KR20240007279A - Shp2활성을 억제하는 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

Shp2활성을 억제하는 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20240007279A
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빙 저우
쟈 리
위보 저우
샹보 양
보 펑
야시 양
샤오베이 후
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상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
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Abstract

본 발명은 화학식(I)로 표시된 SHP2 활성을 억제하는 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 SHP2에 의해 매개되는 질병 또는 병증 또는 질병 상태를 효과적으로 치료할 수 있다.

Description

SHP2활성을 억제하는 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 SHP2활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 SHP2활성을 억제하는 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 사용하여 SHP2에 의해 매개되는 질병 또는 병증을 치료하는 방법 및 상기 화합물 또는 조성물의 제약 용도에 관한 것이다.
SHP2(Src-homology containing phosphatase 2)는 PTPN11에 의해 코딩되는 비수용체 단백질 티로신 포스포리파아제이다. SHP2는 구조적으로 2개의 Src상동성-2도메인(즉 N-SH2 및 C-SH2), 1개의 촉매 도메인(PTP) 및 1개의 C-말단 연결을 포함한다. 안정 상태에서, N-SH2도메인 및 PTP도메인상의 아미노산 잔기 사이는 상호 작용을 통해, SHP2분자가 비활성화된 자가 억제 형태로 유지되도록 하며; 세포 인자, 성장 인자 등의 자극 작용하에서, SHP2는 촉매 부위를 노출시켜, 촉매 활성을 생성한다.
SHP2는 다양한 조직 세포에서 광범위하게 발현되며, Ras-MAPK, JAK-STAT, PI3K-AKT 등 신호 경로를 통해 세포내 신호 전달 과정에 참여하고, 세포의 증식, 분화, 이동 및 주기 유지와 같은 다양한 세포 기능에서 중요한 역할을 한다.
PTPN11의 생식세포 또는 체세포 돌연변이로 인한 SHP2촉매 기능의 높은 활성화는 누난(Noonan) 증후군, LEOPARD 증후군과 같은 선천성 질병 및 청소년 골수 단핵성 백혈병, 골수이형성 증후군, B세포 급성 림프구성 백혈병/림프종, 급성 골수성 백혈병과 같은 혈액 종양 환자에서 모두 확인되었다. 또한, PTPN11의 활성화 돌연변이는 폐암, 결장암, 흑색종, 신경아세포종 및 간암과 같은 다양한 고형 종양에도 존재한다. 동시에, SHP2는 PD-1/PD-L1에 의해 매개되는 종양 면역 회피에서도 중요한 역할을 한다.
따라서 인간 종양 및 기타 질병에서 SHP2단백질의 활성화 또는 상향 조절은 혁신적인 치료법 개발을 위한 이상적인 표적이 되었다. 본 발명의 화합물은 SHP2활성을 억제하기 위한 소분자의 요구를 만족시킨다.
본 발명의 하나의 목적은 SHP2활성을 억제할 수 있는 헤테로고리 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 헤테로고리 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 화합물 또는 조성물을 사용하여 비정상적인 SHP2 활성과 관련된 질병 또는 병증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 비이상적인 SHP2활성과 관련된 질병 또는 병증을 치료하는 약물의 제조에서 상기 화합물 또는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 화학식(1)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물을 제공한다:
여기서,
R1은 수소, -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기, C3-C6사이클로알킬기로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C7사이클로알킬기로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4할로알킬기로부터 선택되고;
R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, -NH2, -OH, 할로겐, 카르보닐기, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C3-C8사이클로알킬기 및 C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, -COOH, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고; 여기서 C1-C4알킬기는 -NH2, -OH, -CN로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
또는, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b 및 R8 로부터 선택된 임의의 2개의 기는 이들과 연결된 탄소 원자와 조합되어 5-6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
또는, R8 및 R9는 이들과 연결된 탄소 원자와 1개의 3-7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 선택적으로, 상기 3-7원 포화 또는 불포화 고리는 N, O, C(=O), S(=O)m로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자 또는 기를 포함할 수 있고, 여기서 m=1 또는 2이고; 상기 포화 또는 불포화 고리는 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
X는 S이거나 존재하지 않고;
Y는 CR12 또는 N이고;
R12는 수소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, -OR13, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14, -S(=O)2NR13R14, -S(=O)2R13로부터 선택되고, 여기서 R13, R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기로부터 선택되고;
Z1은 N 또는 CR15이고;
Z2는 N 또는 CR16이고;
Z3은 N 또는 CR17이고;
R15, R16, R17은 각각 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -C(=O)NR18R19, -NR18R19, -NR18C(=O)R19, -NR18C(=O)OR19, -OC(=O)R18, -OC(=O)NR18R19, -OR18, -S(=O)2NR18R19, -S(=O)2R18, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 R18, R19는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기로부터 선택되고; R15 내지 R19 중의 상기 C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, R15 내지 R17 중의 상기 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 치료 유효량의 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 및 동위원소로 표지된 화합물로부터 선택된 1종 이상, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물 또는 상기 약학 조성물로 SHP2에 의해 매개되는 질병 또는 병증 또는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, SHP2에 의해 매개되는 질병 또는 병증 또는 질병 상태를 치료하기 위한 약물의 제조에서 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 SHP2에 의해 매개되는 질병 또는 병증 또는 질병 상태를 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 화학식(1)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물을 제공한다:
여기서,
R1은 수소, -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기, C3-C6사이클로알킬기로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C7사이클로알킬기로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4할로알킬기로부터 선택되고;
R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, -NH2, -OH, 할로겐, 카르보닐기, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C3-C8사이클로알킬기 및 C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, -COOH, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고; 여기서 C1-C4알킬기는 -NH2, -OH, -CN로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
또는, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b 및 R8 로부터 선택된 임의의 2개의 기는 이들과 연결된 탄소 원자와 조합되어 5-6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
또는, R8 및 R9는 이들과 연결된 탄소 원자와 1개의 3-7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 선택적으로, 상기 3-7원 포화 또는 불포화 고리는 N, O, C(=O), S(=O)m로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자 또는 기를 포함할 수 있고, 여기서 m=1 또는 2이고; 상기 포화 또는 불포화 고리는 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
X는 S이거나 존재하지 않고;
Y는 CR12 또는 N이고;
R12는 수소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, -OR13, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14, -S(=O)2NR13R14, -S(=O)2R13로부터 선택되고, 여기서 R13, R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기로부터 선택되고;
Z1은 N 또는 CR15이고;
Z2는 N 또는 CR16이고;
Z3은 N 또는 CR17이고;
R15, R16, R17은 각각 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -C(=O)NR18R19, -NR18R19, -NR18C(=O)R19, -NR18C(=O)OR19, -OC(=O)R18, -OC(=O)NR18R19, -OR18, -S(=O)2NR18R19, -S(=O)2R18, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 R18, R19는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기로부터 선택되고; R15 내지 R19 중의 상기 C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, R15 내지 R17 중의 상기 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 식(Ia)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
여기서,
R1은 수소, -NH2, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C7사이클로알킬기로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C4알킬기 또는 할로겐으로부터 선택되고;
R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, -NH2, -OH, 할로겐, 카르보닐기, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C3-C8사이클로알킬기 및 C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, -COOH, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고; 여기서 C1-C4알킬기는 -NH2, -OH, -CN로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
또는, R8 및 R9는 이들과 연결된 탄소 원자와 1개의 3-7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 선택적으로, 상기 3-7원 포화 또는 불포화 고리는 N, O, C(=O), S(=O)m로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자 또는 기를 포함할 수 있고, 여기서 m=1 또는 2이고; 상기 포화 또는 불포화 고리는 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
Y는 CR12 또는 N이고;
R12는 수소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, -OR13, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14, -S(=O)2NR13R14, -S(=O)2R13로부터 선택되고, 여기서 R13, R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기로부터 선택되고;
Z1은 N 또는 CR15이고;
Z2는 N 또는 CR16이고;
Z3은 N 또는 CR17이고;
