JP2022120096A - サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２－アミノ－ピリジンまたは２－アミノ－ピリミジン誘導体 - Google Patents

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２－アミノ－ピリジンまたは２－アミノ－ピリミジン誘導体 Download PDF

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Sujin Cho-Schultz
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Gail Deal Judith
ギャレゴ，ギャリー・マイケル
Michael Gallego Gary
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Jalaie Mehran
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ナイール，サジブ・クリシュナン
Krishnan Nair Sajiv
ニンコビク，サシャ
Ninkovic Sacha
オール，スビ・トゥーラ・マルジュッカ
Tuula Marjukka Orr Suvi
パーマー，シンシア・ルイーズ
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Abstract

【課題】ＣＤＫ４/６阻害剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物：TIFF2022120096000203.tif64101（式中、Ａは、ＮまたはＣＨである）またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、式（Ｉ）～（ＸＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩類に、その
ような化合物および塩類を含む医薬組成物に、そしてその使用に関する。本発明の化合物
、塩類および組成物は、対象における異常な細胞増殖、例えば癌の処置に有用で有り得る
。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および関連するセリン／スレオニンタンパク質キ
ナーゼは、細胞分裂および増殖の制御において本質的な機能を果たす重要な細胞酵素であ
る。ＣＤＫの触媒ユニットは、サイクリン類として知られる制御サブユニットによって活
性化される。少なくとも１６種類の哺乳類のサイクリン類が、同定されている（Johnson
DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol
. (1999) 39:295-312）。サイクリン／ＣＤＫヘテロダイン（ｈｅｔｅｒｏｄｙｎｅｓ）
の追加の機能は、転写、ＤＮＡ修復、分化およびアポトーシスの制御を含む（Morgan DO.
Cyclin dependent kinases: engines, clocks, and
microprocessors. Annu. Rev. Cell
. Dev. Biol. (1997) 13:261-291）。
ＣＤＫ阻害剤は、癌の処置において有用であることが実証されている。ＣＤＫの増大し
た活性または時間的に異常な活性化は、結果としてヒト腫瘍の発生をもたらすことが示さ
れており、ヒト腫瘍の発生は、一般にＣＤＫタンパク質自体またはそれらの制御因子のど
ちらかにおける変化と関係している（Cordon Cardo C. Mutations of
cell cycle regula
tors: biological and clinical implications for human neoplasia.
Am. J. Pathol. (
1995) 147:545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of
cancer: new targe
ts for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320; Hall M, Peters G.
Genetic alter
ations of cyclins, cyclin dependent kinases, and Cdk inhibitors in
human cancer.
Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108）。
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、Ｇ１－Ｓチェックポイントにおける細胞周期進行の重要な
制御因子であり、それは、Ｄ型サイクリン類およびＩＮＫ４内因性ＣＤＫ阻害因子、例え
ばｐ１６ＩＮＫ４ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）によって制御される。サイクリンＤ－ＣＤＫ４／６
－ＩＮＫ４－網膜芽細胞腫（Ｒｂ）経路の制御不全は、内分泌療法抵抗性の発現と関係し
ていることが報告されている。
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の変異は、メラノーマおよび他の腫瘍の部分群において記載さ
れている（Zuo L, et al., Germline mutations in the
p16INK4a binding domain of CD
K4 in familial melanoma. Nature Genet. (1996) 12, 97-99; Ortega S,
et al. Cyclin
D dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer. Biochim.
Biophys. Acta (2002)
1602:73-87; Smalley KSM et al. Identification of a novel subgroup
of melanomas w
ith KIT/cyclin dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res
(2008) 68: 5743-52
）。ＣＤＫおよびサイクリン類の制御サブユニットの増幅ならびに内因性ＩＮＫ４ ＣＤ
Ｋ阻害因子の変異、遺伝子欠失または転写サイレンシングも、その経路が活性化され得る
メカニズムとして報告されている(Smalley KSM (2008))。
ＣＤＫ阻害剤の開発は、文献において総説されている。例えば、Sanchez-Martinez et

al. Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs,
Bioorg. Med. C
hem. Lett. (2015) 25: 3420-3435（およびそこで引用された参考文献）を参照。ＣＤＫ
４／６阻害剤の内分泌療法との組み合わせでの使用は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒ
ト上皮成長因子２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳癌の処置において有意な有効
性を実証しており、パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブを含むＣＤＫ４
／６阻害剤は、第一選択または第二選択設定において内分泌療法との組み合わせで承認さ
れている。
しかし、ＣＤＫ４／６阻害剤による処置は、結果として胃腸および／または血液学的毒
性のような有害な作用をもたらす可能性があり、獲得抵抗性が、時間の経過とともに発現
し得る。明らかになりつつあるデータは、サイクリンＤ３－ＣＤＫ６が観察された血液学
的毒性に関連している可能性があることを示唆している（Malumbres et al.,
Mammalian
Cells Cycle without the D-type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and
Cdk6, (2004) Ce
ll 118(4):493-504; Sicinska et al. Essential Role for Cyclin D3 in
Granulocyte C
olony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil
Granulocytes (2006), Mol
. Cell Biol 26(21): 8052-8060; Cooper et al. A unique function for
cyclin D3 in
early B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497）。ＣＤＫ４は、多く
の乳癌において単一の（ｓｉｎｇｕｌａｒ）発癌性ドライバーとして同定されている。従
って、ＣＤＫ４選択的阻害剤は、二重ＣＤＫ４／６阻害剤と比較してより高用量および／
または継続的な投与の可能性のため、向上した安全性プロファイルまたは高められた全体
的有効性を提供し得る。
従って、癌の処置のための向上した療法に関する必要性が、依然として存在する。本発
明の化合物、組成物および方法は、１つ以上の利点、例えばより大きな有効性；副作用を
低減する可能性；薬物－薬物相互作用を低減する可能性；向上した投与スケジュールを可
能にする可能性；または抵抗機序を克服する可能性等を有すると信じられる。
Johnson DG, Walker CL. Cyclins and CellCycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312 Morgan DO. Cyclin dependent kinases:engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291 Cordon Cardo C. Mutations of cell cycleregulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol.(1995) 147:545-560 Karp JE, Broder S. Molecularfoundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320 Hall M, Peters G. Genetic alterationsof cyclins, cyclin dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. CancerRes. (1996) 68:67-108 Zuo L, et al., Germline mutations inthe p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nature Genet. (1996) 12, 97-99 Ortega S, et al. Cyclin D dependentkinases, INK4 inhibitors and cancer. Biochim. Biophys. Acta (2002) 1602:73-87 Smalley KSM et al. Identification of anovel subgroup of melanomas with KIT/cyclin dependent kinase-4 overexpression. CancerRes (2008) 68: 5743-52 Sanchez-Martinez et al. Cyclindependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015) 25:3420-3435 Malumbres et al., Mammalian CellsCycle without the D-type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell118(4):493-504 Sicinska et al. Essential Role forCyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes(2006), Mol. Cell Biol 26(21): 8052-8060 Cooper et al. A unique function forcyclin D3 in early B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497
本発明は、部分的には、式（Ｉ）～（ＸＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な
塩類を提供する。そのような化合物は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６を含むＣＤＫの
活性を阻害し、それにより生物学的機能に影響を及ぼすことができる。ある態様において
、本発明は、ＣＤＫ４に関して選択的である化合物を提供する。本発明の化合物または塩
類を単独で、または追加の抗癌療法剤との組み合わせで含む医薬組成物および医薬品も、
提供される。
本発明は、部分的には、本発明の化合物、薬学的に許容可能な塩類および組成物を調製
するための方法ならびに前記を単独で、または追加の抗癌療法剤との組み合わせで使用す
る方法も提供する。
一側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022120096000001
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルまた
はＣ１～Ｃ２アルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１
～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５であり；
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ
８シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１
～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換され
ており、それぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、
場合によりＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ ２、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４
アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており、それぞれの前記のＣ３～Ｃ８
シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されてお
り、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、かつそれぞれのＲｂは、独立してＨもしくはＣ
１～Ｃ２アルキルであり；かつ
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルもしくはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここで
それぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合により
Ｒ２０により置換されており；または
Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて、もしくはＲ３は、Ｒ５とまとめられて、場合により環員
としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員
複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ２１により置換されてお
り；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ
原子とまとめられて環員としてＮＲ１１もしくはＯを含有する４～６員複素環式環を形成
しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり、ここ
でそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によ
りＲ２０、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯ
ＮＲ１８Ｒ１９により置換されており；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアル
キルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル
およびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつそ
れぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合により
Ｒ２１により置換されており；
それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリ
ルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシク
リルは、場合によりＲ２１により置換されており；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フル
オロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここ
でそれぞれの前記のＣ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３フルオロアルキルは、場合によ
りさらにＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシにより置換
されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシク
リルは、場合によりさらにＦ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシにより置換されており；
または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキ
ル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロア
ルコキシにより置換されており；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ２５、Ｓ
Ｏ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＲ２８、ＣＯＯＲ２８またはＣＯＮＲ２９Ｒ３０であり；
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ２６およびＲ２７は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ
、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３ま
たはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１～４の整数である。
別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物:
Figure 2022120096000002
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
は、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５であり；
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ
８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～
Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されて
おり、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは
、場合によりＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アル
キル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロア
ルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそ
れぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ
２０により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ
原子とまとめられて環員としてＮＲ１１もしくはＯを含有する４～６員複素環式環を形成
しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれ
の前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０に
より置換されており；
それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３であり；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１～４の整数である。
別の側面において、本発明は、本明細書で記載される式のいずれかに従う本発明の化合
物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を
含む医薬組成物を提供する。ある態様において、医薬組成物は、２種類以上の薬学的に許
容可能なキャリヤーおよび／または賦形剤を含む。
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む療法
的方法および使用も提供する。
一側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖、特に癌の
処置のための方法であって、その対象に療法上有効量の本発明の化合物またはその薬学的
に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は、単独の薬剤と
して投与されることができ、または癌の特定の形態に適切な標準治療薬剤を含む他の抗癌
療法剤との組み合わせで投与されることもできる。
さらなる側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖、特
に癌の処置のための方法であって、その対象にある量の本発明の化合物またはその薬学的
に許容可能な塩をある量の追加の抗癌療法剤との組み合わせで投与することを含む方法を
提供し、その量は、合わせて前記の異常な細胞増殖の処置において有効である。
別の側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖、特に癌の処置における使
用のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらなる側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖、特に癌の処置のため
の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖、特に癌
の処置における使用のための医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、本発明の化合物ま
たはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む
。
別の側面において、本発明は、医薬品、特に異常な細胞増殖、例えば癌の処置のための
医薬品としての使用のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する
。
さらに別の側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖、例えば癌の処置の
ための医薬品の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提
供する。
別の側面において、本発明は、対象におけるＣＤＫ４により媒介される障害の処置のた
めの方法であって、その対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記の
障害、特に癌を処置するために有効である量で投与することを含む方法を提供する。
別の側面において、本発明は、本明細書で記載される式のいずれかに従う本発明の化合
物および第２の薬学的に有効な薬剤を含む医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、癌の処置における使用のための本明細書で記載される式
のいずれかに従う本発明の化合物を提供し、ここで、前記の処置は、第２の薬学的に有効
な薬剤の投与を含む。
下記の本発明の化合物の側面および態様のそれぞれは、それが組み合わせられる態様（
単数または複数）と一致しない本明細書で記載される本発明の化合物の１以上の他の態様
と組み合わせられることができる。
加えて、本発明を記載する下記の態様のそれぞれは、本発明の化合物の薬学的に許容可
能な塩類をその範囲内に想定している。従って、句“またはその薬学的に許容可能な塩”
は、別途明示的にそうではないことが示されない限り、本明細書で記載される全ての化合
物の記載において暗に示されている。
本発明は、本発明の好ましい態様の以下の詳細な記載および本明細書に含まれる実施例
への参照により、より容易に理解され得る。本明細書で使用される用語法は、特定の態様
を記載する目的でのみ提供されており、限定することは意図されていないことは、理解さ
れるべきである。さらに、本明細書において別途具体的に定義されない限り、本明細書で
使用される用語法は、関連する技術分野で知られているようなその伝統的な意味を与えら
れるべきであることは、理解されるべきである。
本明細書で用いられる際、単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、別途明確に示
されない限り、複数の参照を含む。例えば、“ａ”置換基は、１以上の置換基を含む。用
語“約”は、当業者により考慮される際、許容される平均値の標準誤差の範囲内に入る値
を有することを意味する。
本明細書で記載される発明は、本明細書で具体的に開示されていない要素（単数または
複数）が一切存在しない場合でも実施されることができる。従って、例えば、本明細書に
おけるそれぞれの例において、用語“含むこと”、“から本質的になること”および“か
らなること”のいずれも、その他の２つの用語のどちらで置き換えられることもできる。
“アルキル”は、明記された数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖基を含む飽和、一
価脂肪族炭化水素基を指す。アルキル置換基は、典型的には１～１２個の炭素原子(“Ｃ
１～Ｃ１２アルキル”）、頻繁には１～８個の炭素原子（“Ｃ１～Ｃ８アルキル”）また
はより頻繁には１～６個の炭素原子（“Ｃ１～Ｃ６アルキル”）、１～５個の炭素原子（
“Ｃ１～Ｃ５アルキル”）、１～４個の炭素原子（“Ｃ１～Ｃ４アルキル”）もしくは１
～２個の炭素原子（“Ｃ１～Ｃ２アルキル”）を含有する。アルキル基の例は、メチル、
エチル、Ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ
－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル
等を含む。
場合により置換されていると本明細書で記載されているアルキル基は、特許請求の範囲
によりさらに定義されているように、１個以上の置換基によって置換されていることがで
き、その置換基は、別途示されない限り、独立して選択される。置換基の総数は、そのよ
うな置換が化学的に理に適っている限り、アルキル部分上の水素原子の総数と等しいこと
ができる。場合により置換されているアルキル基は、典型的には１～６個の任意の置換基
、時々１～５個の任意の置換基、１～４個の任意の置換基、または好ましくは１～３個の
任意の置換基を含有する。
アルキルに関して適切である任意の置換基は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員
ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１２員ヘテロアリール、ハロ、＝Ｏ
（オキソ）、＝Ｓ （チオノ）、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｎ－ＯＲｘ、＝ＮＲｘ、－ＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）Ｒｘ、－ＣＯ２Ｒｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＳＲｘ、－ＳＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒｘ
、－ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、－ＮＯ２、－ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｘＣ（
Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｘ、－ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、－ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘ
Ｒｙ、－ＯＲｘ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙを含むが、それらに限
定されず；ここで、それぞれのＲｘおよびＲｙは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ
１～Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアル
キル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１２アリールもしくは５～１２員ヘテロアリ
ールであり、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合しているＮ原子とまとめられてそれ
ぞれが場合によりＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｑから選択される１、２もしくは３個の追加の複
素原子を含有する３～１２員ヘテロシクリルもしくは５～１２員ヘテロアリールを形成し
ていることができ、ここで、ｑは、０～２であり；それぞれのＲｘおよびＲｙは、場合に
より独立してハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｎ－ＯＲ’、＝ＮＲ’、－ＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＳＯＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２Ｎ
Ｒ’２、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－
ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’２、－ＯＲ’、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ’および－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２からなる群から選択される１～３個の置換基で
置換されており、ここで、それぞれのＲ’は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～
Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル
、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１２アリールまたはＣ５～Ｃ１２ヘテロアリール
であり；かつここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシク
リル、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１２員ヘテロアリールは、場合によりさらに本明
細書で定義されるように置換されている。
アルキル上の典型的な置換基は、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｏ－Ｃ６～
Ｃ１２アリール、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＣＯＯＲｘ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲ
ｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｘＲｙ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２ア
リール、５～１２員ヘテロアリールおよび３～１２員ヘテロシクリルを含み；ここでそれ
ぞれのＲｘおよびＲｙは、独立してＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり、またはＲｘお
よびＲｙは、それらが結合しているＮとまとめられてそれぞれが場合によりＯ、Ｎおよび
Ｓ（Ｏ）ｑから選択される１、２もしくは３個の追加の複素原子を含有する３～１２員ヘ
テロシクリルもしくは５～１２員ヘテロアリール環を形成していることができ、ここでｑ
は、０～２であり；ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１２ア
リール、５～１２員ヘテロアリールおよび３～１２員ヘテロシクリルは、場合により独立
してハロ、－ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル
、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）
２からなる群から選択される１～３個の置換基により置換されている。
ある場合には、置換されたアルキル基は、置換基を参照して具体的に命名される。例え
ば、“ハロアルキル”は、利用可能な価数までの１個以上のハロ置換基によって置換され
ている明記された数の炭素原子を有するアルキル基を指す。典型的には、ハロアルキル基
は、１～６個の炭素原子、１～５個の炭素原子、１～４個の炭素原子または１～２個の炭
素原子および１、２、３、４または５個のハロ原子を含有する（すなわち、“Ｃ１～Ｃ５
ハロアルキル”、“Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル”または“Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル”）。
より具体的には、フッ素化されたアルキル基は、典型的には１、２、３、４または５個
のフルオロ原子（ｆｌｕｏｒｏ ａｔｏｍ）により置換されている“フルオロアルキル”
基（例えばＣ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４またはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル基）と具体的に呼
ばれることができる。従って、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルは、トリフルオロメチル （
－ＣＦ３）、ジフルオロメチル （－ＣＦ２Ｈ）、フルオロメチル （－ＣＦＨ２）、ジ
フルオロエチル （－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）等を含む。そのような基は、本明細書でさらに記
載されるように、アルキル基に関して適切な基によりさらに置換されていることができる
。
本発明のある態様において、アルキルおよびフルオロアルキル基は、場合により１個以
上の任意の置換基により、好ましくは１～３個の任意の置換基により置換されており、そ
れは、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮまた
はＮＲ’２であり、ここでそれぞれのＲ’は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ
１～Ｃ２フルオロアルキルである。
同様に、“アルコキシアルキル”は、１個以上のアルコキシ置換基により置換されてい
る明記された数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルコキシアルキル基は、典型的
にはアルキル部分において１～４個の炭素原子を含有し、１、２または３個のＣ１～Ｃ４
アルコキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）置換基により置換されている。そのような基は、本明細書
において時々Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル（Ｃ１－Ｃ４ ａｌｋｙｏｘｙ
Ｃ１－Ｃ４ ａｌｋｙｌ）と記載される。
“アミノアルキル”は、そのような基が本明細書においてさらに定義されるように、１
個以上の置換または非置換アミノ基により置換されている明記された数の炭素原子を有す
るアルキル基を指す。アミノアルキル基は、典型的にはアルキル部分において１～６個の
炭素原子を含有し、１、２または３個のアミノ置換基により置換されている。従って、Ｃ
１～Ｃ６アミノアルキルは、例えばアミノメチル （－ＣＨ２ＮＨ２）、Ｎ，Ｎ－ジメチ
ルアミノエチル （－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、３－（Ｎ－シクロプロピルアミノ
）－プロピル （－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ｃＰｒ）およびＮ－ピロリジニルエチル
（－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ－ピロリジニル）を含む。
“ヒドロキシアルキル”は、１個以上のヒドロキシ置換基により置換されている明記さ
れた数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には１～６個の炭素原子、好ましく
は１～４個の炭素原子および１、２または３個のヒドロキシを含有する(すなわち“Ｃ１
～Ｃ６ヒドロキシアルキル”）。従って、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシ
メチル （－ＣＨ２ＯＨ）および２－ヒドロキシエチル （－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を含む
。
“アルケニル”は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素二重
結合からなる本明細書で定義されたようなアルキル基を指す。典型的には、アルケニル基
は、２～２０個の炭素原子（“Ｃ２～Ｃ２０アルケニル”）、好ましくは２～１２個の炭
素原子（“Ｃ２～Ｃ１２アルケニル”）、より好ましくは２～８個の炭素原子（“Ｃ２～
Ｃ８アルケニル”）または２～６個の炭素原子（“Ｃ２～Ｃ６アルケニル”）または２～
４個の炭素原子（“Ｃ２～Ｃ４アルケニル”）を有する。代表的な例は、エテニル、１－
プロペニル、２－プロペニル、１－、２－または３－ブテニル等を含むが、それらに限定
されない。アルケニル基は、非置換であり、または本明細書においてアルキルに関して適
切であると記載されている基と同じ基により置換されている。
“アルキニル”は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素三重
結合からなる本明細書で定義されたようなアルキル基を指す。アルキニル基は、２～２０
個の炭素原子(“Ｃ２～Ｃ２０アルキニル”）、好ましくは２～１２個の炭素原子（“Ｃ
２～Ｃ１２アルキニル”）、より好ましくは２～８個の炭素原子（“Ｃ２～Ｃ８アルキニ
ル”）または２～６個の炭素原子（“Ｃ２～Ｃ６アルキニル”）または２～４個の炭素原
子（“Ｃ２～Ｃ４アルキニル”）を有する。代表的な例は、エチニル、１－プロピニル、
２－プロピニル、１－、２－または３－ブチニル等を含むが、それらに限定されない。ア
ルキニル基は、非置換であり、または本明細書においてアルキルに関して適切であると記
載されている基と同じ基により置換されている。
“アルキレン”は、本明細書で使用される際、２個の他の基を繋ぎ合わせ得る明記され
た数の炭素原子を有する２価ヒドロカルビル基を指す。時々、それは、基－（ＣＨ２）ｔ
－を指し、ここで、ｔは、１～８であり、好ましくは、ｔは、１～６であり、ｔは、１～
４であり、またはｔは、１～２である。そのような基は、Ｃ１～Ｃ８アルキレン、Ｃ１～
Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ４アルキレン等と呼ばれることができる。明記されている場合
、アルキレンは、他の基によって置換されていることもでき、１以上の不飽和度（すなわ
ちアルケニレンまたはアルキニレン（ａｌｋｙｎｌｅｎｅ）部分）または環を含むことも
できる。アルキレンの開放原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅｓ）は、鎖の反対側の端に
ある必要はない。従って、分枝状アルキレン基、例えば－ＣＨ（Ｍｅ）－、－ＣＨ２ＣＨ
（Ｍｅ）－および－Ｃ（Ｍｅ）２－も、用語‘アルキレン’の範囲内に含まれ、環式基、
例えばシクロプロパン－１，１－ジイルおよび不飽和基、例えばエチレン（－ＣＨ＝ＣＨ
－）またはプロピレン（－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－）も、同様である。アルキレン基が場合
により置換されていると記載されている場合、置換基は、本明細書で記載されたようなア
ルキル基上に典型的に存在する置換基を含む。
“ヘテロアルキレン”は、上記のようなアルキレン基を指し、ここで、アルキレン鎖の
１個以上の隣接しない炭素原子が－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｘ－により置き
換えられており、ここで、Ｒは、Ｈまたは第二級アミノ部分に関して適切である置換基で
あり、ｘは、０～２である。例えば、－Ｏ（ＣＨ２）１～３－は、‘Ｃ２～Ｃ４’－ヘテ
ロアルキレン基であり、ここで、対応するアルキレンの炭素原子の１個が、Ｏにより置き
換えられている。
“アルコキシ”は、一価の－Ｏ－アルキル基を指し、ここで、アルキル部分は、明記さ
れた数の炭素原子を有する。アルコキシ基は、典型的には１～８個の炭素原子（“Ｃ１～
Ｃ８アルコキシ”）または１～６個の炭素原子（“Ｃ１～Ｃ６アルコキシ”）または１～
４個の炭素原子（“Ｃ１～Ｃ４アルコキシ”）を含有する。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ（すなわち－ＯＣ
Ｈ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（ＣＨ３）３）等を含む。アル
コキシ基は、非置換であるかまたはアルキル部分において本明細書でアルキルに関して適
切であると記載されている基と同じ基により置換されている。特に、アルコキシ基は、場
合によりアルキル部分上に存在する水素原子の総数まで１個以上のハロ原子、特に１個以
上のフルオロ原子により置換されていることができる。そのような基は、明記された数の
炭素原子を有し１個以上のハロ置換基によって置換された“ハロアルコキシ”（またはフ
ッ素化されている場合はより具体的に“フルオロアルコキシ”）基と呼ばれる。典型的に
は、そのような基は、１～６個の炭素原子、好ましくは１～４個の炭素原子、時々１～２
個の炭素原子および１、２または３個のハロ原子を含有する（すなわち“Ｃ１～Ｃ６ハロ
アルコキシ”、“Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ”または“Ｃ１～Ｃ２ハロアルコキシ”）。
より具体的には、フッ素化されたアルコキシ基は、具体的に“フルオロアルコキシ”基、
例えばＣ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４またはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ基と呼ばれることが
でき、それは、典型的には１、２または３個のフルオロ原子により置換されている。従っ
て、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、トリフルオロメチルオキシ （－ＯＣＦ３）、ジ
フルオロメチルオキシ （－ＯＣＦ２Ｈ）、フルオロメチルオキシ （－ＯＣＦＨ２）、
ジフルオロエチルオキシ （－ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ）等を含む。
同様に、“チオアルコキシ”は、一価の－Ｓ－アルキル基を指し、ここで、アルキル部
分は、明記された数の炭素原子を有し、場合によりアルキル部分において本明細書でアル
キルに関して適切であると記載されている基と同じ基により置換されている。例えば、Ｃ
１～Ｃ４チオアルコキシは、－ＳＣＨ３および－ＳＣＨ２ＣＨ３を含む。
“シクロアルキル”は、明記された数の炭素原子を含有する非芳香族の飽和炭素環式環
系を指し、それは、シクロアルキル環の炭素原子を通してベース分子（ｂａｓｅ ｍｏｌ
ｅｃｕｌｅ）に連結されている単環式、スピロ環式、架橋または縮合二環式または多環式
環系で有り得る。典型的には、本発明のシクロアルキル基は、３～１２個の炭素原子(“
Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル”）、好ましくは３～８個の炭素原子（“Ｃ３～Ｃ８シクロ
アルキル”）を含有する。部分的に不飽和の炭素環式環は、“シクロアルケニル”環と呼
ばれることができる。シクロアルキル環及びシクロアルケニル環の代表的な例は、例えば
シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シ
クロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、アダマン
タン等を含む。シクロアルキル基は、非置換であるかまたは本明細書でアルキルに関して
適切であると記載されている基と同じ基により置換されており、ただし、シクロアルキル
環は、明記された数の炭素原子を有するアルキル基により置換されていることもでき、そ
れは、さらに場合により本明細書で記載されたように置換されていることができる。
シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の説明的な例は、以下のものを含むが、それ
らに限定されない：
Figure 2022120096000003
“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキル環、典型的にはＣ３～Ｃ８シクロアル
キルを記載するために用いられており、それは、ベース分子にアルキレンリンカー、典型
的にはＣ１～Ｃ４アルキレンを通して連結されている。シクロアルキルアルキル基は、時
々炭素環式環およびリンカー中の炭素原子の総数により記載され、典型的には４～１２個
の炭素原子を含有する（“Ｃ４～Ｃ１２シクロアルキルアルキル”）。従って、シクロプ
ロピルメチル基は、Ｃ４－シクロアルキルアルキル基であり、シクロヘキシルエチルは、
Ｃ８－シクロアルキルアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、非置換であるか、
またはシクロアルキルおよび／もしくはアルキレン部分において本明細書でアルキルに関
して適切であると記載されている基と同じ基により置換されている。
用語“ヘテロシクリル”または“複素環式”は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択さ
れる少なくとも１個の複素原子を含む明記された数の環原子を含有する非芳香族の飽和環
系を指し、ここで、環Ｓ原子は、場合により１または２個のオキソ基により置換されてお
り（すなわちＳ（Ｏ）ｘ、ここで、ｘは、０、１または２である）、かつここで、複素環
式環は、ＣまたはＮであり得る環原子を介してベース分子に連結されている。具体的に示
されている場合、そのような複素環式環は、部分的に不飽和であることができる。複素環
式環は、１個以上の他の複素環式環または炭素環式環に対してスピロ環式である、架橋さ
れている、または縮合している環を含み、ここで、そのようなスピロ環式、架橋または縮
合環は、不飽和または芳香族性が化学的に理に適っている限り、それら自体が飽和してい
る、部分的に不飽和である、または芳香族であることができ、ただし、ベース分子への結
合の点は、環系の複素環部分の原子である。好ましくは、複素環式環は、環員としてＮ、
ＯおよびＳ（Ｏ）ｑから選択される１～４個の複素原子、より好ましくは１～２個の環複
素原子を含有し、ただし、そのような複素環式環は、２個の隣接する酸素原子を含有しな
い。
ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または適切な置換基、例えば本明細書でアルキ
ルに関して適切であると記載されている基と同じ基により置換されており、ただし、ヘテ
ロシクリル環は、明記された数の炭素原子を有するアルキル基により置換されていること
もでき、それは、さらに場合により本明細書で記載されたように置換されていることがで
きる。そのような置換基は、ベース分子に結合した複素環式環上に、またはそれに結合し
たスピロ環式、架橋もしくは縮合環上に存在することができる。加えて、環Ｎ原子は、場
合によりアミンに関して適切である基、例えばアルキル、アシル、カルバモイル、スルホ
ニル等によって置換されている。
複素環は、典型的には、本明細書における定義に従って３～１２員ヘテロシクリル基、
３～１０員ヘテロシクリル基、３～８員ヘテロシクリル基、より好ましくは３～６員ヘテ
ロシクリル基を含む。
飽和複素環の説明的な例は、以下の飽和複素環を含むが、それらに限定されない：
Figure 2022120096000004
。
部分的に不飽和の複素環の説明的な例は、以下の部分的に不飽和の複素環を含むが、そ
れらに限定されない：
Figure 2022120096000005
。
架橋、縮合およびスピロ複素環の説明的な例は、以下の架橋、縮合およびスピロ複素環
を含むが、それらに限定されない：
Figure 2022120096000006
。
ある態様において、複素環基は、炭素および非炭素複素原子両方を含む３～１２個の環
員、頻繁には３～８または３～６個の環員を含有する。特定の好ましい態様において、３
～１２員複素環を含む置換基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル環から選択
され、そのそれぞれは、場合により、そのような置換が化学的に理に適っている限り、そ
の特定の置換基に関して記載されたように置換されている。
本発明のある態様において、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、場合により１
個以上の任意の置換基により、好ましくは１～３個の任意の置換基により置換されており
、それは、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ’２（ここで、それぞれのＲ’は、独立してＨ
、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルである）、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここで、それぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキ
ル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯ
Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されている。
オキソ基がＮもしくはＳに結合してニトロもしくはスルホニル基を形成する場合または
特定のヘテロ芳香環、例えばトリアジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾー
ル、チアジアゾール等の場合を除いて、２個より多くのＮ、ＯまたはＳ原子が連続して連
結されることは通常はないことは、理解されている。
用語“ヘテロシクロアルキル”は、明記された長さのアルキレンリンカーを通してベー
ス分子に連結されている明記された大きさの複素環基を記載するために用いられることが
できる。典型的には、そのような基は、Ｃ１～Ｃ４アルキレンリンカーを通してベース分
子に結合した場合により置換された３～１２員複素環を含有する。そのように示された場
合、そのような基は、場合によりアルキレン部分において本明細書でアルキル基に関して
適切であると記載されている基と同じ基により置換されており、複素環部分において複素
環式環に関して適切であると記載されている基により置換されている。
“アリール”または“芳香族”は、芳香族性の周知の特徴を有する場合により置換され
た単環式または縮合二環式もしくは多環式環系を指し、ここで、少なくとも１個の環は、
完全に共役したパイ電子系を含有する。典型的には、アリール基は、環員として６～２０
個の炭素原子(“Ｃ６～Ｃ２０アリール”）、好ましくは６～１４個の炭素原子（“Ｃ６
～Ｃ１４アリール”）、またはより好ましくは６～１２個の炭素原子（“Ｃ６～Ｃ１２ア
リール”）を含有する。縮合アリール基は、別のアリールもしくはヘテロアリール環に縮
合した、または飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式もしくは複素環式環に縮合したア
リール環（例えばフェニル環）を含むことができ、ただし、そのような縮合環系における
ベース分子への結合の点は、環系の芳香族部分の原子である。アリール基の例は、限定で
はなく、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダ
ニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。アリール基は、本明細書でさらに
記載されるように、非置換であるかまたは置換されている。
同様に、“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族”は、明記された数の環原子を含有
し、芳香環中の環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を
含む、芳香族性の周知の特徴を有する単環式または縮合二環式もしくは多環式環系を指す
。複素原子を含むことは、５員環ならびに６員環において芳香族性を許容する。典型的に
は、ヘテロアリール基は、５～２０個の環原子（“５～２０員ヘテロアリール”）、好ま
しくは５～１４個の環原子（“５～１４員ヘテロアリール”）、より好ましくは５～１２
個の環原子（“５～１２員ヘテロアリール”）を含有する。ヘテロアリール環は、芳香族
性が維持されるように、ヘテロ芳香環の環原子を介してベース分子に結合している。従っ
て、６員ヘテロアリール環は、環Ｃ原子を介してベース分子に結合していることができ、
一方で５員ヘテロアリール環は、環ＣまたはＮ原子を介してベース分子に結合しているこ
とができる。ヘテロアリール基は、別のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合してい
る、または飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式もしくは複素環式環に縮合しているこ
ともでき、ただし、そのような縮合環系におけるベース分子への結合の点は、環系のヘテ
ロ芳香族部分の原子である。非置換ヘテロアリール基の例は、しばしばピロール、フラン
、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾ
ール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、
ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イン
ドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、トリア
ジン、ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｒｙｉｄｉｎｅ）およびカルバゾールを含むが、それ
らに限定されない。頻繁な好ましい態様において、５または６員ヘテロアリール基は、ピ
ロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサ
ゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニル、
ピラジニルまたはピリダジニル環からなる群から選択される。ヘテロアリール基は、本明
細書でさらに記載されるように、非置換であるかまたは置換されている。
本明細書で場合により置換されていると記載されているアリールおよびヘテロアリール
部分は、別途示されない限り、独立して選択される１個以上の置換基によって置換されて
いることができる。置換基の総数は、そのような置換が化学的に理に適っており、アリー
ルおよびヘテロアリール環の場合に芳香族性が維持される限り、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリル部分上の水素原子の総数と等しいことができる。場合により置換
されたアリールまたはヘテロアリール基は、典型的には１～５個の任意の置換基、時々１
～４個の任意の置換基、好ましくは１～３個の任意の置換基、またはより好ましくは１～
２個の任意の置換基を含有する。
アリールおよびヘテロアリール環と共に使用されるのに適した任意の置換基は、以下の
置換基を含むが、それらに限定されず：Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ
２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ
１２アリールおよび５～１２員ヘテロアリール；ならびにハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒｘ、－ＣＯ２Ｒｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＳＲｘ、－ＳＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒｘ、
－ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、－ＮＯ２、－ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ
）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｘ、－ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、－ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲ
ｙ、－ＯＲｘ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ；ここで、それぞれのＲ
ｘおよびＲｙは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８アル
ケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル
、Ｃ６～Ｃ１２アリールもしくは５～１２員ヘテロアリールであり、またはＲｘおよびＲ
ｙは、それらが結合しているＮ原子とまとめられて３～１２員ヘテロシクリルもしくは５
～１２員ヘテロアリールを形成しており、それぞれが、場合によりＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）
ｚから選択される１、２または３個の追加の複素原子を含有し、ここで、ｚは、０～２で
あり；それぞれのＲｘおよびＲｙは、場合により独立してハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ－ＣＮ
、＝Ｎ－ＯＲ’、＝ＮＲ’、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’
２、ＳＲ’、－ＳＯＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’２、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、－
ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ’Ｓ
Ｏ２Ｒ’、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’２、－ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’および－ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’２からなる群から選択される１～３個の置換基により置換されており、ここで、それ
ぞれのＲ’は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８アルケ
ニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、
Ｃ６～Ｃ１２アリールまたは５～１２員ヘテロアリールであり；かつそれぞれの前記のＣ
１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロア
ルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１２アリールおよび５～１２員ヘテロアリ
ールは、場合により本明細書でさらに定義されたように置換されている。
典型的な態様において、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環上の任意の
置換は、独立してハロ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、－ＣＮ、
＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、－ＣＯＯＲｘ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－Ｎ
ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－ＳＲｘ、－ＳＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒｘ、－ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、－ＮＯ
２、－ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（
Ｏ）ＯＲｙ、－ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、－ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ
１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ
－（３～１２員ヘテロシクリル）、－Ｏ－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）および－Ｏ－（５～
１２員ヘテロアリール）からなる群から選択される１個以上の置換基、好ましくは１～３
個の置換基を含み；ここで、それぞれのＲｘおよびＲｙは、独立してＨもしくはＣ１～Ｃ
４アルキルであり、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合しているＮとまとめられて３
～１２員ヘテロシクリルもしくは５～１２員ヘテロアリール環を形成しており、それぞれ
が、場合によりＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｑから選択される１、２もしくは３個の追加の複素
原子を含有し、ここで、ｑは、０～２であり；かつここで、任意の置換基として記載され
ている、またはＲｘもしくはＲｙの一部であるそれぞれの前記のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ
１～Ｃ８アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ
１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ
－（３～１２員ヘテロシクリル）、－Ｏ－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）および－Ｏ－（５～
１２員ヘテロアリール）は、場合により独立してハロ、－ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４アルキ
ル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、
Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４ア
ルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２およびＮ－ピロリジニルからなる群から選択さ
れる１～３個の置換基により置換されている。
単環式ヘテロアリール基の例は、以下の単環式ヘテロアリール基を含むが、それらに限
定されない：
Figure 2022120096000007
。
縮合ヘテロアリール基の説明的な例は、以下の縮合ヘテロアリール基を含むが、それら
に限定されない：
Figure 2022120096000008
Figure 2022120096000009
。
“アリールアルキル”基は、アルキレンまたは類似のリンカーを通してベース分子に連
結されている本明細書で記載されたようなアリール基を指す。アリールアルキル基は、環
およびリンカー中の炭素原子の総数によって記載される。従って、ベンジル基は、Ｃ７－
アリールアルキル基であり、フェニルエチルは、Ｃ８－アリールアルキルである。典型的
には、アリールアルキル基は、７～１６個の炭素原子を含有し（“Ｃ７～Ｃ１６アリール
アルキル”）、ここで、アリール部分は、６～１２個の炭素原子を含有し、アルキレン部
分は、１～４個の炭素原子を含有する。そのような基は、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ６
～Ｃ１２アリールと表わされることもできる。
“ヘテロアリールアルキル”は、アルキレンリンカーを通してベース分子に結合してお
り、かつ芳香族部分の少なくとも１個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される複素原子
である点で“アリールアルキル”とは異なる、上記のようなヘテロアリール基を指す。ヘ
テロアリールアルキル基は、本明細書において時々、置換基を除いて環およびリンカーを
合わせた中の非水素原子（すなわちＣ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の総数に従って記載される
。従って、例えばピリジニルメチルは、“Ｃ７”－ヘテロアリールアルキルと呼ばれるこ
とができる。典型的には、非置換ヘテロアリールアルキル基は、６～２０個の非水素原子
（Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子を含む）を含有し、ここでヘテロアリール部分は、典型的には
５～１２個の原子を含有し、アルキレン部分は、典型的には１～４個の炭素原子を含有す
る。そのような基は、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロアリールと表わされる
こともできる。
同様に、“アリールアルコキシ”および“ヘテロアリールアルコキシ”は、ヘテロアル
キレンリンカー（すなわち－Ｏ－アルキレン－）を通してベース分子に結合しているアリ
ールおよびヘテロアリール基を指し、ここで、その基は、環およびリンカーを合わせた中
の非水素原子（すなわちＣ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の総数に従って記載される。従って、
－Ｏ－ＣＨ２－フェニルおよび－Ｏ－ＣＨ２－ピリジニル基は、それぞれＣ８－アリール
アルコキシおよびＣ８－ヘテロアリールアルコキシ基と呼ばれるであろう。
アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリー
ルアルコキシ基が場合により置換されていると記載されている場合、置換基は、基の２価
リンカー部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分のいずれかの上にあることがで
きる。場合によりアルキレンまたはヘテロアルキレン部分上に存在する置換基は、上記で
アルキルまたはアルコキシ基に関して一般的に記載された置換基と同じであり、一方で場
合によりアリールまたはヘテロアリール部分上に存在する置換基は、上記でアリール基ま
たはヘテロアリール基に関して一般的に記載された置換基と同じである。
“ヒドロキシ”は、ＯＨ基を指す。
“アシルオキシ”は、一価の基－ＯＣ（Ｏ）アルキルを指し、ここで、アルキル部分は
、明記された数の炭素原子を有し（典型的にはＣ１～Ｃ８、好ましくはＣ１～Ｃ６または
Ｃ１～Ｃ４）、それは、場合によりアルキルに適した基により置換されている。従って、
Ｃ１～Ｃ４アシルオキシは、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル置換基、例えば－ＯＣ（Ｏ
）ＣＨ３を含む。
“アシル”は、一価の基－Ｃ（Ｏ）アルキルを指し、ここで、アルキル部分は、明記さ
れた数の炭素原子を有し（典型的にはＣ１～Ｃ８、好ましくはＣ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ
４）、場合によりアルキルに適した基により、例えばＦ、ＯＨまたはアルコキシにより置
換されていることができる。従って、場合により置換された－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキ
ルは、非置換のアシル基、例えば－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（すなわちアセチル）および－Ｃ（Ｏ
）ＣＨ２ＣＨ３（すなわちプロピオニル）ならびに置換されたアシル基、例えば－Ｃ（Ｏ
）ＣＦ３（トリフルオロアセチル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ（ヒドロキシアセチル）、－
Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３（メトキシアセチル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ２Ｈ（ジフルオロアセチ
ル）等を含む。
“アシルアミノ”は、一価の基－ＮＨＣ（Ｏ）アルキルまたは－ＮＲＣ（Ｏ）アルキル
を指し、ここで、アルキル部分は、明記された数の炭素原子を有し（典型的にはＣ１～Ｃ
８、好ましくはＣ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ４）、場合によりアルキルに適した基により置
換されている。従って、Ｃ１～Ｃ４アシルアミノは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル
置換基、例えば－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
“アリールオキシ”または“ヘテロアリールオキシ”は、場合により置換されたＯ－ア
リールまたはＯ－ヘテロアリールを指し、それぞれの場合において、アリールおよびヘテ
ロアリールは、本明細書でさらに定義された通りである。
“アリールアミノ”または“ヘテロアリールアミノ”は、場合により置換された－ＮＨ
－アリール、－ＮＲ－アリール、－ＮＨ－ヘテロアリールまたは－ＮＲ－ヘテロアリール
を指し、それぞれの場合において、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書でさらに
定義された通りであり、Ｒは、アミンに適した置換基、例えばアルキル、アシル、カルバ
モイルまたはスルホニル基等を表す。
“シアノ”は、－Ｃ≡Ｎ基を指す。
“非置換アミノ”は、基－ＮＨ２を指す。アミノが置換されている、または場合により
置換されていると記載されている場合、その用語は、－ＮＲｘＲｙの形態の基を含み、こ
こで、それぞれまたはＲｘおよびＲｙは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、チオアシル、アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、そ
れぞれの場合に、明記された数の原子を有し、場合により本明細書で記載されたように置
換されている。例えば、“アルキルアミノ”は、基－ＮＲｘＲｙを指し、ここで、Ｒｘお
よびＲｙの一方は、アルキル部分であり、他方は、Ｈであり、“ジアルキルアミノ”は、
－ＮＲｘＲｙを指し、ここで、ＲｘおよびＲｙの両方が、アルキル部分であり、ここで、
アルキル部分は、明記された数の炭素原子を有する（例えば－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキル
または－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）。典型的には、アミン上のアルキル置換基は、１
～８個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子、より好ましくは１～４個の炭素原子
を含有する。その用語は、ＲｘおよびＲｙがそれらが結合しているＮ原子とまとめられて
３～１２員ヘテロシクリルまたは５～１２員ヘテロアリール環を形成している形態も含み
、そのそれぞれは、それ自体が場合により本明細書においてヘテロシクリルまたはヘテロ
アリール環に関して記載されたように置換されていることができ、それは、Ｎ、Ｏおよび
Ｓ（Ｏ）ｘから選択される１～３個の追加の複素原子を環員として含有することができ、
ここで、ｘは、０～２であり、ただし、そのような環は、２個の隣接する酸素原子を含有
しない。
“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ）を指す。好ましくは、ハロは、フルオロまたはクロロ（ＦまたはＣｌ）を指す
。
“任意の”または“場合により”は、その後に記載される事象または状況が発生するこ
とができるが発生する必要がないことを意味し、記載は、事象または状況が発生する場合
およびそれが発生しない場合を含む。
用語“場合により置換された”および“置換されているかまたは非置換の”は、記載さ
れている特定の基が非水素置換基を有しない（すなわち非置換である）ことができること
、またはその基が１個以上の非水素置換基を有する（すなわち置換されている）ことがで
きることを示すために互換的に用いられることができる。別途明記されない限り、存在す
ることができる置換基の総数は、記載されている基の非置換形態上に存在するＨ原子の数
に等しい。任意の置換基が二重結合を介して結合している（例えばオキソ（＝Ｏ）置換基
）場合、その基は、２つの利用可能な結合価を占め、従って含まれる他の置換基の総数は
、２低減する。
しばしば、場合により置換された基は、独立して任意の置換基のリストから選択される
１個以上の置換基によって置換されている。ある態様において、場合により置換された基
は、独立して任意の置換基のリストから選択される１個、２個、３個または３個より多く
の置換基によって置換されている。例えば、場合によりＲｘにより置換されていると記載
されているアルキル基は、そのアルキル基が、場合により独立してそのアルキル基に関し
て提供されたＲｘ置換基のリストから選択された１個以上のＲｘ置換基により置換されて
いることを意味する。必要と考えられる場合には、本明細書における場合により置換され
た基の記載は、その基が場合により示された置換基の１個以上によって置換されているこ
とを述べるように修正されることができる。任意の置換基が代替物のリストから選択され
る場合、選択される基は、独立して選択され、同じであることも異なることもできる。
本開示全体を通して、任意の置換基の数および性質は、そのような置換が化学的に理に
適っている程度に限定されるであろうことは、理解されるであろう。
一側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022120096000010
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルまた
はＣ１～Ｃ２アルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１
～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５であり；
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ
８シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１
～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換され
ており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリル
は、場合によりＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ ２、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４
アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており、それぞれの前記のＣ３～Ｃ８
シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されてお
り、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、かつそれぞれのＲｂは、独立してＨもしくはＣ
１～Ｃ２アルキルであり；かつ
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルもしくはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここで
それぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合により
Ｒ２０により置換されており；または
Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて、もしくはＲ３は、Ｒ５とまとめられて、場合により環員
としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員
複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ２１により置換されてお
り；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ
原子とまとめられて環員としてＮＲ１１もしくはＯを含有する４～６員複素環式環を形成
しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり、ここ
でそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によ
りＲ２０、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯ
ＮＲ１８Ｒ１９により置換されており；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアル
キルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル
およびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつそ
れぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合により
Ｒ２１により置換されており；
それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリ
ルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシク
リルは、場合によりＲ２１により置換されており；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フル
オロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここ
でそれぞれの前記のＣ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３フルオロアルキルは、場合によ
りさらにＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシにより置換
されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシク
リルは、場合によりさらにＦ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシにより置換されており；
または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキ
ル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロア
ルコキシにより置換されており；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ２５、Ｓ
Ｏ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＲ２８、ＣＯＯＲ２８またはＣＯＮＲ２９Ｒ３０であり；
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ２６およびＲ２７は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ
、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３ま
たはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１～４の整数である。
別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022120096000011
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
は、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５であり；
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ
８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～
Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されて
おり、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは
、場合によりＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アル
キル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロア
ルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそ
れぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ
２０により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ
原子とまとめられて環員としてＮＲ１１もしくはＯを含有する４～６員複素環式環を形成
しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２
０により置換されており；
それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３であり；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１～４の整数である。
別の側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022120096000012
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
は、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５であり；
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ
８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～
Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されて
おり、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは
、場合によりＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アル
キル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロア
ルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそ
れぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ
２０により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ
原子とまとめられて環員としてＮＲ１１もしくはＯを含有する４～６員複素環式環を形成
しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２
０により置換されており；
それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３であり；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１～４の整数である。
別の側面において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022120096000013
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
は、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５であり；
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ
８シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１
～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換され
ており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリル
は、場合によりＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シもしくはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロ
アルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており；かつ
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルもしくはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここで
それぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合により
Ｒ２０により置換されており；または
Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて、もしくはＲ３は、Ｒ５とまとめられて、場合により環員
としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員
複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ２１により置換されてお
り；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ
原子とまとめられて環員としてＮＲ１１もしくはＯを含有する４～６員複素環式環を形成
しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２
０により置換されており；
それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３であり；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ２５、Ｓ
Ｏ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＲ２８、ＣＯＯＲ２８またはＣＯＮＲ２９Ｒ３０であり；
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ２６およびＲ２７は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ
、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３ま
たはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１～４の整数である。
別の側面において、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2022120096000014
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
は、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５であり；
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ
８シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１
～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換され
ており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリル
は、場合によりＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シもしくはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロ
アルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており；かつ
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルもしくはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここで
それぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合により
Ｒ２０により置換されており；または
Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて、もしくはＲ３は、Ｒ５とまとめられて、場合により環員
としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員
複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ２１により置換されてお
り；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ
原子とまとめられて環員としてＮＲ１１もしくはＯを含有する４～６員複素環式環を形成
しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２
０により置換されており；
それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３であり；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ２５、Ｓ
Ｏ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＲ２８、ＣＯＯＲ２８またはＣＯＮＲ２９Ｒ３０であり；
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ２６およびＲ２７は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ
、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３ま
たはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１～４の整数である。
式（ＩＶ）および式（Ｖ）の頻繁な態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて、また
はＲ３は、Ｒ５とまとめられて場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから
選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式環を形成しており、その環は、場
合によりＲ２１により置換されている。
ある態様において、式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－
Ｃ）または（Ｉ－Ｄ）；（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩ－Ｄ）
；（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ｄ）；（ＩＶ－Ａ
）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）または（ＩＶ－Ｄ）；および（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、
（Ｖ－Ｃ）または（Ｖ－Ｄ）：
Figure 2022120096000015
［ここで、式（Ｉ－Ａ）～（Ｉ－Ｄ）におけるＡは、ＮまたはＣＨであり；式（ＩＩ－
Ａ）～（ＩＩ－Ｄ）におけるＡは、Ｎにより置き換えられており；式（ＩＩＩ－Ａ）～（
ＩＩＩ－Ｄ）におけるＡは、ＣＨにより置き換えられており；式（ＩＶ－Ａ）～（ＩＶ－
Ｄ）におけるＡは、Ｎにより置き換えられており；かつ式（Ｖ－Ａ）～（Ｖ－Ｄ）におけ
るＡは、ＣＨにより置き換えられている］
の１つまたは前記の１つの薬学的に許容可能な塩において示されている絶対立体化学を有
する。
式（Ｉ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（Ｉ－Ａ）、
（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）または（Ｉ－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＩＩ－Ａ
）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩ－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＩＩＩ
－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ｄ）の化合物にも適用可能で
ある。
式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＩＶ－Ａ
）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）または（ＩＶ－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（Ｖ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（Ｖ－Ａ）、
（Ｖ－Ｂ）、（Ｖ－Ｃ）または（Ｖ－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、ＮまたはＣＨである。ある態様において、Ａは、Ｎ
である。他の態様において、Ａは、ＣＨである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１
～Ｃ２フルオロアルキルまたはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ
１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換さ
れている。ある態様において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。一部のそのような態様にお
いて、Ｒ１は、Ｆである．一部のそのような態様において、Ｒ１は、Ｃｌである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり；Ｖは、ＵがＮＲ２であ
る場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつＶは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５である。ある
態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＮまたはＣＲ４である。一部のそのよう
な態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４である。一部のそのような態様
において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、Ｎである。ある態様において、Ｕは、ＣＲ３
であり、かつＶは、ＮＲ５である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ６またはＮである。ある態様において、Ｘは、
ＣＲ６である。ある態様において、Ｘは、Ｎである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ７またはＮである。ある態様において、Ｙは、
ＣＲ７である。ある態様において、Ｙは、Ｎである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ８またはＮである。ある態様において、Ｚは、
ＣＲ８である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。
式（Ｉ）の頻繁な態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７であり、かつＺは
、ＣＲ８である。式（Ｉ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎ
である。
式（Ｉ）のある態様において、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ
５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、
ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合
によりＲ２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルお
よび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
一部のそのような態様において、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキルまたはＣ
１～Ｃ５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ
１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。他のそのような
態様において、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシク
リルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシ
クリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
式（Ｉ）のある態様において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルまたはＣ１～Ｃ５フルオロ
アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロ
アルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ
３は、Ｃ１～Ｃ５アルキル（ａｌｋｙ）またはＣ１～Ｃ５フルオロアルキルであり、ここ
でそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によ
りＲ２０により置換されている。
式（Ｉ）のある態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロ
アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（
Ｏ）ＮＲｂ ２、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり；ここで
それぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコ
キシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており、
それぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によ
りＲ２１により置換されており、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、かつそれぞれのＲ
ｂは、独立してＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルである。
一部のそのような態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオ
ロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここで
それぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコ
キシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されている。
一部のそのような態様において、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において、
Ｒ２０は、ＯＨである。他のそのような態様において、Ｒ２０は、Ｃ３～Ｃ８シクロアル
キルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロア
ルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
他のそのような態様において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＲｂ ２であり、
ここでＲａは、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、それぞれのＲｂは、独立してＨまたはＣ１～
Ｃ２アルキルである。さらに他のそのような態様において、Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロア
ルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロ
アルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
式（Ｉ）のある態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フル
オロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フル
オロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。
式（Ｉ）の他の態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて、またはＲ３は、Ｒ５とま
とめられて場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複
素原子を含有する５～７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ２１によ
り置換されている。
式（Ｉ）の他の態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて場合により環員としてＮＲ
２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式環
を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような
態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部の
そのような態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ２４を
含有する。
式（Ｉ）のある態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられて場合により環員としてＮＲ
２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式環
を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような
態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部の
そのような態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ２４を
含有する。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ
２またはＣＦ３である。ある態様において、Ｒ６は、ＦまたはＣｌである。一部のそのよ
うな態様において、Ｒ６は、Ｆである。一部のそのような態様において、Ｒ６は、Ｃｌで
ある。ある態様において、Ｒ６は、Ｈである。他の態様において、Ｒ６は、ＣＮ、ＣＨ３
、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～
Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フ
ルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フル
オロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によ
りＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ７は、Ｈである。一
部のそのような態様において、Ｒ８は、Ｈである。一部のそのような態様において、Ｒ７
およびＲ８は、Ｈである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３
）２である。式（Ｉ）の好ましい態様において、Ｒ９は、ＯＨである。
式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アル
キルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アル
キルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。あ
る態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。他の態様において、ｎは
、１または２であり、かつＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１
～Ｃ２フルオロアルキルである。ある態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ１
０は、独立してＦまたはＣＨ３である。
式（Ｉ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ１１またはＯである。ある態様において、Ｑ
は、Ｏである。ある態様において、Ｑは、Ｏであり、ｐは、２であり、かつｑは、１であ
る。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
式（Ｉ）の他の態様において、Ｑは、ＮＲ１１である。ある態様において、Ｑは、ＮＲ
１１であり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、Ｒ
１１は、ＳＯ２Ｒ１４である。他のそのような態様において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７であ
る。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
式（Ｉ）のある態様において、Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１
３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ１１またはＯを含有す
る４～６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換さ
れている。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない
。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロ
アルキル、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯ
ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フ
ルオロアルキルは、場合によりＲ２０、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１
７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９により置換されている。
ある態様において、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４である。他の態様において、Ｒ１１は、Ｃ
ＯＲ１７である。さらに他の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～
Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～
Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ
ＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９により置換されている。一部のそのよ
うな態様において、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４またはＣＯＲ１７により置換されたＣ１～Ｃ
４アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ１１は、Ｒ２０により置換された
Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルである。ある態様において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。一部のその
ような態様において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１４
