas no tampão de detecção. As placas foram então incubadas por 4 h à temperatura ambiente antes da leitura da emissão de fluorescência a 620 e 665 nm usando um leitor Envision (Perkin Elmer).
LINHAGEM CELULAR E MEIO
[00099] A linhagem celular BaF3-TMLRCS foi obtida da Crownbio (San Diego, CA, EUA). As células foram mantidas a 37 °C, 5% de CO 2 em RPMI ATCC (Gibco 31870) + 2 mM de Glutamina + 0,5 µg/ml de puromicina suplementados com 10% de soro fetal bovino (FBS) (Gibco).
PROTOCOLO
[000100] As células foram transferidas como acima para Greiner Bio- One, microplaca de titulação Nr. 784-08 a 20000 células/poço em 12,5 μl de meio de crescimento/poço após as placas terem sido pré-preenchidas com 12,5 nl de soluções de DMSO dos compostos a serem testados (em resposta à dose) ou somente DMSO. Após girar as placas a 300 xg por 30 segundos, as células foram incubadas por 4 horas a 37 °C, 5% de CO2, 95% de umidade. As células foram lisadas adicionando à mistura de composto 4 μl/poço do tampão de lise suplementado (Cis-bio, kit Phospho-EGFR HTRF, 64EG1PEH), seguido de incubação por 30 min à temperatura ambiente com agitação (400 rpm). As placas foram então congeladas e armazenadas durante a noite a -80 °C. No dia seguinte e após o descongelamento das placas, 4 μl de uma mistura de Criptato anti-Fosfo- EGFR e de soluções de anticorpos anti-Fosfo-EGFR-d2 preparadas no tampão de detecção fornecido foram adicionados a cada poço. As placas com tampa foram então incubadas por 4 h à temperatura ambiente antes da leitura da emissão de fluorescência a 616 e 665 nm usando um leitor Envision (Perkin Elmer). Os dados foram analisados de maneira semelhante à anterior, usando a razão normalizada dos sinais de 665 a 616 multiplicados por 10000.
Exame. Estrutura IC50 (H1975) 1 3nM
2 1nM
3 2nM
4 4nM
5 3nM
6 4nM
7 1nM
8 2nM
9 4nM
10 8nM
11 2nM
12 2nM
13 3nM
14 4nM
15 4nM
16 3nM
17 2nM
18 5nM
19 5nM
20 2nM
21 5nM
22 3nM
23 4nM
24 3nM
25 7nM
26 1nM
27 4nM
28 4nM
29 1nM
30 1nM
31 1nM
32 3nM
33 2nM
34 5nM
35 3nM
36 4nM
37 3nM
38 6nM
39 11nM
40 7nM
41 3nM
42 5nM
43 5nM
44 2nM
45 2nM
46 9nM
47 9nM
TABELA 1A: DADOS DO ENSAIO HTRF PHOSPHO EGFR TMLR CELULAR H1975
Exame.
Estrutura IC50 (BaF3 TMLRCS)
2 5nM
16 4nM
Exame.
Estrutura IC50 (BaF3 TMLRCS)
36 5nM
45 30nM
47 29nM
48 24nM
Exame.
Estrutura IC50 (BaF3 TMLRCS)
49 9nM
50 10nM
51 11nM
52 10nM
Exame.
Estrutura IC50 (BaF3 TMLRCS)
53 4nM
54 12nM
55 4nM
56 7nM
Exame.
Estrutura IC50 (BaF3 TMLRCS)
57 23nM
58 11nM
59 16nM
60 11nM
Exame.
Estrutura IC50 (BaF3 TMLRCS)
61 10nM
62 14nM
63 11nM
64 10nM
Exame.
Estrutura IC50 (BaF3 TMLRCS)
65 10nM
66 3nM
67 9nM
68 8nM
TABELA 1B: DADOS DO ENSAIO TMLRCS EGFR PHOSPHO HTRF CELULAR BAF3
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
[000101] Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados como substâncias terapeuticamente ativas, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo, ser efectuada rectalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções para injecção.
[000102] Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser processados com transportadores inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como tais transportadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os transportadores adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativa, não são normalmente necessários transportadores no caso de cápsulas de gelatina mole. Os transportadores adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Os transportadores adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
[000103] As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, tais como conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes.
Eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[000104] Os medicamentos contendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador terapeuticamente inerte também são fornecidos pela presente invenção, conforme é um processo para a sua produção, que compreende trazer um ou mais compostos de fórmula I e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênica juntamente com um ou mais transportadores terapeuticamente inertes.
[000105] A dosagem pode variar dentro de limites amplos e, é claro, terá de ser ajustada às necessidades individuais de cada caso particular. No caso de administração oral, a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula I geral ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior também pode ser excedido quando for considerado indicado.
[000106] Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem a limitar, mas servem somente como representativos da mesma. As preparações farmacêuticas contêm convenientemente cerca de 1-500 mg, particularmente 1-100 mg, de um composto de fórmula I. Exemplos de composições de acordo com a invenção são:
EXEMPLO A
[000107] Os comprimidos da seguinte composição são fabricados na maneira usual:
ingrediente mg/comprimido 5 25 100 500 Composto de fórmula I 5 25 100 500 DTG de Lactose Anidra 125 105 30 150 Sta-Rx 1500 6 6 6 60 Celulose microcristalina 30 30 30 450 Estearato de magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 TABELA 2: POSSÍVEL COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO
PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO
[000108] 1.Misture os ingredientes 1, 2, 3 e 4 e granule com água purificada.
[000109] 2.Seque os grânulos a 50 °C.
[000110] 3.Passe os grânulos por um equipamento de moagem adequado.
[000111] 4.Adicione o ingrediente 5 e misture por três minutos; comprima em uma prensa adequada.
EXEMPLO B-1
[000112] Cápsulas da seguinte composição são fabricadas: ingrediente mg/cápsula 5 25 100 500 Composto de fórmula I 5 25 100 500 Lactose hidratada 159 123 148 - Amido de milho 25 35 40 70 Talco 10 15 10 25 Estearato de magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 TABELA 3: POSSÍVEL COMPOSIÇÃO DO INGREDIENTE DA CÁPSULA
PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO
[000113] 1.Misture os ingredientes 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 minutos.
[000114] 2.Adicione os ingredientes 4 e 5 e misture por 3 minutos.
[000115] 3.Encha em uma cápsula adequada.
[000116] O composto de fórmula I, lactose e amido de milho são primeiramente misturados em um misturador e depois em uma máquina de trituração. A mistura é devolvida ao misturador; o talco é adicionado e bem misturado. A mistura é introduzida por máquina em cápsulas adequadas, por exemplo cápsulas de gelatina dura.
EXEMPLO B-2
[000117] As cápsulas de gelatina mole da seguinte composição são fabricadas: ingrediente mg/cápsula Composto de fórmula I 5 Cera amarela 8 Óleo de soja hidrogenado 8 Óleos vegetais parcialmente 34 hidrogenados Óleo de soja 110 Total 165 TABELA 4: POSSÍVEL COMPOSIÇÃO DO INGREDIENTE DA CÁPSULA DE GELATINA MOLE ingrediente mg/cápsula Gelatina 75 Glicerol a 85% 32 Karion 83 8 (matéria seca) Dióxido de titã 0,4 Óxido de ferro amarelo 1,1 Total 116,5 TABELA 5: POSSÍVEL COMPOSIÇÃO DA CÁPSULA DE GELATINA MOLE
PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO
[000118] O composto de fórmula I é dissolvido em uma fusão quente dos outros ingredientes e a mistura é colocada em cápsulas de gelatina mole de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina mole cheias são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.
EXEMPLO C
[000119] Supositórios da seguinte composição são fabricados: ingrediente mg/sup.
Composto de fórmula I 15 Massa do supositório 1285 Total 1300 TABELA 6: POSSÍVEL COMPOSIÇÃO DO SUPOSITÓRIO
PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO
[000120] A massa do supositório é derretida em um recipiente de vidro ou aço, bem misturada e resfriada a 45 °C. Em seguida, o composto de fórmula I em pó fino é adicionado e agitado até estar completamente disperso.
A mistura é vertida em moldes para supositórios de tamanho adequado e deixada resfriar; os supositórios são então retirados dos moldes e embalados individualmente em papel encerado ou folha metálica.
EXEMPLO D
[000121] Soluções de injeção da seguinte composição são fabricadas: ingrediente mg/solução de injeção. Composto de fórmula I 3 Polietilenoglicol 400 150 ácido acético q.s. ad pH 5,0 água para soluções de injeção ad 1,0 ml TABELA 7: POSSÍVEL COMPOSIÇÃO DA SOLUÇÃO DE INJEÇÃO
PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO
[000122] O composto de fórmula I é dissolvido em uma mistura de Polietilenoglicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml pela adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, colocada em frascos usando um excedente apropriado e esterilizada.
EXEMPLO E
[000123] Sachês da seguinte composição são fabricados: ingrediente mg/sachê Composto de fórmula I 50 Lactose, pó fino 1015 Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400 Carboximetilcelulose de sódio 14 Polivinilpirrolidona K 30 10 Estearato de magnésio 10 Aditivos aromatizantes 1 Total 2500 TABELA 8: POSSÍVEL COMPOSIÇÃO DO SACHÊ
PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO
[000124] O composto de fórmula I é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio e granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e aditivos aromatizantes e colocado em saquetas.
PARTE EXPERIMENTAL
[000125] Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção, mas meramente como sendo representativos da mesma.
EXEMPLO 1 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-[2-[4-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA ETAPA 1: 2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-OXO-ACETATO DE
ETILA
[000126] A uma solução de 2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetato14 de etila (20,0 g, 102,97 mmol) dissolvido em 200 ml de 1,4-dioxano, foi adicionado dióxido de selênio (22,85 g, 205,94 mmol, 2 equiv.).
A mistura de reação foi agitada por 5 horas a 80 °C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para se obter um resíduo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila de 2:1 para acetato de etila:etanol de 10:1 para se obter o 2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-oxo- acetato de etila desejado (rendimento quant.) como um óleo marrom claro, MS: m/e = 209,1 (M+H+).
ETAPA 2: 2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-HIDROXI-IMINO-
ACETATO DE ETILA
[000127] A uma solução de 2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-oxo-acetato de etila (Exemplo 1, etapa 1) (17,5 g, 84,05 mmol) dissolvido em 145 ml de etanol, foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (6,42 g, 92,45 mmol, 1,1 equiv.) e acetato de sódio (13,79 g, 168,1 mmol, 2 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3,5 horas a 80 °C. A mistura de reação foi concentrada e extraída com água e cinco vezes com uma mistura de etanol/THF/acetato de etila de 1:1:8. As camadas orgânicas foram concentradas até à secura. O 2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2- hidroxi-imino-acetato de etila desejado (15 g, 80% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 224,1 (M+H+) e usado diretamente na etapa seguinte.
ETAPA 3: (2RS)-2-AMINO-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL)ACETATO DE ETILA
[000128] A uma solução de 2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-hidroxi-imino-acetato de etila (Exemplo 1, etapa 2) (15,0 g, 67,2 mmol) dissolvido em 225 ml de etanol e 120 ml de THF, foi adicionado Pd/C (30,0 g, 67,2 mmol, 1 eq, 10%) à temperatura ambiente. A mistura foi hidogenada com H2 por 24 horas a 45 °C. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O (2RS)-2-amino-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetato de etila desejado (rendimento quant.) foi obtido como um óleo marrom, MS: m/e = 210,1 (M+H+), e usado diretamente na etapa seguinte.
ETAPA 4: CLORIDRATO DE (2RS)-2-AMINO-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE ETILA
[000129] Uma solução de (2RS)-2-amino-2-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 3) (15,0 g, 82,79 mmol) em HCl/EtOH (300 ml, 1200 mmol, 14,5 equiv., 2,5 mol/L) foi agitada a 25 °C por 36 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo abaixo de 25 °C para se obter um resíduo como um óleo marrom. 150 ml de acetonitrila foram adicionados ao resíduo e o sólido amarelo precipitado foi coletado e seco a vácuo abaixo de 25 °C para se obter o cloridrato de (2RS)-2-amino-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila desejado (rendimento quant.) como um sólido amarelo, MS: m/e = 210,1 (M+H+).
ETAPA 5: 5-BROMO-2-(BROMOMETIL)-3-FLUORO-BENZOATO DE METILA
[000130] 5-bromo-3-fluoro-2-metilbenzoato15 de metila (5,91 g, 23,9 mmol) foi dissolvido em 100 ml de trifluorotolueno e N-bromossuccinimida (4,26 g, 23,9 mmol, 1 equiv.) e AIBN (393 mg, 2,39 mmol, 0,1 equiv.) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 110 °C por 3 horas.
A mistura de reação foi resfriada, extraída com água e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano de 0:100 a 50:50 para se obter o 5-bromo-2-(bromometil)-3-fluoro- benzoato de metila desejado (7,29 g, 94% de rendimento) como um líquido amarelo claro, MS: m/e = 326,8 (M+H+).
ETAPA 6: (2RS)-2-(6-BROMO-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI-HIDRO- 5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE ETILA
[000131] Cloridrato de (2RS)-2-amino-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 4) (4,15 g, 16,9 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em 35 ml de DMF. 5-bromo-2-(bromometil)-3-fluoro- benzoato de metila (Exemplo 1, etapa 5) (5,0 g, 15,3 mmol) e trietilamina (10,7 mL, 76,7 mmol, 5 equiv.) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com água e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram extraídas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 90:10 para obter o (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila desejado (2,6 g, 40% de rendimento) como um sólido amarelo, MS: m/e = 422,1/424,1 (M+H+).