R15, R16, R17은 각각 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 식(Ib)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
여기서,
R1은 수소, -NH2, 메틸기, 트리플루오로메틸기로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기로부터 선택되고;
R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, -NH2, -OH, 할로겐, 카르보닐기, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C3-C8사이클로알킬기 및 C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, -COOH, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고; 여기서 C1-C4알킬기는 -NH2, -OH, -CN로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
또는, R8 및 R9는 이들과 연결된 탄소 원자와 1개의 3-7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 선택적으로, 상기 3-7원 포화 또는 불포화 고리는 N, O, C(=O), S(=O)m로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자 또는 기를 포함할 수 있고, 여기서 m=1 또는 2이고; 상기 포화 또는 불포화 고리는 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
Y는 CR12 또는 N이고;
R12는 수소, -CN, 할로겐으로부터 선택되고;
Z1은 N 또는 CR15이고;
R15는 수소, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 식(Ic)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
여기서,
R1은 수소, -NH2로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C3알킬기, C3-C6사이클로알킬기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, -COOH, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고; 여기서 C1-C4알킬기는 NH2, -OH로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
또는, R8 및 R9는 이들과 연결된 탄소 원자와 1개의 3-7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 선택적으로, 상기 3-7원 포화 또는 불포화 고리는 N, O, C(=O), S(=O)m로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자 또는 기를 포함할 수 있고, 여기서 m=1 또는 2이고; 상기 포화 또는 불포화 고리는 -NH2, -OH, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기, 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
Y는 CH 또는 N이고;
Z1은 N 또는 CR15이고;
R15는 수소, -CN, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 식(Id)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
여기서,
R2는 수소, C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C3알킬기, C3-C6사이클로알킬기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기로부터 선택되고;
Z1은 N 또는 CR15이고;
R15는 수소, -CN, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기로부터 선택되고;
V는 , , , , ,, , , 또는 이다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 식(Ie)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
여기서,
R2는 C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 할로겐, C1-C3알킬기, C3-C6사이클로알킬기로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
Z1은 N 또는 CR15이고;
R15는 수소, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 치료 유효량의 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물로부터 선택된 1종 이상, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, SHP2에 의해 매개되는 질병 또는 병증 또는 질병 상태를 치료하기 위한 약물의 제조에서 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 상기 질병 또는 병증 또는 질병 상태는, 누난 증후군, 레오파드 증후군, 백혈병, 신경모세포종, 간암, 신경아세포종, 두경부 편평 세포 암종, 흑색종, 유방암, 식도암, 두경부 종양, 위암, 폐암, 결장암, 역형성 대세포 림프종 및 교모세포종으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 상기 질병 또는 병증 또는 질병 상태는 비소세포폐암, 식도암 및 두경부 종양으로부터 선택된다.
더 추가적으로, 백혈병은 급성골수성 백혈병(AML)이고, 폐암은 비소세포폐암(NSCLC)이다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, SHP2 억제제인 약물의 제조에서 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물，또는 상기 약학 조성물의 응용을 제공한다.
본 발명의 일 실시방안에 따르면, 치료 유효량의 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물로부터 선택된 1종 이상, 또는 상기 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, SHP2에 의해 매개되는 질병 또는 병증 또는 질병 상태를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
실시예
하기 실시예는 단지 본 발명의 기술방안을 예시적으로 설명하기 위한 것일뿐, 본 발명의 범위에 대한 제한을 구성하지 않는다. 본 발명의 화합물은 하기 실시예의 제조 방법을 참고하여 유사한 방식으로 합성할 수 있다.
중간체M-1-4의 합성
(a)2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(3g, 14.39mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(15.71g, 71.96mmol)를 50mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온 조건에서 상기 반응 체계에 4-디메틸아미노피리딘(879mg, 7.20mmol)을 첨가하고, 2h 동안 환류시켰다. 용매를 회전 증발시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-1-1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.34(s, 1H), 1.42(s, 18H).
(b)중간체M-1-1(1g, 2.45mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(714mg, 2.94mmol), 인산칼륨(2.59g, 12.23mmol)을 20mL의 N-메틸피롤리돈에 분산시키고, 130℃ 조건에서 6h 동안 반응시킨다. 반응 체계를 실온으로 냉각시키고, 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-1-2 조물질을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =542.36/544.02.
(c)중간체M-1-2 조물질(300mg, 0.55mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 상온 조건에서 상기 체계에 2mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-1-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =342.10/344.08.
(d)중간체M-1-3(80mg, 0.23mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 체계에 디-tert-부틸 디카보네이트(102mg, 0.47mmol)를 첨가하고, 실온에서 48h 동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-1-4를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =442.23/444.16. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d 4) δ 7.17(s, 1H), 4.28-4.19(m, 1H), 3.98-3.91(m, 1H), 3.71(d, J=8.7Hz, 1H), 3.68-3.34(m, 5H), 1.83-1.49(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.14(d, J=6.3Hz, 3H).
중간체M-2-2의 합성
(a)2-클로로-3-플루오로아닐린(3g, 20.61mmol)을 50mL의 DMF에 용해시키고, 상기 체계에 탄산세슘(10.07g, 30.92mmol), tert-부틸메르캅탄(6.97mL, 61.83mmol)을 첨가하고, 120℃ 조건에서 36h 동안 반응시켰다. 반응 체계를 실온으로 냉각시키고, 150mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(100mL*3)로 추출하고, 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-2-1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 7.04(dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.01(t, J=7.6Hz, 1H), 6.77(dd, J=7.5, 2.0Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 1.33(s, 9H).
(b)중간체M-2-1(3g, 13.91mmol)을 30mL의 진한 염산에 용해시키고, 0℃ 조건에서 상기 체계에 아질산나트륨 수용액(1.15g, 16.69mmol)을 첨가한다. 30min 후 상기 체계에 요오드화칼륨 수용액(4.62g, 27.81mmol)을 첨가하여, 30분 동안 반응시켰다. 반응 체계를 실온으로 회복시키고, 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-2-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 7.86(dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.62(dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 6.91(t, J=7.8Hz, 1H), 1.34(s, 9H).
중간체M-3-1의 합성
2,3-디클로로-4-요오도피리딘(5g, 18.25mmol), 디이소프로필에틸아민(9.07mL, 54.74mmol)을 50mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 상기 체계에 Pd2(dba)3(826mg, 0.91mmol), Xantphos(1.06g, 1.82mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하고, 100℃ 조건에서 에틸-3-메틸캅토프로피오네이트(2.08Ml, 16.42mmol)의 디옥산 용액을 천천히 적가하고, 적가 완료후, 2h 동안 반응시킨다. 용매를 회전 증발시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-3-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =279.79/281.68/283.62. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.15(d, J=5.3Hz, 1H), 7.03(d, J=5.3Hz, 1H), 4.19(q, J=7.2Hz, 2H), 3.25(t, J=7.4Hz, 2H), 2.74(t, J=7.4Hz, 2H), 1.28(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예1
(a)중간체M-2-2(300mg, 0.92mmol), N-메틸-4-이닐피라졸(117mg, 1.10mmol)을 Et3N/DMF(5mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(PPh3)2Cl2(64mg, 0.092mmol), CuI(35mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 80℃ 조건에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 50mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(30ml*3)로 3회 추출하고, 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-4-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =304.90/306.74. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 7.67(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.58(dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H), 7.51(dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H), 7.18(t, J=7.7Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 1.34(s, 9H).
