KR20230142735A - 융합된 삼환식 사이클린-의존적 키나제 저해제, 및이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도 - Google Patents
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Abstract
융합된 삼환식 사이클린-의존적 키나제 저해제, 및 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도가 제공된다. 특히, 융합된 삼환식 사이클린-의존적 키나제 저해제의 구조는 화학식 I로 표시되며, 여기서 치환기는 명세서에서 정의된다. 융합된 삼환식 사이클린-의존적 키나제 저해제는 사이클린-의존적 키나제 관련 질환, 특히 암을 예방하고/하거나 치료하는 데 사용된다.
Description
본 개시내용은 약학 분야에 속하며, 융합된 삼환식 사이클린-의존적 키나제 저해제 및 이의 제조 방법, 이의 조성물 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
사이클린-의존적 키나제(CDK: Cyclin-dependent kinase)는 진핵 세포 분열 및 증식을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 중요한 세포성 효소이다. 사이클린-의존적 키나제 촉매 단위는 사이클린으로 알려진 조절 하위단위에 의해 활성화된다. 적어도 16개의 포유류 사이클린이 식별되었다(문헌[Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312]). 사이클린 B/CDK1, 사이클린 A/CDK2, 사이클린 E/CDK2, 사이클린 D/CDK4, 사이클린 D/CDK6 및 유사한 다른 헤테로다인(heterodyne)은 세포 주기 진행의 중요한 조절인자이다. 사이클린/CDK 헤테로다인의 부가적인 기능은 전사, DNA 수선, 분화 및 세포자멸사의 조절을 포함한다(문헌[Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291]).
최근 몇년 이내에, 유방암 치료법 분야에서의 가장 큰 진전은 의심의 여지 없이 CDK4/6 단독의 사용 또는 호르몬 수용체 양성 진행성 유방암에 대한 내분비 치료법과 병용된 CDK4/6의 사용이었다. 예를 들어, 팔보시클립(palbociclib), 리보시클립(ribociclib) 및 아베마시클립(abemaciclib)은 폐경후 여성에서 아로마타제(aromatase) 저해제와 병용되어 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료를 위해 승인되었고, 팔보시클립 및 아베마시클립은 폐경후 여성에서 내분비 치료법 뒤에 질환 진행 후 풀베스트란트(fulvestrant)와 병용되어 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료를 위해 승인되었다(문헌[Nature Reviews (2016) 13:417-430]; 및 문헌[J Clin Oncol 2017, 35, 2875-2884]). CDK4/6 저해제가 ER-양성 전이성 유방암에서 유의한 임상 효능을 보여준 한편, 다른 키나제와 마찬가지로 이의 효과는 시간이 경과함에 따라 1차 또는 획득 내성(acquired resistance)의 발달에 의해 제한될 수 있다.
CDK4/6 저해제를 이용한 치료는 위장 및/또는 혈액학적 독성과 같은 유해 반응을 야기하는 것으로 임상적으로 제시되었으며, 획득 내성은 시간이 경과함에 따라 발달할 수 있다. 신생 데이터는 사이클린 D3-CDK6이 관찰된 혈액학적 독성과 연관이 있을 수 있음을 시사한다(문헌[Malumbres et al., Mammalian Cells Cycle without the D-Type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell 118(4):493-504]; 문헌[Sicinska et al., Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes (2006), Mol. Cell Biol 26(21):8052-8060]; 및 문헌[Cooper et al., A unique function for cyclin D3 in early B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497]). CDK4는 많은 유방암에서 단일 발암성 구동인자(oncogenic driver)로서 식별되었다. 이에, CDK4 선택적 저해제는 이중 CDK4/6 저해제와 비교하여 잠재적인 더 높은 그리고/또는 계속적인 투여로 인해 향상된 안전성 또는 증강된 전체 효능을 제공할 수 있다. 따라서, CDK4에 대해 높은 선택성을 갖는 분자의 개발은 임상적 실용 가치를 갖는다. 제WO2019207463A호는 사이클린-의존적 키나제 저해제의 부류(class)를 개시한다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
화학식 I에서, R1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Ra로 치환되고;
R2는 화학식 II: 의 구조이며; R9는 H, OH 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; NH2는 선택적으로 1 또는 2개의 Ra' 또는 Ra''로 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 OH, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb로 치환되며;
Q는 NR11 또는 O이거나;
Q는 CR12R13이고, R12 및 R13은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 원자로서 NR11의 N 또는 O를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 R10으로 치환되고;
R11은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, SO2Rc, SO2NRdRe, CORf, COORf 및 CONRgRh로 이루어진 군으로부터 선택되며; C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 Ra, Rb, SO2Rc, SO2NRdRe, CORf, COORf 및 CONRgRh로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이며;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CR7이며; R7은 H, F, Cl, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Ra로 치환되며;
R3은 H, F, Cl, CN, CH2F, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고;
Z는 O 또는 CHR8이며; R8은 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 -(CH2)q-이며; -(CH2)-는 선택적으로 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며; C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클로알킬 및 NRa'Ra''로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 NH2, NHCH3, N(CH3)2, 할로겐, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
Ra' 및 Ra''는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 NH2, NHCH3, N(CH3)2, 할로겐, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
Ra' 및 Ra''는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 3-12원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 3-12원 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 할로겐, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 NH2, NHCH3, N(CH3)2, 할로겐, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Ra 또는 Rb로 치환된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R1이 H 또는 C1-6 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R1이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
및
여기서, R9, R10, m 및 Q는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 이고, R9, R10, m 및 Q가 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 또는 이고, R9, R10, R11 및 m이 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R9가 OH 또는 NH2이며; NH2가 선택적으로 1 또는 2개의 Ra' 또는 Ra''로 치환되고; Ra' 및 Ra''가 각각 독립적으로 C1-6 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R9가 OH인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R9가 NH2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 X가 N인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 Y가 CR7이고; R7이 H, F, Cl 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R3이 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R4가 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬이 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb가 H, OH, CN, 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R4가 C1-6 알킬이며; C1-6 알킬이 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb가 OH, CN, 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R4가 C1-6 알킬이며; C1-6 알킬이 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb가 OH, CN 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 L이 -(CH2)q-이며; q가 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; -(CH2)-가 선택적으로 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 L이 -(CH2)q-이며; q가 1로부터 선택되고; -(CH2)-가 선택적으로 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 L이 -(CH2)qa-이며; q가 1로부터 선택되고; -(CH2)-가 선택적으로 중수소의 하나 이상의 치환기로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
화학식 I-2에서, R9는 OH 또는 NH2이며; NH2는 선택적으로 1 또는 2개의 Ra' 또는 Ra''로 치환되고; Ra' 및 Ra''는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R10은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R11은 SO2Rc, SO2NRdRe, CORf, COORf 및 CONRgRh로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 H, F, Cl 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되며; Rb는 H, OH, CN 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 O 또는 CHR8이고; R8은 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Z가 0인 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Z가 CHR8이고; R8이 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, R9는 OH 또는 NH2이며; NH2는 선택적으로 1 또는 2개의 Ra' 또는 Ra''로 치환되고; Ra' 및 Ra''는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
m은 0이고;
R11은 SO2Rc이며;
Rc는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, F, Cl 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb는 H, OH, CN 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 중수소, CN, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, R9는 OH이며;
m은 0이고;
R11은 SO2Rc이며;
Rc는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H 또는 C1-6 알킬이며, C1-6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb는 H, OH, CN 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, R9는 OH이며;
m은 0이고;
R11은 SO2Rc이며;
Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H 또는 C1-6 알킬이며, C1-6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb는 H 또는 OH이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, R9는 OH이며;
m은 0이고;
R11은 SO2Rc이며;
Rc는 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb로 치환되고; Rb는 H 또는 OH이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, R9는 OH이며;
m은 0이고;
R11은 SO2Rc이며;
Rc는 메틸이고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
화학식 I-3에서, R9는 OH 또는 NH2이며; NH2는 선택적으로 1 또는 2개의 Ra' 또는 Ra''로 치환되고; Ra' 및 Ra''는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R10은 각각 독립적으로 OH, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R7은 H, F, Cl 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되며; Rb는 H, OH, CN 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 O 또는 CHR8이고; R8은 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Z가 O인 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Z가 CHR8이고; R8이 수소, 중수소 또는 할로겐인 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, R9는 OH 또는 NH2이며; NH2는 선택적으로 1 또는 2개의 Ra' 또는 Ra''로 치환되고; Ra' 및 Ra''는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
m은 0이고;
R7은 H, F, Cl 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb는 H, OH, CN 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 중수소, CN, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, R9는 OH이며;
m은 0이고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H 또는 C1-6 알킬이며, C1-6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb는 H, OH, CN 및 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, R9는 OH이며;
m은 0이고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H 또는 C1-6 알킬이며, C1-6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb는 H 또는 OH이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, R9는 OH이며;
m은 0이고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb로 치환되고; Rb는 H 또는 OH이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, R9는 OH이며;
m은 0이고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및
본 개시내용의 또 다른 양태는 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방사성동위원소적으로 치환된 형태를 제공한다. 대안적인 구현예에서, 방사성동위원소적으로 치환된 형태는 중수소화된 형태이다.
