ES2969591T3

ES2969591T3 - Inhibidores de kars dependientes de akr1c3 tricíclicos

Info

Publication number: ES2969591T3
Application number: ES20753456T
Authority: ES
Inventors: Chris Adair; Tracy Chen; Jian Ding; Christy Fryer; Yuko Isome; Marie-Helene Larraufie; Katsumasa Nakajima; Nik Savage; Ariel Sterling Twomey
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2019-08-01
Filing date: 2020-07-31
Publication date: 2024-05-21
Anticipated expiration: 2040-07-31
Also published as: CN114206870A; ECSP22005621A; DK4013500T3; JOP20220020A1; KR20220025845A; US11970497B2; HUE064882T2; PT4013500T; SI4013500T1; TW202120507A; EP4013500B1; LT4013500T; CO2022000370A2; RS65068B1; JP2021527113A; US20220315582A1; WO2021005586A1; PL4013500T3; IL287792A; CA3139940A1

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos tricíclicos que son inhibidores de KARS dependientes de AKR1C3, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas y medicamentos que los contienen, y su uso en enfermedades y trastornos mediados por un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de kars dependientes de akr1c3 tricíclicos

Campo de la invención

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos tricíclicos que son útiles como inhibidores de KARS dependientes de AKR1C3. La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a métodos para usar dichos compuestos en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, y a medicamentos que los contienen, así como a su uso en enfermedades y trastornos mediados por un inhibidor de KARS dependiente de AKR1 C3.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La vía NFE2L2/NRF2-KEAP1 tiene una fuerte base genética en el cáncer. El esfuerzo de secuenciación TCGA informó que esta vía estaba alterada en el 34 % de los carcinomas epidermoides de pulmón (Hammerman P. S.et al.,"Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers".Nature489, 519-525 (2012)). Además, TCGA y otros grupos han informado de una mutación significativa de esta vía en otras indicaciones de tumores sólidos, incluido el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y el carcinoma hepatocelular. La activación aberrante de la vía NRF2 puede ocurrir por alteraciones genéticas de ganancia de función en NRF2 o alteraciones genéticas de pérdida de función en KEAP1 o CUL3 que conducen a la estabilización de NRF2 y a una expresión elevada de sus genes diana. La transcripción descontrolada de esos genes diana confiere ventajas a las células cancerosas como malignidad y protección contra el estrés oxidativo, quimioterapia y radioterapia (Jaramillo M. C., Zhang D. D. "The emerging role of the Nrf2-Keap1 signaling pathway in cancer Genes Dev". 27, 2179-2191 (2013)). La actividad de NRF2 agravada en tumores se ha asociado con un mal pronóstico (Shibata T., Ohta T., Tong K. I., Kokubu A., Odogawa R., Tsuta K., Asamura H., Yamamoto M., Hirohashi S. "Cancer related mutations in NRF2 impair its recognition by Keap1-Cul3 E3 ligase and promote malignancy". Proc Natl Acad Sci EE. UU. 105, 13568-13573 (2008)). Hasta donde sabemos, actualmente no existe ninguna terapia aprobada para atacar selectivamente los cánceres con alteraciones genéticas en la vía NRF2/KEAP1, lo que, por tanto, representa una necesidad médica no cubierta.

La aldehído ceto reductasa 1C3 (AKR1 C3) es uno de los numerosos genes diana del factor de transcripción NRF2, cuya expresión está regulada positivamente en los cánceres con NRF2/KEAP1 mutada (MacLeod A. K., Acosta-Jiménez L., Coates P. J., McMahon M., Carey F. A., Honda T., Henderson C. J. y Wolf C. R. Las aldo-ceto reductasas son biomarcadores de la actividad de<n>RF2 y se sobreexpresan de manera coordinada en el cáncer de pulmón no microcítico. Br J Cancer 115, 1530-1539 (2016)).<a>K<r>1C3 (también denominada 3a(17p)-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2) es una cetoesteroide reductasa dependiente de NADP(H), que forma parte de la superfamilia de las aldo-ceto reductasas (AKR), que también desempeña un papel en el metabolismo y la señalización de las hormonas esteroides, así como la desintoxicación xenobiótica. Algunos sustratos conocidos para AKR1C3 son los sustratos endógenos 5adihidrotestosterona, A4-androsteno-3,17-diona y progesterona (Penning T. M., Burczynski M. E., Jez J. M., Hung C. F., Lin H. K., Ma H., Moore M., Palackal N., Ratnam K. "Human 3a-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms (AKR1C1-AKR1C4) of the aldo-keto reductase superfamily: functional plasticity and tissue distribution reveals roles in the inactivation and formation of male and female sex hormones". Biochem. J. 351, 67-77 (2000)), así como los profármacos sintéticos cumberona (Halim M., Yee D. J., Sames D. "Imaging Induction of Cytoprotective Enzymes in Intact Human Cells: Coumberone, a Metabolic Reporter for Human AKR1C Enzymes Reveals Activation by Panaxytriol, an Active Component of Red Ginseng" J. Am. Chem. Soc.130, 14123-14128 (2008)), PR104 (Jamieson S. M., Gu Y., Manesh D. M., El-Hoss J., Jing D., Mackenzie K. L., Guise C. P., Foehrenbacher A., Pullen S. M., Benito J., Smaill J. B., Patterson A. V., Mulaw M. A., Konopleva M., Bohlander S. K., Lock R. B., Wilson W.R. Un nuevo ensayo fluorométrico para la aldo-ceto reductasa 1C3 predice la activación metabólica del profármaco PR-104A de mostaza nitrogenada en células de leucemia humana. Biochem Pharmacol. 88, 36-45 (2014)) y TH3424/OBI3424 (documento WO 2016/145092 A1 de Threshold pharmaceuticals). Los presentes inventores informan sobre la identificación de compuestos de cetonas tricíclicas que AKR1C3 convierte en inhibidores de lisina ARNt sintetasa (KARS) en presencia de NADPH. La lisina ARNt sintetasa es una enzima ubicua esencial para la síntesis de proteínas que forma parte del complejo multi-ARNt sintetasa.

Los inhibidores de KARS dependientes de AKR1C3 proporcionan una estrategia atractiva para tratar selectivamente tumores que sobreexpresan AKR1C3 en comparación con tejidos normales, tales como los cánceres con NRF2/KEAP1 mutada y otros tipos de cánceres que sobreexpresan AKR1C3 (Guise C. P., Abbattista M. R., Singleton R. S., Holford S. D., Connolly J., Dachs G. U., Fox S. B., Pollock R., Harvey J., Guilford P., Doñate F., Wilson W. R., Patterson A. V. "The bioreductive prodrug PR-104A is activated under aerobic conditions by human aldo-keto reductase 1C3". Cancer Res.70,1573-1584 (2010)) tales como cánceres de mama (Lewis M. J., Wiebe J. P., Heathcote J. G. "Expression of progesterone metabolizing enzyme genes (AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, SRD5A1, SRD5A2) is altered in human breast carcinoma". BMC Cancer 4, 27 (2004)) y cánceres de próstata (Fung K. M., Samara E. N. S., Wong C., Metwalli A., Krlin R., Bane B., Liu C. Z., et al. "Increased expression of type 23a-hydroxysteroid dehydrogenase/type 517p-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1C3) and its relationship with androgen receptor in prostate carcinoma". Endocr Relat Cáncer 13,169-180 (2006)).

J. Acquavivaet al.,Molecular Cancer Therapeutics, vol. 11, n.° 12, 1 de diciembre de 2012, páginas 2633-2643 hablan sobre el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico con mutación de KRAS mediante el inhibidor Hsp50 Ganetespib; Vladimir V Kouznetsovet al.,Letters in Drug Design and Discovery, vol. 7, n.° 10, 10 de diciembre de 2010, páginas 710 715 se refiere a los derivados 3',4'-dihidroespiro[piperidin-4,2'-(1'H)quinolina] como agentes antioxidantes con propiedades inhibidoras de la acetilcolinesterasa.

Vargas Mendezet al.,Central European Journal of Chemistry, Central European Science Journals, vol. 9, n.° 5, 24 de julio de 2011, páginas 877-885 analiza la migración intramolecular de N a N-acilo en sistemas conformacionalmente móviles de 1'-acil-1-bencil-3',4'-dihidro-1'-espiro piperidin-4,2'-quinolina promovidos por condiciones de desbencilación.

Vargas Mendezet al.,Tetrahedron Letters, vol. 48, n.° 14, páginas 2509-2512, se refiere a una síntesis de nuevos armazones de 1-H-4'-metil-3',4'-dihidroespiro[piperidin-4,2'(1'H)quinolina].

Actualmente no existe ninguna terapia aprobada que pueda atacar selectivamente cánceres con alteración de NRF2/KEAP1 o cánceres con alta expresión de AKR1C3. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar tratamientos nuevos y/o alternativos para el tratamiento de pacientes con cáncer, incluido el inhibidor selectivo de KARS dependiente de la AKR1C3 reductasa.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los inhibidores de KARS dependientes de AKR1C3 proporcionan nuevos tratamientos y terapias para pacientes que padecen cánceres con alteraciones genéticas en la vía NRF2/KEAP1. La invención proporciona compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y combinaciones de los mismos, compuestos que son inhibidores de KARS dependientes de AKR1C3 que se convierten en inhibidores de lisina ARNt sintetasa (KARS) mediante AKR1C3 en presencia de NADPH. La lisina ARNt sintetasa es una enzima ubicua esencial para la síntesis de proteínas que forma parte del complejo multi-ARNt sintetasa. La invención proporciona además dichos compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades y/o trastornos relacionados con la alta expresión de AKR1C3 o la sensibilidad a la inhibición de KARS, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3.

En el presente documento, se describen diferentes realizaciones de la invención.

En determinados aspectos, en el presente documento, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde:

............ es un enlace simple o un doble enlace;

Z es OH, cuando............ es un enlace simple; u O, cuando..............es un doble enlace;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), alquil (C<0>-C4)N(R8)2 y halo;

R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>) y halo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y halo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y un heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R6;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo (C<1>-C<6>); alquenilo (C<2>-C<6>); alquil (C0-C4)OR8; alquil (C<1>-C4)cicloalquilo (C<3>-C<10>); haloalquilo (C<1>-C<6>); alquinilo (C<2>-C<3>); alquil (C1-C4)N(R10)2;

cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo; alquilo (C<1>-C<6>); alcoxi (C<1>-C<6>); haloalquilo (C<1>-C<6>); OH; arilo; heterociclo de 3 a 6 miembros; heteroarilo de 5 a 6 miembros; alquil (C<0>-C4)S(O)malquilo (C<1>-C<6>); haloalcoxi (C<1>-C<6>); alquil (C0-C4)S(O)mN(R8)2; alquil (C0-C4)N(R8)2; alquil (C<0>-C4)(CO)OR7; N(R8)S(O)malquilo (C<1>-C<6>); N(R8)S(O)mcicloalquilo (C<3>-C<6>); OP(O)(OH)<2>; alquil (C0-C3)(CO)NHR11; alquil (C0-C3)OR7 y cicloalquilo (C<3>-C<10>); en donde cada R6, cuando no es halo, OH ni OP(O)(OH)<2>, está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; o dos R6 cercanos, junto con los átomos a los que se unen, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o cicloalquilo (C<5>-C<8>);

cada R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o alquilo (C<1>-C<6>), que está opcionalmente sustituido con uno a tres R9;

cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo; -OH; amino, alquilamino (C<1>-C<4>), dialquilamino (C<1>-C<4>), OP(O)(OH)<2>; alquilo (C<1>-C<6>); alquinilo (C<1>-C<3>); alcoxi (C<1>-C<6>); haloalquilo (C<1>-C<6>); alquil (C<0>-C4)S(O)malquilo (C<1>-C<6>); haloalcoxi (C<1>-C<6>); heterociclo de 3 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con oxo (=O); alquil (C0-C4)S(O)mN(R10)2; alquil (C0-C4)(CO)R10; alquil (C0-C4)(CO)OR10; alquil (C<0>-C4)NR10S(O)malquilo (C<1>-C<6>); alquil (C0-C4)OR10; alquil (C0-C4)N(R10)2; alquil (C0-C4)CN; alquil (C0-C4)N(R10)2; y alquil (C0-C4)(CO)N(R10)2;

cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>); o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (C<1>-C<6>); y oxo (=O);

cada R11 se selecciona del grupo que consiste en H; heterociclo de 4 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R12; cicloalquilo (C<3>-C<6>) que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R12; alquil (C0-C3)cicloalquil (C<3>-C<6>) alquilo (C<1>-C<3>) que está opcionalmente sustituido con halo; CH<2>-arilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres R12; alquilo (C<1>-C<6>); alquenilo (C<2>-C<6>); o alquinilo (C<2>-C<6>), en donde cada uno del alquilo (C<1>-C<6>); alquenilo (C<2>-C<6>); y alquinilo (C<2>-C<6>) está opcionalmente sustituido con uno o más R13;

cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi (C<1>-C<3>), NH<2>; o alquilo (C<1>-C<3>) opcionalmente sustituido con uno o más OH;

cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, OH, amino, alquilamino (C<1>-C<4>), dialquilamino (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<3>); y C(O)-cicloalquilo (C<3>-C<8>);

m es 0, 1 o 2; y

nes 0, 1 o 2.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos. En ciertos casos, los compuestos de la presente invención se combinan con otros agentes terapéuticos, como otros agentes antineoplásicos, agentes contra las náuseas (o antieméticos), una quimioterapia, analgésicos, agentes citoprotectores y combinaciones de los mismos.

Los agentes quimioterápicos generales considerados para su uso en combiterapias incluyen anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), busulfano (Myleran®), busulfano para inyección (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxicarbonil-5-desoxi-5-fluorocitidina, carboplatino (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucilo (Leukeran®), cisplatino (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Cytoxan® o Neosar®), citarabina, arabinósido de citosina (Cytosar-U®), citarabina en liposomas para inyección (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Actinomycina D, Cosmegan), clorhidrato de daunorrubicina (Cerubidine®), citrato de daunorrubicina en liposomas para inyección (DaunoXome®), dexametasona, docetaxel (Taxotere®), clorhidrato de doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®), etopósido (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Fludara®), 5-fluorouracilo (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), tezacitibina, Gemcitabina (difluorodesoxicitidina), hidroxiurea (Hydrea®), Idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecán (Camptosar®), L-asparaginasa (ELSPAR®), leucovorina de calcio, melfalán (Alkeran®), 6-mercaptopurina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®), mylotarg, paclitaxel (Taxol®), nabpaclitaxel (Abraxane®), phoenix (Ytrio90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosán 20 con implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), tenipósido (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), clorhidrato de topotecán para inyección (Hycamptin®), vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®) y vinorelbina (Navelbine®).

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para modular la actividad de KARS en un sujeto que lo necesita.

En otro aspecto, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, melanoma, cáncer de estómago, cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), leucemia linfocítica aguda de linfocitos T (LLA-T), leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD).

En otro aspecto, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer con alteración genética o epigenética en los genes NFE2L2, KEAP1, CUL3, AKR1C3 o cualquier otra afección que produzca la activación de la actividad transcripcional de NRF2 o la expresión del gen AKR1C3.

En otro aspecto, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer con una sobreexpresión de AKR1C3 que es superior a un valor predeterminado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La FIG. 1 ilustra la conversión cinética del Compuesto 40 al Compuesto 152 en presencia de AKR1C3.

La FIG. 2 ilustra la eficaciain vivodependiente de la dosis del Compuesto 40 en xenoinjerto de cáncer de pulmón humano NCI-H1944 con expresión alta de AKR1C3.

La FIG. 3 ilustra la eficaciain vivodependiente de la dosis del Compuesto 40 en el xenoinjerto de cáncer de pulmón humano NCl-H1944 y NCI-H460 con KEAP1 mutada y con expresión moderada de AKR1C3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

............ es un enlace simple o un doble enlace;

mes 0, 1 o 2; y

nes 0, 1 o 2.

Definiciones

A efectos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se especifique otra cosa y cuando sea apropiado, los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa. Cabe señalar que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/a" y "el/la" incluyen referentes en plural, a menos que el contexto dictamine claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye la referencia a uno o más compuestos; y así sucesivamente.

Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo (C<1>-C<6>)" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. El término "alquilo (C<1>-C<4>)" debe interpretarse en consecuencia. Algunos ejemplos de alquilo (C<1>-C<6>) incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo).

Como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo (C2-C6)" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a seis átomos de carbono, que está unido al resto de la molécula por un enlace simple. El término "alquenilo (C2-C4)" debe interpretarse en consecuencia. Algunos ejemplos de alquenilo (C2-C6) incluyen, pero no se limitan a, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, pent-4-enilo y penta-1,4-dienilo.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alquinilo (C<2>-C<6>)" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple, que tiene de dos a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple. El término "alquinilo (C<2>-C<4>)" debe interpretarse en consecuencia. Algunos ejemplos de alquinilo (C<2>-C<6>) incluyen, pero no se limitan a, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, pent-4-inilo y penta-1,4-diínilo.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi (C1-C6)" se refiere a un radical de la fórmula -ORa, donde Ra es un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido en general anteriormente. Algunos ejemplos de alcoxi (C<1>-C<6>) incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi y hexoxi.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi (C<1>-C<6>)alquilo(C<1>-C<6>)" se refiere a un radical de fórmula -Ra-Oa, donde cada Ra es independientemente un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar enlazado a cualquier átomo de carbono en cualquier radical alquilo. Algunos ejemplos de alcoxi (C<1>-C6)alquilo (C<1>-C<6>) incluyen, pero no se limitan a, metoxi-metilo, metoxi-etilo, etoxi-etilo, 1-etoxi-propilo y 2-metoxi-butilo.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilcarbonilo (C<1>-C<4>)" se refiere a un radical de la fórmula -C(=O)-Ra, donde Ra es un radical alquilo (C<1>-C<4>) como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilcarbonil (C<1>-C<6>)alquilo (C<1>-C<6>)" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C(=O)-Ra, donde cada Ra es independientemente un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente. El átomo de carbono del grupo carbonilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono en cualquier radical alquilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alcoxicarbonilo (C<1>-C<6>)" se refiere a un radical de la fórmula -C(=O)-O-Ra, donde Ra es un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxicarbonil (C<1>-C<6>)alquilo (C<1>-C<6>)" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C(=O)-O-Ra, donde cada Ra es independientemente un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente.

Como se usa en el presente documento, el término "alcoxicarbonilamino (C<1>-C<4>)" se refiere a un radical de la fórmula -NH-C(=O)-O-Ra, donde Ra es un radical alquilo (C<1>-C<4>) como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "hidroxialquilo (C<1>-C<6>)" se refiere a un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del radical alquilo C<1-6>está sustituido con OH. Algunos ejemplos de hidroxialquilo (C<1>-C<6>) incluyen, pero no se limitan a, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxi-propilo y 5-hidroxi-pentilo.

Como se utiliza en el presente documento, el término "aminoalquilo (C<1>-C<6>)" se refiere a un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo (C<1>-C<6>) está sustituido con un grupo amino primario. Algunos ejemplos representativos de aminoalquilo (C<1>-C<6>) incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-amino-propilo, 3-amino-propilo, 3-amino-pentilo y 5-amino-pentilo.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilamino (C<1>-C<4>)" se refiere a un radical de la fórmula -NH-Ra, donde Ra es un radical alquilo (C<1>-C<4>) como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilamino (C1-C4)alquilo (C<1>-C<6>)" se refiere a un radical de fórmula -Ra<1>-NH-Ra<2>, donde Ra<1>es un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente y Ra<2>es un radical alquilo (C<1>-C<4>) como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno puede estar unido a cualquier átomo de carbono en cualquiera de los radicales alquilo.

Como se utiliza en el presente documento, el término "dialquilamino (C<1>-C<4>)" se refiere a un radical de la fórmula -N(Ra)-Ra, donde cada Ra es un radical alquilo (C<1>-C<4>), que puede ser el mismo o diferente, como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "dialquilamino(C1-C4)alquilo (C<1>-C<6>)" se refiere a un radical de la fórmula -Ra<1>-N(Ra<2>)-Ra<2>, donde Ra<1>es un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente y cada Ra<2>es un radical alquilo (C<1>-C<4>), que puede ser igual o diferente, como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno puede estar unido a cualquier átomo de carbono en cualquier radical alquilo.

Como se usa en el presente documento, el término "aminocarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(=O)-NH<2>.

Como se usa en el presente documento, el término "aminocarbonilalquilo C1-6" se refiere a un radical de fórmula -Ra-C(=O)-NH2, donde Raes un radical alquilo (C1 -C6) como se ha definido anteriormente.

Como se usa en el presente documento, el término "alquil(Ci -C<4>) aminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(=O)-NH-Radonde Raes un radical alquilo (C1 -C4) como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alquil (C1-C4)aminocarbonilalquilo C1-6" se refiere a un radical de fórmula -Ra<1>-C(=O)-NH-Ra<2>, donde Ra<1>es un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente y Ra<2>es un radical alquilo (C<1>-C<4>) como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "dialquil(C1-C4) aminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(=O)-N(Ra)-Ra, donde cada Ra es un radical alquilo (C<1>-C<4>), que puede ser igual o diferente, como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "dialquil (C1-C4)aminocarbonilalquilo C<1-6>" se refiere a un radical de fórmula -Ra<1>-C(=O)-N(Ra<2>)-Ra<2>, donde Ra<1>es una radical alquilo C<1-6>como se ha definido anteriormente y cada Ra<2>es un radical alquilo (C<1>-C<4>), que puede ser igual o diferente, tal como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquil (C3-C8)alquilo (C<0>-C<6>)" se refiere a un radical hidrocarburo saturado monocíclico estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo o mediante un radical alquilo (C<1>-C6) como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos de cicloalquil (C3-C8)alquilo (C<0>-C<6>) incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutiletilo, ciclopentilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "arilo" se refiere a restos carbocíclicos aromáticos de 6 a 10 miembros que tienen un único sistema de anillo (p. ej., fenilo) o uno condensado (p. ej., naftaleno). Un grupo arilo típico es el grupo fenilo.

Como se utiliza en el presente documento, el término "fenilalquilo (C<0>-C<6>)" se refiere a un anillo de fenilo unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo o mediante un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos de fenilalquilo (C<0>-C<6>) incluyen, pero no se limitan a, fenilo y bencilo.

Como se utiliza en el presente documento, el término "fenilalquilamino (C<0>-C<6>)alquilo (C<1>-C<6>)" se refiere a un radical de fórmula -Ra-NH-Rb, donde Ra es un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente y Rb es un radical fenilalquilo (C<0>-C<6>) como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "fenilalquilamino (C0-C6)(alquil(C1-C4))alquilo (C<1>-C<6>)" se refiere a un radical de fórmula -Ra<1>-N(R)a<2>)-Rb, donde Ra<1>es un radical alquilo (C<1>-C<6>) como se ha definido anteriormente, Ra<2>es un radical alquilo (C<1>-C<4>) como se ha definido anteriormente y Rb es un radical fenilalquilo (C<0>-C<6>) como se ha definido anteriormente.

Como se usa en el presente documento, halo se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.

Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo (C<1>-C<6>)" se refiere al radical alquilo (C<1>-C<6>), como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos de halógeno-alquilo (C<1>-C<6>) incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,3-dibromopropan-2-ilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1,4,4-trifluorobutan-2-ilo.

El término "heterociclilo" se refiere a un anillo o sistemas de anillos saturados o parcialmente saturados, pero no aromáticos, que incluyen un anillo monocíclico, anillos condensados, anillos con puentes y anillos espirocíclicos que tienen el número especificado de átomos en el anillo. Por ejemplo, heterociclilo incluye, pero no se limita a, heterociclilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 14 miembros y heterociclilo de 5 a 14 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el heterociclilo contiene de 1 a 7, de 1 a 5, de 1 a 3 o de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembros del anillo, donde el N y el S también pueden oxidarse opcionalmente a diferentes estados de oxidación. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o un átomo de carbono. Algunos ejemplos de dicho heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidina, oxetano, piperidina, piperazina, pirrolina, pirrolidina, imidazolidina, imidazolina, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, hexahidropirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, azepano, 3-azabiciclo[3.2.2]nonano, decahidroisoquinolina, 2-azaspiro[3.3]heptano, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano, 2,6-diazaspiro [3.3]heptano, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano, 3-oxa-1,8-diazaspiro[4,5]decano, octahidropirrolo[3,2-b]pirrol y similares.

La expresión "heterociclilo condensado" se refiere a un heterociclilo, como se ha definido anteriormente, que está condensado a un anillo arilo (p. ej., fenilo) o heteroarilo como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos de dicho heterociclilo condensado incluyen, pero no se limitan a, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina, 5,6,7,8 -tetrahidro-1,7-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridina, 2,3,4,5-tetrahidro -1 H-benzo[d]azepina, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiminonaftaleno, 2,3-dihidrobenzofurano, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-b]pirazina y similares. Como se utiliza en el presente documento, el término "heterociclilalquilo (C<0>-C<6>)" se refiere a un anillo heterocíclico como se ha definido anteriormente que está unido al resto de la molécula por un enlace simple o por un radical alquilo (C1-C6) como se ha definido anteriormente.

El término "heteroarilo" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (p. ej., oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros (p. ej., pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo y similares). El resto heteroaromático puede consistir en un sistema de anillo único o condensado. Un anillo heteroarilo único típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de forma independiente de oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo heteroarilo condensado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de forma independiente de oxígeno, azufre y nitrógeno. El sistema de anillos de heteroarilo condensados puede consistir en dos anillos de heteroarilo condensados entre sí o un heteroarilo condensado a un arilo (p. ej., fenilo). Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilalquilo (C<0>-C<6>)" se refiere a un anillo heteroarilo como se ha definido anteriormente que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo o mediante un radical alquilo (C1-C6) como se ha definido anteriormente.

A menos que se especifique lo contrario, la expresión "compuestos de la presente invención" se refiere a compuestos de fórmula (I) y subfórmulas de los mismos, tales como compuestos de fórmula (II), (III) y (IV), como se definen en el presente documento, y sales de los mismos, así como todos los estereoisómeros (incluidos diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros y compuestos isotópicamente marcados (incluidas las sustituciones de deuterio), así como restos formados inherentemente. La expresión "compuestos de la (presente) invención" o "un compuesto de la (presente) invención" se refiere a un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones mencionadas a continuación. En el presente documento, se describen diferentes realizaciones de la invención; se reconocerá que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.

En la realización 1, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha descrito anteriormente.

En la realización 2, la invención proporciona un compuesto de la realización 1, en donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R6.

En la realización 3, la invención proporciona un compuesto de la realización 1, en donde R4 es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R6.

En la realización 4, la invención proporciona un compuesto de la realización 3, en donde R4 es piridilo.

En la realización 5, la invención proporciona un compuesto de la realización 3, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en furilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, imidazolilo y oxadiazolilo.

En la realización 6, la invención proporciona un compuesto de la realización 2, que es de fórmula (II),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la realización 7, la invención proporciona un compuesto de la realización 1, que es de fórmula (III),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros y

u, v, w y x se seleccionan cada uno independientemente del grupo CH, O, S, N y NH, siempre que al menos uno de u, v, w y x sea O, S, N o NH.

En la realización 8, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,3, 5 o 7, en donde n es 1 o 2; y

R4 es

en donde R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres R6.

En la realización 9, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-8, en donde n es 1 o 2, y al menos un R1 es halo.

En la realización 10, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-9, en donde n es 1 o 2, y al menos un R1 es F.

En la realización 11, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-10, en donde n es 1.

En la realización 12, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-11, en donde Z es O.

En la realización 13, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-12, en donde cada R2a y r2b son H.

En la realización 14, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-13, en donde R5 es H; alquilo (C<1>-C<6>); alquenilo (C<2>-C<6>); o alquilo (C0-C4)Or 8.