(b)중간체M-4-1(200mg, 0.66mmol)을 15mL의 초건조 톨루엔에 용해시키고, 실온 조건에서 상기 체계에 AlCl3(351mg, 2.62mmol)을 첨가하고, 30min 후 실리카겔을 첨가하여 시료를 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-4-2 조물질을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =248.84/250.67.
(c)중간체M-4-2(34mg, 0.14mmol), M-1-4(50mg, 0.11mmol), 디이소프로필에틸아민(56μL, 0.34mmol)을 2mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 상기 체계에 Pd2(dba)3(10mg, 0.011mmol), Xantphos(13mg, 0.023mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하고, 130℃ 조건에서 마이크로파로 2h 동안 반응시킨다. 용매를 회전 증발시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-4-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =610.32/612.11.
(d)중간체M-4-3을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온 조건에서 상기 체계에 1mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, ZB-S-82를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =510.05/511.89. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d 4) δ 7.89(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.29(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 7.10(t, J=7.9Hz, 1H), 6.64(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 4.28-4.19(m, 1H), 4.11-3.97(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.87(d, J=8.7Hz, 1H), 3.72(d, J=8.7Hz, 1H), 3.39-3.20(m, 2H), 3.03(d, J=4.9Hz, 1H), 1.86-1.59(m, 4H), 1.22(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예2
(a)중간체M-2-2(300mg, 0.92mmol), 3-에티닐피리딘(114mg, 1.10mmol)을 Et3N/DMF(5mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(PPh3)2Cl2(64mg, 0.092mmol), CuI(35mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 80℃ 조건에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 50mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(30ml*3)로 3회 추출하고, 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-5-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =301.90/303.74. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.82-8.78(m, 1H), 8.57(dd, J=4.9, 1.7Hz, 1H), 7.85(dt, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 7.65(dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H), 7.58(dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H), 7.30(ddd, J=7.9, 4.9, 0.9Hz, 1H), 7.23(t, J=7.7Hz, 1H), 1.36(s, 9H).
(b)중간체M-5-1(200mg, 0.66mmol)을 15mL의 초건조 톨루엔에 용해시키고, 실온 조건에서 상기 체계에 AlCl3(351mg, 2.62mmol)을 첨가하고, 30min 후, 실리카겔을 첨가하여 시료를 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-5-2 조물질을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =245.79/247.63.
(c)중간체M-5-2(33mg, 0.14mmol), M-1-4(50mg, 0.11mmol), 디이소프로필에틸아민(56μL, 0.34mmol)을 2mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 상기 체계에 Pd2(dba)3(10mg, 0.011mmol), Xantphos(13mg, 0.023mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 130℃ 조건에서 마이크로파로 2h 동안 반응시킨다. 용매를 회전 증발시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-5-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =607.27/609.06.
(d)중간체M-5-3을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온 조건에서 상기 체계에 1mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, ZB-S-83을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =507.10/508.89. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.73(dd, J=2.1, 0.9Hz, 1H), 8.56(dd, J=5.0, 1.7Hz, 1H), 8.01(dt, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.50(ddd, J=8.0, 5.0, 1.0Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 7.17(t, J=7.9Hz, 1H), 6.73(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 4.33-4.08(m, 3H), 3.94(d, J=8.9Hz, 1H), 3.81(d, J=8.9Hz, 1H), 3.38-3.10(m, 3H), 1.88-1.62(m, 4H), 1.27(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예3
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 3-에티닐피리딘(162mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-6-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =346.94/348.77. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 9.12-8.78(m, 1H), 8.76-8.50(m, 1H), 8.38(d, J=5.1Hz, 1H), 7.92(d, J=7.9Hz, 1H), 7.42-7.28(m, 1H), 7.08(d, J=5.1Hz, 1H), 4.20(q, J=7.2Hz, 1H), 3.27(t, J=7.4Hz, 2H), 2.76(t, J=7.4Hz, 2H), 1.29(t, J=7.2Hz, 2H).
(b)중간체M-6-1(200mg, 0.58mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(78mg, 0.69mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-6-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS: [M+H]+ =246.71/266.98.
(c)중간체M-6-2(165mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-6-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =373.88/375.86/377.99.
(d)중간체M-6-3(60mg, 0.16mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(CAS: 2055761-19-6, 47mg, 0.19mmol), 디이소프로필에틸아민(264μL, 1.60mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-84를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =508.11/509.90. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.83-8.76(m, 1H), 8.61(dd, J=4.9, 1.6Hz, 1H), 8.19(d, J=5.4Hz, 1H), 8.13-8.04(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.53(dd, J=8.0, 4.9Hz, 1H), 6.68(d, J=5.4Hz, 1H), 4.34-4.13(m, 3H), 3.94(d, J=8.9Hz, 1H), 3.82(d, J=8.9Hz, 1H), 3.34-3.11(m, 3H), 1.87-1.62(m, 4H), 1.28(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예4
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), N-메틸-4-이닐피라졸(167mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-7-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =349.98/351.82. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.32(d, J=5.3Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.01(d, J=5.3Hz, 1H), 4.19(q, J=7.1Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.25(t, J=7.4Hz, 2H), 2.74(t, J=7.4Hz, 2H), 1.28(t, J=7.1Hz, 3H).
(b)중간체M-7-1(200mg, 0.57mmol)을15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(77mg, 0.69mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-7-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS: [M+H]+ =249.85/251.69.
(c)중간체M-7-2(165mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-7-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =376.93/378.76/380.70.
(d)중간체M-7-3(65mg, 0.17mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(CAS: 2055761-19-6, 50mg, 0.21mmol), 디이소프로필에틸아민(285μL, 1.72mmol)를 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-85를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =511.16/513.00. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.12(d, J=5.4Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.60(d, J=5.4Hz, 1H), 4.31-4.19(m, 1H), 4.16-4.02(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.89(d, J=8.7Hz, 1H), 3.74(d, J=8.7Hz, 1H), 3.42-3.21(m, 2H), 3.06(d, J=4.9Hz, 1H), 1.91-1.52(m, 4H), 1.23(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예5
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 4-에티닐피리딘(162mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-8-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =346.94/349.11. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.72-8.55(m, 2H), 8.37(d, J=5.3Hz, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.09(d, J=5.3Hz, 1H), 4.19(q, J=7.1Hz, 2H), 3.26(t, J=7.4Hz, 2H), 2.75(t, J=7.4Hz, 2H), 1.28(t, J=7.1Hz, 3H).
(b)중간체M-8-1(200mg, 0.58mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(78mg, 0.69mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-8-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS: [M+H]+ =246.85/249.03.
(c)중간체M-8-2(165mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-8-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =373.88/375.77/377.65.