ETAPA 7: ((2RS)-2-(6-BROMO-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI-HIDRO- 5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE LÍTIO
[000132] (2RS)-2-(6-Bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato (Exemplo 1, etapa 6) (1,96 g, 4,64 mmol) foi dissolvido em 16 ml de etanol. LiOH (1 M em água) (5,57 mL, 5,57 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para se obter o ((2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de lítio em bruto desejado (1,92 g, quant.) como um sólido marrom claro, MS: m/e = 394,1/396,1 (M+H +).
ETAPA 8: (2RS)-2-(6-BROMO-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI-HIDRO- 5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000133] ((2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de lítio (Exemplo 1, etapa 7) (2,53 g, 6,32 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DMF. Tiazol-2-amina (760 mg, 7,59 mmol, 1,2 equiv.), base de Hunig (5,5 ml, 31,6 mmol, 5 equiv.) e HATU (2,89 g, 7,59 mmol, 1,2 equiv.) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi extraída com água e duas vezes com uma mistura de 9:1 de diclorometano:metanol. As camadas orgânicas foram extraídas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 80:20 para se obter a (2RS)-2-(6-bromo-4- fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N- tiazol-2-il-acetamida desejada (1,8 g, 60% de rendimento) como um sólido marrom claro, MS: m/e = 476,1/478,1 (M+H+).
ETAPA 9: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO- 6-[2-(4-FORMILFENIL)ETINIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000134] (2RS)-2-(6-Bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 1, etapa 8) (140 mg, 0,29 mmol) e 4-etinilbenzaldeído (49,7 mg, 0,382 mmol, 1,3 equiv.) foram dissolvidos em 12 ml de DMF. Trietilamina (89 mg, 0,123 ml, 0,882 mmol, 3 equiv.), dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) (10 mg, 0,015 mmol, 0,05 equiv.), trifenilfosfina (8 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.) e iodeto de cobre(I) (3 mg, 0,015 mmol, 0,05 equiv.) foram adicionados e a mistura foi agitada por 4 horas a 80 °C. A mistura de reação foi extraída com água e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram extraídas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 90:10 para se obter a (2RS)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida desejada (130 mg, 86% de rendimento) como um sólido amarelo, MS: m/e = 526,1 (M+H+).
ETAPA 10: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO- 6-[2-[4-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N- TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000135] (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4- fluoro-6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 1, etapa 9) (40 mg, 0,076 mmol) foi dissolvido em 1 ml de diclorometano. 1-metilpiperazina (11 mg, 0,114 mmol, 1,5 equiv.) e triacetoxidroborato de sódio (24 mg, 0,114 mmol, 1,5 equiv.) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com água e duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram extraídas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 85:15 para se obter a (2RS)-2- (6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-[2-[4-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida desejada (17 mg, 37% de rendimento) como um sólido branco, MS: m/e = 610,4 (M+H +).
EXEMPLO 2 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-[2-[4-[(4- HIDROXI-1-PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000136] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 611,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 10, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4- fluoro-6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 1, etapa 9) e piperidin-4-ol.
EXEMPLO 3 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-1-OXO-6-(4- PIPERAZIN-1-ILFENIL)ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 4-[4-[7-FLUORO-3-OXO-2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL)-2-ETOXI-2-OXO-ETIL]ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]PIPERAZINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000137] (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 6) (56 mg, 0,133 mmol) e ácido (4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenil)borônico16 (41 mg, 0,133 mmol, 1,0 equiv.) foram dissolvidos em 1,0 ml de 1,2-dimetoxietano e 2M de solução de Na2CO3 aquoso (0,199 ml, 0,398 mmol, 3,0 equiv.).
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (15 mg, 0,0133 mmol, 0,1 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e, em seguida, extraída com acetato de etila e solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano de 5:95 a 100:0. O 4-[4-[7-fluoro-3-oxo-2- [(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-etoxi-2-oxo-etil]isoindolin- 5-il]fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila desejado (48 mg, 60% de rendimento) foi obtido como um óleo marrom claro, MS: m/e = 604,4 (M+H+).
ETAPA 2: 4-[4-[7-FLUORO-3-OXO-2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL)-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]ISOINDOLIN-5- IL]FENIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000138] 4-[4-[7-fluoro-3-oxo-2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-etoxi-2-oxo-etil]isoindolin-5-il]fenil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 3, etapa 1) (48 mg, 0,0795 mmol) foi combinado com 11 ml de etanol para se obter uma solução amarela clara.
LiOH (1 M em água) (0,0954 mL, 0,0954 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi retomado em etanol e concentrado a vácuo e, em seguida, dissolvido em 7 ml de DMF. Tiazol-2- amina (9,55 mg, 0,0954 mmol, 1,2 equiv.) e base de Hunig (0,0694 ml, 0,398 mmol, 5 equiv.) foram adicionados seguidos por HATU (36,3 mg, 0,0954 mmol, 1,2 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e solução de NaHCO 3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 90:10 para se obter o 4-[4-[7-fluoro-3-oxo-2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5- il]fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila desejado (22 mg, 42% de rendimento) como um óleo amarelo, MS: m/e = 658,3 (M+H+).
ETAPA 3: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-1- OXO-6-(4-PIPERAZIN-1-ILFENIL)ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000139] 4-[4-[7-fluoro-3-oxo-2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5- il]fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 3, etapa 2) (26 mg, 0,0395 mmol) foi dissolvido/suspenso em 0,5 ml de diclorometano e 0,25 ml de metanol. HCl (4 M em dioxano) (0,099 mL, 0,395 mmol, 10 equiv.) foi adicionado á temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com solução de NaHCO3 saturado e duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. A (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)-2-[4-fluoro-1-oxo-6-(4-piperazin-1-ilfenil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida desejada (22 mg, 99,8% de rendimento) foi obtida como um óleo amarelo claro, MS: m/e = 558,2 (M+H+).
EXEMPLO 4 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[6-(4-ETILPIPERAZIN- 1-IL)-3-PIRIDIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 4-[5-[7-FLUORO-3-OXO-2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL)-2-ETOXI-2-OXO-ETIL]ISOINDOLIN-5-IL]-2-PIRIDIL]PIPERAZINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000140] O composto título foi obtido como um óleo marrom, MS: m/e = 605,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 1, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 6) e ácido (6-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)borônico17.
ETAPA 2: 4-[5-[7-FLUORO-3-OXO-2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL)-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]ISOINDOLIN-5-IL]-2- PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000141] O composto título foi obtido como um óleo amarelo, MS: m/e = 659,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de 4-[5-[7-fluoro-3-oxo-2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-etoxi-2-oxo-etil]isoindolin-5-il]-2-piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 4, etapa 1) e tiazol-2-amina.
ETAPA 3: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-1- OXO-6-(6-PIPERAZIN-1-IL-3-PIRIDIL)ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000142] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 559,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de 4-[5-[7-fluoro-3-oxo-2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]isoindolin-5-il]-2-piridil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 4, etapa 2).
ETAPA 4: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[6-(4- ETILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000143] (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4- fluoro-1-oxo-6-(6-piperazin-1-il-3-piridil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 4, etapa 3) (45 mg, 0,0806 mmol) foi dissolvida em 1,0 ml de DMF.
Iodeto de etila (13,8 mg, 7,16 µl, 0,0886 mmol, 1,1 equiv.) e base de Hunig (41,6 mg, 56,3 µl, 0,322 mmol, 4 equiv.) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois extraída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 85:15 para se obter a (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)-2-[6-[6-(4-etilpiperazin-1-il)-3-piridil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2- il-acetamida desejada (24 mg, 51% de rendimento) como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 587,3 (M+H+).
EXEMPLO 5 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[4-(4-ETILPIPERAZIN- 1-IL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000144] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 586,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4- fluoro-1-oxo-6-(4-piperazin-1-ilfenil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 3, etapa 3) e iodeto de etila.
EXEMPLO 6 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(4-ETILPIPERAZIN-1-IL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- (6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 5-BROMO-2-(BROMOMETIL)-3-CLORO-BENZOATO DE METILA
[000145] O composto título foi obtido como um sólido incolor, MS: m/e = 343,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 5, a partir de 5-bromo-3-cloro-2-metil-benzoato de metila18.
ETAPA 2: (2RS)-2-(6-BROMO-4-CLORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE ETILA
[000146] O composto título foi obtido como um amorfo vermelho, MS: m/e = 438,0/440,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 6, a partir de (2RS)-2-amino-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 3) e 5-bromo-2-(bromometil)- 3-cloro-benzoato de metila (Exemplo 6, etapa 1).
ETAPA 3: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(4-ETILPIPERAZIN-1-IL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN- 2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE ETILA
[000147] O composto título foi obtido como um amorfo esbranquiçado, MS: m/e = 548,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 1, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-cloro-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 6, etapa 2) e 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]piperazina19.
ETAPA 4: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(4-ETILPIPERAZIN-1-IL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN- 2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000148] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 602,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-6-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 6, etapa 3) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 7 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-[4-(4- HIDROXI-1-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-6- [4-(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]ACETATO DE ETILA
[000149] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 519,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 1, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 6) e 1-[4-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidin-4-ol20.
ETAPA 2: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-6- [4-(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000150] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 573,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4- fluoro-6-[4-(4-hidroxi-1-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etila (Exemplo 7, etapa 1) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 8 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[6-(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)-3-PIRIDIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]- 2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: ÁCIDO (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4- FLUORO-6-[6-(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)-3-PIRIDIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]ACÉTICO
[000151] O composto título foi obtido como um sólido cinza escuro, MS: m/e = 508,3/510,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 1, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)- 2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa
6) e ácido (6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)borônico por isolamento do ácido correspondente formado.
ETAPA 2: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[6-(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)-3-PIRIDIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000152] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 590,1/592,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 8, a partir de ácido (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-[6-(4-hidroxi-1-piperidil)-3-piridil]-1-oxo-isoindolin-2- il]acético (Exemplo 8, etapa 1) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 9 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[2-[4-[(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA ETAPA 1: 1-[(4-ETINILFENIL)METIL]PIPERIDIN-4-OL
[000153] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 216,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 10, a partir de 4-etinilbenzaldeído e piperidin-4-ol.
ETAPA 2: 3-CLORO-5-IODO-2-METIL-BENZOATO DE METILA
[000154] Ácido 3-cloro-5-iodo-2-metil-benzóico 21 (1 g, 3,37 mmol) foi dissolvido em 20 ml de metanol e ácido sulfúrico (33,1 mg, 0,018 ml, 0,337 mmol, 0,1 equiv.) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70 °C por 4 horas. Ácido sulfúrico (0,18 ml, 3,37 mmol, 1,0 equiv.) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada até um volume de ~ 5 ml e, em seguida, extraída com acetato de etila e solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em isolute® até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano de 0:100 a 50:50. O 3-cloro-5-iodo-2-metil-benzoato de metila desejado (941 mg, 90% de rendimento) foi obtido como um sólido branco , EM: m/e = 309,1 (M-H-).
ETAPA 3: 2-(BROMOMETIL)-3-CLORO-5-IODO-BENZOATO DE METILA
[000155] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 388,4 (M-H-), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 5, a partir de 3-cloro-5-iodo-2-metil-benzoato de metila (Exemplo 9, etapa 2).
ETAPA 4: (2RS)-2-(4-CLORO-6-IODO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE ETILA
[000156] O composto título foi obtido como um semissólido marrom escuro, MS: m/e = 486,1/488,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 6, a partir de (2RS)-2-amino-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 4) e 2-(bromometil)-3-cloro-5- iodo-benzoate de metila (Exemplo 9, etapa 3).
ETAPA 5: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[2-[4-[(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]-1- OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO
DE ETILA
[000157] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 573,2/575,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 9, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 9, etapa 4) e 1-[(4- etinilfenil)metil]piperidin-4-ol (Exemplo 9, etapa 1).
ETAPA 6: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[2-[4-[(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]-1- OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL- 2-IL-ACETAMIDA
[000158] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 627,5/629,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-6-[2-[4-[(4-hidroxi-1- piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 9, etapa 5) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 10 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLIZIN-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-[2-[4-[(4-HIDROXI-1- PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: BROMETO DE 5-BROMO-3-FLUORO-2-(3,5,7-TRIAZA-1- AZONIATRICICLO[3.3.1.13,7]DECAN-1-ILMETIL)BENZOATO DE METILA
[000159] 5-bromo-2-(bromometil)-3-fluoro-benzoato de metila (Exemplo 1, etapa 4) (300 mg, 0,920 mmol) foi dissolvido em 5 ml de clorofórmio e 1,3,5,7-tetrazatriciclo[3.3.1,13,7]decano (135 mg, 0,966 mmol, 1,05 equiv.) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 2 horas. A suspensão resultante foi filtrada e lavada duas vezes com diclorometano. O bolo do filtro foi seco para se obter o brometo de
5-bromo-3-fluoro-2-(3,5,7-triaza-1-azoniatriciclo[3.3.1.13,7]decan-1- ilmetil)benzoato de metila desejado (369 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco, MS: m/e = 385,2/387,2 (M+H+).