대안적인 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 중수소 원자는 20% 초과의 존재비(abundance)를 갖는다.
대안적인 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 중수소 원자는 50% 초과의 존재비를 갖는다.
대안적인 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 중수소 원자는 90% 초과의 존재비를 갖는다.
대안적인 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 중수소 원자는 95% 초과의 존재비를 갖는다.
본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 화학식 I-B의 화합물을 화학식 I-C의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하며:
화학식에서, LG1은 이탈기이며; 이탈기는 바람직하게는 할로겐, 설포네이트, 붕산 및 보레이트이고;
X, Y, Z, L, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 반응은 촉매의 존재 하에 수행되며; 촉매는 금속 팔라듐 또는 금속 니켈이다.
일부 구현예에서, 촉매는 팔라듐/탄소, 라니 Ni(Raney Ni), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐 디클로라이드, 팔라듐 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 1,1'-[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 바람직하게는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
화학식 I-B에서, LG1은 할로겐, 설포네이트, 붕산 및 보레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기이고; X, Y, Z, L, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 상술된 화학식 I, I-2 및 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태 중 적어도 하나 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물의 단위 용량은 0.001 mg 내지 1000 mg이다.
특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 99.99%의 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태를 포함한다.
특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 0.1 내지 99.9%의 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태를 포함한다.
특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 0.5% 내지 99.5%의 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태를 포함한다.
특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 1% 내지 99%의 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태를 포함한다.
특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 2% 내지 98%의 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태를 포함한다.
특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 99.99%의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 0.1% 내지 99.9%의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 0.5% 내지 99.5%의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 1% 내지 99%의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
특정한 구현예에서, 약학적 조성물은 2% 내지 98%의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 개시내용은 또한 사이클린-의존적 키나제-연관 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법을 제공하며, 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태 또는 상술된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 암을 예방하고/하거나 치료하는 방법을 제공하며, 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상술된된 방사성동위원소적으로 치환된 형태 또는 상술된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 사이클린-의존적 키나제-연관 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태 또는 상술된 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 암을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태 또는 상술된 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
대안적인 구현예에서, 사이클린-의존적 키나제-연관 질환은 세포 증식 질환, 암 및 면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에서 암은 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 자궁암(uterine cancer), 전립선암(prostate cancer), 폐암(lung cancer)(NSCLC, SCLC, 편평 세포암종 또는 선암종 포함), 식도암(esophageal cancer), 두경부암(head and neck cancer), 장암(intestinal cancer), 신장암(kidney cancer)(RCC 포함), 간암(liver cancer)(HCC 포함), 췌장암(pancreatic cancer), 위암(gastric cancer) 및 갑상선암(thyroid cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 본 개시내용에서 사이클린-의존적 키나제는 CDK4이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 약제로서의 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태의 용도를 제공한다.
본 개시내용에 의해 제공된 상술된 화학식 I, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상술된 방사성동위원소적으로 치환된 형태 또는 상술된 약학적 조성물은 위장 및/또는 혈액학적 독성을 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용에서 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 또는 유기 염이다.
본 개시내용의 화합물은 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 cis 이성질체와 trans 이성질체, (-)-거울상이성질체와 (+)-거울상이성질체, (R)-거울상이성질체와 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 이의 라세미 혼합물 및 다른 혼합물, 예컨대 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 농화된(enriched) 혼합물을 포함한 모든 이러한 화합물을 고려하며, 이는 모두 본 개시내용의 범위 내에 있다. 부가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학적 활성 순수한 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적 활성 순수한 형태는 라세미 혼합물로부터 단리되거나 키랄 출발 물질 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
광학적 활성 (R)-거울상이성질체 및 (S)-거울상이성질체, 및 D-이성질체 및 L-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 특정한 화합물의 하나의 거울상이성질체가 요망된다면, 이는 키랄 보조제(chiral auxiliary)를 이용한 유도체화 또는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 부분입체이성질체의 생성된 혼합물은 분리되고, 보조제 기(auxiliary group)는 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들어 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어 카르복실)를 함유하는 경우, 부분입체이성질체의 염은 적절한 광학적 활성 산 또는 염기로 형성되고, 뒤이어 당업계에 알려진 종래의 방법에 의한 부분입체이성질체의 분해(resolution)가 이어지고, 순수한 거울상이성질체가 회수에 의해 수득된다. 더욱이, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는, 선택적으로 화학적 유도체화(예를 들어 아민으로부터의 카르바메이트 형성)와 조합되어, 전형적으로 키랄 정지상(stationary phase)을 사용한 크로마토그래피에 의해 달성된다.
본 개시내용의 화합물의 화학 구조에서, 결합 ""은 불특정 위치배열(configuration)을 나타내며―즉, 키랄 이성질체가 화학 구조에 존재하며, 결합 ""은 "" 또는 ""일 수 있거나, ""의 위치배열과 ""의 위치배열을 둘 다 함유한다. 결합 ""은 cis (E) 위치배열 또는 trans (Z) 위치배열을 포함한 불특정 위치배열을 나타낸다.
본 개시내용의 화합물 및 중간산물 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 형태는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호전환할 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자 전달 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민, 락탐-락팀 이성질화를 포함한다. 락탐-락팀 평형의 일례는 아래 표시된 바와 같이 A와 B 사이에 존재한다.
본 개시내용의 모든 화합물은 형태 A 또는 형태 B로 표시될 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 화합물의 명명법은 임의의 호변이성질체를 배제하지 않는다.