(d)중간체M-8-3(59mg, 0.16mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(CAS: 2055761-19-6, 46mg, 0.19mmol), 디이소프로필에틸아민(261μL, 1.57mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-86을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =508.16/510.39. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.74-8.66(m, 2H), 8.30(d, J=5.3Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.64-7.58(m, 2H), 6.62(d, J=5.3Hz, 1H), 6.31(s, 2H), 4.12-4.02(m, 1H), 3.94-3.79(m, 2H), 3.68(d, J=8.4Hz, 1H), 3.50(d, J=8.4Hz, 1H), 3.46-3.26(m, 2H), 2.93(d, J=5.0Hz, 1H), 1.80-1.41(m, 4H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예6
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 사이클로프로필아세틸렌(0.61mL, 7.14mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-9-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =309.88/311.67. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.25(d, J=5.3Hz, 1H), 6.96(d, J=5.3Hz, 1H), 4.18(q, J=7.1Hz, 2H), 3.22(t, J=7.4Hz, 2H), 2.72(t, J=7.4Hz, 2H), 1.57-1.49(m, 1H), 1.27(t, J=7.1Hz, 3H), 0.96-0.91(m, 4H).
(b)중간체M-9-1(200mg, 0.65mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(87mg, 0.77mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-9-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-9-2(142mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-9-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =336.92/338.76/340.79.
(d)중간체M-9-3(60mg, 0.18mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(52mg, 0.21mmol), 디이소프로필에틸아민(294μL, 1.78mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-87을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =471.18/473.29. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.04(d, J=5.4Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 6.55(d, J=5.4Hz, 1H), 4.30-4.19(m, 1H), 4.19-4.03(m, 2H), 3.89(d, J=8.8Hz, 1H), 3.75(d, J=8.8Hz, 1H), 3.39-3.19(m, 2H), 3.10(d, J=4.8Hz, 1H), 1.88-1.53(m, 4H), 1.24(d, J=6.5Hz, 3H), 1.06-0.97(m, 2H), 0.93-0.84(m, 2H).
실시예7
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 2-에티닐피리딘(162mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-10-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =346.94/349.11.
(b)중간체M-10-1(200mg, 0.58mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(78mg, 0.69mmol)를 첨가하여, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-10-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS: [M+H]+ =246.85/249.03.
(c)중간체M-10-2(164mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-10-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =373.88/375.77/377.80.
(d)중간체M-10-3(40mg, 0.11mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(31mg, 0.13mmol), 디이소프로필에틸아민(177μL, 1.07mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-88을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =508.11/510.14. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65-8.59(m, 1H), 8.20(d, J=5.4Hz, 1H), 7.93(td, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.81-7.74(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.51(ddd, J=7.7, 4.9, 1.2Hz, 1H), 6.68(d, J=5.4Hz, 1H), 4.34-4.19(m, 3H), 3.97(d, J=9.1Hz, 1H), 3.85(d, J=9.1Hz, 1H), 3.35(d, J=4.3Hz, 1H), 3.29-3.12(m, 2H), 1.89-1.63(m, 4H), 1.30(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예8
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 2-에티닐피란(173mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-11-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =354.05/355.84. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.29(d, J=5.3Hz, 1H), 7.01(d, J=5.3Hz, 1H), 4.19(q, J=7.2Hz, 2H), 3.97(ddd, J=11.7, 6.3, 3.6Hz, 2H), 3.59(ddd, J=11.4, 7.9, 3.1Hz, 2H), 3.24(t, J=7.5Hz, 2H), 2.98(tt, J=8.2, 4.2Hz, 1H), 2.73(t, J=7.5Hz, 2H), 2.01-1.89(m, 2H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.28(t, J=7.2Hz, 3H).
(b)중간체M-11-1(250mg, 0.71mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(95mg, 0.85mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-11-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS: [M+H]+ =253.91/255.75.
(c)중간체M-11-2(168mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-11-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =380.99/382.98/384.86.
(d)중간체M-11-3(70mg, 0.18mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(53mg, 0.22mmol), 디이소프로필에틸아민(303μL, 1.83mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-89를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =514.25/516.37. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.18(d, J=5.2Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 6.49(d, J=5.2Hz, 1H), 6.27(s, 2H), 4.15-4.07(m, 1H), 4.05-3.90(m, 2H), 3.86-3.78(m, 2H), 3.76(d, J=8.6Hz, 1H), 3.56(d, J=8.6Hz, 1H), 3.54-3.45(m, 2H), 3.33-3.15(m, 2H), 3.10(d, J=5.0Hz, 1H), 3.03(tt, J=8.5, 4.2Hz, 1H), 1.93-1.83(m, 2H), 1.76-1.40(m, 6H), 1.13(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예9
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 1-Boc-4-에티닐피페리딘(330mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-12-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =453.02/454.81. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.29(d, J=5.4Hz, 1H), 7.01(d, J=5.4Hz, 1H), 4.19(q, J=7.1Hz, 2H), 3.71(ddd, J=12.9, 7.2, 3.5Hz, 3H), 3.33(ddd, J=13.5, 7.7, 3.6Hz, 2H), 3.24(t, J=7.4Hz, 2H), 2.93(tt, J=7.6, 4.0Hz, 1H), 2.73(t, J=7.4Hz, 2H), 1.96-1.82(m, 2H), 1.81-1.68(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.28(t, J=7.1Hz, 3H).
(b)중간체M-12-1(300mg, 0.66mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(89mg, 0.79mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-12-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-12-2(224mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-12-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =480.01/481.89/483.54.
(d)중간체M-12-3(80mg, 0.17mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(53mg, 0.20mmol), 디이소프로필에틸아민(276μL, 1.67mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 M-12-4를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =614.39/616.17.
(e)중간체M-12-4를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온 조건에서 상기 체계에 1mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-90를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =514.21/515.95. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.11(d, J=5.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 6.63(d, J=5.4Hz, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 4.16-4.00(m, 2H), 3.88(d, J=8.7Hz, 1H), 3.73(d, J=8.7Hz, 1H), 3.43-3.22(m, 4H), 3.19-3.01(m, 4H), 2.22-2.09(m, 2H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.87-1.56(m, 4H), 1.23(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예10
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸(167mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-13-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =349.38/351.77. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.35(d, J=5.3Hz, 1H), 7.55(br, 2H), 7.05(d, J=5.3Hz, 1H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.27(t, J=7.4Hz, 2H), 2.75(t, J=7.4Hz, 2H), 1.29(t, J=7.2Hz, 3H).
(b)중간체M-13-1(200mg, 0.57mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(77mg, 0.69mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-13-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-13-2(165mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-13-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =376.95/378.66/380.73.
(d)중간체M-13-3(70mg, 0.19mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(54mg, 0.22mmol), 디이소프로필에틸아민(307μL, 1.85mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-91을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =511.16/512.85. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(d, J=5.3Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.50(s, 1H), 6.55(d, J=5.3Hz, 1H), 6.30(s, 2H), 4.16-4.06(m, 1H), 4.03-3.89(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.74(d, J=8.7Hz, 1H), 3.55(d, J=8.7Hz, 1H), 3.45-3.17(m, 2H), 3.07(d, J=5.0Hz, 1H), 1.86-1.38(m, 4H), 1.12(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예11
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 1-메틸-4-에티닐-1H-이미다졸(167mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-14-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =349.98/351.82. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.32(d, J=5.3Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.01(d, J=5.3Hz, 1H), 4.19(q, J=7.1Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.25(t, J=7.4Hz, 2H), 2.74(t, J=7.4Hz, 2H), 1.28(t, J=7.1Hz, 3H).
