TW202302572A - 作為parp7抑制劑的噠嗪酮類化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及作為PARP7抑制劑的噠嗪酮類化合物，具體地，本發明涉及如式I結構所示的化合物，其可以作為PARP7抑制劑，其可用於製備治療包括腫瘤在內的疾病的藥物。

Description

作為PARP7抑制劑的噠嗪酮類化合物
本發明涉及藥物化學領域，更具體地，本發明涉及作為PARP7抑制劑的噠嗪酮類化合物，其可用於製備治療包括腫瘤在內的疾病的藥物。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)有17種亞型，在人體中調控多種生理過程，包括基因表現、蛋白降解以及多種細胞壓力反應。PARP1是PARP家族中研究最為深入的成員，與DNA損失相關，已經被證明是有效的抗癌藥物標的。PARP家族成員都包含一個約230個胺基酸殘基的共同催化結構域，根據催化轉移ADP-核糖的數量可以分為poly-PARP、mono-PARP以及PARP13 (生物功能未明確)。PARP7屬mono-PARP，僅能轉移一個ADP-核糖基團。
芳香烴受體(AHR)是一種配體活化的轉錄因子，參與調節多種細胞功能，包括發炎反應和腫瘤代謝，是癌症發生發展的重要調控因子。AHR活化會調控下游的PARP7基因表現向上調控。向上調控的PARP7可以阻斷TBK1依賴的干擾素β的釋放過程，從而產生免疫抑制的腫瘤微環境，是腫瘤免疫逃脫的重要機制。抑制PARP7可有效抑制癌細胞的生長並恢復干擾素訊息傳遞，有效釋放癌症用於躲避免疫系統，抑制先天和適應性免疫機制的“刹車”。PARP7基因位於3號染色體長臂2區5帶(3q25)上，常常被發現在各種腺癌中發生擴增。在幾種癌症模型中，PARP7抑制劑表現出持久的腫瘤生長抑制作用、有效的抗增殖活性以及干擾素訊息傳遞恢復作用。
Ribon公司開發的PARP7抑制劑RBN-2397目前正處於臨床I期其結構已經公佈：
Figure 02_image003
。
然而RBN-2397的藥代動力學性質非常差，PARP7標的仍然存在很大的未滿足臨床需求。本領域仍然迫切需要研發出能夠抑制PARP7蛋白，成藥性更好的有效藥物。
本發明的目的在於提供一種噠嗪酮類化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一目的是提供一種包含所述的噠嗪酮類化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
本發明的另一目的是提供所述噠嗪酮類化合物或其藥學上可接受的鹽或者含有所述螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽的組成物在製備抗腫瘤的藥物中的應用。
本發明的第一方面，提供一種式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，
Figure 02_image001
其中， X選自：氫、鹵素或氰基； A為
Figure 02_image006
； 其中， Q為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； W 1為不存在、-NR w-、-O-或-S-，其中，R w為H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；且Q與W 1至多有一個為不存在； W 2和W 3分別獨立地為不存在、任選取代的亞甲基、-O-、-S-、-NR w’-、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR w’-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR w’-、-S(=O)NR w’-或-NR w’C(=O)NR w’-，其中，每個R w’獨立地為H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； B 1和B 2分別獨立地為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C2-C4烯基、任選取代的C2-C4炔基；且B 1和B 2至多有一個為不存在；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； Cy選自：任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； L為任選取代的C1-C3烷基、-O-、-S-、-NR L-、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR L-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR L-、-S(=O)NR L-或-NR LC(=O)NR L-，其中，每個R L獨立地為H、任選取代的C1-C4烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； a為0或1； Z選自：氫、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6炔基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； 各R獨立地選自：D、鹵素、­OH、氧代、巰基、氰基、-CD 3、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基、5-10員雜芳基、6-10員芳基­C1-C6烷基­、5-10員雜芳基­C1-C6烷基­、C1-C6鹵代烷基-、­OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、C3-C8環烷基O­、4-12員雜環基O­、6-10員芳基O­、5-10員雜芳基O­、­OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基­OH、-C1-C6烷基­SH、-C1-C6烷基­O-C1-C6烷基、­OC1-C6鹵代烷基、­NH 2、­C1-C6烷基­NH 2、­N(C1-C6烷基) 2、­NH(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、­NH(C1-C6烷基苯基)、­N(C1-C6烷基)(6-10員芳基)、­NH(6-10員芳基)、硝基、­C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、-CONR iR ii、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NHC(O)(苯基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、­C(O)C1-C6烷基、5-10員雜芳基C(O)­、­C(O)C1-C6烷基苯基、­C(O)C1-C6鹵代烷基、­OC(O)C1-C6烷基、-S(O) 2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C1-C6鹵代烷基、-S(O) 2NH 2、­S(O) 