ETAPA 2: CLORIDRATO DE 2-(AMINOMETIL)-5-BROMO-3-FLUORO-BENZOATO DE
METILA
[000160] Brometo de 5-bromo-3-fluoro-2-(3,5,7-triaza-1- azoniatriciclo[3.3.1.13,7]decan-1-ilmetil)benzoato de metila (Exemplo 10, etapa 1) (369 mg, 0,792 mmol) foi suspenso em 5 ml de metanol e HCl (25% em água) (0,618 ml, 4,75 mmol, 6 equiv.) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 75 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada até à secura e usada sem purificação adicional. O cloridrato de 2- (aminometil)-5-bromo-3-fluoro-benzoato de metila desejado (393 mg, quantitativo, 60% de pureza) foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 262,1 (M-H-).
ETAPA 3: (2RS)-2-(6-BROMO-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI-HIDRO- 5H-PIRROLIZIN-1-IL)ACETONITRILA
[000161] Uma mistura de 6,7-di-hidro-5H-pirrolizina-1-carbaldeído22 (100 mg, 0,740 mmol), cloridrato de 2-(aminometil)-5-bromo-3-fluoro-benzoato de metila (Exemplo 10, etapa 2) (379 mg, 0,888 mmol, pureza = 70%, 1,2 equiv.) em 3,0 ml de acetonitrila foi agitada a 70 °C por 16 horas. Cianeto de trimetilsilila (89,9 mg, 0,113 mL, 0,888 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 70 °C por 2 horas.
Base de Hunig (191 mg, 0,258 mL, 1,48 mmol, 2,0 equiv.) foi adicionada à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 70 °C por 4 horas. A mistura de reação foi extraída com solução de NaHCO3 saturado e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano de 0:100 a 100:0 para se obter a (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H- pirrolizin-1-il)acetonitrila desejada (70 mg, 25% de rendimento) como um sólido amarelo, MS: m/e = 374,0/375,9 (M+H+).
ETAPA 4: (2RS)-2-(6-BROMO-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI-HIDRO- 5H-PIRROLIZIN-1-IL)ACETATO DE SÓDIO
[000162] (2RS)-2-(6-Bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolizin-1-il)acetonitrila (Exemplo 10, etapa 3) (110 mg, 0,294 mmol) foi dissolvida em 1,0 ml de etanol. NaOH (2 M em água) (0,294 ml, 0,588 mmol, 2 equiv.) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 85 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada à secura. O (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2- il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)acetato de sódio desejado (165 mg, 95% de rendimento, 70% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e =
393,0/395,0 (M+H+), e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
ETAPA 5: (2RS)-2-(6-BROMO-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI-HIDRO- 5H-PIRROLIZIN-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000163] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 474,9/476,9 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 7, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)- 2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)acetato de sódio (Exemplo 10, etapa 4) e tiazol- 2-amina.
ETAPA 6: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLIZIN-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-[2-[4-[(4- HIDROXI-1-PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000164] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 610,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 9, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolizin-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 10, etapa 5) e 1-[(4- etinilfenil)metil]piperidin-4-ol (Exemplo 9, etapa 1).
EXEMPLO 11 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- (6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN- 2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE ETILA
[000165] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS: m/e = 535,2/537,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 1, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 9, etapa 4) e 1-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidin-4-ol20.
ETAPA 2: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN- 2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000166] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 589,2/591,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-6-[4-(4-hidroxi-1-piperidil)fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 11, etapa 1) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 12 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-[2-[4- (HIDROXIMETIL)FENIL]ETINIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000167] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 526,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 9, a partir de (2RS)-2-(6-Bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 1, etapa 8) e (4-etinilfenil)metanol.
EXEMPLO 13 (2RS)-2-[7-CLORO-4-FLUORO-6-[2-[4-[(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]- 1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N- TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: ÁCIDO 2-CLORO-3-IODO-6-METIL-5-NITROBENZÓICO
[000168] Ácido 6-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico23 (3,8 g, 15,9 mmol) foi dissolvido em 18 ml de ácido sulfúrico. 1,3-Di-iodo-5,5-dimetilimidazolidina- 2,4-diona (6,9 g, 18,2 mmol, 1,15 equiv.) foi adicionada à temperatura ambiente.
A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água e o precipitado resultante removido por filtração. O sólido foi seco para se obter o ácido 2-cloro-3-iodo-6-metil-5-nitrobenzóico desejado (5,37 g, rendimento quant.) como uma espuma marrom, MS: m/e = 339,8/341,7 (M+H+).
ETAPA 2: 2-CLORO-3-IODO-6-METIL-5-NITROBENZOATO DE METILA
[000169] Ácido 2-cloro-3-iodo-6-metil-5-nitrobenzóico (Exemplo 13, etapa 1) (5,37 g, 14,2 mmol) foi dissolvido em 25 ml de DMF. Carbonato de potássio (3,9 g, 28,3 mmol, 2 equiv.) e iodometano (2,1 g, 14,9 mmol, 1,05 equiv.) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi extraída com solução de bicarbonato de sódio saturado e duas vezes com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram extraídas com água e solução de cloreto de lítio a 10%. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de heptano:acetato de etila de 100:0 a 60:40 para se obter o 2-cloro-3-iodo-6- metil-5-nitrobenzoato de metila desejado (2,89 g, 57% de rendimento) como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 353,9/355,9 (M+H+).
ETAPA 3: 3-AMINO-6-CLORO-5-IODO-2-METILBENZOATO DE METILA
[000170] 2-cloro-3-iodo-6-metil-5-nitrobenzoato de metila (Exemplo 13, etapa 2) (2,89 g, 8,13 mmol) foi dissolvido em 30 ml de metanol e 15 ml de água. Cloreto de amônio (4,35 g, 81,3 mmol, 10 equiv.) e ferro (2,72 g, 48,8 mmol, 6 equiv.) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70 °C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi extraído com solução de bicarbonato de sódio saturado e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram extraídas com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de heptano:acetato de etila de 100:0 a 30:70 para se obter o 3-amino-6-cloro-5-
iodo-2-metilbenzoato de metila desejado (1,9 g, 72% de rendimento) como um óleo laranja, MS: m/e = 324,9/326,9 (M+H+).
ETAPA 4: 2-CLORO-5-FLUORO-3-IODO-6-METILBENZOATO DE METILA (696 MG, 2,12 MMOL, 49,1% DE RENDIMENTO)
[000171] 3-amino-6-cloro-5-iodo-2-metilbenzoato de metila (Exemplo 13, etapa 3) (1,4 g, 4,3 mmol) foi dissolvido em 10 ml de dioxano.
Tetrafluoroborato de nitrosônio (0,55 g, 4,74 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado em porção e sob resfriamento com gelo à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e a 110 °C por 90 minutos. A mistura de reação foi vertida em água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram extraídas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de heptano:acetato de etila de 100:0 a 75:25 para se obter o 2-cloro-5-fluoro-3- iodo-6-metilbenzoato de metila desejado (696 mg, 49% de rendimento) como um óleo incolor, MS: m/e = 327,1/329,1 (M-H+).
ETAPA 5: 2-(BROMOMETIL)-6-CLORO-3-FLUORO-5-IODOBENZOATO DE METILA
[000172] O composto título foi obtido como um sólido incolor, MS: m/e = 409,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 5, a partir de 2-cloro-5-fluoro-3-iodo-6-metilbenzoato de metila (Exemplo 13, etapa 4).
ETAPA 6: (2RS)-2-(7-CLORO-4-FLUORO-6-IODO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI- HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE ETILA
[000173] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS: m/e = 504,1/506,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 6, a partir de cloridrato de (2RS)-2-amino-2-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila(Exemplo 1, etapa 4) e 2-(bromometil)- 6-cloro-3-fluoro-5-iodobenzoato (Exemplo 13, etapa 5).
ETAPA 7: (2RS)-2-(7-CLORO-4-FLUORO-6-IODO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI- HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000174] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 558,1/560,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(7-cloro-4-fluoro-6-iodo-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 13, etapa 6) e tiazol-2-amina.
ETAPA 8: (2RS)-2-[7-CLORO-4-FLUORO-6-[2-[4-[(4-HIDROXI-1- PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000175] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 645,3/647,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 9, a partir de (2RS)-2-(7-cloro-4-fluoro-6-iodo-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il- acetamida (Exemplo 13, etapa 7) e 1-[(4-etinilfenil)metil]piperidin-4-ol (Exemplo 9, etapa 1).
EXEMPLO 14 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-1-OXO-6-[2- [4-(1-PIPERIDILMETIL)FENIL]ETINIL]ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000176] O composto título foi obtido como um semissólido amarelo claro, MS: m/e = 595,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 10, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 1-il)-2-[4-fluoro-6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il- acetamida (Exemplo 1, etapa 9) e piperidina.
EXEMPLO 15 (2RS)-2-[4-CLORO-1-OXO-6-[2-[4-(1-PIPERIDILMETIL)FENIL]ETINIL]ISOINDOLIN-2-IL]- 2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-(4-CLORO-6-IODO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000177] O composto título foi obtido como uma espuma amarela,
MS: m/e = 540,1/542,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2- (6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 9, etapa 4) e tiazol-2-amina.
ETAPA 2: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[2-(4-FORMILFENIL)ETINIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]- 2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000178] O composto título foi obtido como uma espuma amarela, MS: m/e = 542,3/544,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 9, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2- (6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 15, etapa 1) e 4-etinilbenzaldeído.
ETAPA 3: (2RS)-2-[4-CLORO-1-OXO-6-[2-[4-(1- PIPERIDILMETIL)FENIL]ETINIL]ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000179] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 611,5/613,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 10, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida (Exemplo 15, etapa 2) e piperidina.
EXEMPLO 16 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[4-(1-ETIL-4- PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-OXO- 2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000180] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS: m/e = 657,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 1, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolizin-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 10, etapa 5) e ácido (4- (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)fenil)borônico.
ETAPA 2: CLORIDRATO DE (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL)-2-[4-FLUORO-1-OXO-6-[4-(4-PIPERIDIL)FENIL]ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000181] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 557,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de 4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 16, etapa 1).
ETAPA 3: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[4-(1-ETIL- 4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000182] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 585,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de cloridrato de ((2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1-oxo-6-[4-(4-piperidil)fenil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2- il-acetamida (Exemplo 16, etapa 2) e iodeto de etila.
EXEMPLO 17 (2RS)-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-[4- FLUORO-6-[2-[4-[(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS,4R)-2-(2,2-DIMETIL-4,6-DIOXO-1,3-DIOXANO-5-CARBONIL)-4- FLUORO-PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000183] A uma solução de ácido (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-
fluoro-pirrolidina-2-carboxílico (450,0 g, 1,93 mol, 1,00 eq.) e 2,2-dimetil-1,3- dioxano-4,6-diona (278,0 g, 1,93 mol, 1,00 eq.) em diclorometano (3,00 L), foi adicionado DMAP (471,4 g, 3,86 mol, 2,00 eq.) e a mistura foi resfriada até 0 °C. DCC (398,0 g, 1,93 mol, 390,3 mL, 1,00 eq.) foi adicionado em várias porções e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e então o filtrado foi lavado com 1M de HCl (2,00 L) e, em seguida, a camada orgânica foi concentrada a vácuo para se obter o produto desejado (1,20 kg, 3,34 mol, 86,5% de rendimento) como um sólido amarelo usado diretamente para a etapa seguinte.
ETAPA 2: (2RS,4R)-2-(3-ETOXI-3-OXO-PROPANOIL)-4-FLUORO-PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000184] Uma mistura de (2RS,4R)-2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3- dioxano-5-carbonil)-4-fluoro-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 17, etapa 1) (650,0 g, 1,81 mol, 1,00 eq.) em EtOH (2,00 L) foi agitada a 95 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto desejado como um óleo amarelo claro (1,00 kg, 3,30 mol, 91,1% de rendimento) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
ETAPA 3: CLORIDRATO DE 3-[(2RS,4RL)-4-FLUOROPIRROLIDIN-2-IL]-3-OXO-
PROPANOATO DE ETILA
[000185] Uma mistura de (2RS,4R)-2-(3-etoxi-3-oxo-propanoil)-4- fluoro-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (320,0 g, 1,05 mol, 1,00 eq.) e
HCl/EtOAc (4,00 M, 800,0 mL, 3,03 eq.) foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto desejado (603,0 g, 2,97 mol, 93,8% de rendimento) como um óleo vermelho que foi usado diretamente para a reação seguinte sem purificação adicional.
ETAPA 4: 2-[(6R)-6-FLUORO-3-TIOXO-2,5,6,7-TETRA-HIDROPIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL]ACETATO DE ETILA
[000186] A uma solução de cloridrato de 3-[(2RS,4Rl)-4- fluoropirrolidin-2-il]-3-oxo-propanoato de etila (200,0 g, 834,5 mmol, 1,00 eq., HCl) em EtOH (1,20 L), KSCN (89,20 g, 917,9 mmol, 89,2 mL, 1,10 eq.) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C e agitada por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para se obter um sólido em bruto. O sólido em bruto foi lavado com EtOAc (5,00 L) e H2O (3,00 L) e concentrado a vácuo para se obter o composto 5 (555,0 g, 2,27 mol, 90,7% de rendimento) como um sólido branco.
ETAPA 5: 2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]ACETATO DE ETILA
[000187] A uma mistura de 2-[(6R)-6-fluoro-3-tioxo-2,5,6,7-tetra- hidropirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (285,0 g, 1,17 mol, 1,00 eq) em AcOH (1,14 L), foi adicionado H2O2 (529,1 g, 4,67 mol, 448,4 mL, 30% de pureza, 4,00 eq. ) gota a gota a 0-25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (4,00 L) e, em seguida, ajustada para pH = 9 por adição de NaHCO3 sólido a 0 °C. A mistura foi extraída seis vezes com DCM (1,00 L cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl (3,00 L) saturado e as camadas orgânicas combinadas lavadas três vezes com solução de Na2S2O3 saturado (2,00 L cada). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto desejado (156,0 g, em bruto) como um óleo marrom.