본 개시내용은 또한 방사성동위원소적으로-표지된 화합물을 포함하며, 이는 본원에 언급된 것과 동일하지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 위치가 구체적으로 중수소(D)로 지정되는 경우, 이 위치는 중수소의 자연(natural) 존재비(0.015%임)보다 적어도 1000배 더 큰 존재비를 갖는 중수소로서 간주되어야 한다(즉, 적어도 10% 중수소 혼입). 예의 화합물은 자연 존재비의 적어도 1000배, 자연 존재비의 적어도 2000배, 자연 존재비의 적어도 3000배, 자연 존재비의 적어도 4000배, 자연 존재비의 적어도 5000배, 자연 존재비의 적어도 6000배 더 크거나, 자연 존재비보다 더 높은 배수의 존재비를 갖는 중수소를 포함한다. 본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물의 다양한 중수소화된 형태를 포함한다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 관련 문헌을 참조하여 화학식 (I)의 화합물의 중수소화된 형태를 합성할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 중수소화된 출발 물질은 화학식 (I)의 화합물의 중수소화된 형태를 제조하는 데 사용될 수 있거나, 이는 중수소화된 보란, 테트라하이드로푸란 중 트리-중수소화된 보란, 중수소화된 리튬 알루미늄 하이드라이드, 중수소화된 요오도에탄, 중수소화된 요오도메탄 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 중수소화된 시약과 함께 종래의 기법을 사용하여 합성될 수 있다.
용어 및 정의:
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 인간 또는 가축 동물에서 사용하기에 허용 가능한 미국 식품의약청에 의해 승인된 임의의 아쥬반트, 담체, 부형제, 활택제(glidant), 감미료, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 풍미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장성제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자의 선형 및 분지형 기, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 포함하여 포화된 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸 및 이의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 알킬이 치환되는 경우 치환기는 임의의 이용 가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 선형 알케닐 또는 지방족 탄화수소기를 함유하는 알케닐을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 지칭한다. 알케닐의 예는 에테닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 알케닐이 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 선형 알키닐 또는 지방족 탄화수소기를 함유하는 알키닐, 또는 (특정 수가 명시된다면) 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐(예를 들어 1-프로피닐, 2-프로피닐), 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 1-메틸펜트-2-이닐을 포함한다. 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 알키닐이 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬 고리는 3개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 단환식 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환식 사이클로알킬은 스피로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 브릿지형(bridged) 사이클로알킬을 포함한다.
사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 사이클로알킬이고; 비제한적인 예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 사이클로알킬이 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
헤테로사이클로알킬로도 지칭되는 용어 "헤테로사이클릴"은 3개 내지 20개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 모이어티를 배제하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 3개 내지 12개의 고리 원자를 함유하고, 이 중에서 1개 내지 4개는 헤테로원자이며; 더 바람직하게는 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유한다. 단환식 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 다환식 헤테로사이클릴은 스피로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 또는 브릿지형 헤테로사이클릴을 포함한다. "헤테로사이클릴"의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
및 등.
헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로사이클릴이고; 이의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
등.
헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "아릴"은 접합된 π-전자 시스템을 갖는 6원 내지 14원, 예를 들어 6원 내지 12원 탄소 단환식 또는 융합된 다환식(즉, 고리는 인접 탄소 원자의 쌍을 공유함) 기, 예컨대 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고; 이의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
및
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기, 바람직하게는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 4개의 헤테로원자 및 5개 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 6원 내지 12원, 더 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들어, 헤테로아릴의 비제한적인 예는 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라진, 등을 포함한다.
헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고; 이의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
및
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 헤테로아릴이 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 알콕시가 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 본질적으로 발생하는 것은 아니고, 설명은 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기"는 알킬이 존재할 수 있으나 본질적으로 존재하는 것은 아님을 의미하고, 설명은 헤테로사이클릴기가 알킬로 치환되는 경우 및 헤테로사이클릴기가 알킬로 치환되지 않는 경우를 포함한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 최대 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환됨을 의미한다. 치환기는 이의 가능한 화학적 위치에만 존재하고, 당업자는 과도한 노력 없이 가능한 또는 불가능한 치환을 (경험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 이는 자유(free) 수소를 갖는 아미노기 또는 하이드록시기가 불포화된(예를 들어, 올레핀성) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합될 때 불안정할 수 있다.
"약학적 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로 그리고 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 및 다른 화학적 구성요소, 예를 들어 생리학적으로 그리고 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에의 투여를 촉진하여, 활성 성분의 흡수를 용이하게 함으로써, 생물학적 활성을 발휘하고자 한다.
하기 실시예는 본 개시내용을 추가로 예시하지만, 본 개시내용은 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용의 실시예에 명시된 조건이 없는 실험 절차를 일반적으로 통상적인 조건에 따라, 또는 출발 물질 또는 상업적 제품의 제조업체에 의해 권고되는 조건에 따라 실시하였다. 제시된 특정 기원이 없는 시약은 상업적으로 입수 가능한 통상적인 시약이다.
화합물의 구조를 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분광법(MS)에 의해 결정하였다. NMR 시프트는 10-6(ppm)으로 주어졌다. 용매로서 중수소화된 디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화된 메탄올(CD3OD) 및 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)과 함께 Bruker AVANCE-400 핵 자기 공명 기기를 사용하여 NMR 분석을 수행하였다.
MS 분석을 Shimadzu 2010 질량 분광계 또는 Agilent 6110A MSD 질량 분광계 상에서 수행하였다.
HPLC 분석을 Shimadzu LC-20A 시스템, Shimadzu LC-2010HT 시리즈 또는 Agilent 1200 LC 고성능 액체 크로마토그래프(Ultimate XB-C18 3.0 x 150 mm 크로마토그래피 컬럼 또는 Xtimate C18 2.1 x 30 mm 크로마토그래피 컬럼) 상에서 수행하였다.
키랄 HPLC 분석은 Chiralpak IC-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm, Chiralpak AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm, Chiralpak AD-3 50 x 4.6 mm I.D., 3 μm, Chiralpak AS-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm, Chiralpak AS-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm, Chiralcel OD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm, Chiralcel OD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm, Chiralcel OJ-H 150 x 4.6 mm I.D., 5 μm, 및 Chiralcel OJ-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm 크로마토그래피 컬럼을 사용하였다.
0.15 mm 내지 0.2 mm의 층 두께를 갖는 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트를 박층 크로마토그래피(TLC) 분석에 채택하고, 0.4 mm 내지 0.5 mm 층 두께를 TLC 분리 및 정제에 채택하였다.
100 내지 200 메쉬, 200 내지 300 메쉬, 또는 300 내지 400 메쉬의 Yantai Huanghai 실리카 겔을 일반적으로 컬럼 크로마토그래피에서 담체로서 사용하였다.
분취 키랄 크로마토그래피는 DAICEL Chiralpak IC(250 mm x 30 mm, 10 μm) 또는 Phenomenex-Amylose-1(250 mm x 30 mm, 5 μm)을 사용하였다.
사용된 CombiFlash 분취 플래쉬 크로마토그래프는 CombiFlash Rf150(TELEDYNE ISCO)이었다.
키나제의 평균 저해 및 IC50 값을 NovoStar 마이크로플레이트 판독기(BMG, Germany) 상에서 결정하였다.
당업계에 기재된 기지의 출발 물질을 당업계에 알려진 방법을 사용하거나 이에 따라 합성할 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals, 및 다른 회사로부터 구매할 수 있다.
실시예에서, 반응을 모두 달리 명시되지 않는 한 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에 수행할 수 있다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유하는 풍선(balloon)에 연결됨을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 풍선에 연결됨을 의미한다.
Parr 3916EKX 수소화기 및 Qinglan QL-500 수소화기 또는 HC2-SS 수소화기를 사용하여, 가압된 수소화 반응을 수행하였다.
수소화 반응은 일반적으로 진공화와 수소 퍼지의 3개 사이클을 수반하였다.
마이크로파 반응을 CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기 상에서 수행하였다.
실시예에서, 용액은 달리 명시되지 않는 한 수용액을 지칭한다.