は、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ１４は、Ｃ
１～Ｃ２フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ１４は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ
５である。
式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ
３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアル
キル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれ
の前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０に
より置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘ
テロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。ある態様において、Ｒ１７は
、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記
のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置
換されている。ある態様において、Ｒ１７は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員
ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６
員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ
４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ
４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されてい
る。
式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキ
シ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル
または３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキ
ルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
ある態様において、それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１
～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３である。一部のそのような態様に
おいて、Ｒ２０は、ＯＨである。一部のそのような態様において、Ｒ２０は、ＯＨ、Ｃ１
～Ｃ２アルコキシまたはＮＲ２２Ｒ２３である。一部のそのような態様において、Ｒ２０
は、ＯＨであり、ある態様において、Ｒ２０は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６
員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～
６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２
Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまた
はＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、
Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキ
シは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換され
ている。ある態様において、それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４ア
ルキルである。
式（Ｉ）のある態様において、それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～
Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員
ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３フ
ルオロアルキルは、場合によりさらにＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フル
オロアルコキシにより置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキル
および３～６員ヘテロシクリルは、場合によりさらにＦ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ
１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ
により置換されている。
一部のそのような態様において、それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１
～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルである。一部のそのような態様におい
て、それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルである。
式（Ｉ）のある態様において、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子
とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によ
りＦ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ
またはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシにより置換されている。一部のそのような態様にお
いて、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニ
ル環を形成していることができ、それは、場合によりＦ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ２アルキル
により置換されている。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロ
アルキル、ＳＯ２Ｒ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＲ２８、ＣＯＯＲ２８またはＣＯ
ＮＲ２９Ｒ３０である。ある態様において、Ｒ２４は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであ
る。ある態様において、Ｒ２４は、ＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルである。ある態様において、Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。
式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ２６およびＲ２７は、独立してＨまたはＣＨ
３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、
ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されている。ある態様におい
て、Ｒ２８は、場合によりＯＨまたはＣ１～Ｃ２アルコキシにより置換されたＣ１～Ｃ４
アルキルである。ある態様において、Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。
式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ
４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ
４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキ
シ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２に
より置換されている。ある態様において、それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ
またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合
によりＯＨまたはＣ１～Ｃ２アルコキシにより置換されている。ある態様において、それ
ぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルである。
式（Ｉ）の化合物において、ｍは、０、１または２である。ある態様において、ｍは、
２である。
式（Ｉ）の化合物において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある態様において
、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。ある態様において、ｎは、１または２で
ある。
式（Ｉ）の化合物において、ｐは、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計
は、１～４の整数である。ある態様において、ｐは、２である。他の態様において、ｐは
、１である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
式（Ｉ）の化合物において、ｑは、０、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの
合計は、１～４の整数である。ある態様において、ｑは、１である。他の態様において、
ｑは、０である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
ある態様において、ｐは、２であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、
１であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、０であ
る。さらなる態様において、ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）
もしくは（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ａは、Ｎであ
り；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４であり；Ｒ２は、Ｃ１
～Ｃ５アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキ
ルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており
、ここでＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）
（ＣＨ３）２であり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ
７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、
Ｏであり；またはＱは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４
は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２で
あり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）
もしくは（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ａは、Ｎであ
り；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５であり；Ｒ３は、Ｃ１
～Ｃ５アルキルであり；またはＲ３は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキ
ルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており
、ここでＲ２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７
であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであ
り；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であ
り；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；
ｐは、２であり；かつｑは、１である。
好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）も
しくは（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ａは、Ｎ
であり；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり
；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ４は、場合によりＲ２０
により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４
は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｘは、ＣＲ６であり；
Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８
は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、
存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ
）もしくは（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ａは
、Ｎであり；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルで
あり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ４は、場合によりＲ
２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；または
Ｒ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｘは、ＣＲ６であ
り；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ
２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は
、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）もしく
は（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ａは、Ｎであ
り；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；ま
たはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ４は、場合によりＲ２０によ
り置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６
は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、
Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在
せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ
）もしくは（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ａは
、ＣＨであり；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル
であり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ４は、場合により
Ｒ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；また
はＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｘは、ＣＲ６で
あり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり
；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、Ｓ
Ｏ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０
は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）
もしくは（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ａは、ＣＨで
あり；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５であり；Ｒ３は、Ｃ
１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ３は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アル
キルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されてお
り、ここでＲ２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ
７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨで
あり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４で
あり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず
；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
式（Ｉ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面
または態様と一致しない式（ＩＩ）～（ＸＩＩ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまた
はＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよ
びＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様に
おいて、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。ある態様において、Ｒ１は、Ｆである。ある態様
において、Ｒ１は、Ｃｌである。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ６またはＮである。ある態様において、Ｘは
、ＣＲ６である。ある態様において、Ｘは、Ｎである。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ７またはＮである。ある態様において、Ｙは
、ＣＲ７である。ある態様において、Ｙは、Ｎである。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ８またはＮである。ある態様において、Ｚは
、ＣＲ８である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。
式（ＩＩ）の頻繁な態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７であり、Ｚは、
ＣＲ８である。式（ＩＩ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎ
である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり；Ｖは、ＵがＮＲ２で
ある場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつＶは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５である。あ
る態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＮまたはＣＲ４である。一部のそのよ
うな態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４である。一部のそのような態
様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、Ｎである。他の態様において、Ｕは、ＣＲ
３であり、かつＶは、ＮＲ５である。
式（ＩＩ）のある態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロ
シクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロ
アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８
シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されてい
る。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ
５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、
ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合
によりＲ２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルお
よび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
一部のそのような態様において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルまたはＣ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において
、Ｒ２は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ５アルキルである。一部のそのよ
うな態様において、Ｒ２０は、ＯＨである。特定の態様において、Ｒ２は、ＣＨ３、Ｃ２
Ｈ５、ｎ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｎ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－
Ｃ４Ｈ９、ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＨＦ２（すなわちメチル、エチル、ｎ－プロピル、イ
ソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロ
メチルまたはジフルオロエチル）であり、それぞれ場合によりＲ２０により置換されてい
る。特定の態様において、Ｒ２は、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。特定の
態様において、Ｒ２は、イソプロピル（ｉ－Ｃ３Ｈ７）である。ある態様において、Ｒ２
は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ５アルキルまたはＣ１～Ｃ５フルオロア
ルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨである。
他の態様において、Ｒ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリ
ルは、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ２は
、場合によりＲ２１により置換された３～６員ヘテロシクリルである。特定の態様におい
て、Ｒ２は、オキセタン－３－イルまたはアゼチジン－３－イルであり、それぞれ場合に
よりＲ２１により置換されている。特定の態様において、Ｒ２は、オキセタン－３－イル
である。他の態様において、Ｒ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであり、ここで前記のＣ
３～Ｃ８シクロアルキルは、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような
態様において、Ｒ２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである。
ＵがＮＲ２である前記のある態様において、Ｖは、Ｎである。ＵがＮＲ２である前記の
他の態様において、Ｖは、ＣＲ４である。
式（ＩＩ）の他の態様において、Ｕは、ＣＲ３であり、かつＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロ
シクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロ
アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８
シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されてい
る。
一部のそのような態様において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキルまたはＣ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において
、Ｒ３は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ５アルキルである。一部のそのよ
うな態様において、Ｒ２０は、ＯＨまたはＮＲ２２Ｒ２３である。一部のそのような態様
において、Ｒ２０は、ＯＨである。一部のそのような態様において、Ｒ３は、ＣＨ３、Ｃ
２Ｈ５、ｎ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｎ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｔ
－Ｃ４Ｈ９、ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＨＦ２であり、それぞれ場合によりＲ２０により置
換されている。特定の態様において、Ｒ３は、ｉ－Ｃ３Ｈ７またはｔ－Ｃ４Ｈ９（すなわ
ちイソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチル）である。特定の態様において、Ｒ２は、イソプ
ロピルである。
他の態様において、Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリ
ルは、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ３は
、場合によりＲ２１により置換された３～６員ヘテロシクリルである。特定の態様におい
て、Ｒ３は、場合によりＲ２１により置換されたオキセタン－３－イルまたはアゼチジン
３－イルである。一部のそのような態様において、Ｒ２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４
アルキルである。特定の態様において、Ｒ３は、オキセタン－３－イルである。他の態様
において、Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであり、ここで前記のＣ３～Ｃ８シクロア
ルキルは、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ
２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである。
ＵがＣＲ３である前記の態様において、Ｖは、ＮＲ５である。
式（ＩＩ）のある態様において、Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、ＣＲ４である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロ
アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそ
れぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されている。あ
る態様において、Ｒ４は、Ｈである。他の態様において、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルま
たはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルお
よびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそ
のような態様において、Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル
である。一部のそのような態様において、Ｒ２０は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ
３またはＮＨ（ＣＨ３）２である。一部のそのような態様において、Ｒ２０は、ＯＨまた
はＮＨ２である。一部のそのような態様において、Ｒ２０は、ＯＨである。特定の態様に
おいて、Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、ここで
Ｒ２０は、ＯＨまたはＮＨ２である。特定の態様において、場合によりＲ２０により置換
されたＲ４（すなわちＲ４－Ｒ２０）は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＮＨ２（すなわちメチル、エチル、ヒドロキ
シメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチルまたはアミノメチル）である。
ある態様において、Ｒ２０により置換されたＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３またはＣ（ＯＨ
）（ＣＨ３）２である。他のそのような態様において、Ｒ４は、場合によりＲ２０により
置換されたＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。他の態様において、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４
アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～
Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換さ
れている。
式（ＩＩ）のある態様において、Ｖは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フル
オロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フル
オロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様において、Ｒ５は、
Ｈである。他の態様において、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロア
ルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロア
ルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ
５は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。他のそのような態
様において、Ｒ５は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４フルオロアルキルで
ある。特定の態様において、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアル
キルである。特定の態様において、Ｒ５は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｃ
ＨＦ２（すなわちメチル、エチル、ジフルオロメチルまたはジフルオロエチル）である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ
Ｆ２またはＣＦ３である。ある態様において、Ｒ６は、Ｈである。他の態様において、Ｒ
６は、Ｆである。他の態様において、Ｒ６は、Ｃｌである。さらなる態様において、Ｒ６
は、ＣＮである。他の態様において、Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３
である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１
～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２
フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合に
よりＲ２０により置換されている。
式（ＩＩ）のある態様において、Ｒ７は、Ｈである。他の態様において、Ｒ７は、Ｆま
たはＣｌである。さらなる態様において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様に
おいて、Ｒ７は、ＣＨ３であり、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様にお
いて、Ｒ７は、ＣＨ３である。
式（ＩＩ）のある態様において、Ｒ８は、Ｈである。他の態様において、Ｒ８は、Ｆま
たはＣｌである。さらなる態様において、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様に
おいて、Ｒ８は、ＣＨ３であり、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様にお
いて、Ｒ８は、ＣＨ３である。
ある態様において、Ｒ７およびＲ８は、Ｈである。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ
３）２である。一部の好ましい態様において、Ｒ９は、ＯＨである。他の態様において、
Ｒ９は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である。さらなる態様において、Ｒ９
は、Ｈである。
式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２ア
ルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２ア
ルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。
ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。他の態様において、ｎ
は、１、２、３または４であり、それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２ア
ルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２ア
ルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。
他の態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～
Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルである。ある態様において、ｎは、１ま
たは２であり、かつＲ１０は、独立してＦまたはＣＨ３である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｑは、ＮＲ１１もしくはＯであり；またはＱは、ＣＲ１
２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめら
れて環員としてＮＲ１１またはＯを含有する４～６員複素環式環を形成しており、その環
は、場合によりさらにＲ１０により置換されている。
式（ＩＩ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ１１である。ある態様において、Ｑは、Ｎ
Ｒ１１であり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、
Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４である。他のそのような態様において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７で
ある。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオ
ロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣ
ＯＮＲ１８Ｒ１９である。ある態様において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは
Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、Ｈである。他の態様
において、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。あ
る態様において、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。他の態様において、Ｒ１１は、
Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ
２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９である。ある態
様において、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４またはＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である。ある態様にお
いて、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４である。他の態様において、Ｒ１１は、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ
１６である。ある態様において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１
８Ｒ１９である。ある態様において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７である。ある態様において、
Ｒ１１は、ＣＯＯＲ１７である。他の態様において、Ｒ１１は、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９であ
る。
式（ＩＩ）の他の態様において、Ｑは、Ｏである。ある態様において、Ｑは、Ｏであり
、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、ｎは、０であ
り、かつＲ１０は、存在しない。
式（ＩＩ）のさらなる態様において、Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およ
びＲ１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ１１またはＯを
含有する４～６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により
置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合
しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ１１を含有する４～６員複素環式環を形成
しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換されている。他のそのような態
様において、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員と
してＯを含有する４～６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ１
０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ１２およびＲ１３は、まと
められて４員の場合により置換された複素環式環を形成している。他のそのような態様に
おいて、Ｒ１２およびＲ１３は、まとめられて５員の場合により置換された複素環式環を
形成している。他のそのような態様において、Ｒ１２およびＲ１３は、まとめられて６員
の場合により置換された複素環式環を形成している。それぞれの場合に、前記の４～６員
複素環式環は、環員としてＮＲ１１またはＯを含有し、かつ場合によりさらにＲ１０によ
り置換されており、ここでＲ１０およびＲ１１のそれぞれは、本明細書でさらに定義され
た通りである。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在し
ない。
前記の態様において、それぞれのＲ１０は、独立して本明細書で定義された基から選択
される。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルキルである。ある態様において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。ある態様
において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ１４
は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５（すなわちメチルまたはエチル）である。
式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣ
Ｈ３である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様において、Ｒ１７は、
Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ１
７は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。ある態様において
、Ｒ１７は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。特
定の態様において、Ｒ１７は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である。
式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～
Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～
Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されて
いる。ある態様において、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４ア
ルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。ある態様において、それぞれのＲ１８
およびＲ１９は、独立してＨまたは場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキ
ルである。ある態様において、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨまたは場合
によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。特定の態様において
、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である。
式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコ
キシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３である。ある態様にお
いて、Ｒ２０は、ＯＨである。一部のそのような態様において、Ｒ２０は、ＯＨ、Ｃ１～
Ｃ２アルコキシまたはＮＲ２２Ｒ２３である。他の態様において、Ｒ２０は、Ｃ１～Ｃ２
アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシである。さらなる態様において、Ｒ２０
は、ＣＮである。さらに他の態様において、Ｒ２０は、ＮＲ２２Ｒ２３である。
式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２
２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシま
たはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換さ
れている。ある態様において、Ｒ２１は、Ｆである。ある態様において、Ｒ２１は、ＯＨ
である。ある態様において、それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４ア
ルキルである。他の態様において、Ｒ２１は、ＣＮである。他の態様において、Ｒ２１は
、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１
～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～
Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、
場合によりさらにＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されている
。
式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～
Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり；またはＲ２２およびＲ２３は
、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることがで
き、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されている。
ある態様において、それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキ
ルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルである。特定の態様において、それぞれのＲ２２お
よびＲ２３は、独立してＨまたはＣＨ３である。他の態様において、Ｒ２２およびＲ２３
は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成しており、それ
は、場合によりＦまたはＯＨにより置換されている。
式（ＩＩ）の化合物において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある態様におい
て、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。他の態様において、ｎは、１、２、３
または４であり、Ｒ１０は、本明細書で定義された通りである。ある態様において、ｎは
、１または２である。
式（ＩＩ）の化合物において、ｐは、１、２または３であり；かつｑは、０、１、２ま
たは３であり；ここで、ｐおよびｑの合計は、１～４の整数である。ある態様において、
ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
ある態様において、ｐは、２であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、
２であり、かつｑは、２である。ある態様において、ｐは、１であり、かつｑは、０であ
る。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、１である。さらに他の態様において
、ｐは、１であり、かつｑは、２である。さらなる態様において、ｐは、１であり、かつ
ｑは、３である。ある態様において、ｐは、２である。他の態様において、ｐは、１であ
る。ある態様において、ｑは、１である。他の態様において、ｑは、０である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５
アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであ
り、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、ここ
でＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ
３）２であり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｚは、Ｃ
Ｒ８であり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；また
はＱは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４
アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；であり、
かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５であり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５
アルキルであり；またはＲ３は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであ
り、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；Ｒ２
０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｚは
、ＣＲ８であり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；
またはＱは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～
Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつ
ｑは、１である。
好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ
－Ｃ）もしくは（ＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで
：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；また
はＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ４は、場合によりＲ２０により
置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は
、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈ
であり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せ
ず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
別の好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（
ＩＩ－Ｃ）もしくは（ＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、こ
こで：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；
またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ４は、場合によりＲ２０に
より置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は
、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ
６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は
、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１
４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在
せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルま
たはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルお
よびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様
において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。ある態様において、Ｒ１は、Ｆである。ある態
様において、Ｒ１は、Ｃｌである。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ６またはＮである。ある態様において、Ｘ
は、ＣＲ６である。ある態様において、Ｘは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ７またはＮである。ある態様において、Ｙ
は、ＣＲ７である。ある態様において、Ｙは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ８またはＮである。ある態様において、Ｚ
は、ＣＲ８である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）の頻繁な態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７であり、Ｚは
、ＣＲ８である。式（ＩＩＩ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは
、Ｎである。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり、Ｖは、ＵがＮＲ２
である場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつＶは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５である。
ある態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＮまたはＣＲ４である。一部のその
ような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４である。一部のそのような
態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、Ｎである。他の態様において、Ｕは、Ｃ
Ｒ３であり、かつＶは、ＮＲ５である。
式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５
アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテ
ロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ
８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されて
いる。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～
Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり
、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場
合によりＲ２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキル
および３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
一部のそのような態様において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルまたはＣ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において
、Ｒ２は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ５アルキルである。一部のそのよ
うな態様において、Ｒ２０は、ＯＨである。特定の態様において、Ｒ２は、ＣＨ３、Ｃ２
Ｈ５、ｎ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｎ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－
Ｃ４Ｈ９、ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＨＦ２（すなわちメチル、エチル、ｎ－プロピル、イ
ソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロ
メチルまたはジフルオロエチル）であり、それぞれ場合によりＲ２０により置換されてい
る。特定の態様において、Ｒ２は、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。特定の
態様において、Ｒ２は、イソプロピルである。ある態様において、Ｒ２は、場合によりＲ
２０により置換されたＣ１～Ｃ５アルキルまたはＣ１～Ｃ５フルオロアルキルであり、こ
こでＲ２０は、ＯＨである。
他の態様において、Ｒ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリ
ルは、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ２は
、場合によりＲ２１により置換された３～６員ヘテロシクリルである。特定の態様におい
て、Ｒ２は、オキセタン－３－イルまたはアゼチジン－３－イルであり、それぞれ場合に
よりＲ２１により置換されている。特定の態様において、Ｒ２は、オキセタン－３－イル
である。他の態様において、Ｒ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであり、ここで前記のＣ
３～Ｃ８シクロアルキルは、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような
態様において、Ｒ２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである。
一部のそのような態様において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキルまたはＣ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において
、Ｒ３は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ５アルキルである。一部のそのよ
うな態様において、Ｒ２０は、ＯＨまたはＮＲ２２Ｒ２３である。一部のそのような態様
において、Ｒ２０は、ＯＨである。一部のそのような態様において、Ｒ３は、ＣＨ３、Ｃ
２Ｈ５、ｎ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｎ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｔ
－Ｃ４Ｈ９、ＣＨＦ２またはＣＨ２ＣＨＦ２であり、それぞれ場合によりＲ２０により置
換されている。特定の態様において、Ｒ３は、ｉ－Ｃ３Ｈ７またはｔ－Ｃ４Ｈ９（すなわ
ちイソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチル）である。特定の態様において、Ｒ２は、イソプ
ロピルである。
他の態様において、Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリ
ルは、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ３は
、場合によりＲ２１により置換された３～６員ヘテロシクリルである。特定の態様におい
て、Ｒ３は、場合によりＲ２１により置換されたオキセタン－３－イルまたはアゼチジン
３－イルである。一部のそのような態様において、Ｒ２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４
アルキルである。特定の態様において、Ｒ３は、オキセタン－３－イルである。他の態様
において、Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであり、ここで前記のＣ３～Ｃ８シクロア
ルキルは、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ
２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである。
ＵがＣＲ３である前記の態様において、Ｖは、ＮＲ５である。
式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、ＣＲ４である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオ
ロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここで
それぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコ
キシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されている。
ある態様において、Ｒ４は、Ｈである。他の態様において、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル
またはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル
およびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部の
そのような態様において、Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキ
ルである。一部のそのような態様において、Ｒ２０は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣ
Ｈ３またはＮＨ（ＣＨ３）２である。一部のそのような態様において、Ｒ２０は、ＯＨま
たはＮＨ２である。一部のそのような態様において、Ｒ２０は、ＯＨである。特定の態様
において、Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ２アルキルであり、ここ
でＲ２０は、ＯＨまたはＮＨ２である。特定の態様において、Ｒ４－Ｒ２０は、Ｈ、ＣＨ
３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＮＨ２
（すなわちメチル、エチル、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ
エチルまたはアミノメチル）である。ある態様において、Ｒ２０により置換されたＲ４は
、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３またはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。他のそのような態様におい
て、Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。他
の態様において、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシで
あり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキ
シは、場合によりＲ２０により置換されている。
式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｖは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フ
ルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フ
ルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様において、Ｒ５は
、Ｈである。他の態様において、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において、
Ｒ５は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。他のそのような
態様において、Ｒ５は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４フルオロアルキル
である。特定の態様において、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロア
ルキルである。特定の態様において、Ｒ５は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨＦ２またはＣＨ２
ＣＨＦ２（すなわちメチル、エチル、ジフルオロメチルまたはジフルオロエチル）である
。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２またはＣＦ３である。ある態様において、Ｒ６は、Ｈである。他の態様において、
Ｒ６は、Ｆである。他の態様において、Ｒ６は、Ｃｌである。さらなる態様において、Ｒ
６は、ＣＮである。他の態様において、Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ
３である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ
１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ
２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２
フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合
によりＲ２０により置換されている。
式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ７は、Ｈである。他の態様において、Ｒ７は、Ｆ
またはＣｌである。さらなる態様において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様
において、Ｒ７は、ＣＨ３であり、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様に
おいて、Ｒ７は、ＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ８は、Ｈである。他の態様において、Ｒ８は、Ｆ
またはＣｌである。さらなる態様において、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様
において、Ｒ８は、ＣＨ３であり、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様に
おいて、Ｒ８は、ＣＨ３である。
ある態様において、Ｒ７およびＲ８は、Ｈである。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（Ｃ
Ｈ３）２である。一部の好ましい態様において、Ｒ９は、ＯＨである。他の態様において
、Ｒ９は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である。さらなる態様において、Ｒ
９は、Ｈである。
式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２
アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２
アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている
。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。他の態様において、
ｎは、１、２、３または４であり、それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２
アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２
アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている
。他の態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１
～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルである。ある態様において、ｎは、１
または２であり、かつＲ１０は、独立してＦまたはＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｑは、ＮＲ１１もしくはＯであり；またはＱは、ＣＲ
１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめ
られて環員としてＮＲ１１もしくはＯを含有する４～６員複素環式環を形成しており、そ
の環は、場合によりさらにＲ１０により置換されている。
式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ１１である。ある態様において、Ｑは、
ＮＲ１１であり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において
、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４である。他のそのような態様において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７
である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フル
オロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７または
ＣＯＮＲ１８Ｒ１９である。ある態様において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまた
はＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、Ｈである。他の態
様において、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。
ある態様において、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。他の態様において、Ｒ１１は
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９である。ある
態様において、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４またはＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である。ある態様に
おいて、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４である。他の態様において、Ｒ１１は、ＳＯ２ＮＲ１５
Ｒ１６である。ある態様において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ
１８Ｒ１９である。ある態様において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７である。ある態様において
、Ｒ１１は、ＣＯＯＲ１７である。他の態様において、Ｒ１１は、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で
ある。
式（ＩＩＩ）の他の態様において、Ｑは、Ｏである。ある態様において、Ｑは、Ｏであ
り、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、ｎは、０で
あり、かつＲ１０は、存在しない。
式（ＩＩＩ）のさらなる態様において、Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２お
よびＲ１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ１１またはＯ
を含有する４～６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ１０によ
り置換されている。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存
在しない。一部のそのような態様において、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合してい
るＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ１１を含有する４～６員複素環式環を形成してお
り、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換されている。他のそのような態様にお
いて、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＯ
を含有する４～６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ１０によ
り置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ１２およびＲ１３は、まとめられ
て４員の場合により置換された複素環式環を形成している。他のそのような態様において
、Ｒ１２およびＲ１３は、まとめられて５員の場合により置換された複素環式環を形成し
ている。他のそのような態様において、Ｒ１２およびＲ１３は、まとめられて６員の場合
により置換された複素環式環を形成している。それぞれの場合に、前記の４～６員複素環
式環は、環員としてＮＲ１１またはＯを含有し、かつ場合によりさらにＲ１０により置換
されており、ここでＲ１０およびＲ１１のそれぞれは、本明細書でさらに定義された通り
である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
前記の態様において、それぞれのＲ１０は、独立して本明細書で定義された基から選択
される。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フル
オロアルキルである。ある態様において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。ある態
様において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ１
４は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５（すなわちメチルまたはエチル）である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたは
ＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フル
オロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フル
オロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様において、Ｒ１７は
、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ
１７は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。ある態様におい
て、Ｒ１７は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。
特定の態様において、Ｒ１７は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１
～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１
～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換され
ている。ある態様において、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４
アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。ある態様において、それぞれのＲ１
８およびＲ１９は、独立してＨまたは場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アル
キルである。ある態様において、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨまたは場
合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４フルオロアルキルである。特定の態様におい
て、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アル
コキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３である。ある態様に
おいて、Ｒ２０は、ＯＨである。一部のそのような態様において、Ｒ２０は、ＯＨ、Ｃ１
～Ｃ２アルコキシまたはＮＲ２２Ｒ２３である。他の態様において、Ｒ２０は、Ｃ１～Ｃ
２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシである。さらなる態様において、Ｒ２
０は、ＣＮである。さらに他の態様において、Ｒ２０は、ＮＲ２２Ｒ２３である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ
２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ
またはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキ
ル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアル
コキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換
されている。ある態様において、Ｒ２１は、Ｆである。ある態様において、Ｒ２１は、Ｏ
Ｈである。ある態様において、それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４
アルキルである。他の態様において、Ｒ２１は、ＣＮである。他の態様において、Ｒ２１
は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ
１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１
～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは
、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されてい
る。
式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１
～Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり；またはＲ２２およびＲ２３
は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることが
でき、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されている。
ある態様において、それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキ
ルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルである。特定の態様において、それぞれのＲ２２お
よびＲ２３は、独立してＨまたはＣＨ３である。他の態様において、Ｒ２２およびＲ２３
は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成しており、それ
は、場合によりによりＦまたはＯＨにより置換されている。
式（ＩＩＩ）の化合物において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある態様にお
いて、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。他の態様において、ｎは、１、２、
３または４であり、かつＲ１０は、本明細書で定義された通りである。ある態様において
、ｎは、１または２である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、ｐは、１、２または３であり；かつｑは、０、１、２
または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計は、１～４の整数である。ある態様において
、ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
ある態様において、ｐは、２であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、
２であり、かつｑは、２である。ある態様において、ｐは、１であり、かつｑは、０であ
る。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、１である。さらに他の態様において
、ｐは、１であり、かつｑは、２である。さらなる態様において、ｐは、１であり、かつ
ｑは、３である。ある態様において、ｐは、２である。他の態様において、ｐは、１であ
る。ある態様において、ｑは、１である。他の態様において、ｑは、０である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）
、（ＩＩＩ－Ｃ）もしくは（ＩＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４であり；Ｒ２は、
Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４ア
ルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されて
おり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ３）２であり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり
；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏで
あり；またはＱは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、
Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり
；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）
、（ＩＩＩ－Ｃ）もしくは（ＩＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５であり；Ｒ３は、
Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ３は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４ア
ルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されて
おり；Ｒ２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７で
あり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、
Ｏであり；またはＱは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４
は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２で
あり；かつｑは、１である。
好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、
（ＩＩＩ－Ｃ）もしくは（ＩＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供
し、ここで：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルで
あり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ４は、場合によりＲ
２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；または
Ｒ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｘは、ＣＲ６であ
り；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；
Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ１０
は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
別の好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ
）、（ＩＩＩ－Ｃ）もしくは（ＩＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を
提供し、ここで：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキ
ルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ４は、場合によ
りＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；ま
たはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｘは、ＣＲ６
であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であ
り；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、
ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１
０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＩＩ－Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または式（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）もしくは（ＩＩＩ－Ｄ）の化
合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；Ｕは
、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フ
ルオロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ２は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ
３Ｈ７、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２もしくはオキセタン－３－イルであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであ
り、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３もしくは
Ｎ（ＣＨ３）２により置換されており；またはＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｏ
Ｈ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＮＨ２であり；Ｘは、ＣＲ６
であり；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ７お
よびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず
；Ｑは、ＮＲ１１であり；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；かつＲ１４は、Ｃ１～Ｃ４ア
ルキルであり；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＩＩ－Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または式（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）もしくは（ＩＩＩ－Ｄ）の化
合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；Ｕは
、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５であり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フ
ルオロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ３は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ
３Ｈ７、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２もしくはオキセタン－３－イルであり；Ｒ５は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであ
り；またはＲ５は、ＨもしくはＣＨ３であり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、ＨまたはＦ
であり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９
は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；Ｑは、ＮＲ１１であり；Ｒ
１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；かつＲ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｐは、２であ
り；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＩＩ－Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または式（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）もしくは（ＩＩＩ－Ｄ）の化
合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；Ｕは
、ＮＲ２であり、かつＶは、Ｎであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ２は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ
７、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２
もしくはオキセタン－３－イルであり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、ＨまたはＦであり
；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、Ｏ
Ｈであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；Ｑは、ＮＲ１１であり；Ｒ１１は
、ＳＯ２Ｒ１４であり；かつＲ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｐは、２であり；か
つｑは、１である。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまた
はＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよ
びＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様に
おいて、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。ある態様において、Ｒ１は、Ｆである。ある態様
において、Ｒ１は、Ｃｌである。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり、Ｖは、ＵがＮＲ２で
ある場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５である。ある態様において、Ｕは、ＮＲ２であり
、かつＶは、ＮまたはＣＲ４である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であ
り、かつＶは、Ｎである。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶ
は、ＣＲ４である。ある態様において、Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５である。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ６またはＮである。ある態様において、Ｘは
、ＣＲ６である。ある態様において、Ｘは、Ｎである。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ７またはＮである。ある態様において、Ｙは
、ＣＲ７である。ある態様において、Ｙは、Ｎである。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ８またはＮである。ある態様において、Ｚは
、ＣＲ８である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。
式（ＩＶ）の頻繁な態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７であり、Ｚは、
ＣＲ８である。式（ＩＶ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎ
である。
式（ＩＶ）のある態様において、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～
Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり
、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場
合によりＲ２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキル
および３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
一部のそのような態様において、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキルまたはＣ
１～Ｃ５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ
１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。他のそのような
態様において、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシク
リルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシ
クリルは、場合によりＲ２１により置換されている。ある態様において、Ｒ２は、場合に
よりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨである。
ある態様において、Ｒ３は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであ
り、ここでＲ２０は、ＯＨである。
式（ＩＶ）のある態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオ
ロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここで
それぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコ
キシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されている。
ある態様において、Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであ
り、ここでＲ２０は、ＯＨである。
式（ＩＶ）のある態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フ
ルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フ
ルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様において、Ｒ５は
、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。一部のそのような態様
において、Ｒ２０は、ＯＨである。
式（ＩＶ）のある態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて、またはＲ３は、Ｒ５と
まとめられて、場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加
の複素原子を含有する５～７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合に
よりＲ２１により置換されている。Ｒ２は、Ｒ４と、またはＲ３は、Ｒ５と、それらが結
合している原子と合わせて、Ｃ３～Ｃ５アルキレンまたはＣ３～Ｃ５ヘテロアルキレンリ
ンカーを通してまとめられており、そのリンカーは、場合により本明細書でさらに定義さ
れるように置換されていることは、理解されるであろう。
式（ＩＶ）のある態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて場合により環員としてＮ
Ｒ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式
環を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのよう
な態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部
のそのような態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ２４
を含有する。
ある態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて追加の複素原子を含有しない５員環（
すなわちピロリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている
。他の態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて追加の複素原子を含有しない６員環（
すなわちピペリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている
。他の態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられてＮＲ２４を含有する６員環（すなわち
ピペラジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている。さらな
る態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられてＯまたはＳを含有する６員環（すなわちモ
ルホリンまたはチオモルホリン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換
されている。さらなる態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて７員環を形成しており
、それは、追加の複素原子を含有しないことができ（すなわちホモピペリジン）、または
ＮＲ２４を含有することができ（すなわちホモピペラジン）、それぞれの場合に、場合に
よりＲ２１により置換されている。
式（ＩＶ）の他の態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられて場合により環員としてＮ
Ｒ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式
環を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのよう
な態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部
のそのような態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ２４
を含有する。
ある態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられて追加の複素原子を含有しない５員環（
すなわちピロリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている
。他の態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられて追加の複素原子を含有しない６員環（
すなわちピペリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている
。他の態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられてＮＲ２４を含有する６員環（すなわち
ピペラジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている。さらな
る態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられてＯまたはＳ（Ｏ）ｍを含有する６員環（す
なわちモルホリンまたはチオモルホリン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１に
より置換されている。さらなる態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられて７員環を形成
しており、それは、追加の複素原子を含有しないことができ（すなわちホモピペリジン）
、またはＮＲ２４を含有することができ（すなわちホモピペラジン）、それぞれの場合に
、場合によりＲ２１により置換されている。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ
Ｆ２またはＣＦ３である。ある態様において、Ｒ６は、ＦまたはＣｌである。一部のその
ような態様において、Ｒ６は、Ｆである。一部のそのような態様において、Ｒ６は、Ｃｌ
である。ある態様において、Ｒ６は、Ｈである。他の態様において、Ｒ６は、ＣＮ、ＣＨ
３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１
～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２
フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合に
よりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ７は、Ｈである。
一部のそのような態様において、Ｒ８は、Ｈである。一部のそのような態様において、Ｒ
７およびＲ８は、Ｈである。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ
３）２である。式（ＩＶ）の好ましい態様において、Ｒ９は、ＯＨである。
式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２ア
ルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２ア
ルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。
ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。他の態様において、ｎ
は、１または２であり、かつＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ
１～Ｃ２フルオロアルキルである。ある態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ
１０は、独立してＦまたはＣＨ３である。
式（ＩＶ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ１１またはＯである。ある態様において、
Ｑは、Ｏである。ある態様において、Ｑは、Ｏであり、ｐは、２であり、かつｑは、１で
ある。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
式（ＩＶ）の他の態様において、Ｑは、ＮＲ１１である。ある態様において、Ｑは、Ｎ
Ｒ１１、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、Ｒ１１
は、ＳＯ２Ｒ１４である。他のそのような態様において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７である。
一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
式（ＶＩ）のある態様において、Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ
１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ１１またはＯを含有
する４～６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換
されている。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しな
い。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオ
ロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣ
ＯＮＲ１８Ｒ１９である。ある態様において、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４である。他の態様
において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７である。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルキルである。ある態様において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。一部のそ
のような態様において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１
４は、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ１４は、
Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ１４は、ＣＨ３またはＣ２
Ｈ５である。
式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣ
Ｈ３である。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様において、Ｒ１７は、
Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合により
Ｒ２０により置換されている。
式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～
Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～
Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されて
いる。
式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコ
キシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３である。
式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２
２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシま
たはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換さ
れている。ある態様において、それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４
アルキルである。
式（ＩＶ）のある態様において、それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１
～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルである。式（ＩＶ）の他の態様において、
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を
形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦまたはＯＨにより置換されて
いる。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオ
ロアルキル、ＳＯ２Ｒ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＲ２８、ＣＯＯＲ２８またはＣ
ＯＮＲ２９Ｒ３０である。ある態様において、Ｒ２４は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルで
ある。ある態様において、Ｒ２４は、ＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルキルである。ある態様において、Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ２６およびＲ２７は、独立してＨまたはＣ
Ｈ３である。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオ
ロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ
、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されている。ある態様にお
いて、Ｒ２８は、場合によりＯＨまたはＣ１～Ｃ２アルコキシにより置換されたＣ１～Ｃ
４アルキルである。ある態様において、Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１～
Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～
Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコ
キシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２
により置換されている。ある態様において、それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立して
ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場
合によりＯＨまたはＣ１～Ｃ２アルコキシにより置換されている。ある態様において、そ
れぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物において、ｍは、０、１または２である。ある態様において、ｍは
、２である。
式（ＩＶ）の化合物において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある態様におい
て、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。ある態様において、ｎは、１または２
である。
式（ＩＶ）の化合物において、ｐは、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合
計は、１～４の整数である。ある態様において、ｐは、２である。他の態様において、ｐ
は、１である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
式（ＩＶ）の化合物において、ｑは、０、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑ
の合計は、１～４の整数である。ある態様において、ｑは、１である。他の態様において
、ｑは、０である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
ある態様において、ｐは、２であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、
１であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、０であ
る。さらなる態様において、ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｉ
Ｖ－Ｃ）もしくは（ＩＶ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５
アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであ
り、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、ここ
でＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ
３）２であり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、
Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであ
り；またはＱは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ
１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；
かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｉ
Ｖ－Ｃ）もしくは（ＩＶ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５であり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５
アルキルであり；またはＲ３は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであ
り、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；Ｒ２
０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７
は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏ
であり；またはＱは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は
、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であ
り；かつｑは、１である。
好ましい態様において、本発明は、式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ
－Ｃ）もしくは（ＩＶ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで
：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；Ｖは
、ＣＲ４であり；Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり
、ここでＲ２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７
であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであ
り；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつ
ｑは、１である。
別の好ましい態様において、本発明は、式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（
ＩＶ－Ｃ）もしくは（ＩＶ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、こ
こで：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；
Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルで
あり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、Ｃ
Ｒ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨ
であり；Ｑは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１
～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；か
つｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－
Ｃ）もしくは（ＩＶ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ２は、Ｒ４とまとめ
られて場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原
子を含有する５～７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置
換されており；それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり
；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚ
は、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱ
は、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アル
キルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１
である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｉ
Ｖ－Ｃ）もしくは（ＩＶ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ３であり、Ｖは、ＮＲ５であり；Ｒ３は、Ｒ５とまとめら
れて場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子
を含有する５～７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換
されており；それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは
、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは
、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキ
ルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１で
ある。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたは
Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよび
Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様にお
いて、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。ある態様において、Ｒ１は、Ｆである。ある態様に
おいて、Ｒ１は、Ｃｌである。
式（Ｖ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり、Ｖは、ＵがＮＲ２であ
る場合、ＮまたはＣＲ４であり；かつＶは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５である。ある
態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＮまたはＣＲ４である。一部のそのよう
な態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、Ｎである。一部のそのような態様にお
いて、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４である。ある態様において、Ｕは、ＣＲ３
であり、かつＶは、ＮＲ５である。
式（Ｖ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ６またはＮである。ある態様において、Ｘは、
ＣＲ６である。ある態様において、Ｘは、Ｎである。
式（Ｖ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ７またはＮである。ある態様において、Ｙは、
ＣＲ７である。ある態様において、Ｙは、Ｎである。
式（Ｖ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ８またはＮである。ある態様において、Ｚは、
ＣＲ８である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。
式（Ｖ）の頻繁な態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７であり、Ｚは、Ｃ
Ｒ８である。式（Ｖ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎであ
る。
式（Ｖ）のある態様において、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ
５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、
ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合
によりＲ２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルお
よび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。
一部のそのような態様において、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキルまたはＣ
１～Ｃ５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ
１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。他のそのような
態様において、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシク
リルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシ
クリルは、場合によりＲ２１により置換されている。ある態様において、Ｒ２は、場合に
よりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨである。
ある態様において、Ｒ３は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであ
り、ここでＲ２０は、ＯＨである。
式（Ｖ）のある態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロ
アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそ
れぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されている。あ
る態様において、Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり
、ここでＲ２０は、ＯＨである。
式（Ｖ）のある態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フル
オロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フル
オロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様において、Ｒ５は、
場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。一部のそのような態様に
おいて、Ｒ２０は、ＯＨである。
式（Ｖ）のある態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて、もしくはＲ３は、Ｒ５と
まとめられて、場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加
の複素原子を含有する５～７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合に
よりＲ２１により置換されている。Ｒ２は、Ｒ４と、またはＲ３は、Ｒ５と、それらが結
合している原子と合わせて、Ｃ３～Ｃ５アルキレンまたはＣ３～Ｃ５ヘテロアルキレンリ
ンカーを通してまとめられており、そのリンカーは、場合により本明細書でさらに定義さ
れるように置換されていることは、理解されるであろう。
式（Ｖ）のある態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて場合により環員としてＮＲ
２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式環
を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような
態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部の
そのような態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ２４を
含有する。
ある態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて追加の複素原子を含有しない５員環（
すなわちピロリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている
。他の態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて追加の複素原子を含有しない６員環（
すなわちピペリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている
。他の態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられてＮＲ２４を含有する６員環（すなわち
ピペラジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている。さらな
る態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられてＯまたはＳを含有する６員環（すなわちモ
ルホリンまたはチオモルホリン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換
されている。さらなる態様において、Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて７員環を形成しており
、それは、追加の複素原子を含有しないことができ（すなわちホモピペリジン）、または
ＮＲ２４を含有することができ（すなわちホモピペラジン）、それぞれの場合に、場合に
よりＲ２１により置換されている。
式（Ｖ）の他の態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられて場合により環員としてＮＲ
２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式環
を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような
態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部の
そのような態様において、その５～７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ２４を
含有する。
ある態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられて追加の複素原子を含有しない５員環（
すなわちピロリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている
。他の態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられて追加の複素原子を含有しない６員環（
すなわちピペリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている
。他の態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられてＮＲ２４を含有する６員環（すなわち
ピペラジン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１により置換されている。さらな
る態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられてＯまたはＳ（Ｏ）ｍを含有する６員環（す
なわちモルホリンまたはチオモルホリン）を形成しており、それは、場合によりＲ２１に
より置換されている。さらなる態様において、Ｒ３は、Ｒ５とまとめられて７員環を形成
しており、それは、追加の複素原子を含有しないことができ（すなわちホモピペリジン）
、またはＮＲ２４を含有することができ（すなわちホモピペラジン）、それぞれの場合に
、場合によりＲ２１により置換されている。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ
２またはＣＦ３である。ある態様において、Ｒ６は、ＦまたはＣｌである。一部のそのよ
うな態様において、Ｒ６は、Ｆである。一部のそのような態様において、Ｒ６は、Ｃｌで
ある。ある態様において、Ｒ６は、Ｈである。他の態様において、Ｒ６は、ＣＮ、ＣＨ３
、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～
Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フ
ルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フル
オロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によ
りＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ７は、Ｈである。一
部のそのような態様において、Ｒ８は、Ｈである。一部のそのような態様において、Ｒ７
およびＲ８は、Ｈである。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３
）２である。式（Ｖ）の好ましい態様において、Ｒ９は、ＯＨである。
式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アル
キルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アル
キルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。あ
る態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。他の態様において、ｎは
、１または２であり、かつＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１
～Ｃ２フルオロアルキルである。ある態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ１
０は、独立してＦまたはＣＨ３である。
式（Ｖ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ１１またはＯである。ある態様において、Ｑ
は、Ｏである。ある態様において、Ｑは、Ｏであり、ｐは、２であり、かつｑは、１であ
る。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
式（Ｖ）の他の態様において、Ｑは、ＮＲ１１である。ある態様において、Ｑは、ＮＲ
１１であり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、Ｒ
１１は、ＳＯ２Ｒ１４である。他のそのような態様において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７であ
る。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
式（Ｖ）のある態様において、Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１
３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ１１またはＯを含有す
る４～６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換さ
れている。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない
。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロ
アルキル、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯ
ＮＲ１８Ｒ１９である。ある態様において、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４である。他の態様に
おいて、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７である。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルである。ある態様において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。一部のその
ような態様において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１４
は、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ１４は、Ｃ
１～Ｃ２フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ１４は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ
５である。
式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ
３である。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルは、場合によりＲ２０により置換されている。ある態様において、Ｒ１７は、Ｃ
１～Ｃ４アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ
２０により置換されている。
式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ
４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ
４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されてい
る。
式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキ
シ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、またはＮＲ２２Ｒ２３である。
式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２
Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまた
はＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、
Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキ
シは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換され
ている。ある態様において、それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４ア
ルキルである。
式（Ｖ）のある態様において、それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～
Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルである。式（Ｖ）の他の態様において、Ｒ２
２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成
していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦまたはＯＨにより置換されている
。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロ
アルキル、ＳＯ２Ｒ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＲ２８、ＣＯＯＲ２８またはＣＯ
ＮＲ２９Ｒ３０である。ある態様において、Ｒ２４は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであ
る。ある態様において、Ｒ２４は、ＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルである。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルである。ある態様において、Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。
式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ２６およびＲ２７は、独立してＨまたはＣＨ
３である。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロ
アルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、
ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されている。ある態様におい
て、Ｒ２８は、場合によりＯＨまたはＣ１～Ｃ２アルコキシにより置換されたＣ１～Ｃ４
アルキルである。ある態様において、Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。
式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ
４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ
４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキ
シ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２に
より置換されている。ある態様において、それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ
またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合
によりＯＨまたはＣ１～Ｃ２アルコキシにより置換されている。ある態様において、それ
ぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルである。
式（Ｖ）の化合物において、ｍは、０、１または２である。ある態様において、ｍは、
２である。
式（Ｖ）の化合物において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある態様において
、ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。ある態様において、ｎは、１または２で
ある。
式（Ｖ）の化合物において、ｐは、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計
は、１～４の整数である。ある態様において、ｐは、２である。他の態様において、ｐは
、１である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
式（Ｖ）の化合物において、ｑは、０、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの
合計は、１～４の整数である。ある態様において、ｑは、１である。他の態様において、
ｑは、０である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
ある態様において、ｐは、２であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、
１であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、０であ
る。さらなる態様において、ｐおよびｑの合計は、１～３の整数である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（Ｖ－Ｃ）
もしくは（Ｖ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ１は、Ｃｌ
であり；Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルで
あり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで
前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、ここでＲ２０は
、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であ
り；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；
Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；または
Ｑは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４ア
ルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、
１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（Ｖ－Ｃ）
もしくは（Ｖ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ１は、Ｃｌ
であり；Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５であり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキルで
あり；またはＲ３は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで
前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；Ｒ２０は、ＯＨ
であり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであ
り；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ま
たはＱは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ
４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑ
は、１である。
好ましい態様において、本発明は、式（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（Ｖ－Ｃ）も
しくは（Ｖ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ１は、
Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；Ｖは、ＣＲ４で
あり；Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ
２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ
７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、
Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１で
ある。
別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（Ｖ－Ｃ
）もしくは（Ｖ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ１
は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；Ｖは、ＣＲ
４であり；Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここ
でＲ２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり
；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑ
は、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アル
キルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１
である。
特定の態様において、本発明は、式（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（Ｖ－Ｃ）もし
くは（Ｖ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ１は、Ｃ
ｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり；Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて場合
により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有す
る５～７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換されてお
り；それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；Ｘは、Ｃ
Ｒ６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８
であり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ１
１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり
；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（Ｖ－Ｃ）
もしくは（Ｖ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ１は、Ｃｌ
であり；Ｕは、ＣＲ３であり、Ｖは、ＮＲ５であり；Ｒ３は、Ｒ５とまとめられて場合に
より環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する
５～７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換されており
；それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；Ｘは、ＣＲ
６であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ８で
あり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ１１
であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｉ
Ｖ－Ｃ）もしくは（ＩＶ－Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または式（Ｖ
）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（Ｖ－Ｃ）もしくは（Ｖ－Ｄ）の化合物もしくはその薬学
的に許容可能な塩を提供する：Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；Ｕは、ＮＲ２であり、かつ
Ｖは、ＣＲ４であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキルもしく
は３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ２は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ４Ｈ９
、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２もしくはオキセタ
ン－３－イルであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ１
～Ｃ４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３もしくはＮ（ＣＨ３）２により
置換されており；またはＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＮＨ２であり；またはＲ２は、Ｒ４とまとめられて
場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含
有する５～７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換され
ており；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｘ
は、ＣＲ６であり；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｚは、ＣＲ８であ
り；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ１１であり；Ｒ１１
は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつ
Ｒ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｉ
Ｖ－Ｃ）もしくは（ＩＶ－Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または式（Ｖ
）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（Ｖ－Ｃ）もしくは（Ｖ－Ｄ）の化合物もしくはその薬学
的に許容可能な塩を提供する：Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；Ｕは、ＣＲ３であり、かつ
Ｖは、ＮＲ５であり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキルもしく
は３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ３は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ４Ｈ９
、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２もしくはオキセタ
ン－３－イルであり；Ｒ５は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり；またはＲ５は、Ｈ
もしくはＣＨ３であり；またはＲ３は、Ｒ５とまとめられて場合により環員としてＮＲ２
４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式環を
形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換されており；Ｘは、ＣＲ６であり
；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；Ｙは、ＣＲ７であり；Ｚは、ＣＲ８であり；Ｒ７およびＲ
８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；Ｑは
、ＮＲ１１であり；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；かつＲ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル
であり；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ
２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ
２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されてい
る。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｒ１は、Ｈである。他の態様において
、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。他の態様において、Ｒ１は、Ｃｌである。さらなる態様
において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここ
でそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によ
りＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ１は、ＣＨ３であり
、場合によりＲ２０により置換されている。特定の態様において、Ｒ１は、ＣＨ３である
。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺを含む環系は、
縮合ビアリール環系である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３である。ある
態様において、Ｕは、ＮＲ２である。他の態様において、Ｕは、ＣＲ３である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、Ｎまたは
ＣＲ４であり；かつＶは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５である。一部のそのような態様
において、Ｖは、ＣＲ４である。他のそのような態様において、Ｖは、Ｎである。さらな
るそのような態様において、Ｖは、ＮＲ５である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ６またはＮである。ある態様
において、Ｘは、ＣＲ６である。他の態様において、Ｘは、Ｎである。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ７またはＮである。ある態様
において、Ｙは、ＣＲ７である。他の態様において、Ｙは、Ｎである。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ８またはＮである。ある態様
において、Ｚは、ＣＲ８である。他の態様において、Ｚは、Ｎである。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７で
あり、Ｚは、ＣＲ８である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつ
Ｖは、ＣＲ４である。他のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、Ｎ
である。さらに他のそのような態様において、Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５で
ある。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ７であり
、かつＺは、ＣＲ８である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、Ｎであり
、かつＺは、ＣＲ８である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７で
あり、かつＺは、Ｎである。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、か
つＺは、ＣＲ８である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、Ｎであり
、かつＺは、Ｎである。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ７であり
、かつＺは、Ｎである。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、
Ｎである。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４であ
る。他のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、Ｎである。さらに他
のそのような態様において、Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のさらなる態様において、Ｘ、ＹおよびＺの２つは、Ｎであ
る。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４である。他
のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、Ｎである。さらに他のその
ような態様において、Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ
２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ
２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されてい
る。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｒ１は、Ｈである。他の態様において
、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。他の態様において、Ｒ１は、Ｃｌである。さらなる態様
において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここ
でそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によ
りＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ１は、ＣＨ３、場合
によりＲ２０により置換されている。特定の態様において、Ｒ１は、ＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺを含む環系は、
縮合ビアリール環系である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３である。ある
態様において、Ｕは、ＮＲ２である。他の態様において、Ｕは、ＣＲ３である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｖは、ＵがＮＲ２である場合、Ｎまたは
ＣＲ４であり；かつＶは、ＵがＣＲ３である場合、ＮＲ５である。一部のそのような態様
において、Ｖは、ＣＲ４である。他のそのような態様において、Ｖは、Ｎである。さらな
る態様において、Ｖは、ＮＲ５である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ６またはＮである。ある態様
において、Ｘは、ＣＲ６である。他の態様において、Ｘは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ７またはＮである。ある態様
において、Ｙは、ＣＲ７である。他の態様において、Ｙは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ８またはＮである。ある態様
において、Ｚは、ＣＲ８である。他の態様において、Ｚは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７で
あり、かつＺは、ＣＲ８である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、
かつＶは、ＣＲ４である。他のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは
、Ｎである。さらに他のそのような態様において、Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ
５である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ７であり
、かつＺは、ＣＲ８である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、Ｎであり
、かつＺは、ＣＲ８である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７で
あり、かつＺは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、か
つＺは、ＣＲ８である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、Ｎであり
、かつＺは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ７であり
、かつＺは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、
Ｎである。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４であ
る。他のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、Ｎである。さらに他
のそのような態様において、Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のさらなる態様において、Ｘ、ＹおよびＺの２つは、Ｎであ
る。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、ＣＲ４である。他
のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ２であり、かつＶは、Ｎである。さらに他のその
ような態様において、Ｕは、ＣＲ３であり、かつＶは、ＮＲ５である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のそれぞれの特定の態様にお
いて、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺを含む縮合ビアリール環系は、以下の縮合ビアリール環系
からなる群から選択され：
Figure 2022120096000016
Figure 2022120096000017
ここで、＊は、ピリミジン環またはピリジン環への結合の点を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本明細書でさらに定義される通りである。
別の側面において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2022120096000018
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ２３、Ｑ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＩ）に関して定義さ
れた通りであり；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ３０、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＶ）に関して定
義された通りである。
特定の態様において、本発明は、式（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－
Ｃ）もしくは（ＶＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ２３およびｎは、式（ＩＩ）に関して定義された通りであ
る。
他の態様において、本発明は、式（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｃ
）もしくは（ＶＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ３０、ｍおよびｎは、式（ＩＶ）に関して定義された通り
である。
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－
Ｃ）もしくは（ＶＩ－Ｄ）：
Figure 2022120096000019
またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有す
る。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側
面または態様と一致しない式（ＶＩ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側
面または態様と一致しない式（ＶＩ）の化合物にも適用可能である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（Ｖ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＶＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７で
あり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合に
よりＲ２０により置換されており、ここでＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈで
あり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ１１
であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（Ｖ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＶＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、Ｃｌであり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ３は、ｉ－Ｃ３Ｈ７で
あり；Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合に
よりＲ２０により置換されており；Ｒ２０は、ＯＨであり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、
Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ
１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであ
り；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
好ましい態様において、本発明は、式（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ
－Ｃ）もしくは（ＶＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで
：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；Ｒ４は、場合によりＲ２０
により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；Ｒ６は、Ｆ
であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；
ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
別の好ましい態様において、本発明は、式（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（
ＶＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、こ
こで：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；Ｒ４は、場合によりＲ
２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；Ｒ６は
、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ１
１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり
；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（Ｖ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＶＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル
もしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ２は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ
４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２もしくはオ
キセタン－３－イルであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記
のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３もしくはＮ（ＣＨ３）２
により置換されており；またはＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ１１であり；Ｒ１１は、
ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１
０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（Ｖ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＶＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル
もしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ２は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ
４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２もしくはオ
キセタン－３－イルであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記
のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３もしくはＮ（ＣＨ３）２
により置換されており；またはＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＮＨ２であり；またはＲ２は、Ｒ４とまとめ
られて場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原
子を含有する５～７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置
換されており；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨ
であり；Ｑは、ＮＲ１１であり；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４
アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは
、１である。
別の側面において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2022120096000020
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５～Ｒ２３、Ｑ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＩ）に関して定義された通
りであり；または
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５～Ｒ３０、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＶ）に関して定義され
た通りである。
特定の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（
ＶＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し
、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ２３およびｎは、式（ＩＩ）に関して定義された通りであ
る。
他の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（Ｖ
ＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ３０、ｍおよびｎは、式（ＩＶ）に関して定義された通り
である。
ある態様において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（
ＶＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩ－Ｄ）：
Figure 2022120096000021
またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有す
る。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側
面または態様と一致しない式（ＶＩＩ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側
面または態様と一致しない式（ＶＩＩ）の化合物にも適用可能である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）
、（ＶＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ３は、ｉ－
Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキル
は、場合によりＲ２０により置換されており；Ｒ２０は、ＯＨであり；Ｒ６は、Ｆであり
；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；または
Ｑは、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４ア
ルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、
１である。
好ましい態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、
（ＶＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供
し、ここで：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；Ｒ５は、場合に
よりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；
Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、
Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１で
ある。
別の好ましい態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ
）、（ＶＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を
提供し、ここで：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；Ｒ５は、場
合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであ
り；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑ
は、ＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アル
キルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１
である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）
、（ＶＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ３は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ
７、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２
もしくはオキセタン－３－イルであり；Ｒ５は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
またはＲ５は、ＨもしくはＣＨ３であり；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；Ｒ７およびＲ８は
、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ１１であり；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であ
り；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；
ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）
、（ＶＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ３は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ
７、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２
もしくはオキセタン－３－イルであり；Ｒ５は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
またはＲ５は、ＨもしくはＣＨ３であり；またはＲ３は、Ｒ５とまとめられて場合により
環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～
７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ２１により置換されており；Ｒ
６は、ＨまたはＦであり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｎ
Ｒ１１であり；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
別の側面において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022120096000022
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６～Ｒ２３、Ｑ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＩ）に関して定義された通
りであり；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６～Ｒ３０、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＶ）に関して定義され
た通りである。
特定の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能
な塩を提供し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ２３およびｎは、式（ＩＩ）に関して定義された通りであ
る。
他の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な
塩を提供し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ３０、ｍおよびｎは、式（ＩＶ）に関して定義された通り
である。
ある態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩＩ－Ｂ
）、（ＶＩＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩＩ－Ｄ）：
Figure 2022120096000023
またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有す
る。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側
面または態様と一致しない式（ＶＩＩＩ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側
面または態様と一致しない式（ＶＩＩＩ）の化合物にも適用可能である。
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩＩ－Ｂ）、
（ＶＩＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を
提供し、ここで：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１
～Ｃ５アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨであり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈで
あり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ１１
であり；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、
０であり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩＩ
－Ｂ）、（ＶＩＩＩ－Ｃ）もしくは（ＶＩＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可
能な塩を提供する：Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～
Ｃ５フルオロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ２は、ＣＨ３、
ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ
２ＣＨＦ２もしくはオキセタン－３－イルであり；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；Ｒ７およ
びＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ１１であ
り；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０で
あり、かつＲ１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。
式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の特定の態様において、Ｑを含む環は、以下の環からなる群か
ら選択され：
Figure 2022120096000024
ここで、＊は、２－アミノ置換基への結合の点を表わす。
式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の特定の態様において、Ｑを含む環は、以下の環からなる群か
ら選択され：
Figure 2022120096000025
Figure 2022120096000026
ここで、＊は、２－アミノ置換基への結合の点を表わす。
式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の特定の態様において、Ｑを含む環は、以下の環からなる群か
ら選択され：
Figure 2022120096000027
ここで、＊は、２－アミノ置換基への結合の点を表わす。
式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の特定の態様において、Ｑを含む環は、以下の環からなる群か
ら選択され：
Figure 2022120096000028
ここで、＊は、２－アミノ置換基への結合の点を表わす。
別の側面において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物：
Figure 2022120096000029
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ１１、Ｒ１４～Ｒ２３およびｎは、式（ＩＩ）に関して定
義された通りであり；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ１１、Ｒ１４～Ｒ３０、ｍおよびｎは、式（ＩＶ）に関し
て定義された通りである。
ある態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を
提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ１１、Ｒ１４～Ｒ２３およびｎは、式（ＩＩ
）に関して定義された通りである。
置換基が式（ＩＩ）に関して定義された通りである式（ＩＸ）の態様において、本発明
は、式（ＩＸ）の化合物
Figure 2022120096000030
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
は、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロア
ルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキ
ルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつ
それぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によ
りＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アル
キル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロア
ルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２
０により置換されており；
それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３であり；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
かつ
ｎは、０、１、２、３または４である。
他の態様において、本発明は、式（ＩＸ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６～Ｒ１１、Ｒ１４～Ｒ２３およびｎは、式（Ｉ
Ｖ）に関して定義された通りである。
置換基が式（ＩＶ）に関して定義された通りである式（ＩＸ）の態様において、本発明
は、式（ＩＸ’）の化合物：
Figure 2022120096000031
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
は、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロア
ルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキ
ルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつ
それぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によ
りＲ２１により置換されており；かつ
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アル
キル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロア
ルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており；または
Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから
選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式環を形成しており、その環は、場
合によりＲ２１により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２
０により置換されており；
それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３であり；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、それは、場合によりＦまたはＯＨにより置換されており；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ２５、Ｓ
Ｏ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＲ２８、ＣＯＯＲ２８またはＣＯＮＲ２９Ｒ３０であり；
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ２６およびＲ２７は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ
、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３ま
たはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、０、１、２、３または４である。
ある態様において、式（ＩＸ）または（ＩＸ’）の化合物は、式（ＩＸ－Ａ）、（ＩＸ
－Ｂ）、（ＩＸ－Ｃ）もしくは（ＩＸ－Ｄ）または式（ＩＸ’－Ａ）、（ＩＸ’－Ｂ）、
（ＩＸ’－Ｃ）もしくは（ＩＸ’－Ｄ）：
Figure 2022120096000032
またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有す
る。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側
面または態様と一致しない式（ＩＸ）、（ＩＸ－Ａ）、（ＩＸ－Ｂ）、（ＩＸ－Ｃ）また
は（ＩＸ－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＸ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＩＸ－Ａ
）、（ＩＸ－Ｂ）、（ＩＸ－Ｃ）または（ＩＸ－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ）、（ＩＸ－Ａ）、（ＩＸ－Ｂ）、（Ｉ
Ｘ－Ｃ）もしくは（ＩＸ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７で
あり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合に
よりＲ２０により置換されており、ここでＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈで
あり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４
は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
好ましい態様において、本発明は、式（ＩＸ）、（ＩＸ－Ａ）、（ＩＸ－Ｂ）、（ＩＸ
－Ｃ）もしくは（ＩＸ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで
：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ
７であり；Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここ
でＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ
３）２であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨ
であり；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは、
０であり、かつＲ１０は、存在しない。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ）、（ＩＸ－Ａ）、（ＩＸ－Ｂ）、（Ｉ
Ｘ－Ｃ）もしくは（ＩＸ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル
もしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ２は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ
４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２もしくはオ
キセタン－３－イルであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記
のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３もしくはＮ（ＣＨ３）２
により置換されており；またはＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存
在せず；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；かつＲ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ）、（ＩＸ－Ａ）、（ＩＸ－Ｂ）、（Ｉ
Ｘ－Ｃ）もしくは（ＩＸ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；Ｒ４は、ＨまたはＣ１～Ｃ４ア
ルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されて
おり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；Ｒ１１は
、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；かつＲ２０は、ＯＨであ
る。
式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側
面または態様と一致しない式（ＩＸ’）、（ＩＸ’－Ａ）、（ＩＸ’－Ｂ）、（ＩＸ’－
Ｃ）または（ＩＸ’－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＸ’）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＩＸ’
－Ａ）、（ＩＸ’－Ｂ）、（ＩＸ’－Ｃ）または（ＩＸ’－Ｄ）の化合物にも適用可能で
ある。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ’）、（ＩＸ’－Ａ）、（ＩＸ’－Ｂ）
、（ＩＸ’－Ｃ）もしくは（ＩＸ’－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオ
ロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ２は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ
７、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２
もしくはオキセタン－３－イルであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３もしくはＮ（
ＣＨ３）２により置換されており；またはＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＮＨ２であり；またはＲ２は、Ｒ
４とまとめられて場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追
加の複素原子を含有する５～７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ２
１により置換されており；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ
９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在せず；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４
であり；かつＲ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ’）、（ＩＸ’－Ａ）、（ＩＸ’－Ｂ）
、（ＩＸ’－Ｃ）もしくは（ＩＸ’－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ４Ｈ９、
ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２もしくはオキセタン
－３－イルであり；Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＮＨ２であり；またはＲ２は、Ｒ４とまとめられて場合
によりＲ２１により置換された５員複素環式環を形成しており；それぞれのＲ２１は、独
立してＦ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり
；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；ｎは、０であ
り、かつＲ１０は、存在せず；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；かつＲ１４は、ＣＨ３で
ある。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ’）、（ＩＸ’－Ａ）、（ＩＸ’－Ｂ）
、（ＩＸ’－Ｃ）もしくは（ＩＸ’－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；Ｒ４は、ＨまたはＣ
１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により
置換されており；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり
；Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；かつＲ２０は
、ＯＨである。
別の側面において、本発明は、式（Ｘ）の化合物：
Figure 2022120096000033
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
は、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロア
ルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキ
ルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつ
それぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によ
りＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アル
キル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロア
ルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３であり；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
かつ
ｎは、０、１、２、３または４である。
別の側面において、本発明は、式（ＸＩ）の化合物：
Figure 2022120096000034
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキル
は、場合によりＲ２０により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロア
ルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキ
ルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつ
それぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によ
りＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アル
キル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロア
ルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており；または
Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて、場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍか
ら選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式環を形成していることができ、
その環は、場合によりＲ２１により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、こ
こでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ア
ルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されてお
り；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオ
ロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３であり；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキルもしくはＣ１～Ｃ
２フルオロアルキルであり；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ２５、Ｓ
Ｏ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＲ２８、ＣＯＯＲ２８またはＣＯＮＲ２９Ｒ３０であり；
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ２６およびＲ２７は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれ
ぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ
、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３ま
たはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４
フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、０、１、２、３または４である。
ある態様において、式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、
（Ｘ－Ｃ）もしくは（Ｘ－Ｄ）もしくは（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩ－Ｃ）もし
くは（ＸＩ－Ｄ）：
Figure 2022120096000035
またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有す
る。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側
面または態様と一致しない式（Ｘ）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）または（Ｘ－
Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（Ｘ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（Ｘ－Ａ）、
（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）または（Ｘ－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｘ）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）
もしくは（Ｘ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ１は、Ｃｌ
であり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ４
は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０
により置換されており、ここでＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８
は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
好ましい態様において、本発明は、式（Ｘ）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）も
しくは（Ｘ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ１は、
Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；
Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は
、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であ
り；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；ｎ
は、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｘ）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）
もしくは（Ｘ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ１は、Ｆま
たはＣｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキルもしくは３
～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ２は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ４Ｈ９、ｓ
－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２もしくはオキセタン－
３－イルであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ
４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３もしくはＮ（ＣＨ３）２により置換
されており；またはＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２もしくはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ６は、ＨまたはＦであり；
Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ１
０は、存在しない。
式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側
面または態様と一致しない式（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩ－Ｃ）また
は（ＸＩ－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（ＸＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＸＩ－Ａ
）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩ－Ｃ）または（ＸＩ－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（Ｘ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＸＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７で
あり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合に
よりＲ２０により置換されており、ここでＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈで
あり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在し
ない。
好ましい態様において、本発明は、式（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩ
－Ｃ）もしくは（ＸＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで
：Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ
７であり；Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここ
でＲ２０は、ＯＨであり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ
３）２であり；Ｒ６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨ
であり；ｎは、０であり、かつＲ１０は、存在しない。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（Ｘ
Ｉ－Ｃ）もしくは（ＸＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ
１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル
もしくは３～６員ヘテロシクリルであり；またはＲ２は、ＣＨ３、ｉ－Ｃ３Ｈ７、ｉ－Ｃ
４Ｈ９、ｓ－Ｃ４Ｈ９、ｔ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２もしくはオ
キセタン－３－イルであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記
のＣ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３もしくはＮ（ＣＨ３）２
により置換されており；またはＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２もしくはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ６は、Ｈまたは
Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ９は、ＯＨであり；ｎは、０であり
、かつＲ１０は、存在しない。
別の側面において、本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物：
Figure 2022120096000036
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロア
ルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキ
ルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつ
それぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によ
りＲ２１により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキ
シ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ ２、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロ
アルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており、それぞれの前記のＣ３～Ｃ８シ
クロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されており
、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、かつそれぞれのＲｂは、独立してＨまたはＣ１～
Ｃ２アルキルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フ
ルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり；
Ｑは、Ｏであり；または
Ｑは、ＮＲ１１であり；
Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ１４またはＣＯＲ１７であり；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアル
キルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル
およびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつそ
れぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合により
Ｒ２１により置換されており；
それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアル
コキシ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリ
ルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシク
リルは、場合によりＲ２１により置換されており；
それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル
、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコ
キシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ
、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フル
オロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここ
でそれぞれの前記のＣ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３フルオロアルキルは、場合によ
りさらにＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシにより置換
されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシク
リルは、場合によりさらにＦ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシにより置換されており；
または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環
を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキ
ル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロア
ルコキシにより置換されている。
ある態様において、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（
ＸＩＩ－Ｃ）もしくは（ＸＩＩ－Ｄ）：
Figure 2022120096000037
またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有す
る。
式（Ｉ）～（ＸＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、その
ような側面または態様と一致しない式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（
ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（ＸＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＸＩＩ
－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ）の化合物にも適用可能で
ある。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ａは、Ｎである。式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ
）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ）のある態様において、Ａは、ＣＨである。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ｒ１は、Ｃｌである。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルまたはＣ１～Ｃ５フルオロアルキル
であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキル
は、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ２は、
Ｃ１～Ｃ５アルキルである。特定の態様において、Ｒ２は、イソプロピルである。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ｒ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリ
ルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシク
リルは、場合によりＲ２１により置換されている。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル
、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの
前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよび
Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されている。
一部のそのような態様において、Ｒ２０は、ＯＨである。ある態様において、Ｒ４は、
場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ２０は、ＯＨで
ある。特定の態様において、Ｒ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３またはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２
である。
他のそのような態様において、Ｒ２０は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘ
テロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員
ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されている。一部のそのような態様にお
いて、Ｒ４は、場合によりＲ２０により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここでＲ
２０は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞ
れの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２
１により置換されている。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ ２であり、Ｒａは、Ｃ１
～Ｃ２アルキルであり、それぞれのＲｂは、独立してＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルである
。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリ
ルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシク
リルは、場合によりＲ２１により置換されている。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ｒ６は、Ｆである。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨまたはＦである。一部のそのよう
な態様において、Ｒ７およびＲ８は、Ｈである。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ｑは、Ｏである。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ－Ｃ）または（ＸＩＩ－Ｄ
）のある態様において、Ｑは、ＮＲ１１である。一部のそのような態様において、Ｒ１１
は、ＳＯ２Ｒ１４である。一部のそのような態様において、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキ
ルである。一部のそのような態様において、Ｒ１１は、ＣＯＲ１７である。一部のそのよ
うな態様において、Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルで
あり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは
、場合によりＲ２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ１７は、
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記
のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により
置換されている。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）
、（ＸＩＩ－Ｃ）もしくは（ＸＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ａは、Ｎであり；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；ま
たはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ
１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、ここでＲ２０は、ＯＨで
あり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｒ６
は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；かつＱは、Ｏである。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）
、（ＸＩＩ－Ｃ）もしくは（ＸＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ａは、Ｎであり；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；ま
たはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記のＣ
１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、ここでＲ２０は、ＯＨで
あり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｒ６
は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｑは、ＮＲ１１であり；Ｒ１１は
、ＳＯ２Ｒ１４であり；かつＲ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）
、（ＸＩＩ－Ｃ）もしくは（ＸＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ａは、ＣＨであり；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；
またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記の
Ｃ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、ここでＲ２０は、ＯＨ
であり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｒ
６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；かつＱは、Ｏである。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好
ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）
、（ＸＩＩ－Ｃ）もしくは（ＸＩＩ－Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提
供する：Ａは、ＣＨであり；Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５アルキルであり；
またはＲ２は、ｉ－Ｃ３Ｈ７であり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、ここで前記の
Ｃ１～Ｃ４アルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、ここでＲ２０は、ＯＨ
であり；またはＲ４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり；Ｒ
６は、Ｆであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ８は、Ｈであり；Ｑは、ＮＲ１１であり；Ｒ１１
は、ＳＯ２Ｒ１４であり；かつＲ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
別の側面において、本発明は、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩からなる
群から選択される化合物を提供する：
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロ
パン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミ
ノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イ
ル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（
メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
４－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル）
－５－フルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリミジン－２－アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－エチル－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロ
パン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミ
ノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベ
ンゾトリアゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニ
ル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イ
ル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－５－メチルピリミジン－２－イル｝アミ
ノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イ
ル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－５－メトキシピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イ
ル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－５－（プロパン－２－イル）ピリミジン
－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（オキ
セタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル
）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－
２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［１－（アゼチジン－３－イル）－４－フルオロ－２－
メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－５－フルオロピリミジン－２－イル｝
アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［４－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－
６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル］アミノ｝－１－（メタンスルホニル）
ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［２－メチル－１－（プロパン－２－イ
ル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（
メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）ピペリジン－３－オール；
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル
｝アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］エタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［４－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズ
イミダゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル］アミノ｝－１－（メタ
ンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）－１－メチルピペリジン－３－オール；
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール；
１，５－アンヒドロ－３－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（１Ｒ）－１
－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－
イル｝ピリミジン－２－イル）アミノ］－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトー
ル；
１，５－アンヒドロ－３－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（１Ｓ）－１
－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－
イル｝ピリミジン－２－イル）アミノ］－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトー
ル；
（２Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［４－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオ
ロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル）－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ
｝－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシプロパン－１－オン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプ
ロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イ
ル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オー
ル；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（１Ｒ）－１－ヒ
ドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル
｝ピリミジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール
；および
１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキ
シプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６
－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチト
ール。
別の側面において、本発明は、Ａ１～Ａ９４、Ｂ１～Ｂ２、Ｃ１～Ｃ２、Ｄ１～Ｄ６、
Ｅ１、Ｆ１～Ｆ３３、Ｇ１およびＨ１～Ｈ１１（境界を含む）またはその薬学的に許容可
能な塩を含む本明細書で提供される実施例において例示される化合物からなる群から選択
される化合物を提供する。
別の側面において、本発明は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－フル
オロ－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリミジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホ
ニル）ピペリジン－３－オールまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の側面において、本発明は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－フル
オロ－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリミジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホ
ニル）ピペリジン－３－オールを提供する。
別の側面において、本発明は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－フル
オロ－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリミジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホ
ニル）ピペリジン－３－オールの薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の側面において、本発明は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－
フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデ
オキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトールまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の側面において、本発明は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－
フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデ
オキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトールを提供する。
別の側面において、本発明は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－
フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデ
オキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトールの薬学的に許容可能な塩を提供する。
“医薬組成物”は、有効成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの１種類以上および少なくとも１種類の薬学的に
許容可能なキャリヤーまたは賦形剤の混合物を指す。ある態様において、医薬組成物は、
２種類以上の薬学的に許容可能なキャリヤーおよび／または賦形剤を含む。他の態様にお
いて、医薬組成物は、さらに少なくとも１種類の追加の抗癌療法剤を含む。
一側面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬
学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様におい
て、医薬組成物は、２種類以上の薬学的に許容可能なキャリヤーおよび／または賦形剤を
含む。
ある態様において、医薬組成物は、さらに少なくとも１種類の追加の抗癌療法剤を含む
。一部のそのような態様において、組み合わせは、相加的抗癌作用、相加的抗癌作用より
も大きい抗癌作用、または相乗的抗癌作用を提供する。
用語“相加的”は、２種類の化合物、構成要素または標的化された薬剤の組み合わせの
結果がそれぞれの化合物、構成要素または標的化された薬剤個々の合計より大きくないこ
とを意味するために用いられる。
用語“相乗作用”または“相乗的”は、２種類の化合物、構成要素または標的化された
薬剤の組み合わせの結果がそれぞれの化合物、構成要素または標的化された薬剤個々の合
計より大きいことを意味するために用いられる。処置されている疾患、病気または障害に
おけるこの向上は、“相乗的”作用である。“相乗的な量”は、“相乗的”が本明細書に
おいて定義されているように、結果として相乗的作用をもたらす２種類の化合物、構成要
素または標的化された薬剤の組み合わせの量である。
１種類または２種類の構成要素の間の相乗的相互作用、作用に関する最適範囲および作
用に関する各構成要素の絶対的用量範囲の決定は、処置を必要とする患者に対する異なる
用量範囲および／または用量比にわたる構成要素の投与によって決定的に測定されること
ができる。しかし、インビトロモデルまたはインビボモデルでの相乗的作用の観察は、ヒ
トおよび他の種における作用を予測することができ、本明細書に記載されるように、相乗
的作用を測定するためのインビトロモデルまたはインビボモデルが、存在する。そのよう
な研究の結果は、例えば薬物動態学的および／または薬力学的方法の適用によってヒトお
よび他の種において必要とされる有効用量および血漿中濃度の比の範囲ならびに絶対用量
および血漿中濃度を予測するために使用されることもできる。
別途示されない限り、本明細書における本発明の化合物への全ての言及は、その多形、
立体異性体および同位体標識されたバージョンを含め、その塩、溶媒和物、水和物および
錯体への言及ならびにその塩の溶媒和物、水和物および錯体への言及を含む。
本発明の化合物は、例えば本明細書で提供される式の１つの化合物の酸付加塩類および
塩基付加塩類のような薬学的に許容可能な塩類の形態で存在することができる。本明細書
で使用される際、用語“薬学的に許容可能な塩”は、親化合物の生物学的有効性および特
性を保持する塩類を指す。句“薬学的に許容可能な塩（類）”は、本明細書で使用される
際、別途示されない限り、本明細書で開示される式の化合物中に存在することができる酸
性または塩基性基の塩類を含む。
例えば、本質的に塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多
様な塩類を形成することができる。そのような塩類は動物への投与に関して薬学的に許容
可能でなければならないが、実際には、最初に本発明の化合物を薬学的に許容されない塩
として反応混合物から単離し、次いでアルカリ性試薬での処理により後者を単純に変換し
て遊離塩基化合物に戻し、その後後者の遊離塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩に変換す
ることが、しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩類は、水性溶媒媒体中また
はメタノールもしくはエタノールのような適当な有機溶媒中で、実質的に当量の選択され
た鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することによって調製されることができる。溶媒
を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。所望の酸塩は、有機溶媒中の遊離塩基の溶液
から、適切な鉱酸または有機酸をその溶液に添加することにより沈殿させることもできる
。
非毒性の酸付加塩類、すなわち薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩類、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸
塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルク
ロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩を形成
するそれらのそのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類を調製するために
使用されることができる酸。
塩の例は、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（例えばクロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメト
キシ安息香酸塩）、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、
ブチン－１，４－ジオエート、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カ
プロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン
酸二水素塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、エチルコハク酸塩
、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸
塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘプタン
酸塩、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水
素酸塩、塩酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イセチオン酸（ｉｓｏ
ｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メ
チル硫酸塩、リン酸一水素塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸
塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エ
ンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フ
ェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、
サリチル酸塩、ステアリン酸、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スル
ホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩および吉草酸
塩を含むが、それらに限定されない。
適切な塩類の例示的な例は、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン、アンモニア
、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンならびに環状アミン、例えばピペリジ
ン、モルホリンおよびピペラジンに由来する有機塩類、ならびにナトリウム、カルシウム
、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由
来する無機塩類を含む。
アミノ基のような塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及された酸に加えて、
様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩類を形成することができる。
あるいは、本質的に酸性である有用な化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオン
と塩基塩類を形成することができる可能性がある。そのような塩類の例は、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属塩類、特にナトリウムおよびカリウム塩類を含む。これらの塩類
は、全て従来の技法によって調製される。本発明の薬学的に許容可能な塩基塩類を調製す
るための試薬として使用される化学塩基は、本明細書における酸性化合物と非毒性の塩基
塩類を形成する化学塩基である。これらの塩類は、あらゆる適切な方法、例えば遊離酸の
無機塩基または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属
水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等による処理により調製されることができる。
これらの塩類は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容可能な陽イオンを含有する
水溶液で処理し、次いで結果として得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発させて乾燥さ
せることにより調製されることもできる。あるいは、それらは、酸性化合物および所望の
アルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を一緒に混合し、次いで結果として得
られた溶液を前と同じ方法で蒸発させて乾燥させることにより調製されることもできる。
どちらの場合も、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、
好ましくは化学量論量の試薬が利用される。
本質的に酸性である本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基塩類を調製するための試
薬として使用されることができる化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基塩類を形
成する化学塩基である。そのような非毒性の塩基塩類は、そのような薬理学的に許容可能
な陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびア
ルカリ土類金属陽イオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）に由来する塩基塩類、
アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩類、例えばＮ－メチルグルカミン－（メグルミン
）、ならびに薬学的に許容可能な有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の
塩基塩類を含むが、それらに限定されない。
酸および塩基のヘミ塩類、例えばヘミサルフェートおよびヘミカルシウム塩類が、形成
されることもできる。
適切な塩類に関する総説に関して、Handbook of Pharmaceutical
Salts: Properties,
Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)を参照。本発明の化合物
の薬学的に許容可能な塩類を作製するための方法ならびに塩の形態および遊離塩基形態の
相互変換の方法は、当業者には既知である。
本発明の塩類は、当業者に既知の方法に従って調製されることができる。本発明の化合
物の薬学的に許容可能な塩は、化合物の溶液および所望の酸または塩基を適宜一緒に混合
することによって容易に調製されることができる。塩は、溶液から沈殿し、濾過により収
集されることができ、または溶媒の蒸発により回収されることもできる。塩におけるイオ
ン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで様
々であることができる。
塩基性官能性を有する遊離塩基形態の本発明の化合物は、化学量論的過剰量の適切な酸
で処理することにより酸付加塩類に変換されることができることは、当業者には理解され
るであろう。本発明の化合物の酸付加塩類は、典型的には水性溶媒の存在下で、約０℃～
約１００℃の温度で、化学量論的過剰量の適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸化
ナトリウムで処理することにより、対応する遊離塩基に再変換されることができる。遊離
塩基形態は、有機溶媒による抽出のような従来の手段によって単離されることができる。
加えて、本発明の化合物の酸付加塩類は、差異のある塩類の溶解度、酸の揮発性もしくは
酸性を利用して、または適切に装填されたイオン交換樹脂で処理することにより交換され
ることができる。例えば、交換は、本発明の化合物の塩の、出発塩の酸構成要素よりも低
いｐＫの酸のわずかな化学量論的過剰量との反応により影響を受け得る。この変換は、典
型的には約０℃～手順のための媒体として使用されている溶媒の沸点の温度で実施される
。類似の交換が、典型的には遊離塩基形態の中間性（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｃｙ）を介し
て、塩基付加塩類に関して可能である。
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水
が強固に結合している場合、複合体は、湿度に依存しない十分に定義された化学量論を有
するであろう。しかし、チャンネル溶媒和物（ｃｈａｎｎｅｌ ｓｏｌｖａｔｅｓ）およ
び吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量
は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が、標準とな
るであろう。用語‘溶媒和物’は、本明細書において、本発明の化合物および１種類以上
の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使
用される。用語‘水和物’は、溶媒が水である場合に使用される。本発明に従う薬学的に
許容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体（例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－
ＤＭＳＯ）置換されることができる水和物および溶媒和物を含む。
錯体、例えばクラスレート、薬物－ホスト包接錯体も、本発明の範囲内に含まれ、ここ
で、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量
で存在する。化学量論量または非化学量論量であることができる２種類以上の有機性およ
び／または無機性構成要素を含有する薬物の錯体も、含まれる。結果として得られる錯体
は、イオン化されている、部分的にイオン化されている、またはイオン化されていないこ
とができる。そのような錯体の総説に関して、J Pharm Sci, 64 (8),
1269-1288 by Hale
blian (August 1975)を参照、その開示は、参照によりそのまま本明細書に援用される。
本発明は、本明細書で提供される式の化合物のプロドラッグにも関する。従って、それ
ら自体はほとんどまたは全く薬理活性を有しない可能性がある本発明の化合物の特定の誘
導体は、患者に投与された際に、例えば加水分解的開裂によって本発明の化合物に変換さ
れることができる。そのような誘導体は、‘プロドラッグ’と呼ばれる。プロドラッグの
使用に関するさらなる情報が、‘Pro drugs as Novel Delivery
Systems, Vol. 14, ACS
Symposium Series (T Higuchi and W Stella)および‘Bioreversible
Carriers in Drug
Design’, Pergamon Press, 1987 (編者 E B Roche, American
Pharmaceutical Associat
ion)において見付けられることができ、その開示は、参照によりそのまま本明細書に援用
される。
本発明に従うプロドラッグは、例えば本発明の化合物中に存在する適切な官能性を、例
えばH Bundgaardによる“Design
of Prodrugs”(Elsevier, 1985)において記載されてい
るような‘プロ部分（ｐｒｏ－ｍｏｉｅｔｉｅｓ）’として当業者に知られている特定の
部分で置き換えることにより生成されることができ、その開示は、参照によりそのまま本
明細書に援用される。
本発明に従うプロドラッグのいくつかの限定的でない例は、以下のプロドラッグを含む
：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能性－（ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例え
ば水素の（Ｃ１－Ｃ８）アルキルによる置換；
（ｉｉ）化合物がアルコール官能性（－ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば
水素の（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる、またはホスフェートエーテル基
による置換；および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能性（－ＮＨ２または－ＮＨＲ、ここ
で、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば一方または両方の水素の適切に代謝的
に不安定な基、例えばアミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネート等によ
る置換。
前記の例および他のプロドラッグのタイプの例に従う置換基のさらなる例は、前記の参
考文献において見付けられることができる。
最後に、特定の本発明の化合物は、それら自体が本発明の化合物の他のもののプロドラ
ッグの役目を果たすことができる。
本明細書で記載される式の化合物の代謝産物、すなわちその薬物の投与の際にインビボ
で形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で提供される式の化合物は、不斉炭素原子を有することができる。本発明の化
合物の炭素－炭素結合は、本明細書において実線（
Figure 2022120096000038
）、実線の楔（
Figure 2022120096000039
）または点線の楔（
Figure 2022120096000040
）を用いて描写され得る。不斉炭素原子への結合を描写するための実線の使用は、その炭
素原子における全ての可能な立体異性体（例えば特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等）が
含まれることを示すことが、意図されている。不斉炭素原子への結合を描写するための実
線または点線の楔のどちらかの使用は、示された立体異性体のみが含まれることが意図さ
れていることを示すことが、意図されている。本発明の化合物は、１個より多くの不斉炭
素原子を含有することができる可能性がある。それらの化合物において、不斉炭素原子へ
の結合を描写するための実線の使用は、全ての可能な立体異性体が含まれることが意図さ
れていることおよび結合した立体中心を示すことが、意図されている。例えば、別途明記
されない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラ
セミ体およびそれらの混合物として存在し得ることが、意図されている。本発明の化合物
中の１個以上の不斉炭素原子への結合を描写するための実線の使用および同じ化合物中の
他の不斉炭素原子への結合を描写するための実線または点線の楔の使用は、ジアステレオ
マーの混合物が存在していることを示すことが、意図されている。
キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマー
のような立体異性体として存在することができる。
本明細書における式の化合物の立体異性体は、本発明の化合物のシスおよびトランス異
性体、光学異性体、例えば（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性
体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体および互変異性体（１タイプより多くの異
性を示す化合物を含む）；ならびにそれらの混合物（例えばラセミ体およびジアステレオ
マー対）を含むことができる。
対イオンが光学活性である酸付加塩類もしくは塩基付加塩類、例えばｄ－乳酸塩もしく
はｌ－リジン、またはラセミ体、例えばｄｌ－酒石酸塩もしくはｄｌ－アルギニンも、含
まれる。
いずれかのラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が、可能である。第
１のタイプは、上記で言及されたラセミ化合物（真のラセミ体）であり、ここで、等モル
量の両方の鏡像異性体を含有する１種類の均質な形態の結晶が、生成される。第２のタイ
プは、ラセミ混合物またはコングロマリット（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）であり、ここ
で、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２種類の形態の結晶が、等モル量で生成される。
本発明の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示すことができる。例えば、化合
物は、エノールおよびイミン形態ならびにケトおよびエナミン形態ならびに幾何異性体な
らびにそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性形態で存在することができる。全ての
そのような互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中
で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常は１種類の互変異性体
が、優勢である。たとえ１種類の互変異性体が記載されている可能性があるとしても、本
発明は、提供される式の化合物の全ての互変異性体を含む。
加えて、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換されたビアリール
）を形成していることができる。アトロプ異性体は、分子の他の部分との立体的相互作用
の結果として分子中の単結合に関する回転が妨げられるかまたは非常に遅くなり、かつ単
結合の両端の置換基が非対称である場合に起こる配座立体異性体である。アトロプ異性体
の相互変換は、予め決定された条件下で分離および単離を可能にするのに十分に遅い。熱
ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つ以上の結合の自由回転に対
する立体障害によって決定されることができる。
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トラン
ス（またはＺ／Ｅ）異性体が、可能である。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従
来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離されることができる
。
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技法は、適切な光学的に純粋な前駆体か
らのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは超
臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラ
セミ体）の分割を含む。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適当な光学活性化合物、例えばアルコ
ール、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には酸もしくは塩基、例え
ば酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンと反応させられることができる。結果として
得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によ
って分離されることができ、ジアステレオ異性体の一方または両方が、当業者に周知の手
段により対応する純粋な鏡像異性体（単数または複数）に変換されることができる。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０～５０％、典型的には２～２
０％イソプロパノールおよび０～５％のアルキルアミン、典型的には０．１％ジエチルア
ミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不
斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化さ
れた形態で得られることができる。溶離液の濃縮は、富化された混合物を与える。
立体異性体コングロマリットは、当業者に既知の従来の技法によって分離されることが
できる；例えばE L Elielによる“Stereochemistry
of Organic Compounds”(Wiley, ニ
ューヨーク, 1994)を参照、その開示は、参照によりそのまま本明細書に援用される。
本明細書で記載された化合物の鏡像異性体純度は、鏡像異性体過剰率（ｅｅ）の観点か
ら記載されることができ、それは、試料が一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体よりも大
きい量で含有する程度を示す。ラセミ混合物は、０％のｅｅを有し、一方で単一の完全に
純粋な鏡像異性体は、１００％のｅｅを有する。同様に、ジアステレオマーの純度は、ジ
アステレオマー過剰率（ｄｅ）の観点から記載されることができる。
本発明は、提供される式の１つにおいて列挙された化合物と同一であるが、１個以上の
原子が通常天然に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有す
る原子により置き換えられているという事実に関する同位体標識された化合物も含む。
本発明の同位体標識された化合物は、一般に当業者に既知の従来の技法により、または
本明細書で記載されるプロセスに類似のプロセスにより、そうではない場合に利用される
非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて調製されることができる。
本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫
黄、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、
１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含むが、それらに限定されない。本発
明の特定の同位体標識された化合物、例えばその中に３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同
位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用
である。トリチウム標識されたもの（Ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）、すなわち３Ｈおよび炭素－
１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性に関して特に好
ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換は、より大き
い代謝安定性、例えば増大したインビボ半減期または低減した投与量の要求の結果もたら
される特定の療法的利点を与えることができ、従ってある状況において好ましい可能性が
ある。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わ
りに同位体標識された試薬を用いて下記のスキームにおいてならびに／または実施例およ
び調製において開示されている手順を実施することにより調製されることができる。
医薬的使用に関して意図されている本発明の化合物は、結晶質もしくは非晶質生成物ま
たはそれらの混合物として投与されることができる。それらは、例えば沈殿、結晶化、凍
結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥のような方法により、固体のプラグ、粉末またはフィル
ムとして得られることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥が、使用されることが
できる。
療法的方法および使用
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、単独で、または
他の療法剤もしくは緩和剤との組み合わせで投与することを含む療法的方法および使用を
提供する。
一側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖の処置のた
めの方法であって、その対象に療法上有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可
能な塩を投与することを含む方法を提供する。
別の側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖の処置の
ための方法であって、その対象にある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な
塩をある量の追加の療法剤（例えば抗癌療法剤）との組み合わせで投与することを含む方
法を提供し、その量は、合わせて前記の異常な細胞増殖の処置において有効である。
別の側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖の処置における使用のため
の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらなる側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖の処置のための本発明
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖の処置に
おける使用のための医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、本発明の化合物またはその
薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む。
別の側面において、本発明は、医薬品、特に異常な細胞増殖の処置のための医薬品とし
ての使用のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖の処置のための医薬
品の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本明細書で提供される方法の頻繁な態様において、異常な細胞増殖は、癌である。本発
明の化合物は、単剤として投与されることができ、または他の抗癌療法剤との、特に特定
の癌に関して適切な標準治療薬剤との組み合わせで投与されることができる。
ある態様において、提供される方法は、結果として以下の作用の１つ以上をもたらす：
（１）癌細胞の増殖を阻害すること；（２）癌細胞の浸潤性を阻害すること；（３）癌細
胞のアポトーシスを誘導すること；（４）癌細胞の転移を阻害すること；または（５）血
管新生を阻害すること。
別の側面において、本発明は、対象におけるＣＤＫ４によって媒介される障害の処置の
ための方法であって、その対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記
の障害、特に癌を処置するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。
本明細書で記載される化合物、組成物、方法および使用の好ましい側面および態様にお
いて、本発明の化合物は、ＣＤＫ６よりもＣＤＫ４に関して選択的である。頻繁な態様に
おいて、ＣＤＫ６に関する結合親和性は、ＣＤＫ４に関する結合親和性よりも少なくとも
１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７５倍、１００倍
または１００倍を超えて大きい。
血液毒性、例えば好中球減少症または白血球減少症におけるＣＤＫ６の潜在的な役割を
考慮すると、ＣＤＫ４選択的阻害剤は、現在の二重ＣＤＫ４／６阻害剤と比較して、より
高い投与量、連続的な投与計画の使用および／または延長された全体的な処置の時間の可
能性による向上した安全性プロファイル、向上した投与スケジュール（例えば用量の低減
または投与休止期間の必要性を低下させることによる）および／または高められた全体的
な有効性を提供し得る。好中球減少症を評価するための動物モデルは、当該技術で記載さ
れている。例えば、Fine et al. A Specific Stimulator of
Granulocyte Colony-Stimul
ating Factor Accelerates Recover from Cyclophophamide-Induced
Neutropenia in the
Mouse (1997) Blood, 90(2):795-802; Hu et al., Mechanistic
Investigation of Bone
Marrow Suppression Associated with Palbociclib and its
Differentiation from Cyt
otoxic Chemotherapies (2016), Clin. Cancer Res. 22(8):2000-2008を参照。
ＣＤＫ１、ＣＤＫ２またはＣＤＫ９のような他のＣＤＫと比較したＣＤＫ４に関する選
択性を得ることも、好ましい可能性がある。
本発明の化合物は、本明細書で記載された式のいずれかの化合物またはその薬学的に許
容可能な塩類を含む。
別の側面において、本発明は、対象において癌細胞の増殖を阻害する方法であって、そ
の対象に細胞増殖を阻害するために有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可
能な塩を投与することを含む方法を提供する。
別の側面において、本発明は、対象において癌細胞の浸潤性を阻害する方法であって、
その対象に細胞の浸潤性を阻害するために有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に
許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。
別の側面において、本発明は、対象において癌細胞におけるアポトーシスを誘導する方
法であって、その対象にアポトーシスを誘導するために有効な量の本発明の化合物または
その薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。
別の側面において、本発明は、対象において癌細胞の転移を阻害する方法であって、そ
の対象に細胞の転移を阻害するために有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容
可能な塩を投与することを含む方法を提供する。
別の側面において、本発明は、対象において血管新生を阻害する方法であって、その対
象に血管新生を阻害するために有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な
塩を投与することを含む方法を提供する。
本明細書で提供される方法の頻繁な態様において、異常な細胞増殖は、癌である。一部
のそのような態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（Ｎ
ＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮癌または腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、
腎臓癌（ＲＣＣを含む）、肝臓癌（ＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（す
なわち胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌および甲状腺癌からなる群から選択される。本明細書で
提供される方法のさらなる態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺
癌、肺癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌および胃癌からなる群から選択される。
他の態様において、癌は、例えばＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／
ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；または炎症性乳癌
を含む乳癌である。ある態様において、乳癌は、内分泌耐性乳癌、トラスツズマブもしく
はペルツズマブ耐性乳癌、またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対する一次もしくは後天性耐
性を示す乳癌である。ある態様において、乳癌は、進行性または転移性乳癌である。
ある態様において、本発明の化合物は、第一選択療法として投与される。他の態様にお
いて、本発明の化合物は、第２（またはそれ以降の）選択療法として投与される。ある態
様において、本発明の化合物は、内分泌療法剤および／またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤
による処置後に第２（またはそれ以降の）選択療法として投与される。ある態様において
、本発明の化合物は、内分泌療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＭまたはＳＥＲ
Ｄによる処置後に第２（またはそれ以降の）選択療法として投与される。ある態様におい
て、本発明の化合物は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤による処置後に第２（またはそれ以降
の）選択療法として投与される。ある態様において、本発明の化合物は、１つ以上の化学
療法計画、例えばタキサン類または白金薬剤を含む化学療法計画による処置後に第２（ま
たはそれ以降の）選択療法として投与される。ある態様において、本発明の化合物は、Ｈ
ＥＲ２標的化薬剤、例えばトラスツズマブによる処置後に第２（またはそれ以降の）選択
療法として投与される。
本明細書で用いられる際、薬物、化合物または医薬組成物の“有効投与量”または“有
効量”は、疾患、その合併症および疾患の発現の間に現れる中間的な病理学的表現型の生
化学的、組織学的および／または行動的症状を含む、あらゆる１以上の有益なまたは所望
の症状に影響を与えるために十分な量である。療法的使用に関して、“療法上有効量”は
、処置されている障害の症状の１つ以上をある程度緩和するであろう投与されている化合
物の量を指す。癌の処置に関して、療法上有効量は、（１）腫瘍の大きさを低減する、（
２）腫瘍の転移を阻害する（すなわちある程度遅らせる、好ましくは停止させる）、（３
）腫瘍の成長もしくは腫瘍の浸潤性をある程度阻害する（すなわちある程度遅らせる、好
ましくは停止させる）、（４）癌と関係する１以上の徴候もしくは症状をある程度緩和す
る（または好ましくは排除する）、（５）疾患を処置するために必要とされる他の薬物療
法の用量を減少させる、および／または（６）別の薬物療法の作用を増強する、および／
または（７）患者における疾患の進行を遅らせる作用を有する量を指す。
有効投与量は、１回以上の投与で投与されることができる。本発明の目的に関して、薬
物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、直接的または間接的のどちらかで予防的ま
たは療法的処置を成し遂げるために十分な量である。臨床的文脈において理解されるよう
に、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物または医薬組成物
と合わせて達成されることができ、またはそうでなくてもよい。
癌を有すると診断された、または有する疑いがある対象に適用される“腫瘍”は、悪性
または悪性の可能性のある新生物またはあらゆる大きさの組織塊を指し、原発性腫瘍およ
び続発性新生物を含む。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常
な成長または塊である。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血
液の癌）は、一般に固形腫瘍を形成しない（国立癌研究所、癌用語辞典）。
“腫瘍負荷”または“腫瘍量”は、体全体に分布した腫瘍性物質の総量を指す。腫瘍負
荷は、リンパ節および骨髄を含む体全体にわたるがん細胞の総数または腫瘍（単数または
複数）の大きさの合計を指す。腫瘍負荷は、当該技術で知られている様々な方法により、
例えばカリパスを使用して、または体内にある間に画像化技法、例えば超音波、骨スキャ
ン、コンピューター断層撮影（ＣＴ）もしくは磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）スキャンを使用
して決定されることができる。
用語“腫瘍の大きさ”は、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍の全体の大きさ
を指す。腫瘍の大きさは、当該技術で知られている様々な方法により、例えば腫瘍（単数
または複数）の寸法を対象からの除去の際に例えばカリパスを使用して測定することによ
り、または体内にある間に画像化技法、例えば骨スキャン、超音波、ＣＲもしくはＭＲＩ
スキャンを使用して測定することにより決定されることができる。
本明細書で用いられる際、“対象”は、ヒトまたは動物の対象を指す。特定の好ましい
態様において、対象は、ヒトである。
癌を“処置する”または“処置すること”という用語は、本明細書で用いられる際、本
発明の化合物を癌を有する対象または癌を有すると診断された対象に投与して少なくとも
１つの肯定的な療法的作用、例えば低減した癌細胞の数、低減した腫瘍の大きさ、低減し
た癌細胞の末梢器官中への浸潤の速度または低減した腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度、
そのような用語が適用される障害もしくは病気またはそのような障害もしくは病気の１以
上の症状の逆行、緩和、その進行の阻害または予防を達成することを意味する。用語“処
置”は、本明細書で用いられる際、別途示されない限り、“処置すること”が直前で定義
されたように処置する行為を指す。“処置すること”という用語は、対象の免疫賦活薬処
置および腫瘍免疫賦活薬（ｎｅｏ－ａｄｊｕｖａｎｔ）処置も含む。
本発明の目的に関して、有益な臨床結果または所望の臨床結果は、以下の１つ以上を含
むが、それらに限定されない：新生物性細胞もしくは癌性細胞の増殖を低減すること（ま
たは破壊すること）；転移もしくは新生物性細胞を抑制すること；腫瘍の大きさを縮小も
しくは減少させること；癌の寛解；癌の結果もたらされる症状を減少させること；癌に罹
患している人の生活の質を向上させること；癌を処置するために必要とされる他の薬物療
法の用量を減少させること；癌の進行を遅らせること；癌を治癒させること；癌の１つ以
上の耐性機序を克服すること；および／または癌患者の生存期間を延長すること。癌にお
ける肯定的な療法作用は、いくつかの方法で測定されることができる（例えばW. A. Webe
r, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl.
1:1S-10S (2009)
）。例えば、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）に関して、国立癌研究所（ＮＣＩ）の基準によれば
、４２％以下のＴ／Ｃが、抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫
瘍活性レベルと考えられ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置された対象（ｔｒｅａｔｅｄ）の腫瘍体積
の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。
ある態様において、本発明の化合物によって達成される処置は、部分奏効（ＰＲ）、完
全奏効（ＣＲ）、全体的奏効（ＯＲ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）およ
び全生存（ＯＳ）のいずれかを参照することにより定義される。“腫瘍進行までの時間”
とも呼ばるＰＦＳは、癌が成長しない処置の間および後の時間の長さを示し、患者がＣＲ
またはＰＲを経験した時間の長さならびに患者が疾患の安定（ＳＤ）を経験した時間の長
さを含む。ＤＦＳは、患者が疾患を有しないままである処置の間および後の時間の長さを
指す。ＯＳは、ナイーブまたは未処置の対象または患者と比較した平均余命における延長
を指す。ある態様において、本発明の組み合わせに対する応答は、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、
ＤＦＳ、ＯＲまたはＯＳのいずれかであり、それは、固形腫瘍における応答評価基準（Ｒ
ＥＣＩＳＴ）１．１応答基準を用いて評価される。
癌患者を処置するために有効である本発明の化合物に関する処置計画は、患者の疾患状
態、年齢および体重のような要因ならびに対象において抗癌応答を引き出す療法の能力に
応じて変動し得る。本発明の側面のいずれかの態様は、全ての対象において肯定的な療法
作用を達成するのに有効ではない可能性があるが、それは、当該技術で知られているあら
ゆる統計検定、例えばスチューデントのｔ検定、カイ２検定、マンおよびホイットニーに
従うＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール＝タプストラ検定（Ｊ
ｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａｔ－ｔｅｓｔｙ）およびウィルコクソン検定（Ｗ
ｉｌｃｏｎ ｏｎ－ｔｅｓｔ）によって決定された場合に統計的に有意な数の対象におい
て有効であるべきである。
用語“処置計画”、“投与プロトコル”および“投与計画”は、本発明の各化合物の単
独または別の療法剤との組み合わせでの用量および投与のタイミングを指すために互換的
に用いられる。
“改善すること”は、本明細書で記載された組み合わせによる処置の際に組み合わせを
投与しない場合と比較した１つ以上の症状の軽減または向上を意味する。“改善すること
”は、症状の持続時間における短縮または低減も含む。
“異常な細胞増殖”は、本明細書で用いられる際、別途示されない限り、正常な制御機
序に依存しない細胞増殖（例えば接触阻害の喪失）を指す。異常な細胞増殖は、良性（癌
性ではない）または悪性（癌性）であり得る。
異常な細胞増殖は、以下の異常な増殖を含む：（１）ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６
の増大した発現を示す腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６
活性化によって増殖する腫瘍；ならびに（３）内分泌療法、ＣＤＫ４／６阻害またはＨＥ
Ｒ２アンタゴニストに耐性である腫瘍。
用語“追加の抗癌療法剤”は、本明細書で使用される際、癌の処置において使用されて
いるかまたは使用されることができる本発明の化合物以外のあらゆる１種類以上の療法剤
を意味する。ある態様において、そのような追加の抗癌療法剤は、以下のクラスに由来す
る化合物を含む：有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、血管新
生阻害剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、植物アルカロイド、ホルモン剤および
アンタゴニスト、成長因子阻害剤、放射線、シグナル伝達阻害剤、例えばタンパク質チロ
シンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤、細胞周期阻害剤、生
物学的応答調節剤、酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオ
チド誘導体、細胞毒性薬剤、免疫腫瘍学薬剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅ
ｎｔｓ）等。
ある態様において、追加の抗癌剤は、内分泌剤、例えばアロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＤ
またはＳＥＲＭである。一部のそのような態様において、本発明の化合物は、標準治療薬
剤、例えばタモキシフェン、エキセメスタン、レトロゾール、フルベストラントまたはア
ナストロゾールとの組み合わせで投与されることができる。
他の態様において、本発明の化合物は、化学療法剤、例えばドセタキセル、パクリタキ
セル、パクリタキセルタンパク結合粒子、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラ
チン、カペシタビン、ゲムシタビンまたはビノレルビンとの組み合わせで投与されること
ができる。
ある態様において、追加の抗癌剤は、例えば以下の血管新生阻害剤を含む血管新生阻害
剤である：ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ－２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、
アンジオポエチン（ａｎｇｉｏｐｏｅｔｉｎ）阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ－２（シ
クロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ－ｖ／ベータ－３）阻害剤、
ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ－９（マトリッ
クスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤。好ましい血管新生阻害剤は、スニチニブ（Ｓｕｔ
ｅｎｔ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、アキシチニブ（ＡＧ １
３７３６）、ＳＵ １４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＡＧ １３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ
）を含む。追加の血管新生阻害剤は、バタラニブ（ＣＧＰ ７９７８７）、ソラフェニブ
（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）
）、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ－０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）
、ＳＵ １４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、
ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、ネオバスタット（商標）（ＡＥ ９４１）
、テトラチオモリブデート（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ
（商標））、ＡＭＧ ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＡＶＥ ０００５）
、ＣＥＰ ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉ
ｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ ５７－９３５２）およびＣＰ－８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅ
ｒ）を含む。他の血管新生阻害剤は、エンザスタウリン（ＬＹ ３１７６１５）、ミドス
タウリン（ＣＧＰ ４１２５１）、ペリフォシン（ＫＲＸ ０４０１）、テプレノン（Ｓ
ｅｌｂｅｘ（商標））およびＵＣＮ ０１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）を含む。血管新生
阻害剤の他の例は、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎ
ａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉ
ｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘ
ｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ ７５１（Ｉｎｖｅｄｕ
ｓ）、ＳＣ－５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ
（商標））を含む。さらに別の血管新生阻害剤は、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（商
標））、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（
商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（
商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商
標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、ジクロフェ
ナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリ
ンダック（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エ
トドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））およびオキ
サプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））を含む。さらに別の血管新生阻害剤は、ＡＢＴ ５
１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ＴＭＩ ００５）、ＡＺＤ ８９５５（Ａｓ
ｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））およびＰＣＫ
３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）を含む。さらに別の血管新生阻害剤は、アシトレチン（Ｎｅ
ｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ａｐｌｉｄｉｎｅ（商標））、シレンジ
タイド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）（ＥＭＤ １２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（
ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ ＨＰＲ）、ハロフギノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（
商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２－メトキシエストラジオール）、ＰＦ－０３４４６
９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタト（ＢＭＳ ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒ
ｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（
ＥＶＩＺＯＮ（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ
（商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ ５２２）および
ゾレドロン酸（Ｚｏｏｍｅｔａ（商標））を含む。
他の態様において、追加の抗癌剤は、（例えば細胞の増殖、分化および生存の根本的な
プロセスを支配する制御分子が細胞内で伝達される手段を阻害する）シグナル伝達阻害剤
である。シグナル伝達阻害剤は、小分子、抗体およびアンチセンス分子を含む。シグナル
伝達阻害剤は、例えばキナーゼ阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／ス
レオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤を含む。より具体的には、シグナル伝達
阻害剤は、例えばファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、Ｅ
ｒｂＢ－１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ－２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、
ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、Ｋ－Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡ
Ｋ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ
７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤および多標的キナーゼ阻害剤を含む。
本発明の化合物および本明細書で記載される医薬組成物と合わせて使用され得る抗癌剤
の追加の例は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））、リボシクリブ（Ｋｉｓ
ｑａｌｉ（登録商標））、アベマシクリブ（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（登録商標））、ＢＭＳ
２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファルニブ（Ｓａｒ
ａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（ＡＧ ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ ７２
００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ－Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃ
ｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ
７８６０３４）、ＡＬＴ １１０（Ａｌｔｅｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩ
ＢＷ ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＣｅｒｖｅｎｅ（
商標）（ＴＰ ３８）を含む。他の例は、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、
セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商
標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ａｄｏ－トラスツズマブ
・エムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録
商標））、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃ
ｅｎｔｒｉｑ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、イブルチニブ（Ｉ
ｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、クリゾ
チニブ（Ｘａｌｋｏｒ（登録商標））、ロルラチニブ（Ｌｏｒｂｒｅｎａ（登録商標））
、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ（登録商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録
商標））、グラスデギブ（Ｄａｕｒｉｓｍｏ（商標））、カネルチニブ（ＣＩ １０３３
）、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ ５６９）、ミルテフォ
シン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商標））、ＢＭＳ ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙ
ｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ラピュルーセル－Ｔ（Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）（Ｎｅｕｖ
ｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５癌ワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標
）（ＩＤＭ １）、ムブリチニブ（ＴＡＫ－１６５）、ＣＰ－７２４、７１４（Ｐｆｉｚ
ｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ＡＲＲＹ １４２８８６（Ａｒｒ
ａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス
（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（商標））、ＡＰ ２
３５７３（ＡＲＩＡＤ）およびＶＸ ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌ
ｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ－ＡＯＮ（ジョージタウン
大学）ならびにＧＩ－４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）を含む。他のシグナル伝達阻
害剤は、ＡＢＴ ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ
３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ １４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、イ
ンジスラム（Ｅ ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ ２００）、ＢＩＯ １１２（Ｏｎ
ｃ Ｂｉｏ）、ＢＭＳ ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）お
よびＡＧ ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）またはＰＤ－１もしくはＰＤ－Ｌ１アンタゴニ
スト、例えばペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄ
ｉｖｏ（商標））もしくはアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ａｂｒａｘａ
ｎｅを含む。
他の態様において、追加の抗癌剤は、いわゆる古典的な抗新生物剤である。古典的な抗
新生物剤は、ホルモン調節剤、例えばホルモン性、抗ホルモン性、アンドロゲンアゴニス
ト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン療法剤、ヒストン脱アセチル化酵
素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、サイレンシング剤また
は遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクス（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｉｃｓ）
、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ア
ルキル化剤、代謝拮抗剤、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）
阻害剤（例えばタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標））、オラパリブ、ルカパリ
ブ、ニラパリブ、イニパリブ、ベリパリブ）、微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｉｎ）阻害
剤、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子療法剤、アンチセンス
オリゴヌクレオチド、血管標的化剤（ＶＴＡ）およびスタチン類を含むが、それらに限定
されない。本発明の化合物との、場合により１種類以上の他の薬剤との併用療法で使用さ
れる古典的な抗新生物剤の例は、グルココルチコイド類、例えばデキサメタゾン、プレド
ニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチ
ン類、例えばメドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェ
プリストン（ＲＵ－４８６）、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ；例えばタモ
キシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフ
ェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テ
スミリフェン、トレミフェン、トリロスタンおよびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ））、
選択的エストロゲン受容体下方制御薬（ＳＥＲＤ；例えばフルベストラント）、エキセメ
スタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、
ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フォルメスタン；ゴナドトロピン放出
ホルモン（ＧｎＲＨ；一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも呼ばれる）
アゴニスト、例えばブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）
、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバ
レリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲス
トロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）およびオサテロン、デュタステリド、エプ
リステリド、フィナステリド、セレノア・レペンス（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）、
ＰＨＬ００８０１、アバレリクス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビ
カルタミド；抗アンドロゲン剤、例えばエンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、
酢酸アビラテロン、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）；およびそれらの組み合わせを含む
が、それらに限定されない。本発明の化合物との組み合わせで使用される古典的な抗新生
物剤の他の例は、ＰＡＲＰ阻害剤、例えばタラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ニラ
パリブ、イニパリブ、ベリパリブ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｌ
ａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．
／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２８また
はＦＫ２２８８）、Ｇ２Ｍ－７７７、ＭＳ－２７５、ピバロイルオキシメチル酪酸塩およ
びＰＸＤ－１０１；オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＰＳ－３４１（ＭＬＮ－３４１）
、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９－アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ－８
０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エクサテカ
ン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ジャイマテカン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカ
ンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ラルトテカン、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓ
ｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ－３８、トポテカン、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプ
トテシン、９－アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ－３８、エドテカリン、トポ
テカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アナマイシ
ン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、
イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミ
トキサントロン）、ピラルビシン、ピキサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン
、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃ
ａｒｄ（デクスラゾキサン）、ニトロゲンマスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド
、ＡＭＤ－４７３、アルトレタミン、ＡＰ－５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、
ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバ
ジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ－
２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニト
ール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチ
ン、テモゾロミド、チオテパ、および白金配位アルキル化化合物、例えばシスプラチン、
カルボプラチン、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチ
ン、オキサリプラチン、ストレプトゾシン、サトラプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）お
よびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
さらに他の態様において、追加の抗癌剤は、いわゆるジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例
えばメトトレキサートおよびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（トリメトレキサートグルクロネート（
ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）））、プリンアンタゴニスト（例
えば６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６－チオグアニン、クラドリビ
ン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビンおよびラルチトレキセ
ド）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、Ａｌｉｍ
ｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅ
ｌｏｄａ（商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン、Ｅ
ｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ；テガフール
、ギメスタットおよびオトスタット（ｏｔｏｓｔａｔ）のＴＳ－１配合を含む）、ドキシ
フルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスフェート、ホスフェートステアレート
、持続放出形態およびリポソーム形態を含む）、エノシタビン、５－アザシチジン（Ｖｉ
ｄａｚａ）、デシタビンおよびエチニルシチジンを含む）および他の代謝拮抗薬、例えば
エフロルニチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリン、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ
）、トリアピン、トリメトレキサート、Ｎ－（５－［Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチ
ル－４－オキソキナゾリン－６－イルメチル）－Ｎ－メチルアミノ］－２－テノイル）－
Ｌ－グルタミン酸、ＡＧ－０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ－４７２（
Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ－１００１（Ｉｎｏｔｅｋ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ－０６８７（ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｓ）およびＧＰＩ １８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ）ならびに
それらの組み合わせである。
古典的な抗新生物性細胞毒性薬剤の他の例は、アブラキサン（Ａｂｒａｘｉｓ Ｂｉｏ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、バタブリン（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ ９０６（Ｎｏｖａｒ
ｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ
）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルジノスタチン（
ジノスタチン）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖ
ｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、オルタタキセル、パクリタキセル
（ＤＨＡ／パクリタキセルコンジュゲートであるタキソプレキシンを含む）、シスプラチ
ン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、サトラプ
ラチン、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌ
ｏｘａｔｉｎ）、タキソテール、アリトレチノイン、カンホスファミド（Ｔｅｌｃｙｔａ
（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ－アスパラギナーゼ
、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、エファプロキシラル（Ｅｆａｐｒ
ｏｘｙｎ（商標） － 放射線療法）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、
テスミリフェン（ＤＰＰＥ － 細胞毒性物質の有効性を高める）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ
（商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミ
ン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（商標））、モテキサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標
））、Ｃｏｔａｒａ（商標）（ｍＡｂ）およびＮＢＩ－３００１（Ｐｒｏｔｏｘ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート－パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））お
よびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。古典的な抗新生物剤のさらな
る例は、アドベキシン（ＩＮＧ ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（Ｇｅｎｅｖｅｃ、放射線
療法に応答してＴＮＦアルファを発現する化合物）、ＲＢ９４（ベイラー医科大学）、Ｇ
ｅｎａｓｓｅｎｃｅ（オブリメルセン（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、Ｇｅｎｔａ）、コンブ
レタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ－４５０３、ＡＶＥ－８０６２、ＺＤ－６１２
６、ＴＺＴ－１０２７、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｉｔｏｒ、Ｐｆｆｉｚｅｒ Ｉｎ
ｃ．）、プラバスタチン（Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ，Ｂｒｉｓｔ
ｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ，Ｍｅｒｃｋ Ｉｎ
ｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ，Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅ
ｓｃｏｌ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ，Ｂａｙｅｒ）、ロスバ
スタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロバスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａ
ｔｉｎ）、ナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ，Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、
Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒ、トルセトラピブおよびそれらの組み合わせを含むが、そ
れらに限定されない。
ある態様において、追加の抗癌剤は、後成的調節剤、例えば阻害剤またはＥＺＨ２、Ｓ
ＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＤＮＭＴ３Ａ、
ＴＥＴ２、ＭＬＬ１／２／３、ＮＳＤ１／２、ＳＥＴＤ２、ＢＲＤ４、ＤＯＴ１Ｌ、ＨＫ
ＭＴｓａｎｔｉ、ＰＲＭＴ１－９、ＬＳＤ１、ＵＴＸ、ＩＤＨ１／２またはＢＣＬ６であ
る。
さらなる態様において、追加の抗癌剤は、免疫調節剤、例えば以下のものの阻害剤：Ｃ
ＴＬＡ－４、ＰＤ－１もしくはＰＤ－Ｌ１（例えばペンブロリズマブ、ニボルマブまたは
アベルマブ）、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ
、ＣＤ４０またはＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。
本明細書で使用される際、“癌”は、異常な細胞増殖によって引き起こされるあらゆる
悪性および／または浸潤性の増殖または腫瘍を指す。癌は、それらを形成する細胞のタイ
プに関する名前が付けられた固形腫瘍、血液、骨髄またはリンパ系の癌を含む。固形腫瘍
の例は、肉腫および癌腫を含む。血液の癌は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含むが、
それらに限定されない。癌は、体内の特定の部位で発生した原発癌、それが開始した位置
から体の他の部分へと広がった転移癌、寛解後の元の原発癌からの再発および以前の癌の
病歴を有する人における以前の癌とは異なるタイプの新しい原発癌である第２原発癌も含
む。
本明細書で提供される方法のある態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌
、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣを含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、膵臓癌および胃癌
からなる群から選択される。
剤形および投与計画
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にするあらゆる方法によっ
て影響を受けることができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射
（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所投与および直腸投与を含む。
投与計画は、最適な所望の応答を提供するように調整されることができる。例えば、単
一のボーラスが、投与されることができ、いくつかの分割された用量が、時間をかけて投
与されることができ、または用量は、療法状況の緊急性によって示されるように比例的に
低減もしくは増大させられることができる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために
非経口組成物を投与単位形態中に配合することが、特に好都合である。投与単位形態は、
本明細書で使用される際、処置されるべき哺乳類の対象のための単位投与量として適合さ
れた物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる医薬用キャリヤーを伴なって
所望の療法的作用をもたらすように計算された予め決定された量の有効化合物を含有する
。本発明の投与単位形態に関する明細は、（ａ）化学療法剤の独特の特徴および達成され
るべき特定の療法的または予防的作用、ならびに（ｂ）個体における感受性（ｓｅｎｓｉ
ｔｉｖｉｔｙ）の処置に関するそのような有効化合物を調合する技術分野に本来備わって
いる限界によって規定され、直接依存する。
従って、当業者は、本明細書で提供される開示に基づいて用量および投与計画が療法の
技術分野において周知の方法に従って調節されることを理解するであろう。すなわち、最
大耐容量は、容易に確立されることができ、患者に検出可能な療法的利益を提供する有効
量も、決定されることができ、患者に検出可能な療法的利益を提供するために各薬剤を投
与するための時間的要求も、決定されることができる。従って、特定の用量および投与計
画が本明細書において例示されているが、これらの例が本発明の実施において患者に提供
され得る用量および投与計画を限定することは、決してない。
投与量の値は緩和されるべき病気のタイプおよび重症度によって変動する可能性があり
、単一または複数の用量を含み得ることは、特筆されるべきである。さらに、あらゆる特
定の対象に対して、特定の投与計画は、個々の必要性および組成物の投与を管理または監
督する人の専門的判断に従って時間の経過とともに調整されるべきであること、そして本
明細書で記載された投与量範囲は単に例示的なものであり、特許請求される組成物の範囲
または実施を制限することは意図されていないことは、理解されるべきである。例えば、
用量は、毒性作用および／または実験値のような臨床作用を含み得る薬物動態または薬力
学的パラメーターに基づいて調整され得る。従って、本発明は、当業者によって決定され
る患者内の用量の段階的拡大を包含する。化学療法剤の投与のための適切な投与量および
計画を決定することは、関連技術において周知であり、一度本明細書で開示された教示が
提供されれば、包含されることが当業者により理解されるであろう。
投与される本発明の化合物の量は、処置される対象、障害または病気の重症度、投与の
速度、化合物の性質および処方する医師の裁量に依存するであろう。しかし、有効投与量
は、単一または分割用量で、ｋｇ体重あたり１日あたり約０．００１～約１００ｍｇ、好
ましくは約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに関して、これは、
約０．０５～約７ｇ／日、好ましくは約０．１～約２．５ｇ／日に相当するであろう。あ
る場合には、前記の範囲の下限未満の投与量レベルが、十分以上であり得るが、他の場合
には、さらに大きい用量が、有害な副作用を一切引き起こすことなく利用されることがで
き、ただし、そのようなより大きい用量は、一日を通した投与のためにまずいくつかの小
さい用量に分割される。
配合物および投与経路
本明細書で使用される際、“薬学的に許容可能なキャリヤー”は、生物に著しい刺激を
引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性および特性を抑止しないキャリヤーまた
は希釈剤を指す。
薬学的に許容可能なキャリヤーは、あらゆる従来の医薬用キャリヤーまたは賦形剤を含
むことができる。キャリヤーおよび／または賦形剤の選択は、特定の投与方式、可溶性お
よび安定性に対するキャリヤーまたは賦形剤の作用、ならびに剤形の性質のような要因に
大きく依存するであろう。
適切な医薬用キャリヤーは、不活性な希釈剤または増量剤、水および様々な有機溶媒（
例えば水和物および溶媒和物）を含む。医薬組成物は、所望であれば、追加の成分、例え
ば香味、結合剤、賦形剤等を含有することができる。従って、経口投与のために、様々な
賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤が、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸
および特定の複雑シリケートと、そして結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアカ
シアと一緒に用いられることができる。賦形剤の例は、限定ではなく、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、様々な糖類および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラ
チン、植物油およびポリエチレングリコール類を含む。加えて、潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、しばしば打錠目的で有用で
ある。類似のタイプの固体組成物が、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて利用
されることもできる。従って、材料の非限定的な例は、ラクトースまたは乳糖および高分
子量ポリエチレングリコール類を含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与のため
に望まれる場合、その中の有効化合物は、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリンまたはそれらの組み合わせと一緒に、様々な甘味料または香味料、
着色剤または染料、および所望であれば乳化剤または懸濁剤と組み合わせられることがで
きる。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、持続放出配合物、溶液、懸濁液
としての経口投与に適した形態で、無菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとしての非経
口注射に適した形態で、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に適した形態で、または
坐剤としての直腸投与に適した形態であることができる。
例示的な非経口投与形態は、無菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデ
キストロース水溶液中の有効化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような剤形は、所望
であれば適切に緩衝されていることができる。
医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であることができる。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者
には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例え
ば‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’第１９版(Mack Publishing Company, 1995
)において見付けられることができ、その開示は、参照により本明細書にそのまま援用さ
れる。
本発明の化合物は、経口投与されることができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入る
ように嚥下することを含むことができ、または化合物が口から直接血流に入るバッカルも
しくは舌下投与が、利用されることができる。
経口投与に適した配合物は、固体配合物、例えば錠剤、微粒子、液体または粉末を含有
するカプセル、ロゼンジ（液体が充填されたものを含む）、噛むもの（ｃｈｅｗｓ）、マ
ルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性のものを含む）
、腔坐剤（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレーおよび液体配合物を含む。
液体配合物は、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤を含む。そのような配合物
は、軟質カプセルまたは硬質カプセル中の充填剤として使用されることができ、典型的に
はキャリヤー、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
、メチルセルロースまたは適切な油ならびに１種以上の乳化剤および／または懸濁剤を含
む。液体配合物は、例えば小袋からの固体の再構成によって調製されることもできる。
本発明の化合物は、速溶性、速崩壊性の剤形、例えばLiangおよびChenによるExpert Op
inion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)において記載されている剤形に
おいて用いられることもでき、その開示は、参照により本明細書にそのまま援用される。
錠剤剤形に関して、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％～８０重量％、より典型的
には５重量％～６０重量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は、一般に崩壊剤を含有す
る。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロ
スポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキ
ル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸
ナトリウムを含む。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％～２５重量％、好ましくは５重量
％～２０重量％を含むであろう。
結合剤は、一般に、錠剤配合物に粘着性の品質を付与するために使用される。適切な結
合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成
ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよ
びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、希釈剤、例えばラクトース（一
水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキスト
ロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸
カルシウム二水和物を含有することもできる。
錠剤は、場合により、表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベー
ト８０、ならびに滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含むこともできる。存在する
場合、表面活性剤は、典型的には錠剤の０．２重量％～５重量％の量であり、滑剤は、典
型的には錠剤の０．２重量％～１重量％の量である。
錠剤は、一般に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの
ラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。潤滑剤は、一般に、錠剤の０．２５重量
％～１０重量％の量で、好ましくは０．５重量％～３重量％の量で存在する。
他の従来の成分は、抗酸化剤、着色剤、香味料、保存剤および矯味剤を含む。
例示的な錠剤は、約８０重量％までの薬物、約１０重量％～約９０重量％の結合剤、約
０重量％～約８５重量％の希釈剤、約２重量％～約１０重量％の崩壊剤および約０．２５
重量％～約１０重量％の潤滑剤を含有する。
錠剤ブレンドは、錠剤を形成するために、直接またはローラーによって圧縮されること
ができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、打錠前に湿式、乾式もしく
は溶融造粒、溶融凝固または押出成形されることができる。最終配合物は、１以上の層を
含むことができ、コーティングされていることができ、もしくはコーティングされていな
いこともでき；またはカプセル封入されていることもできる。
錠剤の配合は、H. LiebermanおよびL.