ETAPA 6: 2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2- OXO-ACETATO DE ETILA
[000188] A uma solução de 2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (42,3 g, 199,3 mmol, 1,00 eq.) em dioxano (450,0 mL), SeO2 (44,2 g, 398,6 mmol, 43,3 mL, 2,00 eq.) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C e agitada por 2 horas. A mistura foi adicionada sílica-gel e concentrada para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica-gel com EtOAc puro para se obter o produto desejado (54,0 g, 238,7 mmol, 59,8% de rendimento) como um óleo marrom preto.
ETAPA 7: 2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2- HIDROXI-IMINO-ACETATO DE ETILA
[000189] A uma solução de 2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-acetato de etila (18,6 g, 82,2 mmol, 1,00 eq.) em EtOH (90,0 mL), foi adicionado NaOAc (13,5 g, 164,5 mmol, 2,00 eq.) e NH2OHHCl (6,30 g, 90,5 mmol, 1,10 eq.) A mistura de reação foi agitada a 80
°C por 2 horas. A mistura foi resfriada a 25 °C e filtrada, em seguida, concentrada para se obter um resíduo que foi diluído com EtOAc: EtOH (20: 1) (300,0 mL) e lavado com água (200,0 mL) e solução de NaCl (200,0 mL) saturado, seco com Na2SO4 anidro para se obter o produto desejado (18,0 g, 74,6 mmol, 90,8% de rendimento) como um óleo marrom preto que foi usado diretamente sem purificação adicional.
ETAPA 8: (2RS)-2-AMINO-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL]ACETATO DE ETILA
[000190] Uma solução de 2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-hidroxi-imino-acetato de etila (18,0 g, 70,9 mmol, 1,00 eq.) e Pd/C (36,0 g, 10% de pureza) em THF (90,0 mL) e EtOH (180,0 mL) foi agitada a 50 °C por 16 h sob H2 (15,0 Psi). A mistura foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado para se obter o produto desejado (11,0 g, 43,3 mmol, 61,1% de rendimento, 89,5% de pureza) como um óleo verde.
ETAPA 9: (2RS)-2-(6-BROMO-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-[(6R)-6-FLUORO- 6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]ACETATO DE ETILA
[000191] O composto título foi obtido como um óleo marrom escuro, MS: m/e = 442,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 6, a partir de (2RS)-2-amino-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 8) e 5-bromo-2-(bromometil)-
3-fluoro-benzoato de metila (Exemplo 1, etapa 5).
ETAPA 10: (2RS)-2-(6-BROMO-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-[(6R)-6- FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000192] O composto título foi obtido como um sólido marrom escuro, MS: m/e = 494,2/496,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin- 2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 9) e tiazol-2-amina.
ETAPA 11 (2RS)-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-2-[4-FLUORO-6-[2-[4-[(4-HIDROXI-1-PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000193] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 627,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 9, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6- fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 17, etapa 10) e 1-[(4-etinilfenil)metil]piperidin-4-ol (Exemplo 9, etapa 1).
EXEMPLO 18 (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-(4-ETILPIPERAZIN-1-IL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-
2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-(4-FLUORO-6- IODO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)ACETATO DE ETILA
[000194] O composto título foi obtido como um sólido branco usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapas 5 e 6, a partir de cloridrato de (2RS)-2-amino-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 4) e 5-iodo-3-fluoro-2-metilbenzoato de metila em vez de 5-bromo-3-fluoro-2-metilbenzoato de metila.
ETAPA 2: 4-[2-CLORO-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL)-2-ETOXI-2-OXO-ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]PIPERAZINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000195] (2RS)-2-(6-iodo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 18, etapa 1) (400 mg, 0,85 mmol) e ácido (4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3- clorofenil)borônico (348 mg, 1,02 mmol, 1,2 equiv.) foram dissolvidos em tolueno. Carbonato de césio (830 mg, 2,56 mmol, 3,0 equiv.) e aduto de PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 (62 mg, 0,085 mmol, 0,1 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 100°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e, em seguida, extraída com acetato de etila e solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 90:10. O 4-[2-cloro-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-etoxi-2-oxo-etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin- 5-il]fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila desejado (580 mg, 96% de rendimento) foi obtido como um óleo marrom claro, MS: m/e = 638,3/640,3 (M+H+).
ETAPA 3: 4-[2-CLORO-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL)-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5- IL]FENIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000196] O composto título foi obtido como um óleo marrom claro, MS: m/e = 692,3/694,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de 4-[2-cloro-4-[2-[(1S)-1-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-etoxi-2-oxo-etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5- il]fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 18, etapa 2) e tiazol-2- amina.
ETAPA 4: (2RS)-2-[6-(3-CLORO-4-PIPERAZIN-1-IL-FENIL)-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000197] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 592,4/594,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 3, a partir de 4-[2-cloro-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5- il]fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 18, etapa 3).
ETAPA 5: (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-(4-ETILPIPERAZIN-1-IL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000198] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 620,4/622,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-[6-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-4- fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-
tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 18, etapa 4) e iodoetano.
EXEMPLO 19 (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-[(3R)-3-METILPIPERAZIN-1-IL]FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA ETAPA 1: (2R)-4-(4-BROMO-2-CLORO-FENIL)-2-METIL-PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000199] 4-Bromo-2-cloro-1-iodobenzeno (3,1 g, 10 mmol) e (R)-2- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 10 mmol, 1,0 equiv.) foram dissolvidos em tolueno. Terc-butóxido de sódio (1,9 g, 20 mmol, 2,0 equiv.), XantPhos (578 mg, 1 mmol, 0,1 equiv.) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) foram adicionados (457 mg, 0,5 mmol, 0,05 equiv.) e a mistura de reação foi agitada a 85 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois extraída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de heptano:acetato de etila de 100:0 a 90:10. O produto desejado (1,9 g, 39% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo, MS: m/e = 389,1/391,1 (M+H+).
ETAPA 2: (2R)-4-[2-CLORO-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)FENIL]-2-METIL-PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000200] (2R)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-2-metil-piperazina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 19, etapa 1) (1,7 g, 3,85 mmol, 1,0 equiv.) e bis(pinacolato)diboro (1,17 g, 4,6 mmol, 1,2 equiv.) foram dissolvidos em dioxano. Acetato de potássio (1,1 g, 11,6 mmol, 3,0 equiv.) e aduto de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) de dicloro (315 mg, 0,39 mmol, 0,1 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de heptano:acetato de etila de 100:0 a 90:10. O produto desejado (930 mg, 53% de rendimento) foi obtido como uma espuma amarela clara, MS: m/e = 437,4/439,4 (M+H+).
ETAPA 3: (2RS)-4-[2-CLORO-4-[2-[(1S)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL)-2-ETOXI-2-OXO-ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]-2- METIL-PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000201] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 652,5/654,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-iodo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)- 2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 18, etapa 1) e (2R)-4-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-metil- piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 19, etapa 2).
ETAPA 4: (2RS)-4-[2-CLORO-4-[2-[(1S)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL)-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5- IL]FENIL]-2-METIL-PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000202] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS: m/e = 706,4/708,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-4-[2-cloro-4-[2-[(1S)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-etoxi-2-oxo-etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]-2-metil- piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 19, etapa 3) e tiazol-2-amina.
ETAPA 5: (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-[(3R)-3-METILPIPERAZIN-1-IL]FENIL]-4-FLUORO-1- OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL- 2-IL-ACETAMIDA
[000203] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro,
MS: m/e = 606,3/608,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 3, a partir de (2RS)-4-[2-cloro-4-[2-[(1S)-1-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-7-fluoro-3-oxo- isoindolin-5-il]fenil]-2-metil-piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 19, etapa 4).
EXEMPLO 20 (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-[(3R)-4-ETIL-3-METIL-PIPERAZIN-1-IL]FENIL]-4-FLUORO-1- OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL- 2-IL-ACETAMIDA
[000204] O composto título foi obtido como uma espuma branca, MS: m/e = 634,5/536,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-[6-[3-cloro-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1- il]fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 19, etapa 5) e iodoetano.
EXEMPLO 21 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[(1-ETIL-4-PIPERIDIL)OXI]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- (6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000205] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 617,4/619,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, Exemplo 3, etapa 2, Exemplo 4, etapa 3 e etapa 4, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 9, etapa 4) e 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
EXEMPLO 22 (2RS)-2-[6-(3-CLORO-4-MORFOLINO-FENIL)-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- (6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000206] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 593,3/595,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 6) e ácido (3-cloro-4-morfolinofenil)borônico.
EXEMPLO 23 (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-(4-ETILPIPERAZIN-1-IL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN- 2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL- 2-IL-ACETAMIDA
[000207] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 638,5/640,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, Exemplo 3, etapa 2, Exemplo 4, etapa 3 e etapa 4, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 9) e ácido 4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-clorofenil)borônico.
EXEMPLO 24 (2RS)-2-[6-(3-CLORO-4-MORFOLINO-FENIL)-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- [(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000208] O composto título foi obtido como uma espuma amarela, MS: m/e = 611,3/613,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4- fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 9) e ácido (3-cloro-4- morfolinofenil)borônico.
EXEMPLO 25 (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-[(3R)-4-ETIL-3-METIL-PIPERAZIN-1-IL]FENIL]-4-FLUORO-1- OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL- 1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000209] O composto título foi obtido como uma espuma amarela, MS: m/e = 652,4/654,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, Exemplo 3, etapa 2, Exemplo 4, etapa 3 e etapa 4, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 9) e (2R)-4-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-metil- piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 19, etapa 2).
EXEMPLO 26 (2RS)-2-[6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)-3-FLUORO-FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN- 2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL- 2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 4-(4-BROMO-2-FLUORO-FENIL)-3,6-DI-HIDRO-2H-PIRIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000210] 4-Bromo-2-fluoro-1-iodo-benzeno (CAS 105931-73-5)
(2,19 g, 7,28 mmol, 1,5 equiv.) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila (CAS 286961-14-6) (1,50 g, 4,85 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de dioxano. Carbonato de sódio (2M em água) (7,28 ml, 14,6 mmol, 3,0 equiv.) e aduto de PdCl 2(dppf)-CH2Cl2 (355 mg, 0,485 mmol, 0,1 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 110 °C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e, em seguida, extraída com acetato de etila e solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano de 0:100 a 70:30. O 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato de terc-butila desejado (1,35 g, rendimento de 78%) foi obtido como um óleo incolor, MS: m/e = 300,0/302,0 (M-tBu+H+).
ETAPA 2: 4-(4-BROMO-2-FLUORO-FENIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000211] 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 26, etapa 1) (820 mg, 2,3 mmol) foi dissolvido em 5 ml de acetato de etila e colocado sob uma atmosfera de argônio. Óxido de platina (IV) (35 mg, 0,154 mmol, 0,07 equiv., Pureza = 80%) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Óxido de platina (IV) (35 mg, 0,154 mmol, 0,07 equiv., Pureza = 80%) foi adicionado e a hidrogenação continuou por 4 horas. A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de argônio, filtrada e concentrada até à secura. O 4-(4-bromo-2- fluoro-fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila desejado (820 mg, 85% de rendimento, pureza = 85%) foi obtido como um óleo incolor, MS: m/e = 302,0 /304,0 (M-tBu+H+).
ETAPA 3: 4-[2-FLUORO-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000212] O composto título foi obtido como um óleo incolor, MS: m/e = 350,0 (M-tBu+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 19, etapa 2, a partir de 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Exemplo 26, etapa 2).
ETAPA 4: 4-[4-[2-[(1RS)-2-ETOXI-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]-2-FLUORO- FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000213] O composto título foi obtido como um óleo amarelo, MS: m/e = 639,7 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18,
etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6- fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 9) e 4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 26, etapa 3).
ETAPA 5: 4-[2-FLUORO-4-[7-FLUORO-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN- 5-IL]FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000214] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 693,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de 4-[4-[2-[(1RS)-2-etoxi-1-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]-2-fluoro- fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 26, etapa 4) e tiazol-2- amina.
ETAPA 6: (2RS)-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-2-[4-FLUORO-6-[3-FLUORO-4-(4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N- TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000215] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 593,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de 4-[2-fluoro-4-[7-fluoro-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-3-oxo-isoindolin-5- il]fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 26, etapa 5).
ETAPA 7: (2RS)-2-[6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)-3-FLUORO-FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000216] O composto título foi obtido como um sólido esbranquiçado, MS: m/e = 621,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-[4-fluoro-6-[3-fluoro-4-(4-piperidil)fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 26, etapa 6) e iodeto de etila.
EXEMPLO 27 (2RS)-2-[6-[4-(1-CICLOPROPIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-1- OXO-6-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)ISOINDOLIN-2-IL]ACETATO DE
ETILA
[000217] O composto título foi obtido como um óleo marrom, MS: m/e = 470,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 19, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 6).
ETAPA 2: 4-(4-BROMOFENIL)-1-CICLOPROPIL-PIPERIDINA
[000218] 4-(4-Bromofenil)piperidina (0,6 g, 2,5 mmol) foi dissolvida em 5,6 ml de THF e 5,6 ml de metanol. (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,0 ml, 867 mg, 5,0 mmol, 2 equiv.), cianoborohidreto de sódio (239 mg, 3,8 mmol, 1,5 equiv.) e ácido acético (0,24 ml, 4,2 mmol, 1,7 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 50 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois extraída com diclorometano e 2N de hidróxido de sódio. A camada aquosa foi extraída novamente com diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de heptano:acetato de etila de 100:0 a 70:30. O produto desejado (609 mg, 83%
de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 280,1/281,8 (M+H+).