2NH(C1-C6烷基)、­S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C1-C6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和­NHS(O) 2(C1-C6鹵代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、芳基、雜環基和雜芳基中的每一個任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8員雜環基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基-、-OC 1-C 4烷基、-C 1-C 4烷基­OH、-C 1-C 4烷基­O-C 1-C 4烷基、­OC 1-C 4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC 1-C 6烷基、­CON(C 1-C 6烷基) 2、­CONH(C 1-C 6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C 1-C 6烷基)、­NH(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C 1-C 6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C 1-C 6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C 1-C 6鹵代烷基)；R i和R ii各自獨立地為H、D或C1-6烷基。
在另一優選例中，B 1和B 2分別獨立地為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基、任選取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個R取代，R的定義如上所述。
在另一優選例中，Cy為任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基；優選地，Cy為任選取代的飽和或不飽和4-8員雜環基，其中，所述雜環基包含1、2或3個N，所述取代是指被選自下組的一個或多個R取代，R的定義如上所述。
在另一優選例中，X為H或鹵素； A為
Figure 02_image006
； 其中， Q為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； W 1為不存在、-NR w-或-O-，其中，R w為H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基，其中，所述取代是指被一個或多個R取代；且Q與W 1至多有一個為不存在； W 2和W 3分別獨立地為不存在、任選取代的亞甲基、-O-、-S-、-NR w’-、-(C=O)-、-C(=O)NR w’-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR w’-、-S(=O)NR w’-或-NR w’C(=O)NR w’-，其中，每個R w’獨立地為H、任選取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； B 1和B 2分別獨立地為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基、任選取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；且B 1和B 2至多有一個為不存在； Cy為任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； L為任選取代的C1-C3烷基、-O-、-S-、-NR L-、-(C=O)-、-C(=O)NR L-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR L-、-S(=O)NR L-或-NR LC(=O)NR L-，其中，每個R L獨立地為H、任選取代的C1-C4烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； a為0或1； Z為任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R的定義如上所述。
在另一優選例中，X為H。
在另一優選例中，Q為不存在、任選取代的飽和或不飽和C3-C8環烷基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環基并苯基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環基并5-6員雜芳基；優選地，Q為任選取代的C3-C6環烷基、任選取代的4-10員雜環基，其中，所述取代是指被一個或多個R取代，R的定義如上所述。
在另一優選例中，A為式A-1或式A-2，
Figure 02_image008
（A-1），
Figure 02_image010
（A-2）； 其中， D環為任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； E環為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； B 1為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基、任選取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； W 1為-NR w-或-O-，其中，R w為H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； W 2和W 3分別獨立地為不存在、任選取代的亞甲基、-O-、-S-、-NR w’-、-(C=O)-、-C(=O)NR w’-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR w’-、-S(=O)NR w’-或-NR w’C(=O)NR w’-，其中，每個R w’獨立地為H、任選取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； B 2為任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基、任選取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； Cy為任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； L為任選取代的C1-C3烷基、-O-、-S-、-NR L-、-(C=O)-、-C(=O)NR L-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR L-、-S(=O)NR L-或-NR LC(=O)NR L-，其中，每個R L獨立地為H、任選取代的C1-C4烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； a為0或1； Z為任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R的定義如上所述。