Lachmanによる“Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets, Vol. 1”, Marcel Dekker, ニューヨーク州ニューヨーク, 1980 (ISBN 0-8247
-6918-X)において詳細に論じられており、その開示は、参照により本明細書にそのまま援
用される。
経口投与のための固体配合物は、即時放出および／または改変放出であるように配合さ
れることができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標
的化放出およびプログラムされた放出を含む。
適切な改変放出配合物は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネ
ルギー分散物ならびに浸透圧性粒子およびコートされた粒子のような他の適切な放出技術
の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology
On-line, 25(2), 1-14 (2001)にお
いて見付けられることができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用が、国
際公開第００／３５２９８号において記載されている。これらの参考文献の開示は、参照
により本明細書にそのまま援用される。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されることもできる。非
経口投与のための適切な手段は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳
室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与および皮下投与を含む。非
経口投与のための適切なデバイスは、針式（マイクロニードルを含む）注射器、針なし注
射器および注入技法を含む。
非経口配合物は、典型的には賦形剤、例えば塩類、炭水化物および緩衝剤を含有し得る
水溶液（好ましくは３～９のｐＨにする）であるが、一部の適用に関して、それらは、無
菌の非水溶液として、または無菌の発熱物質を含まない水のような適切なビヒクルと合わ
せて用いられるための乾燥形態としてより適切に配合されることができる。
無菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的
な製薬技法を用いて容易に成し遂げられることができる。
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の可溶性は、可溶性増進剤の組み
込みのような適切な配合技法の使用により増大させられ得る。
非経口投与のための配合物は、即時放出および／または改変放出であるように配合され
ることができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的
化放出およびプログラムされた放出を含む。従って、本発明の化合物は、有効化合物の改
変放出を提供する埋め込み式デポーとしての投与のための固体、半固体またはチキソトロ
ピー液体として配合されることができる。そのような配合物の例は、薬物でコートされた
ステントおよびＰＧＬＡマイクロスフィアを含む。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に投与される、すなわち皮膚投与または経
皮投与されることもできる。この目的のための典型的な配合物は、ゲル、ヒドロゲル、ロ
ーション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、被覆物、泡状物質、フィルム、皮膚パッチ、カ
シェ剤、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンを含む。リポ
ソームも、使用されることができる。典型的なキャリヤーは、アルコール、水、鉱油、流
動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリ
コールを含む。浸透増進剤が、組み込まれることができ；例えば、FinninおよびMorganに
よるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October
1999)を参照。局所投与の他の手段は、電
気穿孔法、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイク
ロニードルまたは針なし（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標
）等）注射を含む。これらの参考文献の開示は、参照により本明細書にそのまま援用され
る。
局所投与のための配合物は、即時放出および／または改変放出であるように配合される
ことができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化
放出およびプログラムされた放出を含む。
本発明の化合物は、鼻内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末（単独で、例えば
ラクトースとの乾燥ブレンドでの混合物として、または例えばリン脂質、例えばホスファ
チジルコリンと混合された混合構成要素粒子としてのいずれか）の形態で、乾燥粉末吸入
器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を使用し
て微細なミストを生成する噴霧器）またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、
噴射剤、例えば１，１，１，２－テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，
３－ヘプタフルオロプロパンを使用して、または使用せずに投与されることもできる。鼻
内使用に関して、粉末は、生体付着性薬剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを
含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えばエタノール、水性
エタノール、または有効物質の分散、可溶化もしくは放出延長のための適切な代替薬剤、
溶媒としての噴射剤（単数または複数）および任意の界面活性剤、例えばトリオレイン酸
ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む本発明の化合物（単数または複数）の溶
液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液配合物における使用の前に、薬物生成物は、吸入による送達に適
した大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微粒子化される。これは、あらゆる適切な粉
砕法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための
超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥によって達成され得る。
吸入器または注入器における使用のための（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣから作られ
た）カプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、例
えばラクトースまたはデンプンおよび性能調節剤、例えばｌ－ロイシン、マンニトールま
たはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するように配合されることができる。
ラクトースは、無水または一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他
の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトー
ル、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
微細なミストを生成するために電気流体力学を使用する噴霧器における使用のための適
切な溶液配合物は、作動あたり１μｇ～２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ
、作動量は、１μＬ～１００μＬまで変動することができる。典型的な配合物は、本発明
の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含む。プ
ロピレングリコールの代わりに使用されることができる代替溶媒は、グリセロールおよび
ポリエチレングリコールを含む。
適切な香料、例えばメントールおよびレボメントール（ｌｅｖｏｍｅｎｔｈｏｌ）また
は甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムが、吸入／鼻内投与に関して
意図される本発明の配合物に添加されることができる。
吸入／鼻内投与のための配合物は、例えばポリ（ＤＬ－乳酸－コグリコール酸（ＰＧＬ
Ａ））を使用して即時放出および／または改変放出であるように配合されることができる
。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプ
ログラムされた放出を含む。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁によ
って決定される。本発明に従う単位は、典型的には計量された用量または所望の量の本発
明の化合物を含有する“一吹き”を投与するように配分される。全一日量は、単一の用量
で、より通常には一日を通して分割された用量として投与されることができる。
本発明の化合物は、例えば、坐剤、腟坐剤または浣腸剤の形態で、直腸または膣に投与
されることができる。カカオバターは、伝統的な坐剤用基剤であるが、様々な代替物が、
適宜使用されることができる。
直腸／膣投与用配合物は、即時放出および／または改変放出であるように配合されるこ
とができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放
出およびプログラムされた放出を含む。
本発明の化合物は、典型的には等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒子化さ
れた懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与されることもできる。眼お
よび耳への投与に適した他の配合物は、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コ
ラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）のインプラント、カシェ剤、レンズお
よび粒子状または小胞状の系、例えばニオソームまたはリポソームを含む。ポリマー、例
えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー
、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメ
チルセルロース、またはヘテロ多糖類ポリマー、例えばゲランガムが、保存剤、例えば塩
化ベンザルコニウムと一緒に組み込まれることができる。そのような配合物は、イオント
フォレーシスによって送達されることもできる。
眼／耳への投与のための配合物は、即時放出および／または改変放出であるように配合
されることができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、
標的化放出またはプログラムされた放出を含む。
他の技術
本発明の化合物は、前記の投与方式のいずれかにおける使用に関するそれらの可溶性、
溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、可溶性高分
子実体、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコー
ル含有ポリマーと組み合わせられることができる。
例えば、薬物－シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に
関して有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方が、使用される
ことができる。薬物との直接的な錯体形成の代替策として、シクロデキストリンは、補助
的添加剤、すなわちキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として使用されることができる。
これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ－、ベータ－およびガンマ
－シクロデキストリンであり、その例は、ＰＣＴ公開国際公開第９１／１１１７２号、国
際公開第９４／０２５１８号および国際公開第９８／５５１４８号において見付けられる
ことができ、その開示は、参照により本明細書にそのまま援用される。
投与される有効化合物の量は、処置される対象、障害または病気の重症度、投与の速度
、化合物の性質および処方する医師の裁量に依存するであろう。しかし、有効投与量は、
典型的には、単一または分割用量で、ｋｇ体重あたり１日あたり約０．００１～約１００
ｍｇ、頻繁には約０．０１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに関し
て、これは、約０．０７ｍｇ／日～約７０００ｍｇ／日、より一般的には約１０ｍｇ／日
～約１０００ｍｇ／日に相当するであろう。時々、投与量は、約１０、２０、３０、４０
、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７
５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２
５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７５０、８００、９０
０または１００００ｍｇ／日である。時々、投与量は、約１０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ
／日、約１０ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、約１０
ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約
７５０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／
日、約２０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約５０ｍ
ｇ／日～約６００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約１
５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日
、約７５ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日または約７５ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日である。
ある場合には、前記の範囲の下限未満の投与量レベルが、十分以上であり得るが、他の
場合には、さらに大きい用量が、有害な副作用を一切引き起こすことなく使用されること
ができ、そのようなより大きい用量は、典型的には一日を通した投与のためにいくつかの
より小さい用量に分割される。
部分のキット（Ｋｉｔ－ｏｆ－Ｐａｒｔｓ）
例えば特定の疾患または病気を処置する目的で、有効化合物の組み合わせを投与するこ
とが望ましい可能性があるため、２種類以上の医薬組成物（その少なくとも１種類が本発
明に従う化合物を含有する）が組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合
わせられることができることは、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、２
種類以上の別々の医薬組成物（その少なくとも１種類が本発明の化合物を含有する）およ
び前記の組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割されたボトルまたは分割
されたホイル小包を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装に使用され
る周知のブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口剤形および非経口剤形を投与するために、
別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別々の組成物を互いに対して用
量設定するために特に適している。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型
的には投与のための指示を含み、記憶補助と共に提供されることができる。
併用療法
本明細書で使用される際、“併用療法”という用語は、本発明の化合物を、少なくとも
１種類の追加の医薬または薬剤（例えば抗癌剤）と一緒に、順次または同時のどちらかで
投与することを指す。
上述のように、本発明の化合物は、１種類以上の追加の抗癌剤との組み合わせで使用さ
れることができる。特定の腫瘍における本発明の化合物の有効性は、他の認可された、ま
たは実験的な癌療法、例えば放射線、手術、化学療法剤、標的化療法、腫瘍において調節
不能な他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤および他の免疫増強剤、例えばＰＤ－１また
はＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト等との組み合わせにより増強され得る。
併用療法が使用される場合、１種類以上の追加の抗癌剤は、本発明の化合物と順次また
は同時に投与されることができる。一態様において、追加の抗癌剤は、本発明の化合物の
投与の前に哺乳類（例えばヒト）に投与される。別の態様において、追加の抗癌剤は、本
発明の化合物の投与後に哺乳類に投与される。別の態様において、追加の抗癌剤は、本発
明の化合物の投与と同時に哺乳類（例えばヒト）に投与される。
本発明は、ヒトを含む哺乳類における異常な細胞増殖の処置のための医薬組成物であっ
て、ある量の上記で定義された本発明の化合物（前記の化合物またはその薬学的に許容可
能な塩類の水和物、溶媒和物および多形を含む）を１種類以上（好ましくは１～３種類）
の追加の抗癌療法剤との組み合わせで含む医薬組成物にも関する。
合成法
本発明の化合物は、本明細書で提供される例示的な手順およびスキームならびに当業者
に知られているその改変に従って調製される。スキーム１は、様々な飽和ヘテロシクリル
またはシクロアルキル部分（Ｑを含む）およびヘテロ芳香環（Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺを
含む）を有するピリミジン化合物６を作製するための一般的な経路を示す。工程の順序は
逆にされ得ることは、理解されるであろう。
一般スキーム１：
Figure 2022120096000041
スキーム１において例示されるように、置換ジクロロピリミジン類１は、適切な溶媒系
（例えばジオキサン：水またはＤＭＥ：水）中で適切な触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４
またはＰｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２）および適切な塩基（例えばＮａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ
３）の存在下でアリールまたはヘテロアリールボロネート２と共にスズキカップリング条
件を受け、アリールまたはヘテロアリール置換クロロピリミジン類４を与える。あるいは
、アリールまたはヘテロアリールブロミド３が、ブロモ化合物の適切な溶媒（例えばＤＭ
ＳＯまたはジオキサン）中でのビス（ピナコラト）ジボロン、適切な触媒（例えばＰｄ（
ＯＡｃ）２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、配位子（例えばＰＣｙ３）および塩基（例
えばＫＯＡｃまたはＮａＯＡｃ）による処理後に鈴木クロスカップリングにおいて利用さ
れることができる。結果として得られたヘテロビアリール中間体４は、求核塩化物置換条
件下で適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で第
一級ヘテロシクリルアミンまたはシクロアルキルアミン５により処理され、アミノ置換ピ
リミジン化合物６を与える。中間体４が第一級ヘテロシリルアミンと反応させられる場合
、５および６中のＱは、適切に置換されたアミノ基（例えばＮＲ１１）、適切に保護され
たアミノ基（例えばカルバモイル、テトラヒドロピラニルまたはトリアルキルシリルで保
護されたアミン）または酸素を表す。中間体４が第一級シクロアルキルアミンと反応させ
られる場合、５および６中のＱは、場合により置換された炭素を表す。
あるいは、ヘテロビアリール中間体４は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ジオキサンまた
は２－メチル－２－ブタノール）中で適切なアミン５、適切な触媒（例えばＰｄ２（ｄｂ
ａ）３、クロロ－２－（ジメチルアミノメチル）－フェロセン－１－イル）－（ジノルボ
ルニルホスフィン）－パラジウムまたはＰｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ）および適切な塩
基（例えばＣｓ２ＣＯ３）の存在下でバックワルド・ハートウィッグカップリング条件を
受けて化合物６を与えることができる。
中間体１～５および末端から２番目の（ｐｅｎｕｌｔｉｍａｔｅ）化合物６のあらゆる
位置に存在する反応性官能基は、当業者に知られている適切な保護基を用いてマスクされ
ることができることは、理解されるであろう。例えば、そのような化合物は、適切な溶媒
中で当該技術で知られている条件（例えばＴＦＡまたはＨＣｌ）により除去されることが
できる保護基（例えばｔｅｒｔ－ブチルカルバメートまたはテトラヒドロピラン）でマス
クされたアミンまたはヒドロキシル部分を含有することができる。ある態様において、化
合物６中のＱは、保護されたアミノ基を表すことができ、それは、標準的な条件下で除去
されて遊離の第二級アミンを提供し、それは、さらにＲ１１置換基を取り付けるために適
切に反応性の試薬（例えばスルホニルハライド、アシルハライド、アルキルハライド等）
と反応させられる。
類似の反応が、本明細書における実施例において例示されるように、対応するピリジン
誘導体を調製するために使用されることができるであろう。
一般的合成法：
略語：
以下の略語が、実施例全体を通して使用される：“Ａｃ”は、アセチルを意味し、“Ａ
ｃＯ”または“ＯＡｃ”は、アセトキシを意味し、“ＡＣＮ”は、アセトニトリルを意味
し、“ａｑ”は、水性を意味し、“ａｔｍ”は、気圧（単数または複数）を意味し、“Ｂ
ＯＣ”、“Ｂｏｃ”または“ｂｏｃ”は、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し、
“Ｂｎ”は、ベンジルを意味し、“Ｂｕ”は、ブチルを意味し、“ｎＢｕ”は、正ブチル
を意味し、“ｔＢｕ”は、ｔｅｒｔ－ブチルを意味し、“ＤＢＵ”は、１，８－ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを意味し、“Ｃｂｚ”は、ベンジルオキシカル
ボニルを意味し、“ＤＣＭ”（ＣＨ２Ｃｌ２）は、塩化メチレンを意味し、“ｄｅ”は、
ジアステレオマー過剰率を意味し、“ＤＥＡ”は、ジエチルアミンを意味し、“ＤＩＰＥ
Ａ”は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、“ＤＭＡ”は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセト
アミドを意味し、“ＤＭＥ”は、１，２－ジメトキシエタンを意味し、“ＤＭＦ”は、Ｎ
，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、“ＤＭＳＯ”は、ジメチルスルホキシドを意味し
、“ＥＤＴＡ”は、エチレンジアミン四酢酸を意味し、“ｅｅ”は、鏡像体過剰率を意味
し、”Ｅｔ”は、エチルを意味し、“ＥｔＯＡｃ”は、酢酸エチルを意味し、“ＥｔＯＨ
”は、エタノールを意味し、“ＨＯＡｃ”または“ＡｃＯＨ”は、酢酸を意味し、“ｉ－
Ｐｒ”または“ｉＰｒ”は、イソプロピルを意味し、“ＩＰＡ”は、イソプロピルアルコ
ールを意味し、“ＬＡＨ”は、水素化アルミニウムリチウムを意味し、“ＬＨＭＤＳ”は
、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を意味
し、“ｍＣＰＢＡ”は、メタ－クロロペルオキシ安息香酸を意味し、“Ｍｅ”は、メチル
を意味し、“ＭｅＯＨ”は、メタノールを意味し、“ＭＳ”は、質量分析を意味し、“Ｍ
ＴＢＥ”は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味し、“ＮＣＳ”は、Ｎ－クロロスク
シンイミドを意味し、“Ｐｈ”は、フェニルを意味し、“ＴＢＨＰ”は、ｔｅｒｔ－ブチ
ルヒドロペルオキシドを意味し、“ＴＦＡ”は、トリフルオロ酢酸を意味し、“ＴＨＦ”
は、テトラヒドロフランを意味し、“ＳＦＣ”は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味
し、“ＴＬＣ”は、薄層クロマトグラフィーを意味し、“Ｒｆ”は、保持割合（ｒｅｔｅ
ｎｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）を意味し、“～”は、おおよそを意味し、“ｒｔ”は、
保持時間を意味し、“ｈ”は、時間を意味し、“ｍｉｎ”は、分を意味し、“ｅｑｕｉｖ
”は、当量を意味し、“ｓａｔ．”は、飽和を意味する。
スキームＩ：
Figure 2022120096000042
スキームＩで例示されるように、Ｉのような化合物（購入されたものまたは合成された
もの）は、適切な溶媒（例えば１，４－ジオキサンまたはＤＭＳＯ）中で適切な触媒系（
例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＯＡｃ）２＋ＰＣｙ３）の存在下で適切な塩
基（例えばＫＯＡｃ）を用いてＢ２Ｐｉｎ２でホウ素化されてＩＩのような化合物を提供
することができる。ＩＩのような化合物は、その場で生成され、反応させられることがで
きる。あるいは、ＩＩのような化合物は、その後の反応の前に単離されて対応するボロン
酸またはＢＰｉｎエステルを提供することができる。ＩＩのような化合物は、適切な溶媒
（例えばＤＭＳＯまたは１，４－ジオキサン）中で適切な塩基（例えばＫ２ＣＯ３または
Ｎａ２ＣＯ３）を用いて適切な触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ＰＰ
ｈ３）２）の存在下で標準的な鈴木クロスカップリング条件下でＩＩＩのような塩化アリ
ールを用いるアリール化を受けてＩＶのような化合物を提供することができる。ＩＶのよ
うな化合物は、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存
在下で標準的な求核芳香族置換条件（ＳＮＡｒ）の下でＶのようなアミンとカップリング
されてＶＩのような化合物を提供することができる。あるいは、ＩＶのような化合物は、
適切な溶媒（例えばＴＨＦまたは１，４－ジオキサン）中で適切な塩基（例えばＣｓ２Ｃ
Ｏ３）を用いて適切な触媒系（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２＋ｒａｃ－ＢＩＮＡＰまたはクロ
ロ－２－（ジメチルアミノメチル）－フェロセン－１－イル－（ジノルボルニルホスフィ
ン）パラジウム錯体）の存在下で標準的なバックワルド・ハートウィッグカップリング条
件下でＶのようなアミンとカップリングされてＶＩのような化合物を提供することができ
る。ある場合には、ＶＩのような化合物は、保護基を含有することができ、それは、当該
技術で知られている条件を用いた合成シーケンスにおける追加の工程によって除去される
ことができる（Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley-Interscience Publ
ication, 1981またはProtecting groups, 10 Georg Thieme
Verlag, 1994）。全ての工程
における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相
ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。必要であれば、ＶＩの鏡像異
性体の分離が、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣのような当該技術で知られている標準的な方
法の下で実施され、単一の鏡像異性体を得ることができる。変動する要素であるＱ、Ｕ、
Ｖ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１およびＲ７およびＲ９は、本明細書における態様、スキーム、実施例お
よび特許請求の範囲において定義されている通りである。
スキームＩＩ：
Figure 2022120096000043
スキームＩＩにおいて示されているように、（スキームＩにおけるように調製された）
ＶＩＩのような化合物は、適切な溶媒（例えば１，４－ジオキサン）中で適切な塩基（例
えばＫ２ＣＯ３）を用いて適切な触媒系（例えばＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２）を用いて標準
的な鈴木クロスカップリング条件下でＶＩＩＩのような塩化アリールにカップリングされ
てＩＸのような化合物を提供することができる。ＩＸのような化合物は、適切な酸化剤（
例えばオキソン）で酸化されてＸのような化合物を提供することができる。Ｘのような化
合物は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で適切な塩基（例えばＮａ２ＣＯ３）の存在下で
標準的なＳＮＡｒ条件の下でＸＩのようなアミンにカップリングされてＸＩＩのような化
合物を提供することができる。各工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることが
できる。変動する要素であるＲ１およびＲ４は、本明細書における態様、スキーム、実施
例および特許請求の範囲において定義されている通りである。
スキームＩＩＩ：
Figure 2022120096000044
スキームＩＩＩにおいて示されているように、化合物ＸＩＩＩのような臭化アリールは
、適切な溶媒（例えば１，４－ジオキサン）中で適切な塩基（例えばＫＯＡｃ）を用いて
適切な触媒（例えばＰｄ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下でＢ２Ｐｉｎ２を用いて化合物
ＸＩＶのようなホウ酸エステルに変換されることができる。ＸＩＶのような化合物は、そ
の場で生成および使用されることができ、または単離されて対応するホウ酸エステルを提
供することができる。ＸＩＶのような化合物は、適切な溶媒（例えば１，４－ジオキサン
）中で適切な触媒（例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）および適切な塩基（例えばＮａ２
ＣＯ３）を用いて標準的な鈴木クロスカップリング条件下で化合物ＩＩＩのような塩化ア
リールとカップリングされてＸＶのような化合物を提供することができる。ＸＶのような
化合物は、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で過剰なｉ－ＰｒＮＨ２の存在下でＸＶＩの
ような化合物に変換されることができる。ＸＶＩのような化合物は、適切な溶媒（例えば
ＥｔＯＨ）中で適切な還元剤（例えばＮａ２Ｓ２Ｏ４）の存在下でＸＶＩＩのようなアル
デヒドを用いて環化されてＸＶＩＩＩのような化合物を提供することができる。ＸＶＩＩ
Ｉのような化合物は、適切な溶媒系（例えば１，４－ジオキサンまたはＴＨＦ）中で適切
な触媒系（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２ ＋ ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ）および適切な塩基（例え
ばＣｓ２ＣＯ３）の存在下で標準的なバックワルド・ハートウィッグ条件下でＸＩＸのよ
うなアミンとカップリングされてＸＸのような化合物を提供することができる。全ての工
程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆
相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。変動する要素であるＱ、Ｒ
１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書における態様、スキーム、実施例および特許請求
の範囲において定義されている通りである。
スキームＩＶ：
Figure 2022120096000045
スキームＩＶにおいて示されるように、（スキームＩにおけるように調製された）ＸＸ
Ｉのような化合物は、適切な溶媒（例えば１，４－ジオキサン）中で適切な触媒（例えば
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）および適切な塩基（例えばＮａ２ＣＯ３）を用いて標準的な
鈴木クロスカップリング条件下で化合物ＸＸＩＩのような塩化アリールとカップリングさ
れてＸＸＩＩＩのような化合物を提供することができる。ＸＸＩＩＩのような化合物は、
適切な溶媒（例えば１，４－ジオキサンまたはＰｈＭｅ）中で適切な塩基（例えばｔ－Ｂ
ｕＯＮａ、Ｃｓ２ＣＯ３またはホスファゼンＰ２－Ｅｔ）を用いて適切なパラジウム触媒
系（例えばＢｒｅｔｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３またはＰｄ２（ｄｂａ）３ ＋ ｒａｃ－ＢＩ
ＮＡＰ）を用いる標準的なバックワルド・ハートウィッグカップリング条件下でＸＩＸの
ようなアミンとカップリングされてＸＸＩＶのような化合物を提供することができる。あ
る場合には、ＸＸＩＶのような化合物は、保護基を含有することができ、それは、当該技
術で知られている条件を用いる合成シーケンスにおける追加の工程により除去されること
ができる（Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley-Interscience Publicat
ion, 1981またはProtecting groups, 10 Georg Thieme Verlag,
1994）。全ての工程にお
ける化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦ
ＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。変動する要素であるＱ、Ｚ、Ｒ２
、Ｒ４およびＲ６は、本明細書における態様、スキーム、実施例および特許請求の範囲に
おいて定義されている通りである。
スキームＶ：
Figure 2022120096000046
スキームＶにおいて示されるように、ＸＩのようなアミンは、適切な溶媒（例えばＤＭ
ＳＯ）中で適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）を用いて標準的なＳＮＡｒ条件下でＸＸＶの
ようなフッ化アリールとカップリングされてＸＸＶＩのような化合物を提供することがで
きる。ＸＸＶＩのような化合物は、適切な溶媒（例えば１，４－ジオキサン）中で適切な
塩基（例えばＮａ２ＣＯ３）を用いて適切な触媒（例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）を
用いる標準的な鈴木クロスカップリング条件下で（スキームＩにおけるように調製された
）ＸＸＶＩＩのような化合物とカップリングされてＸＸＶＩＩＩのような化合物を提供す
ることができる。全ての工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグ
ラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。
スキームＶＩ：
Figure 2022120096000047
スキームＶＩにおいて示されるように、（スキームＩまたはスキームＩＶにおけるよう
に調製された）ＸＸＩＸのような化合物は、以下の条件を含む当該技術で周知の様々な条
件下でＸＸＸのような化合物に変換されることができる：
ｉ． 適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中で適切な塩基（例えばＮＥｔ３）の存在下でクロ
ロホルメートを用いてカルバメートを形成し、Ｒ１１＝ＣＯ２Ｒ１７であるＸＸＸのよう
な化合物を提供する。
ｉｉ． 適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ）中で適切な還元剤（例えばＮａＢＨ３ＣＮ）を
用いて標準的な還元的アミノ化条件下でアルデヒドの存在下で第三級アミンを形成し、ま
たは適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ）中で適切な塩基（例えばＮａＨＣＯ３）を用いてハ
ロゲン化アルキルでアルキル化し、Ｒ１１＝Ｃ１～Ｃ２アルキルであるＸＸＸのような化
合物を提供する。
ｉｉｉ． 適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ）中で適切な塩基（例えばＮａＨＣＯ３）の
存在下で塩化スルホニルを用いてスルホンアミドを形成し、Ｒ１１＝ＳＯ２Ｒ１４である
ＸＸＸのような化合物を提供する。
ｉｖ． 適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中で適切な塩基（例えばＴＥＡ）の存在下で無水
物を用いるアシル化によりアミドを形成し、または適切な溶媒（例えばＤＣＭまたはＤＭ
Ｆ）中で適切なカップリング剤（例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ）および適切な塩基（例
えばＤＩＰＥＡ）の存在下でカルボン酸を用いるアシル化によりアミドを形成し、Ｒ１１
＝ＣＯＲ１７であるＸＸＸのような化合物を提供する。
ある場合には、ＸＸＸのような化合物は、保護基を含有することができ、それは、当該
技術で知られている条件を用いる合成シーケンスにおける追加の工程によって除去される
ことができる（Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley-Interscience Publ
ication, 1981またはProtecting groups, 10 Georg Thieme
Verlag, 1994）。全ての工程
における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相
ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。必要であれば、ＸＸＸの鏡像
異性体の分離が、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣのような当該技術で知られている標準的な
方法の下で実施され、単一の鏡像異性体を得ることができる。
変動する要素であるＵ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１７は
、本明細書における態様、スキーム、実施例および特許請求の範囲において定義されてい
る通りである。
スキームＶＩＩ：
Figure 2022120096000048
スキームＶＩＩにおいて示されるように、（スキームＩにおけるように調製された）Ｘ
ＸＸＩのような化合物は、適切な溶媒（例えばＣＨＣｌ３またはＤＣＭ）中で適切な酸化
剤（例えばＭｎＯ２、ＳＯ３・ｐｙｒ、またはＴＥＭＰＯ／ＮａＣｌＯ）で酸化されてＸ
ＸＸＩＩのような化合物を提供することができる。ＸＸＸＩＩのような化合物は、適切な
溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で標準的なＳＮＡ
ｒ条件下でＸＩのようなアミンとカップリングされてＸＸＸＩＩＩのような化合物を提供
することができる。全ての工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマト
グラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる
。
スキームＶＩＩＩ
Figure 2022120096000049
スキームＶＩＩＩにおいて示されるように、（スキームＩにおけるように調製された）
ＸＸＸＩＶのような化合物は、適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ）中で適切な酸化剤（例えば
ＭｎＯ２）を用いて酸化した後適切な溶媒（例えばＭｅＣＮ）中で適切な還元剤（例えば
ＮａＢＨ３ＣＮ）を用いてアミンの存在下で還元的アミノ化を行うことにより、ＸＸＸＶ
のような化合物に変換されることができる。あるいは、ＸＸＸＩＶのような化合物は、適
切な溶媒（例えばＤＣＭ）中の適切な塩基（例えばＴＥＡ）の存在下での塩化メタンスル
ホニルでの処理により活性化されることができる。その後の適切な溶媒（例えばＭｅＣＮ
）中でのＮａＩおよび適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下でのアミンによるメシレ
ートの置換は、ＸＸＸＶのような化合物を提供することができる。全ての工程における化
合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもし
くはＨＰＬＣによって精製されることができる。変動する要素であるＱ、Ｒ２２およびＲ
２３は、本明細書における態様、スキーム、実施例および特許請求の範囲において定義さ
れている通りである。
スキームＩＸ：
Figure 2022120096000050
スキームＩＸにおいて示されているように、（スキームＶＩＩにおけるように調製され
た）ＸＸＸＩＩのようなケトンは、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中でグリニャール試薬（
例えばＭｅＭｇＢｒ）で処理されて、ＸＸＸＶＩのような化合物を提供することができる
。ＸＸＸＶＩのような化合物は、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えば
ＤＩＰＥＡ）の存在下で標準的なＳＮＡｒ条件下でＸＩのようなアミンとカップリングさ
れてＸＸＸＶＩＩのような化合物を提供することができる。全ての工程における化合物は
、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨ
ＰＬＣによって精製されることができる。
中間体の調製
スキーム１に従う（１Ｓ）－１－（６－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロ
－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）エタン－１－オール （Ｉｎｔ－０１）の調製
。
スキーム１：
Figure 2022120096000051
工程１：５－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－２－ニトロアニリン （
１ｂ）の合成
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン （１ａ）（５．０ｇ、２１．
０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０．０ｍＬ）中における溶液に、２－メチルプロパン－２－
アミン（１．５４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．７ｇ、４２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応を４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル）は、出発
物質の消費を示した。反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）
で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、０～１０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－
フルオロ－２－ニトロアニリン （１ｂ）（５．５ｇ、収率９０％）が赤色の油として得
られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 1.9, 11.
1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
工程２：（１Ｓ）－１－（６－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロ－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－２－イル）エタン－１－オール （Ｉｎｔ－０１）の合成
５－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－２－ニトロアニリン （１ｂ）（
１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シ
リル］オキシ｝プロパナール（１．９４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０．０ｍ
Ｌ）およびＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中における溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（４．５ｇ、２５
．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ
）は、出発物質の消費を示した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加
し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ２、０～２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル
）により精製すると、（１Ｓ）－１－（６－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオ
ロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）エタン－１－オール （Ｉｎｔ－０１）（４
００ｍｇ、収率１８％）が黄色の油として得られた。（Ｃ１９Ｈ３０ＢｒＦＮ２ＯＳｉ）
に関するm/z (ESI)、431.1 (M+H)+。
スキーム２に従う６－ブロモ－２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝プロパン－２－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベ
ンズイミダゾール （Ｉｎｔ－０２）の調製。
スキーム２：
Figure 2022120096000052
工程１：５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリ
ン （２ｂ）の合成
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン （１ａ）（２５．０ｇ、１０
５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（８．９５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（
５２５ｍＬ）中における溶液を周囲温度で４日間撹拌し、その後その混合物を濃縮した。
粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン類）により精製すると、５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン
－２－イル）アニリン （２ｂ）（２０．３ｇ、収率７０％）が赤色／橙色固体として得
られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.0, 11.
1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 6H)。（Ｃ９Ｈ１０Ｂ
ｒＦＮ２Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、278.1 (M+H)+。
工程２：６－ブロモ－２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
プロパン－２－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミ
ダゾール （Ｉｎｔ－０２）の合成
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリン （２
ｂ）（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル
］オキシ｝－２－メチルプロパナール（６５５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．
０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２．８２ｇ
、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は
、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（
１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇ ＳｉＯ２、１／１０ ＥｔＯＡｃ／石
油エーテル）により精製すると、６－ブロモ－２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル
）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－０２）（１．２ｇ、収率８６％）が白色固体
として得られた。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J
= 1.5, 9.7 Hz, 1H), 5.62 (td, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 1.85
(s, 6H), 1.71 - 1.60
(m, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.21 - 0.17 (m, 6H)。
スキーム３に従う６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イ
ル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－０３）の調製。
スキーム３：
Figure 2022120096000053
工程１：Ｎ－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）オキセタン－３－ア
ミン （３ａ）の合成
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン （１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ
）（１ａ）のＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中における溶液に、オキセタン－３－アミン（５
０７ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を
添加した。反応を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１／４ ＥｔＯＡｃ／石油エー
テル）は、出発物質の消費を示した。反応をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２
、０～３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、Ｎ－（５－ブロモ－３－
フルオロ－２－ニトロフェニル）オキセタン－３－アミン （３ａ）（１．０ｇ、収率５
５％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (br d, J = 5.3
Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.87
- 4.81 (m, 2H), 4.
80 - 4.71 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H)。
工程２：６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１
Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－０３）の合成
Ｎ－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）オキセタン－３－アミン （
３ａ）（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４
．０ｍＬ）中における溶液に、アセトアルデヒド（２．０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）および
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を密閉し、マイクロ波照
射を用いて８０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。溶液
を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。層を合わ
せてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６
－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール （Ｉｎｔ－０３）（１００ｍｇ、収率２０％）が黄色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95
(s, 1H), 7.34 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.66 (b
r t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.03 - 4.88 (m,
2H), 2.55 (s,
3H)。（Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ）に関するm/z (ESI+), 284.9 (M+H)。
下の表中の中間体は、（１Ｓ）－１－（６－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フル
オロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）エタン－１－オール （Ｉｎｔ－０１）、
６－ブロモ－２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－
２－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
（Ｉｎｔ－０２）および６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３
－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－０３）の合成に関して用いられた方法
に従って合成された。以下の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対
する重要ではない変更または置換を伴って合成された。
Figure 2022120096000054
Figure 2022120096000055
Figure 2022120096000056
Figure 2022120096000057
スキーム４に従う［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－２－イル］メタノール （Ｉｎｔ－１９）の調製。
スキーム４：
Figure 2022120096000058
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリン （２
ｂ）（９９４ｍｇ ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３．１２ｇ、１７．９ｍ
ｍｏｌ）およびグリコールアルデヒド二量体（５１７ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯ
Ｈ／Ｈ２Ｏ（４：１、５０ｍＬ）中における混合物を、８０℃で２１時間撹拌した。混合
物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。層
を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（５０
ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０～１００％ ＥｔＯＡｃ
／ヘプタン類）により精製すると、［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－
イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メタノール （Ｉｎｔ－１９）（７９０
ｍｇ、収率７７％）が白色の蝋様の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H),
5.71 (t, J = 5.8 Hz,
1H), 4.95 (７重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.7
Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.9
Hz, 6H);（Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ）に関する(APCI+)、286.8 (M+H)+。
スキーム５に従う６－ブロモ－４－フルオロ－２－｛［（オキサン－２－イル）オキシ
］メチル｝－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２０
）の調製。
スキーム５：
Figure 2022120096000059
［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－２－イル］メタノール （Ｉｎｔ－１９）（５９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、３，
４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．２１ｇ、１．３ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）およびｐ－
ＴＳＡ酸一水和物（３５．４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中におけ
る溶液を、還流温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２、２０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、６－ブロモ－
４－フルオロ－２－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－（プロパン－２
－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２０）（７１０ｍｇ、収率９３％）が
粘性の黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz,
1H), 7.31 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.77 -
4.72 (m, 2H),
3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m ,1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H),
1.58 (d, J = 6.9
Hz, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 4H);（Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＦＮ２Ｏ２）に関するm/z (APCI+)、
370.9 (M+H)+。
スキーム６に従う６－ブロモ－４－フルオロ－２－（メトキシメチル）－１－（プロパ
ン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２１）の調製
スキーム６：
Figure 2022120096000060
［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－２－イル］メタノール （Ｉｎｔ－１９）（１３４ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の１
，４－ジオキサン（４．６７ｍＬ）中における溶液に、ＫＯｔＰｎ（トルエン中２５％、
０．２６５ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた黒ずんだ反応混
合物に、０℃においてＭｅＩ（６６．２ｍｇ、０．０２９ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を
添加した。１５分後、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示
した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相
を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製する
と、（Ｉｎｔ－２１）（８５ｍｇ、収率６０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.50 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 9.54, 1.47 Hz, 1H) 4.91
(dt, J = 13.9
4, 6.97 Hz, 1H) 4.75 (s, 2H) 3.38 (s, 3H) 1.63 (d, J = 6.97 Hz,
6H)。
スキーム７に従う６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベ
ンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２２）の調製
スキーム７：
Figure 2022120096000061
工程１：５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２
－ジアミン （７ａ）の合成
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリン （２
ｂ）（２５．０ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中における溶液に、飽
和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）およびＦｅ（２５．２ｇ、４５１ｍｍｏｌ）を添加した
。反応懸濁液を６０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質
の消費を示した。反応懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液
を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で溶解させ、濾過した。濾液をＨ２Ｏ
（２００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を合わせてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出
した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５－ブロモ－３
－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン （７ａ）（２
１．０ｇ、収率９４％）が得られた。（Ｃ９Ｈ１２ＢｒＦＮ２）に関するm/z (ESI+)、24
6.7 (M+H)+。
工程２：６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミ
ダゾール （Ｉｎｔ－２２）の合成
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （７ａ）（３．８６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＨＣ（ＯＥｔ）３（１００ｍＬ）中に
おける溶液を、１５０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の
生成物の質量の形成を示した。溶液を室温まで冷却し、濃縮すると、６－ブロモ－４－フ
ルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２２）（
４．０２ｇ、収率＞９９％）が黒色の油として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた
。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.0, 10.0
Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.2
Hz, 6H);（Ｃ１０Ｈ
１０ＢｒＦＮ２）に関するm/z (ESI+)、258.7 (M+H)+。
スキーム８に従う６－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミ
ダゾール （Ｉｎｔ－２３）の調製
スキーム８：
Figure 2022120096000062
６－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎ
ｔ－２３）の合成
４－ブロモ－Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン－１，２－ジアミン （８ａ）（１．３
ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（８．７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の
混合物を、１４８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物
の質量の形成を示した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると
、６－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎ
ｔ－２３）（１．２３ｇ、収率９５％）が黄色の油として得られた。（Ｃ１２Ｈ１５Ｂｒ
Ｎ２）に関するm/z (ESI+)、268.7 (M+H)+。
スキーム９に従う６－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル
）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２４）の調製。
スキーム９：
Figure 2022120096000063
工程１：５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリ
ン （９ｂ）の合成
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン （９ａ）（１．０ｇ、４．２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５８１、４．２ｍｍ
ｏｌ）およびｉ－ＰｒＮＨ２（２４８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲
温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成
を示した。反応溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出
した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、
１０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５－ブロモ－４－フルオロ－２
－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリン （９ｂ）（９００ｍｇ、収率７７％）
が黄色固体として得られた。（Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、276.7
(M+H)+。
工程２：
５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （９ｃ）の合成
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリン （９
ｂ）（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中における溶液に、飽和水性
ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）およびＦｅ０（１．９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応
懸濁液を６０℃で１６時間一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成
物の質量の形成を示した。反応懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（５０ｍＬ
）で洗浄した。濾液を合わせてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、１：２ ＥｔＯＡｃ／石油
エーテル）により精製すると、５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル
）ベンゼン－１，２－ジアミン （９ｃ）（９００ｍｇ、収率５３％）が褐色のゴム状物
質として得られた。（Ｃ９Ｈ１２ＢｒＦＮ２）に関するm/z (ESI+)、246.7 (M+H)+。
工程３：６－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ
－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２４）の合成
５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （９ｃ）（８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（５．３ｇ
、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物
質の消費と所望の生成物の形成を示した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を１
００ｍｇスケールで行われた並行する反応と合わせてフラッシュクロマトグラフィー（２
０ｇ ＳｉＯ２、１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製すると、６－ブロモ－５－フルオロ
－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２
４）（５００ｍｇ、収率５１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d,
J = 6.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.74 (spt, J = 6.9 Hz,
1H), 2.55 (s,
3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦＮ２）に関するm/z (ESI+)、270.
9 (M+H)+。
下の表中の中間体は、６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ
－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２２）、６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン
－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２３）および６－ブロモ－５－フ
ルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎ
ｔ－２４）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。以下の中間体は、当業者
が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成
された。
Figure 2022120096000064
Figure 2022120096000065
スキーム１０に従うｔｅｒｔ－ブチル ｛［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパ
ン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル｝メチルカルバメート
（Ｉｎｔ－２９）の調製。
スキーム１０：
Figure 2022120096000066
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （７ａ）（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル メチル（２－オ
キソエチル）カルバメート（４２１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）
およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．１ｇ、６．１ｍ
ｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の
消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２０ｇ ＳｉＯ２、２５％ ＥｔＯＡｃ／
石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル ｛［６－ブロモ－４－フルオロ－
１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル｝メチルカ
ルバメート （Ｉｎｔ－２９）（４００ｍｇ、収率８２％）が黄色の油として得られた。
（Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＦＮ３Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、401.6 (M+H)+。
下の表中の中間体は、ｔｅｒｔ－ブチル ｛［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロ
パン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル｝メチルカルバメート
（Ｉｎｔ－２９）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。以下の中間体は
、
当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴っ
て合成された。
Figure 2022120096000067
スキーム１１に従う６－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－１－（プロパン－２－イ
ル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド （Ｉｎｔ－３２）の調製。
スキーム１１：
Figure 2022120096000068
工程１：エチル ６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベ
ンズイミダゾール－２－カルボキシレート （１１ａ）の合成
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （７ａ）（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および２－オキソ酢酸エチル（１．６５ｇ
、８．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中にお
ける溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０
℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を
示した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有
機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により
精製すると、エチル ６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－２－カルボキシレート （１１ａ）（５００ｍｇ、収率３８％）が
固体として得られた。（Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、328.7 (M+H
)+。
工程２：６－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ
－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド （Ｉｎｔ－３２）の合成
エチル ６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミ
ダゾール－２－カルボキシレート （１１ａ）（２００ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（２３６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（２２．６ｍｇ、０．７２
９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８．０ｍＬ）中における混合物を８０℃で１６時間撹拌した。Ｌ
ＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＥｔＯＡ
ｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質を、４８ｍｇのエチル ６－ブロモ－４
－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキシ
レートを用いて行われた並行する反応の生成物と合わせて、６－ブロモ－４－フルオロ－
Ｎ－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサ
ミド （Ｉｎｔ－３２）（２００ｍｇ、収率８３％）が得られた。（Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦ
Ｎ３Ｏ）に関するm/z (ESI+)、313.7 (M+H)+。
スキーム１２に従う６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド （Ｉｎｔ－３３）の調製
スキーム１２：
Figure 2022120096000069
エチル ６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミ
ダゾール－２－カルボキシレート （１１ａ）（２００ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を、
アンモニアのＭｅＯＨ中における溶液（７．０Ｎ、１５ｍＬ）中で溶解させ、８５～９０
℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を
示した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮すると、（Ｉｎｔ－３３）（１９０ｍｇ、収
率＞９９％）が固体として得られた。（Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏ）に関するm/z (ESI+)
、299.7 (M+H)+。
スキーム１３に従うｔｅｒｔ－ブチル ｛１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］－２－メチルプロパン－２
－イル｝カルバメート （Ｉｎｔ－３４）の調製。
スキーム１３：
Figure 2022120096000070
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （４－｛４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（プロパン－
２－イル）アミノ］アニリノ｝－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメー
ト （１３ａ）の合成
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （７ａ）（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．０ｍＬ）中における撹拌
溶液に、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタン酸（９６
７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃において
Ｎ２の雰囲気下で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物
質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、
２０ｇ ＳｉＯ２、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１－［
６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－
２－イル］－２－メチルプロパン－２－アミン （１３ａ）（１．６ｇ、収率８１％）が
白色固体として得られた。（Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＦＮ３Ｏ３）に関するm/z (ESI+)、446.1
(M+H)+。
工程２：１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－２－イル］－２－メチルプロパン－２－アミン （１３ｂ）の合成
この反応は、３つの並行するバッチで行われた。固体１－［６－ブロモ－４－フルオロ
－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］－２－メチルプ
ロパン－２－アミン （１３ａ）（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの溶液（１
，４－ジオキサン中４．０Ｍ、１０．０ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波照射の下
で１３０℃で１５分撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の
形成を示した。３つの反応バッチを合わせ、濃縮して乾燥させた。残留物をＨ２Ｏ（１０
ｍＬ）中で溶解させ、その混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ約９に塩基性化した。混合物をＥｔ
ＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－
２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］－２－メチルプロパン－２－アミン
（１３ｂ）（１．２ｇ、収率＞９９％）が得られた。（Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＦＮ３）に関
するm/z (ESI+)、329.9 (M+H)+。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ｛１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２
－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］－２－メチルプロパン－２－イル｝カ
ルバメート （Ｉｎｔ－３４）の合成
１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダ
ゾール－２－イル］－２－メチルプロパン－２－アミン （１３ｂ）（１．２ｇ、３．７
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中における溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７３ｍｇ、３．７ｍ
ｍｏｌ）およびＢｏＣ２Ｏ（９５８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を２
５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成
を示した。反応をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１５
ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、
０～５１％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル ｛１－
［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
－２－イル］－２－メチルプロパン－２－イル｝カルバメート （Ｉｎｔ－３４）（１．
６ｇ、収率＞９９％）が褐色固体として得られた。（Ｃ１９Ｈ２７ＢｒＦＮ３Ｏ２）に関
するm/z (ESI+)、430.0 (M+H)+。
下の表中の中間体は、ｔｅｒｔ－ブチル ｛１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（
プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］－２－メチルプロパン－
２－イル｝カルバメート （Ｉｎｔ－３４）の合成に関して用いられた方法に従って合成
された。下記の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要では
ない変更または置換を伴って合成された。
Figure 2022120096000071
スキーム１４に従う６－ブロモ－４－フルオロ－２－（オキセタン－２－イル）－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－３６）の調製。
スキーム１４：
Figure 2022120096000072
工程１：Ｎ－｛４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（プロパン－２－イル）アミノ］フ
ェニル｝オキセタン－２－カルボキサミド （１４ａ）の合成
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （７ａ）（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中における溶液
に、オキセタン－２－カルボン酸（４１３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで
、ＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１ｍｍｏ
ｌ）を添加し、その混合物を１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（２５％ ＥｔＯＡｃ／石油
エーテル）は、出発物質の消費を示した。溶媒を真空中で除去した。残留物を飽和水性Ｎ
ａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した
。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、Ｎ－｛４－ブロモ－
２－フルオロ－６－［（プロパン－２－イル）アミノ］フェニル｝オキセタン－２－カル
ボキサミド （１４ａ）（１．５ｇ、収率１００％）が得られ、それを直接次の工程に用
いた。
工程２：３－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－２－イル］－３－ヒドロキシプロピル アセテート （１４ｂ）の合成
Ｎ－｛４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（プロパン－２－イル）アミノ］フェニル｝
オキセタン－２－カルボキサミド （１４ａ）（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ
（２０ｍＬ）中における褐色の溶液を、１１０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は
、出発物質の消費と生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮して乾燥させると、３－
［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
－２－イル］－３－ヒドロキシプロピル アセテート （１４ｂ）（１．５ｇ、収率６２
％）が得られ、それをそれ以上精製せずに直接次の工程に用いた。（Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＦ
Ｎ２Ｏ３）に関するm/z (ESI+)、374.9 (M+H)+。
工程３：１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－２－イル］プロパン－１，３－ジオール （１４ｃ）の合成
３－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダ
ゾール－２－イル］－３－ヒドロキシプロピル アセテート （１４ｂ）（１．５ｇ、２
．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中における褐色の溶液に、Ｋ２ＣＯ３を添加した
。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と生成物の質量の形
成を示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇ ＳｉＯ２、０～３０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ）により精製すると、１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）
－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］プロパン－１，３－ジオール （１４ｃ）（６
６０ｍｇ、収率４４％、２工程）が淡褐色固体として得られた。（Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦＮ
２Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、332.9 (M+H)+。
工程４：６－ブロモ－４－フルオロ－２－（オキセタン－２－イル）－１－（プロパン
－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－３６）の合成
１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダ
ゾール－２－イル］プロパン－１，３－ジオール （１４ｃ）（６００ｍｇ、１．８１ｍ
ｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）および
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中における溶液に、０℃においてＭｓＣｌ（２０８ｍｇ、７．２５
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中における溶液を滴加した。２時間後、固体のｔ－ＢｕＯＫ（８１３
ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として得られた溶液を、室温で２時間
撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の消費を示した。反応を濃縮して乾燥
させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ約
０．５）により精製すると、６－ブロモ－４－フルオロ－２－（オキセタン－２－イル）
－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－３６）（３００
ｍｇ、収率５３％）が褐色のゴム状物質として得られた。
スキーム１５に従う６－ブロモ－４－フルオロ－２－（オキセタン－２－イル）－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－３７）の調製。
スキーム１５：
Figure 2022120096000073
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （２－｛４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（プロパン－
２－イル）アミノ］アニリノ｝－２－オキソエチル）カルバメート （１５ａ）の合成
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （７ａ）（５０４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）
グリシン（３９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、０℃においてＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、
４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した
。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水で停止させ、次いで
ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精
製すると、ｔｅｒｔ－ブチル （２－｛４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（プロパン－
２－イル）アミノ］アニリノ｝－２－オキソエチル）カルバメート （１５ａ）（８１０
ｍｇ、収率９８％）が泡状固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s
, 1H), 7.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60
(s, 1H), 4.98 (d
, J = 8.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 6.6,
13.8 Hz, 1H), 1.
40 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H);（Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＦＮ３Ｏ３）に関するm/z (
APCI+)、404.0、406.1 (M+H)+。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ｛［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イ
ル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル｝カルバメート （Ｉｎｔ－３７）
の合成
ｔｅｒｔ－ブチル （２－｛４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（プロパン－２－イル
）アミノ］アニリノ｝－２－オキソエチル）カルバメート （１５ａ）（８０９ｍｇ、２
．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）中における溶液を、９０℃で３．５時間撹拌し
た。ＬＣＭＳ分析は、いくらかの残留する出発物質を示した。反応を１００℃でさらに２
．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉ
ＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると
、ｔｅｒｔ－ブチル ｛［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１
Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル｝カルバメート （Ｉｎｔ－３７）（５４７
ｍｇ、収率７０％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d
, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.28 (dd, J = 1.3, 10.1 Hz,
1H), 4.97 - 4.