ETAPA 3: (2RS)-2-[6-[4-(1-CICLOPROPIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000219] O composto título foi obtido como uma espuma marrom, MS: m/e = 597,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoindolin-2-il]acetato de etila (Exemplo 27, etapa 1) e 4-(4- bromofenil)-1-ciclopropilpiperidina (Exemplo 27, etapa 2).
EXEMPLO 28 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-CICLOPROPIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 1-CICLOPROPIL-4-[4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)FENIL]PIPERIDINA
[000220] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro,
MS: m/e = 328,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 19, etapa 2, a partir de 4-(4-bromofenil)-1-ciclopropilpiperidina (Exemplo 27, etapa 2).
ETAPA 2: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-CICLOPROPIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000221] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 613,3/615,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 9, etapa 4) e 1-ciclopropil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]piperidina (Exemplo 28, etapa 1).
EXEMPLO 29 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7- DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 1-ETIL-4-(4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)FENIL)PIPERIDINA
[000222] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS: m/e = 316,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, e Exemplo 19, etapa 2, a partir de 4-(4-bromofenil)piperidina e iodoetano.
ETAPA 2: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000223] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 601,3/603,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 9, etapa 4) e 1-etil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)piperidina (Exemplo 29, etapa 1).
EXEMPLO 30 (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
ETAPA 1: 4-(2-CLORO-4-NITRO-FENIL)-3,6-DI-HIDRO-2H-PIRIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000224] O composto título foi obtido como um óleo amarelo usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, partindo de 1- bromo-2-cloro-4-nitro-benzeno (CAS 29682-39-1) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila (CAS 286961-14-6).
ETAPA 2: 4-(4-AMINO-2-CLORO-FENIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000225] 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 30, etapa 1) (1,56 g, 4,6 mmol) foi dissolvido em 25 ml de acetato de etila e Pd-C (0,160 g, 1,5 mmol, 0,327 equiv.) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de argônio, filtrada e concentrada até à secura. A reação foi realizada novamente com óxido de platina (IV) (160 mg) como catalisador. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de argônio, filtrada e concentrada até à secura.
O 4-(4-amino-2-cloro-fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila desejado (1,20 g, 84% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor, MS: m/e = 255,1 (M- tBu+H+).
ETAPA 3: 4-(4-BROMO-2-CLORO-FENIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000226] Nitrito de terc-butila (CAS 540-80-7) (558 mg, 0,644 ml, 4,87 mmol, 1,5 equiv.) e brometo de cobre (II) (CAS 7789-45-9) (871 mg, 3,9 mmol, 1,2 equiv.) foram suspensos em 15 ml de acetonitrila. 4-(4-amino-2- cloro-fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 30, etapa 2) (1,01g, 3,25 mmol) dissolvido em 2 ml de acetonitrila foi adicionado a 65 °C e a mistura foi agitada a 65 °C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e, em seguida, extraída com acetato de etila e solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de heptano:acetato de etila de 100:0 a 50:50 para se obter o 4-(4-bromo-2-cloro- fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila desejado (430 mg, 35% de rendimento) como um óleo incolor, MS: m/e = 318,0/320,0 (M-tBu+H+).
ETAPA 4: 4-[2-CLORO-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000227] O composto título foi obtido como um óleo incolor, MS: m/e = 366,1 (M-tBu+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 19, etapa 2, a partir de 4-(4-bromo-2-cloro-fenil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Exemplo 30, etapa 3).
ETAPA 5: 4-[2-CLORO-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL)-2-ETOXI-2-OXO-ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000228] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 637,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-(4- fluoro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etila (Exemplo 18, etapa 1) e 4-[2- cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 30, etapa 4).
ETAPA 6: 4-[2-CLORO-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL)-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5- IL]FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000229] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 691,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de 4-[2-cloro-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-etoxi-2-oxo-etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 30, etapa 5) e tiazol-2-amina.
ETAPA 7: (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-(4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN- 2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000230] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 591,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de 4-[2-cloro-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5- il]fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 30, etapa 6).
ETAPA 8: (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000231] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 619,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-[6-[3-cloro-4-(4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il- acetamida (Exemplo 30, etapa 7) e iodeto de etila.
EXEMPLO 31 (2RS)-2-[6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- [(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000232] O composto título foi obtido como um óleo marrom claro, MS: m/e = 603,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 9) e 1-etil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina (Exemplo 29, etapa 1).
EXEMPLO 32 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[4-[(3R,4R)-1-ETIL- 3-FLUORO-4-PIPERIDIL]FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL- ACETAMIDA E (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[4- [(3S,4S)-1-ETIL-3-FLUORO-4-PIPERIDIL]FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N- TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (3R,4R)-4-(4-BROMOFENIL)-3-HIDROXI-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA E (3S,4S)-4-(4-BROMOFENIL)-3-HIDROXI-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000233] 4-(4-bromofenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila (CAS 273727-44-9) (1,060 g, 3,13 mmol) foi dissolvido em 24 ml de THF e resfriado a 0 °C. Complexo tetra-hidrofurano de borano, solução de 1,0 M em THF, (CAS 14044-65-6) (6,6 ml, 6,6 mmol, 2,11 equiv.) foi adicionado gota a gota a 0 °C. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C. Hidróxido de sódio (6 M em água) (1,7 ml, 10,2 mmol, 3,25 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 10 minutos. Peróxido de hidrogênio, solução a 35% em peso em água (977 mg, 0,88 ml, 10,1 mmol, 3,21 equiv.), foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50 °C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e o excesso de peróxido foi extinto pela adição da solução de de Na2S2O3 (10% em água). A mistura foi extraída com acetato de etila e solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em isolute® até a secura.
O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano de 0:100 a 30:70. Os produtos desejados (894 mg, 76% de rendimento, pureza = 95%) foram obtidos como um sólido esbranquiçado, MS: m/e = 300,0/302,0 (M- tBu+H+).
ETAPA 2: (3R,4R)-4-(4-BROMOFENIL)-3-FLUORO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA E (3S,4S)-4-(4-BROMOFENIL)-3-FLUORO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000234] Uma mistura de (3R,4R)-4-(4-bromofenil)-3-hidroxi- piperidina-1-carboxilato de terc-butila e (3S,4S)-4-(4-bromofenil)-3-hidroxi- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 32, etapa 1) (0,492 g, 1,31 mmol, Eq: 1; pureza = 95%) foi dissolvida em 13 ml de diclorometano e resfriada a -76 °C. Trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminossulfur (CAS 202289-38- 1) (312 mg, 0,26 ml, 1,41 mmol, 1,07 equiv.) foi adicionado gota a gota a -76 °C.
A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com solução de NaHCO3 saturado e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em isolute® até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano de 0:100 a 20:80. Os produtos desejados (300 mg, 61% de rendimento, pureza = 95%) foram obtidos como um óleo incolor, MS: m/e = 302,0/304,0 (M-tBu+H+).
ETAPA 3: (3R,4R)-3-FLUORO-4-[4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA E (3S,4S)-3-FLUORO-4-[4- (4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000235] Os compostos títulos foram obtidos como uma mistura trans e como uma espuma esbranquiçada, MS: m/e = 350,0 (M-tBu+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 19, etapa 2, a partir de (3R,4R)-4-(4-bromofenil)-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila e (3S,4S)-4-(4-bromofenil)-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 32, etapa 2).
ETAPA 4: (3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL)-2-ETOXI-2-OXO-ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]-3-FLUORO- PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA E (3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-DI- HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-ETOXI-2-OXO-ETIL]-7-FLUORO-3-OXO- ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]-3-FLUORO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000236] Os compostos títulos foram obtidos como mistura e como uma espuma marrom, MS: m/e = 621,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etila (Exemplo 18, etapa 1) e (3R,4R)-3-fluoro-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila e (3S,4S)-3-fluoro- 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 32, etapa 3).
ETAPA 5: (3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL)-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]-3- FLUORO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA E (3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1- (6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]- 7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]-3-FLUORO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000237] Os compostos títulos foram obtidos em mistura e como um sólido marrom, MS: m/e = 675,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de uma mistura de (3R,4R)-4-[4-[2- [(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-etoxi-2-oxo-etil]-7-fluoro- 3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila e (3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-etoxi-2- oxo-etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 32, etapa 4) e tiazol-2-amina.
ETAPA 6: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-6- [4-[(3R,4R)-3-FLUORO-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL- ACETAMIDA E (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4- FLUORO-6-[4-[(3R,4R)-3-FLUORO-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N- TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000238] Os compostos títulos foram obtidos como uma mistura e como uma espuma marrom, MS: m/e = 575,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de uma mistura de (3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-oxo-2- (tiazol-2-ilamino)etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]-3-fluoro-piperidina-1- carboxilato de terc-butila e (3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]- 3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 32, etapa 5).
ETAPA 7: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[4- [(3R,4R)-1-ETIL-3-FLUORO-4-PIPERIDIL]FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]- N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA E (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL)-2-[6-[4-[(3S,4S)-1-ETIL-3-FLUORO-4-PIPERIDIL]FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000239] Os compostos título foram obtidos como uma mistura e como uma espuma esbranquiçada, MS: m/e = 603,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de uma mistura de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-[4-[(3R,4R)-3- fluoro-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida e (2RS)-2- (6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-[4-[(3R,4R)-3-fluoro-4- piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 32, etapa 6) e iodeto de etila.
EXEMPLO 33 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[4-(1-ETIL-4- PIPERIDIL)-3-FLUORO-FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA ETAPA 1: 4-(4-BROMO-2-FLUORO-FENIL)-4-HIDROXI-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000240] 4-Bromo-2-fluoro-1-iodo-benzeno (CAS 105931-73-5) (5 g, 16,6 mmol, 1,1 equiv.) foi dissolvido em 80 ml de THF e n-butil-lítio (solução de 1,6 M em hexanos) (10,4 mL, 16,6 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado gota a gota a -76 °C. A mistura de reação foi agitada a -76 °C por 1 hora. Uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS 79099-07-3) (3 g, 15,1 mmol) dissolvido em 40 ml de THF foi adicionada gota a gota a -76 °C. Depois da adição estar completa, a mistura de reação foi agitada sem banho de resfriamento por 2 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de heptano:acetato de etila de 100:0 a 0:100 para se obter o 4-(4-bromo-2-fluoro- fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de terc-butila desejado (5,3 g, 94% de rendimento) como um sólido branco, MS: m/e = 272,1/274,1 (M-BOC+H+).
ETAPA 2: 4-(4-BROMO-2-FLUORO-FENIL)-1,2,3,6-TETRA-HIDROPIRIDINA
[000241] 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 33, etapa 1) (5,3 g, 14,2 mmol) foi dissolvido em 55 ml de ácido trifluoroacético e trietilsilano (CAS 617-86-7) (4,12 g, 5,65 ml,
35,4 mmol, 2,5 equiv.) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até à secura e, em seguida, extraída com acetato de etila e solução de NaHCO 3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. A 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (4,5 g, quant.) desejada foi obtida como um óleo amarelo, MS: m/e = 255,9/257,9 (M+H+).
ETAPA 3: 4-(4-BROMO-2-FLUORO-FENIL)-1-ETIL-3,6-DI-HIDRO-2H-PIRIDINA
[000242] 4-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (Exemplo 33, etapa 2) (1,80 g, 5,62 mmol, pureza = 80%) foi dissolvida em 20 mL de acetonitrila. Base de Hunig (3,63 g, 4,91 mL, 28,1 mmol, 5 equiv.) e iodeto de etila (1,14 g, 591 µl, 7,31 mmol, 1,3 equiv.) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 85:15 para se obter a 4-(4-bromo-2-fluoro- fenil)-1-etil-3,6-di-hidro-2H-piridina desejada (0,71 g, 44% de rendimento) como um óleo amarelo, MS: m/e = 283,9/285,9 (M+H+).
ETAPA 4: 4-(4-BROMO-2-FLUORO-FENIL)-1-ETIL-PIPERIDINA
[000243] O composto título foi obtido como um óleo amarelo, MS: m/e = 286,0/288,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 26, etapa 2, a partir de 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-etil-3,6-di-hidro-2H-piridina (Exemplo 33, etapa 3).
ETAPA 5: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[4-(1-ETIL- 4-PIPERIDIL)-3-FLUORO-FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]ACETATO DE ETILA
[000244] (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4- fluoro-1-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-2-il]acetato de etila (Exemplo 27, etapa 1) (100 mg, 0,213 mmol) e 4-(4-bromo-2-fluoro- fenil)-1-etil-piperidina (Exemplo 33, etapa 4) (85 mg, 0,298 mmol, 1,4 equiv.) foram dissolvidos em 2,0 ml de THF. Carbonato de césio (2M em água) (0,32 ml, 0,639 mmol, 3,0 equiv.) e aduto de PdCl2(dppfl)-CH2Cl2 (16 mg, 0,021 mmol, 0,1 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 50 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois extraída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de metanol:acetato de etila de 0:100 a 10:90. O (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 2-[6-[4-(1-etil-4-piperidil)-3-fluoro-fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etila desejado (43 mg, 37% de rendimento) foi obtido como um óleo marrom, MS: m/e = 549,4 (M+H+).