En la realización 15, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-14, en donde R5 es H o alquilo (C<1>-C<2>).

En la realización 16, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-15, en donde R5 es H.

En la realización 17, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-16, en donde cada R3 es H.

En la realización 18, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-17, en donde cada R3 es deuterio.

En la realización 19, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-18, en donde cada R6 se selecciona independientemente de halo y alquil (C0-C4)N(R8)2.

En la realización 20, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-19, en donde R6 es halo.

En la realización 21, la invención proporciona un compuesto de la realización 1, en donde el compuesto se selecciona de:

6'-fluoro-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

dihidrógeno fosfato de 4-((6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenilo;

N-(2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-1'-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida 6'-fluoro-N-((4-fluorofenil)metil-d2)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1'-(2-metoxietil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oxazol-5-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1'-(2-hidroxietil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((5-clorofuran-2-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((1-metiletil)sulfonamido)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; dihidrógeno fosfato de 2-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)etilo;

N-(3-amino-4-fluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-sulfamoilbencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-(hidroximetil)bencil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-bencil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida N-((2,4-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-(3-(oxazol-5-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((1H-pirazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((4-carbamoilfuran-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-((2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

(S)-N-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-(furan-3-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((1H-pirazol-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-2,5-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(5-amino-2,4-difluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(2-(etilamino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-(4-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-3-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-2,3-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroxiciclobutil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

2-fluoro-5-((6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)benzoato de metilo;

N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-((3-hidroxipiridin-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-3,5-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(2,4-difluoro-5-(2-hidroxietoxi)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-4'-oxo-N-(3-sulfamoilbencil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-aminobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoil-4-fluoro-2-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-2,6-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-3-clorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-aminobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroxietil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

(R)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-4'-oxo-N-((2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-2-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-((2-ciclopropil-2-oxoetil)carbamoil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-metoxiazetidin-1-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-2-(trifluorometil)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oxetan-3-ilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((3-etil-5-metilisoxazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(isoxazol-4-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-(difluorometoxi)-3-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoil-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-clorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-3-(trifluorometil)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2,2-dimetil-3-morfolin-3-oxopropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

(S)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(isoxazol-3-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-3-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((1H-indol-6-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-metiloxazol-5-il)metil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

(E)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-hidroxibut-2-en-1-il)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-((5-metilthiophen-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(isoxazol-5-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(5-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(prop-2-in-1-ilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-(3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(1H-imidazol-2-il)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-(ciclopropanosulfonamido)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroxietil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((6-aminopiridin-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(oxazol-4-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxipropan-2-il)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

ácido 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanoico;

N-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilmetil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-8'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(propilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-hidroxietil)amino)metil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(sulfamoilmetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

ácido 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)propanoico;

(R)-N-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-(difluorometoxi)bencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R) -6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (S) -6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R) -6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

(S) -6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

(R) -6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (S) -6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroxiciclobutil)carbamoil)bencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoxietil)amino)bencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R)-6'-fluoro-4'-hidroxi-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R) -N-(4-amino-3-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; y

(S) -N-(4-amino-3-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la realización 22, la invención proporciona un compuesto de la realización 2, en donde el compuesto se selecciona de: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((4-fluorofenil)metil-d2)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-bencil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-(3-(oxazol-5-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1- carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-3-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2,3-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

2- fluoro-5-((6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)benzoato de metilo;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-3,5-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-amino-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-4'-oxo-N-(3-sulfamoilbencil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida: (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

(R) -6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-2-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(3-carbamoil-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-clorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(4-amino-2-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

(S) -6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(5-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(prop-2-in-1-ilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroxietil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-hidroxietil)amino)metil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

R)-N-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; y

N-(4-(difluorometoxi)bencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la realización 23, la invención proporciona un compuesto de la realización 5, en donde el compuesto se selecciona de:

6'-fluoro-1'-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((5-clorofuran-2-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((2,4-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((1H-pirazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((4-carbamoilfuran-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((1H-pirazol-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-((3-hidroxipiridin-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6'-fluoro-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(isoxazol-3-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

6',8'-difluoro-N-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinoIine]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-((6-aminopiridin-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(oxazol-4-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida;

N-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilmetil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; y

6'-fluoro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la realización 24, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

En la realización 25, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos.

En la realización 26, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, para su uso como medicamento, en particular para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por KARS.

En la realización 27, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, en donde el método comprende administrar al sujeto el compuesto de fórmulas (I) a (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 7.

En la realización 28, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, melanoma, cáncer de estómago, cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T), leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD), en donde el método comprende administrar al sujeto el compuesto de fórmulas (I) a (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 7.

En la realización 29, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la realización 28, en donde el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) se selecciona de adenocarcinoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma neuroendocrino de células grandes, carcinoma adenoescamoso y carcinoma sarcomatoide.

En la realización 30, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer con alteración genética o epigenética en los genes NFE2L2, KEAP1, CUL3, AKR1C3, o cualquier otra afección que dé lugar a la activación de la actividad transcripcional de NRF2 o la expresión del gen AKR1C3.

En la realización 31, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer con una sobreexpresión de AKR1C3 que es superior a un valor predeterminado.

Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los posibles estereoisómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, 0 como mezclas de estereoisómeros tales como racematos y mezclas de diastereisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos estos posibles estereoisómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas diastereoisoméricas y formas ópticamente puras. Se pueden preparar estereoisómeros (R) y (S) ópticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener una configuración (E) o (Z). Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.

Como se utilizan en el presente documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son indeseables desde un punto de vista biológico o de otro tipo. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de adición de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.

Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos.

Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.

Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.

Las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.

Bases inorgánicas de las que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas 1 a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases orgánicas a partir de las cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Algunas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), en forma de sal de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc, cobre, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina o trometamina.

Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto por que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno.

Además, la incorporación de determinados isótopos, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico o la tolerabilidad. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de deuterio puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si se indica que un sustituyente en un compuesto de esta invención es deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada uno de los átomos de deuterio designados de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). Debe entenderse que la expresión "factor de enriquecimiento isotópico" se puede aplicar a cualquier isótopo de la misma manera que se describe para el deuterio.

Otros ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, respectivamente. En consecuencia, debe entenderse que la divulgación incluye compuestos que tienen incorporados uno o más de cualquiera de los isótopos mencionados anteriormente, incluidos, por ejemplo, isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de la reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos utilizando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar de los reactivos no marcados empleados con anterioridad.

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para la administración oral o parenteral.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia útil en la preparación o el uso de una composición farmacéutica e incluye, por ejemplo, diluyentes, disolventes, medios de dispersión, tensioactivos, antioxidantes, conservantes, agentes isotónicos, agentes tampón, emulsionantes, agentes que retrasan la absorción, sales, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes adecuados y combinaciones de estos, como sabrán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington. The Science and Practice of Pharmacy, 22.a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, págs. 1049-1070).

La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad enzimática o proteica, o mejora los síntomas, alivia afecciones, retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad o previene una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar, al menos parcialmente, una afección, un trastorno o una enfermedad (i) mediada por KARS, o (ii) una enfermedad sensible a la inhibición de KARS, o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anormal) de KARS; o (2) reducir o inhibir una enfermedad sensible a la inhibición de KARS. La invención proporciona además métodos para tratar o prevenir enfermedades y/o trastornos relacionados con la alta expresión de AKR1C3 o la sensibilidad a la inhibición de KARS, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3.

Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a primates (p. ej., seres humanos, machos o hembras), monos, perros, conejos, cobayas, cerdos, ratas y ratones. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.

Como se utiliza en el presente documento, el término "inhibir", "inhibición" o "que inhibe" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa de la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico.

Como se utiliza en el presente documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta); o aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o biomarcador asociado a la enfermedad o trastorno, incluidos los que pueden no ser perceptibles para el paciente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "prevenir", "que previene" o "prevención" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere al tratamiento profiláctico de la enfermedad o trastorno; o al retraso del inicio o la progresión de la enfermedad o trastorno.

Como se utiliza en el presente documento, un sujeto "necesita" un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida de un tratamiento de este tipo.

Como se utiliza en el presente documento, se debe interpretar que el término "un", "uno/a", "el/la" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) abarcan tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente.

Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal/es como") proporcionados en la presente tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la invención y no supone ninguna limitación del alcance de la invención por lo demás reivindicado.

Un átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similares) de los compuestos de la presente invención puede estar presente en compuestos racémicos o enantioméricamente enriquecidos, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en formacis- (Z)-otrans-(E)-.

En consecuencia, tal como se utiliza en el presente documento, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles estereoisómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de estos, por ejemplo, como racematos, isómeros ópticos (enantiómeros), diastereómeros, estereoisómeros geométricos(cisotrans)sustancialmente puros o mezclas de estos.

Cualquier mezcla resultante de estereoisómeros puede separarse basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.

Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear, por lo tanto, un compuesto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido mélico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) usando un adsorbente quiral.

MÉTODO DE SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con la definición de compuesto de fórmula (I), mediante las vías descritas en los siguientes esquemas o ejemplos. Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal/es como") proporcionados en la presente tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la invención y no supone ninguna limitación del alcance de la invención por lo demás reivindicado.

En los siguientes métodos generales, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, se definen como se ha indicado anteriormente o se limitan a las designaciones de los esquemas. A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan mediante métodos conocidos.

Esquema sintético general

Esquema 1

La etapa (a) implica una reacción de condensación de anilina sustituida y N-Boc-4-oxopiperidina en presencia de pirrolidina en un disolvente adecuado tal como DMSO a una temperatura adecuada como 140 °C. La etapa (b) implica la eliminación de grupos protectores de N, tales como Boc y el grupo PMB, utilizando reactivos tales como TFA en un disolvente adecuado, tal como DCM, a temperatura ambiente. La etapa (c) implica la formación de urea con aminas primarias usando reactivos como CDI o trifosgeno en un disolvente adecuado tal como DMF y MeCN y una base tal como una base de Hunig a temperatura ambiente. Opcionalmente, después de la etapa (c), los sustituyentes de los grupos R4 se pueden transformar aún más en nuevos sustituyentes mediante métodos tales como aminación reductora, alquilación, sulfonilación, fosforilación, O-desprotección, hidrólisis de éster y amidación.

La etapa (a) implica la reacción del compuesto de espiropiperidina y el isocianato sustituido en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.

La etapa (a) implica la reacción para reducir cetonas a los alcoholes correspondientes usando un reactivo adecuado tal como borohidruro de sodio y en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. En algunos casos, los enantiómeros de los alcoholes se separaron mediante cromatografía utilizando una columna quiral.

Los compuestos de esta realización son útiles en la preparación de compuestos de la invención, p. ej., compuestos de fórmulas (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en la que se utilice un producto intermedio que se pueda obtener en cualquier fase de estos como material de partida y se realicen las etapas restantes o en la que los materiales de partida se formenin situen las condiciones de reacción, o en la que los componentes de reacción se usen en forma de sus sales o material ópticamente puro. Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir los unos en los otros de acuerdo con métodos conocidos en general por los expertos en la técnica.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición comprende al menos dos portadores farmacéuticamente aceptables tales como los descritos en el presente documento. La composición farmacéutica se puede formular para vías particulares de administración tales como la administración oral, la administración parenteral (p. ej., mediante administración por inyección, infusión, transdérmica o tópica) y la administración rectal. La administración tópica también puede referirse a la aplicación por inhalación o intranasal. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida (que incluye, sin carácter limitante, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (que incluye, sin carácter limitante, soluciones, suspensiones o emulsiones). Los comprimidos se pueden recubrir con películas o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con uno o más de entre:

a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también

c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea

d) desintegrantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y

e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.

MÉTODO DE USO DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) a (III) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas valiosas, p. ej., propiedades moduladoras de IL-17, p. ej., como se indica en ensayosin vitrocomo se proporciona en las siguientes secciones, y por lo tanto están indicados para el tratamiento o para el uso como productos químicos de investigación, p. ej., como compuestos herramienta.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención del cáncer, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, melanoma, cáncer de estómago, cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T), leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD).

Por lo tanto, como un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con las realizaciones 1 a 9e), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en terapia. En otra realización, la terapia se selecciona de una enfermedad que puede tratarse con un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, adecuadamente de cáncer, en particular en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, melanoma, cáncer de estómago, cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T), leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD).

Por tanto, como un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (III), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9e), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En otra realización, la terapia se selecciona de una enfermedad que puede tratarse con un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, adecuadamente de cáncer, en particular

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad que puede tratarse con un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, adecuadamente de cáncer, en particular.

Por tanto, como un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento. En una realización adicional, el medicamento es para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que puede tratarse con un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, adecuadamente de cáncer en particular.

La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede tener una dosis unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5-100 mg o aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o sus combinaciones depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado del individuo, del trastorno o enfermedad o de la gravedad de estos que están siendo tratados. Un médico, profesional sanitario o veterinario experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir la progresión del trastorno o la enfermedad.

Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables mediante ensayosin vitroein vivoque usan convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicarin vitroen forma de soluciones, p. ej., soluciones acuosas, ein vivopor vía enteral, parenteral, convenientemente por vía intravenosa, p. ej., en forma de una suspensión o en solución acuosa. La dosificaciónin vitropuede variar entre concentraciones de aproximadamente 10'3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficazin vivopuede variar en función de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.

PRODUCTO DE LA COMBINACIÓN Y COMBITERAPIA DE LA INVENCIÓN

El término "combinación" se refiere a una combinación fija en una forma de unidad de dosificación, o una administración combinada, en donde un compuesto de la presente invención y un participante en la combinación (p. ej., otro fármaco como se explica más adelante, también denominado "agente terapéutico" o "coagente") puede administrarse de forma independiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente cuando estos intervalos de tiempo permiten que los participantes en la combinación muestren un efecto cooperativo, p. ej., sinérgico. Los componentes individuales se pueden envasar en un kit o por separado. Uno o ambos componentes (por ejemplo, polvos o líquidos) pueden reconstituirse o diluirse a la dosis deseada antes de la administración. Se pretende que los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares, tal como se utilizan en el presente documento, abarquen la administración del componente de la combinación seleccionado a un único sujeto que lo necesite (por ejemplo, un paciente), y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administren necesariamente por la misma vía de administración o a la vez. La expresión "combinación farmacéutica", tal como se utiliza en esta memoria, significa un producto que resulta de mezclar o combinar más de un agente terapéutico e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los agentes terapéuticos. La expresión "combinación fija" significa que los agentes terapéuticos, p. ej., un compuesto de la presente invención y un participante en la combinación, se administran simultáneamente a un paciente en forma de una única entidad o dosis. La expresión "combinación no fija" significa que los agentes terapéuticos, p. ej., un compuesto de la presente invención y un participante en la combinación, se administran ambos a un paciente como entidades separadas de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, en donde una administración de este tipo proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, p. ej., la administración de tres o más agentes terapéuticos.

La expresión "combinación farmacéutica", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una combinación fija en una forma de dosificación unitaria, o una combinación no fija o un kit de partes para la administración combinada en la que dos o más agentes terapéuticos pueden administrarse independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de los intervalos de tiempo, especialmente en los casos en los que estos intervalos de tiempo permiten que los participantes combinados muestren un efecto cooperativo, p. ej., sinérgico.

La expresión "combiterapia" se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico que se describe en la presente divulgación. Dicha administración engloba la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una proporción fija de los principios activos. Como alternativa, una administración de este tipo incluye la administración simultánea en múltiples o en recipientes separados (p. ej., comprimidos, cápsulas, polvos y líquidos) para cada uno de los ingredientes activos. Los polvos y/o líquidos se pueden reconstituir o diluir a la dosis deseada antes de la administración. Además, una administración de este tipo también incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico de manera secuencial, aproximadamente al mismo tiempo o en momentos diferentes. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o los trastornos descritos en esta memoria.

El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con, o antes o después, de uno o más agentes terapéuticos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente combinado con un compuesto de la invención.

En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para usar simultánea, separada o secuencialmente en terapia.

En una realización, la terapia es el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el(los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el(los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) en forma separada, p. ej., en forma de un kit.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la combinación farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.

En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores ( es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el kit comprende medios para conservar por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es un envase de tipo blíster, como se usa normalmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.

El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención normalmente comprende instrucciones para su administración.

En las combiterapias de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser integrados a una combiterapia: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico), (ii) por parte de los propios facultativos (o bajo la supervisión del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los mismos pacientes, p. ej., durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.

Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3, en donde el medicamento se prepara para administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3 en donde el medicamento se administra con un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3, en donde el compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por el inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3, en donde el otro agente terapéutico se prepara para la administración con un compuesto de fórmula (I), (II), (III), o (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3, en donde el compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por el inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula (I), (II), (III), o (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por AKR1C3, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, en un plazo de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección mediada por un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3, en donde el paciente previamente (p. ej., en un plazo de 24 horas) se ha tratado con un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV), o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores (es decir, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

EJEMPLOS

EJEMPLIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN

La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis, de los cuales no se debe interpretar que limiten esta divulgación en cuanto a su alcance o naturaleza a los procedimientos específicos que se describen en la presente. Se debe sobreentender que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que mediante ellos no se pretende limitar el alcance de la divulgación. Debe entenderse además que se puede recurrir a otras diversas realizaciones, modificaciones y equivalentes de los mismos que puedan sugerirse a los expertos en la materia sin apartarse del espíritu de la presente divulgación y/o alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar mediante métodos conocidos en el campo de la síntesis orgánica. En todos los métodos, se sobreentiende que se pueden emplear grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (2014) Protective Groups in Organic Synthesis, 5.a edición, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia. A menos que se indique de otro modo, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales.

Los nombres químicos se generan utilizando ChemBioDraw Ultra de CambridgeSoft.

Las temperaturas se indican en grados centígrados. Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, la expresión "temperatura ambiente" significa una temperatura de 15 °C a 30 °C, tal como de 20 °C a 30 °C, tal como de 20 °C a 25 °C. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, normalmente entre aproximadamente 200 y 13.300 Pa (15 mm Hg y 100 mm Hg [20-133 mbar]). La estructura de los productos finales, productos intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.

ABREVIATURAS

Ac

acetilo

ACN

acetonitrilo

AIBN

azobisisobutironitrilo

ap

aparente

ATP

adenosina 5'-trifosfato

BINAP

2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico

BOC

terc-butilcarboxi

a

ancho

BSA

albúmina sérica bovina

Bu

butilo

Cbz

carbobenciloxi

CDI

carbonildiimidazol

d

doblete

DAST

trifluoruro de dietilaminoazufre

dd

doblete de dobletes

ddd

doblete de doblete de dobletes

DCE

dicloroetano

DCM

diclorometano

DDQ

2,3-Didoro-5,6-didano-1,4-benzoquinona

DIPEA

diisopropiletilamina

DMA

dimetilacetamida

DMAP

4-dimetilaminopiridina

DME

1,4-dimetoxietano

DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

dimetilsulfóxido

dppf

1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

dt

doblete de tripletes

EDTA

ácido etilendiaminotetraacético

ESI

ionización por electronebulización

Et

etilo

EtOAc

acetato de etilo

h

hora(s)

HATU

hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HBTU

3-óxido de hexafluorofosfato(1-) de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolio HOBt

1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HPLC

cromatografía líquida de alta presión

HRMS

espectrometría de masas de alta resolución

LAH

hidruro de aluminio y litio

LCMS

cromatografía líquida y espectrometría de masas

LHMDS

hexametildisilaziduro de litio

MeCN

acetonitrilo

MeOH

metanol

MHz

megahercios

MTBE

éter metil-t-butílico

MS

espectrometría de masas

m

multiplete

mg

miligramo

min

minutos

ml

mililitros

mmol

milimol

m/z

relación entre masa y carga

NBS

N-bromosuccinimida

NCS

N-clorosuccinimida

RMN

resonancia magnética nuclear

P

para

PdCl2(dppf)-CH2Cl2

complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano Pd(OAc)<2>

Acetato de paladio(II)

Pd/C

paladio sobre carbono

Ph

fenilo

PMB

para-metoxibencilo

ppm

partes por millón

PyBOP

hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio

c

cuadruplete

rac.

racémico

MFR

matraz de fondo redondo

Tr

tiempo de retención

TA

temperatura ambiente

s

singulete

sat.

saturado

SCX

Columna absorbente de intercambio catiónico fuerte

SEM

[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo

SFC

cromatografía de fluidos supercríticos

t

triplete

TBAF

fluoruro de tetrabutilamonio

TBDMS

t-butildimetilsililo

TBDPS

t-butildifenilsililo

TBME

metil ferc-butil éter

tBu

butilo terciario

td

triplete de dobletes

tdt

triplete de doblete de tripletes

TEA

trietilamina

tere

terciario

TFA

ácido trifluoroacético

THF

tetrahidrofurano

TLC

cromatografía de capa fina

TMS

trimetilsililo

TrisHCl

clorhidrato de aminotris(hidroximetil)metano

DETALLES ANALÍTICOS

Instrumentación

Métodos de LCMS empleados en la caracterización de los ejemplos

Los datos de LCMS se registraron utilizando sistemas Agilent 1100 HPLC con Waters Micromass ZQ o Waters ACQUITY UPLC con detector Waters SQ o con detector Waters 25 ACQUITY Qda. Los métodos utilizados para adquirir todos los datos de LCMS se describen a continuación.

Método LCMS 1

Método LCMS 2

Método LCMS 3

Método LCMS 4

Método LCMS 5

Método LCMS 6

Método LCMS 7

Método LCMS 8

Método LCMS 9

RMN empleada en la caracterización de ejemplos

Los espectros de 1H RMN se obtuvieron con espectrómetros con transformada de Fourier Bruker que funcionaban a las siguientes frecuencias: 1H RMN: 400 MHz (Bruker). Los datos de los espectros se presentan en el siguiente formato: desplazamiento químico (multiplicidad, número de hidrógenos). Los desplazamientos químicos se especifican en ppm campo abajo de un patrón interno de tetrametilsilano (unidades ó, tetrametilsilano = 0 ppm) y/o se refieren a los picos de disolvente, que en los espectros de 1H RMN aparecen a 2,50 ppm para CD<3>SOCD<3>, 3,31 ppm para CDsOD, 1,94 para CD<3>CN, 4,79 para D<2>O, 5,32 para CD<2>Cl<2>y 7,26 ppm para CDCb.

Métodos Empleados en la Purificación de los Ejemplos

La purificación de los productos intermedios y finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase inversa normal o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC, por sus siglas en inglés). La cromatografía de fase normal se llevó a cabo utilizando cartuchos de SiO<2>envasados previamente (p. ej., columnas RediSep® Rf de Teledyne Isco, Inc.) eluyendo con gradientes de sistemas disolventes apropiados (p. ej., heptano y acetato de etilo; DCM y MeOH; o a menos que se indique lo contrario). La HPLC preparativa en fase inversa se llevó a cabo utilizando los métodos descritos a continuación o a menos que se indique lo contrario en la sección experimental:

(1) Método básico: columna XBridge de 5 jm , NH<4>OH 5 mM en acetonitrilo y agua.

(2) método de TFA: columna Sunfire de 5 jm , TFA al 0,1 % en acetonitrilo y agua.

(3) Método de ácido fórmico: columna XBridge de 5 jm ; ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo y agua.

Los tres métodos de HPLC anteriores ejecutan un gradiente enfocado desde el % de acetonitrilo inicial hasta el % de acetonitrilo final. Las condiciones iniciales y finales para cada gradiente son las siguientes: Método 0: 2-12 % de acetonitrilo; Método 1: 7,5-20 % de acetonitrilo; Método 2: 10-30 % de acetonitrilo; Método 3: 15-40 % de acetonitrilo; Método 4: 25-50 % de acetonitrilo; Método 5: 35-60 % de acetonitrilo; Método 6: 45-70 % de acetonitrilo; Método 7: 55 80 % de acetonitrilo; Método 8: 65-95 % de acetonitrilo; Método 9: 5-95 % de acetonitrilo; y Método 10: 10-90 % acetonitrilo.

La cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) se llevó a cabo utilizando columnas y gradientes/fases móviles variables (especificadas en las secciones experimentales con "nombre de columna y fase móvil"), todas con los mismos parámetros de caudal (80 g por minuto), recolección activada por masa, horno a temperatura de 40 °C, contrapresión de 12.000 kPa (120 bar).

F r r iv ir l r l r i n n ni m r l h l n l n i i n i i n .

SÍNTESIS DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS

Producto intermedio 1: (5-metilfuran-2-il)metanamina

Una solución de 5-metil-2-furaldehído (1,5 g, 14 mmol), sal de HCl de hidroxilamina (1,89 g, 27,2 mmol) y acetato de sodio (2,24 g, 27,2 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó a TA durante 18 h. Se consumió el material de partida y se observaron dos nuevos picos en una proporción de 1:1 (LCMS: no se observó la m/z para el producto). La mezcla se vertió en solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se combinó, se secó con Na2SO4, se filtró y las sustancias volátiles se eliminaron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Heptano), dando el producto intermedio de oxima (1,49 g) en forma de un sólido blanco en isómeros Z/E ~1:1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (dos conjuntos de señales) 511,66 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,08 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 6,26 (dt, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 6,18 (dt,J= 3,2, 1,1 Hz, 1H), 2,30 (d,J= 0,9 Hz, 3H), 2,29 (d,J= 1,0 Hz, 3H). Se recogió esto en THF (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución de LiAlH<4>(2 M en THF, 23,8 ml, 47,6 mmol) en THF (20 ml) en un baño de hielo. La mezcla se dejó calentar hasta la TA durante 18 h. Se consumió el material de partida y se observó un nuevo pico en una proporción de 1:1 (LCMS: no se observó la m/z para el producto). La mezcla se diluyó con 200 ml de DCM, se inactivó añadiendo lentamente 2 g de sulfato sódico decahidratado y se agitó durante 10 min. Se añadió Na2SO4 anhidro en exceso para eliminar las trazas de agua. La mezcla se filtró sobre Celite y se eliminaron las sustancias volátiles al vacío. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación, y la identidad de esta molécula se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 1).

Producto intermedio 2: 6,-fluoro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-4,(3,H)-ona

A una solución agitada de 1-(5-fluoro-2-((4-metoxibencil)amino)fenil)etan-1-ona (obtenida del Producto intermedio 3, etapa 1) (320 mg, 1,17 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (467 mg, 2,34 mmol) y pirrolidina (0,194 ml, 2,34 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 15 h. Después de repartir la mezcla entre EtOAc y agua, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc, 100/0 a 70/30) proporcionó el producto espirociclo (6'-fluoro-1'-(4-metoxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxilato terc-butílico) (350 mg), que luego se disolvió en HCl (4 M en dioxano, 1,171 ml, 4,68 mmol) y se agitó a TA durante 15 h. Precipitó un sólido amarillo y se filtró, dando el compuesto del título (265 mg, rendimiento del 74 %) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,24 (ddd, J = 18,5, 9,2, 3,1 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,31 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,83 (ddt, J = 20,3, 14,1, 7,5 Hz, 4H).

La eliminación de los grupos PMB y Boc también podría realizarse mediante TFA en lugar de HCl utilizando un método similar al Producto intermedio 3, etapa 3.

Producto intermedio 3: 6,-fluoro-1,-metil-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-4,(3,H)-ona

Etapa 1: Preparación de 1-(5-fluoro-2-((4-metoxibencil)amino)fenil)etan-1-ona

Se añadió 1-(2-amino-5-fluorofenil)etanona (1,5 g, 9,79 mmol) a una solución de carbonato potásico (2,71 g, 19,59 mmol) en DMF (6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota a esta solución 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (2,166 g, 10,77 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. La reacción se detuvo con agua y la capa acuosa se extrajo con Et<2>O (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc = 100/0 a 50/50), produciendo el compuesto del título (501 mg, rendimiento del 18,72 %) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,8, 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 (ddd, J = 9,3, 7,7, 3,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,3, 4,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).