(b)중간체M-14-1(220mg, 0.63mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(85mg, 0.75mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-14-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-14-2(165mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-14-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =376.88/378.67/380.75.
(d)중간체M-14-3(70mg, 0.19mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(54mg, 0.22mmol), 디이소프로필에틸아민(307μL, 1.85mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-92를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =511.16/512.76.
실시예12
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 2-에티닐피라진(162mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-15-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =347.90/349.79. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.86(d, J=1.5Hz, 1H), 8.64(dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.55(d, J=2.5Hz, 1H), 8.40(d, J=5.3Hz, 1H), 7.12(d, J=5.3Hz, 1H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 3.28(t, J=7.4Hz, 2H), 2.76(t, J=7.4Hz, 2H), 1.29(t, J=7.2Hz, 3H).
(b)중간체M-15-1(120mg, 0.34mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(47mg, 0.41mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-15-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-15-2(82mg, 0.29mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(50mg, 0.24mmol), 인산칼륨(101mg, 0.48mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(14mg, 0.072mmol), 페난트롤린(26mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-15-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =374.85/376.78/378.52.
(d)중간체M-15-3(40mg, 0.11mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(31mg, 0.13mmol), 디이소프로필에틸아민(176μL, 1.06mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-93을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =509.13/510.92. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.91(d, J=1.5Hz, 1H), 8.69(dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.64(d, J=2.6Hz, 1H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 6.72(d, J=5.3Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.19-4.06(m, 2H), 3.90(d, J=8.7Hz, 1H), 3.76(d, J=8.7Hz, 1H), 3.41-3.19(m, 2H), 3.11(d, J=4.8Hz, 1H), 1.87-1.62(m, 4H), 1.24(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예13
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 5-에티닐-1-메틸-1H-피라졸(167mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-16-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =349.93/351.77. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.37(d, J=5.3Hz, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=5.3Hz, 1H), 6.61(d, J=2.0Hz, 1H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 3.27(t, J=7.4Hz, 2H), 2.76(t, J=7.4Hz, 2H), 1.29(t, J=7.2Hz, 3H).
(b)중간체M-16-1(140mg, 0.40mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(54mg, 0.48mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-16-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-16-2(116mg, 0.40mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(70mg, 0.33mmol), 인산칼륨(142mg, 0.67mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(19mg, 0.100mmol), 페난트롤린(36mg, 0.201mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-16-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =377.02/378.91/381.09.
(d)중간체M-16-3(65mg, 0.17mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(50mg, 0.21mmol), 디이소프로필에틸아민(285μL, 1.72mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-94를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =511.16/513.00. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(d, J=5.3Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.59(d, J=2.1Hz, 1H), 6.79(d, J=2.1Hz, 1H), 6.60(d, J=5.3Hz, 1H), 6.30(s, 2H), 4.15-4.05(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.99-3.87(m, 2H), 3.73(d, J=8.6Hz, 1H), 3.53(d, J=8.6Hz, 1H), 3.43-3.20(m, 2H), 3.02(d, J=5.1Hz, 1H), 1.78-1.61(m, 2H), 1.60-1.41(m, 2H), 1.11(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예14
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 5-에티닐-2-메틸-피리딘(184mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-17-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =361.20/363.12.
(b)중간체M-17-1(250mg, 0.69mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(94mg, 0.83mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-17-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-17-2(172mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-17-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =387.89/389.73/391.90.
(d)중간체M-17-3(70mg, 0.17mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(53mg, 0.22mmol), 디이소프로필에틸아민(299μL, 1.80mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-95을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =522.24/524.13.
실시예15
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 4-에티닐-1-메틸-피페리딘(194mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-18-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =367.08/369.12.
(b)중간체M-18-1(250mg, 0.68mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(92mg, 0.82mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-18-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-18-2(175mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-18-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =394.12/396.07/398.13.
(d)중간체M-18-3(80mg, 0.20mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(59mg, 0.24mmol), 디이소프로필에틸아민(336μL, 2.03mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-96을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =528.23/530.12.
실시예16
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 4-에티닐-1-에틸-피페리딘(216mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-19-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =381.02/383.11.
(b)중간체M-19-1(300mg, 0.79mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(107mg, 0.95mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-19-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-19-2(183mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-19-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =408.02/409.93/412.04.
(d)중간체M-19-3(85mg, 0.21mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(61mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(345μL, 2.08mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-97을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =542.33/544.21.
실시예17
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 4-에티닐-1-이소프로필-피페리딘(238mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-20-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =395.21/397.12.
(b)중간체M-20-1(270mg, 0.79mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(93mg, 0.82mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-20-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-20-2(191mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-20-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =421.98/423.86/425.96.
(d)중간체M-20-3(90mg, 0.21mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(62mg, 0.26mmol), 디이소프로필에틸아민(353μL, 2.13mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-98을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =556.14/558.09.
실시예18
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 4-에티닐-1-사이클로프로필-피페리딘(235mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-21-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =393.14/395.25.
(b)중간체M-21-1(250mg, 0.64mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(79mg, 0.70mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-21-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-21-2(190mg, 0.57mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-21-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =420.11/422.07/424.13.
(d)중간체M-21-3(75mg, 0.18mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(52mg, 0.21mmol), 디이소프로필에틸아민(295μL, 1.78mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-99를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =554.19/556.05.
실시예19
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 3-에티닐이미다졸[1,2-b]피리다진(225mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-22-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =387.14/389.05. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.74(dd, J=4.4, 1.5Hz, 1H), 8.44(d, J=5.3Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.29(dd, J=9.2, 1.5Hz, 1H), 7.48(d, J=5.3Hz, 1H), 7.43(dd, J=9.2, 4.4Hz, 2H), 4.11(q, J=7.1Hz, 2H), 3.34(d, J=7.0Hz, 2H), 2.78(t, J=7.0Hz, 2H), 1.20(t, J=7.1Hz, 3H).
(b)중간체M-22-1(250mg, 0.65mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(87mg, 0.78mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-22-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-22-2(187mg, 0.58mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-22-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =414.01/416.12/418.06.
(d)중간체M-22-3(75mg, 0.18mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(52mg, 0.21mmol), 디이소프로필에틸아민(295μL, 1.78mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-100을 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.74(dd, J=4.5, 1.6Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.31-8.27(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.43(dd, J=9.2, 4.5Hz, 1H), 6.59(d, J=5.3Hz, 1H), 6.29(s, 2H), 4.12-4.01(m, 1H), 3.93-3.80(m, 2H), 3.68(d, J=8.4Hz, 1H), 3.49(d, J=8.4Hz, 1H), 3.46-3.27(m, 2H), 2.92(d, J=5.1Hz, 1H), 1.79-1.68(m, 1H), 1.68-1.57(m, 1H), 1.57-1.42(m, 2H), 1.08(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예20
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 4-에티닐-3,5-디메틸이속사졸(191mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-23-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =365.06/367.11.
(b)중간체M-23-1(250mg, 0.69mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(92mg, 0.82mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-23-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-23-2(174mg, 0.58mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-23-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =371.05/393.11/395.04.