ETAPA 6: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[4-(1-ETIL- 4-PIPERIDIL)-3-FLUORO-FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000245] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 603,6 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[4- (1-etil-4-piperidil)-3-fluoro-fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etila (Exemplo 33, etapa 5) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 34 (2RS)-2-[6-[4-[1-(2,2-DIFLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000246] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 621,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de cloridrato de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 1-il)-2-[4-fluoro-1-oxo-6-[4-(4-piperidil)fenil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 16, etapa 2) e trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila.
EXEMPLO 35 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-[4-[1-(2- METOXIETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000247] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 615,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de cloridrato de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 1-il)-2-[4-fluoro-1-oxo-6-[4-(4-piperidil)fenil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 16, etapa 2) e 1-bromo-2-metoxietano.
EXEMPLO 36 ((2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-[4-[1-(2- FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000248] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 603,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de cloridrato de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 1-il)-2-[4-fluoro-1-oxo-6-[4-(4-piperidil)fenil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 16, etapa 2) e 4-metilbenzenossulfonato de 2-fluoroetila.
EXEMPLO 37 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[3-ETIL-4-(1-ETIL-4- PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 4-(4-BROMO-2-ETIL-FENIL)-3,6-DI-HIDRO-2H-PIRIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000249] O composto título foi obtido como um óleo amarelo claro, MS: m/e = 310,0/312,0 (M-tBu+H +), usando química semelhante à descrita no Exemplo 26, etapa 1, a partir de 4-bromo-2-etil-1-iodobenzeno (CAS 175278- 30-5) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxilato de terc-butila (CAS 286961-14-6).
ETAPA 2: 4-(4-BROMO-2-ETIL-FENIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000250] 4-(4-bromo-2-etil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 37, etapa 1) (1,29 g, 3,35 mmol, pureza = 95%) foi dissolvido em 7,0 ml de acetato de etila e 14 ml de metanol. O frasco foi evacuado três vezes alternadamente e enchido novamente com argônio.
Óxido de platina (IV) (285 mg, 1 mmol, 0,3 equiv., pureza = 80%) foi adicionado cuidadosamente. O frasco foi evacuado, lavado com argônio, evacuado e lavado com hidrogênio. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (balão) à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em isolute® até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano de 0:100 a 10:90. O 4-(4-bromo- 2-etil-fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila desejado (445 mg, 33% de rendimento, pureza = 90%) foi obtido como um sólido esbranquiçado, MS: m/e = 312,0/314,0 (M-tBu+H+).
ETAPA 3: 4-[2-ETIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000251] O composto título foi obtido como uma espuma esbranquiçada, MS: m/e = 360,2 (M-tBu+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 19, etapa 2, a partir de 4-(4-bromo-2-etil-fenil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 37, etapa 2).
ETAPA 4: 4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2- ETOXI-2-OXO-ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]-2-ETIL-FENIL]PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000252] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 631,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 1-il)-2-(4-fluoro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etila (Exemplo 18, etapa 1) e 4-[2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 37, etapa 3).
ETAPA 5: 4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-OXO- 2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]-2-ETIL- FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000253] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS: m/e = 685,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de 4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 2-etoxi-2-oxo-etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]-2-etil-fenil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 37, etapa 4) e tiazol-2-amina.
ETAPA 6: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[3-ETIL-4- (4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000254] O composto título foi obtido como uma espuma marrom, MS: m/e = 585,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de 4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)- 2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]-2-etil-fenil]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 37, etapa 5).
ETAPA 7: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[6-[3-ETIL-4- (1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000255] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 613,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 1-il)-2-[6-[3-etil-4-(4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il- acetamida (Exemplo 37, etapa 6) e iodeto de etila.
EXEMPLO 38 (2RS)-2-[6-[4-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)-3-FLUORO-FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 1-CICLOPROPIL-4-[2-FLUORO-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL]PIPERAZINA
[000256] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 347,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 19, etapa 1 e etapa 2, a partir de 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzeno e dicloridrato de 1-ciclopropilpiperazina.
ETAPA 2: (2RS)-2-[6-[4-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)-3-FLUORO-FENIL]-4- FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000257] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 613,3/615,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 9) e 1-ciclopropil-4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (Exemplo 38, etapa 1).
EXEMPLO 39 (2RS)-2-[6-[4-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)-3-FLUORO-FENIL]-4-CLORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 1-CICLOPROPIL-4-[2-CLORO-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL]PIPERAZINA
[000258] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 363,0/365,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 19, etapa 1 e etapa 2, a partir de 4-bromo-2-cloro-1-iodobenzeno e dicloridrato de 1-ciclopropilpiperazina.
ETAPA 2: (2RS)-2-[6-[4-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)-3-FLUORO-FENIL]-4- CLORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000259] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 650,4/652,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2 e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4- fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 9) e 1-ciclopropil-4-[2-cloro- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (Exemplo 39, etapa 1).
EXEMPLO 40 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)-3-FLUORO-FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000260] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 632,3/634,23 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 9, etapa 4) e 1-ciclopropil-4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (Exemplo 38, etapa 1).
EXEMPLO 41 (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-[4-(2,2-DIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]FENIL]-4-FLUORO-1- OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL- 2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 1-CICLOPROPIL-4-[2-CLORO-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL]PIPERAZINA
[000261] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 387,2/389,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 19, etapa 1 e etapa 2, a partir de 4-bromo-2-cloro-1-iodobenzeno e 1-(2,2- difluoroetil)piperazina.
ETAPA 2: (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-[4-(2,2-DIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]FENIL]-4- FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)- N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000262] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS: m/e = 656,3/658,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-
pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etila (Exemplo 18, etapa 1) e 1-ciclopropil-4-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (Exemplo 41, etapa 1).
EXEMPLO 42 (2RS)-2-[4-FLUORO-6-[4-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)-3-FLUORO-FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000263] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 616,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etila (Exemplo 18, etapa 1) e 1-ciclopropil-4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (Exemplo 38, etapa 1).
EXEMPLO 43 (2RS)-2-[6-[2-(2-CLOROFENIL)ETINIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI- HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000264] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS:
m/e = 532,2/534,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 9, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 1, etapa 8) e 1-cloro-2-etinilbenzeno.
EXEMPLO 44 (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4,4-DIFLUORO-1-PIPERIDIL)METIL]FENIL]ETINIL]-4-FLUORO-1- OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL- 2-IL-ACETAMIDA
[000265] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 631,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 10, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4- fluoro-6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 1, etapa 9) e cloridrato de 4,4-difluoropiperidina.
EXEMPLO 45 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLIZIN-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-(3-FLUORO-4- MORFOLINO-FENIL)-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (2RSL)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLIZIN-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-(3-FLUORO- 4-MORFOLINO-FENIL)-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]ACETONITRILA
[000266] O composto título foi obtido como um óleo marrom claro, MS: m/e = 475,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7- di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)acetonitrila (Exemplo 10, etapa 3) e ácido (3-fluoro-4- morfolinofenil)borônico (CAS 279262-09-8).
ETAPA 2: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLIZIN-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-(3-FLUORO-4- MORFOLINO-FENIL)-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]ACETATO DE SÓDIO
[000267] O composto título foi obtido como um sólido amarelo, MS: m/e = 494,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 10, etapa 4, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)-2-[4-fluoro-6-(3- fluoro-4-morfolino-fenil)-1-oxo-isoindolin-2-il]acetonitrila (Exemplo 45, etapa 1).
ETAPA 3: (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLIZIN-1-IL)-2-[4-FLUORO-6-(3-FLUORO-4- MORFOLINO-FENIL)-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000268] O composto título foi obtido como uma espuma amarela, MS: m/e = 576,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 8, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)-2-[4-fluoro-6-(3- fluoro-4-morfolino-fenil)-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de sódio (Exemplo 45, etapa 2) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 46 (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000269] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 632,3/634,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etila (Exemplo 18, etapa 1) e 1-ciclopropil-4-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (Exemplo 39, etapa 1).
EXEMPLO 47 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-2-[4-FLUORO-1-OXO-6-[2- [4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]ETINIL]ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000270] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 566,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 9, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 1, etapa 8) e 1-etinil-4-(trifluorometil)benzeno.
EXEMPLO 48 (2RS)-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLIZIN-1-IL)-2-[6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-4- FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000271] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 584,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7- di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 10, etapa 5) e 1-etil-
4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina (Exemplo 29, etapa 1).
EXEMPLO 49 (2RS)-2-[6-[3-CLORO-4-[4-(2-FLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000272] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 638,2/640,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-[6-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-4-fluoro-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il- acetamida (Exemplo 18, etapa 4) e 4-metilbenzenossulfonato de 2-fluoroetila.
EXEMPLO 50 (2RS)-2-[6-[3-ETIL-4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]- 2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-2-(4-FLUORO-6-IODO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)ACETATO DE ETILA
[000273] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro,
MS: m/e = 488,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapas 5 e 6, a partir de (2RS)-2-amino-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 8) e usando 5- iodo-3-fluoro-2-metilbenzoato de metila em vez de 5-bromo-3-fluoro-2- metilbenzoato de metila.
ETAPA 2: 4-[4-[2-[(1RS)-2-ETOXI-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-ETIL]-7-FLUORO-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]-2-ETIL- FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000274] (2RS)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il]-2-(4-fluoro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etila (Exemplo 50, etapa 1) (200 mg, 0,41 mmol) e 4-[2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 37, etapa 3) (233 mg, 0,534 mmol, 1,3 equiv., Pureza = 95%) foram dissolvidos em 3,0 mL de tolueno. Carbonato de césio (401 mg, 1,23 mmol, 3 equiv.), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (45 mg, 0,062 mmol, 0,15 equiv.) e água (100 mg, 0,10 mL, 5,55 mmol, 13,5 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 65 ° C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois extraída com acetato de etila e água.
A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 95:5. O 4-[4-[2-[(1RS)-2-etoxi-1-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]-2-etil- fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila desejado (232 mg, 78% de rendimento, pureza = 90 %) foi obtido como uma espuma marrom, MS: m/e = 649,4 (M+H+).
ETAPA 3: 4-[2-ETIL-4-[7-FLUORO-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN- 5-IL]FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000275] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS: m/e = 703,6 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de 4-[4-[2-[(1RS)-2-etoxi-1-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-etil]-7-fluoro-3-oxo-isoindolin-5-il]-2-etil- fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 50, etapa 2) e tiazol-2- amina.
ETAPA 4: (2RS)-2-[6-[3-ETIL-4-(4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2- IL-ACETAMIDA
[000276] O composto título foi obtido como um sólido marrom escuro, MS: m/e = 603,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de 4-[2-etil-4-[7-fluoro-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-fluoro- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-3-oxo- isoindolin-5-il]fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 50, etapa 3).
ETAPA 5: (2RS)-2-[6-[3-ETIL-4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-4-FLUORO-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000277] O composto título foi obtido como uma espuma marrom, MS: m/e = 631,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-[6-[3-etil-4-(4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N- tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 50, etapa 4) e iodeto de etila.
EXEMPLO 51 (2RS)-2-[7-CLORO-4-FLUORO-6-(4-MORFOLINOFENIL)-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- (6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000278] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 593,2/595,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 18, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2,a partir de (2RS)-2-(7-cloro-4-fluoro-6-iodo-1- oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 13, etapa 6) e ácido (4-morfolinofenil)borônico.
EXEMPLO 52 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[3-ETIL-4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]- 2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-(4-CLORO-6-IODO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-[(6R)-6-FLUORO- 6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]ACETATO DE ETILA
[000279] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 504,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 6, a partir de (2RS)-2-amino-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 8) e 2-
(bromometil)-3-cloro-5-iodo-benzoato de metila (Exemplo 9, etapa 3).
ETAPA 2: 4-[4-[7-CLORO-2-[(1RS)-2-ETOXI-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]-2-ETIL- FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000280] (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6- fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 52, etapa 1) (115 mg, 0,205 mmol, pureza = 90%) e 4-[2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 37, etapa 3) (126 mg, 0,288 mmol, 1,4 equiv., pureza = 95%) foram dissolvidos em 2,5 ml de THF. Carbonato de césio (201 mg, 0,616 mmol, 3 equiv.), aduto de PdCl2(dppf)CH2Cl2 (25 mg, 0,031 mmol, 0,15 equiv.) e 0,50 ml de água foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 65 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois extraída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em isolute® até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 95:5. O 4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-2-etoxi-1- [(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-etil]-3-oxo- isoindolin-5-il]-2-etil-fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila desejado (132 mg, 87% de rendimento, pureza = 90 %) foi obtido como um óleo marrom claro, MS: m/e = 665,4 (M+H+).
ETAPA 3: 4-[4-[7-CLORO-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN- 5-IL]-2-ETIL-FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000281] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS: m/e = 719,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de 4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-2-etoxi-1-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-etil]-3-oxo-isoindolin-5-il]-2-etil- fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 52, etapa 2) e tiazol-2- amina.
ETAPA 4: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[3-ETIL-4-(4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2- IL-ACETAMIDA
[000282] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS:
m/e = 619,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de 4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-3-oxo-isoindolin-5-il]-2- etil-fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 52, etapa 3).
ETAPA 5: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[3-ETIL-4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000283] O composto título foi obtido como uma espuma marrom, MS: m/e = 647,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-6-[3-etil-4-(4-piperidil)fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N- tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 52, etapa 4) e iodeto de etila.