Etapa 2: Preparación de 1-(5-fluoro-2-((4-metoxibencil)(metil)amino)fenil)etan-1-ona

A una solución en agitación del producto de la etapa 1 (125 g, 457 mmol) y K2CO3(190 g, 137 mmol) en DMF (1 l), se añadió Mel (286 ml, 457 mmol). La reacción se agitó a 75 °C durante 24 h en un reactor con camisa térmica de 4 litros equipado con un condensador frío ajustado a 5 °C. El reactor se enfrió a TA, y se añadieron más K<2>CO<3>(190 g, 137 mmol) y Mel (200 g, 141 mmol). La reacción se calentó hasta 75 °C durante 24 h. La mezcla se vertió en agua (7 l) y se extrajo con MTBE (3 x 2 l). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con LiCl acuoso al 5 %, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles al vacío. El residuo en bruto se pasó por un tapón de gel de sílice, eluyendo con EtOAc. Se recogió el filtrado y se eliminaron las sustancias volátiles al vacío, dando el compuesto del título (129 g, rendimiento del 83 %) con una pureza del ~85 %. LCMS: m/z 288,2 (M+H).

Etapa 3: Preparación de 1-(5-fluoro-2-(metilamino)fenil)etan-1-ona

A una mezcla del producto de la etapa 2 (129 g, 382 mmol) y trietilsilano (61,0 ml, 382 mmol) en un matraz de fondo redondo de 2 l, se añadió lentamente TFA (118 ml, 1526 mmol). El recipiente de reacción se equipó con un condensador frío ajustado a 5 °C y la reacción se agitó a 70 °C durante 18 h. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío. El TFA restante se inactivó usando Na2CO3 acuoso al 10 % a pH 10. La reacción se diluyó adicionalmente con agua (2 l) y se transfirió a un embudo de decantación de 6 l. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con LiCI acuoso al 5 % (1 l), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles al vacío. El aceite en bruto se cargó en una columna de carga en seco de gel de sílice empaquetada a mano y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/heptano, 20 % a 70 %) usando una columna de 750 g dando el compuesto del título (57,3 g, rendimiento del 81 %) con ~90 % de pureza en forma de un aceite de color naranja claro. LCMS: m/z 168,1 (M+H).

Etapa 4: Síntesis de 6'-fluoro-1'-metil-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona.

A una solución del producto de la etapa 3 (57,3 g, 343 mmol) y 4-oxopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (137 g, 685 mmol) en DMSO (300 ml), se añadió pirrolidina (85 ml, 10 mmol). La reacción se calentó a 140 °C durante 24 h con un condensador frío ajustado a 5 °C. La mezcla se vertió en 2 litros de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 750 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y las sustancias volátiles se eliminaron al vacío. Después, el residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Heptano, 4:6), dando 6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxilato terc-butílico. LCMS: m/z 293,1 (M-tBu). Este se disolvió en DCM (300 ml) y se añadió TFA (132 ml, 1714 mmol). La reacción se agitó a TA durante 18 h. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío. A continuación, el residuo se diluyó en DCM y el TFA restante se inactivó mediante la adición lenta de K<2>CO<3>acuoso al 10 % a pH ~10. El producto se extrajo con DCM (2 x 750 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y las sustancias volátiles se eliminaron al vacío. El residuo en bruto se purificó usando un tapón de gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (2:8), dando el compuesto del título (45 g, rendimiento del 50,2 %) en forma de un sólido marrón con una pureza del ~95 %. LCMS: m/z 249,2 (M+H); 1H<r>M<n>(400 MHz, DMSO-d6) 57,39 - 7,27 (m, 2H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,87 - 2,76 (m, 4H), 2,67 - 2,55 (m, 2H), 1,76 (td, J = 12,5, 4,7 Hz, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 2H).

Producto intermedio 4: 4-(aminometil)-2-fluoroanilina

Etapa 1: Preparación de N-Boc 4-(aminometil)-2-fluoroanilina

A una solución de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo (1,00 g, 7,35 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,952 g, 7,35 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) en un baño de hielo, se añadió un solución de Boc-anhídrido (3,21 g, 14,7 mmol) en MeOH (2 ml). Se añadió en porciones borohidruro de sodio (0,834 g, 22,0 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite eluyendo con DCM. El filtrado se transfirió a un embudo de decantación y se diluyó con solución acuosa sat. NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y las sustancias volátiles se eliminaron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 185,1 (M+H-tBu); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,21 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 12,5, 1,8 Hz, 1H), 6,78 - 6,62 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,95 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-2-fluoroanilina

El producto de la Etapa 1 se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5,63 ml, 73,5 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío. El residuo se disolvió en 4 ml de DCM y se sometió a destilación azeotrópica con 10 ml de tolueno para eliminar el exceso de TFA. El aceite resultante se disolvió en dioxano y se añadieron gota a gota, con agitación, 4 ml de HCl 4 M en dioxano. El producto precipitó de la solución para formar un sólido blanquecino. A continuación, se filtró el sólido y se lavó con dioxano (3 x 20 ml). El sólido se disolvió en MeOH y se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y la muestra se colocó bajo alto vacío durante 2 h. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,23 (s, 3H), 7,22 (dd, J = 12,3, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,2, 8,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,86 (c, J = 5,8 Hz, 2H).

Producto intermedio 5: 1'-etil-6'-fluoro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona.

pirrolidina

después TFA

Etapa 1: Preparación de 1-(2-(etilamino)-5-fluorofenil)etanona

A una solución de 1-(2-amino-5-fluorofenil)etanona (1500 mg, 9,8 mmol) y piridina (2,75 ml, 34,0 mmol) en dioxano (200 ml), se añadió Cu(OAc<)2>(4269 mg, 23,5 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, a continuación, se añadió ácido etilborónico (1809 mg, 24,5 mmol) y la reacción se mantuvo a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la TA, se filtró a través de Celite y se eliminaron las sustancias volátiles al vacío. El aceite en bruto se cargó en una columna de carga en seco de gel de sílice empaquetada manualmente y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano del 0 % al 50 %), proporcionando el compuesto del título (301 mg, rendimiento del 17 %) en >95 % de pureza en forma de un aceite amarillo. LCMS: m/z 182,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,59 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,3, 7,8, 3,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 9,3, 4,5 Hz, 1H), 3,24 (dt, J = 10,6, 5,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2: Preparación de 1'-etil-6'-fluoro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona

El compuesto del título se preparó mediante un método similar a la preparación del Producto intermedio 3, etapa 4. LCMS: m/z 263,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,39 (ddt, J = 8,4, 5,4, 2,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 1H), 6,91 (td, J = 10,0, 4,0 Hz, 1H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,02 (td, J = 13,5, 4,4 Hz, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 1H), 1,27 (c, J = 7,0 Hz, 3H).

Producto intermedio 6: 5-(aminometil)-2-fluorobenzamida

Etapa 1: Preparación de 3-carbamoil-4-fluorobencilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 5-ciano-2-fluorobenzamida en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Heptano), dando el compuesto del título (1,1 g, rendimiento del 95 %). LCMS: m/z 213,1 (M+H-tBu).

Etapa 2: Preparación de 5-(aminometil)-2-fluorobenzamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. El residuo en bruto se pasó a través de una columna de carbonato de cartuchos SiliaPrep SPE (número de producto: SPE-R66030B) (5 x 5 g) para eliminar el TFA, dando el compuesto del título (655 mg, rendimiento del 68 %). lCm S: m/z 169,1 (M+H).

Producto intermedio 7: (4-fluorofenil)metan-d2-amina

A la suspensión de NaBD4 (311 mg, 7,43 mmol) en THF seco (10 ml), se añadió una solución de TFA (0,573 ml, 7,43 mmol) en THF seco (3 ml) durante 10 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución de 4-fluorobenzonitrilo (750 mg, 6,19 mmol) en THF seco (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de D<2>O (3 ml), después se añadió agua (20 ml) y se eliminó el THF a presión reducida. La suspensión acuosa se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y luego se lavaron con solución de HCl 3 N para realizar una extracción inversa. La capa orgánica se desechó y la capa acuosa ácida se neutralizó con una solución de NaOH 1 N y se extrajo con DCM. Esta capa orgánica final se secó y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (290 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,30 (ddd, J = 8,6, 5,8, 3,2 Hz, 2H), 7,08 - 6,99 (m, 2H).

Producto intermedio 8: 6'-fluoro-1'-(2-metoxietil)-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona

A un vial apto para microondas, se añadieron 1-(2-amino-5-fluorofenil)etan-1-ona (200 mg, 1,3 mmol), DMF (3 ml), 1-bromo-2-metoxietano (0,617 ml, 6,53 mmol), KI (1084 mg, 6,53 mmol) y DIPEA (1,140 ml, 6,53 mmol). La mezcla se calentó en el microondas durante 3,5 h a 120 °C. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc = 100/0 a 50/50), produciendo el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 212,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformod) 58,72 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 9,8, 3,0 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,3, 7,8, 3,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 9,3, 4,5 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H).

Etapa 2: Preparación de 6'-fluoro-1'-(2-metoxietil)-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona

A una solución del producto en la etapa 12) (110 mg, 0,521 mmol) en EtOH (5 ml), se añadieron 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (135 mg, 0,677 mmol) y pirrolidina (0,086 ml, 1,042 mmol). La reacción se calentó en el microondas durante 6 h a 110 °C. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano = 0/100 a 30/70), produciendo 6'-fluoro-1'-(2-metoxietil)-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona protegida con Boc. A continuación, este producto intermedio de Boc se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (0,120 ml, 1,562 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y se concentró a presión reducida. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título en forma de una base libre (55 mg, rendimiento del 28,2 %). LCMS: m/z 293,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,40 - 7,31 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H), 3,69 - 3,48 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 3,11 - 2,95 (m, 4H), 2,24 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 14,0 Hz, 2H).

Producto intermedio 9: (4-fluoro-3-(oxazol-5-il)fenil)metanamina

Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-3-(oxazol-5-il)benzonitrilo

A una solución agitada de isocianuro de (p-tolilsulfonil)metilo (0,72 g, 3,688 mmol) en MeOH (15 ml), se añadieron K<2>CO<3>(0,60 g, 4,359 mmol) y 2-fluoro-5-bromobenzaldehído (0,5 g, 3,335 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y, a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 100/0 a 40/60), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,43 g, rendimiento del 68 %). LCMS: m/z 188,8 (M+H).

Etapa 2: Preparación de (4-fluoro-3-(oxazol-5-il)bencil)carbamato de tere-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 4-fluoro-3-(oxazol-5-il)benzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 100/0 a 50/50), produciendo el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (0,075 g, rendimiento del 48 %). LCMS: m/z 293,3 (M+H).

Etapa 3: Preparación de (4-fluoro-3-(oxazol-5-il)fenil)metanamina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2, usando (4-fluoro-3-(oxazol-5-il)bencil)carbamato de tere-butilo en lugar de N-Boc-4-(aminometil)-2-fluoroanilina. El producto (sólido blanquecino) se obtuvo en forma de una sal de TFA mediante filtración (0,065 g, rendimiento del 83 %). LCMS: m/z 193,15 (M+H).

Producto intermedio 10: 5-(aminometil)-2,4-difluoro-N-(2-metoxietil)anilina

A una solución enfriada con agua con hielo de 2,4-difluoro-5-nitrobenzonitrilo (3 g, 16,30 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml), se añadió NiCl.<2>.<6>H<2>O (0,601 g, 4,07 mmol) seguido de la adición en porciones de NaBH<4>(3,08 g, 81 mmol). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con dietilentriamina (1,760 ml, 16,30 mmol) y se agitó durante 16 h. las sustancias volátiles se eliminaron al vacío. El residuo en bruto se disolvió en EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, seguida de salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 2), dando el compuesto del título (596 mg, rendimiento del 24 %). lCm S: m/z 153,1 (M-H).

Etapa 2: Preparación de 5-amino-2,4-difluorobencilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, Etapa 1. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Heptano), dando el compuesto del título (1,05 g, rendimiento del 25 %). LCMS: m/z 259,1 (M-H).

Etapa 3: Preparación de (2,4-difluoro-5-((2-metoxietil)amino)bencil)carbamato de terc-butilo

En un microondas equipado con una barra agitadora se añadieron el producto de la etapa 2 (330 mg, 2 mmol), DMF (2 ml), DIPEA (1,87 ml,<11>mmol),<1>-bromo-<2>-metoxietano (<1 , 01>ml,<11>mmol) y yoduro de potasio (3,37 g, 20,33 mmol). El vial de microondas se tapó y se irradió a 110 °C durante 10 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en EtOAc (20 ml) y se lavó con cloruro de amoniaco saturado (2 x 20 ml), seguido de cloruro de sodio saturado (20 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se eliminaron las sustancias volátiles al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM), dando el compuesto del título (520 mg, rendimiento del 40 %). LCMS: m/z 261,0 (M+H-tBu).

Etapa 4: Preparación de 5-(aminometil)-2,4-difluoro-N-(2-metoxietil)anilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, Etapa 2. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa (Ejemplo 17) sin purificación. LCMS: m/z 217,4 (M+H).

Producto intermedio 11: 2-(aminometil)-5-fluoro-N-(2-metoxietil)anilina

Etapa 1: Preparación de 2-amino-4-fluorobencilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 2-amino-4-fluorobenzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (240 mg, rendimiento del 49,9 %). LCMS: m/z 184,9 (M+H-tBu).Etapa 2: Preparación de 4-fluoro-2-((2-metoxietil)amino)bencilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 10, etapa 3. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc), dando el compuesto del título (150 mg, rendimiento del 63,8 %). LCMS: m/z 299,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,03 - 6,91 (m, 1H), 6,42 - 6,25 (m, 2H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,36 - 3,26 (m, 2H), 1,45 (s, 10H).

Etapa 3: Preparación de 2-amino-4-fluorobencilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa (Ejemplo 20) sin purificación. LCMS: m/z 197,2 (M-H).

Producto intermedio 12: 5-(aminometil)-2-fluoro-N-(2-metoxietil)anilina

Etapa 1: Preparación de (3-amino-4-fluorobencil)carbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 3-amino-4-fluorobenzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 100/0 a 35/65), dando el compuesto del título (1810 mg, rendimiento del 51 %). LCMS: m/z 240,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 56,91 (dd, J = 10,9, 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64 - 6,49 (m, 1H), 4,78 (s a, 1H), 4,18 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,79 - 3,68 (m, 1H), 3,65 (s, J = 2,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).

Etapa 2: Preparación de 4-fluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 10, etapa 3. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc), dando el compuesto del título (505 mg, rendimiento del 61 %). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 56,91 (dd, J = 11,4, 8,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,22 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,31 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).

Etapa 3: Preparación de 5-(aminometil)-2-fluoro-N-(2-metoxietil)anilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa (Ejemplo<2 1>) sin purificación. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 56,91 (dd, J = 11,4,<8 , 2>Hz,<1>H), 6,69 (ddd, J = 18,1, 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,60 - 6,51 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,72 (s, 0H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,40 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 3,33 (dd, J = 6,7, 4,1 Hz, 2H).

Producto intermedio 13: 3-(aminometil)-2,6-difluoroanilina

Etapa 1: Preparación de 3-amino-2,4-difluorobencilcarbamato de tere-butilo

A una solución agitada de 2,4-difluoro-3-nitrobenzonitrilo (2 g, 10,86 mmol) en MeOH seco (120 ml), a 0 °C, se añadieron Boc<2>O (3,78 ml, 16,30 mmol), N O<2>.<6>H<2>O (0,321 g, 2,173 mmol) y, a continuación, NaBH<4>(2,88 g, 76 mmol) en pequeñas porciones durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta la TA y se dejó en agitación durante 15 h más, momento en el que se añadió dietilentriamina (1,174 ml, 10,86 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 2 h antes de la filtración sobre celite y la evaporación del disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,4 g, rendimiento del 50 %). LCMS: m/z 259,0 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 3-(aminometil)-2,6-difluoroanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. El producto se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (sal de TFA) (0,580 g, rendimiento del 100 °%). La identidad estructural de este compuesto se confirmó como su derivado (Ejemplo 26).

Producto intermedio 14: 1,4-Dioxano-2-carbaldehído

Una mezcla de (1,4-dioxan-2-il)metanol (70 mg, 0,59 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (261 mg, 0,615 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a TA durante 20 h, se pasó a través de un lecho corto de sílice (elución con DCM, seguido de EtOAc al 10 °% en DCM). El filtrado se concentró al vacío (9.332,57 Pa [70 mm Hg]) sin calentar. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. La identidad estructural del producto se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 31).

Producto intermedio 15: 5-(aminometil)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-fluoroanilina

Etapa 1: Síntesis de (3-amino-4-fluorobencil)carbamato de bencilo

Se añadió lentamente clorformiato de bencilo (2,2 ml, 15 mmol) a una solución de 5-(aminometil)-2-fluoroanilina (2,01 g, 14,34 mmol) y trietilamina (4,00 ml, 28,7 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a T<a>durante 30 min y se repartió entre EtOAc y salmuera. El extracto orgánico reunido se secó sobre MgSO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,40 g). LCMS: m/z 275,3 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de (3-((2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)amino)-4-fluorobencil)carbamato de bencilo

Una mezcla del producto de la Etapa 1 (2,00 g, 7,29 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (1,35 g, 7,74 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,52 g, 7,17 mmol) en DCM (40 ml) se agitó a TA durante 62 h. La mezcla se concentró y se repartió entre EtOAc y solución acuosa de NH4Cl. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,33 g). LCMS: m/z 433,4 (M+H).

Etapa 3: Síntesis de 5-(aminometil)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-fluoroanilina

Una mezcla del producto de la Etapa 2 (2,33 g, 5,39 mmol) y Pd/C al 10 % (0,12 g) en EtOH (30 ml) se hidrogenó bajo presión de un globo y a TA durante 15 min, y se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (1,46 g). LCMS: m/z 299,4 (M+H).

Producto intermedio 16: (S)-5-(aminometil)-N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-2-fluoroanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar a la preparación del Producto intermedio 15, usando (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehído en lugar de 2-(terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído en el etapa 2. LCMS: m/z 255,3 (M+H).

Producto intermedio 17: 4-(aminometil)-2,5-difluoroanilina

Etapa 1: Preparación de (4-amino-2,5-difluorobencil)carbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 4-amino-2,5-difluorobenzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. LCMS: m/z 203,1 (M+H-tBu).

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-2,5-difluoroanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. No se observó la m/z para el producto (LCMS). La identidad de la estructura se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 49).

Producto intermedio 18: 2-(aminometil)-N-etil-5-fluoroanilina

Etapa 1: Preparación de 2-(etilamino)-4-fluorobencilcarbamato de terc-butilo

A un vial para microondas se añadieron el Producto intermedio 11, etapa 1 (135 mg, 0,562 mmol), DMF (8 ml), bromoetano (306 mg, 2,81 mmol), KI (466 mg, 2,81 mmol) y DIPEA (0,491 ml, 2,81 mmol). La mezcla se calentó en el microondas durante 10 h a 110 °C. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,030 g, rendimiento del<2 0>%). LCMS: m/z 267,2 (M-H).

Etapa 2: Preparación de 2-(aminometil)-N-etil-5-fluoroanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de una base libre (0,062 g, rendimiento del 61 %). LCMS: m/z 167,1 (M-H).

Producto intermedio 19: (4-fluoro-3-(2-metoxietoxi)fenil)metanamina

Etapa 1: Síntesis de 4-fluoro-3-(2-metoxietoxi)benzonitrilo

A un vial para microondas, se añadieron 4-fluoro-3-hidroxibenzonitrilo (1 g, 7,29 mmol), DMF, 1-bromo-2-metoxietano (3,42 ml, 36,5 mmol), KI (6,05 g, 36,5 mmol) y DIPEA (6,37 ml, 36,5 mmol). La mezcla se calentó en el microondas durante 10 h a 110 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró a presión reducida sobre un lecho de Celite. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (1,2 g, rendimiento del 84 %). LCMS: m/z 198,9 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,31 - 7,26 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 10,7, 8,7 Hz, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 2H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,48 (s, 3H).

Etapa 2: Síntesis de 4-fluoro-3-(2-metoxietoxi)bencilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptanos), dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (1,356 g, rendimiento del 73,7 %). LCMS: m/z 243,3 (M+H(-terc-butilo)); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,03 (dd, J = 11,1,8,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,3, 4,3, 2,2 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,23 - 4,18 (m, 2H), 3,81 - 3,75 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).

Etapa 3: Síntesis de (4-fluoro-3-(2-metoxietoxi)fenil)metanamina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. La mezcla se concentró y el residuo se pasó a través de una columna SCX para eliminar el TFA con NH<3>7 N en MeOH. Después de eliminar el disolvente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite marrón (166 mg, rendimiento del 99 %). LCMS: m/z<2 0 0 , 2>(M+H).

Producto intermedio 20: 4-(aminometil)-2,3-difluoroanilina

Etapa 1: Preparación de (4-amino-2,3-difluorobencil)carbamato de terc-butilo

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-2,3-difluoroanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. No se observó la m/z para el producto (LCMS). La identidad de la estructura se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 57).

Producto intermedio 21: 5-(aminometil)-2-fluorobenzoato de metilo

Etapa 1: Preparación de 5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-fluorobenzoato de metilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano), dando el compuesto del título en forma de un aceite viscoso transparente (1,26 g, 4,45 mmol, rendimiento del 39,8 %). LCMS: m/z 228,1 (M+H-tBu).

Etapa 2: Preparación de 5-(aminometil)-2-fluorobenzoato de metilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. LCMS: m/z 184,2 (M+H).

Producto intermedio 22: 2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)acetamida

Etapa 1: Preparación de 2-(2-fluoro-5-metilfenil)acetato de metilo

A una solución agitada de ácido 2-(2-fluoro-5-metilfenil)acético (0,5 g, 2,97 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 5,94 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (0,5 g, rendimiento del 92 %) en forma de un líquido amarillo. El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación.

Etapa 2: Preparación de 2-(5-(bromometil)-2-fluorofenil)acetato de metilo

A una solución agitada del producto de la etapa 1 (0,5 g, 2,74 mmol) en CCl<4>(10 ml), se añadieron NBS (0,51 g, 2,88 mmol) y AIBN (0,067 g, 0,41 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano = 1/9), dando el compuesto del título (261 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un líquido incoloro.

Etapa 3: Preparación de 2-(5-(azidometil)-2-fluorofenil)acetato de metilo

A una solución agitada del producto de la etapa 2 (0,5 g, 1,915 mmol) en DMF (5 ml), se añadió azida sódica (0,136 g, 2,106 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación. (0,3 g, rendimiento del 71 %). LCMS: m/z 196,1 (M+H-N<2>).

Etapa 4: Preparación de ácido 2-(5-(azidometil)-2-fluorofenil)acético

A una solución agitada del producto en la etapa 3 (0,5 g, 2,24 mmol) en THF (2 ml), MeOH (2 ml) y agua (2 ml), se añadió UOH.H<2>O (0,18 g, 4,48 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío. La mezcla en bruto se acidificó con una solución acuosa de HCl 3 N. El producto precipitó de la solución para formar un sólido blanquecino. A continuación, el sólido se filtró al vacío. El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación. (0,41 g, rendimiento del 89 %).

Etapa 5: Preparación de 2-(5-(azidometil)-2-fluorofenil)acetamida

A una solución agitada del producto en la etapa 4 (0,41 g, 1,96 mmol) en DMF (10 ml), se añadió piridina (0,31 g, 3,92 mmol) seguida de dicarbonato de di-ferc-butilo (1,32 g, 6,07 mmol) y NH<4>HCO<3>(0,48 g, 6,07 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y NaCI saturado, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/DCM = 45/55), dando el compuesto del título (350 mg, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 209,9 (M+H)

Etapa 6: 2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)acetamida

A una solución agitada del producto de la etapa 5 (0,2 g, 0,96 mmol) en etanol (10 ml) en atmósfera de N<2>, se añadió gas de Pd/C húmedo al 10 % (0,05 g) y solución acuosa 1 N de HCl (2 gotas). La mezcla se hidrogenó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite y eluyendo con etanol. El filtrado se concentró al vacío dando el compuesto del título (160 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido blanquecino. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa (Ejemplo 62) sin purificación.

Producto intermedio 23: 5-(aminometil)-2-fluoro-N-metilbenzamida

Etapa 1: Preparación de 5-ciano-2-fluoro-N-metilbenzamida

A una solución de ácido 5-ciano-2-fluorobenzoico (1000 mg, 6,06 mmol) en DCM (5 ml), se añadió cloruro de oxalilo (1,060 ml, 12,11 mmol) seguido de 1 gota de DMF. La mezcla se agitó a TA durante 1,5 h. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo resultante se disolvió en DCM (3 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió metilamina (16,65 ml, 33,3 mmol) en THF (2 ml) y la reacción se dejó agitar a 0 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y el residuo en bruto se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó con agua y los sólidos resultantes se filtraron, se enjuagaron con agua y se secaron al vacío. El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación. LCMS: m/z 179,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,08 (dd, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,7, 4,6, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 10,2, 8,7 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H).

Etapa 2 y Etapa 3: Preparación de 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)bencilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4. LCMS: m/z 183,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,09 (dd, J = 6,5, 2,2 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,6, 4,6, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,2, 8,7 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H).

Producto intermedio 24: 4-(aminometil)-2,6-difluoroanilina

Etapa 1: Preparación de (4-amino-2,6-difluorobencil)carbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 4-amino-2,6-difluorobenzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. LCMS: m/z 203,2 (M+H-tBu).

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-2,6-difluoroanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. No se observó la m/z para el producto (LCMS). La identidad de la estructura se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 65).

Producto intermedio 25: (2,4-difluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil)metanamina

Step1: Preparación de 2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

A una solución desgasificada de bispinacolato de diboro (1,2 g, 4,83 mmol) y 1-bromo-2,4-difluoro-5-metilbenceno (1,0 g, 4,83 mmol) en dioxano (10 ml), se añadieron KOAc (1,0 g, 9,66 mmol) y PdCh(dppf) (0,39 g, 0,483 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 100 °C durante 16 h, después se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró, después se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida.

El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc = 100/0 a 90/10), produciendo el compuesto del título (0,7 g, 2,75 mmol, rendimiento del 57 %).

Etapa 2: Preparación de 2,4-difluoro-5-metilfenol

A una solución del producto en la etapa 1 (600 mg, 2,36 mmol) en MeOH (5 ml), se añadió aducto de urea-peróxido de hidrógeno (266 mg, 2,83 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a TA, luego se concentró y se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida, produciendo el producto intermedio del título (700 mg) que se incorporó directamente como producto en bruto a la siguiente reacción.

Etapa 3: Preparación de 1,5-difluoro-2-(2-metoxietoxi)-4-metilbenceno

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 19, usando el producto de la etapa 2 en lugar de 4-fluoro-3-hidroxibenzonitrilo, produciendo el compuesto del título (380 mg, rendimiento del 38 %).

Etapa 4: Preparación de 1-(bromometil)-2,4-difluoro-5-(2-metoxietoxi)benceno

A una solución del producto de la etapa 3 en CCl<4>(5 ml), se añadió NBS (245 mg, 1,39 mmol) y AIBN (22 mg, 0,138 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA y luego se calentó a 50 °C durante 2 h y a 80 °C durante 12 h. A continuación, la mezcla se concentró, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 100/0 a 80/20), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (150 mg, rendimiento del 38 %).

Etapa 5: Preparación de 1-(azidometil)-2,4-difluoro-5-(2-metoxietoxi)benceno

A una solución del producto de la etapa 4 (150 mg, 0,533 mmol) en DMF (5 ml), se añadió azida sódica (69 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y después se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción.