(d)중간체M-23-3(75mg, 0.19mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(52mg, 0.23mmol), 디이소프로필에틸아민(317μL, 1.91mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-101을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =526.24/528.17. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(d, J=5.2Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 6.57(d, J=5.3Hz, 1H), 6.28(s, 2H), 4.14-4.03(m, 1H), 3.98-3.81(m, 2H), 3.70(d, J=8.5Hz, 1H), 3.51(d, J=8.5Hz, 1H), 3.43-3.23(m, 2H), 2.97(d, J=5.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.79-1.59(m, 2H), 1.59-1.42(m, 2H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예21
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), N-아세틸-4-에티닐피페리딘(238mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-24-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =395.15/397.10. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.29(d, J=5.4Hz, 1H), 7.02(d, J=5.3Hz, 1H), 4.19(q, J=7.1Hz, 2H), 3.86-3.78(m, 1H), 3.76-3.67(m, 1H), 3.66-3.57(m, 1H), 3.47-3.36(m, 1H), 3.24(t, J=7.4Hz, 2H), 3.02(tt, J=7.2, 4.1Hz, 1H), 2.73(t, J=7.4Hz, 2H), 2.10(s, 3H), 1.98-1.75(m, 4H), 1.28(t, J=7.1Hz, 3H).
(b)중간체M-24-1(250mg, 0.69mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(85mg, 0.76mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-24-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-24-2(191mg, 0.56mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-24-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =422.07/4244.12/426.03.
(d)중간체M-24-3(80mg, 0.19mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(52mg, 0.23mmol), 디이소프로필에틸아민(317μL, 1.91mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-102를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =556.31/558.25. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.18(d, J=5.2Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 6.51(d, J=5.2Hz, 1H), 6.24(s, 2H), 4.13-4.00(m, 1H), 3.92-3.75(m, 3H), 3.70-3.61(m, 2H), 3.48(d, J=8.5Hz, 1H), 3.44-3.19(m, 4H), 3.05(tt, J=8.1, 4.0Hz, 1H), 2.90(d, J=5.1Hz, 1H), 2.01(s, 3H), 1.97-1.78(m, 2H), 1.77-1.41(m, 6H), 1.08(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예22
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 3-에티닐-1-메틸-1H-피라졸(167mg, 1.57mmol)을 30mL의1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-25-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =349.94/351.79. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.33(d, J=5.3Hz, 1H), 7.34(d, J=2.3Hz, 1H), 7.03(d, J=5.3Hz, 1H), 6.55(d, J=2.3Hz, 1H), 4.18(q, J=7.1Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.24(t, J=7.4Hz, 2H), 2.73(t, J=7.4Hz, 2H), 1.27(t, J=7.1Hz, 3H).
(b)중간체M-25-1(140mg, 0.40mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(54mg, 0.48mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-25-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-25-2(116mg, 0.40mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(70mg, 0.33mmol), 인산칼륨(142mg, 0.67mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(19mg, 0.100mmol), 페난트롤린(36mg, 0.201mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-25-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =377.01/378.97/381.10.
(d)중간체M-25-3(65mg, 0.17mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(50mg, 0.21mmol), 디이소프로필에틸아민(285μL, 1.72mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-103을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =511.15/513.06. 1H NMR(400MHz, Methanol-d 4) δ 8.15(d, J=5.3Hz, 1H), 7.67(d, J=2.3Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 6.65(d, J=5.3Hz, 1H), 6.60(d, J=2.3Hz, 1H), 4.23(qd, J=6.4, 4.9Hz, 1H), 4.12-3.99(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.86(d, J=8.7Hz, 1H), 3.71(d, J=8.7Hz, 1H), 3.44-3.23(m, 2H), 3.01(d, J=5.0Hz, 1H), 1.87-1.59(m, 4H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예23
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 3-에티닐-1-이소프로필-1H-피라졸(211mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-26-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =378.12/380.06. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.31(d, J=5.3Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.00(d, J=5.3Hz, 1H), 4.50(hept, J=6.7Hz, 1H), 4.19(q, J=7.1Hz, 2H), 3.25(t, J=7.4Hz, 2H), 2.74(t, J=7.4Hz, 2H), 1.51(d, J=6.7Hz, 6H), 1.27(t, J=7.1Hz, 3H).
(b)중간체M-26-1(150mg, 0.40mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(53mg, 0.48mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-26-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-26-2(127mg, 0.40mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(70mg, 0.33mmol), 인산칼륨(142mg, 0.67mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(19mg, 0.100mmol), 페난트롤린(36mg, 0.201mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-26-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =405.06/407.12/409.02.
(d)중간체M-26-3(80mg, 0.20mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(48mg, 0.24mmol), 디이소프로필에틸아민(327μL, 1.97mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-104를 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =539.19/541.21. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.31(s, 1H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.66(s, 1H), 6.51(d, J=5.3Hz, 1H), 6.27(s, 2H), 4.54(hept, J=6.7Hz, 1H), 4.12-3.99(m, 1H), 3.92-3.76(m, 2H), 3.67(d, J=8.4Hz, 1H), 3.48(d, J=8.4Hz, 1H), 3.45-3.21(m, 2H), 2.90(d, J=5.1Hz, 1H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.67-1.57(m, 1H), 1.56-1.45(m, 2H), 1.43(d, J=6.7Hz, 6H), 1.08(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예24
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 3-에티닐-1-에틸-1H-피라졸(189mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-27-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =364.01/366.12. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.31(d, J=5.3Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.00(d, J=5.3Hz, 1H), 4.22-4.13(m, 4H), 3.24(t, J=7.4Hz, 2H), 2.73(t, J=7.4Hz, 2H), 1.49(t, J=7.3Hz, 3H), 1.27(t, J=7.1Hz, 3H).
(b)중간체M-27-1(150mg, 0.41mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(56mg, 0.49mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-27-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-27-2(127mg, 0.40mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(70mg, 0.33mmol), 인산칼륨(142mg, 0.67mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(19mg, 0.100mmol), 페난트롤린(36mg, 0.201mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-27-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =391.03/393.12/395.03.
(d)중간체M-27-3(80mg, 0.20mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(50mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(339μL, 2.04mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-105을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =525.31/527.22. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.66(s, 1H), 6.51(d, J=5.3Hz, 1H), 6.27(s, 2H), 4.17(q, J=7.3Hz, 2H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.92-3.76(m, 2H), 3.67(d, J=8.4Hz, 1H), 3.48(d, J=8.4Hz, 1H), 3.45-3.26(m, 2H), 2.90(d, J=5.1Hz, 1H), 1.77-1.67(m, 1H), 1.66-1.56(m, 1H), 1.56-1.41(m, 2H), 1.39(t, J=7.3Hz, 3H), 1.08(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예25
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), 3-에티닐-1-사이클로프로필-1H-피라졸(208mg, 1.57mmol)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-28-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =376.12/378.06. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 8.31(d, J=5.3Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.00(d, J=5.3Hz, 1H), 4.18(q, J=7.1Hz, 2H), 3.60(tt, J=7.4, 3.8Hz, 1H), 3.24(t, J=7.4Hz, 2H), 2.73(t, J=7.4Hz, 2H), 1.27(t, J=7.1Hz, 3H), 1.16-1.09(m, 2H), 1.08-1.01(m, 2H).
(b)중간체M-28-1(150mg, 0.40mmol)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(54mg, 0.48mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-28-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-28-2(126mg, 0.40mmol), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(70mg, 0.33mmol), 인산칼륨(142mg, 0.67mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(19mg, 0.100mmol), 페난트롤린(36mg, 0.201mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-28-3을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =403.05/405.11/407.09.