EXEMPLO 53 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)- 6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]ACETATO DE
ETILA
[000284] O composto título foi obtido como uma espuma branca, MS: m/e = 565,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6- fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 52, etapa 1) e 1-etil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina (Exemplo 29, etapa 1).
ETAPA 2: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2- IL-ACETAMIDA
[000285] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 619,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 53, etapa 1) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 54 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-CICLOPROPIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2- IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 4-[4-[7-CLORO-2-[(1RS)-2-ETOXI-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN-5- IL]FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000286] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 637,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2- [(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 52, etapa 1) e 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
ETAPA 2: 4-[4-[7-CLORO-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN- 5-IL]FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000287] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 691,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de 4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-2-etoxi-1-[(6R)-6-fluoro- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-etil]-3-oxo-isoindolin-5- il]fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 54, etapa 1) e tiazol-2- amina.
ETAPA 3: (2RS)-2-[4-CLORO-1-OXO-6-[4-(4-PIPERIDIL)FENIL]ISOINDOLIN-2-IL]-2- [(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000288] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 591,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de 4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-3-oxo-isoindolin-5- il]fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 54, etapa 2).
ETAPA 4: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-CICLOPROPIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000289] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 631,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 27, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-1-oxo-6-[4-(4-piperidil)fenil]isoindolin-2-il]- 2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il- acetamida (Exemplo 54, etapa 3) e (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano.
EXEMPLO 55 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[1-(2-FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2- IL-ACETAMIDA
[000290] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 637,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-1-oxo-6-[4-(4-piperidil)fenil]isoindolin-2-il]- 2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida (Exemplo 54, etapa 3) e 4-metilbenzenossulfonato de 2-fluoroetila.
EXEMPLO 56 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[1-(2-CIANOETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2- IL-ACETAMIDA
[000291] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 644,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-1-oxo-6-[4-(4-piperidil)fenil]isoindolin-2-il]- 2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il- acetamida (Exemplo 54, etapa 3) e 3-bromopropanonitrila.
EXEMPLO 57 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[3-ETIL-4-[1-(2-FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000292] O composto título foi obtido como uma espuma branca, MS: m/e = 665,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4,
etapa 4, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-6-[3-etil-4-(4-piperidil)fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N- tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 52, etapa 4) e 4-metilbenzenossulfonato de 2- fluoroetila.
EXEMPLO 58 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[1-(2-FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 1-(2-FLUOROETIL)-4-[4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)FENIL]PIPERIDINA
[000293] O composto título foi obtido como um sólido vermelho escuro, MS: m/e = 334,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, e Exemplo 19, etapa 2, a partir de 4-(4- bromofenil)piperidina e 4-metilbenzenossulfonato de 2-fluoroetila.
ETAPA 2: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[1-(2-FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000294] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro,
MS: m/e = 619,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-iodo-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 9, etapa 4) e 1-(2-fluoroetil)-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina (Exemplo 58, etapa 1).
EXEMPLO 59 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[1-(2,2-DIFLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-(4-CLORO-6-BROMO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-[(6R)-6-FLUORO- 6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]ACETATO DE ETILA
[000295] O composto título foi obtido como um óleo amarelo, MS: m/e = 474,0/476,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 6, a partir de (2RS)-2-amino-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 8) e 5-bromo-2- (bromometil)-3-cloro-benzoato de metila (Exemplo 6, etapa 1).
ETAPA 2: 1-(2,2-DIFLUOROETIL)-4-(4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)FENIL)PIPERIDINA
[000296] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro,
MS: m/e = 352,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, e Exemplo 19, etapa 2, a partir de 4-(4-bromofenil)piperidina e trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila.
ETAPA 3: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[1-(2,2-DIFLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000297] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 655,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, e Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-bromo-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 59, etapa 1) e 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina (Exemplo 59, etapa 2).
EXEMPLO 60 (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- (6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
ETAPA 1: 5-AMINO-3-BROMO-2-CLORO-6-METIL-BENZOATO DE ETILA
[000298] O composto título foi obtido como um óleo incolor, MS: m/e = 293,7 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 13, etapa 3, a partir de ácido 6-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico e NBS.
ETAPA 2: 3-BROMO-2,5-DICLORO-6-METIL-BENZOATO DE ETILA
[000299] 5-amino-3-bromo-2-cloro-6-metil-benzoato de etila (Exemplo 60, etapa 1) (40 g, 136,7 mmol) foi dissolvido em 200 ml de dioxano e 40 ml de água. 200 ml de HCl a 30% em água e nitrito de sódio (10,4 g, 150,4 mmol, 1,1 equiv.) foram adicionados a 0-5 °C. A mistura foi agitada por 1 hora e cloreto cuproso (14,9 g, 150,4 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0-5 °C por 1 hora. A mistura de reação foi extraída com água e três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura para se obter o produto desejado (35 g, 82% de rendimento) como um óleo incolor.
ETAPA 3: 5-BROMO-2-(BROMOMETIL)-3,6-DICLORO-BENZOATO DE ETILA
[000300] O composto título foi obtido como uma goma verde clara usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 5, a partir de 3- bromo-2,5-dicloro-6-metil-benzoato de etila (Exemplo 60, etapa 2).
ETAPA 4: (2RS)-2-(6-BROMO-4,7-DICLORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-(6,7-DI-HIDRO- 5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE ETILA
[000301] O composto título foi obtido como um sólido cinza, MS: m/e = 472,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 6, a partir de (2RS)-2-amino-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il)acetato de etila (Exemplo 1, etapa 3) e 5-bromo-2-(bromometil)-3,6-dicloro- benzoato de etila (Exemplo 60, etapa 3).
ETAPA 5: (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN- 2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE ETILA
[000302] O composto título foi obtido como um sólido ceroso marrom, MS: m/e = 581,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4,7-dicloro-1-oxo-isoindolin- 2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 60, etapa 5) e 1-etil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina (Exemplo 29, etapa 1).
ETAPA 6: (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000303] O composto título foi obtido como um sólido amarelo claro, MS: m/e = 635,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[4,7-dicloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 60, etapa 5) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 61 (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- [(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA ETAPA 1: CLORIDRATO DE (2RS)-2-AMINO-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]ACETATO DE ETILA
[000304] O composto título foi obtido como um sólido branco, usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 4, a partir de (2RS)-2-amino-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il]acetato de etila (Exemplo 17, etapa 8).
ETAPA 2: (2RS)-2-(6-BROMO-4,7-DICLORO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-2-[(6R)-6- FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]ACETATO DE ETILA
[000305] O composto título foi obtido como um sólido esbranquiçado, MS: m/e = 492,1 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 6, a partir de cloridrato de (2RS)-2-amino-2-[(6R)- 6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 61, etapa 1) e 5-bromo-2-(bromometil)-3,6-dicloro-benzoato de etila (Exemplo 60, etapa 3).
ETAPA 3: (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN- 2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]ACETATO
DE ETILA
[000306] O composto título foi obtido como um sólido ceroso marrom, MS: m/e = 599,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4,7-dicloro-1-oxo-isoindolin- 2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 61, etapa 2) e 1-etil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)piperidina (Exemplo 29, etapa 1).
ETAPA 4: (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-(1-ETIL-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000307] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 655,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[4,7-dicloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 61, etapa 3) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 62 (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-[1-(2-FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-[1-(2-FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)ACETATO DE
ETILA
[000308] O composto título foi obtido como uma espuma esbranquiçada, MS: m/e = 599,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4,7-dicloro-1- oxo-isoindolin-2-il)-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 60, etapa 4) e 1-(2-fluoroetil)-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina (Exemplo 58, etapa 1).
ETAPA 2: (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-[1-(2-FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1- OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-(6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL)-N-TIAZOL- 2-IL-ACETAMIDA
[000309] O composto título foi obtido como um sólido marrom claro, MS: m/e = 653,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[4,7-dicloro-6-[4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1- oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)acetato de etila (Exemplo 62, etapa 1) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 63 (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-[1-(2-FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-[1-(2-FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]ACETATO DE ETILA
[000310] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 617,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4,7-dicloro-1-oxo-isoindolin- 2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 61, etapa 2) e 1-(2-fluoroetil)-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina (Exemplo 58, etapa 1).
ETAPA 2: (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-[4-[1-(2-FLUOROETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1- OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL- 1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000311] O composto título foi obtido como um sólido esbranquiçado, MS: m/e = 673,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[4,7-dicloro-6-[4-[1-(2- fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 63, etapa 1) e tiazol-2-
amina.
EXEMPLO 64 (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-(4-MORFOLINOFENIL)-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6- FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-(4-MORFOLINOFENIL)-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- [(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]ACETATO DE ETILA
[000312] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 573,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(6-bromo-4,7-dicloro-1-oxo-isoindolin- 2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 61, etapa 2) e ácido (4-morfolinofenil)borônico.
ETAPA 2: (2RS)-2-[4,7-DICLORO-6-(4-MORFOLINOFENIL)-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2- [(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-
ACETAMIDA
[000313] O composto título foi obtido como um sólido marrom, MS: m/e = 627,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[4,7-dicloro-6-(4-morfolinofenil)-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 64, etapa 1) e tiazol-2-amina.
EXEMPLO 65 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[(3R,4R)-1-ETIL-3-FLUORO-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA E (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[(3S,4S)-1-ETIL-3-FLUORO- 4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: (3R,4R)-4-[4-[7-CLORO-2-[(1RS)-2-ETOXI-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI- HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN-5- IL]FENIL]-3-FLUORO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA E (3S,4S)-4-[4-[7- CLORO-2-[(1RS)-2-ETOXI-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2- C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]-3-FLUORO-PIPERIDINA- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000314] Os compostos títulos foram obtidos como uma mistura e como uma espuma marrom, MS: m/e = 655,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6- bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 59, etapa 1) e uma mistura de (3R,4R)- 3-fluoro-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila e (3S,4S)-3-fluoro-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 32, etapa
3).
ETAPA 2: (3R,4R)-4-[4-[7-CLORO-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN- 5-IL]FENIL]-3-FLUORO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA E (3S,4S)-4-[4- [7-CLORO-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL- 1-IL]-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]-3-FLUORO- PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000315] Os compostos títulos foram obtidos como uma mistura e como uma espuma marrom, MS: m/e = 709,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de uma mistura de (3R,4R)-4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-2-etoxi-1-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-etil]-3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]-3-fluoro- piperidina-1-carboxilato de terc-butila e (3S,4S)-4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-2-etoxi-1- [(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-etil]-3-oxo- isoindolin-5-il]fenil]-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 65, etapa 1) e tiazol-2-amina.
ETAPA 3: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[(3R,4R)-3-FLUORO-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA E (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[(3S,4S)-3-FLUORO-4- PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000316] Os compostos títulos foram obtidos como uma mistura e como uma espuma marrom, MS: m/e = 609,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de uma mistura de (3R,4R)-4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il]-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]-3-fluoro- piperidina-1-carboxilato de terc-butila e (3S,4S)-4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-1-[(6R)- 6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]- 3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 65, etapa 2).
ETAPA 4: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[(3R,4R)-1-ETIL-3-FLUORO-4-PIPERIDIL]FENIL]-1- OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL- 1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA E (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[(3S,4S)-1-ETIL-3- FLUORO-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI- HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000317] Os compostos títulos foram obtidos como uma mistura e como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 637,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 4, etapa 4, a partir de uma mistura de (2RS)-2-[4-cloro-6-[4-[(3R,4R)-3-fluoro-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2- [(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida e (2RS)-2-[4-cloro-6-[4-[(3S,4S)-3-fluoro-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2- [(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 65, etapa 3) e iodeto de etila.
EXEMPLO 66 (2RS)-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-[4- FLUORO-6-[2-[4-[[4-(HIDROXIMETIL)-1-PIPERIDIL]METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: [1-[(4-ETINILFENIL)METIL]-4-PIPERIDIL]METANOL
[000318] O composto título foi obtido como um óleo viscoso laranja, MS: m/e = 230,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 10, a partir de 4-etinilbenzaldeído e 4-piperidilmetanol. ETAPA 2: (2RS)-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-2-(4-FLUORO-6-IODO-1-OXO-ISOINDOLIN-2-IL)-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000319] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 542,0 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de (2RS)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-(4-fluoro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etila (Exemplo 50, etapa 1) e tiazol-2-amina.
ETAPA 3: (2RS)-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-2-[4-FLUORO-6-[2-[4-[[4-(HIDROXIMETIL)-1-PIPERIDIL]METIL]FENIL]ETINIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000320] O composto título foi obtido como um sólido esbranquiçado, MS: m/e = 643,5 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 9, a partir de (2RS)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-(4-fluoro-6-iodo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-tiazol-2- il-acetamida (Exemplo 66, etapa 2) e [1-[(4-etinilfenil)metil]-4-piperidil]metanol (Exemplo 66, etapa 1).
EXEMPLO 67 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-ETIL-3,3-DIFLUORO-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA ETAPA 1: 4-(4-BROMOFENIL)-3-OXO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000321] 4-(4-bromofenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila (CAS 273727-44-9) (500 mg, 1,4 mmol) foi combinado com 15 ml de diclorometano e resfriado a 0 °C. Periodinano de Dess-Martin (solução a 15% em diclorometano) (5,95 g, 4,37 ml, 2,11 mmol, 1,5 equiv.) foi adicionado a 0
°C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em diclorometano e extraída com água e solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadas com solução de Na 2S2O3.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano de 0:100 a 50:50. O 4-(4-bromofenil)-3-oxo-piperidina- 1-carboxilato de terc-butila desejado (450 mg, 72% de rendimento, pureza = 80%) foi obtido como um óleo incolor, MS: m/e = 300,0 (M-tBu+H+).