Etapa 6: Preparación de (2,4-difluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil)metanamina

A una solución desgasificada del producto en la etapa 5 (60 mg, 0,246 mmol) en EtOH (20 ml), se añadió Pd/C (10 mg) y la mezcla de reacción se agitó en bajo un globo de H<2>durante 8 h. A continuación, se filtró la reacción a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 52 %). LCMS: m/z 218 (M+H).

Producto intermedio 26: 6',8'-difluoro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona

Etapa 1: Preparación de 1-(3,5-difluoro-2-((4-metoxibencil)amino)fenil)etan-1-ona

A una solución agitada de 1-(2,3,5-trifluorofenil)etan-1-ona (12,0 g, 69,0 mmol) en DMSO (12 ml), se añadieron pmetoxibencilamina (11,6 ml, 88,9 mmol) y TEA (12 ml, 82,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a TA y, a continuación, se calentó hasta 150 °C durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y solución de salmuera, y se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El aceite en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano del 0 % al 10 %) y se recristalizó en n-pentano, proporcionando el compuesto del título (1,3 g, rendimiento del<6>%) en forma de un aceite amarillo.

Etapa 2: Preparación de 6',8'-difluoro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona

El compuesto del título se preparó mediante un método similar a la preparación del Producto intermedio 2 y se aisló en forma de un sólido amarillo (0,69 g, rendimiento del 59 %). LCMS: m/z 253 (M+H); 12H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>): 57,46 - 7,38 (1H, m), 7,13 - 7,10 (1H, d), 6,37 (1H, s), 2,82 - 2,77 (2H, m), 2,72 (2H, s), 2,63 - 2,49 (2H, m), 1,64 - 1,60 (4H, m).

Producto intermedio 27: 3-(aminometil)bencenosulfonamida

Etapa 1: Preparación de 3-cianobencenosulfonamida

A una solución agitada de cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (0,5 g, 2,47 mmol) en THF (5 ml), se añadió solución acuosa de NH<3>al 25 % (4,95 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. A continuación, se concentró la reacción y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,4 g, rendimiento del<8 8>%).

Etapa 2: Preparación de (3-sulfamoilbencil)carbamato de tere-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 3-cianobencenosulfonamida en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 70/30 a 55/45), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,15 g, rendimiento del 65 %). LCMS: m/z 248,9 (M-H).

Etapa 3: Preparación de 3-(aminometil)bencenosulfonamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2, usando (3-sulfamoilbencil)carbamato de tere-butilo en lugar de N-Boc 4-(aminometil)-2-fluoroanilina. El producto se obtuvo mediante filtración en forma de un sólido blanquecino (0,11 g, rendimiento del 90 %). LCMS: m/z 187,3 (M+H).

Producto intermedio 28: 3-(aminometil)-2,6-difluoro-N-(2-metoxietil)anilina

Producto intermedio 13, etapa 1

Etapa 1: Preparación de 2,4-difluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencilcarbamato de tere-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 18, etapa 1, usando 3-amino-2,4-difluorobencilcarbamato de terc-butilo (Producto intermedio 13, etapa 1) en lugar de (2-amino-4-fluorobencil)carbamato tere-butilo y 1-bromo-2-metoxietano en lugar de bromoetano. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc = 100/0 a 50/50), produciendo el compuesto del título (0,345 g, rendimiento del 63 %). LCMS: m/z 317,1 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 3-(aminometil)-2,6-difluoro-N-(2-metoxietil)anilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2, usando 2,4-difluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencilcarbamato de tere-butilo en lugar de N-Boc 4-(aminometil)-2-fluoroanilina. El compuesto del título se aisló en forma de una sal de TFA (0,650 g, rendimiento del 100 %). LCMS: m/z 217,2 (M+H).

Producto intermedio 29: 3-(aminometil)-6-fluoro-2-metilbenzamida

Etapa 1: Preparación de 2-(2-fluoro-5-metilfenil)acetato de metilo

A una solución agitada de ácido 2-fluoro-6-metilbenzoico (2 g, 12,97 mmol) en H<2>SO<4>concentrado (60 ml) a 0 °C, se añadió NBS (2,41 g, 13,62 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 h a 0 °C. La mezcla se calentó hasta Ta y se dejó reposar durante 16 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (2,3 g, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido blanquecino. El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación. LCMS: m/z 231(M-2H).

Etapa 2: : Preparación de 3-bromo-6-fluoro-2-metilbenzoato de metilo

A una solución agitada del producto de la etapa 1 (1 g, 4,29 mmol) en DMF (10 ml), se añadió NaHCO3 (1,08 g, 12,87 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 15 min y, a continuación, se añadió Mel (1,21 g, 8,58 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto del título (0,85 g, rendimiento del 85 %) en forma de un líquido amarillo. El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación.

Etapa 3: Preparación de 3-ciano-6-fluoro-2-metilbenzoato de metilo

A una solución agitada del producto de la etapa 2 (1 g, 4,04 mmol) en DMA (10 ml), se añadió hexacianoferrato (II) de potasio trihidratado (0,43 g, 1,01 mmol), Pd(OAc)<2>(45 mg, 0,2 mmol) y Na2CO3. La mezcla se purgó con argón y se agitó a 140 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró sobre un lecho de Celite. Al filtrado, se añadió agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ICO (EtOAc/hexano = 3:7), dando el compuesto del título (0,35 g, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido blanquecino.

Etapa 4: Preparación de ácido 3-ciano-6-fluoro-2-metilbenzoico

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 22, etapa 4, usando el producto en el etapa 3 (0,35 g, 1,911 mmol) e hidróxido de sodio (0,144 g, 3,623 mmol) en lugar del producto obtenido para el Producto intermedio 22, etapa 3, e hidróxido de litio, respectivamente. La mezcla se concentró al vacío y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se desechó y la capa acuosa se acidificó con una solución de HCl 3 N y se extrajo en DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró al vacío, dando el compuesto del título (0,3 g, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido blanquecino. El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación. LCMS: m/z 177,9 (M-H).

Etapa 5: Preparación de 3-ciano-6-fluoro-2-metilbenzamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 22, etapa 5, usando el producto de la etapa 4. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/DCM = 45/55), dando el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido blanquecino.

Etapa 6: Preparación de 2-(3-carbamoil-4-fluoro-2-metilfenil)acetato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 3-ciano-6-fluoro-2-metilbenzamida en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. Después, el residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM = 1/9), dando el compuesto del título (75 mg, 0,265 mmol, 59 %) en forma de un sólido blanquecino.

Etapa 7: Preparación de 3-(aminometil)-6-fluoro-2-metilbenzamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2, usando 2-(3-carbamoil-4-fluoro-2-metilfenil)acetato de terc-butilo en lugar de N-Boc 4-(aminometil)-2-fluoroanilina. La mezcla se concentró al vacío. El sólido obtenido se filtró y se secó al vacío dando el compuesto del título (55 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido blanquecino. El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación. LCMS: m/z 183 (M+H).

Producto intermedio 30: 4-(aminometil)-3,5-difluoroanilina

Etapa 1: Preparación de (4-amino-2,6-difluorobencil)carbamato de terc-butilo

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-3,5-difluoroanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. No se observó la m/z para el producto (LCMS). La identidad de la estructura se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 80).

Producto intermedio 31: (E)-1 '-(but-2-en-1 -il)-6'-fluoro-1 'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona

Etapa 1: Preparación de (E)-1-(2-(but-2-en-1-ilamino)-5-fluorofenil)etanona

Se añadió 1-(2-amino-5-fluorofenil)etanona (250 mg, 1,632 mmol) a una solución de Cs2CO3 (532 mg, 1,632 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota (E)-1-bromobut-2-eno (0,237 ml, 2,285 mmol) a esta solución y la reacción se calentó a 80 °C durante 48 h. La reacción se detuvo con agua y la capa acuosa se extrajo con Et<2>O (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc = 100/0 a 70/30), produciendo el compuesto del título (280 mg, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,65 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H), 5,72 - 5,62 (m, 1H), 5,59 - 5,47 (m, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,71 - 1,64 (m, 3H).

Etapa 2: Preparación de (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-T'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona

A una solución agitada del producto en la etapa 1 (280 mg, 1,284 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (558 mg, 2,80 mmol) y pirrolidina (0,231 ml, 2,80 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 72 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc = 100/0 a 70/30), proporcionando (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona protegida con Boc (370 mg). A continuación, este producto intermedio de Boc se disolvió en HCl 4 N en dioxano (1,399 ml, 5,60 mmol) y se agitó a tA durante 15 h. La sal de HCl del compuesto deseado precipitó y se aisló por filtración (240 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un polvo amarillo. Se confirmó la identidad estructural de este producto como su derivado (Ejemplo 85).

Producto intermedio 32: 4-(aminometil)-2-cloroanilina

Etapa 1: Preparación de (4-amino-3-clorobencil)carbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 4-amino-3-clorobenzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. LCMS: m/z 201,1 (M+H-tBu).

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-2-cloroanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. No se observó la m/z para el producto (LCMS). La identidad de la estructura se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 87).

Producto intermedio 33: 2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetaldehído

Una mezcla de 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona (67 mg, 0,52 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (280 mg, 0,660 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a TA durante 3 h, se pasó a través de un lecho corto de sílice (elución con DCM y luego EtOAc al 10 % en DCM). El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio (9.332,57 Pa [70 mm Hg]) sin calentar. El producto en bruto se utilizó directamente en la etapa siguiente (Ejemplo 90).

Producto intermedio 34: 4-(aminometil)-3-(trifluorometil)anilina

Etapa 1: Preparación de (4-amino-2-trifluorometilbencil)carbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. LCMS: m/z 235,2 (M+H-tBu).

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-3-(trifluorometil)anilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. No se observó la m/z para el producto (LCMS). La identidad de la estructura se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 104).

Producto intermedio 35: 4-(aminometil)-3-cloroanilina

Etapa 1: Preparación de (4-amino-2-clorobencil)carbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 4-amino-2-clorobenzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. LCMS: m/z 201,2 (M+H-tBu).

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-3-cloroanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. No se observó la m/z para el producto (LCMS). La identidad de la estructura se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 111).

Producto intermedio 36: 4-(aminometil)-2-(trifluorometil)anilina

Etapa 1: Preparación de (4-amino-3-trifluorometilbencil)carbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 4-amino-3-(trifluorometil)benzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. LCMS: m/z 190,1 (M-Boc).

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-2-(trifluorometil)anilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. LCMS: m/z 190,1 (M).

Producto intermedio 37: 4-(aminometil)-3-metilanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 4-amino-2-metilbenzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. LCMS: no se observó la m/z.

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-2-(trifluorometil)anilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. No se observó la m/z para el producto (LCMS). La identidad de la estructura se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 116).

Producto intermedio 38: 4-(aminometil)-2-metilanilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 4-amino-3-metilbenzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. LCMS: m/z 181,2 (M+H-tBu).

Etapa 2: Preparación de 4-(aminometil)-2-(trifluorometil)anilina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. No se observó la m/z para el producto (LCMS). La identidad de la estructura se confirmó como su derivado en la siguiente etapa (Ejemplo 119).

Producto intermedio 39: N-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)metanosulfonamida

Etapa 1: Preparación de N-(5-ciano-2-fluorofenil)metanosulfonamida

A una solución enfriada con hielo de 3-amino-4-fluorobenzonitrilo (500 mg, 3,67 mmol) en piridina (8162 gl), se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo (256 gl, 3,31 mmol). La reacción se agitó a TA durante toda la noche. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre solución acuosa de HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido (708 mg, rendimiento del 90 %). HRMS: m/z 215,0292 (M+H).

Etapa 2: Preparación de 4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1. LCMS: m/z 317,0 (M-H).

Etapa 3: Preparación de N-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)metanosulfonamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. La mezcla se filtró a través de una columna SCX usando NH<3>7 N en metanol. El eluyente se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50 mg, rendimiento del 72,9 %). LCMS: m/z 218,1 (M+H).

Producto intermedio 40: 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 33, usando 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo en lugar de 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona. El producto en bruto se utilizó directamente en la etapa siguiente (Ejemplo 140).

Producto intermedio 41: (4-fluoro-3-((2-metoxietoxi)metil)fenil)metanamina

Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-3-((2-metoxietoxi)metil)bencilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 1, usando 4-fluoro-3-((2-metoxietoxi)metil)benzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo. LCMS: m/z 214,0 (M+H-Boc).

Etapa 2: Preparación de (4-fluoro-3-((2-metoxietoxi)metil)fenil)metanamina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, etapa 2. La mezcla se filtró a través de una columna SCX usando NH<3>7 N en metanol. El eluyente se concentró dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (95 mg, rendimiento del 78 %). LCMS: m/z 214,0 (M+H).

Producto intermedio 42: 3-(aminometil)-2,6-difluorobenzamida

Etapa 1: Preparación de 2,6-difluoro-3-metilbenzoato de metilo

A una solución de ácido 2,6-difluoro-3-metilbenzoico (1,0 g, 5,81 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió H<2>SO<4>(2 ml) lentamente a<0>°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 h a 70 °C y luego se concentró a presión reducida. A continuación, se diluyó el residuo con agua fría, se basificó con solución saturada de NaHCO<3>y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>y luego se concentró a presión reducida, produciendo el producto en bruto en forma de un aceite incoloro (600 mg, rendimiento del 55 %), que se incorporó directamente a la siguiente etapa de reacción.

Etapa 2: Preparación de 3-(bromometil)-2,6-difluorobenzoato de metilo

El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar al Producto intermedio 25, etapa 4, usando 2,6-difluoro-3-metilbenzoato de metilo en lugar de 1,5-difluoro-2-(2-metoxietoxi)-4-metilbenceno. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 100/0 a 90/10), produciendo el compuesto del título (310 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido blanco.

Etapa 3: Preparación de 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzoato de metilo

El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar al Producto intermedio 25, etapa 5, usando 3-(bromometil)-2.6- difluorobenzoato de metilo en lugar de 1-(bromometil)-2,4-difluoro-5-(2-metoxietoxi)benceno. El producto en bruto (250 mg, rendimiento del 95 %) se incorporó directamente a la siguiente etapa de reacción.

Etapa 4: Preparación de ácido 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzoico

A una solución de 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzoato de metilo (250 mg, 1,10 mmol) en THF<( 8>ml) y MeOH (2 ml), se añadió UOH.H<2>O (230 mg, 5,50 mmol) y agua (1,5 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar durante<16>h a TA y después se concentró a presión reducida. El residuo se acidificó con solución de HCl 2 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y luego se concentró a presión reducida, proporcionando el producto en bruto (200 mg, 0,93 mmol) que se incorporó directamente a la siguiente etapa de reacción. LCMS: m/z 211,8 (M-H).

Etapa 5: Preparación de 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzamida

A una solución agitada de ácido 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzoico (200 mg, 0,93 mmol) en DMF (10 ml), se añadió piridina (0,159 ml, 1,87 mmol) seguida de (Boc)<2>O (0,63 g, 2,90 mmol) y NH<4>HCO<3>(230 mg, 2,90 mmol). La masa de reacción se agitó a TA durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con solución de sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 100/0 a 50/50), dando el producto del título (120 mg, rendimiento del 63 % en forma de un sólido blanco). LCMS: m/z 212,9 (M+H).

Etapa 6: Preparación de 3-(aminometil)-2,6-difluorobenzamida

El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar al Producto intermedio 25, etapa<6>, usando 3-(azidometil)-2.6- difluorobenzamida en lugar de 11-(azidometil)-2,4-difluoro-5-(2-metoxietoxi)benceno. El producto en bruto (120 mg, rendimiento del 69 %) se aisló en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 187,0 (M+H).

Producto intermedio 43: 2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)propan-2-ol

Etapa 1: Preparación de 2-(5-(bromometil)-2-fluorofenil)propan-2-ol

A una solución de 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (2,5 g, 10,12 mmol) en Et<2>O (100 ml), se añadió solución 3,0 M de MeMgBr en Et<2>O (10,7 ml, 32,3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, luego se enfrió hasta<0>°C y se trató con solución de NH<4>Cl y EtOAc. Después de 15 min de agitación, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 70/30), proporcionando el producto deseado (1,5 g, rendimiento del 60 %) en forma de un líquido amarillo.

Etapa 2: Preparación de 2-(5-(azidometil)-2-fluorofenil)propan-2-ol

El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar al Producto intermedio 25, etapa 5 usando 2-(5-(bromometil)-2-fluorofenil)propan-2-ol. El producto en bruto (1,1 g, rendimiento del 59 %) se incorporó directamente a la siguiente reacción.

Etapa 3: Preparación de 2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)propan-2-ol

El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar al Producto intermedio 25, etapa 6 usando 2-(5-(azidometil)-2-fluorofenil)propan-2-ol. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 97/3), proporcionando el compuesto del título (0,27 g, rendimiento del 28 %).

Producto intermedio 44: 6'-fluoro-8'-metil-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona

Etapa 1: Preparación de 1-(2-amino-5-fluoro-3-metilfenil)etan-1-ona

A una solución de 2-bromo-4-fluoro-6-metilanilina (1,0 g, 4,90 mmol) en DMF (20 ml), se añadieron etoxi vinil tributil estaño (2,6 g, 7,35 mmol) y Pd(PPh<3)4>(57 mg, 0,05 mmol) a TA en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado durante 15 h a 110 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó con solución de HCl al 20 % durante 2 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 100/0 a 30/70), produciendo el compuesto del título (600 mg, rendimiento del 73 %).

Etapa 2: Preparación de 6'-fluoro-8'-metil-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona

A una solución de 1-(2-amino-5-fluoro-3-metilfenil)etan-1-ona (600 mg, 3,59 mmol) en EtOH (50 ml), se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,07 g, 5,38 mmol) y pirrolidina (0,44 ml, 7,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 48 h en un tubo sellado, luego se concentró y se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 100/0 a 30/70), produciendo 6'-fluoro-8'-metil-1'H-espiro[piperidina-4,2'-quinolin]-4'(3'H)-ona protegida con Boc (380 mg). El producto intermedio de Boc se diluyó en dioxano (4 ml) y se añadieron 2 ml de HCl 4 N en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con éter y se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título como una sal de HCl (300 mg, rendimiento del 34 %, sólido amarillo). LCMS: m/z 249,1 (M+H).

Producto intermedio 45: 1-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)etanol

Se hizo funcionar una solución de 4-fluoro-3-(1-hidroxietil)benzonitrilo (320 mg, 1,973 mmol) en metanol (10 ml) en un cubo H PRO™ a través de Ni Raney CatCarts® a 20 °C con presión de H<2>a 5000 kPa (50 bar) (1 ml/min) durante 1 h. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 2), dando el compuesto del título (120 mg, rendimiento del 37 %). LCMS: m/z 170,1 (M+H); 1H R<m>N (400 MHz, Metanol-d4) 57,52 - 7,45 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 6,99 (dd, J =10,4, 8,4 Hz, 1H), 5,11 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Producto intermedio 46: (R)-1-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanamina

Se sometió una solución de (R)-3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenzonitrilo (218 mg, 1 mmol) en metanol (20 ml) a un cubo H PRO™ a través de un Pd/C CatCarts® a 20 °C con presión de H<2>a 100 kPa (1 bar) durante 1 h a un caudal de 1 ml/min. La mezcla en bruto se vertió en 2 columnas SCX de 5 g. Las columnas se lavaron con MeOH (4 x 10 ml). El producto se eluyó de la columna usando una solución de amoníaco metanoico 7 N (2 x 20 ml). Las sustancias volátiles se eliminaron al vacío dando el compuesto del título (178 mg, rendimiento del 80 %). LCMS: m/z 223,3 (M+H). El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación.

Producto intermedio 47: (2-(trifluorometil)furan-3-il)metanamina

Se sometió una solución de 2-(trifluorometil)furan-3-carbonitrilo (150 mg, 0,931 mmol) en metanol (10 ml) a un cubo H PRO™ a través de un Pd/C CatCarts® a 25 °C con presión de H<2>a 100 kPa<(1>bar) durante 1 h a un caudal de 1 ml/min a 20 °C con presión de H<2>a 5000 kPa (50 bar). Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío dando el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 39 %). LCMS: m/z 166,1 (M+H). El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación adicional.

Producto intermedio 48: (4-fluoro-3-(3-metoxiazetidin-1-il)fenil)metanamina

Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-3-(3-metoxiazetidin-1-il)benzonitrilo

El compuesto del título se preparó conforme a la referencia Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8325 -8328. A un matraz secado en horno enfriado hasta -40 °C, se añadió una solución en THF 1,3 M de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de litio (3846 gl, 5,00 mmol) y 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (1 g, 5,00 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a -40 °C y luego se tituló con yodo. En un vial de 10 ml secado al horno en atmósfera de N<2>, se agitaron 3-metoxiazetidina (0,247 g, 2 mmol) y N-clorosuccinimida (0,668 g, 5,00 mmol) en tolueno (5 ml). Después de 20 minutos, a un vial separado de 10 ml secado en horno a -40 °C en atmósfera de N<2>, se añadieron tolueno (5 ml) y una solución 0,7 M de bromuro de (5-ciano-2-fluorofenil)magnesio en THF e isopropóxido de titanio (1,421 g, 5,00 mmol) mientras se agitaba. Después de 5 minutos más, la N-cloroanilina se enfrió hasta -40 °C y se añadió la solución a -40 °C con una jeringa. La temperatura del baño se llevó lentamente a TA durante 1 h. Después de 3 h, la mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de K<2>CO<3>(10 ml). La mezcla curada se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación se realizó usando cromatografía en gel de sílice con un gradiente de hexanos puros a hexanos/EtOAc (85:15). Después, el residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Heptano, 85/15), dando el compuesto del título (0,728 g, rendimiento del 85 %). LCMS: MS m/z 207,3 (M+H).

Etapa 2 y Etapa 3: Preparación de (4-fluoro-3-(3-metoxiazetidin-1-il)fenil)metanamina

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Producto intermedio 4, usando 4-fluoro-3-(3-metoxiazetidin-1-il)benzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo en lugar de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo, dando el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 28 % en 2 pasos) en forma de un aceite incoloro. LCMS: m/z 211,2 (M+H).

Producto intermedio 49: 5-(aminometil)-2,4-difluoroanilina

Etapa 1: Preparación de 5-amino-2,4-difluorobenzonitrilo

A una solución agitada de 2,4-difluoro-5-nitrobenzonitrilo (1,94 g, 10,56 mmol) en MeOH (40 ml) en atmósfera de N<2>, se añadió gas de Pd/C húmedo al 10 % (0,112 g, 1,056 mmol). La mezcla se hidrogenó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho corto de Celite y se eluyó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío, a continuación, se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc = 100/0 a 50/50), dando el compuesto del título (1,21 g, rendimiento del 74 %) después de la concentración al vacío. LCMS: m/z 153,1 (M-H); 1H RMN (400 MHz, DMFS-d<6>) 5 7,44 (dd, J = 11,3, 9,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,3,<6 , 6>Hz, 1H), 5,56 (s, 2H).

Etapa 2: Preparación de 5-(aminometil)-2,4-difluoroanilina

A una solución del producto de la etapa 1 (1,2 g, 7,84 mmol) en metanol (50 ml), se añadió cloruro de cobalto (II) hexahidratado (CoCl<2>.<6>H<2>O) (1,87 g, 7,84 mmol) seguido de la adición en porciones de NaBH<4>(0,89 g, 23,53 mmol) a<0>°C. La mezcla se llevó a Ta y se agitó durante<12>h más. La mezcla se inactivó ajustando el pH a 13 con hidróxido de amonio y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (TFA, Método 0), dando el compuesto del título (564 mg, rendimiento del 46 %). LCMS: m/z 159,01 (M-H); 1H RMN (400 MHz, DMF-d<7>) 57,07 -6,91 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 10,0, 7,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H).

Producto intermedio 50: benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilmetanamina

Etapa 1: Preparación de (benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo

A una solución agitada de benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-carbaldehído (0,5 g, 3,37 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se añadieron carbamato de terc-butilo (1,18 g, 10,13 mmol), trietilsilano (1,61 ml, 10,13 mmol) y TFA (0,5 ml) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO<3>y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío dando el producto del título en bruto (450 mg, rendimiento del 53 %) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS: m/z 250,1 (M+H).Etapa 2: Preparación de benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilmetanamina

Se agitó una solución del residuo en bruto de la etapa 1 en TFA (3 ml) a TA durante 1 h. Después de que las sustancias volátiles se eliminaran al vacío y el residuo en bruto se triturara con pentano<( 1 0>ml) y éter dietílico<( 10>ml), se secó al vacío, dando el producto del título en bruto (322 mg). El producto en bruto pasó a la etapa siguiente sin purificación. LCMS: m/z 150,1 (M+H).

Producto intermedio 51: (5-(aminometil)-2-fluorofenil)metanosulfonamida

Se hizo pasar una solución de (5-ciano-2-fluorofenil)metanosulfonamida (480 mg, 2,241 mmol) en metanol (15 ml) por cubo H PRO™ a través de un Pd/C CatCarts® a 40 °C con presión de H<2>a 3000 kPa (30 bar) durante 1 h a un caudal de 1 ml/min. La mezcla en bruto se vertió en 2 columnas SCX de 5 g. Las columnas se lavaron con MeOH (4 * 10 ml). El producto se eluyó de la columna usando una solución de amoníaco metanoico 7 N (2 * 20 ml). Las sustancias volátiles se eliminaron al vacío dando el compuesto del título (484 mg, rendimiento del 99 %). LCMS: m/z 219,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,46 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 7,4, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 4,40 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H).

SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS

Ejemplo 1: 6,-fluoro-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

A una solución de (5-metilfuran-2-il)metanamina (Producto intermedio 1) (50 mg, 0,23 mmol) en una mezcla de DMF (1 ml) y acetonitrilo (2 ml) en un baño de hielo, se añadió CDI (40 mg, 0,25 mmol). A continuación, se añadió base de Hunig (0,079 ml, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a esta temperatura. En un matraz separado, se agitó a TA una solución del Producto intermedio 2 en forma de sal de HCl (69 mg, 0,20 mmol) y base de Hunig (0,079 ml, 0,45 mmol) en DMF (1 ml) y acetonitrilo (1 ml) durante 5 min. A continuación, se añadió la mezcla a la mezcla de reacción fría del Producto intermedio 1 y CDI anterior. La mezcla se calentó a 40 °C durante 18 h. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM), seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 372,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,28 - 7,16 (m, 2H), 6,96 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,99 - 5,91 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,50 - 3,26 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,66 - 1,46 (m, 4H).

Ejemplo 2: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

A una solución de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina (60 mg, 0,39 mmol) en THF (7,5 ml), se añadió trifosgeno (34,4 mg, 0,116 mmol) y DIPEA (0,135 ml, 0,773 mmol) a -20 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -20 °C. A continuación, se añadió a esto una solución del producto intermedio 3 (110 mg, 0,387 mmol) y DIPEA (0,081 ml, 0,464 mmol) en 5 ml de THF a -20 °C, y la mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (82,6 mg, rendimiento del 50 %). LCMS: m/z 429,9 (M); 1H RMN (400 MHz, DCM-d<2>) ó 1,61 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,79 (td, J = 12,9, 4,6 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 17,1 Hz, 5H), 2,84 - 2,96 (m, 2H), 3,73 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,21 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,42 - 6,62 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 7,01 - 7,21 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H).

Ejemplo 3: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-metoxietoxi)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 19 y el Producto intermedio 3 en lugar de los Productos intermedios 1 y 2, respectivamente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM), dando el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 474,2 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

A una solución enfriada del producto en el Etapa 1 (200 mg, 0,422 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C, se añadió lentamente BBr3 (1 M en THF, 1267 pl, 1,267 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se inactivó mediante solución acuosa saturada de NH4Cl (15 ml) y se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC (básica, Método 4), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (100 mg, rendimiento del 51 %). LCMS: m/z 460,1 (m H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,43 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 9,3, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 7,09 - 6,97 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 8,3, 4,3, 2,0 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,10 (dd, J = 5,3, 4,3 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 5,4, 4,3 Hz, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 1,93 (td, J = 12,8, 4,7 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 13,2 Hz, 2H).