실시예에서, 반응 온도는 달리 명시되지 않는 한 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃를 지칭한다.
실시예에서의 반응 과정을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다.
반응용 발색 용매, 컬럼 크로마토그래피 정제용 용리 시스템 및 박층 크로마토그래피용 발색 용매 시스템에 대해, 화합물의 극성에 따라 또는 소량의 염기성 또는 산성 시약, 예컨대 트리에틸아민 및 아세트산을 첨가함으로써 용매의 부피비를 조정하였다.
실시예 1
(3S,4R)-4-((5-플루오로-4-(8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 이성질체 1
(3S,4R)-4-((5-플루오로-4-(8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 이성질체 2
단계 1
6-브로모-4-플루오로-2,3-디니트로페놀 1b
화합물 1a(3.5 g, 14.8 mmol)를 16 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄(2 mol/L, 16 mL) 중 질산의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 20분 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 얼음물에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1b(3.8 g, 수율: 91%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 279.0, 281.0 [M-H]-
단계 2
2-아미노-6-브로모-4-플루오로-3-니트로페놀 1c
화합물 1b(3.8 g, 13.5 mmol)를 60 mL의 메탄올에 용해시켰다. 25 mL의 진한 염산을 첨가하고, 스태너스 클로라이드(stannous chloride) 디하이드레이트(9.2 g, 40.6 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 반응을 실온에서 20분 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 100 mL의 포화된 소듐 비카르보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1c(2.0 g, 수율: 59%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 249.1, 251.1 [M-H]-
단계 3
8-브로모-6-플루오로-3-메틸-5-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 1d
화합물 1c(200 mg, 0.8 mmol)를 4 mL의 아세톤에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 카르보네이트(121 mg, 0.9 mmol) 및 브로모아세톤(120 mg, 0.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 20 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 0.5 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 소듐 시아노보로하이드라이드(75 mg, 1.2 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 포화된 소듐 비카르보네이트 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1d(160 mg, 수율: 69%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 291.2, 293.2 [M+H]+
단계 4
8-브로모-6-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-아민 1e
화합물 1d(160 mg, 0.5 mmol)를 4 mL의 메탄올에 용해시켰다. 2 mL의 진한 염산을 첨가하고, 스태너스 클로라이드 디하이드레이트(496 mg, 2.2 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 포화된 소듐 비카르보네이트 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 표제 화합물 1e(105 mg, 수율: 73%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 261.3, 263.3 [M+H]+
단계 5
6-브로모-8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌 1f
화합물 1e(105 mg, 0.4 mmol)를 2 mL의 진한 염산에 용해시켰다. 0.5 mL의 아세트산을 첨가하고, 반응을 120℃에서 2시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 30 mL의 포화된 소듐 비카르보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1f(17 mg, 수율: 15%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 241.3, 243.3 [M+H]+
단계 6
6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌 1g
화합물 1f(40 mg, 0.14 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(57 mg, 0.22 mmol), 포타슘 아세테이트(29 mg, 0.29 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(21 mg, 0.03 mmol)를 질소 분위기 하에 2 mL의 1,4-디옥산에 순차적으로 용해시켰다. 반응을 100℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(8 mg, 0.03 mmol), 포타슘 카르보네이트(41 mg, 0.29 mmol), 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(35 mg, 0.21 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(26 mg, 0.03 mmol) 및 0.5 mL의 물을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1g(18 mg, 수율: 38%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 337.2 [M+H]+
단계 7
(3S,4R)-4-((5-플루오로-4-(8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 이성질체 1
(3S,4R)-4-((5-플루오로-4-(8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 이성질체 2
화합물 1g(18 mg, 0.05 mmol), (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올(7.5 mg, 0.06 mmol), (S)-(-)-2,2''-비스(디페닐포스피노)-1,1''-비나프틸(6.2 mg, 0.01 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(2.2 mg, 0.01 mmol)를 질소 분위기 하에 2 mL의 테트라하이드로푸란에 순차적으로 용해시켰다. 세슘 카르보네이트(41 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응을 80℃에서 1시간 동안 수행하였다.
반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 혼합물을 얻었다. 조 생성물을 이성질체 1(3.8 mg, 수율: 17%) 및 이성질체 2(4.4 mg, 수율: 20%)로 키랄 분해시켰다(컬럼: DAICEL Chiralpak AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 조건: CO2 중 45% EtOH(0.1% NH3·H2O); 유속: 80 mL/분).
분석 방법
컬럼: DAICEL Chiralpak AD-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm);
조건: CO2 조건 하에 40% EtOH(0.05% DEA);
유속: 2.5 mL/분;
ABPR: 1500 psi;
온도: 35℃.
2.903분의 체류 시간을 갖는 화합물을 이성질체 1로서 정의하였다; MS (ESI) m/z 418.3 [M+H]+.
3.997분의 체류 시간을 갖는 화합물을 이성질체 2로서 정의하였다; MS (ESI) m/z 418.3 [M+H]+.
실시예 2
(3R,4R)-4-((5-클로로-4-(8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-올 이성질체 1
(3R,4R)-4-((5-클로로-4-(8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-올 이성질체 2
단계 1
6-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌 2a
화합물 1f(50 mg, 0.18 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(67 mg, 0.26 mmol), 포타슘 아세테이트(37 mg, 0.38 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(26 mg, 0.04 mmol)를 질소 분위기 하에 2 mL의 1,4-디옥산에 순차적으로 용해시켰다. 반응을 100℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(10 mg, 0.04 mmol), 포타슘 카르보네이트(51 mg, 0.37 mmol), 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(52 mg, 0.28 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(32 mg, 0.04 mmol) 및 0.5 mL의 물을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2a(30 mg, 수율: 48%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 353.1 [M+H]+
단계 2
(3R,4R)-4-((5-클로로-4-(8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-올 이성질체 1
(3R,4R)-4-((5-클로로-4-(8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-올 이성질체 2
화합물 2a(30 mg, 0.08 mmol), (3R,4R)-4-아미노-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-올(19.4 mg, 0.10 mmol, 특허 출원 "WO 2019/207463 A1"에 개시된 방법을 사용하여 제조됨), (S)-(-)-2,2''-비스(디페닐포스피노)-1,1''-비나프틸(10 mg, 0.02 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(4.4 mg, 0.02 mmol)를 질소 분위기 하에 2 mL의 테트라하이드로푸란에 순차적으로 용해시켰다. 세슘 카르보네이트(52 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응을 80℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 혼합물을 얻었다. 조 생성물을 이성질체 1(4.4 mg, 수율: 10%) 및 이성질체 2(3.3 mg, 수율: 8%)로 키랄 분해시켰다(컬럼: DAICEL Chiralcel OD-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); CO2 중 50% EtOH(0.1% NH3·H2O); 유속: 80 mL/분).
분석 방법
컬럼: DAICEL Chiralpak AD-3(50 mm x 4.6 mm, 3 μm);
이동상: A: CO2; B: 이소프로판올(0.05% DEA); 구배: 2분 내에 5%-40% B, 1.2분 동안 40% B, 그 후에 0.8분 동안 5% B를 유지함;
유속: 4 mL/분;
ABPR: 1500 psi;
온도: 35℃.
2.094분의 체류 시간을 갖는 화합물을 이성질체 1로서 정의하였다;
MS (ESI) m/z 511.3 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.91 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.86 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.24 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.48 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.24 (br s, 2H), 1.18 - 1.04 (m, 1H).
2.499분의 체류 시간을 갖는 화합물을 이성질체 2로서 정의하였다;
MS (ESI) m/z 511.3 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.91 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 5.21 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.86 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=1.8, 11.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.24 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.59 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.24 (br s, 1H).