78 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H),
1.39 (s, 9H);（
Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＦＮ３Ｏ２）に関する(APCI+)、388.0 (M+H)+。
スキーム１６に従うｔｅｒｔ－ブチル ｛１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エチル｝カルバメート （
Ｉｎｔ－３８）の調製：
スキーム１６：
Figure 2022120096000074
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （１－｛４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（プロパン－
２－イル）アミノ］アニリノ｝－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート （１６
ａ）の合成
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （７ａ）（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中における溶液に
、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アラニン、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｇ、９．７ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度
で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示
した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳ
ＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、３０～５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると
、ｔｅｒｔ－ブチル （１－｛４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（プロパン－２－イル
）アミノ］アニリノ｝－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート （１６ａ）（１
．１４ｇ、収率８４％）が白色固体として得られた。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ｛１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２
－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エチル｝カルバメート （Ｉｎｔ－３
８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル （１－｛４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（プロパン－２－イル
）アミノ］アニリノ｝－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート （１６ａ）（４
．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中における混合物を、１２０℃で２
時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した
。水溶液にＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＢｏＣ２Ｏ（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、中間体の消費を示した。溶液
をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ
、２０ｇ ＳｉＯ２、２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ
－ブチル ｛１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベ
ンズイミダゾール－２－イル］エチル｝カルバメート （Ｉｎｔ－３８）（１．１ｇ、収
率２６％）がゴム状固体として得られた。（Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＦＮ３Ｏ２）に関するm/z
(ESI+)、401.7 (M+H)+。
下の表中の中間体は、ｔｅｒｔ－ブチル ｛１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（
プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エチル｝カルバメート
（Ｉｎｔ－３８）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の中間体は、
当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴っ
て合成された。
Figure 2022120096000075
スキーム１７に従う（１Ｒ）－１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２
－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ｉｎｔ－４０
）の調製。
スキーム１７：
Figure 2022120096000076
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （７ａ）（５．７４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパ
ン酸（１７．４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の混合物を、８２℃で４４時間撹拌した。その黒ず
んだ粘性の混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）の撹
拌混合物中に注意深く添加した（ガス発生）。その２相混合物を、周囲温度でガス発生が
止まるまで撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相
を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ２、２０～８０％ ＭＴＢＥ／ヘプタン類）により精製した。生成
物を含有する画分を、まず最小限の体積まで濃縮することによりさらに精製した。結果と
して生じた残留物を、少量のＭＴＢＥ中で溶解させ、次いで等量のヘプタン類中で希釈し
た。溶液を超音波処理し、沈殿させた。結果として得られた懸濁液を、ごく少量の溶媒が
残るまで濃縮した。上清をデカンテーションして除いた。固体を１０％ ＭＴＢＥ／ヘプ
タン類で、続いてヘプタン類ですすぎ、次いで真空下で乾燥させると、（１Ｒ）－１－［
６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－
２－イル］エタン－１－オール （Ｉｎｔ－４０）（４．９７ｇ、収率７１％）が黄褐色
固体として得られた。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26
(dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.00
(m, 2H), 1.62
- 1.51 (m, 9H);（Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ）に関するm/z (APCI+) 300.8 (M+H)+。
下の表中の中間体は、（１Ｒ）－１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－
２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ｉｎｔ－４
０）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。以下の中間体は、当業者が実現
できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された
。
Figure 2022120096000077
スキーム１８に従う１－［６－ブロモ－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル
）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ｉｎ
ｔ－４３）の調製
スキーム１８
Figure 2022120096000078
工程１：Ｎ－｛４－ブロモ－２－［（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）アミノ
］－６－フルオロフェニル｝－２－ヒドロキシプロパンアミド （１８ｂ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－３－フルオロベンゼ
ン－１，２－ジアミン （１８ａ）（スキーム７におけるように調製された、１．０ｇ、
３．５ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシプロパン酸（１０．０ｍＬ）の混合物を、８５℃
で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した
。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した
。混合物を５０％水性ＮａＯＨでｐＨ約７に調整した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ
（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、０～５０％ ＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテル）により精製すると、Ｎ－｛４－ブロモ－２－［（１，１－ジフルオ
ロプロパン－２－イル）アミノ］－６－フルオロフェニル｝－２－ヒドロキシプロパンア
ミド （１８ｂ）（１．０ｇ、収率８４％）が黒ずんだ油として得られた。（Ｃ１２Ｈ１
４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２）に関するm/z
(ESI)、356.6 (M+H)+。
工程２：１－［６－ブロモ－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－４－フ
ルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－ （Ｉｎｔ－４３）の合成
Ｎ－｛４－ブロモ－２－［（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）アミノ］－６－
フルオロフェニル｝－２－ヒドロキシプロパンアミド （１８ｂ）（１．０ｇ、３．０ｍ
ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中における溶液を、マイクロ波照射しながら
１３０℃で１５分撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形
成を示した。溶液を濃縮して乾燥させた。残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）中で溶解させ、次い
で水性ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）でｐＨ約８に塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ
）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、１：
１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、（Ｉｎｔ－４３）（４００ｍｇ、収
率４２％）が黒ずんだ油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.
5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5, 9.5 Hz, 1H), 6.31 - 5.98 (m, 1H),
5.14 (br dd, J =
6.8, 10.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 6H);（Ｃ１２Ｈ１２Ｂｒ
Ｆ３Ｎ２Ｏ）に関するm/z (ESI)、338.7 (M+H)+。
スキーム１９に従う６－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－１－（プ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－４４）の調製。
スキーム１９：
Figure 2022120096000079
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （７ａ）およびジフルオロ酢酸無水物（１．４７ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯ
Ｈ（４．６ｍＬ）中における混合物を、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去
した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を１．０Ｎ水性ＮａＯＨでｐ
Ｈ約８～９に調整し、層を分離した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ
、１２ｇ ＳｉＯ２、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６－
ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ
－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－４４）（５２３ｍｇ、収率７２％）が白色固体として
得られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.28 (m,
2H), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H);（Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２）
に関するm/z (APCI+)、309.1
(M+H)+。
スキーム２０に従う６－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズ
イミダゾール （Ｉｎｔ－４５）の調製。
スキーム２０：
Figure 2022120096000080
工程１：Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブチル
メタンイミドアミド （２０ｂ）の合成
４－ブロモ－２，６－ジフルオロアニリン （２０ａ）（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（４．８６ｇ、６．７ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）およびＮ－ｔｅ
ｒｔ－ブチルホルムアミド（２．９２ｇ、３．２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（
５０ｍＬ）中における溶液を、０℃においてＰＯＣｌ３（５．５３ｇ、３．３６ｍＬ、３
６．１ｍｍｏｌ）で処理した（内部温度を２０℃未満に維持した）。混合物を、周囲温度
で１５時間撹拌し、次いで水性Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）で停止した。有機層を収集した
。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（
５ｍＬ）および石油エーテル（４０ｍＬ）中で懸濁し、１０分間スラリー化し、濾過によ
り収集すると、Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブ
チルメタンイミドアミド （２０ｂ）（４．５０ｇ、収率６４％）が黄色固体として得ら
れた。（Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ２）に関するm/z (ESI+)、292.6 (M+H)+。
工程２：６－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル （Ｉｎｔ－４５）の合成
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブチルメタンイ
ミドアミド （２０ｂ）（４．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中にお
ける溶液に、ＫＯｔＢｕ（２．６０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で
１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０
ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を２段階で、まずフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、次いでＰｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰカラム（２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒径、２５℃の
カラム温度）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、それを３５～６５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
（＋０．２２５％ギ酸）で、８０ｍＬ／分の流速で溶離すると、６－ブロモ－１－ｔｅｒ
ｔ－ブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－４５）（１．５ｇ、
収率３６％）が灰色固体として得られた。（Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦＮ２）に関するm/z (ESI
+)、270.9 (M+H)+。
下の表中の中間体は、６－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール （Ｉｎｔ－４５）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。
下記の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更
または置換を伴って合成された。
Figure 2022120096000081
スキーム２１に従うｔｅｒｔ－ブチル ３－（６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル
－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート （Ｉｎｔ
－４７）の調製。
スキーム２１：
Figure 2022120096000082
６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール （２１ａ）（２
７１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ３－ヨードアゼチジン－１－カ
ルボキシレート （６７０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．９ｍＬ）中における
溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００
℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＳｉＯ２上に装填した。粗製の物
質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）
により精製すると、位置異性体の混合物が得られた。これらの化合物を、続いてＷａｔｅ
ｒｓ ＳＦＣ ２００ Ｇｌａｃｉｅｒ／Ｔｗｏ ＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲ ＨＡＤＰカラ
ム（１５０×２１．１ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ粒径）上での分取ＳＦＣにより分離し、そ
れを１０～３５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２（１００ｂａｒ、３５℃）で、８０ｍＬ／分の流速
で溶離すると、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ
－ベンズイミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート （Ｉｎｔ－４７
）（１０６ｍｇ、収率２３％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7
.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.41 (s,
1H), 4.48 - 4
.37 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 5.1, 10.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.46
(s, 9H);（Ｃ１
６Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏ２）に関するm/z
(APCI+)、384.0 (M+H)+。
スキーム２２に従う６－ブロモ－２，４－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－１
Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－４８）の調製。
スキーム２２：
Figure 2022120096000083
６－ブロモ－２，４－ジメチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール （２２ａ）（２５０ｍｇ
、１．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中における溶液に、２－ヨードプロパ
ン（１８９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％分散物、２２２ｍｇ、
５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣ
ＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＨ２Ｏ（３ｍ
Ｌ）で停止し、次いで真空下で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、７０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると
、６－ブロモ－２，４－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール （Ｉｎｔ－４８）（２６０ｍｇ、収率８８％）が得られた。（Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ
２）に関するm/z (ESI+)、268.8
(M+H)+。
下の表中の中間体は、６－ブロモ－２，４－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－４８）の合成に関して用いられた方法に従って合
成された。下記の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要で
はない変更または置換を伴なって合成された。
Figure 2022120096000084
スキーム２３に従うｔｅｒｔ－ブチル ［１－（６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチ
ル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）プロパン－２－イル］カルバメート （Ｉｎ
ｔ－５０）の調製。
スキーム２３：
Figure 2022120096000085
６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール （２３ａ）（５
００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中における溶液に、固体の
ｔ－ＢｕＯＫ（２９４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で１０
分間撹拌した後、１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－２－イル
メタンスルホネート（８８８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒの
雰囲気下で６０℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の約５０％の消費を示
した。反応を室温まで冷却し、追加のｔ－ＢｕＯＫ（１２２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を
添加し、続いて追加の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－２－
イル メタンスルホネート（７３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６
０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、約６５％の変換を示した。混合物をＨ２Ｏ（
３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０
ｇ ＳｉＯ２、１０～６５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。所望の生成
物を含有する画分を収集し、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１５０
ｘ４０ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより再精製し、それを３３～７３％ Ｍ
ｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、ｔｅ
ｒｔ－ブチル ［１－（６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール－１－イル）プロパン－２－イル］カルバメート （Ｉｎｔ－５０）（１１２ｍｇ、
収率１６％）が得られた。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.0
8 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.21 (td, J= 16.1,
14.5, 6.9 Hz, 2H)
, 4.06 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 12H);（Ｃ１６Ｈ２１Ｂｒ
ＦＮ３Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、387.8 (M+H)+。
スキーム２４に従うｔｅｒｔ－ブチル ［１－（６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチ
ル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）プロパン－２－イル］カルバメート （Ｉｎ
ｔ－４９）の調製。
スキーム２４：
Figure 2022120096000086
６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
（Ｉｎｔ－２２）（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中にお
けるＮ２雰囲気下の溶液を、ドライアイス／アセトン浴で－６５℃に冷却した。ＬＤＡの
溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．９４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を
同じ温度で１時間撹拌した後、シクロプロピルメチルケトン（３２７ｍｇ、３．８９ｍｍ
ｏｌ）を添加した。－６５℃で１時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成
物の質量への変換を示した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で停止した。
相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
ＩＳＣＯ、１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、［１－（６－ブロモ
－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）プロパン－２－イ
ル］カルバメート （Ｉｎｔ－５１）（４２０ｍｇ、収率６３％）が白色固体として得ら
れた。1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.5, 9.
7 Hz, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.67
(dd, J = 6.1, 6
.8 Hz, 6H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.64 - 0.53
(m, 2H), 0.52
- 0.44 (m, 1H);（Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＦＮ２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、340.7 (M+H)+。
スキーム２４に従う（４Ｒ）－７－ブロモ－９－フルオロ－４－メチル－３，４－ジヒ
ドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－５０
）の調製。
スキーム２５：
Figure 2022120096000087
工程１：（５Ｒ）－４－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）－５－メ
チルモルホリン－３－オン （２５ａ）の合成
（５Ｒ）－５－メチルモルホリン－３－オン（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、２０８ｍｇ、５．
２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで５－ブロモ
－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン （１ａ）（１．０３ｍｇ、４．３４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応懸濁液を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示し
た。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、反応懸濁液を濃縮して乾燥させた。残留物をＥｔＯＡｃ
（８０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣ
Ｏ、２０ｇ ＳｉＯ２、１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、（５Ｒ
）－４－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）－５－メチルモルホリン－
３－オン （２５ａ）（７６０ｍｇ、収率５３％）が淡黄色固体として得られた。（Ｃ１
１Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ４）に関するm/z
(ESI+)、334.3 (M+H)+。
工程２：（５Ｒ）－４－（２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５－メ
チルモルホリン－３－オン （２５ｂ）の合成
（５Ｒ）－４－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）－５－メチルモル
ホリン－３－オン （２５ａ）（７６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６．０
ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中における溶液に、Ｆｅ０（６３７ｍｇ、１１．４ｍ
ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６１０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を
、８０℃においてＮ２雰囲気下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、完全な出発物質の消
費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）
により精製すると、（５Ｒ）－４－（２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロフェニル）
－５－メチルモルホリン－３－オン （２５ｂ）（４２０ｍｇ、収率６１％）が褐色のゴ
ム状物質として得られた。（Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、303.1
(M+H)+。
工程３：（４Ｒ）－７－ブロモ－９－フルオロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ
－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－５２）の合成
（５Ｒ）－４－（２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５－メチルモル
ホリン－３－オン （２５ｂ）（４２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６．０ｍ
Ｌ）中における溶液を、１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と
所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）中で溶解させ、水性飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（４Ｒ）－７－ブロモ－９－フルオロ
－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］ベンズイ
ミダゾール （Ｉｎｔ－５２）（３６０ｍｇ、収率９１％）が淡黄色固体として得られた
。（Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、286.6 (M+H)+。
下の表中の中間体は、（４Ｒ）－７－ブロモ－９－フルオロ－４－メチル－３，４－ジ
ヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－５
２）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。以下の中間体は、当業者が実現
できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴なって合成され
た。
Figure 2022120096000088
Figure 2022120096000089
スキーム２６に従う７－ブロモ－９－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ
－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－５７）の
調製。
スキーム２６：
Figure 2022120096000090
工程１：２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロアニリノ）－２－メチルプロパ
ン－１－オール （２６ａ）の合成
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン （１ａ）（８．０ｇ、３３．
６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中における黄色の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．３ｇ、６
７．２ｍｍｏｌ）および２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（３．０ｇ、３３
．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発
物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を室温に冷却し、濾過し、濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ ＳｉＯ２、１５％ Ｅ
ｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニ
トロアニリノ）－２－メチルプロパン－１－オール （２６ａ）（７．０ｇ、収率６８％
）が黄色固体として得られた。（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ３）に関するm/z (ESI+)、30
7.0 (M+H)+。
工程２：２－（２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロアニリノ）－２－メチルプロパ
ン－１－オール （２６ｂ）の合成
２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロアニリノ）－２－メチルプロパン－１－
オール （２６ａ）（７．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中における
溶液に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＦｅ０（６．３６ｍｇ、１１４ｍｍｏｌ
）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消費を示した
。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳ
ＣＯ、８０ｇ ＳｉＯ２、３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２－
（２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロアニリノ）－２－メチルプロパン－１－オール
（２６ｂ）（５．４ｇ、収率８６％）が黒色の油として得られた。（Ｃ１０Ｈ１４Ｂｒ
ＦＮ２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、277.0、279.0 (M+H)+。
工程３：２－［６－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミ
ダゾール－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オール （２６ｃ）の合成
２－（２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロアニリノ）－２－メチルプロパン－１－
オール （２６ｂ）（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および２－クロロ－１，１，１－トリ
エトキシエタン（１．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）中における黄
色の溶液を、５５℃で８分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と生成物の質量
の形成を示した。室温に冷却した後、反応混合物をより小さいスケール（５×１００ｍｇ
）で行われた並行する反応と合わせた。合わせた反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩
基性化してｐＨ約７～８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合
わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ２、３０％ ＥｔＯＡ
ｃ／石油エーテル）により精製すると、２－［６－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－
フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オール
（２６ｃ）（２．０ｇ、収率７２％）が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.3,
9.8 Hz, 1H), 5.41 (t, J
= 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.87 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.78 (s,
6H)。（Ｃ１２Ｈ
１３ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、336.9 (M+H)+。
工程４：７－ブロモ－９－フルオロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［
１，４］オキサジノ［４，３－ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－５７）の合成
２－［６－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール
－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オール （２６ｃ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中
における溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２５１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶
液を、０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量
の形成を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ
）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ Ｓ
ｉＯ２、３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、７－ブロモ－９－フル
オロ－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ
］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－５７）（４２０ｍｇ、収率９４％）が黄色固体として
得られた。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.5
, 9.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.67 (s, 6H);（Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮ２
Ｏ）に関するm/z (ESI+)、298.7
(M+H)+。
スキーム２７に従う７－ブロモ－９－フルオロ－２，４，４－トリメチル－１，２，３
，４－テトラヒドロピラジノ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－５８）の調
製。
スキーム２７：
Figure 2022120096000091
２－［６－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール
－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オール （２６ｃ）（５００ｍｇ、１．４９ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）
中における溶液に、ＭｓＣｌ（２５６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、結
果として得られた溶液を室温まで温まらせ、１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質
の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。その溶液にＤＩＰＥＡ（９６３ｍｇ、７．
４５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（２０１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した
。結果として得られた溶液を、６０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、メシレート
中間体の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、３０％ ＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテル）により精製すると、７－ブロモ－９－フルオロ－２，４，４－トリ
メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピラジノ［１，２－ａ］ベンズイミダゾール （
Ｉｎｔ－５８）（２００ｍｇ、収率４３％）が黄色のゴム状物質として得られた。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11
(dd, J = 1.4, 9.6 Hz, 1H), 3
.77 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.67 (s, 6H);（Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＦＮ３）
に関するm/z (ESI+)、314.0
(M+H)+。
スキーム２８に従う７－ブロモ－９－フルオロ－１，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ
－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－５９）の
調製。
スキーム２８：
Figure 2022120096000092
工程１：２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロアニリノ）プロパン－１－オー
ル （２８ａ）の合成
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン （１ａ）（４．０ｇ、１６．
８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．６５ｇ、３
３．６ｍｍｏｌ）および２－アミノプロパン－１－オール（１．２６ｇ、１６．９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（３：１ 石油エーテル
／ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の消費を示した。室温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（
１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニ
トロアニリノ）プロパン－１－オール （２８ａ）（４．７ｇ、収率９３％）が黄色の油
として得られた。（Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ３）に関するm/z (ESI+)、294.6 (M+H)+。
工程２：２－［６－ブロモ－２－（１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オ
キシ｝エチル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］プロパン－１－
オール （２８ｂ）の合成
２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロアニリノ）プロパン－１－オール （２
８ａ）（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリ
ル］オキシ｝プロパナール（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）お
よびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中における黄色の溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２．９ｇ、１６
．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発
物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した
。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、
２－［６－ブロモ－２－（１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチ
ル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］プロパン－１－オール （
２８ｂ）（１．０ｇ、収率７１％）が白色固体として得られた。（Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＦＮ
２Ｏ２Ｓｉ）に関するm/z (ESI+)、432.8 (M+H)+。
工程３：２－［６－ブロモ－４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベ
ンズイミダゾール－１－イル］プロパン－１－オール （２８ｃ）の合成
２－［６－ブロモ－２－（１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エ
チル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］プロパン－１－オール
（２８ｂ）（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中における溶液に、
ＴＢＡＦ（１．２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１時間後、ＴＬＣ分析
（１００％ ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の消費を示した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ Ｓｉ
Ｏ２、８０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２－［６－ブロモ－４－
フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］プロ
パン－１－オール （２８ｃ）（４００ｍｇ、収率５４％）が白色固体として得られた。
（Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、316.7 (M+H)+。
工程４：７－ブロモ－９－フルオロ－１，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［
１，４］オキサジノ［４，３－ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－５９）の合成
２－［６－ブロモ－４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミ
ダゾール－１－イル］プロパン－１－オール （２８ｃ）（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏ
ｌ）およびＴｓＯＨ（４３４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５．０ｍＬ）中にお
ける溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。その溶液に飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ
）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉ
ＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、８０～９０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製する
と、７－ブロモ－９－フルオロ－１，４－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４
］オキサジノ［４，３－ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－５９）（３００ｍｇ、収率
８０％、ジアステレオ異性体混合物）が黄色の油として得られた。（Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦ
Ｎ２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、298.7 (M+H)+。
スキーム２９に従う６－ブロモ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾトリアゾ
ール （Ｉｎｔ－６０）の調製。
スキーム２９：
Figure 2022120096000093
４－ブロモ－Ｎ２－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン （２９ａ）
（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、３０ｍＬ）中にお
ける溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．３６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）
中における溶液を０℃で添加した。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌し、次いで２
時間の期間をかけて周囲温度まで温まらせた。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１５
０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製する
と、６－ブロモ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾトリアゾール （Ｉｎｔ－
６０）（２．５０ｇ、収率８０％）が褐色の油として得られた。（Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３）
に関するm/z (ESI+)、239.6
(M+H)+。
スキーム３０に従う２－（５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）
プロパン－２－オール （Ｉｎｔ－６１）の調製。
スキーム３０：
Figure 2022120096000094
５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール （３０ａ）（３００ｍｇ、１．４２ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、
２．１３ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間
撹拌し、次いで－７８℃に冷却した。アセトン（１２４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をその
反応混合物に－７８℃で添加した。次いで反応を周囲温度まで温まらせ、１８時間撹拌し
た。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を飽和
水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で停止し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、０
～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２－（５－ブロモ－２－メ
チル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－オール （Ｉｎｔ－６１）（１２
０ｍｇ、収率３１％）が無色の油として得られた。（Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ）に関する
m/z (ESI+)、270.9 (M+H)+。
スキーム３１に従う５－ブロモ－２－メチル－３－（プロパン－２－イル）－２Ｈ－イ
ンダゾール （Ｉｎｔ－６２）の調製
スキーム３１：
Figure 2022120096000095
２－（５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－オー
ル （Ｉｎｔ－６１）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＦＡ（８４７ｍｇ
、７．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（８４６ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添
加した。混合物を２５℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した
。反応をＨ２Ｏで停止し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調整し、ＤＣＭ（３×１０
ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇ ＳｉＯ２、０
～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５－ブロモ－２－メチル－
３－（プロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール （Ｉｎｔ－６２）（１４０ｍｇ、収
率７４％）が黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.88 (m, 1
H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.12 (s,
3H), 3.40 (td,
J = 7.2, 14.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２）に関する
m/z (ESI+)、252.8 (M+H)+。
スキーム３２に従う９－ブロモ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロ
－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ｂ］インダゾール （Ｉｎｔ－６１）の調製。
スキーム３２：
Figure 2022120096000096
工程１：２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）エタン－
１－オール （３２ｂ）の合成
５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール （３２ａ）（２．５ｇ、１１．６ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＯＭｅ（１．２６ｇ、２３
．３ｍｍｏｌ）および２－ブロモエタン－１－オール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を
Ｎ２の雰囲気下で添加した。結果として生じた溶液を８５℃で１６時間撹拌した。反応混
合物を室温に冷却した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発物質
の部分的な消費を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ
ー（ＩＳＣＯ、８０ｇ ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精
製すると、２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）エタン－
１－オール （３２ｂ）（９５０ｍｇ、収率３２％）が白色固体として得られた。（Ｃ９
Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、260.8 (M+H)+。
工程２：２－［５－ブロモ－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－イ
ンダゾール－３－イル］プロパン－２－オール （３２ｃ）の合成
２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）エタン－１－オー
ル （３２ｂ）（５５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中における
溶液を、Ｎ２でパージし、次いでＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．３４ｍＬ、４．
６７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。溶液を－１０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却し
て－７８℃に戻した。その溶液にアセトン（２４７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した
。結果として得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全
な消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で停止し、Ｅｔ
ＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、５０～７
０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２－［５－ブロモ－７－フルオロ
－２－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－３－イル］プロパン－２－オー
ル （３２ｃ）（４９０ｍｇ、収率７３％）が無色の油として得られた。
工程３：９－ブロモ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［
１，４］オキサジノ［４，３－ｂ］インダゾール （Ｉｎｔ－６３）の合成
２－［５－ブロモ－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－インダゾー
ル－３－イル］プロパン－２－オール （３２ｃ）（４９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の
ＰｈＭｅ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、ｐ－ＴＳＡ（２１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物
質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／
石油エーテル）により精製すると、９－ブロモ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－３，
４－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ｂ］インダゾール （Ｉｎｔ－６
３）（１００ｍｇ、収率５５％）が黄色の油として得られた。（Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮ２
Ｏ）に関するm/z (ESI+)、298.6
(M+H)+。
スキーム３３に従うｔｅｒｔ－ブチル ［２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチ
ル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル］カルバメート （Ｉｎｔ－６
４）の調製。
スキーム３３：
Figure 2022120096000097
工程１：５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール （３３ａ）の
合成
５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール （３２ａ）（５５０ｍｇ、２．１２
ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中における溶液に、トリメチルオキソニウム
テトラフルオロボレート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｘｏｎｉｕｍ ｔｅｒｔｒａｆｌｕｏｒ
ｏｂｏｒａｔｅ）（１．９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶
液を、周囲温度で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質
量の形成を示した。反応溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ２、２０～２５％ ＥｔＯＡｃ／
石油エーテル）により精製すると、５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－イン
ダゾール （３３ａ）（１．６ｇ、収率６８％）が淡黄色固体として得られた。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d,
J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (d
d, J = 1.3, 11.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H);（Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＮ２）に関するm/z (ESI+)
、230.9 (M+H)+。
工程２：Ｎ－［２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－
３－イル）プロパン－２－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド （３３
ｂ）の合成
５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール （３３ａ）（１．０ｇ
、４．４ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中
２．０Ｍ、２．６ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を、－７
８℃で１時間撹拌した。次いで２－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イリデン）プロパン－
２－スルフィンアミド（７０４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をその反応混合物に－７８℃で添
加した。反応混合物を室温に温まらせ、２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の
完全な消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ
）の添加により停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、３０～４０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製す
ると、Ｎ－［２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－
イル）プロパン－２－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド （３３ｂ）
（４２０ｍｇ、収率２５％）が黄色のゴム状物質として得られた。（Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＦ
Ｎ３ＯＳ）に関するm/z (ESI+)、392.0 (M+H)+。
工程３：２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イ
ル）プロパン－２－アミン （３３ｃ）の合成
Ｎ－［２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル
）プロパン－２－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド （３３ｂ）（４
２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中における黄色の溶液に、濃Ｈ
Ｃｌ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、
出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。
残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＴＥＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２０
分間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル
－２Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン－２－アミン （３３ｃ）（３００ｍｇ、収
率９７％）が黄色固体として得られた。（Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮ３）に関するm/z (ESI+)
、268.9 (M+H)+。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ［２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－
インダゾール－３－イル）プロパン－２－イル］カルバメート （Ｉｎｔ－６４）の合成
２－（５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）プロ
パン－２－アミン （３３ｃ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ
）中における黄色の溶液に、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３．０ｍＬ）およびＢｏＣ２Ｏ（６
５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ
てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、
（Ｉｎｔ－６４）（２４０ｍｇ、収率８２％）が黄色の油として得られた。（Ｃ１６Ｈ２
１ＢｒＦＮ３Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、387.6 (M+H)+。
スキーム３４に従う５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－３－（プロパン－２－イ
ル）－２Ｈ－インダゾール （Ｉｎｔ－６５）の調製。
スキーム３４：
Figure 2022120096000098
工程１：５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－２－メチル－２Ｈ－インダゾール
（３４ａ）の合成
５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール （３３ａ）（５００ｍ
ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、ビス（トリフルオ
ロアセトキシ）ヨードベンゼン（１．１３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５
９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で３０分間撹拌し、次いでＩ２
（５５６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。Ｌ
ＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を濃縮して乾燥させた。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ２、３０～４０％ ＥｔＯＡｃ
／石油エーテル）により精製すると、５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－２－メチ
ル－２Ｈ－インダゾール （３４ａ）（７００ｍｇ、収率９０％）が淡黄色固体として得
られた。（Ｃ８Ｈ５ＢｒＦＩＮ２）に関するm/z (ESI+)、354.8 (M+H)+。
工程２：５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル
）－２Ｈ－インダゾール （３４ｂ）の合成
５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－２－メチル－２Ｈ－インダゾール （３４ａ
）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１
８９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６
．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２の雰囲気下で１００℃
で３時間撹拌した。反応懸濁液は黒色になった。ＬＣＭＳ分析は、完全な出発物質の消費
と所望の生成物の質量の形成を示した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過
した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２
０ｇ ＳｉＯ２、３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５－ブロモ－
７－フルオロ－２－メチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール
（３４ｂ）（２７０ｍｇ、収率８９％）が黄色の油として得られた。（Ｃ１１Ｈ１０Ｂ
ｒＦＮ２）に関するm/z (ESI+)、268.9 (M+H)+。
工程３：５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－３－（プロパン－２－イル）－２Ｈ
－インダゾール （Ｉｎｔ－６５）の合成
５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２Ｈ
－インダゾール （３４ｂ）（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＰＰｈ３）３
Ｃｌ（９２．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０
．０ｍＬ）中における溶液に、Ｈ２を注入してかき混ぜ、次いで５０ｐｓｉの圧力のＨ２
下で５０℃において１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物
の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＩＳＣＯ、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５－ブロ
モ－７－フルオロ－２－メチル－３－（プロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール （
Ｉｎｔ－６５）（３００ｍｇ、収率＞９９％）が淡褐色のゴム状物質として得られた。（
Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦＮ２）に関するm/z
(ESI+)、270.8 (M+H)+。
スキーム３５に従う６－ブロモ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，
５－ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ－６６）の調製。
スキーム３５：
Figure 2022120096000099
工程１：５－ブロモ－Ｎ３－（プロパン－２－イル）ピリジン－２，３－ジアミン （
３５ｂ）の合成
５－ブロモピリジン－２，３－ジアミン （３５ａ）（２．５１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ
）およびアセトン（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＡｃ（２０ｍＬ）中におけ
る溶液に、ＴＦＡ（２．２５ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４
．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ
）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０～６５％ ＥｔＯＡｃ／
石油エーテル）により精製すると、５－ブロモ－Ｎ３－（プロパン－２－イル）ピリジン
－２，３－ジアミン （３５ｂ）（２．７ｇ、収率８９％）が褐色のゴム状物質として得
られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8
Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.55 (td, J = 6.1, 12.3 Hz, 1H), 1.15
(d, J = 6.2 Hz
, 6H);（Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ３）に関するm/z
(APCI)、230.1、232.2 (M+H)+。
工程２：６－ブロモ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピ
リジン （Ｉｎｔ－６６）の合成
５－ブロモ－Ｎ３－（プロパン－２－イル）ピリジン－２，３－ジアミン （３５ｂ）
（１．５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＡＣ２Ｏ（３０．８ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）の
ＡｃＯＨ（１２．５ｍＬ）中における混合物を、９０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発によ
り除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、水性ＮａＯＨ（１．０Ｎ）でｐ
Ｈ約８～９に調整した。有機層を集め、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、
１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、６－ブロモ－１－（プロパン－２－
イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ－６６）（８６６ｍｇ、収率
５２％）が薄褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.32 (m,
2H), 4.76 (td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (d,
J = 7.0 Hz, 6H);（
Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３）に関するm/z
(APCI)、254.2、256.1 (M+H)+。
スキーム３６に従う５－クロロ－２－メチル－３－（プロパン－２－イル）－３Ｈ－イ
ミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ－６７）の調製。
スキーム３６：
Figure 2022120096000100
Ｋ２ＣＯ３（４．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中におけるスラ
リーに、５－クロロ－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン （３６ａ）
（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および２－ブロモプロパン（２．８ｍＬ、２９．８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、６０℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ
ＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成（位置異性体の約４：１混合物
）を示した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配した
。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏ（２×２５ｍ
Ｌ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２
上に直接濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０～１０
０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、５－クロロ－２－メチル－３－（プ
ロパン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ－６７）（９５
０ｍｇ、収率７６％）が最初に溶離する位置異性体として得られた。1H NMR (400 MHz, C
DCl3) δ 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 4.84 (p, J = 7.0 Hz
, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３）に関するm/
z (APCI)、209.9 (M+H)+。
スキーム３７に従う６－ブロモ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，
５－ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ－６８）の調製。
スキーム３７：
Figure 2022120096000101
工程１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン （３
７ｂ）の合成
２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン （３７ａ）のＰｈＭｅ（３０ｍＬ）中におけ
る溶液に、２－メチルプロパン－２－アミン（３．８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添
加した。黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望
の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ２、１００％ 石油エーテル）により精製する
と、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン （３７ｂ）
（４．７ｇ、収率７９％）が黄色固体として得られた。（Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２）に関
するm/z (ESI)、229.9 (M+H)+。
工程２：Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロピリジン－２，３－ジアミン （３７ｃ
）の合成
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン （３７ｂ）（
４．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中における溶液に、飽和水性Ｎ
Ｈ４Ｃｌ（６０ｍＬ）およびＦｅ０（５．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成
を示した。混合物を濾過し、濃縮してＥｔＯＨを除去した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロピリジン－２，
３－ジアミン （３７ｃ）（３．９ｇ、収率９５％）が黒色の油として得られ、それをそ
れ以上精製せずに用いた。（Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ３）に関するm/z (ESI)、199.9 (M+H)+。
工程３：３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
（Ｉｎｔ－６８）の合成
Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロピリジン－２，３－ジアミン （３７ｃ）（３．
０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ（ＯＥｔ）３（４．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＰ
ｈＭｅ（４０．０ｍＬ）中における黒色の混合物に、ｐ－ＴＳＡ一水和物（２８６ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は
、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３
（６０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合
わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－クロ
ロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ－６８）が黒色固体として得られ
、それをそれ以上精製せずに用いた。（Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３）に関するm/z (ESI)、209
.8 (M+H)+。
スキーム３８に従う（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジ
ン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）の調製。
スキーム３８：
Figure 2022120096000102
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル
］アミノ｝－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート （３８ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－カ
ルボキシレート （３８ａ）（１３．０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）
および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）中における溶液に、クロロギ酸ベンジル（２４．
１ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ、ＰｈＭｅ中５０％）を０℃で滴加した。混合物を４時間撹拌
し、次いで有機相を収集した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合
わせてＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
２、０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル （３
Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシピペリ
ジン－１－カルボキシレート （３８ｂ）（１８．０ｇ、収率８５％）が淡黄色の油とし
て得られた。（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５）に関するm/z (ESI+)、251.3 (M+H-Boc)+。
工程２：ベンジル ［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メタンスルホニル）ピ
ペリジン－４－イル］カルバメート （３８ｃ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ
｝－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３８ｂ）（１８．０ｇ、５１．
４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌのＥｔＯＨ中における溶液（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、１２３ｍ
Ｌ、１５４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、その混合
物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（６．５ｍＬ、８３．９ｍｍｏｌ）を滴加し
、混合物をこの温度で４時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ
）で抽出した。有機相を合わせてＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をペンタンで摩砕処理
すると、ベンジル ［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メタンスルホニル）ピペ
リジン－４－イル］カルバメート （３８ｃ）（１２．０ｇ、収率７１％）が白色固体と
して得られた。（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ）に関するm/z (ESI+)、329.4 (M+H)+。
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オ
ール （Ｉｎｔ－６９）の合成
ベンジル ［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン
－４－イル］カルバメート （３８ｃ）（１２．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：Ｍ
ｅＯＨ（５：４、１８０ｍＬ）中における溶液を、１５％ Ｐｄ／Ｃ（０．５８３ｇ、５
．４８ｍｍｏｌ）の存在下で、水素のバルーンの下で周囲温度で１６時間撹拌した。反応
混合物をセライトを通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下
で濃縮すると、（Ｉｎｔ－６９）（６．４１ｇ、収率９０％）が白色固体として得られた
。1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ 3.83 (ddd, J = 11.6, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.73 (ddt, J
= 12.3, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H),
2.89 - 2.75 (m, 5H),
2.58 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), (ddt, J = 13.1, 5.0, 2.7 Hz, 1H)
1.66 - 1.54 (
m, 1H);（Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ）に関するm/z (APCI+)、195.0 (M+H)+;[α]D
-19° (c
0.1、MeOH)。
スキーム３９に従う（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジ
ン－３－オール （２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン酸塩 （Ｉｎｔ－７
０）の調製
スキーム３９：
Figure 2022120096000103
工程１：１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩（３９ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート （３
９ａ）（１５０ｇ、８１９ｍｍｏｌ）にＨＣｌの溶液（ＭｅＯＨ中４．０Ｎ、５００ｍＬ
）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示し
た。反応を濃縮して乾燥させると、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩（３９
ｂ）（９７．９ｇ、収率＞９９％）が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR
(400 MHz, D2O) δ 5.96 (tdd, J = 1.7, 3.9, 10.5
Hz, 1H), 5.80 - 5.61 (m, 1H), 3
.65 (br s, 2H), 3.31 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.28 (m, 2H)。
工程２：１－（メタンスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン （３９
ｃ）の合成
１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩（３９ｂ）（９７．９ｇ、８１８ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ（１．０Ｌ）中におけるスラリーに、ＴＥＡ（２４８ｇ、２．５ｍｏｌ）を
添加した。混合物を０～５℃に冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（１１２ｇ、９８２
ｍｍｏｌ）でゆっくりと１滴ずつ処理し、反応温度を２０℃未満に維持した。添加後、そ
の混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１Ｌ）をゆっくりと添加することに
より反応を停止させた。相を分離した。水層をＤＣＭ（１．５Ｌ）で抽出した。有機性物
質を合わせて飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）
、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で連続して洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた黄色固体をＤＣＭ／石油
エーテル（１：１５、５００ｍＬ）で摩砕処理した。固体を濾過により収集し、真空下で
乾燥させると、１－（メタンスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン （
３９ｃ）（１１６ｇ、収率８８％）が淡黄色固体として得られ、それをそれ以上精製せず
に用いた。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (dtd, J =1.7, 4.0, 8.1 Hz, 1H), 5.71 (
dtd, J =1.2, 3.4, 8.5 Hz, 1H), 3.76 (５重線,
J = 2.8 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.7 H
z, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (tt, J = 2.9, 5.7 Hz, 2H)。
工程３：３－（メタンスルホニル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘ
プタン （３９ｄ）の合成
１－（メタンスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン （３９ｃ）（１
１６ｇ、７２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）中における溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１７
５ｇ、８６３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。Ｔ
ＬＣ分析は、出発物質の消費を示した。不均一な混合物を濾過して固体を除去した。濾液
を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０Ｌ）で塩基性化し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１．５Ｌ）
で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で抽出した。有機性物質を合わせてブライン
で洗浄し（１．５Ｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３－（メタンス
ルホニル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン （３９ｄ）（１２
０ｇ、収率９４％）が淡黄色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1H N
MR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (ddd, J = 1.0, 3.6, 14.3 Hz,
1H), 3.57 (d, J = 14.3
Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 2.0, 3.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.09
(ddd, J=4.7,
8.4, 12.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H)。
工程４：（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オ
ール（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン酸塩（Ｉｎｔ－７０）の合成
３－（メタンスルホニル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
（３９ｄ）（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中における溶液に、
ＬｉＢｒ（１．９６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（１４．１ｇ、１１３ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ 石油エ
ーテル／ＥｔＯＡｃ）は、残留する出発物質を示した。反応混合物を４０℃に温め、この
温度で３６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）は、出発物
質の消費を示した。反応を濃縮して乾燥させると、ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ
－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール（１１ｇ、粗製）が得られた。ｒａ
ｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール（
１１ｇ）を含有する粗製の混合物をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中で溶解させ、その混合物を
、溶液が透明になるまで温めて還流させた。混合物を室温まで冷却し、（２Ｓ）－２－ヒ
ドロキシ－３－フェニルプロパン酸 （９．４１ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３
０ｍＬ）中における溶液を添加した。溶液は、濁った状態になり、続いて膨大な沈殿が生
じた。混合物を還流状態で１０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温まで放冷した。溶液を
室温で１６時間撹拌した。沈殿を濾過により収集した。固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で
溶解させ、１０分間還流状態で撹拌した。溶液をゆっくりと室温に冷却した。結果として
生じた沈殿を濾過により収集すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホ
ニル）ピペリジン－３－オール（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン酸塩（
Ｉｎｔ－７０）（５．０ｇ、収率２５％）が白色固体として得られた。鏡像体過剰率（９
７％ｅｅ）を、対応するＮ－ＣＢｚ保護された誘導体に関して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ａ
Ｓ－３カラム（４．６×１５０ｍｍ、３μｍ粒径、３５℃）を用いたキラルＳＦＣにより
決定し、それを５～４０％ ＥｔＯＨ／ＣＯ２（＋０．０５％ジエチルアミン）で、２．
５ｍＬ／分の流速で溶離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.13 (m, 5H), 4.14
(dd, J = 3.5, 8.2 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 2.1, 5.0, 11.7 Hz,
1H), 3.83 - 3.73 (
m, 1H), 3.60 (dt, J = 5.1, 10.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 3.4, 13.8
Hz, 1H), 2.98 (
ddd, J = 4.5, 9.8, 12.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 5H), 2.69 - 2.56
(m, 1H), 2.18
- 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 1H)。
実施例の調製
実施例１ （スキームＡ－１）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フ
ルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イ
ル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オー
ルの調製
スキームＡ－１：
Figure 2022120096000104
工程１：４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダ
ゾール （Ａ－１）の合成
６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズ
イミダゾール （Ｉｎｔ－４６）（９０ｇ、３３１．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト
）ジボロン（１２６ｇ、４９８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（８０ｇ、８１５．１５ｍｍｏｌ）
、トリシクロヘキシルホスフィン（１４ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２
（７．４５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０Ｌ）中における懸濁液にＮ２を注
入してかき混ぜ、次いで１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ 石油エーテ
ル／ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の完全な消費を示した。黒色の懸濁液をＨ２Ｏ（３．０Ｌ
）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
Ｂｉｏｔａｇｅ、１．０ｋｇ、０～４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製する
と、４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
（Ａ－１）（７７ｇ、収率７３％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ 7.69 (s, 1H), 7.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.77 -
4.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H
), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H);（Ｃ１７Ｈ２４ＢＦＮ２Ｏ２）に関するm
/z (ESI+)、319.2 (M+H)+。
工程２：６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－メチル
－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－２）の合成
４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
（Ａ－１）（３００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（
２５９ｍｇ、０．１６ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、１．８
９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中における混合物
に、Ｎ２を注入して５分間かき混ぜた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４．５ｍｇ、０．０４７
ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物にＮ２を注入してさらに１０分間かき混ぜた。混合物を
９０℃で１６時間撹拌した後、周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製の混合物に、１００ｍｇスケールで
類似の様式で行われた反応からの第２の粗製の混合物を添加した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製すると、６－（２，５
－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－
イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－２）（４２０ｍｇ、収率９８％）が得られた
。（Ｃ１５Ｈ１３Ｎ４ＦＣｌ２）に関するm/z (ESI+)、338.9 (M+H)+。
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１
－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イ
ル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ１）の合
成
６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－メチル－１－（
プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－２）（２１０ｍｇ、０．６１
９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中における黄色の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ
、０．３３１ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタ
ンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）（２４１ｍｇ、１．２４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、Ａｇｅｌａ
Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径；カラム温度２５℃
）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを３４～５４％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．
０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛
５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベ
ンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニ
ル）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ１）（５４．７ｍｇ、収率１９％）が黄色固体
として得られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.02 - 7.79 (m, 1H),
7.54 - 7.27 (m, 2H), 5.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m,
1H), 3.86 - 3.74
(m, 1H), 3.60 (br d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.94 -
2.79 (m, 4H),
2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 7H);（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦＮ６
Ｏ３Ｓ）に関するm/z (ESI+)、497.3 (M+H)+。
下の表中の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２
－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミ
ジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施
例Ａ１）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が
実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴なって合成
された。必要であれば、単一の鏡像異性体を得るために鏡像異性体の分離が、当該技術で
知られている標準的な方法、例えばキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣの下で実施された。
Figure 2022120096000105
Figure 2022120096000106
Figure 2022120096000107
Figure 2022120096000108
Figure 2022120096000109
Figure 2022120096000110
Figure 2022120096000111
Figure 2022120096000112
Figure 2022120096000113
Figure 2022120096000114
Figure 2022120096000115
Figure 2022120096000116
Figure 2022120096000117
Figure 2022120096000118
Figure 2022120096000119
Figure 2022120096000120
Figure 2022120096000121
実施例Ａ３７ （スキームＡ－２）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［
４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－
６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）ピペリジン－３－オールの調製
スキームＡ－２：
Figure 2022120096000122
ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２
－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミ
ジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート （Ａ－
３）（実施例Ａ１におけるように調製された、１．２５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（１０ｍＬ）中における溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、次いで周囲温度で１時間
撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ｐＨを
ＮＨ４ＯＨにより約７～８に調整した。生成物を水（２０ｍＬ）で抽出した。水相をＤＣ
Ｍ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。白色固体が水層中で形成され、それを濾過により収集す
ると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル
｝アミノ）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ３７）（８８０ｍｇ、収率８８％）が白
色固体として得られた。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.1
0 (s, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 5.69 - 5.62
(m, 1H), 4.90 -
4.72 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.90
- 3.77 (m, 1H), 3.