Ejemplo 4: Dihidrógeno fosfato de 4-((6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 28, usando el compuesto Ejemplo 39 en lugar del compuesto Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 0), dando el compuesto del título (4 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 464,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4)ó7,29 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,07 (m, 5H), 6,86 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,57 - 3,42 (m, 4H), 2,66 (s, 2H), 1,82 - 1,62 (m, 4H).

Ejemplo 5: N-(2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (2,4-difluorofen¡l)metanamina en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 5), dando el compuesto del título (120 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 418,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,47 - 7,31 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 6,99 -6,85 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 3,99 - 3,90 (m, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,97 -2,90 (m, 5H), 1,93 (td, J = 13,0, 4,6 Hz, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 2H).

Ejemplo 6: 1,-etil-6,-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (4-fluorofenil)metanamina y el Producto intermedio 5 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante SFC (columna: Phenomenex Kinetex Biphenyl 21,2 x 150 mm, 5 pm; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título (65 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 414,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,40 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 2H), 3,44 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,08 - 2,97 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,90 (td, J = 13,0, 4,8 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 7: 6,-fluoro-1,-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 3 en lugar del Producto intermedio 2. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 11 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 386,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,46 - 7,25 (m, 2H), 7,06 -6,86 (m, 2H), 6,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,99 - 5,91 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,99 - 3,77 (m, 2H), 3,00 - 2,76 (m, 7H), 2,21 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,62 - 1,48 (m, 2H).

Ejemplo 8: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (4-fluoro-3-metoxifen¡l)metanam¡na en lugar del Producto intermedio 1. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 100/0 a 95/5), seguida de SFC (columna: Princeton DIOL 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 430,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,43 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 9,3, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 7,06 - 6,90 (m, 3H), 6,83 (ddd, J = 8,2, 4,3, 2,0 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,06 (td, J = 14,3, 13,2, 2,7 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 3,0 Hz, 5H), 1,93 (td, J = 13,0, 4,7 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 12,7 Hz, 2H).

Ejemplo 9: 6,-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (4-fluorofenil)metanamina en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 6), dando el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 400,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,17 - 7,06 (m, 3H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 4,20 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,93 - 3,85 (m, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 7H), 1,75 (dt, J = 12,7, 6,5 Hz, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 2H).

Ejemplo 10: 6,,8,-difluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando (2-metilfuran-3-il)metanamina y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 390,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,26 - 7,12 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,69 - 3,63 (m, 2H), 3,36 - 3,29 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,82 - 1,73 (m, 4H).

Ejemplo 11: N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6,,8,-difluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Producto intermedio Producto intermedio 26

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 6 y 26 (base libre) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (57 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 477,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,75 (dd, J = 7,1,2,3 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 7,4, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,10 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 3,70 (dt, J = 14,2, 5,1 Hz, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 4H).

Ejemplo 12: 6,-fluoro-N-((4-fluorofenil)metil-d2)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 7 y 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 5), seguida de SFC (columna: Princeton DIOL 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título (29 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 388,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,33 - 7,26 (m, 3H), 7,12 (ddd, J = 9,0, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 3,57 - 3,45 (m, 4H), 3,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,66 (s, 2H), 1,72 (tdt, J = 13,3, 7,7, 4,6 Hz, 4H).

Ejemplo 13: N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-1,-etil-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 6 y 5 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (55 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 477,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,76 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 9,4, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 10,9, 8,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,01 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,45 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,99 - 1,72 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 14: 6,-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1,-(2-metoxietil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (4-fluorofenil)metanam¡na y el Producto intermedio 8 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 5), dando el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 444,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,41 (dd, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (ddd, J = 9,4, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,97 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,08 - 2,98 (m, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,93 (td, J = 13,0, 4,7 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 13,6 Hz, 2H).

Ejemplo 15: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oxazol-5-il)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 9 (sal de TFA) y 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluorofenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó en una placa de TLC preparativa usando MeOH al 5 % en DCM como fase móvil, dando el compuesto del título (49 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 452,9 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,56 (1H, s), 7,69 - 7,67 (1H, d), 7,54 - 7,53 (1H, d), 7,33 - 7,31 (2H, m), 7,24 - 7,20 (2H, m), 6,92 - 6,90 (1H, m), 6,82 (1H, s), 4,26 - 4,25 (2H, d), 3,46 - 3,38 (4H, m), 2,61 (2H, s), 1,59 - 1,55 (4H, m).

Ejemplo 16: N-(2,4-difluorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (2,4-difluorofenil)metanamina y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluorofenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante SFC preparativa (columna: Princeton DIOL 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido amarillo. Lc Ms : m/z 404,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,40 - 7,26 (m, 2H), 7,12 (ddd, J = 9,0, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 6,96 - 6,81 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 3,57 -3,46 (m, 4H), 2,66 (s, 2H), 1,72 (tdt, J = 13,3, 7,8, 4,6 Hz, 4H).

Ejemplo 17: N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de N-(2,4-difluoro-5-((2-metoxietil)amino)bencil)-6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 10 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (48 mg, rendimiento del 16,2 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 491,2 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 3, Etapa 2. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), proporcionando el compuesto del título (22 mg, rendimiento del 44,8 %) en forma de un sólido amarillo. HRMS: m/z 477,2110 (M+H); Metanol-d4) ó 7,43 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 11,4, 9,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 9,6, 7,4 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,99 - 3,90 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 1,92 (td, J = 13,0, 4,6 Hz, 2H), 1,75 -1,65 (m, 2H).

Ejemplo 18: N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de N-(2,4-difluoro-5-((2-metoxietil)amino)bencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 10 y 5 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante SFC preparativa (columna: Princeton DEAP 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título. HRMS: m/z 505,2423 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al del Ejemplo 3, Etapa 2. A continuación, el producto se purificó mediante SFC preparativa (columna: Princeton DEAP 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), produciendo el compuesto del título (5 mg, rendimiento del 27,1 %) en forma de un sólido amarillo. HRMS: m/z 491,2265 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4)ó7,38 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 7,22 (m, J = 9,4, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 6,85 - 6,61 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,04 - 3,92 (m, 2H), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,42 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,04 - 2,94 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,89 (td, J = 13,0, 4,8 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 19: 6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1'-(2-hidroxietil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

A una solución del Ejemplo 14 (65 mg, 0,147 mmol) en DCM seco (2 ml) a 0 °C, se añadió lentamente tribromoborano 1 M en DCM (0,293 ml, 0,293 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante SFC preparativa (columna: Princeton DEAP 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), produciendo el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 430,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,56 (dd, J = 8,3, 3,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (td, J = 8,4, 7,6, 3,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 4,39 (s, 2H), 3,96 - 3,79 (m, 4H), 3,53 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,83 (d, J = 13,3 Hz, 2H).

Ejemplo 20: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoxietil)amino)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 11 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC (básica, Método 5), dando el compuesto del título (40 mg, rendimiento del rendimiento del 93 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 473,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,42 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 9,3, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,2, 6,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 9,4, 4,1 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 12,1,2,5 Hz, 1H), 6,26 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,94 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,26 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,11 - 2,98 (m, 2H), 2,92 (d, J = 4,5 Hz, 5H), 1,92 (td, J = 12,7, 4,7 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 13,3 Hz, 2H).

Ejemplo 21: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-metoxietoxi)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 12 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 100/0 a 90/10), seguido de HPLC preparativa (básica, Método 5), dando el compuesto del título (156 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. Lc Ms : m/z 473,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,36 (ddd, J = 10,5, 4,9, 2,6 Hz, 2H), 7,10 - 6,81 (m, 3H), 6,64 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,51 - 6,32 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,13 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,22 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,75 (td, J = 12,9, 4,5 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 12,9 Hz, 2H).

Ejemplo 22: N-((5-clorofuran-2-il)metil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (5-clorofuran-2-il)metanamina (preparada de acuerdo con J. Med. Chem. 2016, 59, 3471) en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (27 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 392,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,97 - 6,85 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,52 - 3,28 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,69 - 1,45 (m, 4H).

Ejemplo 23: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((1-metiletil)sulfonamido)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

A una solución agitada del Ejemplo 95 (35 mg, 0,087 mmol) en DCM (437 pl) y piridina (437 pl), se añadió cloruro de 2-propanosulfonilo (9,81 pl, 0,087 mmol). La reacción se dejó en agitación a 50 °C. El material en bruto se purificó mediante HPLC (básica, Método 3), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (7,3 mg, rendimiento del 16 %). LCMS: m/z 507,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 3H), 6,88 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,54 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 2,71 (s, 2H), 1,78 (h, J = 7,6, 7,0 Hz, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

Ejemplo 24: N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 6 y 2 (base libre) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 429,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanold4) ó 7,75 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H), 7,47 (m, J = 7,3, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 2,68 (s, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 4H).

Ejemplo 25: 1,-etil-6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de 1,-etil-6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 12 y 5 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 5), dando el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 487,3 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 19, usando el producto de la etapa 1 en lugar del Ejemplo 14. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (3 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 473,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,38 - 7,27 (m, 2H), 7,06 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,43 (ddd, J = 8,0, 4,5, 2,0 Hz, 1H), 5,16 (c, J = 3,6 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,11 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 11,5 Hz, 4H), 1,81 - 1,56 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 26: N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

T

Producto intermedio 13

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 13 y 5 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (5 mg, rendimiento del 5 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 447,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d)ó7,51 (dd, J = 8,5, 3,3 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,3, 7,7, 3,2 Hz, 1H), 6,81 - 6,73 (m, 2H), 6,71 - 6,63 (m, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,40 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,37 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,05 - 2,93 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,90 (dt, J = 12,6, 6,7 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 27: N-(3-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando 5-(aminomet¡l)-2-fluoroan¡l¡na en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 415,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,43 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 9,3, 8,0, 3,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 9,4, 4,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 11,2, 8,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,60 - 6,51 (m, 1H), 4,22 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 1,99 - 1,86 (m, 2H), 1,71 (d, J = 12,8 Hz, 2H).

Ejemplo 28: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

A una solución del Ejemplo 36 (300 mg, 0,654 mmol) y trietilamina (0,547 ml, 3,93 mmol) en THF (5 ml) en un baño de hielo se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0,122 ml, 1,309 mmol). La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo después de 5 min y se dejó calentar a TA durante 30 min. La mezcla se enfrió lentamente con H<2>O y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se extrajo con EtOAc/THF (1:1) (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 1), dando el compuesto del título (222 mg, rendimiento del 60,5 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización.

LCMS: m/z 539,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,42 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 9,3, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,52 (ddd, J = 8,2, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,10 - 4,01 (m, 2H), 4,01 - 3,92 (m, 2H), 3,38 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,98 - 2,87 (m, 5H), 1,93 (td, J = 12,8, 4,7 Hz, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 2H).

Ejemplo 29: N-(3-amino-4-fluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando 5-(aminometil)-2-fluoroanilina y el Producto intermedio 5 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 100/0 a 90/10), luego HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (19 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de liofilización. LCMS: m/z 429,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,40 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 9,4, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 6,96 - 6,83 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,56 (ddd, J = 8,2, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,06 - 3,92 (m, 2H), 3,44 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,08 - 2,95 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,91 (td, J = 13,0, 4,8 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 30: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-sulfamoilbencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando 5-(aminometil)-2-fluorobencenosulfonamida y el Producto intermedio 2 (base libre) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: MS m/z 465,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) ó 7,70 (dd, J = 7,0, 2,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,76 - 3,68 (m, 2H), 3,54 - 3,51 (m, 4H), 2,68 (s, 2H), 1,82 - 1,67 (m, 4H).

Ejemplo 31: N-(3-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-4-fluorobencil)-6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

Una mezcla del Ejemplo 27 (50 mg, 0,121 mmol), el Producto intermedio 14 (material en bruto) y NaBH(OAc)s (52 mg, 0,25 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a TA durante 16 h, se repartió entre DCM y solución acuosa de NH<4>CL Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se concentraron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (9 mg, rendimiento del 14 %). LCMS: m/z 515,4 (M+H); (400 MHz, M etano l^) ó 7,43 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1 H), 6,94 (dd, J = 9,4, 4,1 Hz, 1H),<6 , 8 6>(dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,56 - 6,50 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 2H), 3,84 - 3,75 (m, 3H), 3,73 - 3,65 (m, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,21 (dd,J= 13,4, 4,9 Hz, 1H), 3,13 (dd,J= 13,4,<6 , 6>Hz, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,93 (td, J= 13,1, 4,7 Hz, 2H), 1,7

Ejemplo 32: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-(hidroximetil)bencil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de ácido 2-fluoro-5-((6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-ilcarboxamido)metilo)benzoico

Al Ejemplo 61 (5,93 g, 13,37 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml), se añadió LiOH (0,641 g, 26,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. las sustancias volátiles se concentraron al vacío. El residuo en bruto se trituró con MeOH/DCM, se filtró y se secó en una estufa de vacío durante 16 h, obteniéndose el compuesto del título. LCMS: m/z 430,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) ó 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,63 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,36 -7,26 (m, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,51 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 2,68 (s, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 4H).

Etapa 2: Síntesis de 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-(hidroximetil)bencil)carbamoil)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

A la solución anhidra del producto de la Etapa 1 (0,080 g, 0,180 mmol) en DMF (1 ml), se añadió DIPEA (0,047 ml, 0,271 mmol) seguido de HATU (0,103 g, 0,271 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 15 min y se añadió (4-(aminometil)fenil)metanol (0,025 g, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con solución saturada de cloruro de amoniaco (2 x 5 ml) y solución saturada de NaCl (1 x 5 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y las sustancias volátiles se concentraron al vacío. El residuo en bruto se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (63 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 549,2341 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,65 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 5H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 6,90 - 6,79 (m, 1H), 4,62 - 4,56 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 3,51 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 2,67 (s, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 4H).

Ejemplo 33: N-bencil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando bencilamina y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/EtOAc = 60/40 a 20/80), dando el compuesto del título (74 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 368,05 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,31 -7,27 (2H, m), 7,24 - 7,20 (5H, m), 7,12 - 7,08 (1H, m), 6,92 - 6,90 (1H, m), 6,80 (1H, s), 4,23 - 4,22 (2H, m), 3,46 - 3,40 (4H, m), 2,61 (2H, s), 1,60 - 1,55 (4H, m).

Ejemplo 34: N-((2,4-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (2,4-dimetilfuran-3-il)metanamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante HPLC (ácido fórmico, Método 3), dando el compuesto del título (29 mg, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 386,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,29 - 7,10 (m, 3H), 6,94 - 6,85 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,64 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,56 - 3,21 (m, 4H), 2,59 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,64 - 1,44 (m, 4H).

Ejemplo 35: 6',8'-difluoro-N-(3-(oxazol-5-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando (3-(oxazol-5-il)fen¡l)metanamina y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 453,2 (M+H).

Ejemplo 36: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

Producto intermedio 3

Etapa 1: Síntesis de N-(3-((2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 15 y el Producto intermedio 3 en lugar del Producto intermedio 1 y el Producto intermedio 2, respectivamente. LCMS: m/z 573,6 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El producto de la etapa 1 se recogió en THF (20 ml). A esto se añadió TBAF (solución de THF 1 M, 6,70 ml, 6,70 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h y se repartió entre solución acuosa de NH4Cl y EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM), dando el compuesto del título (1,33 g, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 459,5 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,44 - 7,28 (m, 2H), 7,03 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,00 - 6,87 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,42 (ddd, J = 8,1, 4,5, 2,0 Hz, 1H), 5,24 - 5,07 (m, 1H), 4,77 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,01 - 3,81 (m, 2H), 3,57 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 3,12 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,98 - 2,79 (m, 7H), 1,76 (td, J = 12,8, 4,6 Hz, 2H), 1,64 - 1,49 (m, 2H).

Ejemplo 37: N-((1H-pirazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (1H-pirazol-4-il)metanamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH), seguido de HPLC (básica, Método 3), dando el compuesto del título (29 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 358,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)ó12,57 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,30 - 7,12 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 6,86 - 6,73 (m, 2H), 4,07 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,53 - 3,19 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,65 -1,42 (m, 4H).

Ejemplo 38: N-((4-carbamoilfuran-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando 5-(aminomet¡l)furan-3-carboxamida y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 418,9 (M+H).

Ejemplo 39: 6,-fluoro-N-(4-hidroxibencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando 4-hidroxibencilamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguida de HPLC de fase inversa (básica, Método 3), dando el compuesto del título (17 mg, rendimiento del 8 %) en forma de un sólido amarillo. LCm S: m/z 384,3 (M+H). 1H RMN (400 Mh z , DMSO-d6) 59,22 (s, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 7,09 - 7,00 (m, 2H), 6,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,71 - 6,63 (m, 2H), 4,10 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,49 - 3,28 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,66 - 1,46 (m, 4H).

Ejemplo 40: 6,-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

A una solución de isocianato de 4-fluorobencilo (0,709 g, 4,69 mmol) en THF (1 ml), se añadió una solución del Producto intermedio 2 en forma de sal de TFA (1,42 g, 4,08 mmol) y base de Hunig (2,136 ml, 12,23 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se agitó a TA durante 18 h. La reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCOs y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y las sustancias volátiles se concentraron al vacío. El residuo en bruto se pasó a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM (5/95). El disolvente se concentró al vacío y el sólido se trituró con éter dietílico dando el compuesto del título (1,1 g, rendimiento del 69 %). LCMS: m/z 386,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,32 - 7,25 (m, 3H), 7,12 (ddd, J = 9,2, 8,0, 3,0 Hz, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,57 - 3,43 (m, 4H), 2,66 (s, 2H), 1,80 - 1,63 (m, 4H).

Ejemplo 41: N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando los Productos intermedios 6 y 3 en lugar de los Productos intermedios 1 y 2, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM = 1:9) seguida de una HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (656 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 443,1886 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,22 -7,13 (m, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,03 - 3,93 (m, 2H), 3,14 - 3,04 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 2,03 -1,91 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H).

Ejemplo 42: N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 13 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 433,3 (M+H).

Ejemplo 43: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

A una solución agitada del Ejemplo 114 (900 mg, 2,15 mmol) en DCM (15 ml), se añadió BBr3 (0,6 ml, 6,47 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó a TA durante 4 h. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con MeOH, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 100/0 a 90/10), dando el compuesto del título (500 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 402,3 (M+H); 1H RMN (400 M<h z>, DMSO-d6)ó: 10,5 (1H, s), 7,24 - 7,19 (3H, m), 7,09 - 7,05 (1H, t), 6,90 - 6,87 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,59 - 6,52 (2H, m), 4,11 - 4,10 (2H, d), 3,45 - 3,32 (4H, m), 2,60 (2H, m), 1,58 - 1,55 (4H, m).

Ejemplo 44: N-(3-((2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'- oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto Ejemplo 140 se preparó mediante hidrólisis del correspondiente éster metílico (43 mg, 0,081 mmol) como se describe en el Ejemplo 140, Etapa 1. El producto de ácido carboxílico curado (Ejemplo 140) se recogió en DMF (6 ml) y se separó en dos viales del mismo volumen. A uno de los viales se añadieron HATU (145 mg, 0,381 mmol) y N-Mepiperazina (150 pl, 1,35 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h, se particionó entre EtOAc y solución acuosa de NH4Cl. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 5), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (11 mg, rendimiento del 44 %). LCMS: m/z 597,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-04) ó 7,42 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,54 - 6,45 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,75 - 3,64 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,11 - 2,99 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,92 (td,J= 13,0, 4,6 Hz, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,35 (s, 6H).

Ejemplo 45: (S)-N-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)-4-fluorobencil)-6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de (S)-N-(3-(((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 16 y el Producto intermedio 3 en lugar del Producto intermedio 1 y el Producto intermedio 2, respectivamente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (320 mg). LCMS: m/z 529,4 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de (S)-N-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Se añadió solución acuosa de HCl (3 M, 5 ml, 15 mmol) a una solución del producto en la Etapa 1 (318 mg, 0,602 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 20 min, se concentró y se repartió entre EtOAc y solución acuosa de K<2>CO<3>. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (101 mg, rendimiento del 34 % en 2 etapas). LCMS: m/z 489.3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, M etano l^) ó 7,42 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 9,4, 4,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,52 (ddd, J = 8,2, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 2H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 3,61 - 3,53 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 3,17 - 3,00 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,77 - 1,61 (m, 2H).

Ejemplo 46: 6',8'-difluoro-N-(furan-3-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando furan-3-ilmetanamina y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 376,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,32 (s, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,29 (s, 2H), 4,07 (d, J = 8 Hz, 3H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,23 (s, 1H), 2,68 (s, 2H), 1,72 - 1,63 (m, 4H).

Ejemplo 47: N-((1H-pirazol-3-il)metil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (1H-pirazol-3-il)metilamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguida de HPLC de fase inversa (básica, Método 2), dando el compuesto del título (39 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido blanco después de la liofilización. LCMS: m/z 358,4 (M+H). 1H<r>M<n>(400 MHz, DMSO-d6) ó 12,49 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,30 - 7,14 (m, 2H), 7,03 - 6,85 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,21 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,54 - 3,25 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,71 - 1,43 (m, 4H).

Ejemplo 48: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)carbamoil)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM = 1:9) seguida de una HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (656 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 473,2002 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,59 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,25 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 7,13 - 6,94 (m, 2H), 6,83 - 6,68 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,34 (m, 6H), 2,57 (s, 2H), 1,79 - 1,56 (m, 4H).

Ejemplo 49: N-(4-amino-2,5-difluorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 17 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z = 441,3 (M+Na). 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,30 - 7,15 (m, 2H), 6,96 - 6,84 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,47 (dd, J = 11,6, 7,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,08 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,49 - 3,32 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,67 - 1,47 (m, 4H).

Ejemplo 50: N-(5-amino-2,4-difluorobencil)-1,-etil-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (2,4-difluorofenil)metanamina y el Producto intermedio 5 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (6 mg, rendimiento del 4 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 447,2004 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,50 (d, 1H), 7,20 -7,10 (m, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,73 - 6,67 (m, 1H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 2H), 3,36 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,04 - 2,92 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,93 - 1,74 (m, 4H), 1,25 - 1,19 (m, 3H).

Ejemplo 51: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

A una solución del Ejemplo 43 (50 mg, 0,124 mmol) en DMF (1,2 ml), se añadió 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (34 mg, 0,16 mmol) y carbonato de cesio (60,8 mg, 0,186 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se concentró y se purificó con HPLC (básica, Método 5), seguida de cromatografía en columna de gel de sílice (Heptano/EtOAc), dando el compuesto del título (8 mg, rendimiento del 6 %). LCMS: m/z 484,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DCM-d<2>) ó 1,83 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 3,30 -3,52 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 4,46 (c, J = 8,1 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 6,70 - 6,82 (m, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H). No se observó ningún protón NH.

Ejemplo 52: N-(2-(etilamino)-4-fluorobencil)-6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 18 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El producto se purificó mediante SFC (columna: Phenomenex Kinetex Biphenyl 21,2 x 150 mm, 5 pm; fase móvil: MeOH), seguida de HpLC preparativa (básica, Método 6), dando el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 443,3 (M+H); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,34 (ddd, J = 8,9, 6,7, 3,2 Hz, 2H), 7,10 - 6,86 (m, 3H), 6,29 - 6,21 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,09 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,01 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 27,5 Hz, 7H), 1,75 (td, J = 12,6, 4,0 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 53: N-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-6,,8,-difluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetanamina y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 429,9 (M+H).

Ejemplo 54: 6,,8,-difluoro-N-(4-hidroxibencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando 4-(aminometil)fenol y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 402,1 (M+H).

Ejemplo 55: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

A una solución agitada del Ejemplo 27 (17 mg, 0,041 mmol) en DCM (300 pl), se añadió piridina (3,32 pl, 0,041 mmol) y cloruro de mesilo (3,24 pl, 0,041 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. El material se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 2), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (8 mg, rendimiento del 39,2 %). LCMS: m/z 493,1 (M+H); RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,33 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 2H), 7,15 (ddd, J = 9,3, 8,0, 3,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,87 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,02 - 2,93 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 1,87 (td, J = 13,1, 4,8 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 12,2 Hz, 2H).

Ejemplo 56: N-(4-amino-3-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 4 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de TFA. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de recristalización en agua/acetonitrilo (95/5 v/v), dando el compuesto del título (331 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido cristalino de color amarillo. LC<m>S: m/z = 401,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,27 - 7,17 (m, 2H), 6,96 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,82 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 9,3, 8,1 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,06 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,51 - 3,26 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 4H).

Ejemplo 57: N-(4-amino-2,3-difluorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 20 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de TFA. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 419,3 (M+H); 1H<r>M<n>(400 MHz, DMSO-d6) ó 7,30 - 7,15 (m, 2H), 6,99 - 6,86 (m, 2H), 6,85 - 6,72 (m, 2H), 6,49 (td, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,12 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,49 - 3,27 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,65 - 1,45 (m, 4H).

Ejemplo 58: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Producto intermedio 3

Etapa 1: Síntesis de 2-fluoro-5-((6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)benzoato de metilo

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando los Productos intermedios 21 y 3 en lugar de los Productos intermedios 1 y 2, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano = 3/7), dando el compuesto del título (1,2 g, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 458,5 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de ácido 2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)benzoico

Al producto de la Etapa 1 (1,2 g, 2,62 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml), se añadió una solución 6 N de NaOH (2 ml, 12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. las sustancias volátiles se concentraron al vacío. Al residuo en bruto se añadió gota a gota una solución acuosa 3 N de HCl con agitación. El producto precipitó de la solución, se filtró y se secó en una estufa de vacío durante 16 h, obteniéndose el compuesto del título. (0,3 g, rendimiento del 27 %). LCMS m/z 444,3 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 7,76-7,73 (1H, m),7,49(1H, m), 7,37-7,20(4H, m),6,97-6,92(1H, m), 4,23-4,21 (2H, d), 3,91-3,87 (2H, d), 2,91 (3H, s), 2,84 (3H, s), 1,80-1,73 (2H, m), 1,58-1,54 (2H, d).

Etapa 3: Síntesis de 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM = 1:9) seguida de una HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (45 mg, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 501,2364 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,69 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,51 -7,41 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,02 - 3,93 (m, 2H), 3,58 (s, 4H), 3,40 (s, 3H), 3,14 - 3,04 (m, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 5H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H).

Ejemplo 59: 6'-fluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (2-metilfuran-3-il)metanamina del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era una base libre. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (656 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 372,1728 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,25 - 7,10 (m, 2H), 7,06 - 6,96 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 9,1, 4,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,44 - 3,29 (m, 4H), 2,54 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,70 - 1,52 (m, 4H).

Ejemplo 60: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroxiciclobutil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2, usando 3-aminociclobutanol en lugar de (4-(aminometil)fenil)metanol. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (88 mg, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 499,2166 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,08 - 6,98 (m, 2H), 6,80 - 6,72 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,98 - 3,85 (m, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 4H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,57 (s, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,72 - 1,55 (m, 4H).

Ejemplo 61: 2-fluoro-5-((6,-fluoro-4'-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamido)metil)benzoato de metilo

Producto intermedio 21 Producto intermedio 2

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 21 y 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 4), proporcionando el compuesto del título (158 mg, rendimiento del 17,22 %). LCMS: m/z = 444,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,86 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,59 - 3,50 (m, 4H), 2,68 (s, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 4H).

Ejemplo 62: N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 22 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (180 mg, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 457,3 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 7,48 (1H, s),7,37-7,32 (2H, m),7,18-7,05 (4H, m),7,03-6,94 (2H, m),4,18-4,17 (2H, d), 3,92-3,88 (2H, m),3,40(3H, s), 2,91(3H, s), 2,85 (3H, s), 1,77-1,74 (2H, m), 1,58-1,54 (2H, m).