실시예 3
(3S,4R)-4-((5-클로로-4-((S)-8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 이성질체 1
(3S,4R)-4-((5-클로로-4-((R)-8-플루오로-2,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 이성질체 2
화합물 2a(55 mg, 0.16 mmol), (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올(18 mg, 0.16 mmol), (S)-(-)-2,2''-비스(디페닐포스피노)-1,1''-비나프틸(20 mg, 0.03 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(6.7 mg, 0.03 mmol)를 질소 분위기 하에 3 mL의 테트라하이드로푸란에 순차적으로 용해시켰다. 세슘 카르보네이트(104 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응을 85℃에서 3시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 혼합물을 얻었다. 조 생성물을 이성질체 1(6.2 mg, 수율: 9.2%) 및 이성질체 2(7.7 mg, 수율: 11%)로 키랄 분해시켰다[컬럼: DAICEL Chiralpak AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 조건: 0.1% NH3 .H2O IPA, 시작 B: 45%; 종료 B: 45%; 유속(mL/분): 70)].
분석 방법
컬럼: DAICEL Chiralcel OD-3(100 mm x 4.6 mm, 3 μm);
이동상: A: CO2; B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4분 내에 5%-40% B, 2.5분 동안 40% B, 그 후에 1.5분 동안 5% B를 유지함;
유속: 2.8 mL/분;
ABPR: 1500 psi;
온도: 35℃.
3.518분의 체류 시간을 갖는 화합물을 이성질체 1로서 정의하였다;
MS (ESI) m/z 434.3 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.37 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.90 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.86 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=1.6, 11.7 Hz, 1H), 4.24 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.03 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.5 Hz, 3H).
4.165분의 체류 시간을 갖는 화합물을 이성질체 2로서 정의하였다;
MS (ESI) m/z 434.3 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.37 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.91 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.86 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 4.47 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.23 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.03 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.95 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 4
(3S,4R)-4-((5-클로로-4-((S)-8-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 이성질체 1
(3S,4R)-4-((5-클로로-4-((R)-8-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 이성질체 2
단계 1
6-브로모-8-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-2-카르브알데하이드 4a
화합물 1f(2.0 g, 7 mmol) 및 셀레늄 디옥사이드(3.1 g, 28 mmol)를 질소 분위기 하에 30 mL의 1,4-디옥산에 순차적으로 첨가하였다. 반응을 95℃에서 8시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4a(930 mg, 수율: 44%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 299.1, 301.1 [M+H]+
단계 2
1-(6-브로모-8-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-2-일)에탄-1-올 4b
화합물 4a(930 mg, 3.1 mmol)를 질소 분위기 하에 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 온도를 -20℃로 감소시켰다. 테트라하이드로푸란(3 mol/L, 1.5 mL, 4.5 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 적가하고, 반응을 -20℃에서 4시간 동안 수행하였다. 반응을 5 mL의 물로 켄칭(quench)시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4b(830 mg, 수율: 85%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 315.2, 317.2 [M+H]+
단계 3
1-(6-브로모-8-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-2-일)에탄-1-온 4c
화합물 4b(600 mg, 1.9 mmol)를 실온에서 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 데쓰-마틴 퍼요오디난(2.0 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 반응되게 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4c(350 mg, 수율: 59%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 313.1, 315.1 [M+H]+
단계 4
2-(6-브로모-8-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-2-일)프로판-2-올 4d
화합물 4c(350 mg, 1.1 mmol)를 질소 분위기 하에 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 온도를 -20℃로 감소시켰다. 테트라하이드로푸란(3 mol/L, 0.7 mL, 2.1 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 적가하고, 반응을 -20℃에서 4시간 동안 수행하였다. 반응을 5 mL의 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4d(260 mg, 수율: 71%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 329.2, 331.2 [M+H]+
단계 5
2-(6-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-8-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-2-일)프로판-2-올 4e
화합물 4d(260 mg, 0.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(305 mg, 1.2 mmol), 포타슘 아세테이트(157 mg, 1.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(117 mg, 0.2 mmol)를 질소 분위기 하에 5 mL의 1,4-디옥산에 순차적으로 용해시켰다. 반응을 100℃에서 2시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(58 mg, 0.2 mmol), 포타슘 카르보네이트(221 mg, 1.6 mmol), 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(220 mg, 1.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(183 mg, 0.2 mmol) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4e(129 mg, 수율: 41%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 397.3 [M+H]+
단계 6
(3S,4R)-4-((5-클로로-4-((S)-8-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 이성질체 1
(3S,4R)-4-((5-클로로-4-((R)-8-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 이성질체 2
화합물 4e(124 mg, 0.31 mmol), (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올(19 mg, 0.16 mmol), (S)-(-)-2,2''-비스(디페닐포스피노)-1,1''-비나프틸(118 mg, 0.5 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(14 mg, 0.06 mmol)를 질소 분위기 하에 5 mL의 테트라하이드로푸란에 순차적으로 용해시켰다. 세슘 카르보네이트(202 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응을 85℃에서 3시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 혼합물 4f를 얻었다. 조 생성물을 표제 화합물 이성질체 1(25.2 mg, 수율: 17%) 및 표제 화합물 이성질체 2(22 mg, 수율: 15%)로 키랄 분해시켰다[컬럼: DAICEL Chiralpak AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 조건: 0.1% NH3 .H2O ETOH, 시작 B: 40%; 종료 B: 40%; 유속(mL/분): 60)].
분석 방법
컬럼: DAICEL Chiralcel AD-3(100 mm x 4.6 mm, 3 μm);
이동상: A: CO2; B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 2분 내에 5%-40% B, 1.2분 동안 40% B, 그 후에 0.8분 동안 5% B를 유지함;
유속: 4 mL/분;
ABPR: 1500 psi;
온도: 35℃.
1.887분의 체류 시간을 갖는 화합물을 이성질체 2로서 정의하였다;
MS (ESI) m/z 478.1 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.37 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.23 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 3H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 3.03 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 1.95 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.45 (d, J=6.5 Hz, 3H).
2.078분의 체류 시간을 갖는 화합물을 이성질체 1로서 정의하였다;
MS (ESI) m/z 478.1 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.37 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.92 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.21 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.03 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.45 (d, J=6.5 Hz, 3H).
생물학적 평가
본 발명은 시험 실시예를 사용하여 추가로 설명되지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
시험 실시예 1. 사이클린-의존적 키나제 활성에 대한 개시된 화합물의 검정
1. 실험 재료
화합물 A는 제WO 2019/207463A1호의 실시예 A94이고, 특허 출원에 개시된 방법을 사용하여 합성되었다.
2. 키나제 활성 검정(CDK4/사이클린 D1, CDK6/사이클린 D3)
이동성 변화 검정(mobility shift assay)을 사용하여 시험관내 CDK 키나제 활성을 시험하였다. 실험에서, CDK 활성의 저해에 대한 시험 화합물의 출발 농도는 300 nM였다. 농도를 총 10개의 농도로 3배 희석시켰고, 각각의 검정을 2벌로 수행하였다. 화합물 스타우로스포린을 표준 대조군으로서 사용하였다.