(d)중간체M-28-3(80mg, 0.20mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(50mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(329μL, 2.04mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-106을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =537.21/539.16. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(s, 1H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.66(s, 1H), 6.52(d, J=5.3Hz, 1H), 6.27(s, 2H), 4.13-4.00(m, 1H), 3.91-3.74(m, 3H), 3.66(d, J=8.4Hz, 1H), 3.48(d, J=8.4Hz, 1H), 3.45-3.26(m, 2H), 2.89(d, J=5.1Hz, 1H), 1.79-1.68(m, 1H), 1.68-1.56(m, 1H), 1.56-1.41(m, 2H), 1.12-1.04(m, 5H), 1.02-0.95(m, 2H).
실시예26
(a)중간체M-3-1(400mg, 1.43mmol), N-메탄술포닐-4-에티닐피페리딘(260mg)을 30mL의 1,4-디옥산/디이소프로필아민(20mL/10mL) 혼합 용매에 용해시키고, 상기 체계에 Pd(OAc)2(32mg, 0.14mmol), Xphos(136mg, 0.29mmol), CuI(54mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-30-1을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =431.1.
(b)중간체M-30-1(250mg)을 15mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하고, 실온 조건에서 상기 체계에 칼륨tert-부톡사이드(85mg, 0.76mmol)를 첨가하고, 1h 동안 반응시키고, 용매를 회전 증발시켜, 중간체M-30-2를 얻었다. 정제 없이, 바로 다음 단계에 사용하였다.
(c)중간체M-30-2(190mg), 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(100mg, 0.48mmol), 인산칼륨(203mg, 0.96mmol)을 15mL 의 1,4-디옥산에 분산시키고, 상기 체계에 CuI(27mg, 0.14mmol), 페난트롤린(52mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 치환하여, 90℃ 조건에서 5h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체M-30-3을 얻었다.
(d)중간체M-30-3(80mg), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민 염산염(52mg, 0.23mmol), 디이소프로필에틸아민(317μL, 1.91mmol)을 10mL의 DMSO에 용해시키고, 아르곤 가스로 치환하여, 120℃ 조건에서 10h 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 포화식염수를 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하여 에틸아세테이트층을 합친다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 ZB-S-107을 얻었다. HPLC-MS: [M+H]+ =592.2.
생물 활성 평가
실시예10: 포스파타제 활성 억제 측정(IC50 측정):
(a)보고된 문헌((J Med Chem 2016, 59(17), 7773-82.)에 따라 양성 대조 SHP099를 제조하고; 보고된 문헌(J Med Chem 2020, 63(22), 13578-13594.)에 따라 양성 대조 TNO155을 제조하였다.
(b)6,8-디플루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)를 반응 기질로 사용하고, 전장SHP2(Met1-Arg 593) 효소 용액(반응액에서 0.5nM으로 희석)과 H2N- LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide펩타이드를 반응액(60mM 3,3-4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산(HEPES) PH=7.2, 75mM NaCl, 75mM KCl, 1mM EDTA, 0.05% Tween -20, 5mM 디티오트레이톨(DTT))에서 30~60분간 함께 배양하여 SHP2를 활성화하고, DMSO(1%(V/V) 또는 화합물(10μM~0.1nM)을 혼합액에 첨가하고, 계속하여 실온에서 20min 동안 배양하였다. DiFMUP(25μM, 반응액 전체 부피는 50μL)를 첨가하여, 반응을 시작하고, Envision 다기능 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer)를 사용하여 반응액의 형광 강도(여기광 355 nm, 방출광 460 nm)를 측정하였다. 용량별로 3개 중복 웰을 설정하였다. 대조 웰(DMSO)의 형광값을 100%로 설정하고, 본 발명에서 화합물의 SHP2 효소 활성에 대한 IC50는 표 1에 나타냈다.
SHP2 효소 활성 억제 실험
화합물 IC50(nM)
SHP099 155.4±19.7
TNO155 9.0±1.3
ZB-S-82 9.8±0.7
ZB-S-83 7.2±0.4
ZB-S-84 4.1±0.0
ZB-S-85 5.5±0.4
ZB-S-86 9.8±1.6
ZB-S-87 5.8±0.6
ZB-S-88 10.8±0.5
ZB-S-89 20.7±1.0
ZB-S-90 63.8±4.8
ZB-S-91 15.4
ZB-S-92 10.0
ZB-S-93 17.5
ZB-S-94 14.8
ZB-S-100 23.0
ZB-S-101 27.5
ZB-S-102 22.6
ZB-S-103 7.1
ZB-S-104 4.1
ZB-S-105 4.7
ZB-S-106 4.3
실시예11 세포증식 억제 측정(IC50 측정):
(a)SHP099, TNO155를 양성 대조로 한다.
(b)MV4-11세포(10000개 세포/각 웰)을 96웰 배양 플레이트 내에 접종하고, 배양 배지는 100μL/웰(10%의 소태아혈청(FBS)을 포함한 IMDM, Gibco사에서 구매)이다. 6시간 배양한 후, 본 발명의 서로 다른 농도로 구성된 화합물을 첨가한다. 3일째에 각 웰에 20 μL의 MTS 시약(각각 Promega사에서 구매)을 첨가하고, 시약 설명서(Promega사)에 따라 흡광값을 측정한다. 본 발명에서 화합물의 MV4-11세포 증식 억제에 대한 IC50값은 표 2에 나타냈다.
MV4-11세포 증식 억제 테스트
화합물 IC50(nM)
SHP099 882.9±104.8
TNO155 118.0 ± 5.8
ZB-S-82 10.3±0.6
ZB-S-83 27.0±4.5
ZB-S-84 14.0±0.4
ZB-S-85 8.3±0.7
ZB-S-86 20.0±2.4
ZB-S-87 14.8±2.0
ZB-S-88 3.1±0.4
ZB-S-89 28.6±0.6
ZB-S-90 94.9±2.9
ZB-S-92 <20
ZB-S-93 <20
ZB-S-95 <20
ZB-S-96 <20
ZB-S-91 21.8
ZB-S-100 23.5
ZB-S-101 80.1
ZB-S-102 22.8
ZB-S-103 2.3
ZB-S-104 7.4
ZB-S-105 3.1
ZB-S-106 4.1
상기 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에서 대부분의 화합물은 양성 화합물 SHP099보다 40-100배, 임상 화합물 TNO155보다 5-40배 강한 효과가 있다.
실시예12 세포 단백질 키나제(p-ERK) 인산화 억제 실험
AlphaLISA방법을 통해 화합물이 세포내 단백질 키나제(ERK)의 인산화를 억제하는 수준을 측정한다. 제1 단계는 화합물을 사용하여 세포를 처리한다. 테스트할 화합물을 먼저 100%의 DMSO을 사용하여 5배 희석하고, 총 9개의 서로 다른 농도 구배를 설정하며; 이어서 MIAPaca-2세포를 웰당 40000개 세포의 밀도로 96웰 플레이트에 접종하고, 각 웰의 부피는 80μL이며; 이후 각 웰에 20μL의 DMSO 또는 서로 다른 농도의 테스트할 화합물을 첨가하고, 각 농도는 2개 중복을 설정하고, DMSO의 최종 농도를 0.5%로 제어한다. 제2 단계에서 세포를 분해시킨다. 세포를 2시간 처리한 후, 배양 배지를 제거하고, HBSS 용액으로 세포를 3회 세척하고, 각 웰에 50μL의 새로 구성한 분해 완충액을 첨가하고, 흔들어 실온에서 10분간 방치한다. 제3 단계는 AphaLISA SureFire ® UltraTM p-ERK 1/2(Thr202/Tyr204) 키트(Perkin Elmer, ALSU-PERK-A500)로 인산화된 세포외 신호 조절 키나제(p-ERK)를 측정한다. 10μL의 상기 분해액을 취하여 384웰 플레이트(Perkin Elmer, 6005350)에 넣고, 제품 설명서에 따라 샘플의 세포외 신호 조절 키나제의 인산화 수준을 측정한다. Envision 다기능 마이크로 플레이트 리더(PerkinElmer)상의 AlphaScreen검출기를 사용하여 신호를 판독한다. 억제 백분율(%)는 이하 공식에 의해 계산하여 얻는다: 억제 백분율(%)=(1-화합물 처리 세포의p-ERK신호/DMSO 처리 세포의 p-ERK신호)*100
결과: 아래 표는 본 발명의 일부 화합물의 IC50 값을 나타냈다.