Ejemplo 63: 6',8'-difluoro-N-((3-hidroxipiridin-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando 2-(am¡nometil)p¡r¡d¡n-3-ol y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 403,1 (M+H).

Ejemplo 64: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilcarbamoil)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 23 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El Producto intermedio 2 era una base libre. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LC<m>S: m/z 443,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,67 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 2H), 6,92 - 6,81 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,68 (s, 2H), 1,84 - 1,65 (m, 4H).

Ejemplo 65: N-(4-amino-3,5-difluorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 24 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de TFA. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 419,3 (M+H); 1H<r>M<n>(400 MHz, DMSO-d6) 57,27 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 8,3, 4,5, 1,3 Hz, 1H), 6,85 - 6,71 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 4,07 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,50 - 3,25 (m, 4H), 2,61 (s, 2H), 1,66 - 1,48 (m, 4H).

Ejemplo 66: N-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)metil)-6,,8,-difluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2 ,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando 6-(am¡nomet¡l)-N,N-d¡met¡lpir¡d¡n-2-amina y el producto ¡ntermed¡o 26 en lugar de (4-fluoro-2-metox¡fen¡l)metanam¡na) y el producto ¡ntermed¡o 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 430,3 (M+H).

Ejemplo 67: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (4-fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l)metanam¡na y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (5 mg, rendimiento del 4 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 454,1537 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 9,2, 8,1, 3,1 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,61 -3,46 (m, 4H), 2,67 (s, 2H), 1,83 - 1,67 (m, 4H).

Ejemplo 68: N-(2-cloro-4-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (2-cloro-4-fluorofenil)metanamina y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (5 mg, rendimiento del 4 %<o>) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 420,1313 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,40 - 7,27 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 9,2, 8,1, 3,1 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,62 - 3,45 (m, 4H), 2,68 (s, 2H), 1,84 - 1,67 (m, 4H).

Ejemplo 69: N-(3-carbamoilbencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando 3-(aminomet¡l)benzamida y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (58 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 411,1833 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,44 -7,35 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 9,0, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,52 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 2,66 (s, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 4H).

Ejemplo 70: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

1) mfosgeno / DIPfcA

Pr

Etapa 1: Síntesis de 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-metoxietoxi)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 19 y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 2), dando el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 460,1 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 3, etapa 2. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 3), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,1 mg, rendimiento del 23 %). LCMS: m/z 446,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4):ó7,30 (dd, J = 8 Hz, 1 H), 7,12 (td, J = 8 Hz, 1 H), 7,05-6,98 (m, 2 H), 6,86-6,82 (m, 2 H), 4,29 (s, 2 H), 4,10 (t, J = 4 Hz, 2 H), 3,88 (t, J = 4 Hz, 2 H), 3,53-3,48 (m, 4 H), 2,65 (s, 2 H)1,79-1,66 (m, 4 H).

Ejemplo 71: N-(2,4-difluoro-5-(2-hidroxietoxi)bencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de N-(2,4-difluoro-5-(2-metoxietoxi)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 25 y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto participó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LCMS: m/z 478,0 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 19. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Gemini NX 5 p C1821,2 mm x 150 mm; fase móvil: hidróxido de amonio al 0,05 % en agua/ACN), dando el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 464 (M+H). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,47 - 7,44 (1H, m) 7,25 - 7,05 (2H, m), 6,86 - 6,81 (1H, t), 6,64 - 6,61 (1H, m), 4,89 -4,86 (2H, s a), 4,38 - 4,37 (2H, d), 4,31 (1H, s), 3,96 - 3,93 (2H, a), 3,40 - 3,39 (3H, m), 2,68 (1H, s), 2,13 (1H, t), 1,83 -1,74 (4H, m).

Ejemplo 72: 6'-fluoro-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (5-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. Lc MS: m/z 372,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)ó12,10 (s, 1H), 7,30 - 7,13 (m, 2H), 6,95 - 6,83 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,12 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,51 - 3,21 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,65 - 1,45 (m, 4H).

Ejemplo 73: N-(3-amino-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando 5-(aminomet¡l)-2-fluoroan¡l¡na y el Producto intermedio 26 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 100/0 a 90/10), seguido de HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (44 mg, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 419,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,44 (ddd, J = 11,4, 8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,05 (m, 1H), 7,00 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 11,5, 8,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,38 (ddd, J = 8,0, 4,4, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,07 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 - 3,50 (m, 2H), 3,08 (dt, J = 13,4, 6,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 2H), 1,79 - 1,54 (m, 4H).

Ejemplo 74: 6,-fluoro-4,-oxo-N-(3-sulfamoilbencil)-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Pro

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 27 y 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante TLC preparativa (hexano/EtOAc = 20/80), dando el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 447,05 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó : 7,67 - 7,65 (2H, d), 7,51 -7,44 (2H, m), 7,23 - 7,19 (2H, d), 6,91 - 6,89 (1H, m), 4,26 (2H, s), 3,63 - 3,42 (4H, m), 2,6 (2H, s), 1,60 - 1,55 (4H, m).

Ejemplo 75: N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1,-etil-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de N-(2,4-difluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-1,-etil-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 28 y 5 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (11 mg, rendimiento del 11 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 505,3 (M+H).

Etapa 2: N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1,-etil-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 19. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (4 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 491,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,40 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 9,4, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 6,86 - 6,76 (m, 1H), 6,69 (td, J = 8,2, 5,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,00 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,49 - 3,37 (m, 4H), 3,08 - 2,96 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,98 - 1,70 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 76: N-(4-aminobencil)-6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando 4-(aminomet¡l)an¡l¡na y el Producto intermedio 3 en lugar del Producto intermedio 1 y el Producto intermedio 2, respectivamente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 419,2 (M+Na); RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,01 - 6,84 (m, 4H), 6,53 - 6,42 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,05 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,96 - 3,83 (m, 2H), 2,95 - 2,80 (m, 7H), 1,75 (td, J = 12,8, 4,6 Hz, 2H), 1,62 - 1,48 (m, 2H).

Ejemplo 77: N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de N-(2,4-difluoro-5-((2-metoxietil)amino)bencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 10 y 2 (base libre) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 3), dando el compuesto del título. HRMS: m/z 477,2118 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al del Ejemplo 3, Etapa 2. El producto se purificó mediante SFC preparativa (columna: Princeton AMINO 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), produciendo el compuesto del título (22 mg, rendimiento del 41 %) en color amarillo. HRMS: m/z 462,1879 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4)ó7,29 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 6,88 - 6,69 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 3,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,50 (h, J = 9,5 Hz, 4H), 3,23 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,71 (tdt, J = 13,3, 7,4, 4,6 Hz, 4H).

Ejemplo 78: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 19. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (8 mg, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 445,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,29 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 9,0, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,78 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,52 (ddd, J = 8,1, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,59 - 3,44 (m, 5H), 3,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,72 (tdt, J = 13,3, 7,8, 4,6 Hz, 4H).

Ejemplo 79: N-(3-carbamoil-4-fluoro-2-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 29 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El material en bruto se purificó en una placa de TLC preparatoria usando una fase móvil con 7 % de metanol en DCM como eluyente, produciendo el compuesto del título (65 g, rendimiento del 0,59 %). LCMS: m/z 443,9 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,93 (1H, s),7,65 (1H, d), 7,24-7,18 (3H, m), 7,03-6,98 (2H, m), 6,92-6,89 (1H, m), 6,80 (1H, m), 4,18(2H, d), 3,44-3,38(4H, m), 2,61 (2H, s), 2,22 (3H, s), 1,59 1,55 (4H, m)

Ejemplo 80: N-(4-amino-2,6-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 30 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 419,3 (M+H). 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,28 - 7,14 (m, 2H), 6,97 - 6,84 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,55 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,21 - 6,07 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,08 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,44 - 3,23 (m, 4H), 2,58 (s, 2H), 1,65 - 1,41 (m, 4H).

Ejemplo 81: N-(3-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2, usando N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina en lugar de (4-(aminometil)fenil)metanol. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (135 mg, rendimiento del 97 %). HRMS: m/z 500,2529 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanold4) ó 7,68 (dd, J = 7,0, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,4, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 6,90 - 6,81 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 6H), 2,66 (s, 2H), 2,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,82 - 1,65 (m, 4H).

Ejemplo 82: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)carbamoil)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2, usando sal de HCl de 2-aminoetanol en lugar de (4-(aminometil)fenil)metanol. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (45 mg, rendimiento del 81 %). HRMS: m/z 487,2182; 1H RMN (400 M<hz>, Metanol-d4) ó 7,69 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 10,9, 8,4 Hz, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 2H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 2,00 - 1,88 (m, 2H), 1,76 - 1,68 (m, 2H).

Ejemplo 83: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (5-(aminometil)-2-fluorofenil)metanol y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 35,7 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 416,1780 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,44 - 7,36 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,60 - 3,43 (m, 4H), 2,67 (s, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 4H).

Ejemplo 84: N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

Produ

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 13 y 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 419,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,29 - 7,16 (m, 2H), 6,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 1H), 6,86 - 6,74 (m, 2H), 6,53 - 6,36 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,18 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,46 - 3,35 (m, 4H), 2,61 (s, 2H), 1,56 (qc, J = 7,8, 3,8 Hz, 4H).

Ejemplo 85: (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (4-fluorofenil)metanamina y el Producto intermedio 31 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 5), dando el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 440,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó : 7,39 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,20 (ddd, J = 9,4, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 5,84 - 5,71 (m, 1H), 5,56 (dtd, J = 15,3, 4,5, 1,6 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,05 - 3,90 (m, 4H), 3,06 - 2,96 (m, 2H), 2,95 (s, 2H), 1,89 (td, J = 13,1, 4,8 Hz, 2H), 1,78 - 1,67 (m, 5H).

Ejemplo 86: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 19. El producto se purificó mediante SFC preparativa (columna: Princeton AMINO 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 459,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,53 (dd, J = 8,5, 3,2 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 9,2, 7,7, 3,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 18,3 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,35 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,30 - 3,18 (m, 2H), 3,04 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,83 (s, 2H), 1,89 (td, J = 13,1, 4,4 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 13,2 Hz, 2H).

Ejemplo 87: N-(4-amino-3-clorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 32 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 439,2 (M+Na); 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,05 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,49 - 3,32 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 4H).

Ejemplo 88: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2, usando 3-aminopropan-2-ol en lugar de (4-(aminometil)fenil)metanol. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto racemato del título (20 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 501,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,10 (td, J = 5,9, 3,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (qd, J = 7,9, 4,9 Hz, 3H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 7,01 - 6,91 (m, 1H), 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,90 (dt, J = 13,4, 3,4 Hz, 2H), 3,76 (p, J = 5,8 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 23,4 Hz, 7H), 1,77 (dt, J = 12,7, 6,4 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Ejemplo 89: N-(4-aminobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando 4-aminobencilamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (23 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 383,4 (M+H); 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,29 - 7,14 (m, 2H), 6,97 - 6,83 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,53 - 6,42 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,05 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,48 - 3,27 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,65 - 1,46 (m, 4H).

Ejemplo 90: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 31, usando el Producto intermedio 33 en lugar del Producto intermedio 14. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH), seguida de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (7 mg, rendimiento del 5 %). LCMS: m/z 526,3 (M+H); Metanol-d4) ó 7,43 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,56 - 6,47 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,00 - 3,89 (m, 2H), 3,54 - 3,47 (m, 4H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 3,11 - 3,01 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 2,34 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H).

Ejemplo 91: N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

Producto intermedio 3

Etapa 1: Síntesis de N-(2,4-difluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 28 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 491,3 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 19. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 477,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)ó7,40 - 7,28 (m, 2H), 7,08 - 6,93 (m, 2H), 6,88 (ddd, J = 11,7, 8,6, 1,5 Hz, 1H), 6,57 (td, J = 8,2, 6,1 Hz, 1H), 4,82 (dt, J = 6,3, 3,3 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,50 (c, J = 5,7 Hz, 2H), 3,27 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 23,3 Hz, 7H), 1,77 (td, J = 12,8, 4,5 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 12,9 Hz, 2H).

Ejemplo 92: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroxietil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 46 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El residuo en bruto se purificó mediante una HPLC preparativa (básica, Método 5), dando el compuesto del título (52 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: MS m/z 444,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 7,02 - 6,91 (m, 2H), 5,11 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,77 - 1,69 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Ejemplo 93: N-((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguida de HPLC de fase inversa (básica, Método 3), dando el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido blanco después de la liofilización. LCMS: m/z 406,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,44 (s, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,01 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 8,5, 4,5, 1,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,25 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,50 - 3,26 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,65 - 1,45 (m, 4H).

Ejemplo 94: (R)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2, usando (R)-1-aminopropan-2-ol en lugar de (4-(aminometil)fenil)metanol. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (43 mg, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 501,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,69 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,02 - 3,93 (m, 2H), 3,58 (s, 4H), 3,40 (s, 3H), 3,14 - 3,04 (m, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 5H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H).

Ejemplo 95: N-(3-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando 5-(aminomet¡l)-2-fluoroan¡l¡na y el Producto intermedio 2 (base libre) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante una HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (140 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 401,1785 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,30 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,61 - 6,53 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,50 (dc, J = 14,4, 5,1, 4,1 Hz, 4H), 2,67 (s, 2H), 1,82 -1,65 (m, 4H).

Ejemplo 96: 6,-fluoro-4,-oxo-N-((2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 47 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era una base libre. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 2), dando el compuesto del título (20,8 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 426,1465 (M+H); H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 7,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,35 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,60 - 3,44 (m, 4H), 2,68 (s, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 4H).

Ejemplo 97: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2, usando 1-amino-2-metilpropan-2-ol en lugar de (4-(aminometil)fenil)metanol. El producto se purificó mediante HPLc de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 515,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 3H), 7,27 - 7,12 (m, 2H), 7,04 - 6,87 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,22 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 23,5 Hz, 7H), 1,77 (td, J = 12,7, 4,5 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,11 (s, 6H).

Ejemplo 98: N-(4-amino-2-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando 4-(aminomet¡l)-3-fluoroan¡l¡na en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguida de HPLC de fase inversa (ácido fórmico, Método 3), dando el compuesto del título (17 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. lCm S: m/z 401,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 7,31 - 7,14 (m, 2H), 7,02 - 6,85 (m, 2H), 6,85 - 6,72 (m, 2H), 6,32 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 12,7, 2,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,09 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,52 - 3,24 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,67 - 1,46 (m, 4H).

Ejemplo 99: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

A un vial para microondas, se añadieron el Ejemplo 95 (25 mg, 0,062 mmol), DMF (5 ml), 1-bromo-2-metoxietano (0,029 ml, 0,31 mmol), KI (51,8 mg, 0,312 mmol) y DIPEA (0,055 ml, 0,31 mmol). La mezcla se calentó en el microondas durante 10 h a 110 °C. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC (básica, Método 4), dando el compuesto objetivo del título (8,9 mg, rendimiento del 30,8 %). LCMS: m/z 459,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4)ó7,29 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,56 - 6,49 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,55 - 3,46 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 1,72 (dtt,J = 13,5, 8,6, 3,8 Hz, 4H), 1,33 (dd, J = 6,7, 4,8 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 2H)

Ejemplo 100: N-(3-((2-ciclopropil-2-oxoetil)carbamoil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó en un método similar al Ejemplo 32, etapa 2. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 10), dando el compuesto del título (7,3 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido después de la liofilización. LCMS: m/z 511,2 (M+H).

Ejemplo 101: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2, usando 2,2,2-trifluoroetanamina en lugar de (4-(aminometil)fenil)metanol. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (31 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 571,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,94 (td, J = 6,3, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 7,7, 5,0, 2,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,11 (m, 4H), 6,98 - 6,86 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,08 (dddd, J = 16,0, 9,7, 6,1, 3,2 Hz, 2H), 3,49 - 3,32 (m, 4H), 2,61 (s, 2H), 1,58 (qdd, J = 13,2, 9,3, 4,4 Hz, 4H).

Ejemplo 102: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-metoxiazetidin-1-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 48 (44 mg, 0,209 mmol) y 2 (base libre) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante una HPLC preparativa (básica, Método 5) seguido de SFC (columna: Princeton DIOL 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 470,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,29 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 9,2, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 6,93 - 6,81 (m, 2H), 6,69 - 6,61 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,20 - 4,11 (m, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 2H), 3,58 - 3,41 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 1,81 - 1,63 (m, 4H).

Ejemplo 103: N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'Hespiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 22 y 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 100/0 a 85/15), dando el compuesto del título (27 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 442,9 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 7,49 (1H, s), 7,24 - 7,04 (6H, m), 6,96 (1H, s), 6,92 - 6,88 (1H, m), 6,79 (1H, s), 4,18 - 4,12 (2H, d), 3,44 - 3,38 (5H, m), 2,66 (2H, s), 1,61 - 1,53 (4H, m).

Ejemplo 104: N-(4-amino-2-(trifluorometil)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 34 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguida de HPLC de fase inversa (ácido fórmico, Método 4), dando el compuesto del título (17 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización.<l>C<m>S: m/z = 451,4 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 6,87 - 6,83 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,24 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,50 - 3,37 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 4H).

Ejemplo 105: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oxetan-3-ilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2, usando oxetan-3-amina en lugar de (4-(aminometil)fenil)metanol). El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano = 0/100 a 50/50) seguida de una HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 3), dando el compuesto del título (90 mg, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 485,0 (M+H); RMN (400 MHz, Metanol-d4)ó7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 5,12 (ddt, J = 8,2, 7,4, 6,1 Hz, 1H), 4,97 - 4,90 (m, 2H), 4,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,58 - 3,45 (m, 4H), 2,66 (s, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 4H).

Ejemplo 106: N-((3-etil-5-metilisoxazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó en un método similar al Ejemplo 1, usando (3-etil-5-metilisoxazol-4-il)metanamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 401,4 (M+H).

Ejemplo 107: 6'-fluoro-N-(isoxazol-4-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando sal de HCl de 4-aminometilisoxazol en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (ácido fórmico, Método 3), dando el compuesto del título (22 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 359,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 8,54 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,57 - 3,39 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 4H).

Ejemplo 108: N-(4-(difluorometoxi)-3-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando (4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)metanamina y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 470,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,23 - 7,20 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,83 - 1,80 (m, 4H).

Ejemplo 109: N-(3-carbamoil-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 42 y 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 100/0 a 90/10) seguida de HPLC preparativa en fase inversa (columna: Zorbax xdb C18 5 p 21,2 mm x 150 mm; fase móvil: Agua/MeCN), dando el compuesto del título (29 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 446,95 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 7,48 - 7,43 (2H, m), 7,08 -7,07 (1H, d), 6,91 (1H, m), 6,67 - 6,63 (1H, m), 5,94 (1H, a, s), 5,11 (1H, a, s), 4,42 - 4,37 (3H, m), 3,49 - 3,48 (1H, d), 3,41 - 3,38 (4H, m), 2,67 (2H, s) 1,79 - 1,59 (4H, m).

Ejemplo 110: N-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (2,5-dimet¡lfuran-3-¡l)metanam¡na en lugar del Producto intermedio 1. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 5), seguida de SFC (columna: Princeton DIOL 20 x 150 mm 5 pM; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título (15,6 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 384,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,29 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J = 9,1, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 4H), 2,64 (s, 2H), 2,17 (d, J = 10,8 Hz, 6H), 1,70 (qdd, J = 13,3, 9,1, 4,8 Hz, 4H).

Ejemplo 111: N-(4-amino-2-clorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 35 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 439,3 (M+Na); 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,00 - 6,88 (m, 2H), 6,84 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,14 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,51 - 3,34 (m, 4H), 2,61 (s, 2H), 1,69 - 1,48 (m, 4H).

Ejemplo 112: N-(4-amino-3-(trifluorometil)bencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 36 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (8 mg, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 489,3 (M+39); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,04 - 6,86 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,07 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,50 - 3,32 (m, 4H), 2,59 (s, 2H), 1,67 - 1,46 (m, 4H).

Ejemplo 113: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)amino)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 44, usando morfolina en lugar de N-Mepiperazina. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 5), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (9 mg). LCMS: m/z 584.4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) ó 7,42 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,54 - 6,46 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,99-3,90 (m, 2H), 3,71 - 3,59 (m, 8H), 3,27 (s, 2H), 3,10 - 3,01 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,92 (td, J = 12,9, 4,7 Hz, 2H), 1,74 - 1,66 (m, 2H), 1,35 (s, 6H).

Ejemplo 114: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante una HPLC preparativa (básica, Método 5) seguido de SFC (columna: Princeton DIOL 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización.<l>C<m>S: MS m/z 416,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanold4)ó7,30 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 11,1,2,4 Hz, 1H), 6,61 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,56 - 3,46 (m, 4H), 2,66 (s, 2H), 1,72 (tdt, J = 13,2, 7,7, 4,6 Hz, 4H).

Ejemplo 115: 6,,8,-difluoro-N-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando (2-metoxipiridin-4-il)metanamina y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 417,1 (M+H).

Ejemplo 116: N-(4-amino-2-metilbencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 37 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 397,4 (M+H); 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,29 - 7,14 (m, 2H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,64 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,39 - 6,28 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,05 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,50 - 3,25 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,68 - 1,44 (m, 4H).

Ejemplo 117: (S)-6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, Etapa 2, usando el producto del Ejemplo 58, etapa 2, y (S)-1-aminopropan-2-ol. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 3), dando el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 501,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,10 (td, J = 5,6, 3,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,29 (m, 3H), 7,28 - 7,12 (m, 2H), 7,04 - 6,88 (m, 1H), 4,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (dt, J = 13,5, 3,8 Hz, 2H), 3,76 (qd, J = 6,2, 4,9 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 23,3 Hz, 7H), 1,77 (td, J = 12,8, 4,5 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Ejemplo 118: 6'-fluoro-N-(isoxazol-3-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando sal de HCl de 3-aminometilisoxazol en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc) seguido de HPLC de fase inversa (TFA, Método 3). Después de la concentración, el producto se recogió en MeOH y se pasó a través de un cartucho para eliminar el TFA, dando el compuesto del título (45 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido amarillo. Lc Ms : m/z 359,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,58 - 3,43 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 4H).

Ejemplo 119: N-(4-amino-3-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 38 en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 3), dando el compuesto del título (5 mg, rendimiento del 7 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 419,3 (M+Na); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,27 - 7,16 (m, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 6,86 - 6,72 (m, 4H), 6,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,03 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 4H), 2,59 (s, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,66 - 1,46 (m, 4H).

Ejemplo 120: N-((1H-indol-6-il)metil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando 6-(aminometil)indol en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (32 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 407,4 (M+H); 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,00 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 4H), 7,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,39 - 6,31 (m, 1H), 4,31 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56 - 3,26 (m, 4H), 2,61 (s, 2H), 1,67 - 1,46 (m, 4H).

Ejemplo 121: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-metiloxazol-5-il)metil)carbamoil)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó en un método similar al Ejemplo 32, etapa 2. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 10), dando el compuesto del título (7,5 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido después de la liofilización. LCMS: m/z 524,2 (M+H).

Ejemplo 122: (E)-6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-hidroxibut-2-en-1-il)carbamoil)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del titulo se preparo en un método similar al Ejemplo 32, etapa 2. El producto se purifico mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 10), dando el compuesto del título (12,1 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido después de la liofilización. LCMS: m/z 499,2 (M+H).

Ejemplo 123: 6,,8,-difluoro-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando (5-metiltiofen-2-il)metanamina y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 406,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 67,24 - 7,15 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,70 - 3,64 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,84 - 1,74 (m, 4H).

Ejemplo 124: 6,-fluoro-N-(isoxazol-5-ilmetil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando isoxazol-5-ilmetanamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante HPLC (ácido fórmico, Método 3), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (65 mg, rendimiento del 66 %). LCMS: m/z 359,5 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 68,28 (s a, 1H), 7,29 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 6,24 (s a, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 4H), 2,66 (s, 2H), 1,84-1,63 (m, 4H).

Ejemplo 125: 6,,8,-difluoro-N-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando (6-fluorop¡rid¡n-3-¡l)metanam¡na y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 405,2 (M+H).

Ejemplo 126: N-(5-amino-2,4-difluorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 49 y 2 (base libre) en lugar de ^-(am inom etil^^-difluoroanilina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 4) seguida de SFC (columna: Princeton DEAP 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 1 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. HRMS: m/z 419,1689 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,31 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 1H), 6,91 - 6,77 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 3,60 - 3,42 (m, 4H), 2,67 (s, 2H), 1,73 (tdt, J = 13,2, 7,6, 4,4 Hz, 4H).

Ejemplo 127: 6,-fluoro-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metanamina en lugar del Producto intermedio 1. El producto se purificó mediante HPLC (básica, Método 5), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (48 mg, rendimiento del 39 %). LCMS: m/z 440,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4)ó7,29 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J = 9,2, 8,1, 3,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,27 (c, J = 1,6 Hz, 2H), 3,54 - 3,43 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 2,29 (t, J = 1,1 Hz, 3H), 1,80 - 1,64 (m, 4H).

Ejemplo 128: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(prop-2-in-1-ilcarbamoil)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó en un método similar al Ejemplo 32, etapa 2. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 10), dando el compuesto del título (3,9 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un sólido después de la liofilización. LCMS: m/z 467,2 (M+H).

Ejemplo 129: 6,,8,-difluoro-N-(3-(hidroximetil)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, usando (3-(aminometil)fenil)metanol y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 416,0 (M+H).

Ejemplo 130: N-(3-(1H-imidazol-2-il)bencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (3-(1H-imidazol-2-il)fenil)metanamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era una base libre. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 3), dando el compuesto del título (44 mg, rendimiento del 3 %<o>) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. HRMS: m/z 372,1728 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,71 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,17 - 7,07 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 9,1, 4,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,61 - 3,48 (m, 4H), 2,66 (s, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 4H).

Ejemplo 131: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Producto intermedio 39 Producto intermedio 2

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 39 y el Producto intermedio 2 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 2), dando el compuesto del título (23,5 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 479,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8 Hz, 1 H), 7,15-7,09 (m, 3 H), 6,85 (dd, J = 4 Hz, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 3,51 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2,99 (s, 3 H), 2,68 (s, 2 H), 1,79-1,70 (m, 4 H).

Ejemplo 132: 6',8'-difluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando sal de HCl de (5-(aminometil)-2-fluorofenil)metanol y el Producto intermedio 26 (sal de HCl) en lugar de los Productos intermedios 1 y 2, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, método 4), dando el compuesto del título (85 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido esponjoso de color amarillo. HRMS: m/z 434,1700 (<m>+H); 1H RMN (400 MHz, Metanold4) 57,40 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 10,0, 8,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,73 - 3,63 (m, 2H), 3,40 - 3,32 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 1,86 - 1,72 (m, 4H).

Ejemplo 133: N-(3-(ciclopropanosulfonamido)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

A una solución agitada del Ejemplo 95 (35 mg, 0,087 mmol) en THF (874 pl), se añadió K<2>CO<3>(18,12 mg, 0,131 mmol) seguido de cloruro de ciclopropanosulfonilo (8,9 pl, 0,087 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 3 h, se añadieron cloruro de ciclopropanosulfonilo (26,7 pl, 0,261 mmol) y K<2>CO<3>(54,36 mg, 0,393 mmol). Durante la noche no se reveló consumo del material de partida, por lo que luego se filtró la reacción para eliminar K<2>CO<3>, se concentró y se reconstituyó en DCM:piridina (900 pl, proporción de 1:1 v/v). La reacción se calentó hasta 50 °C y se dejó en agitación durante 5 h. El material se concentró hasta obtener un aceite gomoso, se resuspendió en DMSO y se purificó mediante HPLC (básica, Método 2), seguida de SFC (columna: Phenomenex Kinetex Bifenilo, 21,2 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (7,7 mg, rendimiento del 17 %). LCMS: m/z 503,1 (M-H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 5H), 2,68 (s, 2H), 2,57 (ddd, J = 12,9, 8,0, 4,8 Hz, 1H), 1,75 (h, J = 8,0, 7,5 Hz, 4H), 1,05 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,89 (m, 2H).