1x 키나제 완충액(CDK2)(50 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35), 1x 키나제 완충액(CDK4)(20 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Triton X-100) 및 정지 용액(100 mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35, 0.2% 코팅 시약 #3, 50 mM EDTA)을 준비하였다. 적당량의 키나제를 1x 키나제 완충액에 첨가하여 2.5x 효소 용액을 제조하였고; 화합물의 시험 농도에 상응하는 5x 화합물 희석액(1x 키나제 완충액, 10% DMSO)을 제조하였고; 적당량의 FAM-표지된 폴리펩타이드 및 ATP를 1x 키나제 완충액에 첨가하여 2.5x 기질 용액을 제조하였다. 5 μL의 5x 화합물 희석액 및 10 μL의 2.5x 효소 용액을 384-웰 반응 플레이트의 반응 웰에 첨가하고, 이를 잘 혼합하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였고; 10 μL의 2.5x 기질 용액을 384-웰 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하였고; 반응 플레이트를 28℃에서 60분 동안 인큐베이션하였고(생화학 인큐베이터 모델: SPX-100B-Z); 30 μL의 정지 용액을 384-웰 반응 플레이트에 첨가하여 반응을 중지시키고, 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하였고; 마지막으로 전환율 판독을 Caliper EZ 판독기 II(여기 파장: 400 nm; 방출 파장: 445 nm 및 520 nm) 상에서 취하였다.
XLFit excel add-in 버전 5.4.0.8을 사용하여 피팅함으로써 화합물의 IC50 값을 수득하였다. 피팅 공식(fitting formula):
Y = 하단 + (상단 - 하단) / (1 + 10^((LogIC50 - X) x 힐슬로프(HillSlope))).
X: 화합물 농도의 로그값; Y: 화합물의 저해 백분율.
3. 키나제 활성 검정(CDK1/사이클린 B, CDK9/사이클린 T1)
시험관내 CDK(CDK2 및 CDK9) 키나제 활성 검정을 위한 출발 농도는 1 μM이었다. 농도를 총 10개의 농도로 3배 희석시켰고, 각각의 검정을 2벌로 수행하였다. 화합물 PHA-793887을 대조군 화합물로서 사용하였다.
1x 키나제 반응 완충액(40 mM Tris-HCl, pH 7.4, 20 mM Mg2Cl2, 0.1 mg/mL BSA, 50 μM DTT), 1 부피의 5x 키나제 반응 완충액 및 4 부피의 물을 준비하였고, DTT(최종 농도: 50 μM)를 첨가하였다. 50 nL의 희석된 화합물 작업 용액(DMSO의 최종 농도는 1%였음)을 Echo655를 사용하여 반응 플레이트(784075, Greiner)의 각각의 웰로 옮겼다. 반응 플레이트를 플레이트 밀봉 필름으로 밀봉하고, 1000 g에서 1분 동안 원심분리하였다. 1x 키나제 반응 완충액을 사용하여 2x 효소(0.3 ng/μL CDK2/사이클린 E1 또는 CDK9/사이클린 T1)를 제조하였다. 2.5 μL의 상기 키나제 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응 플레이트를 플레이트 밀봉 필름으로 밀봉하고, 1000 g에서 1분 동안 원심분리하고, 실온에서 10분 동안 놔두었다. 1x 키나제 반응 완충액을 사용하여 2x 키나제 기질과 ATP의 혼합물을 제조하였다. 2x CDK2/CylinE1 키나제 기질은 0.4 mg/mL 히스톤 H1 및 30 μM ATP였다. 2.5 μL의 2x 히스톤 H1과 ATP의 혼합물을 반응 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 1000 g에서 30초 동안 원심분리하고, 반응을 시작하였다. 키나제 검정 반응을 실온에서 120분 동안 수행하고, 4 μL의 ADP-Glo 시약을 첨가하고, 반응을 실온에서 40분 동안 수행하였다. 그 후에, 8 μL의 키나제 검정 시약을 첨가하고, 반응을 실온에서 40분 동안 수행하였다. Envision 2104를 사용하여 발광 신호를 판독하였다.
데이터 분석을 아래에 제시한다:
a)
저해 백분율: 저해 % = 100 - (신호cmpd - 신호Ave_PC) / (신호Ave_VC - 신호Ave_PC) x 100.
신호Ave_PC:
전체 플레이트에서 모든 양성 대조군 웰에 대한 평균값.
신호Ave_VC: 전체 플레이트에서 모든 음성 대조군 웰에 대한 평균값.
신호cmpd: 시험 화합물에 상응하는 웰에 대한 평균값.
b) 화합물 IC50: GraphPad 8.0 및 하기 비(非)선형 피팅 공식을 사용하여 수득됨:
Y = 하단 + (상단 - 하단) / (1 + 10^((LogIC50 - X) x 힐슬로프)).
X: 화합물 농도의 log 값; Y: 화합물의 저해 백분율.
CDK(CDK1, CDK4, CDK6 및 CDK9)에 대한 본 개시내용의 화합물의 생화학 저해 활성을 상기 검정을 통해 결정하였다. 결정된 IC50 값은 표 1, 표 2 및 표 3에 제시되어 있다.
시험 실시예 2. CYP 저해 검정
150-공여자 풀링된 인간 간 마이크로솜(Corning으로부터 구매됨, 카탈로그 번호 452117)을 사용하여 5개의 주요 인자 CYP 하위유형(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4)의 대표적인 기질의 대사 반응을 평가하였다. 페나세틴(phenacetin)(CYP1A2), 디클로페낙 소듐(diclofenac sodium)(CYP2C9), S-메페니토인(S-mephenytoin)(CYP2C19), 부푸랄롤 하이드로클로라이드(bufuralol hydrochloride)(CYP2D6) 및 미다졸람(midazolam)(CYP3A4/5)의 대사 반응에 미치는 상이한 농도의 시험 화합물의 효과를 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광법(LC/MS/MS)에 의해 결정하였다.
30 μM 페나세틴, 10 μM 디클로페낙 소듐, 35 μM S-메페니토인, 5 μM 부푸랄롤 하이드로클로라이드, 3 μM 미다졸람, 1 mM NADPH, 및 시험 화합물(각각 0.1 μmol/L, 0.3 μmol/L, 1 μmol/L, 3 μmol/L, 10 μmol/L 및 30 μmol/L의 농도) 또는 양성 화합물 또는 블랭크 대조군을 200 μL의 풀링된 인간 간 마이크로솜의 반응 시스템(0.2 mg/mL)(100 mmol/L 포스페이트 완충액, pH 7.4, 0.3 부피%의 DMSO, 0.6 부피%의 아세토니트릴 및 0.1 부피%의 메탄올을 함유함)과 함께 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 200 μL의, 3% 포름산 및 40 nM 내부 표준 베라파밀을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 4000 rpm에서 50분 동안 원심분리하였다. 혼합물을 얼음 상에서 20분 동안 냉각시키고, 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. LC/MS/MS 분석을 위해 200 μL의 상층액을 취하였다.
피크 면적을 크로마토그램으로부터 계산하였다. 잔류 활성 비율(rate)(%)을 하기 공식에 의해 계산하였다:
피크 면적 비율 = 대사산물의 피크 면적 / 내부 표준의 피크 면적
잔류 활성 비율 (%) = 시험 화합물 군의 피크 면적 비율 / 블랭크 군의 피크 면적 비율
CYP에 대한 반수 최대 저해 농도(IC50)를 Excel XLfit 5.3.1.3에 의해 계산하였다.
CYP에 대한 결정된 반수 최대 저해 농도(IC50) 값은 아래 표 4에 제시되어 있다.
시험 실시예 3. 용해도 시험
화합물의 열역학 용해도를 pH 7.4 포스페이트 완충액에서 결정하였다. 샘플 상층액과 기지의 농도의 표준 둘 다를 LC/MS/MS에 의해 시험하였다.
1. 재료 및 시약
화합물 A(화합물 A는 제WO 2019207463A호의 실시예 A94이고, 특허 출원에 개시된 방법을 사용하여 합성되었음).