ETAPA 2: 4-(4-BROMOFENIL)-3,3-DIFLUORO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-
BUTILA
[000322] Em um frasco de fundo redondo de plástico de 100 mL, uma mistura de 4-(4-bromofenil)-3-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 67, etapa 1) (875 mg, 2,47 mmol), tri-hidrofluoreto de trietilamina (CAS 73602-61-6) (1,19 g, 1,21 ml, 7,41 mmol, 3 equiv.) e XtalFluor-E® (CAS 63517-29-3) (1,13 g, 4,94 mmol, 2 equiv.) em 40ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com solução de NaHCO3 saturado, agitada por 10 min e, em seguida, extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano de 0:100 a 30:70. O 4-(4- bromofenil)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila desejado (680 mg,
70% de rendimento, pureza = 95%) foi obtido como um óleo incolor, MS: m/e = 320,0 (M-tBu+H+).
ETAPA 3: 3,3-DIFLUORO-4-[4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)FENIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000323] O composto título foi obtido como um óleo incolor, MS: m/e = 324,1 (M-tBu+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 19, etapa 2, a partir de 4-(4-bromofenil)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 67, etapa 2).
ETAPA 4: 4-[4-[7-CLORO-2-[(1RS)-2-ETOXI-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN-5-IL]FENIL]-3,3- DIFLUORO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000324] O composto título foi obtido como uma espuma esbranquiçada, MS: m/e = 673,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 52, etapa 2, a partir de (2RS)-2-(4-cloro-6-bromo-1-oxo- isoindolin-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etila (Exemplo 59, etapa 1) e 3,3-difluoro-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 67, etapa 3).
ETAPA 5: 4-[4-[7-CLORO-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H- PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-2-OXO-2-(TIAZOL-2-ILAMINO)ETIL]-3-OXO-ISOINDOLIN- 5-IL]FENIL]-3,3-DIFLUORO-PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000325] O composto título foi obtido como uma espuma marrom clara, MS: m/e = 727,3 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 2, a partir de 4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-2-etoxi-1-[(6R)-6-fluoro- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-etil]-3-oxo-isoindolin-5-il]fenil]- 3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 67, etapa 4) e tiazol-2-amina.
ETAPA 6: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(3,3-DIFLUORO-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000326] O composto título foi obtido como uma espuma marrom, MS: m/e = 627,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 3, etapa 3, a partir de 4-[4-[7-cloro-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil]-3-oxo-isoindolin-5- il]fenil]-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 67, etapa 5).
ETAPA 7: (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-(1-ETIL-3,3-DIFLUORO-4-PIPERIDIL)FENIL]-1-OXO- ISOINDOLIN-2-IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1- IL]-N-TIAZOL-2-IL-ACETAMIDA
[000327] O composto título foi obtido como um sólido esbranquiçado, MS: m/e = 655,2 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 10, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-6-[4-(3,3-difluoro- 4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (Exemplo 67, etapa 6) e acetaldeído.
EXEMPLO 68 (2RS)-2-[4-CLORO-6-[4-[1-(2-HIDROXIETIL)-4-PIPERIDIL]FENIL]-1-OXO-ISOINDOLIN-2- IL]-2-[(6R)-6-FLUORO-6,7-DI-HIDRO-5H-PIRROLO[1,2-C]IMIDAZOL-1-IL]-N-TIAZOL-2- IL-ACETAMIDA
[000328] O composto título foi obtido como um sólido branco, MS: m/e = 635,4 (M+H+), usando química semelhante à descrita no Exemplo 1, etapa 10, a partir de (2RS)-2-[4-cloro-1-oxo-6-[4-(4-piperidil)fenil]isoindolin-2-il]- 2-[(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida (Exemplo 54, etapa 3) e 2-hidroxiacetaldeído.
1 Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2): 127-37 2 Ciardiello, F., and Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment.
The New England Journal of Medicine 358, 1160-1174. 3Paez, J. et al. (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500. 4 Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3): 169-81. 5 Thress, K. S. et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560–562 (2015) 6 Wang et al. EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2016; 9: 59 7 Yang et al, Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non–Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310 8 Lu et al. Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry, https://doi.org/10.1002/med.21488, Med Res Rev 2018; 1-32 9 Jia et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitoRS, June 2016, Nature 534, 129-132. 10 WO2009158369 11 WO2016183534 12 Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099 13 IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A.
Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). 14 CAS 869113-97-3 15 CAS 2090424-20-5 16 CAS 457613-78-4 17 CAS 919347-67-4 18 CAS 1522778-35-3 19 CAS 656257-45-3 20 CAS 1430472-07-3
21 CAS 1702698-94-9 22 CAS 27628-46-2
23 CAS 899821-27-3

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO DE FÓRMULA I: ( )m B
C ( )p
A
I caracterizado por: L ser ausente ou –(C≡C)–, A ser ( )n , B ser arila ou heteroarila, C ser heteroarila, Y ser N, C(OH) ou CH, R1 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) amino, ii) C1-6-alquila, iii) C1-6-alcóxi, iv) ciano, v) halogênio, vi) halogênio-C1-6-alquila, vii) halogênio-C1-6-alcóxi, e viii) hidróxi;
R2 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) -(CH2)k-N(R4,R5),
ii) -(C=O)-N(R4,R5),
iii) halogênio,
iv) halogênio-C1-6-alquila,
v) -NH-(C=O)-C1-6-alquila, e vi) C1-6-alquila, opcionalmente substituída por OH;
R3 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) amino,
ii) C1-6-alquila,
iii) C1-6-alcóxi,
iv) ciano,
v) halogênio,
vi) halogênio-C1-6-alquila,
vii) halogênio-C1-6-alcóxi, e viii) hidróxi;
R4 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) H, e ii) C1-6-alquila;
R5 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em i) H, ii) C1-6-alquila, e iii) -(C=O)-C1-6-alquila;
ou R4 e R5 formarem em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três R6;
R6 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ix) –OH,
x) halogênio,
xi) C3-8-cicloalquila,
xii) halogênio-C1-6-alquila,
xiii) C1-6-alcóxi-C1-6-alquila,
xiv) ciano-C1-6-alquila,
xv) C1-6-alquila, e xvi) -(C=O)-C1-6-alquila;
R7 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em vi) H,
vii) halogênio,
viii) halogênio-C1-6-alcóxi,
ix) C1-6-alcóxi, e x) C1-6-alquila;
R8 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em v) H,
vi) halogênio,
vii) C1-6-alcóxi, e viii) C1-6-alquila; R9 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em vi) H, vii) halogênio, viii) halogênio-C1-6-alcóxi, ix) C1-6-alcóxi, e x) C1-6-alquila; k ser 0, 1 ou 2, n ser 0, 1, 2, 3 ou 4; m ser 0, 1 ou 2, p ser 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: L ser ausente ou –(C≡C)–, A ser , B ser arila ou heteroarila, C ser heteroarila, Y ser N ou CH, R2 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em iv) -(CH2)k-N(R4,R5), v) halogênio-C1-6-alquila, e vi) C1-6-alquila, opcionalmente substituída por OH; R4 e R5 formarem em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três R6; R6 ser cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em vi) –OH, vii) halogênio, viii) C3-8-cicloalquila, ix) halogênio-C1-6-alquila, x) C1-6-alcóxi-C1-6-alquila, xi) ciano-C1-6-alquila, e xii) C1-6-alquila; R7 ser H ou halogênio; R8 ser H; R9 ser halogênio; k ser 0 ou 1; n ser 0; m ser 1; p ser 0.
3. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por A ser: , em particular em que: Y é N ou CH, e
Ra, Rb, Rc ou Rd são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em i) H, ii) amino, iii) C1-6-alquila, iv) C1-6-alcóxi, v) ciano, vi) halogênio, vii) halogênio-C1-6-alquila, viii) halogênio-C1-6-alcóxi, e ix) hidroxila; mais particularmente, em que A é 6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-ila ou 6,7-Di-hidro-5H-pirrolizin-1-ila.
4. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por B ser arila, em particular fenila.
5. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por B ser heteroarila, em particular piridinila.
6. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por C ser heteroarila, em particular tiazolila.
7. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por n ser 0.
8. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por m ser 1.
9. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por p ser 0.
10. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R2 ser -(CH2)k-N(R4,R5), k ser 0 ou 1 e R4 e R5 formarem em conjunto com o N ao qual eles estão ligados uma heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por R6.
11. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R2 ser -(CH2)k-N(R4,R5), k ser 0 ou 1 e R4 e R5 formarem em conjunto com o N ao qual eles estão ligados piperazinila, piperidinila ou morfolino, em que piperazinila, piperidinila ou morfolino são opcionalmente substituídas por R6.
12. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)-2-[4-fluoro-6-[2-[4-[(4- hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6- [2-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il- acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6- [2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il- acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1- oxo-6-(4-piperazin-1-ilfenil)isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
(2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6- [4-(4-hidroxi-1-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6- [2-[4-(hidroximetil)fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1- oxo-6-[2-[4-(1-piperidilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[4-(4- etilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[6-(4- etilpiperazin-1-il)-3-piridil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[4-cloro-6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1- oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il- acetamida, (2RS)-2-[4-cloro-6-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-1-oxo-isoindolin-2- il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[4-cloro-6-[4-(4-hidroxi-1-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2- il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida, (2RS)-2-[4-cloro-6-[6-(4-hidroxi-1-piperidil)-3-piridil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il- acetamida, e (2RS)-2-[7-cloro-4-fluoro-6-[2-[4-[(4-hidroxi-1- piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida.
13. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-[4-cloro-1-oxo-6-[2-[4-(1-piperidilmetil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-2-
(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[4-(1-etil-4-
piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-fluoro-6-[2-[4-[(4-hidroxi-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-
tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-
2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-[rac-(3R)-3-metilpiperazin-1-il]fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-[rac-(3R)-4-etil-3-metil-piperazin-1-il]fenil]-4-fluoro-
1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-[(1-etil-4-piperidil)oxi]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-
(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-(3-cloro-4-morfolino-fenil)-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-
(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-
2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-(3-cloro-4-morfolino-fenil)-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-
(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-[rac-(3R)-4-etil-3-metil-piperazin-1-il]fenil]-4-fluoro-
1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-
1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida; 2-[6-[4-(1-etil-4-piperidil)-3-fluoro-fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[4-(1-ciclopropil-4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(1-ciclopropil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-
di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-
(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1-oxo-6-
[4-[rac-(3R,4R)-1-etil-3-fluoro-4-piperidil]fenil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[4-(1-etil-4-
piperidil)-3-fluoro-fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[4-[1-(2,2-difluoroetil)-4-piperidil]fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-[4-[1-(2-
metoxietil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-6-[4-[1-(2-
fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[6-[3-etil-4-(1-etil-4-
piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-fluoro-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-
tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-
tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-fluoro-fenil]-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]fenil]-4-fluoro-1-
oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[2-(2-clorofenil)etinil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-
hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[2-[4-[(4,4-difluoro-1-piperidil)metil]fenil]etinil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)-2-[4-fluoro-6-(3-fluoro-4-morfolino-
fenil)-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[6-[3-cloro-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-2-[4-fluoro-1-oxo-6-
[2-[4-(trifluorometil)fenil]etinil]isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolizin-1-il)-2-[6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-4-
fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-tiazol-2-il-acetamida; 2-[6-[3-cloro-4-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]fenil]-4-fluoro-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[6-[3-etil-4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-4-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-il]-
2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[7-cloro-4-fluoro-6-(4-morfolinofenil)-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-(6,7-
di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[3-etil-4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-
[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-
(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-(1-ciclopropil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-
2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-[1-(2-cianoetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4-cloro-6-[3-etil-4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-
isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-
tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2-
il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[4-cloro-6-[4-[1-(2,2-difluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin- 2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-
acetamida;
2-[4,7-dicloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2- (6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida; 2-[4,7-dicloro-6-[4-(1-etil-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin-2-il]-2- [rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il- acetamida; 2-[4,7-dicloro-6-[4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin- 2-il]-2-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida; 2-[4,7-dicloro-6-[4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin- 2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il- acetamida; 2-[4,7-dicloro-6-(4-morfolinofenil)-1-oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)- 6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida; 2-[4-cloro-1-oxo-6-[4-[rac-(3R,4R)-1-etil-3-fluoro-4- piperidil]fenil]isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida; 2-[4-fluoro-6-[2-[4-[[4-(hidroximetil)-1-piperidil]metil]fenil]etinil]-1- oxo-isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1- il]-N-tiazol-2-il-acetamida; 2-[4-cloro-6-[4-(1-etil-3,3-difluoro-4-piperidil)fenil]-1-oxo-isoindolin- 2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il- acetamida; 2-[4-cloro-6-[4-[1-(2-hidroxietil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo-isoindolin-2- il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il- acetamida.
14. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
2-[4-cloro-6-[3-etil-4-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]fenil]-1-oxo- isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N- tiazol-2-il-acetamida; 2-[4-cloro-1-oxo-6-[4-[rac-(3R,4R)-1-etil-3-fluoro-4- piperidil]fenil]isoindolin-2-il]-2-[rac-(6R)-6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida.
15. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para uso como substância terapeuticamente ativa.
16. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para uso no tratamento terapêutico e/ou profilático de câncer, em particular câncer de pulmão de células não pequenas.
17. COMPOSTO DE FÓRMULA I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de câncer, em particular câncer de pulmão de células não pequenas.
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável.
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