Ejemplo 134: 6,-fluoro-N-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando clorhidrato de (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilamina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguida de HPLC de fase inversa (ácido fórmico, Método 3), dando el compuesto del título (32 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 374,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,39 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 6,91 (ddd, J = 8,4, 4,5, 1,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,53 - 3,21 (m, 4H), 2,61 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,72 - 1,47 (m, 4H).

Ejemplo 135: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroxietil)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 45 y 2 (base libre) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante una HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (65 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. Lc Ms : m/z 412,3 (M-OH); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 5,11 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 4H), 2,67 (s, 2H), 1,82 - 1,67 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Ejemplo 136: N-((6-aminopiridin-3-il)metil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando 5-(aminometil)piridin-2-amina en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era una base libre. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 2), dando el compuesto del título (75 mg, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. L<c>M<s>: m/z 384,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanold4) 87,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,56 - 3,38 (m, 4H), 2,64 (s, 2H), 1,81 - 1,62 (m, 4H).

Ejemplo 137: N-(2-amino-4-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando 2-(aminometil)-5-fluoroanilina y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante SFC (columna: Princeton DEAP 20 x 150 mm 5 pm; fase móvil: MeOH), dando el compuesto del título (29 mg, rendimiento del 9 %) en forma de un sólido amarillo después de la concentración al vacío. LCMS: m/z 401,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 87,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 5,11 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 4H), 2,67 (s, 2H), 1,82 - 1,67 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Ejemplo 138: 6,-fluoro-N-(oxazol-4-ilmetil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando oxazol-4-ilmetanamina y el Producto intermedio 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 90/10), dando el compuesto del título (85 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 358,95 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,24 (1H, s), 7,78 (1H, m), 7,21-7,16 (2H, m), 6,95-6,92 (1H, m), 6,88 - 6,85 (1H, m), 6,76 (1H, s), 4,08 - 4,07 (2H, d), 3,39 - 3,35 (4H, m), 2,57 (2H, s), 1,57 - 1,50 (4H, m).

Ejemplo 139: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxipropan-2-il)bencil)-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Prod

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 43 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Gemini NX 5 p C18 21,2 mm x 150 mm; fase móvil: hidróxido de amonio al 0,01 % en agua/ACN), dando el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 458,1 (M+H-18); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d) 8 : 7,54 - 7,52 (1H, m), 7,42 - 7,39 (1H, m), 7,23 - 7,26 (1H, m), 7,14 - (1H, m), 6,96 - 6,91 (2H, m), 4,31 - 4,30 (2H, m), 3,95 - 3,92 (2H, m), 3,07 - 3,01 (2H,t), 3,04 - 2,91(5H,m), 1,92 - 1,97 (2H,m), 1,71 - 1,53 (2H,d), 1,68 - 1,53 (6H,s).

Ejemplo 140: ácido 3-((2-fluoro-5-((6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanoico

Etapa 1: Síntesis de 3-((2-fluoro-5-((6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,)-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanoato de metilo

Una mezcla del compuesto Ejemplo 27 (153 mg, 0,369 mmol), Producto intermedio 40 (material en bruto) y NaBH(OAc<)3>(120 mg, 0,566 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a TA durante 24 h, se repartió entre DCM y solución acuosa de NH<4>CL Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 529,3 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de ácido 3-((2-fluoro-5-((6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanoico

Se añadió KOH acuoso (KOH 150 mg, 2,67 mmol disuelto en 2 ml de agua) a una solución del producto en la Etapa 1 en metanol (2 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h, se enfrió hasta la TA y se repartió entre EtOAc y solución acuosa de HCl 1 M. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se concentraron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa (ácido fórmico, Método 5), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (17 mg, rendimiento del 9 % en 2 etapas). LCMS: m/z 515,4 (M+H); (400 MHz, Metanol-ck)<6>7,42 (dd,J=<8>,<6>, 3,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,53 - 6,46 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,11 - 2,99 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,91 (td, J = 12,5, 4,24 (s,<6>H).

Ejemplo 141: N-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilmetil)-6,-fluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 50 y 2 (sal de HCl) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido amarillo después de la liofilización. LCMS: m/z 410,0 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCb)<6>7,467,92-7,89(1H, d),7,62-7,51 (1H, m), 7,34-7,20 (4H, m),6,94-6,90 (1H,m),6,83(1H, s),4,61-4,59 (2H, d), 3,51-3,34 (4H, m),1,61 (4H, m)

Ejemplo 142: N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6,-fluoro-8,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando los Productos intermedios 6 y 44 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 90/10), dando el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 442,95 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó : 7,65 (s a, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,37 (m,1H), 7,22 - 7,10 (m, 3H), 5,52 (m, 1H), 4,22 - 4,21 (d, 2H), 3,65 - 3,63 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (s, 1H), 2,17 (s, 2H), 1,71 - 1,66 (m, 3H).

Ejemplo 143: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(propilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 32, etapa 2, usando propilamina en lugar de (4-(aminometil)fenil)metanol. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 471,3 (M+H); r Mn (400 MHz, Dm SO-d6)ó8,25 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 6,9, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,6, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,11 (m, 4H), 6,98 - 6,86 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,21 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,49 - 3,33 (m, 4H), 3,20 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,61 (s, 2H), 1,67 - 1,42 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Ejemplo 144: N-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, (3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 453,2 (M+H).

Ejemplo 145: 6'-fluoro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando (1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)met¡lam¡na en lugar del Producto intermedio 1. El Producto intermedio 2 era sal de HCl. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) seguida de HPLC de fase inversa (básica, Método 3), dando el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido blanco después de la liofilización. Lc MS: m/z 372,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,49 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 6,86 - 6,75 (m, 2H), 4,02 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,49 - 3,21 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 1,65-1,42 (m, 4H).

Ejemplo 146: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-hidroxietil)amino)metil)bencil)-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietoxi)metil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 41 y el Producto intermedio 2 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (38 mg, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 474,2 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de N-(3-(bromometil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 70, Etapa 2. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (básica, Método 5), dando el compuesto del título (38 mg, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 479,2 (M+H).

Etapa 3 : Síntesis de 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-hidroxietil)amino)metil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

A una solución del producto en la Etapa 2 (38 mg, 0,079 mmol) en acetonitrilo (397 pl), se añadió etanolamina (14 pl, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La reacción se detuvo con salmuera y se extrajo con d Cm (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante HPLC (básica, Método 5), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg, rendimiento del 40,8 %). LCMS: m/z 459,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4)ó7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,16 (ddd, J = 7,5, 5,0, 2,3 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 9,0, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,9, 8,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 4H), 2,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 4H).

Ejemplo 147: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(sulfamoilmetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 2, usando el Producto intermedio 51 y el Producto intermedio 2 (base libre) en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina y el Producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (85 mg, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido amarillo después de la concentración al vacío. LCMS: m/z 479,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,51 - 7,38 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 6,94 - 6,79 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,56 - 3,46 (m, 4H), 2,69 (s, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 4H).

Ejemplo 148: ácido 3-((2-fluoro-5-((6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)propanoico

Etapa 1: Síntesis de etil 3-((2-fluoro-5-((6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,)-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)propanoato

Una mezcla del Ejemplo 27 (110 mg, 0,265 mmol), 3-bromopropionato de etilo (250 mg, 1,381 mmol) y carbonato de potasio (120 mg, 0,868 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 90 °C durante 16 h, se enfrió hasta la TA y se repartió entre EtOAc y salmuera. El extracto orgánico reunido se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto residual se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS: m/z 515,4 (M+H).

Etapa 2: Síntesis de ácido 3-((2-fluoro-5-((6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)propanoico

Se añadió una solución de hidróxido de potasio (520 mg, 9,27 mmol) en agua (2 ml) a una solución del producto en la Etapa 1 en MeOH (2 ml). La mezcla se agitó a TA durante 30 min y la mayor parte del MeOH se eliminó al vacío. La mezcla de reacción en bruto se repartió entre EtOAc y HCl acuoso 0,5 M. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa (ácido fórmico, Método 4), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (8 mg, rendimiento del 6 % en 2 etapas). LCMS: m/z 487,3 (M+H); RMN (400 MHz, M etano l^)ó7,45 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 6,96 (dd,J= 9,4, 4,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,59 - 6,50 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,04 - 3,91 (m, 2H), 3,46 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,13 - 3,04 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 2,62 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 1,95 (td, J = 13,1, 4,6 Hz, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H).

Ejemplo 149: (R)-N-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobencil)-6,-fluoro-1,-metil-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 1, usando el Producto intermedio 46 y el Producto intermedio 3 en lugar de los Productos intermedios 1 y 2, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (94 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido amarillo esponjoso después de la liofilización. LCMS: m/z 497,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 4,77 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 2,00 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H).

Ejemplo 150: N-(4-(difluorometoxi)bencil)-6,,8,-difluoro-4,-oxo-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un método similar al Ejemplo 2, ((4-(difluorometoxi)fenil)metanamina y el producto intermedio 26 en lugar de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina) y el producto intermedio 3, respectivamente. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (ácido fórmico, Método 10), dando el compuesto del título. LCMS: m/z 452,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 7,34 - 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,23 - 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 4,37-4,34 (s, 2H), 3,73 - 3,67 (m, 2H), 3,39 - 3,30 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,84 - 1,77 (m, 4H).

Ejemplo 151a: (R)-6,-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4,-hidroxi-1,-metil-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Ejemplo 151b: (S)-6,-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4,-hidroxi-1,-metil-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Los compuestos del título se prepararon mediante un método similar al Ejemplo 152 y al Ejemplo 153, usando el Ejemplo 9 en lugar del Ejemplo 40. El producto se purificó mediante SFC quiral preparativa, proporcionando el ejemplo 151a (49 mg, rendimiento del 21 %, pico 2 en separación de SFC quiral; Tr = 4,8 min) y el ejemplo 151b (52 mg, rendimiento del 22 %, pico 1 en separación de SFC quiral; Tr = 3,1 min) en forma de sólidos blancos.

Ejemplo 151a: LCMS: m/z 402,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,39 - 7,23 (m, 2H), 7,13 - 6,96 (m, 3H), 6,84 (td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,02 - 3,84 (m, 2H), 3,24 - 3,01 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,48 (dd, J = 13,1, 5,1 Hz, 1H), 2,09 - 1,85 (m, 2H), 1,72 - 1,37 (m, 3H).

Exemple151b: LCMS: m/z 384,3 (M+H-H<2>O); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 67,33 - 7,25 (m, 2H), 7,18 - 7,09 (m, 3H), 7,04 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 6,87 (td, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,48 (dt, J = 10,4, 5,2 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,91 (dt, J = 39,7, 11,9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 1,81 (dtd, J = 57,6, 12,7, 4,5 Hz, 2H), 1,38 (dd, J = 64,9, 12,8 Hz, 3H).

La quiralidad del ejemplo 151a se determinó mediante estructura cocristalina con KARS.

Ejemplo 152: (R)-6,-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4,-hidroxi-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida y

Ejemplo 153: (S)-6,-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4,-hidroxi-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

A una solución agitada del Ejemplo 40 (80 mg, 0,208 mmol) en etanol (5 ml) se añadió en porciones borohidruro de sodio (20 mg, 0,519 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, luego se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4). Las fracciones deseadas se combinaron y liofilizaron dando la mezcla racémica de alcoholes (R) y (S) en forma de un sólido blanco. A continuación, se separó la mezcla racémica mediante SFC quiral, proporcionando el ejemplo 152 (17,5 mg, rendimiento del 21 %, pico 2 en separación de SFC quiral; Tr = 3,62 min) y el ejemplo 153 (8,5 mg, rendimiento del 10 %, pico 1 en separación de SFC quiral; Tr = 2,40 min) en forma de sólidos blancos. Ejemplo 152: LCMS: m/z 370,2 (M+H-18); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 67,27 (ddd, J = 8,5, 5,4, 2,4 Hz, 2H), 7,16 - 7,08 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,22 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 1H), 4,20 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,49 - 3,35 (m, 3H), 3,33 - 3,28 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 12,8, 5,7 Hz, 1H), 1,61 - 1,39 (m, 5H). Ejemplo 153: LCMS: m/z 370,2 (M+H-18); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 67,31 - 7,25 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,42 (c, J = 6,4, 5,8 Hz, 3H), 3,33 (s, 1H), 1,96 (dd, J = 12,7, 5,9 Hz, 1H), 1,63 - 1,36 (m, 5H).

La quiralidad del ejemplo 152 se determinó mediante estructura cocristalina con KARS.

Ejemplo 154a: (R)-6,-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4,-hidroxi-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Ejemplo 154b: (S)-6,-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4,-hidroxi-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Los compuestos del título se prepararon mediante un método similar al Ejemplo 152 y al Ejemplo 153, usando el Ejemplo 43 en lugar del Ejemplo 40. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 97/3). A continuación, se separó la mezcla racémica SFC quiral, proporcionando el ejemplo 154a (69 mg, rendimiento del 19 %, pico 2 en separación de SFC quiral) y el ejemplo 154b (70 mg, rendimiento del 19 %, pico 1 en separación de SFC quiral) en forma de sólidos blancos.

Ejemplo 154a: LCMS: m/z 404,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 610,66 (1H, s), 7,25-7,22 (1H, m), 7,11 - 7,07 (1H, t), 6,99 - 6,96 (1H, dd), 6,78 - 6,73 (1H, t), 6,60 - 6,53 (3H, m), 5,73 (1H, s), 5,22 - 5,20 (1H, m), 4,61 - 4,52 (1H, m), 4.12 - 4,11 (2H, m), 3,45 - 3,35 (4H, m), 1,99 - 1,94 (1H, m), 1,60 - 1,44 (5H, m).

Ejemplo 154b: LCMS: m/z 404,4 (M+H); RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10,66 (1H, s), 7,25-7,22 (1H, m), 7,10 - 7,07 (1H, t), 6,99 - 6,96 (1H, dd), 6,78 - 6,73 (1H, t), 6,60 - 6,53 (3H, m), 5,73 (1H, s), 5,22 - 5,20 (1H, m), 4,59 - 4,57 (1H, m), 4.12 - 4,11 (2H, m), 3,47 - 3,34 (4H, m), 1,99 - 1,94 (1H, m), 1,58 - 1,44 (5H, m).

Ejemplo 155: (R)-6,-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4,-hidroxi-1,-metil-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 152, usando el Ejemplo 41 en lugar del Ejemplo 40. El producto se purificó mediante SFC quiral preparativa dando el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 98 %, pico 2 en purificación con SFC quiral) en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 443,4 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 67,66 (dd, J = 7,3, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,3, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 10,9, 8,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 10,0, 5,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,83 (dc, J = 12,0, 3,4 Hz, 2H), 3,13 - 2,94 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,38 (dd, J = 13,1, 5,2 Hz, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,57 (dd, J = 13,1, 10,0 Hz, 1H), 1,52 - 1,32 (m, 2H).

Ejemplo 156: N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6,-fluoro-4,-hidroxi-1,-metil-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 17 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, método 4), dando el compuesto racémico del título (5 mg, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido blanco. HRMS: m/z 461,2162 (M+H-O); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 67,10 - 7,02 (m, 1H), 6,88 - 6,71 (m, 3H), 6,64 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 10,0, 5,1 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,21 - 3,04 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,47 (dd, J = 13,1, 5,1 Hz, 1H), 2,02 (td, J = 12,5, 4,5 Hz, 1H), 1,90 (td, J = 12,7, 4,5 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 12,9, 10,2 Hz, 1H), 1,60 - 1,51 (m, 1H), 1,45 (d, J = 13,3 Hz, 1H).

Ejemplo 157: N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6,,8,-difluoro-4,-hidroxi-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165 usando el Ejemplo 11, en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto racémico del título (12 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido blanco. HRMS: m/z 431,2525 (M+H-O); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 7,75 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 1H), 6,73 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,81 - 4,73 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,69 - 3,38 (m, 4H), 2,31 - 2,10 (m, 1H), 1,92 - 1,51 (m, 5H).

Ejemplo 158: N-(3-amino-4-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-hidroxi-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 95 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, método 5), dando el compuesto racémico del título (6 mg, rendimiento del 57 %) en forma de un sólido blanco.<l>C<m>S: m/z 385,2 (M+H-18); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,02 -6,93 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 11,5, 8,2 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1H), 6,38 (ddd, J = 8,1, 4,4, 2,1 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,65 - 4,51 (m, 1H), 4,07 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 (dt, J = 10,0, 4,4 Hz, 3H), 3,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,97 (dd, J = 12,7, 5,7 Hz, 1H), 1,50 (ddt, J = 35,0, 16,2, 5,8 Hz, 5H).

Ejemplo 159: 6,-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4,-hidroxi-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 83 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 5), dando el compuesto racémico del título (6,2 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 400,4 (M+H-O); 1 RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,40 (dd, J = 7,1,2,1 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 1H), 7,06-6,95 (m, 2H), 6,74 (td, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,62-3,43 (m, 4H), 2,09 (dd, J = 13,0, 5,9 Hz, 1H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 3H).

Ejemplo 160: N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-hidroxi-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 24 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto racémico del título (19,1 mg, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido blanco. HRMS: m/z 431,2525 (M+H-O); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,71 (dd, J = 7,1,2,2 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 5,2, 2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 10,9, 8,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 6,70 (td, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,53 - 3,39 (m, 4H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,59 (ddt, J = 18,3, 13,6, 6,9 Hz, 3H).

Ejemplo 161: N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-hidroxi-1,-metil-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 62 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, método 4), dando el compuesto racémico del título (30,5 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 459,1 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD<3>OD) ó 7,25-7,19 (2H, m), 7,07-7,69 (3H, m), 6,86-6,79 (1H, m), 6,65-6,60 (1H, m), 4,65-4,32 (1H, m), 4,30-3,93 (2H, d), 3,89 3,67 (2H, m), 3,30 (2H, s), 3,19-2,76 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,50-2,14 (1H, m), 2,07-1,85 (2H, m), 1,68-1,42 (3H, m).

Ejemplo 162: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroxiciclobutil)carbamoil)bencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 60 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, método 4), dando el compuesto racémico del título (2 mg, 3,96 pmol, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido blanco. HRMS: m/z 483,2224 (M+H-O); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 9,7 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 6,71 - 6,60 (m, 1H), 6,54 -6,45 (m, 1H), 4,69 - 4,64 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 3,41 (d, J = 18,8 Hz, 4H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 2,09 -1,82 (m, 3H), 1,73 - 1,46 (m, 5H).

Ejemplo 163: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi(bencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'J-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 3 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto racémico del título (3,8 mg, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 460,3 (M-H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,09 -6,99 (m, 3H), 6,88 - 6,80 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 10,0, 5,1 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,11 (dd, J = 5,3, 4,3 Hz, 2H), 3,96 - 3,86 (m, 4H), 3,23 - 3,05 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,47 (dd, J = 13,1, 5,2 Hz, 1H), 1,97 (dtd, J = 46,6, 12,4, 4,5 Hz, 2H), 1,70 - 1,41 (m, 3H).

Ejemplo 164: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 131 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 2), dando el compuesto racémico del título (3,3 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 481,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 57,43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 7,01 (dd, J = 8 Hz, 3 H), 6,76-6,71 (m, 1 H), 6,60 (c, J = 8 Hz, 1 H) 4,32 (s, 2 H), 3,55-3,48 (m, J = 8 Hz, 4 H), 2,97 (s, 3 H), 2,15-2,10 (m, 1 H), 1,78-1,73 (m, 2 H), 1,67-1,59 (m, 4 H).

Ejemplo 165: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

A una solución agitada del Ejemplo 36 (14 mg, 0,031 mmol) en EtOH (5 ml), se añadió borohidruro de sodio (3,5 mg, 0,092 mmol) en porciones a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se concentró a presión reducida, luego se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto del título (9 mg, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 443,3 (M+H-18); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,04 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 2H), 6,98 - 6,81 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 6,43 (ddd, J = 7,9, 4,5, 1,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,16 (c, J = 3,6 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,12 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,90 (dt, J = 39,8, 11,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 1,81 (dtd, J = 58,4, 12,6, 4,4 Hz, 2H), 1,49 - 1,41 (m, 2H), 1,29 (d, J = 11,6 Hz, 1H).

Ejemplo 166: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoxietil)amino)bencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 20 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 5), dando el compuesto racémico del título (10 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 475,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d<4>) ó 7,13 - 6,96 (m, 2H), 6,83 (td, J =<8>,<6>, 3,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 6,38 - 6,20 (m, 2H), 4,62 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,98 - 3,80 (m, 2H), 3,61 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,27 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,19 -3,01 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 13,1, 5,1 Hz, 1H), 2,12 - 1,78 (m, 2H), 1,72 - 1,34 (m, 3H).

Ejemplo 167: N-(3-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-hidroxi-1,-metil-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 149 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, Método 4), dando el compuesto racémico del título (9 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido blanco. HRMS: m/z 481,1548 (M+H-O); 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó<7 , 47>-<7 , 40>(m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 7,05 - 6,93 (m, 2H), 6,74 (td, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 4,66 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 9,9, 5,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,89 - 3,76 (m, 2H), 3,14 - 2,94 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,57 (dd, J = 13,0, 10,0 Hz, 1H), 1,51 - 1,42 (m, 1H), 1,42 - 1,31 (m, 1H).

Ejemplo 168: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 165, usando el Ejemplo 114 en lugar del Ejemplo 36. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, método 4), dando el compuesto racémico del título (5 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido blanco.<l>C<m>S: m/z 418,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,18 (dd, J = 8,3,<6 , 8>Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,7, 2,5 Hz, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 2H), 6,65 - 6,57 (m, 2H), 4,76 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 - 3,41 (m, 4H), 2,09 (dd, J = 13,0, 5,9 Hz, 1H), 1,75 (ddd, J = 13,4,<8>,<6>, 4,7 Hz, 2H), 1,69 -1,54 (m, 3H).

Ejemplo 169: (R)-6'-fluoro-4'-hidroxi-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante un método similar al Ejemplo 152, usando el Ejemplo 59 en lugar del Ejemplo 40. El producto se purificó mediante SFC quiral preparativa, proporcionando el compuesto del título (57,8 mg, rendimiento del 24,5 %, pico 2 en separación por SFC quiral, Tr = 3,83 min) en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z 372,5 (M-H); 1H RMN (400 MHz, MeOH-cU) 87,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,5, 2,9 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,58 - 3,45 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (dd, J = 13,0, 5,9 Hz, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,63 (ddt, J = 16,4, 12,5, 5,7 Hz, 3H).

Ejemplo 170a: (R)-N-(4-amino-3-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-hidroxi-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Ejemplo 170b: (S)-N-(4-amino-3-fluorobencil)-6,-fluoro-4,-hidroxi-3,,4,-dihidro-1,H-espiro[piperidin-4,2,-quinolin]-1-carboxamida

Los compuestos del título se prepararon mediante un método similar al de los Ejemplos 152 y 153, usando el Ejemplo 56 en lugar del Ejemplo 40. El producto se purificó mediante SFC quiral, proporcionando el ejemplo 170a (5 mg, rendimiento del 20 %, pico 2 en separación de SFC quiral) y el ejemplo 170b (5 mg, rendimiento del 20 %, pico 1 en separación de SFC quiral) en forma de sólidos blancos.

Ejemplo 170a: LCMS: m/z 425,1 (M+H); RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,02 - 6,90 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 12,5, 1,8 Hz, 1H), 6.80 - 6,71 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 9,3, 8,0 Hz, 1H), 6,60 - 6,50 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,22 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4.64 - 4,52 (m, 1H), 4,06 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,48 - 3,24 (m, 4H), 1,96 (dd, J = 12,8, 5,7 Hz, 1H), 1,64 - 1,31 (m, 5H).

Ejemplo 170b: LCMS: m/z 425,1 (M+H); RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,02 - 6,90 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 12,5, 1,8 Hz, 1H), 6.81 - 6,71 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 9,3, 8,0 Hz, 1H), 6,60 - 6,51 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,22 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4.65 - 4,51 (m, 1H), 4,06 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,49 - 3,25 (m, 4H), 1,96 (dd, J = 12,7, 5,7 Hz, 1H), 1,63 - 1,31 (m, 5H).

ENSAYOS Y DATOS BIOLÓGICOS

La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante el siguiente métodoin vitro.Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presenta propiedades farmacológicas valiosas, p. ej., como se indica en las pruebas proporcionadas en las siguientes secciones y, por lo tanto, están indicados para la terapia relacionada con inhibidores de KARS dependientes de AKR1C3.

Ensayo de proliferación celular para evaluar la actividad de los compuestos en H460 (estirpe celular mutante de la vía NRF2 con alta expresión de AKR1C3) y Hara (estirpe celular de tipo natural de la vía NRF2 con baja expresión de AKR1C3).

Las estirpes celulares A549 y H460 son tienen mutación en la vía NRF2 y contienen específicamente alteraciones genéticas en KEAP1 (A549: G333C, H460: D236H) (Singh A.et al.,2006 PLoS Medicine 3(10) e420). En estas estirpes celulares, la vía NRF2 es constitutivamente activa y estas células expresan altos niveles de proteína NRF2 y del gen diana de la vía NRF2AKR1C3.Las células Hara no tienen ninguna alteración genética conocida en la vía NRF2 y están clasificadas como de tipo natural. Tienen baja expresión de AKR1C3. Se controló la proliferaciónin vitrode las estirpes celulares H460 y Hara después del tratamiento con compuestos para identificar los compuestos que inhiben específicamente la proliferación de la estirpe H460.

Ensayo de proliferación celularin vitro

El día 1, se sembraron, para H460, 800 células/pocillo o 40 pl de 2*104 células/ml y, para Hara, 2000 células/pocillo o 40 pl de 5 x 104 células/ml de medio (RPMI-1640 suplementado con suero bovino fetal al 10 % y penicilina/estreptomicina al 1 %) en placas de cultivo de tejidos de 384 pocillos. El día 2, los compuestos se diluyeron en serie 1:5 para generar curvas de respuesta a la dosis de 8 puntos y se añadieron a las células, obteniéndose una concentración máxima final de 10 pM. Se añaden controles de DMSO (1 %) y controles de MG132 (30 pM) en las columnas 23 y 24 respectivamente de cada placa para el control positivo y negativo. Después de una incubación de 3 días a 37 °C/CO<2>al 5 %, se añadieron 30 pl de reactivo CellTiter-Glo (Promega) y las placas se incubaron durante 10 minutos en un agitador de placas. La cantidad de luminiscencia se determinó usando un lector de placas Perkin Elmer Envision. Se utilizaron los valores de luminiscencia CellTiter-Glo de células tratadas con DMSO y controles de MG132 para normalizar los datos y calcular el porcentaje de actividad y AC50 de los compuestos utilizando el paquete desoftwareHelios.

Ensayo de proliferación celular para evaluar la actividad del compuesto en un grupo ampliado de 57 estirpes celulares de cáncer de pulmón de tipo natural y con mutación en la vía NRF2.

Se procesó un grupo ampliado de estirpes celulares de cáncer de pulmón de tipo natural y con mutación en la vía NRF2 para demostrar adicionalmente el perfil de selectividad de los compuestos en estirpes celulares con niveles variables de expresión de ARNm de AKR1C3. Tanto el reactivo de viabilidad celular PrestoBlue como el Cell Titer Glo se multiplexaron juntos como lectura final del ensayo. PrestoBlue es una solución a base de resazurina permeable a las células que utiliza el poder reductor de las células vivas para medir cuantitativamente su proliferación. Cell Titer Glo mide la cantidad de ATP presente, un indicador de células metabólicamente activas.