NaH2PO4·2H2O(분석 시약), NaH2PO4(분석 시약) 및 NaOH(분석 시약).
1.5 mL 편평-바닥 유리 튜브(BioTech Solutions); 성형된 폴리테트라플루오로에틸렌 캡(BioTech Solutions), 폴리테트라플루오로에틸렌-코팅된 교반 막대(BioTech Solutions), Eppendorf ThermoMixer, 및 96-웰 딥(deep)-웰 플레이트.
2. 0.01 M, pH 7.4 소듐 포스페이트 완충액의 제조
15.6 g의 NaH2PO4·2H2O를 칭량하고, 1 L 유리 플라스크에 넣고, 1 L의 탈이온수에 용해시켰다. 용액의 pH는 대략 4.7이었고, 그 후에 pH를 10 M NaOH로 7.4로 조정하였다.
3. 용해도 결정
1 mg의 각각의 화합물 분말을 정확하게 칭량하고, 유리 튜브에 넣었다.
pH 7.4 소듐 포스페이트 완충액을 유리 튜브에 mg당 1 mL의 양으로 첨가하였다. 교반 막대를 각각의 유리 튜브에 첨가하고, 캡을 씌웠다. 유리 튜브를 함유하는 샘플 플레이트를 Eppendorf ThermoMixer에 넣고, 25℃에서 1100 rpm에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 캡을 제거하고, 자석을 사용하여 교반 막대를 제거하였다. 각각의 유리 튜브에서의 거동을 기록하였다. 플레이트를 25℃에서 4000 rpm에서 30분 동안 원심분리하였다. 피펫을 사용하여 750 μL의 상층액을 수집하였다. 팁(tip)을 아세토니트릴로 5초 동안 세척한 다음, 정제수로 5초 동안 세척하였다. 그 후에, 처음 50 μL를 폐기물로서 폐기하고, 잔류 700 μL를 유리 튜브를 함유하는 96-웰 샘플 플레이트에 첨가하였다. 그 후에, 플레이트를 30분(25℃, 4000 rpm) 동안 원심분리하였다. 10 μL의 제2 원심분리의 샘플을 990 μL의, 내부 표준(100x 샘플)을 함유하는 아세토니트릴과 물(1:1)의 혼합물 내로 피펫팅하였다. 10 μL의 희석물을 990 μL의, 내부 표준(10,000x 샘플)을 함유하는 아세토니트릴과 물(1:1)의 혼합물 내로 피펫팅하였다. 샘플 희석 인자는 용해도 수준 및 LC/MS 신호 반응에 따라 다양할 수 있다.
4. 표준의 제조
1 mg의 각각의 화합물 분말을 정확하게 칭량하고 유리 튜브에 첨가하고, DMSO를 각각의 유리 튜브에 mg당 1 mL의 양으로 첨가하였다. 교반 막대를 각각의 유리 튜브에 첨가하고, 캡을 씌웠다. 표준의 유리 튜브를 함유하는 플레이트를 Eppendorf ThermoMixer에 넣고, 25℃에서 1,100 rpm에서 2시간 동안 인큐베이션하여 분말을 완전히 용해시켰다. 인큐베이션 후, 캡을 제거하고, 자석을 사용하여 교반 막대를 제거하였다. 고체가 완전히 용해될 수 있었는지의 여부를 관찰하였고, DMSO 용액에서 완전히 용해될 수 없었던 화합물을 기록하였다. 10 μL의 1 mg/mL 표준을 990 μL의, 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴과 물(1:1)의 혼합물 내로 피펫팅하여 10 μg/mL 표준을 얻었다. 10 μL의 10 μg/mL 표준을 990 μL의, 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴과 물(1:1)의 혼합물 내로 피펫팅하여 0.1 μg/mL 표준을 얻었다. 샘플 희석 인자는 LC/MS 신호 반응에 따라 다양할 수 있다. 샘플을 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 모든 화합물을 개별적으로 시험하였다.
5. 계산
모든 계산을 Microsoft Excel에 의해 수행하였다.
샘플을 LC/MS/MS에 의해 분석하고, 기지의 농도의 표준에 따라 정량화하였다. 시험 화합물의 용해도를 하기 공식에 의해 계산하였다: [샘플] = 면적비 샘플 x DF 샘플 x [STD] / 면적비 STD
DF: 희석 인자.
STD: 시험 화합물 표준.
시험 실시예 4. PXR 유도 검정
1. PXR을 시험관내에서 활성화시킴으로써 약물 대사 효소의 활성을 유도하는 시험 화합물의 잠재성을 평가하였다. PXR을 시험관내에서 활성화시킴으로써 상이한 농도의 시험 화합물(30, 10, 3.33, 1.11, 0.370 및 0.123 μM)을 검정함으로써 EC50 값을 수득하였다. 양성 대조군 리팜피신의 농도는 20, 5, 1.25, 0.312, 0.0781 및 0.195 μM이었다.
2. 재료 및 시약
1) DPX2(HepG2 세포를 인간 PXR 유전자 및 형광 리포터 유전자로 안정하게 형질주입하였음) 세포를 Puracyp(Carlsbad, CA)로부터 구매하였다.
2) 시험 화합물을 후원자에 의해 제공받았다; 대조군 약물(리팜피신)을 Sigma(St. Louis, MO)로부터 구매하였다.
3) CellTiter-Fluor™ 세포 생존율 검정 키트 및 One-Glo 형광 검정 키트를 Promega(Madison, WI)로부터 구매하고; 우태 혈청(FBS)을 Corning(Manassas, VA)으로부터 구매하고; MTS3 진탕기를 IKA Labortechnik(Staufen, Germany)로부터 구매하고; DMEM, 페니실린 및 스트렙토마이신을 지역 공급업체로부터 구매하고; 하이그로마이신 B 및 G418을 Merck(Darmstadt, Germany)로부터 구매하고; 세포 배양 배지 및 DPX2 세포를 Puracyp Inc로부터 구매하였다.
3. 절차
3.1. 평판배양 준비
1) 50 mL의 FBS를 450 mL의 세포 배양 배지에 첨가하였다.
2) DPX2 세포를 T-75 배양 플라스크에서 95% 상대 습도와 함께 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 배양 플라스크의 하단을 80% 내지 90% 덮고 있을 때, 세포를 소화(digest)시켰다.
3) T-75 배양 플라스크에서 배양된 세포의 상단층을 8 mL의 PBS로 세척하고, PBS를 피펫팅해내었다. 세포를 37℃에서 약 5분 동안 또는 세포가 판크레아틴에 부유하고 있을 때까지 3 mL의 판크레아틴으로 소화시켰다. 10 mL(과량)의 혈청-함유 배지를 첨가하여 판크레아틴을 중화시켰다.
4) 세포 현탁액을 원뿔형-바닥 원심분리 튜브로 옮기고, 120 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 세포를 평판배양 배지에 현탁시키고, 4 x 105 세포/mL의 농도로 조정하였다. 100 μL의 희석된 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 배양 플레이트를 인큐베이터에 넣고, PXR 활성화 검정 전에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
3.2. 약물의 첨가
1) 시험 화합물 및 양성 화합물(리팜피신)을 DMSO에서 준비하고, 화합물을 37℃에서 무혈청 배지로 희석시켰다. 양성 대조군 리팜피신의 최종 농도는 20, 5, 1.25, 0.312, 0.0781 및 0.195 μM이었다. 시험 화합물의 최종 농도는 30, 10, 3.33, 1.11, 0.370 및 0.123 μM이었다. DMSO의 최종 농도는 0.1%였다. 1 mL의 사전인큐베이션된 배지에, 1 μL의 DMSO를 용매 대조군으로서 첨가하였다.