50 - 3.39 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63
(s, 3H), 2.28
- 2.15 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H);（Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２
Ｎ６Ｏ）に関するm/z (ESI+)、403.1 (M+H)+。
実施例Ａ３８ （スキームＡ－３）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４－｛１－［（２Ｒ）
－１－アミノプロパン－２－イル］－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール－６－イル｝－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホニ
ル）ピペリジン－３－オールの調製
スキームＡ－３：
Figure 2022120096000123
ｔｅｒｔ－ブチル ｛（２Ｒ）－２－［６－（５－クロロ－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－
３－ヒドロキシ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリミジン
－４－イル）－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］プロ
ピル｝カルバメート （Ａ－４）（実施例Ａ１におけるように調製された、１３０ｍｇ、
０．２１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌの溶液（１，
４－ジオキサン中４．０Ｍ、２．５ｍＬ）を０℃で滴加した。添加後、反応溶液を室温で
２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した
。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、
５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、それを７～３７％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（
＋０．０５％ ＨＣｌ）で、３０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－［
（４－｛１－［（２Ｒ）－１－アミノプロパン－２－イル］－４－フルオロ－２－メチル
－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル｝－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］
－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ３８）（３９．５ｍｇ
、収率３４％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H
), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 5.06 - 4.79 (m, 1H),
3.81 - 3.70 (m
, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m,
1H), 2.85 (s, 3
H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.05 -
1.96 (m, 1H),
1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H);（Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ）
に関するm/z (ESI+)、512.2
(M+H)+。
下の表中の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－
２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリ
ミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （(3
R,4R)-4-({5-hloro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(propan-2-yl)-1H-benzimidazol-6-yl]pyri
midin-2-yl}amino)-1-(methanesulfonyl)piperidin-3-ol）（実施例Ａ３７）（スキーム
Ａ－２）および（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４－｛１－［（２Ｒ）－１－アミノプロパン－
２－イル］－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル｝－５－
クロロピリミジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オ
ール （実施例Ａ３８）（スキームＡ－３）の合成に関して用いられた方法に従って合成
された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要では
ない変更または置換を伴って合成された。必要であれば、単一の鏡像異性体を得るために
、鏡像異性体の分離が、当該技術で知られている標準的な方法、例えばキラルＳＦＣまた
はＨＰＬＣの下で実施された。
Figure 2022120096000124
Figure 2022120096000125
Figure 2022120096000126
Figure 2022120096000127
Figure 2022120096000128
Figure 2022120096000129
Figure 2022120096000130
Figure 2022120096000131
Figure 2022120096000132
Figure 2022120096000133
実施例Ａ６０ （スキームＡ－４）：１，５－アンヒドロ－３－［（４－｛１－ｔｅｒ
ｔ－ブチル－４－フルオロ－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－６－イル｝－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］－２，３－ジデオ
キシ－Ｄ－トレオ－ペンチトールの調製
スキームＡ－４
Figure 2022120096000134
１，５－アンヒドロ－３－［（４－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［（１Ｒ）－１－｛
［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－６－イル｝－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］－２，３－ジ
デオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （Ａ－５）（実施例Ａ１におけるように調製され
た、７０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中における溶液に、
ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４．０Ｎ、３．０ｍＬ）を０℃で滴加した。溶液を３０℃
で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消費を示した。溶液をＮＨ４ＯＨでｐＨ約
９に塩基性化し、次いで濃縮して乾燥させた。残留物をＢｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ－１８
カラム（４０×１５０ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、それを１３
～５３％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ ＨＣｌ）で、６０ｍＬ／分の流速で溶離し
た。物質をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰ
ＬＣにより再精製し、それを２７～４７％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ４Ｏ
Ｈ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１，５－アンヒドロ－３－［（４－｛１－ｔ
ｅｒｔ－ブチル－４－フルオロ－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－６－イル｝－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］－２，３－ジ
デオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （実施例Ａ６０）（４．２ｍｇ、収率８％）が白
色固体として得られた。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H)
, 7.54 - 7.32 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m,
1H), 4.95 (d, J
= 5.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.50 (br d, J = 1.2 Hz,
1H), 3.03 (br t, J
= 10.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (s, 9H),
1.67 (d, J = 6.
2 Hz, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 1H);１個のプロトンが溶媒のピークにより不明瞭;（Ｃ２２
Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ３）に関するm/z
(ESI+)、464.1 (M+H)+。
下の表中の実施例は、１，５－アンヒドロ－３－［（４－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－４
－フルオロ－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６
－イル｝－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレ
オ－ペンチトール （実施例Ａ６０）の合成に関して用いられた方法（スキームＡ－４）
に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対
する重要ではない変更または置換を伴って合成された。
Figure 2022120096000135
Figure 2022120096000136
Figure 2022120096000137
実施例Ａ６７ （スキームＡ－５）：１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－
［１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－
２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－
２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトールの調製
スキームＡ－５
Figure 2022120096000138
１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［１－（２，２－ジフルオロエチル）
－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペ
ンチトール （Ａ－６）（実施例Ａ１におけるように調製された、２００ｍｇ、０．３３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中における黄色の溶液に、ＴＢＡＦ（１７４ｍｇ、
０．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析
は、完全な出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮した。残留
物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤｕｒａＳｈ
ｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、それ
を２６～４６％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流
速で溶離すると、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［１－（２，２－ジフ
ルオロエチル）－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベ
ンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－
Ｄ－トレオ－ペンチトール （実施例Ａ６７）（３４．２ｍｇ、収率２１％）が白色固体
として得られた。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 -
7.34 (m, 2H), 6.41 (tt, J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.04
(td, J = 14.0,
4.2 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 3H),
3.55 - 3.46 (m, 1H)
, 3.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 1H), 1.68 (d, J = 1.8
Hz, 6H), 1.56
- 1.42 (m, 1H);１個のプロトンが溶媒のピークにより不明瞭;（Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３
Ｎ５Ｏ３）に関するm/z (ESI+)、486.0 (M+H)+。
下の表中の実施例は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［１－（２，２
－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１
Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオ
キシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （実施例Ａ６７）の合成に関して用いられた方法（ス
キームＡ－５）に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示
された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。
Figure 2022120096000139
実施例Ａ６９ （スキームＡ－６）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［２
－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピ
ペリジン－３－オールの調製
スキームＡ－６：
Figure 2022120096000140
６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）－１－（
プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－７）（実施例Ａ１におけるよ
うに調製された、４９．６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３２ｍＬ）中にお
ける溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－
オール （Ｉｎｔ－６９）（３８．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２
９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）お
よびｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２
を注入して１０分間かき混ぜ、次いでマイクロ波照射しながら８０℃で１０５分間撹拌し
た。ＬＣＭＳ分析は、完全な出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応
をＭｅＯＨで希釈し、次いでフィルターディスク（０．２μｍ）を通して濾過した。物質
をＮａｃａｌａｉ Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ３－ヒドロキシフェニル結合カラム（１５０×２
０ｍｍ）上での分取ＳＦＣにより精製し、それを１２～２３％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２で、８
５ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［２－（ジ
フルオロメチル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジ
ン－３－オール （実施例Ａ６９）（３３．１ｍｇ、収率４７％）が固体として得られた
。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6, 80℃) δ = 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7
.57 - 7.23 (m, 3H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.90 -
3.75 (m, 2H),
3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.55 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.86
(s, 3H), 2.78 - 2.6
6 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 6H),
1.63-1.59 (m, 1H);（Ｃ
２１Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓ）に関するm/z (APCI)、533.0 (M+H)+。
実施例Ａ７０ （スキームＡ－７）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－エチル－４－［４
－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６
－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－
オールの調製
スキームＡ－７：
Figure 2022120096000141
６－（２－クロロ－５－エチルピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－メチル－
１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（Ａ－８）（実施例Ａ１におけ
るように調製された、８０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノー
ル（６ｍＬ）中における溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）およ
び（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （
Ｉｎｔ－６９）（６０．７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２を注入してかき混
ぜた。クロロ－２－（ジメチルアミノメチル）－フェロセン－１－イル－（ジノルボルニ
ルホスフィン）パラジウム （ＳＫ－ＣＣ０２－Ａ）（１４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物に再度Ｎ２を注入してかき混ぜた。反応混合物を、１２０℃で１６
時間撹拌した。粗製の混合物を３０ｍｇスケールで類似の様式で行われた第２反応と合わ
せて濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配した。
水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を２段階で、まず分取ＴＬＣ（Ｓｉ
Ｏ２、１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）により、次いでＸｂｒｉｄｇｅカラ
ム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ粒径、カラム温度２５℃）を用いる分取ＨＰＬＣにより
精製し、それを１５～５５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５
ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－エチル－４－［４－フルオ
ロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］
ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール
（実施例Ａ７０）（２５．４ｍｇ、収率２２％）が白色固体として得られた。1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 (br
d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.9
9 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.75
(m, 1H), 3.81-3.
74 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.89 (s,
3H), 2.87 - 2.81
(m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H),
2.12 - 2.04 (m,
1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.54 - 1.45 (m, J = 10.0 Hz,
1H), 1.04 (t, J = 7
.5 Hz, 3H);（Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３Ｓ）に関するm/z (ESI+)、491.1 (M+H)+。
下の表中の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［２－（ジフルオロ
メチル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６
－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－
オール （実施例Ａ７０）（スキームＡ－６）および（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－エチ
ル－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミ
ダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペ
リジン－３－オール （実施例Ａ６５）（スキームＡ－７）の合成に関して用いられた方
法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に
対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。
Figure 2022120096000142
Figure 2022120096000143
Figure 2022120096000144
Figure 2022120096000145
Figure 2022120096000146
Figure 2022120096000147
Figure 2022120096000148
実施例Ａ８７ （スキームＡ－８）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４
－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピ
ペリジン－３－オールの調製
スキームＡ－８
Figure 2022120096000149
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－｛［（オキサン－２
－イル）オキシ］メチル｝－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－
６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３
－オール （Ａ－９）（実施例Ａ６９におけるように調製された、８８ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中における０℃の溶液に、ＨＣｌの溶液（１，４－ジ
オキサン中４．０Ｎ、０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、ＬＣ
ＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮し
て乾燥させた。残留物をＰｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｈａ－モルホリンカラム（１５０×２１．
１ｍｍ、５μｍ粒径、カラム温度３５℃）上での分取ＳＦＣにより精製し、それを２２～
５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２で、６０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－
（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１－（プロパン－２
－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１
－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ８７）（１５ｍｇ、収率２
０％）が白色固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.97
(s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 5.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J
= 5.0 Hz, 1H)
, 5.02 (７重線, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H),
3.86 - 3.75 (m, 1H),
3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 4H),
2.71 - 2.60 (m, 1
H), 2.06 (s, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 7H);（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ）に関するm/
z (ESI+)、512.8 (M+H)+。
実施例Ａ８８ （スキームＡ－９）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［１－（アゼチジ
ン－３－イル）－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－
５－フルオロピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－
３－オールの調製
スキームＡ－９：
Figure 2022120096000150
ｔｅｒｔ－ブチル ３－［６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－
４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］アゼチジン－１－カ
ルボキシレート （Ａ－１０）（実施例Ａ１におけるように調製された、７５．０ｍｇ、
０．１７０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリ
ジン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）（５０．１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）２（７．７３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（２１．４ｍｇ、
０．０３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１．７ｍＬ）中における溶液を、マイクロ波照射下で８０℃で３０分間撹拌した。混合
物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類
）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ
Ｃｌ（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、１．０ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で４
時間撹拌した。溶液を濃縮し、粗製の残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｎ
Ｘ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより精製
し、それを２０～１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で、４０ｍ
Ｌ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［１－（アゼチジン－３－イ
ル）－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－５－フルオ
ロピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール
（実施例Ａ８８）（７６ｍｇ、収率８９％）が固体として得られた。1H NMR (600 MHz,
DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.47 - 8.29 (m, 1H),
7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.15
(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27 - 3.87 (m, 4H), 3.79 (s,
1H), 3.71 - 3.5
4 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 5H), 2.68 (t, J = 10.3
Hz, 1H), 2.56 (d
, J = 1.4 Hz, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 1H);（Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３
Ｓ）に関するm/z (APCI+)、494.2
(M+H)+。
実施例Ａ８９ （スキームＡ－１０）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［
４－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－
３－オールの調製
スキームＡ－１０：
Figure 2022120096000151
工程１：６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－メチル
－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－１１）の合成
６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール （Ｉｎｔ－０３）（６３．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ
２（８４．２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６５．１ｍｇ、０．６６３ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジ
オキサン（１．１ｍＬ）中における混合物に１０分間Ｎ２を注入してかき混ぜ、次いでマ
イクロ波中で９０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ
３）２（７．７１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、水性Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、０．３３
ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（６０．５ｍｇ、
３７．８ｕＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１０分間窒素を注入してかき混
ぜ、次いでマイクロ波中で１１０℃で７０分間加熱した。混合物を水（２ｍＬ）およびＥ
ｔＯＡｃ（２ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機
相を合わせて濃縮すると、６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオ
ロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－１
１）が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。（Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ）に関
するm/z (APCI+)、352.8 (M+H)+。
工程２：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１
－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－
イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ８９）
の合成
粗製の６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－メチル－
１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－１１）を、ＴＨＦ（
１．８ｍＬ）中で溶解させた。（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）
ピペリジン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）（６４．４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ＯＡｃ）２（９．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（２７．５ｍ
ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添
加し、その混合物に１０分間Ｎ２を注入してかき混ぜた。混合物をマイクロ波照射を用い
て９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、０．２
ミクロンフィルターディスクを通して濾過した。粗製の物質をＰｒｉｎｃｅｔｏｎ ＨＡ
－モルホリンカラム（１５０×２１．１ｍｍ、５μｍカラム粒径、３５℃のカラム温度）
を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それを１５～５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２ （＋１０ｍ
Ｍ ＮＨ３）で、８０ｇ／分の流速で溶離し、物質をＤｉａｃｅｌ ＤＣ ｐａｋ ＳＦ
Ｃ－Ｂ（１５０×２１．１ｍｍ、５μｍ粒径、３５℃のカラム温度）を用いる分取ＳＦＣ
により再精製し、それを１８～４５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２で、８０ｇ／分の流速で溶離す
ると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（
オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル
｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ８９）（１
５．９ｍｇ、２工程にわたる収率１４％）が白色固体として得られた。1H NMR (600 MHz,
DMSO-d6,75 ℃ ) δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (b
s, 1H), 7.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.2
0 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.16 (td, J = 7.6, 2.7
Hz, 2H), 5.09
- 5.04 (m, 2H), 5.01 (b s, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.70 -
3.62 (m, 2H), 3.55
- 3.50 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 4H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.58 (s,
3H), 2.15 - 2
.10 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H);（Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ）に関するm/z (AP
CI+)、510.8 (M+H)+。
実施例Ａ９０ （スキームＡ－１１）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［
４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタン
スルホニル）ピペリジン－３－オールの調製
スキームＡ－１１
Figure 2022120096000152
バイアルに６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［
（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－１２）（実施例Ａ８９に従って調製された、１２１ｍ
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペ
リジン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）（７３．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）２（１１．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３１．４ｍｇ、
０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（
２．５ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波照射を用いて８０℃で３０分間撹拌した。
ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＳｉＯ
２上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ２、０～１０
０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残
留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４．０Ｎ、１．
０ｍＬ）で処理し、混合物を周囲温度で１６時間一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、部分的
な出発物質の消費を示した。ＨＣｌの追加の分割量（１，４－ジオキサン中４．０Ｎ、１
．０ｍＬ）を添加した。混合物を６時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は出発物質の消
費を示した。混合物を濃縮し、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＨＡ－モルホリンカラム（１５０×
２１．１ｍｍ、５μｍ粒径、カラム温度３５℃）を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それ
を８０ｇ／分で１４～５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（
｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１－（２，２，２－ト
リフルオロエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ９０）（１７ｍ
ｇ、収率１２％）がゴム状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s
, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 5.93 (t, J = 6.0 Hz,
1H), 5.49 (q, J =
9.1 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz,
2H), 3.81 (s, 1H),
3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.77 (m,
4H), 2.72 - 2.61
(m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H);（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ４Ｓ）に
関するm/z (ESI+)、522.9 (M+H)+。
実施例Ａ９１ （スキームＡ－１２）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［
４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル
）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メ
タンスルホニル）ピペリジン－３－オールの調製
スキームＡ－１２
Figure 2022120096000153
２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル）
－６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２
－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－１３）（実施例Ａ８９におけるように調製
された、２９４ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタ
ンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）（１４９ｍｇ、０．７６７ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．８ｍＬ
）中における混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。結果として得られた溶液を周囲温度
に冷却し、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、
水相をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３×２０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた黄色の泡状物質
をＴＨＦ中で溶解させ、０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．
２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた溶液を周囲温度に温まらせ、２．５時間撹
拌した後、濃縮した。残留物をＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒ ＨＡＤＰカラム（１５０×２１．
２ｍｍ、５μｍ粒径、４０℃カラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それを１８
％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２で、９０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛
５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（
プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝
アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ９１）（１３
７ｍｇ、収率４３％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ 8.
39 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.8, 1.3 Hz,
1H), 7.17 (d,
J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.97 (d,
J = 4.5 Hz, 1H
), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H),
2.93 - 2.85 (m
, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.70 (s, 6H),
1.63 (d, J = 7.0
Hz, 7H);（Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ）に関するm/z (APCI+)、540.8 (M+H)+。
実施例Ａ９２ （スキームＡ－１３）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［
１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチ
ル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（
メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール
スキームＡ－１３
Figure 2022120096000154
バイアルに２－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－６－
（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（１，１－ジフルオロプロパン－２－
イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－１４）（実施例Ａ８９に従っ
て調製された、８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メ
タンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）（４６．７ｍｇ、０．２４
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡ
Ｐ（２０．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏ
ｌ）およびＴＨＦ（１．６ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波中で８０℃において３
０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した
。混合物をＳｉＯ２上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ Ｓ
ｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製した。生成物を含有する画
分を濃縮し、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中で溶解させた。混合物をＨＣｌ（１，４－ジオキ
サン中４．０Ｎ、２．０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は
、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮して乾燥させ、次
いでＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈカラム（１００×４．６ｍｍ、３μｍ粒径）を用いる
キラルＳＦＣにより精製し、それを５～６０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２で、４．０ｍＬ／分の
流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［１－（１，１－ジフル
オロプロパン－２－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピ
ペリジン－３－オール （実施例Ａ９２）（７．４ｍｇ、収率８％）が最初に溶離する画
分として得られた。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃) δ 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)
, 7.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (td, J
= 55.3, 3.7 H
z, 1H), 5.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.26 (m, 1H), 4.97 (d, J
= 4.6 Hz, 1H),
4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.62
(m, 2H), 3.59 - 3.51
(m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.17 -
2.09 (m, 1H), 1.75 (d
, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H);（Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓ）に関す
るm/z (ESI+)、522.9 (M+H)+;[α]D 22
= -26.5 (c=0.1M、MeOH)。
実施例Ａ９３ （スキームＡ－１４）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛
４－フルオロ－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）
－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリミジン－２－イル）アミノ］－１－（メタ
ンスルホニル）ピペリジン－３－オールの調製
スキームＡ－１４：
Figure 2022120096000155
工程１：５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリ
ン （Ａ－１６）の合成
この変換は、４つの並行するバッチで行われた。５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２
－ニトロベンゼン （Ａ－１５）（１００ｇ、４２０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２Ｌ）
中における溶液に、ｉ－ＰｒＮＨ２（２７．５ｇ、４４１．２ｍｍｏｌ）を２０～２５℃
（氷浴冷却）で添加すると、黄色の反応溶液が得られた。結果として得られた混合物を、
３５℃で６０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形
成を示した。混合物を濃縮して乾燥させた。４つの並行する反応からの粗製の残留物を合
わせてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル
）により精製すると、５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イ
ル）アニリン （Ａ－１６）（３５０ｇ、収率７５％）が黄色固体として得られた。1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (dd,
J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3
.94 - 3.84 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H);（Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ２）に関す
るm/z (ESI+)、247.0 (M+H)+;
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -116.9。
工程２：５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２
－ジアミン （Ａ－１７）の合成
ＡｃＯＨ（２Ｌ）およびｔ－ＡｍｙｌＯＨ（２Ｌ）の撹拌混合物に、５－ブロモ－３－
フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリン （Ａ－１６）（２００ｇ
、７２１ｍｍｏｌ）を３５℃で添加した。Ｆｅ０（２８２ｇ、５．０５ｍｏｌ）を２５～
３５℃（氷浴冷却）で一部ずつ添加した。結果として得られた混合物を３５℃で１６時間
撹拌すると、灰白色のスラリーが得られた。ＴＬＣ分析（１：９ ＥｔＯＡｃ／石油エー
テル、Ｒｆ ＝ ０．８、ＵＶ２５４）は、出発物質の消費を示した。混合物をＥｔＯＡ
ｃ（２Ｌ）およびＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈した。混合物を、固体のＮａ２ＣＯ３をゆっくり
と添加することにより中和した。スラリーを濾過し、混合物を分離した。水層をＥｔＯＡ
ｃ（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）および
ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を
、１５０ｇの５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニ
リン （Ａ－１６）を用いる同一の様式の並行する反応と合わせた。混合物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製す
ると、５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジ
アミン （Ａ－１７）（２３０ｇ、収率７４％）が褐色の油として得られた。1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6) δ 6.55 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 6.38
- 6.34 (m, 1H), 4.93 -
4.41 (m, 3H), 3.55 (７重線, J = 6.2 Hz, 1H), 1.14
(d, J= 6.3 Hz, 6H); 19F NMR (3
77 MHz, DMSO-d6) δ -132.8;（Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、247.0
(M+H)+。
工程３：（１Ｒ）－１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ｉｎｔ－４０）の合成
５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミ
ン （Ａ－１７）（２００．０ｇ、８０９．４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－ヒドロキ
シプロパン酸（６０５．１ｇ、６．７２ｍｏｌ）の混合物を２５℃から８５℃に加熱し、
次いで８５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、
Ｒｆ ＝ ０．５、ＵＶ２５４）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を２５℃に冷
却し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。混合物を水性ＮａＯＨ（５
０％、～３００ｍＬ）でｐＨ約８～９に塩基性化し、氷浴で冷却することにより内部温度
を３０℃未満で維持した。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。
有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物にＭＴＢＥ（４０
０ｍＬ）および石油エーテル（２００ｍＬ）を添加した。沈殿が形成された。結果として
生じたスラリーを２５℃で１時間撹拌した。スラリーを濾過し、フィルターケーキを石油
エーテル（２×８０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを真空中で乾燥させると、（１
Ｒ）－１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ｉｎｔ－４０）（１５０ｇ、収率６２％
）が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 1.5 Hz,
1H), 7.27 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
5.17 - 5.00 (m,
2H), 1.63 - 1.49 (m, 9H)。
工程４：（１Ｒ）－１－［４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－６－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ａ－１８）の合成
（１Ｒ）－１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベ
ンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ｉｎｔ－４０）（１５０．０ｇ、
４９８．１ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１６４．４ｇ、６４７．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ
２（ｄｐｐｆ）（１８．２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１４６．６ｇ、１．
４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．２Ｌ）中における撹拌混合物を、２５℃から
９０℃まで加熱した。反応混合物をＮ２下で９０℃において３時間撹拌した。ＴＬＣ分析
（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ ＝ ０．４６、ＵＶ２５４）は、出発物質
の消費を示した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）で停止した。混合
物を真空中で濃縮して１，４－ジオキサンを除去した。残留物を濾過し、フィルターケー
キをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ、４
００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル
－ １００％ ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（１Ｒ）－１－［４－フルオロ－１－
（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （
Ａ－１８）（１６０ｇ、収率９２％）が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, C
DCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.17 (５重線,
J = 6.4 Hz, 1H),
4.95 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.70
- 1.63 (m, 9H), 1.3
6 (s, 12H);（Ｃ１８Ｈ２６ＢＦＮ２Ｏ３）に関するm/z (ESI+)、348.9 (M+H)+。
工程５：（１Ｒ）－１－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フル
オロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１
－オール （Ａ－１９）の合成
この変換は、２つの並行するバッチで実施された。（１Ｒ）－１－［４－フルオロ－１
－（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキ
サボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール
（Ａ－１８）（８０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（５４．
７ｇ、２９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および
Ｋ２ＣＯ３（６３．５ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）および
Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中における撹拌混合物に、Ｎ２を注入してかき混ぜた。混合物をＮ
２下で９０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量
の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。２つの
並行する反応を合わせ、濃縮して１，４－ジオキサンを除去した。残留物を濾過し、フィ
ルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を分離した。有機層を
ブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル → １００
％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を約４００ｍＬまで濃縮し、結
果として沈殿が生じた。固体を濾過により集めた。フィルターケーキを石油エーテル（２
００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、（１Ｒ）－１－［６－（２，５－ジクロロ
ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ａ－１９）（７０ｇ、収率３９％）が白
色固体として得られた。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.5
Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.3, 11.3 Hz, 1H), 5.19 (５重線,
J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (s
ept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.5
Hz, 3H), 1.71 (
d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ）に関するm/z (ESI+)、368.8 (M+H)
+。
工程６：（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（１Ｒ）
－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－
６－イル｝ピリミジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３
－オール （実施例Ａ９３）の合成
この変換は、２つの並行するバッチで実施された。（１Ｒ）－１－［６－（２，５－ジ
クロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベ
ンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ａ－１９）（５０ｇ、１３５ｍｍ
ｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－
オール （Ｉｎｔ－６９）のＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ
（８５．７ｇ、６６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５６時間撹拌した。
ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。２つの並行する
反応を合わせ、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を撹拌している飽和水性ＮａＨ
ＣＯ３（２Ｌ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）中で溶解させ
た。スルフヒドリルシリカゲル（Ａｃｃｅｌａ、２０ｇ、０．７～１．４ｍｍｏｌ／ｇ）
を添加し、その混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル
→ １００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および
Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）中で溶解させ、次いで濃縮してＥｔＯＨを除去した。水溶液を凍結
乾燥により乾燥させた。固体を真空下で５０℃において４８時間乾燥させると、（３Ｒ，
４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエ
チル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリミジ
ン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例
Ａ９３）（９５ｇ、収率６７％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, 80℃, D
MSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42
(dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 1
H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.23 (７重線,
J = 6.9 Hz
, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.77
(m, 1H), 3.73
- 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 4H), 2.76 -
2.68 (m, 1H), 2
.17 - 2.08 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 10H);（Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ）に関す
るm/z (ESI+)、526.8 (M+H)+;[α]D 22=
-11.4 (c=0.1、MeOH)。
実施例Ａ９４ （スキームＡ－１５）：１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４
－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－
イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，
３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトールの調製
スキームＡ－１５：
Figure 2022120096000156
工程１：５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリ
ン （Ａ－１６）の合成
この反応は、３つの並行するバッチにおいて実施された。５－ブロモ－１，３－ジフル
オロ－２－ニトロベンゼン （Ａ－１５）（１６６ｇ、６９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．
７Ｌ）中における撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＮＨ２（４１．２ｇ、６９７ｍｍｏｌ）およびＣ
ｓ２ＣＯ３（４５５ｇ、１．４０ｍｏｌ）を１５～３０℃で添加した。添加の際に発熱が
検出された。反応混合物を３０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１００％ 石油エーテ
ル、ＵＶ２５４、Ｒｆ ＝ ０．３５）は、出発物質の消費を示した。３つの反応バッチ
を合わせた。合わせた混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると
、５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリン （Ａ
－１６）（４２０ｇ、収率７２％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz,
1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H)
, 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H);（Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、276.1
(M+H)+。
工程２：５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２
－ジアミン （Ａ－１７）の合成
この反応は、２つの並行するバッチにおいて実施された。５－ブロモ－３－フルオロ－
２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリン （Ａ－１６）（２１０ｇ、７５８ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８Ｌ）中における撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（０．９Ｌ）中のＮＨ４
Ｃｌ（８１．１ｇ、１．５２ｍｏｌ）およびＦｅ０粉末（２１２ｇ、３．７９ｍｏｌ）を
１５℃で添加した。結果として得られた混合物を６８℃（内部温度）に加熱し、同じ温度
で８時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ２５４、Ｒｆ
＝ ０．８）は、出発物質の消費を示した。２つの反応バッチを室温まで冷却し、合わ
せた。２つの反応混合物を合わせ、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×５００
ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮してＭｅＯＨのほとんどを除去した。結果として
生じた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２
×８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５－ブロモ－
３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（Ａ－１７）
（３５０ｇ、収率８８％）が紫色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.55
(dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.34 (m, 1H
), 4.93 - 4.41 (m, 3H), 3.55 (７重線, J = 6.2 Hz, 1H), 1.14
(d, J= 6.3 Hz, 6H);1
9F NMR (377 MHz、DMSO-d6)
δ -132.8;（Ｃ９Ｈ１２ＢｒＦＮ２）に関するm/z (ESI+)、
246.6 (M+H)+。
工程３：（１Ｒ）－１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ｉｎｔ－２０）の合成
２Ｌの三つ口丸底フラスコに、（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパン酸（９５１ｇ、９．
７１ｍｏｌ）を１５℃で添加し、化合物を８５℃（内部温度）に加熱した。その撹拌溶液
に、８５℃で５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ１－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１，