Esquem a, análisis y resultados de l ensayo de pro liferación de estirpes celulares expandidas de cáncer de pulm ón

Las células se sembraron en placas de ensayo de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Catálogo n.° 781080) utilizando el dispensador de microplacas Thermo Scientific Matrix Well Mate y los cartuchos de tubos desechables de pequeño diámetro Thermo Scientific Matrix WellMate (Catálogo n.° 201-30002) en 30 pl de medio de crecimiento (RPMI-1640 suplementado con 10 % de suero bovino fetal y 1 % de penicilina/estreptomicina) por pocillo (1000 a 2000 células/pocillo dependiendo del tiempo de duplicación). Una vez sembradas las células, las placas de ensayo se colocaron en la incubadora de cultivo tisular a 37 °C/CO<2>al 5 % durante toda la noche. Al día siguiente, se utilizó una placa de ensayo de cada estirpe celular para realizar una lectura de día 0 de Cell Titer Glo y PrestoBlue. Se añadieron 3 pl de reactivo de viabilidad celular PrestoBlue (Thermo Scientific, catálogo n.° A13262) a cada pocillo y, a continuación, las placas de ensayo se incubaron a 37 °C/CO<2>al 5 % durante 30 minutos antes de la lectura de fluorescencia en el lector de placas multimodo EnVision 2105 (Perkin Elmer). Después de la lectura de PrestoBlue, se añadieron 18 pl de Cell Titer Glo (Promega, n.° de catálogo G7572) a cada pocillo, lo que permitió que las placas se incubaran a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la lectura de la luminiscencia en EnVision. A continuación, se añadieron los compuestos a las placas de ensayo restantes (cada estirpe celular por triplicado) utilizando el manipulador acústico de líquidos Labcyte Inc Echo 555. Los compuestos se dispusieron en una microplaca LDV de 384 pocillos calificada Labcyte Inc Echo (n.° de cat. LP-0200-GNF10). Los compuestos se diluyeron en serie 1:3,16 para generar una respuesta de dosis de 8 puntos para una concentración máxima final de 1 pM. Se utilizó DMSO (0,3 %) como control neutro (CN) y MG132 (30 pM) como control activo (CA). Se añadieron 90 nl de compuestos a 30 pl de células utilizando el manipulador acústico de líquidos Labcyte Inc Echo 555 para una concentración final de ensayo de DMSO del 0,3 %. Tras la adición del compuesto, las placas de ensayo se centrifugaron en una centrifugadora de sobremesa a 500 rpm durante 1 minuto y, a continuación, se colocaron en la incubadora de cultivo de tejidos a 37 °C/CO<2>al 5 % durante 72 h. Tras la incubación de 72 h, todas las placas de ensayo se analizaron con PrestoBlue y Cell Titer Glo utilizando las mismas condiciones descritas anteriormente para el análisis del Día 0. La lectura del Día 0 (células no tratadas) se utilizó para compararla con las muestras tratadas con DMSO durante 72 h en cada placa de ensayo como forma de rastrear el crecimiento plegado de cada línea celular. La normalización basada en el control NC1 se utilizó para el análisis de datos en Helios, que incorpora el control neutro (CN) DMSO y el control activo (CA) MG132 para generar curvas dosis-respuesta que luego se utilizan para calcular los resultados<c>A50 absoluto cualificado para cada compuesto y estirpe celular.

Modelo de cálculo de la normalización de CN1: CN1:xn= ±100 (x -CN)/(CA - CN)

+/- se establece mediante la configuración del parámetro de tipo de inhibición, donde CN y CA son promedios (media o mediana) de los valores de los pocillos de CN y CA correspondientes. Los valores de CA50 absoluto cualificado para elCompuesto 36y elCompuesto 40se enumeran en la siguiente tabla y se representan como la actividad promedio en las lecturas de los ensayos PrestoBlue y Cell Titer Glo.

Los valores de CA50 absoluto cualificado que se indican a continuación son una representación de la actividad promedio de cada compuesto en las lecturas de los ensayos PrestoBlue y Cell Titer Glo.

Ensayo KARS AMP Transcreener FP para medir la inhibición de la actividad enzimática de la KARS

La lisina-ARNt sintetasa (KARS) es una enzima que cataliza la reacción de ATP, L-lisina y ARNt(Lys) para formar AMP, difosfato y L-lisil-ARNt(Lvs).

El Transceener® AMP/GMP (BellBrook Labs, Madison, Wl, EE.UU.) es un inmunoensayo de polarización de fluorescencia (FP) competitiva, en el rojo lejano, basado en la detección de AMP, que es uno de los productos de la aminoacilación del ARNt. En este ensayo, se utiliza un AMP marcado con fluorescencia (AMP Alexa Fluor 633) como trazador que puede ser reconocido por un anticuerpo específico. En ausencia de AMP, todas las moléculas trazadoras se unen a los anticuerpos dando lugar a una gran polarización. El producto de AMP generado por la reacción enzimática competirá con el trazador para unirse al anticuerpo, lo que conduce a una disminución de la polarización. Por lo tanto, la actividad enzimática es inversamente proporcional a los valores de FP.

Protocolo de ensayo

La proteína KARS humana (restos 70-584) se expresó y purificó utilizando un protocolo similar al descrito en la bibliografía ("Crystal structure of tetrameric form of human lysyl-tRNA synthetase: Implications for multisynthetase complex formation", Guo, M., Ignatov, M., Musier-Forsyth, K., Schimmel, P., Yang, X. L. (2008) Proc.Natl. Acad. Sci. EE.UU. 105: 2331-2336.

El ensayo de la enzima KARS se realizó en un volumen final de 10 pl por pocillo de una placa Corning Costar de 384 pocillos, fondo plano, placa negra no tratada. La concentración final del ensayo fue de HEPES 20 mM, pH 7,5, DTT 1 mM, KARS humana 50 nM, ATP 20 pM, L-lisina 50 pM, ARNt 1 pM y MgCh 8 mM.

Los compuestos se diluyeron en serie 1:3 en DMSO en una placa maestra para generar una respuesta de dosis de 10 puntos de concentración con una concentración máxima de 10 mM. Se colocaron 50 nl de la placa maestra de compuestos en cada pocillo de una placa negra 384 (Corning 3573) y se añadieron 5 pl de mezcla enzimática que contenía 100 nM de KARS diluido en tampón de ensayo (HEPES 20 mM pH 7,5 y DTT 1 mM). La reacción se inició añadiendo 5 pl de la mezcla de sustrato que contenía ATP 40 pM (ATP final 20 pM), L-lisina 100 pM (50 pM final), ARNt 2 pM (1 pM final), MgCl<2>16 mM (MgCh final 8 mM) diluido en tampón de ensayo (HEPES 20 mM pH 7,5 y DTT 1 mM). Las mezclas se mezclaron y se incubaron durante 2 h a TA antes de terminar la reacción.

Se prepararon tampones de parada y detección Transcreener® (tampón de parada x1 [final: x0,5], trazador 2 nM [final: 1 nM] y 5 pg/ml de anticuerpo anti-AMP [final: 2,5 pg/ml] en agua desionizada) y 10 pl de la mezcla de parada y detección se añadieron a los pocillos de reacción, se mezclaron durante un minuto y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 segundos. Las placas se leyeron después de incubar a TA durante 30-60 minutos usando Infinite® M1000 con las siguientes configuraciones: Longitud de onda de excitación: 635 nm; Longitud de onda de emisión: 680 nm. Los valores FP de los controles de DMSO se utilizaron para normalizar los datos y calcular las CI50 de los compuestos utilizando el paquete desoftwareHelios.

Conversión del inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3 por la enzima humana purificada AKR1C3

La aldo-ceto reductasa 1C3 (AKR1C3), también denominada 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 5 (17p-HSD5) o prostaglandina F sintasa (PGFS) es un miembro de la superfamilia de las aldo-ceto reductasas (AKR). Esta enzima actúa como 3-, 17- y 20-cetosteroide reductasa dependiente de NADP(H) y desempeña un papel central en el metabolismo de las hormonas esteroides, así como en el metabolismo de xenobióticos, incluidos los hidrocarburos aromáticos policíclicos. La cinética de conversión del compuesto 40 en el compuesto 152 se midió utilizando la enzima AKR1C3 humana purificada y LC-MS como lectura. La Figura 1 ilustra la conversión cinética.

Purificación de la proteína AKR1C3 humana

La secuencia completa de ADN de AKR1C3 humana fue sintetizada por GeneArt (Thermo Fisher scientific) y clonada en el vector pSpeed-ET mediante clonación mediante ampliación con cebador incompleta de polimerasa (PIPE) (Methods Mol Biol. 2009;498:91-103). La proteína marcada con His N-terminal se obtuvo por expresión del plásmido en la cepa deE. ColiBL21-CODONPLu S(De 3)-RIL (Agilent 230245). Se cultivó una sola colonia durante toda la noche en un cultivo de 25 ml de caldo de lisogenia que contenía 50 pg/ml de kanamicina a 30 °C con agitación. Este cultivo se transfirió a Terrific Broth que contenía 50 pg/ml de Kanamicina y se cultivó a 37 °C con agitación hasta alcanzar una DO de 0,6-1. A continuación, los cultivos se colocaron en una incubadora a 18 °C durante 45 minutos, se indujeron con IPTG 1 mM (para macaco cangrejero) o 0,2 % de arabinosa (para ser humano) y se cultivaron durante toda la noche a 18 °C.

Los cultivos bacterianos se aglomeraron por centrifugación (7000 rpm durante 10 minutos). Los gránulos se trituraron con un martillo y se volvieron a suspender en 40 ml de tampón Q-proteoma preparado según el protocolo de Qiagen (Qiagen 37900) con imidazol 20 mM y un comprimido de inhibidor de proteasas (Roche05056489001). El lisado se incubó a 4 °C con rotación durante 30 min y, a continuación, se centrifugó a 24.000 g durante 30 min. El sobrenadante se filtró en un filtro de 0,45 pm y se cargó en una columna HisTrap de 1 ml (GE Healthcare 17-5319-01) utilizando el sistema de cromatografía AktaXpress y se eluyó con los siguientes tampones:

Lavado I (Tris 50 mM, NaCl 500 mM, imidazol 20 mM, glicerol al 10 %)

Lavado II (Tris 50 mM, NaCl 500 mM, imidazol 30 mM, glicerol al 10 %)

Tampón de elución (Tris 50 mM, NaCl 150 mM, imidazol 300 mM, glicerol al 10 %)

Las fracciones de picos se agruparon y se cargaron en una columna de filtración en gel Superdex 20016/60 (GE Healthcare 28989335) preequilibrada con tampón de elución (Tris 50 mM, NaCl 200 mM, glicerol al 5 %). Las fracciones de elución se recogieron y las fracciones de picos que contenían proteínas del tamaño correcto se agruparon y concentraron a una concentración final >1 mg/ml utilizando un dispositivo de concentración de corte Amicon 10k (Millipore UFC901024).

Protocolo de ensayo cinético enzimático

La proteína AKR1C3 humana se expresó y purificó mediante un protocolo similar al descrito en la bibliografía ("Crystal structures of three classes of non-steroidal anti-inflammatory drugs in complex with aldo-keto reductase 1C3". Flanagan, J. U., Yosaatmadja, Y., Teague, R. M., Chai, M. Z., Turnbull, A. P., Squire, C. J. (2012) Plos One 7: e43965-e43965). Las reacciones se llevaron a cabo a 37 °C en tampón de pH 7,4 (fosfato 10 mM, NaCl 130 mM, DTT 1 mM, Triton al 0,01 %) que contenía NADPH (50 pM). El sustratoCompuesto 40se preparó a las concentraciones deseadas con una concentración final de DMSO del 1 %. Las concentraciones de AKR1C3 fueron de 0,25 pM (para reacciones que contenían 100, 50 y 25 pM de sustrato), o de 0,5 pM (para reacciones que contenían 12,5, 6,25 y 3,12 pM de sustrato). En los puntos temporales deseados, las reacciones se inactivaron con ACN:MeOH (3:1), y las concentraciones de producto y sustrato se determinaron por LC-MS/MS. Las velocidades de reacción se analizaron y ajustaron a la ecuación de Michaelis-Menten mediante GraphPad Prism, y se calcularon las constantes cinéticas.

Protocolo de LC-MS/MS

Las muestras se analizaron por espectrometría de masas en un instrumento AB Sciex 6500 Q-Trap. La separación cromatográfica aquiral se logró mediante HPLC en gradiente (CTC PAL/Agilent 1260) durante 2,5 minutos en una columna ACE C18-AR (30 x 2,1 mm, 3pm) utilizando fases móviles A y B de agua y acetonitrilo, respectivamente, ambas conteniendo ácido fórmico al 0,1 %, a un caudal de 0,7 ml/min. Se utilizó glibenclamida como patrón interno.

La separación cromatográfica quiral se realizó mediante HPLC isocrática (Shimadzu) durante 7 minutos en una columna Daicel Chiralpak AGP (150 x 4 mm, 5 pm) utilizando una fase móvil que contenía 90 % de acetato de amonio 10 mM 90:10 que contenía ácido fórmico al 0,1 %, ajustado a pH 7 con hidróxido de amonio:acetonitrilo y metanol al 10 %, a un caudal de 0,6 ml/min. Se utilizó carbamazepina como patrón interno.

Ejemplo 1

Cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos (FC/FD) dependientes de la dosis del Compuesto 40 en el xenoinjerto de cáncer de pulmón humano NCI-H1944 que expresa AKR1C3 y con KEAP1 mutada

Se evaluó la relación FC/FD del Compuesto 40 en ratones atímicos con xenoinjertos subcutáneos establecidos de cáncer de pulmón derivado de la estirpe celular NCI-H1944 (KEAP1 mutada, que expresa AKR1C3) (Figura 2). Tras una única administración oral del Compuesto 40, se recogieron muestras de sangre y tumor para explorar el perfil FC de los niveles del Compuesto 40 en sangre y tumor. El Compuesto 152, el metabolito activo del profármaco Compuesto 40 que inhibe KARS, también se midió en tumores y sangre. Los datos FC se compararon con las lecturas del marcador FD tumoral de la inducción del ARNm de DDIT3 y EGR1, lecturas transcripcionales cadena abajo de la inhibición de KARS. La duración de la inducción de los niveles de ARNm de DDIT3 y especialmente de EGR1 aumentó con el aumento de la dosis, lo que se relacionó con la duración de la FC del profármaco Compuesto 40 y los niveles tumorales del inhibidor activo Compuesto 152. Los marcadores FD permanecieron elevados durante las 24 horas posteriores a la dosis, aunque de forma dependiente de la dosis, por lo que se evaluó la eficacia antitumoral en este modelo con una dosis diaria.

Ejemplo 2

Eficacia in vivo dependiente de la dosis del Compuesto 40 en xenoinjerto de cáncer de pulmón humano NCI-H1944 con alta expresión de AKR1C3

Se evaluó la eficacia anticancerosa del Compuesto 40 en el modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón humano NCI-H1944 en ratones que expresan altos niveles de AKR1C3. Se establecieron tumores NCI-H1944 en ratones hembra atímicos mediante la inyección de células tumorales por vía subcutánea. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 200 mm3, los ratones se distribuyeron aleatoriamente según el volumen tumoral en grupos de tratamiento (n = 8 por grupo) el día 16. Los agentes de ensayo se administraron a los niveles de dosis, por la vía y en los horarios indicados en la Tabla 1 y la Figura 3. Se observó un beneficio de la eficacia a los niveles de dosis indicados.

Hubo un beneficio de eficacia en todos los niveles de dosis, con regresión tumoral profunda en niveles de dosis superiores a 75 mg/kg de dosificación oral una vez al día (una vez al día, v.o.) del Compuesto 40. Se observó estasis tumoral al nivel de dosis de 75 mg/kg una vez al día con un %AT/AC del 4,9 % (AT/AC = cambio en el volumen del tumor tratado/cambio en el volumen del tumor de control).

Tabla 1: Eficacia de respuesta a la dosis del Compuesto 40 en el modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón NCI-H1944 l í 44. r n l f l r mi n r l v l m n m r l .

Ejemplo 3

Eficacia in vivo dependiente de la dosis del Compuesto 40 en el xenoinjerto de cáncer de pulmón humano NCI-H460 con KEAP1 mutada y con expresión moderada de AKR1C3

Se evaluó la eficacia anticancerosa del Compuesto 40 en el modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón humano NCI-H460 en ratones que expresan niveles moderados de AKR 1 C3. Se establecieron tumores NCI-H460 en ratones hembra atímicos mediante la inyección de células tumorales por vía subcutánea. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 200 mm3, los ratones se distribuyeron aleatoriamente según el volumen tumoral en grupos de tratamiento (n = 7 por grupo) el día 8. Los agentes de ensayo se administraron a los niveles de dosis, por la vía y en los horarios indicados en la Tabla 2 y la Figura 3. Se observó un beneficio de la eficacia a los niveles de dosis indicados.

Se observó eficacia dependiente de la dosis. Se observó estasis tumoral con 300 mg/kg una vez al día, con cierta reducción en la eficacia con 150 mg/kg una vez al día. Hubo una clara reducción de la eficacia con el tratamiento de 75 mg/kg una vez al día.

Tabla 2: Eficacia de respuesta a la dosis del Compuesto 40 en el modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón NCI-H460 el día 18. Se presenta el efecto del tratamiento sobre los volúmenes tumorales.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I:

en donde: ..........es un enlace simple o un doble enlace; Z es OH, cuando............ es un enlace simple; u O, cuando — : es un doble enlace; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), alquil (C0-C4)N(R8)2 y halo; R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>) y halo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y halo; R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y un heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más R6; R5 se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo (C<1>-C<6>); alquenilo (C<2>-C<6>); alquil (C<0>-C<4>)OR8; alquil (C<1>-C<4>)cicloalquilo (C<3>-C<10>); haloalquilo (C<1>-C<6>); alquinilo (C<2>-C<3>); alquil (C1-C4)<n>(R10)2; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo; alquilo (C<1>-C<6>); alcoxi (C<1>-C<6>); haloalquilo (C<1>-C6); OH; arilo; heterociclo de 3 a 6 miembros; heteroarilo de 5 a 6 miembros; alquil (¿0-C4)S(O)malquilo (C<1>-C<6>); haloalcoxi (C<1>-C<6>); alquil (C0-C4)S(O)mN(R8)2; alquil (C0-C4)N(R8)2; alquil (C0-C4)(CO)OR7; N(R8)S(O)malquilo (C<1>-C<6>); N(R8)S(O)mcicloalquilo (C<3>-C<6>); OP(O)(OH)<2>; alquil (C<0>-C<3>)(CO)NHR11; alquil (C<0>-C<3>)OR7 y cicloalquilo (C<3>-C<10>); en donde cada R6, cuando no es halo, OH ni Op (O)(Oh )<2>, está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; o dos R6 cercanos, junto con los átomos a los que se unen, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o cicloalquilo (C<5>-C<8>); cada R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o alquilo (C<1>-C<6>), que está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo; -OH; amino, alquilamino (C<1>-C<4>), dialquilamino (C<1>-C<4>), OP(O)(OH)<2>; alquilo (C<1>-C<6>); alquinilo (C<1>-C<3>); alcoxi (C<1>-C<6>); haloalquilo (C<1>-C<6>); alquil (¿<0>-C<4>)S(O)malquilo (C<1>-¿6); haloalcoxi (C<1>-C<6>); heterociclo de 3 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con oxo (=O); alquil (C<0>-C4)S(O)mN(R10)2; alquil (¿0-¿4)(CO)R10; alquil (¿0-¿4)(CO)OR10; alquil (¿0-¿4)NR10S(O)malquilo (C<1>-C<6>); alquil (C<0>-¿4)OR10; alquil (¿0-¿4)N(R10)2; alquil (¿0-¿4)CN; alquil (¿0-C4)N(R10)2; y alquil (¿0-¿4)(CO)N(R10)2; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>); o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (C<1>-C<6>); y oxo (=O); cada R11 se selecciona del grupo que consiste en H; heterociclo de 4 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R12; cicloalquilo (C<3>-C<6>) que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R12; alquil (¿<0>-C<3>)cicloalquil (C<3>-C<6>) alquilo (C<1>-C<3>) que está opcionalmente sustituido con halo; CH<2>-arilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres R12; alquilo (C<1>-C<6>); alquenilo (C<2>-C<6>); o alquinilo (C<2>-C<6>), en donde cada uno del alquilo (C<1>-C<6>); alquenilo (C<2>-C<6>); y alquinilo (C<2>-C<6>) está opcionalmente sustituido con uno o más R13; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi (C<1>-C<3>), NH<2>; o alquilo (C<1>-C<3>) opcionalmente sustituido con uno o más OH; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, OH, amino, alquilamino (C<1>-C<4>), dialquilamino (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<3>); y ¿(O)-cicloalquilo (C<3>-C<8>); mes 0, 1 o 2; y nes 0, 1 o 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es: a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R6, o b) heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R6 (p. ej., en donde R4 es piridilo, o en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en furilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, imidazolilo y oxadiazolilo).
3. El compuesto de la reivindicación 2, que es de fórmula (II),
4. El compuesto de la reivindicación 1, que es de fórmula (III),
en donde el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros y u, v, w y x se seleccionan cada uno independientemente del grupo CH, O, S, N y NH, siempre que al menos uno de u, v, w y x sea O, S, N o NH. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, en donde n es 1 o 2; y R4 es
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde n es 1 o 2, y: a) al menos un R1 es halo y/o b) al menos un R1 es F.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde n es 1 y/o Z es O.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R2a y R2b son cada uno H.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R5 es H; alquilo (C<1>-C<6>); alquenilo (C<2>-C<6>); o alquil (C0-C4)OR8, p. ej., en donde R5 es H o alquilo (C<1>-C<2>), p. ej., en donde R5 es H.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde cada R3 es H, p. ej., en donde cada R3 es deuterio.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde cada R6 se selecciona independientemente de halo y alquil (C0-C4)N(R8)2, p. ej., en donde R6 es halo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: 6'-fluoro-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; dihidrógeno fosfato de 4-((6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenilo; N-(2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-1'-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida 6'-fluoro-N-((4-fluorofenil)metil-d2)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1'-(2-metoxietil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oxazol-5-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1'-(2-hidroxietil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((5-clorofuran-2-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((1-metiletil)sulfonamido)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; dihidrógeno fosfato de 2-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)etilo; N-(3-amino-4-fluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-sulfamoilbencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-(hidroximetil)bencil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-bencil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida N-((2,4-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-(3-(oxazol-5-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((1H-pirazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((4-carbamoilfuran-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (S)-N-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-(furan-3-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((1H-pirazol-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2,5-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(5-amino-2,4-difluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2-(etilamino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-(4-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-3-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2,3-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroxiciclobutil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 2-fluoro-5-((6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)benzoato de metilo; N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((3-hidroxipiridin-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-3,5-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-5-(2-hidroxietoxi)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-4'-oxo-N-(3-sulfamoilbencil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-aminobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluoro-2-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2,6-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-3-clorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-aminobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroxietil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-4'-oxo-N-((2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2-ciclopropil-2-oxoetil)carbamoil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-metoxiazetidin-1-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-(trifluorometil)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oxetan-3-ilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((3-etil-5-metilisoxazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(isoxazol-4-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-(difluorometoxi)-3-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-clorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-3-(trifluorometil)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2,2-dimetil-3-morfolin-3-oxopropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (S)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(isoxazol-3-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-3-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((1H-indol-6-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-metiloxazol-5-il)metil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (E)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-hidroxibut-2-en-1-il)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((5-metilthiophen-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(isoxazol-5-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(5-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(prop-2-in-1-ilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-(3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(1H-imidazol-2-il)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(ciclopropanosulfonamido)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroxietil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((6-aminopiridin-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(oxazol-4-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxipropan-2-il)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; ácido 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanoico; N-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilmetil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-8'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(propilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-hidroxietil)amino)metil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(sulfamoilmetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; ácido 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)propanoico; (R)-N-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-(difluorometoxi)bencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R) -6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (S) -6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R)-6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (S)-6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R) -6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (S) -6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroxiciclobutil)carbamoil)bencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoxietil)amino)bencil)-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R)-6'-fluoro-4'-hidroxi-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R) -N-(4-amino-3-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; y (S) -N-(4-amino-3-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-hidroxi-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p. ej., a) en donde el compuesto se selecciona de: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; dihidrógeno fosfato de 4-((6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenilo; N-(2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((4-fluorofenil)metil-d2)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1'-(2-metoxietil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oxazol-5-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-1'-(2-hidroxietil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((1-metiletil)sulfonamido)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; dihidrógeno fosfato de 2-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)etilo; N-(3-amino-4-fluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-sulfamoilbencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-(hidroximetil)bencil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-bencil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-(3-(oxazol-5-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (S)-N-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2,5-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(5-amino-2,4-difluorobencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2-(etilamino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-(4-hidroxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-3-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2,3-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroxiciclobutil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 2-fluoro-5-((6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)benzoato de metilo; N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-3,5-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-5-(2-hidroxietoxi)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-4-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-4'-oxo-N-(3-sulfamoilbencil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-aminobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-4-fluoro-2-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2,6-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxietil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida: (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-hidroxietil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-3-clorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-aminobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)amino)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroxietil)amino)bencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroxietil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (R) -6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoxietil)amino)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2-ciclopropil-2-oxoetil)carbamoil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-metoxiazetidin-1-il)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(2-amino-2-oxoetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-(trifluorometil)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oxetan-3-ilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-(difluorometoxi)-3-fluorobencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-carbamoil-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-clorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-3-(trifluorometil)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-((2,2-dimetil-3-morfolin-3-oxopropil)amino)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoxibencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-2-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (S) -6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroxipropil)carbamoil)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(4-amino-3-metilbencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-metiloxazol-5-il)metil)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; (E)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-hidroxibut-2-en-1-il)carbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(5-amino-2,4-difluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(prop-2-in-1-ilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-(3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(1H-imidazol-2-il)bencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(ciclopropanosulfonamido)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroxietil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(2-amino-4-fluorobencil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroxipropan-2-il)bencil)-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; ácido 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanoico; N-(3-carbamoil-4-fluorobencil)-6'-fluoro-8'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(propilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-hidroxietil)amino)metil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(sulfamoilmetil)bencil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; R)-N-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobencil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; y N-(4-(difluorometoxi)bencil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o b) en donde el compuesto se selecciona de: 6'-fluoro-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-1'-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((5-clorofuran-2-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((2,4-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((1H-pirazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((4-carbamoilfuran-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-(furan-3-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((1H-pirazol-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((3-hidroxipiridin-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-4'-oxo-N-((2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((3-etil-5-metilisoxazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(isoxazol-4-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(isoxazol-3-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((1H-indol-6-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((5-metilthiophen-2-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(isoxazol-5-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-((6-aminopiridin-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-(oxazol-4-ilmetil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; N-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilmetil)-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; y 6'-fluoro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4'-oxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[piperidin-4,2'-quinolin]-1-carboxamida; 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
14. Una combinación farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso como medicamento, p. ej., para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por KARS, que es cáncer, p. ej., en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, melanoma, cáncer de estómago, cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), leucemia linfocítica aguda de linfocitos T (LLA-T), leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD), p. ej., en donde el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) se selecciona de adenocarcinoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma neuroendocrino de células grandes, carcinoma adenoescamoso y carcinoma sarcomatoide, p. ej., en donde el cáncer tiene una alteración genética o epigenética en los genes NFE2L2, KEAP1, CUL3, AKR1C3 o cualquier otra afección producida como consecuencia de la activación de la actividad transcripcional de NRF2 o la expresión del gen AKR1C3.