2) 세포 배양 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 배지를 폐기하였다. 100 μL의 시험 화합물 및 양성 화합물을 각각 적절한 웰에 2벌로 첨가하고, 세포 플레이트를 인큐베이터에 넣고 24시간 동안 인큐베이션하였다.
3.3. PXR 활성화의 정량화
1) 2일의 약물 처리 후, PXR 활성화의 정량화를 배양물 상에서 수행할 수 있었다.
2) CellTiter-Fluor™ 세포 생존율 검정 키트 및 One-Glo 루시퍼라제 시약을 실온으로 평형화시켰다. GF-AFC(10 μL) 기질을 검정 완충액(10 mL)에 첨가하여 2x 시약을 형성하였고, 그 후에 시약을 10 mL의 PBS로 1x로 희석시켰고; ONE-Glo 기질을 ONE-Glo 루시퍼라제 검정 완충액에 첨가하였다.
3) 세포 배양 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 각각의 웰 내 배지를 폐기하였다. 플레이트를 PBS로 2회 세척하였다. 1x CellTiter-Fluor™ 시약을 멸균된 시약 저장소에 첨가하고, 다중-채널 피펫을 사용하여 50 μL를 각각의 웰로 옮겼다. 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
4) 96-웰 세포 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 형광 모드로 작동하는 마이크로플레이트 판독기 상에서 400 nm의 여기 파장 및 505 nm의 방출 파장에서 분석하여 각각의 웰 내 형광값을 측정하였다.
5) ONE-Glo 시약을 시약 저장소에 부은 다음, 다중-채널 피펫을 사용하여 50 μL를 각각의 웰로 옮겼다. 시약을 부드럽게 잘 혼합하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 인큐베이션하고 잘 혼합하였다. 인큐베이션 후, 광도계를 사용하여 각각의 웰의 발광값을 판독하였다.
4. 세포 유도값의 계산
4.1. 세포 생존율
세포 생존율에 대한 계산 공식:
세포 생존율 백분율 (%) = I(샘플) / (I(비히클) x 100
I(샘플)은 세포에 대한 샘플의 형광 강도를 나타내고, I(비히클)은 0.1% DMSO의 형광 강도를 나타낸다.
4.2. 세포 유도 값의 계산
Microsoft Excel을 사용하여 모든 데이터를 계산하였다.
루시퍼라제 활성을 RFU/RLU로 표현하였고, 여기서 RLU는 각각의 화합물의 각각의 농도의 2개 복제물의 평균 발광 강도값이고, RFU는 각각의 화합물의 각각의 농도의 2개 복제물의 평균 형광 강도이다.
유도 배수에 대한 계산 공식:
Claims (22)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
화학식 I에서, R1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Ra로 치환되고;
R2는 화학식 II: 의 구조이며; R9는 H, OH 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; NH2는 선택적으로 1 또는 2개의 Ra' 또는 Ra''로 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 OH, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb로 치환되며;
Q는 NR11 또는 O이거나;
또는 Q는 CR12R13이고, R12 및 R13은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 원자로서 NR11의 N 또는 O를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 R10으로 치환되고;
R11은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, SO2Rc, SO2NRdRe, CORf, COORf 및 CONRgRh로 이루어진 군으로부터 선택되며; C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 Ra, Rb, SO2Rc, SO2NRdRe, CORf, COORf 및 CONRgRh로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이며;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CR7이며;
R7은 H, F, Cl, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Ra로 치환되며;
R3은 H, F, Cl, CN, CH2F, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고;
Z는 O 또는 CHR8이며; R8은 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 -(CH2)q-이며; -(CH2)-는 선택적으로 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며; C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클로알킬 및 NRa'Ra''로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 NH2, NHCH3, N(CH3)2, 할로겐, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
Ra' 및 Ra''는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 NH2, NHCH3, N(CH3)2, 할로겐, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
또는 Ra' 및 Ra''는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 3-12원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 3-12원 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 할로겐, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 NH2, NHCH3, N(CH3)2, 할로겐, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Ra 또는 Rb로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, R1은 H 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 H인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, R2는
및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 이고; R9, R10, m 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제3항에 있어서, R2는 또는 이고; R9, R10, m 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, R9는 OH 또는 NH2이며; NH2는 선택적으로 1 또는 2개의 Ra' 또는 Ra''로 치환되고; Ra' 및 Ra''는 각각 독립적으로 C1-6 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, X는 N인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, Y는 CR7이고; R7은 H, F, Cl 및 C1-6 알킬, 바람직하게는 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, R3은 H, F 및 Cl, 바람직하게는 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고, Rb는 OH, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, R4는 C1-6 알킬이고, C1-6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되며, Rb는 OH 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, L은 -(CH2)q-이며; q는 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; -(CH2)-는 선택적으로 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
바람직하게는, q는 1로부터 선택되고; -(CH2)-는 선택적으로 H, 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
가장 바람직하게는, q는 1로부터 선택되고; -(CH2)-는 선택적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
화학식 I-3에서, R9는 OH 또는 NH2이며; NH2는 선택적으로 1 또는 2개의 Ra' 또는 Ra''로 치환되고; Ra' 및 Ra''는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
R10은 각각 독립적으로 OH, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R7은 H, F, Cl 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되며; Rb는 H, OH, CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 중수소, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 O 또는 CHR8이고; R8은 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제12항에 있어서, Z는 O인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제12항에 있어서, Z는 CHR8이고; R8은 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제13항 또는 제14항에 있어서,
R9는 OH 또는 NH2이며; NH2는 선택적으로 1 또는 2개의 Ra' 또는 Ra''로 치환되고; Ra' 및 Ra''는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며;
m은 0이고;
R7은 H, F, Cl 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb는 H, OH, CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 중수소, CN, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는,
R9는 OH이며;
m은 0이고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H 또는 C1-6 알킬이며, C1-6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb는 OH, CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
더 바람직하게는,
R9는 OH이며;
m은 0이고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H 또는 C1-6 알킬이며, C1-6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 Rb 또는 중수소 원자로 치환되고; Rb는 OH이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더 바람직하게는,
R9는 OH이며;
m은 0이고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 Rb로 치환되고;
Rb는 OH이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특히 바람직하게는,
R9는 OH이며;
m은 0이고;
R7은 F 또는 Cl이며;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
및
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방사성동위원소적으로 치환된 형태로서, 바람직하게는 방사성동위원소적으로 치환된 형태는 중수소화된 형태인, 방사성동위원소적으로 치환된 형태.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서, 화학식 I-B의 화합물을 화학식 I-C의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하며:
화학식에서, LG1은 할로겐, 설포네이트, 붕산 및 보레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기이고;
X, Y, Z, L, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제17항에 따른 방사성동위원소적으로 치환된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 사이클린-의존적 키나제-연관 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제17항에 따른 방사성동위원소적으로 치환된 형태 또는 제19항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 암을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제17항에 따른 방사성동위원소적으로 치환된 형태 또는 제19항에 따른 약학적 조성물의 용도로서, 여기서 암은 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 자궁암(uterine cancer), 전립선암(prostate cancer), 폐암(lung cancer), 식도암(esophageal cancer), 두경부암(head and neck cancer), 장암(intestinal cancer), 신장암(kidney cancer), 간암(liver cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 위암(gastric cancer) 및 갑상선암(thyroid cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
화학식 I-B에서, LG1은 할로겐, 설포네이트, 붕산 및 보레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기이고; X, Y, Z, L, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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