２－ジアミン （Ａ－１７）（３００ｇ、１．２１ｍｏｌ）を一部ずつ添加した。結果と
して得られた混合物を、８５℃（内部温度）で４０時間撹拌すると、紫色の反応溶液が得
られた。ＴＬＣ分析（１：２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ２５４、Ｒｆ ＝ ０．
８）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１．５Ｌ）で希
釈した。混合物を氷水浴冷却を用いて１０～１５℃において飽和水性ＬｉＯＨでｐＨ約８
に調整した。混合物をＭＴＢＥ（３×１．５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてブライン
（２×８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮
すると、（１Ｒ）－１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１
Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ａ－１８）（３３０ｇ、収
率９０％）が褐色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27
(dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1
H), 5.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m,
9H);19F NMR (
376 MHz、DMSO-d6) δ -126.3;（Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、302.
6 (M+H)+。
工程４：１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オン （Ａ－２０）の合成
化合物（１Ｒ）－１－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１
Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ｉｎｔ－２０）（３６５ｇ
、１．２１ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３Ｌ）中における撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（７３
８ｇ、８．４８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５８℃（内部温度）に加熱し、
同じ温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ２
５４、Ｒｆ ＝ ０．３）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、セ
ライトのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で
洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、
０～３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１－［６－ブロモ－４－フ
ルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－
１－オン （Ａ－２０）（３６２ｇ、収率９９％）が黄色固体として得られた。1H NMR (
400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J
= 9.5, 1.5 Hz, 1H), 5.8
2 (７重線, J = 7.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.56 (d, J =
7.0 Hz, 6H); 19F NMR (377
MHz, DMSO-d6) δ -124.1;（Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、300.6 (
M+H)+。
工程５：２－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－２－イル］プロパン－２－オール （Ａ－２１）の合成
この反応は、２つの並行するバッチにおいて実施された。１－［６－ブロモ－４－フル
オロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１
－オン （Ａ－２０）（１６５ｇ、５５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７Ｌ）中における溶
液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。撹拌溶液を、氷－ブライン浴冷却を用いて０～５℃
（内部温度）に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、２２１ｍＬ）の溶液を滴加
した。添加の間、紫色の溶液は灰色のスラリーに変わった。結果として得られた混合物を
、氷－ブライン浴冷却を用いて０～５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（２０％ ＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテル、ＵＶ２５４、Ｒｆ ＝ ０．８）は、出発物質の消費を示した。反
応混合物を氷－ブライン浴冷却を用いて０～５℃でゆっくりと飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０
０ｍＬ）で停止し、次いで室温で１時間撹拌した。２つの反応バッチを合わせ、ＥｔＯＡ
ｃ（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。
有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製す
ると、２－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－２－イル］プロパン－２－オール （Ａ－２１）（３１６ｇ、収率９１％）
が黄色固体として得られた。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7
.08 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (７重線,
J = 7.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 1.77
(s, 6H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 6H);19F NMR (377
MHz、DMSO-d6) δ -126.3;（Ｃ１３
Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、314.7 (M+H)+。
工程６：２－［４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
－２－イル］プロパン－２－オール （Ａ－２２）の合成
３Ｌの三つ口丸底フラスコに、２－［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２
－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］プロパン－２－オール （Ａ－２１）
（３００ｇ、９５２ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２９０ｇ、１．１４ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２８０ｇ、２．８６ｍｏ
ｌ）および１，４－ジオキサン（２Ｌ）を入れた。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パー
ジした。反応混合物を９０℃（内部温度）に加熱し、この温度で３時間撹拌すると、橙色
のスラリーが得られた。ＴＬＣ分析（１：２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ２５４、
Ｒｆ ＝ ０．４）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した
。濾液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２、１０～５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２－［４－
フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３
，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］プロパン
－２－オール （Ａ－２２）（２１０ｇ、収率６１％）が淡黄色固体として得られた。1H
NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (s, 1H), 7.34 (d, J
= 10.8 Hz, 1H), 5.41 (７重線,
J = 6.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.69 (d, J =
7.0 Hz, 6H), 1.36 (s,
12H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ
-129.5;（Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ２Ｏ）に関するm/z
(ESI+)、362.9 (M+H)+。
工程７：２－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］プロパン－２－オール
（Ａ－２３）の合成
この反応は、２つの並行するバッチにおいて実施された。化合物２－［４－フルオロ－
１－（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］プロパン－２－オー
ル （Ａ－２２）（１００ｇ、２７６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８７．８ｇ、８２
８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中における混合
物に、２，４，５－トリクロロピリミジン（６７．２ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１．９ｇ、２７．６ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物を１００℃
で予熱した油浴中に置き、９０℃（内部温度）で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物
質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を室温に冷却した。２つの反応混合
物を合わせた。合わせた混合物を濾過し、真空下で濃縮して１，４－ジオキサンを除去し
た。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、有機層を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（３×
１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：５ 石油エーテル／ＤＣＭ中０
～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を真空下で約２００ｍＬ
に濃縮し、同時に白色固体が沈殿した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを石油エーテ
ル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを集め、真空下で乾燥させると、２
－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－
２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］プロパン－２－オール （Ａ－２３
）（１１２ｇ）が得られた。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２、１：５ 石油エーテル／ＤＣＭ中０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により再精製した。
生成物を含有する画分を真空下で約５０ｍＬまで濃縮し、追加の生成物が沈殿した。懸濁
液を濾過し、フィルターケーキを石油エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。フィルタ
ーケーキを集め、真空下で乾燥させると、２－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４
－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２
－イル］プロパン－２－オール （Ａ－２３）（４１ｇ）の追加のバッチが得られた。生
成物のバッチを合わせて、２－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－
フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］プロパ
ン－２－オール （Ａ－２３）（１５３ｇ、収率７１％）が白色固体として得られた。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.06 (d, J
= 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J =
11.5, 1.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.61
(d, J = 7.0 Hz, 6H);
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -128.2;（Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ）に関するm/z (E
SI+)、383.0 (M+H)+。
工程８：１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－
ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－
ペンチトール （実施例Ａ９４）の合成
２Ｌの三つ口丸底フラスコに、２－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）
－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］
プロパン－２－オール （Ａ－２３）（１１２ｇ、２９２ｍｍｏｌ）、３－アミノ－１，
５－アンヒドロ－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール 塩酸塩（５１．６ｇ
、３３６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．１Ｌ）を入れた。ＤＩＰＥＡ（１３２ｇ、１．
０２ｍｏｌ、１７８ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃（内部温度）に加熱し
、同じ温度で４０時間撹拌すると、褐色の溶液が得られた。ＬＣＭＳ分析は、残留する出
発物質を示した。追加の３－アミノ－１，５－アンヒドロ－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ト
レオ－ペンチトール 塩酸塩（６．７３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を８０℃（内部温度）で
添加し、反応を８０℃（内部温度）でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷
却し、真空下で濃縮した。残留物を１：１ ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）中で溶解さ
せた。いくらかの固体が沈殿した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を集め、
水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏ（２×３００
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液にスルフヒドリルシリカゲル
（Ａｃｃｅｌａ、８ｇ、０．７～１．４ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。結果として得られた
混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。スルフヒドリ
ルシリカゲルによる処理を同一の様式で繰り返し、濾液を濃縮して乾燥させた。粗製の残
留物をＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中で室温において１６時間スラリー化した。懸濁液を濾過
し、フィルターケーキをＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを再
度ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）で室温において６時間スラリー化した。混合物を濾過し、フィ
ルターケーキをＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを集め、真空
下で乾燥させ、次いで乾燥オーブン中で乾燥させると（４５℃で２０時間、５０℃で６４
時間）、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒ
ドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペ
ンチトール （実施例Ａ９４）（９０ｇ、収率６６％）が白色固体として得られた。1H N
MR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (s,
1H), 7.43 (d, J = 11.8 Hz,
1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (７重線,
J = 7.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.7
1 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H),
3.41 - 3.31 (m,
1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.70 (s, 6H),
1.67 - 1.52 (m, 7H
); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -127.2;（Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ３）に関するm/z
(ESI+)、464.2 (M+H)+;[α]D 22=
-12.6 (c=0.2、MeOH)。
スキームＡ－１６の代わりの２－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－
４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］プ
ロパン－２－オール （Ａ－２３）の調製
Figure 2022120096000157
工程１：１－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オン （
Ａ－１９）の合成
（１Ｓ）－１－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１
－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール
（Ａ－１９）（３．８６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）中における
溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。三酸化硫黄ピリジン錯体
（１０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。４時間後、ＬＣ
ＭＳ分析は、約１０％の残留する出発物質を示した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（４
．７ｇ）を添加した。１時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。混合物をＨ
２ＯおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を
合わせてＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ ＳｉＯ２、１０～４０％ ＥｔＡＯｃ／ヘ
プタン）により精製すると、１－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４
－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタ
ン－１－オン （Ａ－２４）（３．１ｇ、収率８０％）が白色固体として得られた。1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.3
Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1
1.4, 1.3 Hz, 1H), 5.77 (７重線, J = 7.1 Hz, 1H), 2.79
(s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0
Hz, 6H);（Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ）に関するm/z (APCI)、366.8 (M+H)+。
工程２：２－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］プロパン－２－オール
（Ａ－２３）の合成
１－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパ
ン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オン （Ａ－２４
）（３．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８７ｍＬ）中における溶液を、Ｎ２の雰囲気
下で０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウムの溶液（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、４．０ｍＬ
、１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発
物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで停止し、
ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機性
物質を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ ＳｉＯ２、２０～６０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタン）により精製すると、２－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イ
ル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イ
ル］プロパン－２－オール （Ａ－２３）（３．１１ｇ、収率９３％）が白色固体として
得られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7
.41 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 2H), 1.67 (s, 6H),
1.61 (d, J =
7.0 Hz, 6H);（Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ）に関するm/z (APCI)、382.8 (M+H)+。
実施例Ｂ１ （スキームＢ）：４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２
－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒド
ロキシ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カ
ルボニトリルの調製
スキームＢ：
Figure 2022120096000158
工程１：４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－６－イル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－５－カルボニト
リル （Ｂ－１）の合成
４－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－５－カルボニトリル（１５０ｍ
ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－
６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１
Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－１）（２５７ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびＫ２Ｃ
Ｏ３（３３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＨ
２Ｏ（２．１ｍＬ）中における混合物に、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（４１．３ｍｇ、０．
０８０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応にＮ２を注入してかき混ぜ、次いで８０℃で１時間
撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合
物を、８５．７ｍｇの４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－６－（
４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベ
ンズイミダゾール （Ａ－１）を用いて同一の様式で行われた第２反応と合わせた。混合
物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ
（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓ
ｉＯ２、１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４－［４－フルオロ－
２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－２
－（メチルスルファニル）ピリミジン－５－カルボニトリル （Ｂ－１）（２８０ｍｇ、
収率７６％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8
.31 - 8.22 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s,
3H), 2.67 - 2.64
(m, 1H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H);（Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ５Ｓ）に関するm/z (ESI)、34
2.0 (M+H)+。
工程２：４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－６－イル］－２－（メタンスルフィニル）ピリミジン－５－カルボニト
リル （Ｂ－２）の合成
４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダ
ゾール－６－イル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－５－カルボニトリル （
Ｂ－１）（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４
．５ｍＬ）中における溶液に、オキソン（５４０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を１０℃で
添加した。結果として生じた混合物を、同じ温度で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は
、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を、８０ｍｇの４－［４－
フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－
イル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－５－カルボニトリル （Ｂ－１）を用
いて同一の様式で行われた並行する反応と合わせた。合わせた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で
抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、濃縮すると、４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－２－（メタンスルフィニル）ピリミジン－５－
カルボニトリル （Ｂ－２）（２５０ｍｇ、収率８５％）が灰白色固体として得られ、そ
れをそれ以上精製せずに用いた。（Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ５ＯＳ）に関するm/z (ESI)、358.3
(M+H)+。
工程３：４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－６－イル］－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メタン
スルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル （実施
例Ｂ１）の合成
４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダ
ゾール－６－イル］－２－（メタンスルフィニル）ピリミジン－５－カルボニトリル （
Ｂ－２）（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－
（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）のＴＨＦ（１５．０ｍ
Ｌ）中における混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（７１．２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し
た。結果として生じた混合物を、６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質
の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し
、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機
層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｒｆ ＝ ０．５５
）により精製した。物質をさらにＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１
５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを８～４８％
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．２２５％ギ酸）で溶離すると、４－［４－フルオロ－２－メチ
ル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－２－｛［（
３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミ
ノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル （実施例Ｂ１）（５０ｍｇ、収率３１％）が白色
固体として得られた。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.74 (m, 1H), 8.43 - 8.3
2 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 5.35 - 5.28
(m, 1H), 4.88 -
4.76 (m, 1H),4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.56
- 3.47 (m, 1H), 2.9
1 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.10 - 1.95 (m, 1H),
1.65 - 1.51 (m, 7H)
;（Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３Ｓ）に関するm/z (ESI)、488.1 (M+H)+。
下の表の実施例は、４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１
－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリ
ル （実施例Ｂ１）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は
、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴
って合成された。
Figure 2022120096000159
実施例Ｃ１ （スキームＣ－１）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［５－クロロ－２－
メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－５－フ
ルオロピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オ
ールの調製
スキームＣ－１：
Figure 2022120096000160
工程１：２－クロロ－４－（２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロフェニル）－５－
フルオロピリミジン （Ｃ－２）の合成
１－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロベンゼン （Ｃ－１）（０．５ｇ
、１．９７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中における溶液に、ＫＯＡ
ｃ（５７９ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＢ２Ｐｉｎ２（７４９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物にＮ２を注入してかき混ぜ、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を添加
した。混合物を、マイクロ波照射を用いて７０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、
出発物質の消費とボロン酸エステルへの変換を示した。混合物に２，４－ジクロロ－５－
フルオロピリミジン、水性Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、２．９５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（
ｄｐｐｆ）（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射を用い
て５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、ボロン酸エステルの消費と所望の生成物の
質量の形成を示した。混合物を、１００ｍｇの１－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－
４－ニトロベンゼン （Ｃ－１）を用いて同一の様式で行われた並行する反応と合わせた
。合わせた混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上に濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ２、０～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）
により精製すると、２－クロロ－４－（２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロフェニル
）－５－フルオロピリミジン （Ｃ－２）（１２０ｍｇ、収率２０％）が灰白色固体とし
て得られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) 9.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.7
Hz, 1H), 8.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H);（Ｃ１０Ｈ３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２）に関するm/z
(ESI)、304.7 (M+H)+。
工程２：５－クロロ－６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－
メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｃ－３）の合成
２－クロロ－４－（２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロフェニル）－５－フルオロ
ピリミジン （Ｃ－２）（５５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびｉ－ＰｒＮＨ２（０．
０１６ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中における混合物を、マイクロ
波照射を用いて５０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した
。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、アセトアルデヒド（３
９．６ｍｇ、０．０５ｍＬ、０．８９９ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（１５６ｍｇ、
０．８９９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で１６時間一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分
析は、所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。残留
しているＤＭＳＯ中の溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３に滴加した。結果として生じた黄色
固体を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、濃縮
すると、５－クロロ－６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－メ
チル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｃ－３）（２８ｍｇ
、収率４６％）が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.79 (spt, J = 6.8
Hz, 1H), 2.62
(s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。（Ｃ１０Ｈ３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２）に関するm/z (
ESI)、304.7 (M+H)+。
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［５－クロロ－２－メチル－１－（プロパン－
２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－５－フルオロピリミジン－２－イ
ル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ｃ１）の合
成
５－クロロ－６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－メチル－
１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｃ－３）（２８ｍｇ、０．
０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中における溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミ
ノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）（２４．１ｍ
ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物にＮ２を注入してかき混ぜ、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（３．７１ｍｇ、０．０
１６５ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物を８０℃に一夜加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物
の質量の形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を
ＨＡ－モルホリンカラム（１５０×２１．１ｍｍ、５μｍ粒径、３５℃カラム温度）を用
いる分取ＳＦＣにより精製し、それを１０～５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２で、８０ｇ／分の
流速で溶離した。物質をＮａｃａｌａｉ Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ３－ヒドロキシフェニルカ
ラム（１５０×２０ｍｍ、５μｍ粒径、３５℃カラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより再
精製し、それを１２～５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２で、８０ｇ／分の流速で溶離すると、（
３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛４－［５－クロロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－５－フルオロピリミジン－２－イル｝アミノ）
－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ｃ１）（１６ｍｇ、収率
３８％）が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 75 ℃) δ 8.35 - 8.33 (m
, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13
(d, J = 4.0 Hz
, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m,
1H), 2.57 (s, 3
H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 7H);４つのプロトンが残留する溶媒のピー
クにより不明瞭。（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ）に関するm/z (ESI)、496.9 (M+H)+
。
実施例Ｃ２ （スキームＣ－２）：１，５－アンヒドロ－３－（｛４－［２－（アゼチ
ジン－３－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール－６－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－
Ｄ－トレオ－ペンチトールの調製
スキームＣ－２：
Figure 2022120096000161
（Ｃ－４）（実施例Ｃ１におけるように調製された、１５５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏ
ｌ）、３－アミノ－１，５－アンヒドロ－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトー
ル（４９．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．１７３ｍ
ｍｏｌ、０．９７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中における溶液を、８０℃に１６時
間一夜加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した
。混合物をＳｉＯ２上に直接装填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ
ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製した。生成物を含有す
る画分を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌの溶液（１，４－ジオキサン中
４．０Ｎ、１．０ｍＬ）で処理した。１５分後、ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への変換
を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（２１
×２５０ｍｍカラム、１０μｍ粒径、３５℃カラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより精製
し、それを６０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２（＋１０ｍＭ ＮＨ３）で、８２ｍＬ／分の流速で
溶離すると、１，５－アンヒドロ－３－（｛４－［２－（アゼチジン－３－イル）－４－
フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－５－
クロロピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトー
ル （実施例Ｃ２）（７２ｍｇ、収率７２％）が固体として得られた。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, 80 ℃) δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45
(d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.13
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.58 (m, 2H), 4.39 - 4.29 (m, 1H),
4.15 - 3.99 (m, 2
H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H),
2.09 - 1.97 (
m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 7H);（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ２）に関するm/z (ESI)、461
.1 (M+H)+。
実施例Ｄ１ （スキームＤ－１）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－
フルオロ－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１
Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスル
ホニル）ピペリジン－３－オールの調製
スキームＤ－１：
Figure 2022120096000162
工程１：（１Ｓ）－１－［６－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－フルオ
ロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－
オール （Ｄ－２）の合成：
（１Ｓ）－１－［４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－２－イル］エタン－１－オール （Ｄ－１）（実施例Ａ１におけるように調製された
、６５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（
７．０ｍＬ）中における溶液に、２，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン（５６２ｍｇ、
２．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰ
ｈ３）４（２１６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２の雰囲気下
で９０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示
した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、
４０ｇ ＳｉＯ２、２：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（１Ｓ）－
１－［６－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－
２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ｄ－２）（
４９０ｍｇ、収率７１％）が淡黄色固体として得られた。（Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ
）に関するm/z (ESI+)、368.0
(M+H)+。
工程２：（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（１Ｓ）
－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－
６－イル｝ピリジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－
オール （実施例Ｄ１）の合成：
（１Ｓ）－１－［６－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－フルオロ－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール
（Ｄ－２）（３９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メ
タンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）（４１１ｍｇ、２．１２ｍ
ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ－
Ｐｄ－Ｇ３（９６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）およ
びＤＭＦ（２．０ｍＬ）中における不均一な混合物に、Ｎ２を３分間注入してかき混ぜ、
次いで１１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質
量の形成を示した。反応を濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ２、０～１５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精
製し、次いでＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒径）を用い
る分取ＨＰＬＣにより再精製し、それを３０～５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％
ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離した。ＨＰＬＣ分析は、鏡像異性体純度の
いくらかの衰え（ｅｒｏｓｉｏｎ）（９３％ｅｅ）を見出した。物質をＤｉａｃｅｌ Ｃ
ｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いるキラル分
取ＳＦＣにより再精製し、それを４５％ ＩＰＡ／ＣＯ２（＋０．１％ ＮＨ３）で、５
０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－フル
オロ－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホニ
ル）ピペリジン－３－オール （実施例Ｄ１）（４０．１ｍｇ、収率７％）が白色固体と
して得られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 7.99 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H),

7.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 3.70
- 3.66 (m, 1
H), 3.65 -3.45 m, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 1H),
2.05 2.00 (m,
1H), 1.59 - 1.4 (m, 10H);（Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ）に関するm/z (ESI+)、525
.8 (M+H)+。
実施例Ｄ２ （スキームＤ－２）：１，５－アンヒドロ－３－［（５－クロロ－４－｛
４－フルオロ－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）
－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリジン－２－イル）アミノ］－２，３－ジデ
オキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトールの調製
スキームＤ－２：
Figure 2022120096000163
（１Ｓ）－１－［６－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－フルオロ－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール
（Ｄ－３）（実施例Ｄ１におけるように調製された、６８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、
３－アミノ－１，５－アンヒドロ－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（３
２４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂ
ｕＯＮａ（５３２ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８４．６ｍｇ、
０．０９２ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１５．０ｍＬ）中における懸濁液に、Ｎ２を注入して
３分間かき混ぜ、次いで１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費
と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ２、０～２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ
）により精製した。物質をＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×８０ｍｍ、１０μｍ
粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより再精製し、それを３０～５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（
＋０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１，５－アンヒドロ
－３－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］
－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリジン－２－
イル）アミノ］－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （実施例Ｄ２）（６
７ｍｇ、収率８％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s
, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H),
6.80 (d, J = 7
.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.01
(m, 3H), 3.84 -
3.71 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 9.5, 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m,
1H), 1.64 - 1.55
(m, 9H), 1.44 - 1.33 (m, 1H);２つの水素は残留する溶媒のピークにより不明瞭；（Ｃ
２２Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３）に関するm/z
(ESI+)、449.1 (M+H)+。
下の表の実施例は、１，５－アンヒドロ－３－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－
２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズ
イミダゾール－６－イル｝ピリジン－２－イル）アミノ］－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ト
レオ－ペンチトール （実施例Ｄ２）の合成に関して用いられた方法に従って合成された
。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変
更または置換を伴って合成された。
Figure 2022120096000164
実施例Ｄ４ （スキームＤ－３）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［２－
メチル－３－（プロパン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イ
ル］ピリジン－２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール
の調製
スキームＤ－３：
Figure 2022120096000165
（Ｄ－４）（実施例Ｄ１におけるように調製された、７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｉ
ｎｔ－６９）（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．４ｍｇ、０．０
１５ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（９．４５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に
ホスファゼン塩基Ｐ２－Ｅｔを添加すると、明るい橙色の反応溶液が得られた。混合物に
Ｎ２を注入してかき混ぜ、次いで１１０℃で１６時間一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出
発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物
をＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲ ＨＡＤＰカラム（１５０×２１．１ｍｍ、５μｍ粒径、３５℃
カラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それを１２～５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２
で、８０ｇ／分の流速で溶離した。物質をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ
Ｃ１８カラム（１５０×２１ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより再精製し、
それを１５～７０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋１０ｎＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で、４０ｍＬ／分
の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［２－メチル－３－（
プロパン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－
２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ｄ４
）（２０ｍｇ、収率２１％）が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.0
8 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
6.88 (d, J = 7.4
Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.82 (７重線,
J = 6.7 Hz, 1H), 3.80
- 3.73 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.95 -
2.87 (m, 4H), 2
.72 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H),
1.67 (dd, J =
6.8, 1.6 Hz, 6H), 1.48 - 1.40 (m, 1H);（Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ）に関するm/z
(APCI+)、478.9 (M+H)+。
下の表の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［２－メチル－３－（プ
ロパン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２
－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ｄ４）
の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現でき
るであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。
Figure 2022120096000166
実施例Ｄ６ （スキームＤ－４）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［４－（１－ｔｅｒｔ－ブ
チル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル）－５－クロロピリジン－２
－イル］アミノ｝ピペリジン－３－オールの調製
スキームＤ－４：
Figure 2022120096000167
ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［４－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－フル
オロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル）－５－クロロピリジン－２－イル］アミノ
｝－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート （Ｄ－５）（実施例Ｄ１におけ
るように調製された、３．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中における
溶液に、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中１．０Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。１８時間後、Ｌ
ＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮して乾
燥させた。固体をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した
。水層を凍結乾燥させると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［４－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－４
－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル）－５－クロロピリジン－２－イル］
アミノ｝ピペリジン－３－オール 塩酸塩（実施例Ｄ６）（２．７ｇ、収率９９％）が黄
色固体として得られた。1H
NMR (400 MHz, D2O) δ 9.35 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.6 Hz
, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H),
7.22 (s, 1H),
4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.17 (td, J = 12.9, 3.3
Hz, 1H), 3.05
(dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m,
10H);（Ｃ２１Ｈ
２５ＣｌＦＮ５Ｏ）に関するm/z (ESI+)、418.2 (M+H)+。
実施例Ｅ１ （スキームＥ－１）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－
フルオロ－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１
Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスル
ホニル）ピペリジン－３－オールの調製
スキームＥ－１：
Figure 2022120096000168
工程１：（１Ｓ）－１－［６－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－フルオ
ロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－
オール （Ｅ－１）の合成：
５－クロロ－２－フルオロ－４－ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、
（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｉ
ｎｔ－６９）（１８１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０１ｍｇ、０．４
１５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．９ｍＬ）中における溶液を、１００℃で
１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示し
た。反応をＳｉＯ２上に直接装填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ
ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、（３Ｓ，４Ｓ
）－４－［（５－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスル
ホニル）ピペリジン－３－オール （Ｅ－１）（１４７ｍｇ、収率４４％）がゴム状物質
として得られた。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.85 - 4.
73 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.58
(m, 2H), 3.44
(p, J= 6.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (dd, J= 12.2, 2.8 Hz, 1H),
2.68 - 2.52 (m
, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H);（Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＩＮ３Ｏ３Ｓ）
に関するm/z (ESI+)、431.8
(M+H)+。
工程２：（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（１Ｓ）
－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－
６－イル｝ピリジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－
オール （実施例Ｅ１）の合成：
（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（５－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ］－１
－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｅ－１）（１４７ｍｇ、０．３４１
ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．７ｍＬ）中における溶液に、４－フルオロ－２－
メチル－１－（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ａ－１）（１０８ｍ
ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、水性Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、０．５１ｍＬ）、ＰｄＣｌ２
（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を添加し
た。混合物を９５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物
の質量の形成を示した。反応をセライトを通して濾過し、濃縮した。物質をＤＣＰａｋ
ＳＦＣ－Ｂカラム（１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径、カラム温度３５℃）を用いる分
取ＳＦＣにより精製し、それを２５～３５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２で、６２ｍＬ／分の流速
で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（１
Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－６－イル｝ピリジン－２－イル）アミノ］－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－
３－オール （実施例Ｅ１）（６６ｍｇ、収率３９％）が白色固体として得られた。1H N
MR (700 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H),
7.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H),
6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.29 (br. s, 1H), 4.83 -
4.76 (m, 1H), 3
.78 - 3.71 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.95
- 2.87 (m, 4H
), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.56
(d, J= 6.8 Hz, 6
H), 1.46 - 1.39 (m, 1H);（Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓ）に関するm/z (APCI)、495.
9 (M+H)+。
実施例Ｆ１ （スキームＦ－１）：メチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－
４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カ
ルボキシレートの調製
スキームＦ－１：
Figure 2022120096000169
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ３７）（スキームＡ－１におけるように調製
された、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中における溶液に、０℃においてクロロギ酸メチル（１１．
７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分
析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。溶液を濃縮した。残留物を
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－
フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベン
ズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）ピペリジン－３－オール
（実施例Ａ３７）を用いて同一の様式で行われた並行する反応から得られた第２バッチと
合わせた。混合物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用い
る分取ＨＰＬＣにより精製し、それを２２～７２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％
ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、メチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛
５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキシピペ
リジン－１－カルボキシレート （実施例Ｆ１）（４８ｍｇ、収率４２％）が白色固体と
して得られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (br s,
1H), 7.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
5.11 (d, J = 4.8 Hz,
1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.51
- 3.45 (m, 1H)
, 3.01 - 2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.59 (d,
J = 6.8 Hz, 6
H), 1.45 -1.30 (m, 1H);（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ３）に関するm/z (ESI)、461.4 (M+H
)+。
下の表中の実施例は、メチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フ
ルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イ
ル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレー
ト （実施例Ｆ１）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は
、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴
って合成された。必要であれば、単一の鏡像異性体を得るために、鏡像異性体の分離が、
当該技術で知られている標準的な方法、例えばキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣの下で実施さ
れた。
Figure 2022120096000170
実施例Ｆ４ （スキームＦ－２）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４
－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６
－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－メチルピペリジン－３－オールの調製
スキームＦ－２：
Figure 2022120096000171
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）ピペリジン－３－オール （実施例Ａ３７）（スキームＡ－１におけるように調製
された、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中における溶液に、パラホ
ルムアルデヒド（１００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１００ｍｇ、
１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、室温で３０分間撹拌した。Ｌ
ＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。溶液を濾過し、濾
液を５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチ
ル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－
２－イル｝アミノ）－１－メチルピペリジン－３－オール （実施例Ａ３７）を用いて同
一の様式で行われた並行する反応と合わせ、濃縮した。残留物をＡｇｅｌａ Ｄｕｒａｓ
ｈｅｌｌ Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより
精製し、それを０～３８％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２２５％ギ酸）で、２５ｍＬ／分の
流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－
メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジ
ン－２－イル｝アミノ）－１－メチルピペリジン－３－オール ギ酸塩（実施例Ｆ４）（
６０．２ｍｇ、収率５８％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
8.42 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d, J =
12.2 Hz, 1H), 7.10 (
d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.22 - 4.57 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.99
- 2.88 (m, 1H
), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 - 1.85
(m, 3H), 1.64 -
1.42 (m, 7H);（Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ）に関するm/z (ESI)、417.1 (M+H)+。
下の表中の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－
２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリ
ミジン－２－イル｝アミノ）－１－メチルピペリジン－３－オール （実施例Ｆ４）の合
成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるで
あろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。
Figure 2022120096000172
Figure 2022120096000173
実施例Ｆ８ （スキームＦ－３）：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－
フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６
－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－１－（エタンスルホニル）ピペリジン－３－
オールの調製
スキームＦ－３：
Figure 2022120096000174
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（オキ
セタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）ピペリジン－３－オール （Ｆ－１）（スキームＡ－１におけるように調製された
、７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２０４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ
）のＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中における混合物を、０℃に
冷却した。塩化エタンスルホニル（２０．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（
１．０ｍＬ）中における溶液を１０分間の期間をかけて滴加した。反応を０℃で１６時間
撹拌した。ＬＭＣＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応
層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２
５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを２８～４８％ ＭｅＣ
Ｎ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ
，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－
３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－
１－（エタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実施例Ｆ８）（７ｍｇ、収率８％
）が白色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 ( br. s, 1H), 8.36 (
s, 1H), 7.70 - 7.55 ( br. m, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 5.30 - 5.25
(m, 2H), 5.22
- 5.17 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H),
3.73 - 3.66 (m, 2H),
3.11 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H),
2.63 (s, 3H), 2.2
6 - 2.17 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 3H);（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦ
Ｎ６Ｏ４Ｓ）に関するm/z (ESI)、525.3 (M+H)+。
下の表中の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２
－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリ
ミジン－２－イル｝アミノ）－１－（エタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （実
施例Ｆ８）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者
が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴なって合
成された。必要であれば、単一の鏡像異性体を得るために、鏡像異性体の分離が、当該技
術で知られている標準的な方法、例えばキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣの下で実施された。
Figure 2022120096000175
Figure 2022120096000176
Figure 2022120096000177
実施例Ｆ１６ （スキームＦ－４）：１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－
４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イ
ル］エタン－１－オンの調製
スキームＦ－４：
Figure 2022120096000178
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プ
ロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝ア
ミノ）ピペリジン－３－オール トリフルオロアセテート （実施例Ａ３７）（３００ｍ
ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２６ｍｇ、０．３１ｍＬ、２．２
４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＡＣ２Ｏ（１５２ｍｇ、０．１
４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、水（１
０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＡｇｅ
ｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径、２５℃カラ
ム温度）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを１５～５５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（
＋０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１－［（３Ｒ，４Ｒ
）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イ
ル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒ
ドロキシピペリジン－１－イル］エタン－１－オン （実施例Ｆ１６）（２２．０ｍｇ、
収率９％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br s, 1H)
, 8.13 (br s, 1H), 7.61 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H),
5.18 - 5.0
1 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.18 - 2.75
(m, 2H), 2.69 -
2.60 (m, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.01 (br d, J = 4.3 Hz, 4H),
1.59 (br d, J = 6.5
Hz, 7H), 1.36 (br d, J = 14.1 Hz, 1H);（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ２）に関するm/z (
ESI+)、445.4 (M+H)+。
実施例Ｆ１７ （スキームＦ－５）：１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－
４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イ
ル］－２－ヒドロキシエタン－１－オンの調製
スキームＦ－５：
Figure 2022120096000179
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオ
ロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］
ピリミジン－２－イル｝アミノ）ピペリジン－３－オール トリフルオロアセテート （
実施例Ａ３７）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（９．４５ｍｇ、０
．１２４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（４８．２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴ
Ｕ（７０．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌
した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合
物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を合
わせてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、濃縮した。残留物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径
）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを１２～５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．
０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４
－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－
１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキ
シピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシエタン－１－オン （実施例Ｆ１７）（８ｍ
ｇ、収率１４％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (t,
J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.62 (br d, J = 12.0 Hz, 1H),
7.32 - 7.21 (m,
1H), 5.15 (dd, J = 4.8, 9.3 Hz, 1H), 4.83 (７重線,
J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 (t, J =
5.0 Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m,
2H), 4.04 - 3.81 (m,
2H), 3.73 - 3.40 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.09
- 1.97 (m, 1H)
, 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.48 - 1.33 (m, 1H);（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ３）に関
するm/z (ESI+)、461.3 (M+H)+。
下の表中の実施例は、１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フル
オロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル
］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２－ヒド
ロキシエタン－１－オン （実施例Ｆ１７）の合成に関して用いられた方法に従って合成
された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要では
ない変更または置換を伴って合成された。
Figure 2022120096000180
Figure 2022120096000181
Figure 2022120096000182
実施例F２３ （スキームＦ－６）：１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－
４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾ
ール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イ
ル］－２－（メチルアミノ）エタン－１－オンの調製
スキームＦ－６：
Figure 2022120096000183
（Ｆ－２）（実施例Ｆ１７におけるように調製された、１６０ｍｇ、０．２７９）のＤ
ＣＭ（１０．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中における溶液に。混合物を周囲温
度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示
した。反応溶液を濃縮して乾燥させた。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＮＨ
３・Ｈ２Ｏで処理してｐＨ約７～８に調整した。溶液を濃縮した。残留物をＤｕｒａＳｈ
ｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、そ
れを２２～４２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の
流速で溶離すると、１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フルオロ
－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピ
リミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２－（メチル
アミノ）エタン－１－オン （実施例Ｆ２３）（３５．２ｍｇ、収率２７％）が白色固体
として得られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 8.13 (br s
, 1H), 7.61 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 1H), 5.10 (br
d, J = 4.5 Hz
, 1H), 4.82 (td, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.65 (m, 3H), 3.60
- 3.38 (m, 2H)
, 3.26 - 2.98 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.27 (d, J = 1.3 Hz,
3H), 2.02 (br s
, 1H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.45 - 1.29 (m, 1H);（Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ２）
に関するm/z (ESI+)、474.5
(M+H)+。
下の表中の実施例は、１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－フルオロ－４－［４－フル
オロ－２－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル
］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２－（メ
チルアミノ）エタン－１－オン （実施例Ｆ２３）の合成に関して用いられた方法に従っ
て合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重
要ではない変更または置換を伴って合成された。必要であれば、単一の鏡像異性体を得る
ために、鏡像異性体の分離が、当該技術で知られている標準的な方法、例えばキラルＳＦ
ＣまたはＨＰＬＣの下で実施された。
Figure 2022120096000184
Figure 2022120096000185
Figure 2022120096000186
Figure 2022120096000187
Figure 2022120096000188
実施例F３３ （スキームＦ－７）：２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［４－（３－ｔｅ
ｒｔ－ブチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－クロロピリジ
ン－２－イル］アミノ｝－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－メチルアセトア
ミドの調製
スキームＦ－７：
Figure 2022120096000189
（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［４－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ
］ピリジン－５－イル）－５－クロロピリジン－２－イル］アミノ｝ピペリジン－３－オ
ール（実施例Ｄ３におけるように調製された、１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＨ（６．０ｍＬ）中における溶液に、２－ブロモ－Ｎ－メチルアセトアミド（５６．７
ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３．０ｍＬ）を添加した
。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：３ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は
、出発物質の消費を示した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤｕｒ
ａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製
し、それを２１～４１％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ
／分の流速で溶離すると、２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［４－（３－ｔｅｒｔ－ブチル
－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－クロロピリジン－２－イル
］アミノ｝－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド （実施
例Ｆ３３）（４５．５ｍｇ、収率３９％）が白色固体として得られた。1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (br d, J
= 4.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m,
2H), 4.91 (d, J = 5.6
Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.89 -
2.85 (m, 1H), 2.6
8 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.18 - 2.09
(m, 1H), 2.06 -
1.98 (m, 2H), 1.80 (s, 9H), 1.50 - 1.39 (m, 1H);（Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２）に
関するm/z (ESI+)、472.2 (M+H)+。
実施例Ｇ１ （スキームＧ－１）：１－［６－（５－クロロ－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）
－３－ヒドロキシ－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリミジ
ン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－２－イル］エタン－１－オン
スキームＧ－１：
Figure 2022120096000190
工程１：１－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オン （
Ｇ－２）の合成
１－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパ
ン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オール （Ｇ－１
）（実施例Ａ１におけるように調製された、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ
３（１０ｍＬ）中における溶液に、ＭｎＯ２（８２４ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を５０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物
の質量の形成を示した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳｉＯ２、２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製する
と、１－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロ
パン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オン （Ｇ－２
）（４８０ｍｇ、収率９７％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.3,
10.9 Hz, 1H), 6.06 -
5.92 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 6H);（Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ４
Ｏ）に関するm/z (ESI+)、367.0
(M+H)+。
工程２：１－［６－（５－クロロ－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（
メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－４－フル
オロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１
－オン （実施例Ｇ１）の合成
１－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパ
ン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オン （Ｇ－２）
（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中における溶液にＤＩＰ
ＥＡ（１０６ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（メ
タンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｉｎｔ－６９）を添加した。混合物を７０
℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を
示した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した
。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（
ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ ＝ ０．４）により精製すると、
１－［６－（５－クロロ－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メタンスル
ホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］エタン－１－オン （
実施例Ｇ１）（５８．２ｍｇ、収率４１％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.67 -
7.41 (m, 2H), 5.86 - 5.
72 (m, 1H), 5.23 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.68 -
3.56 (m, 2H), 3
.53 - 3.44 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s,
3H), 2.66 - 2.60
(m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57
- 1.45 (m, 1H);（
Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ）に関するm/z (ESI+)、525.2 (M+H)+。
実施例Ｈ１ （スキームＨ－１）：１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［
２－（クロロメチル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミ
ダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレ
オ－ペンチトールの調製
スキームＨ－１：
Figure 2022120096000191
工程１：５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリ
ン （Ａ－１６）の合成
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン （Ａ－１５）（３５．０ｇ、
１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）中における溶液に、ｉ－ＰｒＮＨ２（８．７ｇ
、１４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量
の形成を示した。反応をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）
で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃
縮すると、５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリ
ン （Ａ－１６）（４０．０ｇ、収率９８％）が赤色固体として得られた。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 1.9,
11.1 Hz, 1H), 6.17 (s,
1H), 3.88 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H);（Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦＮ
２Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、276.7 (M+H)+。
工程２：［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－２－イル］メタノール （Ｈ－１）の合成
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリン （Ａ
－１６）（４０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、７００ｍＬ）中
における溶液に、１，４－ジオキサン－２，５－ジオール（２０．８ｇ、１７３ｍｍｏｌ
）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（１２６ｇ、７２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１
６時間還流状態で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形
成を示した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で
抽出した。有機層を合わせて飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１０
０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、［６－ブロモ－４－フルオロ－１
－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メタノール （Ｈ－
１）（１９．０ｇ、収率４６％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.5, 10.0 Hz, 1H), 5.72
(t, J = 5.8 H
z, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J
= 6.8 Hz, 6H);
（Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、286.8 (M+H)+。
工程３：６－ブロモ－４－フルオロ－２－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル
｝－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２０）の合成
［６－ブロモ－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－２－イル］メタノール （Ｈ－１）（１９．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
５０ｍＬ）中における溶液に、ｐ－ＴＳＡ（１．７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ
（２２．３ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭ
Ｓ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＨ２Ｏ（１００
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２
、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６－ブロモ－４－フル
オロ－２－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－（プロパン－２－イル）
－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ－２０）（１８．０ｇ、収率７３％）が淡黄色固
体として得られた。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d
d, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m,
2H), 3.83 - 3.71
(m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (d, J =
6.8 Hz, 6H), 1.5
3 - 1.46 (m, 4H);（Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＦＮ２Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、372.6 (M+H)+
。
工程４：４－フルオロ－２－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－（プ
ロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｈ－２）の合成
６－ブロモ－４－フルオロ－２－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－
（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｈ－２）（８．０ｇ、２１．６
ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（６．６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．３ｇ、
６４．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）中における懸濁液に、ＰｄＣｌ
２（ｄｐｐｆ）（０．７８８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２
下で８０℃において１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物
の質量の形成を示した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して乾燥
させた。残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で
抽出した。有機性物質を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３６０ｇ ＳｉＯ２、０～１００％
ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、４－フルオロ－２－｛［（オキサン－
２－イル）オキシ］メチル｝－１－（プロパン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
（Ｈ－２）（９．４ｇ、収率７３％）が黄色の溶液として得られた。（Ｃ２２Ｈ３２ＢＦ
Ｎ２Ｏ４）に関するm/z (ESI+)、419.1 (M+H)+。
工程５：６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（
オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール （Ｈ－３）の合成
４－フルオロ－２－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－（プロパン－
２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２
－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｈ－２）（６．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、２
，４，５－トリクロロピリミジン（３．９５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
３．９６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０
ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２９ｍｇ、
０．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をさらに１０分間脱気した。反応をＮ２下で
９０℃において１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質
量の形成を示した。反応を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３
×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０
～６０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６－（２，５－ジクロロピリ
ミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝
－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール （Ｈ－３）（７．４ｇ、収
率９９％）が白色固体として得られた。（Ｃ２２Ｈ３２ＢＦＮ２Ｏ４）に関するm/z (ESI
+)、461.0 (M+H)+。
工程６：１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－｛［（
オキサン－２－イル）オキシ］メチル｝－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ト
レオ－ペンチトール （Ｈ－４）の合成
６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－｛［（オキサン
－２－イル）オキシ］メチル｝－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル （Ｈ－３）（２．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中における溶
液に、ＤＩＰＥＡ（１０．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）および３－アミノ－１，５－アンヒ
ドロ－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（７．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と
所望の生成物の質量の形成を示した。反応溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３６０ｇ Ｓ
ｉＯ２、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１，５－アンヒドロ－３－
（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－｛［（オキサン－２－イル）オキシ］メチル
｝－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－
２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （Ｈ－４）（４
．８ｇ、収率５６％）が黄色固体として得られた。（Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ４）に関
するm/z (ESI+)、520.1 (M+H)+。
工程７：１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（ヒド
ロキシメチル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］
ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （
Ｈ－５）の合成
１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－｛［（オキサン
－２－イル）オキシ］メチル｝－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペ
ンチトール （Ｈ－４）（４．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中に
おける溶液に、ＨＣｌの溶液（１，４－ジオキサン中４Ｎ、１０．０ｍＬ）を０℃で滴加
した。溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物
の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１，
５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）
－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２
－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （Ｈ－５）（３．
２ｇ、収率８０％）が黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.77 - 1.
78 (m, 1H) 1.80 (dd, J = 6.90, 2.89 Hz, 5H) 2.06 - 2.16 (m, 1H)
3.18 - 3.27 (m,
1H) 3.44 - 3.54 (m, 1H) 3.65 (s, 1H) 3.99 (br dd, J=11.29, 5.02
Hz, 3 H) 5.07 (s
, 2H) 5.21 (s, 2H) 7.92 (d, J = 11.04 Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.49
(s, 1H);（Ｃ２０
Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３）に関するm/z
(ESI+)、436.2 (M+H)+。
工程８：１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［２－（クロロメチル）－４
－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリ
ミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （Ｈ－
６）の合成
１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（ヒドロキシメ
チル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジ
ン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （Ｈ－５）
（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＴＥＡ（５５
７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（
３２８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した
。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。反応をＨ２Ｏで洗浄した。水層をＤＣＭ（
３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性物質を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮すると、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［２－（
クロロメチル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペ
ンチトール （Ｈ－６）（８００ｍｇ、収率９６％）が得られ、それをそれ以上精製せず
に用いた。（Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、454.1 (M+H)+。
工程９：１，５－アンヒドロ－３－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（３
－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル］－１－（プロパン－２－イル
）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリミジン－２－イル）アミノ］－２，３－
ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （実施例Ｈ１）の合成
１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［２－（クロロメチル）－４－フルオ
ロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－
２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （Ｈ－６）（１
００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中における溶液に、３－メチル
アゼチジン－３－オール（１９．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３３．０ｍｇ、
０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物をＮ２の雰囲気下で２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望
の生成物の質量の形成を示した。反応溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ
（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔカラム（３０
×１５０ｍｍ、７μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを３０～５０％
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、
１，５－アンヒドロ－３－［（５－クロロ－４－｛４－フルオロ－２－［（３－ヒドロキ
シ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－
ベンズイミダゾール－６－イル｝ピリミジン－２－イル）アミノ］－２，３－ジデオキシ
－Ｄ－トレオ－ペンチトール （実施例Ｈ１）（２３．５ｍｇ、収率２１％）が白色固体
として得られた。1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d,
J = 11.4 Hz, 1H), 5.16 (app p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m,
5H), 3.61 (dt, J
= 4.8, 9.4 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 2.2, 11.7 Hz, 1H), 3.30 -
3.27 (m, 2H), 3.24
- 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.68 (d,
J = 6.8 Hz, 6
H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 3H);（Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ３）に関するm/z
(ESI+)、505.2 (M+H)+。
下の表中の実施例は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［２－（クロロ
メチル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６
－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチト
ール （実施例Ｈ１）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例
は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を
伴って合成された。
Figure 2022120096000192
Figure 2022120096000193
Figure 2022120096000194
実施例Ｈ８ （スキームＨ－２）：１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［
４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－２－｛［（プロパン－２－イル）アミノ］
メチル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２
，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール
スキームＨ－２：
Figure 2022120096000195
工程１：１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［２－（ジヒドロキシメチル
）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル
］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール
（Ｈ－７）の合成
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル
）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－
２－イル｝アミノ）－１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－オール （Ｈ－５）（
９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
２０．０ｍＬ）中における混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発
物質の消費を示した。反応を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し
た。濾液を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２
０ｇ ＳｉＯ２、１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１，５－アンヒドロ
－３－（｛５－クロロ－４－［２－（ジヒドロキシメチル）－４－フルオロ－１－（プロ
パン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミ
ノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （Ｈ－７）（１６２ｍｇ、収率
２６％）が無色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.69 (t, J = 5.77 H
z, 7H) 2.00 - 2.23 (m, 1H) 3.18 - 3.26 (m, 1H) 3.50 (br d, J =
2.26 Hz, 1H) 3.63
(td, J = 9.29, 5.02 Hz, 1H) 3.98 (br. dd, J = 11.29, 4.52
Hz, 3H) 5.44 - 5.53 (
m, 1H) 5.88 (s, 1H) 7.53 (br d, J = 11.54 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H)
8.37 (s, 1H);（Ｃ
２０Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ４）に関するm/z
(ESI+)、452.2 (M+H)+。
工程２：１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－１－（プロ
パン－２－イル）－２－｛［（プロパン－２－イル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－ベンズイ
ミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ト
レオ－ペンチトール （実施例Ｈ８）の合成
１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［２－（ジヒドロキシメチル）－４－
フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミ
ジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （Ｈ－７
）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｉ－ＰｒＮＨ２（１２．７ｍｇ、０．２１５ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中における溶液に、ＡｃＯＨ（６．４ｍｇ、０．１０
７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３．５、０
．２１５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１６時間一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出
発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＮａ２ＣＯ３水溶液（１．０
Ｍ、５ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（
１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＸｔｉｍａ
ｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精
製し、それを３５～５５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍ
Ｌ／分の流速で溶離すると、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フル
オロ－１－（プロパン－２－イル）－２－｛［（プロパン－２－イル）アミノ］メチル｝
－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジ
デオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （実施例Ｈ８）（１０．９ｍｇ、収率２１％）が
白色固体として得られた。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 7.5
1 (d, J = 11.8 Hz, 1H) 5.05 - 5.17 (m, 1H) 4.15 (s, 2H) 3.90 -
4.03 (m, 3H) 3.64
(m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.13 - 3.26 (m, 1H) 2.85 -2.95 (m, 1H)
2.15 (m, 1H) 1.71 (
d, J = 7.0 Hz, 6H) 1.66 (m, 1H) 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H);（Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ
６Ｏ２）に関するm/z (ESI+)、477.1 (M+H)+。
下の表中の実施例は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ
－１－（プロパン－２－イル）－２－｛［（プロパン－２－イル）アミノ］メチル｝－１
Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオ
キシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール （実施例Ｈ８）の合成に関して用いられた方法に従っ
て合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重
要ではない変更または置換を伴なって合成された。
Figure 2022120096000196
Figure 2022120096000197
生物学的アッセイおよびデータ
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１移動度シフトアッセイ
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１アッセイの目的は、蛍光ベースの微少流体移動度シフトアッ
セイを用いることにより小分子阻害剤の存在下での阻害（％阻害、ＫｉａｐｐおよびＫｉ
値）を評価することである。ＣＤＫ４／サイクリンＤ１は、基質ペプチド５－ＦＡＭ－Ｄ
ｙｒｋｔｉｄｅ（５－ＦＡＭ－ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：１）へのホスホリル転移を伴うＡＴＰからのＡＤＰの産生を触媒する。移動度シフトア
ッセイは、キナーゼ反応の後に蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化された生成
物）を電気泳動的に分離する。基質および生成物の両方が、測定され、これらの値の比率
は、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺリーダーにより基質の生成物への％変換を生成するために使用
される。典型的な反応溶液は、２％ ＤＭＳＯ（±阻害剤）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１
ｍＭ ＤＴＴ、３．５ｍＭ ＡＴＰ、０．００５％ ＴＷ－２０、３μＭ ５－ＦＡＭ－
Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、３ｎＭ（活性部位）活性化ＣＤＫ４／サイクリンＤ１をｐＨ７．５の
４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中に含有していた。
活性化ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（２００７ Ｅ１／２００８ ＋ＰＯ４）に関する阻
害剤のＫｉの決定は、酵素および阻害剤を反応混合物中で２２℃で１８分間プレインキュ
ベーションした後ＡＴＰの添加（５０μＬの最終反応体積）により開始された。反応は、
１９５分後に５０μＬの３０ｍＭ ＥＤＴＡの添加により停止された。Ｋｉの決定は、酵
素濃度を変数としたモリソン式に当てはめられた阻害剤濃度の関数としての分画速度のプ
ロットからなされた。
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３移動度シフトアッセイ
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３アッセイの目的は、蛍光ベースの微少流体移動度シフトアッ
セイを用いることにより小分子阻害剤の存在下での阻害（％阻害、ＫｉａｐｐおよびＫｉ
値）を評価することである。ＣＤＫ６／サイクリンＤ３は、基質ペプチド５－ＦＡＭ－Ｄ
ｙｒｋｔｉｄｅ（５－ＦＡＭ－ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：１）へのホスホリル転移を伴うＡＴＰからのＡＤＰの産生を触媒する。移動度シフトア
ッセイは、キナーゼ反応の後に蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化された生成
物）を電気泳動的に分離する。基質および生成物の両方が、測定され、これらの値の比率
は、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺリーダーにより基質の生成物への％変換を生成するために使用
される。典型的な反応溶液は、２％ ＤＭＳＯ（±阻害剤）、２％グリセロール、１０ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３．５ｍＭ ＡＴＰ、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ－２
０（ＴＷ－２０）、３μＭ ５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、４ｎＭ（活性部位）活性化
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３をｐＨ７．５の４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中に含有していた
。
活性化ＣＤＫ６／サイクリンＤ３（ＬＪＩＣ－２００９Ｇ１／２０１０ ＋ＰＯ４）に
関する阻害剤のＫｉの決定は、酵素および阻害剤を反応混合物中で２２℃で１８分間プレ
インキュベーションした後ＡＴＰの添加（５０μＬの最終反応体積）により開始された。
反応は、９５分後に５０μＬの３０ｍＭ ＥＤＴＡの添加により停止された。Ｋｉの決定
は、酵素濃度を変数としたモリソン式に当てはめられた阻害剤濃度の関数としての分画速
度のプロットからなされた。
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の移動度シフトアッセイに関して、Morrison, J. F.
(1969) K
inetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions
by tight bind
ing inhibitors, Biochimica et biophysica acta 185, 269-286;およびMurphy,
D. J. (
2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme
inhibitors: a
n in silico study of experimental error and assay design,
Analytical biochemistr
y 327, 61-67も参照。
ホスホ－セリン ７９５ Ｒｂ ＥＬＩＳＡアッセイ
ＪＥＫＯ－１またはＭＶ４－１１細胞を、それぞれ１ウェルあたり１５，０００または
２０，０００細胞で、１００μＬの増殖培地中で播き、３７℃、５％ＣＯ２で一夜インキ
ュベートした。次の日に、化合物を１０ｍＭの最大用量から１１点の３倍希釈曲線のため
にＤＭＳＯ中で系列希釈した。化合物を、中間的に増殖培地中に１：２００希釈した後、
細胞上での０．１％ ＤＭＳＯ中１０μＭ～０．１ｎＭの終濃度のために細胞上で１：５
希釈した。ＪＥＫＯ－１およびＭＶ４－１１細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一夜処理した。
細胞を氷上で１００μＬ／ウェルのＣＳＴ溶解緩衝液中で溶解させ、４℃で一夜のインキ
ュベーションのために予めコートされブロッキングされた抗ホスホ－Ｓｅｒ７９５ Ｒｂ
ＥＬＩＳＡプレートに移した。プレートを洗浄して残留する未結合の細胞性タンパク質
を除去し、総Ｒｂ検出抗体を３７℃で９０分間添加した。洗浄して未結合の総Ｒｂ抗体を
除去した後、ＨＲＰタグ化抗体を３７℃で３０分間結合させた。洗浄して未結合のＨＲＰ
抗体を除去した後、Ｇｌｏ基質試薬を添加し、光から保護して５～１０分間インキュベー
トした。プレートを発光モードで読み取り、ＩＣ５０値を計算した。
生物学的活性
本発明の代表的な化合物に関する生物学的活性データが、表６において提供されている
。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のインビトロＫｉ（ｎＭ）データは、熱量測定アッセイを用い
て提供された。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の細胞ベースのＩＣ５０（ｎＭ）データは、ＣＤ
Ｋ４およびＣＤＫ６に関して、ＪＥＫＯ－１およびＭＶ４－１１細胞におけるホスホＲｂ
Ｓ７９５ ＥＬＩＳＡアッセイを用いて提供された。
Figure 2022120096000198
Figure 2022120096000199
Figure 2022120096000200
Figure 2022120096000201
本明細書において引用された全ての刊行物および特許出願は、参照によりそのまま本明
細書に援用される。当業者には、特定の変更および修正が添付された特許請求の範囲の精
神または範囲から逸脱することなくそれに対してなされることができることは、明らかで
あろう。

Claims (1)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022120096000202
     またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
    Ａは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルまたはＣ１～Ｃ２アルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
    Ｕは、ＮＲ２またはＣＲ３であり；
    ＵがＮＲ２である場合、Ｖは、ＮまたはＣＲ４であり；かつ
    ＵがＣＲ３である場合、Ｖは、ＮＲ５であり；
    Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；
    Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
    Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ５フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、それぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、
    場合によりＲ２１により置換されており；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ ２、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており、それぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されており、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、かつそれぞれのＲｂは、独立してＨもしくはＣ１～Ｃ２アルキルであり；かつ
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキルもしくはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；または
    Ｒ２は、Ｒ４とまとめられて、もしくはＲ３は、Ｒ５とまとめられて、場合により環員としてＮＲ２４、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍから選択される追加の複素原子を含有する５～７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ２１により置換されており；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
    Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシは、場合によりＲ２０により置換されており；
    Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり；
    それぞれのＲ１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ２アルキルおよびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
    Ｑは、ＮＲ１１もしくはＯであり；または
    Ｑは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ１１もしくはＯを含有する４～６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ１０により置換されており；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯＯＲ１７またはＣＯＮＲ１８Ｒ１９により置換されており；
    Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
    それぞれのＲ１５およびＲ１６は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されており；
    それぞれのＲ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＲ２０により置換されており；
    それぞれのＲ２０は、独立してＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ２１により置換されており；
    それぞれのＲ２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
    それぞれのＲ２２およびＲ２３は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３フルオロアルキルは、場合によりさらにＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシにより置換されており、かつそれぞれの前記のＣ３～Ｃ８シクロアルキルおよび３～６員ヘテロシクリルは、場合によりさらにＦ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシにより置換されており；または
    Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシもしくはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシにより置換されており；
    Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ＳＯ２Ｒ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＲ２８、ＣＯＯＲ２８またはＣＯＮＲ２９Ｒ３０であり；
    Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり；
    それぞれのＲ２６およびＲ２７は、独立してＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ２８は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
    それぞれのＲ２９およびＲ３０は、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により置換されており；
    ｍは、０、１または２であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｐは、１、２または３であり；かつ
    ｑは、０、１、２または３であり；
    ここで、ｐおよびｑの合計は、１～４の整数である化合物。
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