화합물 IC50(nM)
TNO155 30
ZB-S-85 3.2
ZB-S-88 1.7
결과로부터 알 수 있듯이, 선택된 화합물의 세포 단백질 키나아제 인산화(p-ERK)에 대한 억제 활성은 양성 화합물 TNO155보다 현저히 강하다.

Claims (10)

  1. 화학식(1)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물에 있어서,

    여기서,
    R1은 수소, -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기, C3-C6사이클로알킬기로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C7사이클로알킬기로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4할로알킬기로부터 선택되고;
    R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, -NH2, -OH, 할로겐, 카르보닐기, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C3-C8사이클로알킬기 및 C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, -COOH, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고; 여기서 C1-C4알킬기는 -NH2, -OH, -CN로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    또는, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b 및 R8 로부터 선택된 임의의 2개의 기는 이들과 연결된 탄소 원자와 조합되어 5-6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    또는, R8 및 R9는 이들과 연결된 탄소 원자와 1개의 3-7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 선택적으로, 상기 3-7원 포화 또는 불포화 고리는 N, O, C(=O), S(=O)m로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자 또는 기를 포함할 수 있고, 여기서 m=1 또는 2이고; 상기 포화 또는 불포화 고리는 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    X는 S이거나 존재하지 않고;
    Y는 CR12 또는 N이고;
    R12는 수소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, -OR13, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14, -S(=O)2NR13R14, -S(=O)2R13로부터 선택되고, 여기서 R13, R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기로부터 선택되고;
    Z1은 N 또는 CR15이고;
    Z2는 N 또는 CR16이고;
    Z3은 N 또는 CR17이고;
    R15, R16, R17은 각각 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -C(=O)NR18R19, -NR18R19, -NR18C(=O)R19, -NR18C(=O)OR19, -OC(=O)R18, -OC(=O)NR18R19, -OR18, -S(=O)2NR18R19, -S(=O)2R18, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 R18, R19는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기로부터 선택되고; R15 내지 R19 중의 상기 C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, R15 내지 R17 중의 상기 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 식(Ia)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,

    여기서,
    R1은 수소, -NH2, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C7사이클로알킬기로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C4알킬기, 할로겐으로부터 선택되고;
    R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, -NH2, -OH, 할로겐, 카르보닐기, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C3-C8사이클로알킬기 및 C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, -COOH, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고; 여기서 C1-C4알킬기는 -NH2, -OH, -CN로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    또는, R8 및 R9는 이들과 연결된 탄소 원자와 1개의 3-7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 선택적으로, 상기 3-7원 포화 또는 불포화 고리는 N, O, C(=O), S(=O)m로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자 또는 기를 포함할 수 있고, 여기서 m=1 또는 2이고; 상기 포화 또는 불포화 고리는 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    Y는 CR12 또는 N이고;
    R12는 수소, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, -OR13, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14, -S(=O)2NR13R14, -S(=O)2R13로부터 선택되고, 여기서 R13, R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기로부터 선택되고;
    Z1은 N 또는 CR15이고;
    Z2는 N 또는 CR16이고;
    Z3은 N 또는 CR17이고;
    R15, R16, R17은 각각 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 식(Ib)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,

    여기서,
    R1은 수소, -NH2, 메틸기, 트리플루오로메틸기로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C10알킬기, C1-C10할로알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기로부터 선택되고;
    R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, -NH2, -OH, 할로겐, 카르보닐기, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C3-C8사이클로알킬기 및 C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, -COOH, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고; 여기서 C1-C4알킬기는 -NH2, -OH, -CN로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    또는, R8 및 R9는 이들과 연결된 탄소 원자와 1개의 3-7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 선택적으로, 상기 3-7원 포화 또는 불포화 고리는 N, O, C(=O), S(=O)m로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자 또는 기를 포함할 수 있고, 여기서 m=1 또는 2이고; 상기 포화 또는 불포화 고리는 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    Y는 CR12 또는 N이고;
    R12는 수소, -CN, 할로겐으로부터 선택되고;
    Z1은 N 또는 CR15이고;
    R15는 수소, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, 할로겐, C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 식(Ic)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,

    R1은 수소, -NH2로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C3알킬기, C3-C6사이클로알킬기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -NH2, -OH, -CN, -COOH, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기로부터 선택되고; 여기서 C1-C4알킬기는 NH2, -OH로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    또는, R8 및 R9는 이들과 연결된 탄소 원자와 1개의 3-7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 선택적으로, 상기 3-7원 포화 또는 불포화 고리는 N, O, C(=O), S(=O)m로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자 또는 기를 포함할 수 있고, 여기서 m=1 또는 2이고; 상기 포화 또는 불포화 고리는 -NH2, -OH, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C4알킬아미노기, 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z1은 N 또는 CR15이고;
    R15는 수소, -CN, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기로부터 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 식(Id)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,

    여기서,
    R2는 수소, C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 -NR10R11, -OR10, -CN, 할로겐, C1-C3알킬기, C3-C6사이클로알킬기, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -NR10C(=O)R11로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬기로부터 선택되고;
    Z1은 N 또는 CR15이고;
    R15는 수소, -CN, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기로부터 선택되고;
    V는 , , , , , , , , 또는 인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 식(Ie)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,

    여기서,
    R2는 C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로고리기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C10알킬기, C3-C8사이클로알킬기, 3-10원 헤테로사이클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기는 추가적으로 할로겐, C1-C3알킬기, C3-C6사이클로알킬기로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    Z1은 N 또는 CR15로부터 선택되고;
    R15는 수소, C1-C4알킬기, C3-C8사이클로알킬기로부터 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물.



  8. 약학 조성물에 있어서,
    치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 및 동위원소로 표지된 화합물로부터 선택된 1종 이상, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  9. SHP2에 의해 매개되는 질병 또는 병증 또는 질병 상태를 치료하기 위한 약물의 제조에서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물 또는 제8항에 따른 약학 조성물의 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 질병 또는 병증 또는 질병 상태는 누난 증후군, 레오파드 증후군, 백혈병, 신경모세포종, 간암, 신경아세포종, 두경부 편평 세포 암종, 흑색종, 유방암, 식도암, 두경부 종양, 위암, 폐암, 결장암, 역형성 대세포 림프종, 교모세포종 및 생식계 종양으로부터 선택되는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 라세미체, 다형체, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 화합물 또는 제8항에 따른 약학 조성물의 용도.
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