在另一優選例中，Z為任選取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻二唑、三唑基、四唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；R的定義如上所述。
在另一優選例中，Z選自：
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
，其中，每個R 1和R 2各自獨立地選自：鹵素、任選取代的C1-C6烷基、氰基、任選取代的C3-C16環烷基、任選取代的4-16員雜環基、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
；或位於任意相鄰環原子的兩個R 1與其相鄰的原子共同形成任選取代的C3-C16碳環基、任選取代的4-16員雜環基；或R 2與相鄰環原子上的R 1共同形成任選取代的4-16員雜環基；其中，R '和R ''各自獨立地選自：H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8環烷基、任選取代的4-16員雜環基；或R '與R ''與其相鄰的原子共同任選取代的4-16員雜環基，其中，R '與R ''與N原子相連形成的雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； m為0、1、2或3；R的定義如上所述。 在另一優選例中，m為0或1。
在另一優選例中，Z選自：
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
，
Figure 02_image042
，每個R 1各自獨立地選自：鹵素、任選取代的C1-C6烷基、氰基、任選取代的C3-C16環烷基、任選取代的4-16員雜環基、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
；其中，R '、R ''各自獨立地選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8環烷基、任選取代的4-16員雜環基、或R '與R ''相連形成的任選取代的4-16員雜環，其中，R '與R ''相連形成的雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；優選地，每個R 1各自獨立地選自：鹵素、任選取代的C1-C6烷基、氰基、任選取代的C3-C16環烷基、任選取代的4-16員雜環基；最優選地，每個R 1各自獨立地是鹵素、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、異丁基、環丙基、環戊烷基；m表示取代基R 1的個數，m為0、1、2或3；m為0或1；
Figure 02_image081
表示基團的連接位置。
在另一優選例中，R 1和R 2各自獨立地選自：鹵素、任選取代的C1-C6烷基、氰基、任選取代的C3-C6環烷基、任選取代的4-6員雜環基、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
；或任意相鄰的兩個R 1形成任選取代的C3-C6環烷基、任選取代的4-6員雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R、R '與R ''的定義如上所述。
在另一優選例中，
Figure 02_image016
為
Figure 02_image084
，優選地為
Figure 02_image086
。
在另一優選例中，Cy部分選自下組：
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
； D 1為N或CR D1，其中，R D1為H、任選取代的C1-C3烷基、鹵素、羥基、任選取代的C1-C3烷氧基或任選取代的胺基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； D 2為NR D2、任選取代的亞甲基、O、S，其中，R D2為H、任選取代的C1-C4烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； 每個R 3各自獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C16環烷基、任選取代的4-16員雜環基、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
；其中，R 4、R 5各自獨立地選自：H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8環烷基、任選取代的4-16員雜環基；或R 4和R 5與其相鄰的原子共同形成的任選取代的4-16員雜環基，其中，R 4與R 5與N原子相連形成的雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子，
Figure 02_image081
表示基團的連接位置；或位於任意相鄰環原子的兩個R 3與其相鄰的原子共同形成任選取代的C3-C16環烷基、任選取代的4-16員雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； E環為任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； n表示取代基R 3的個數，n為0、1、2或3； c和d分別獨立地為0、1、2或3； R的定義如上所述。
在另一優選例中，D 1為N或CH。
在另一優選例中，Cy部分選自下組：
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
； R 3和n的定義如上所述。
在另一優選例中，每個R 3各自獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環烷基、任選取代的4-6員雜環基、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
；其中，R 4、R 5各自獨立地選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環烷基、任選取代的4-6員雜環基；或R 4和R 5與其相鄰的原子共同形成任選取代的4-6員雜環基，其中，R 4與R 5與N原子相連形成的雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子，
Figure 02_image081
表示基團的連接位置；或位於任意相鄰環原子的兩個R 3與其相鄰的原子共同形成任選取代的C3-C6環烷基、任選取代的4-6員雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；R的定義如上所述。
在另一優選例中，
Figure 02_image146
選自：
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
。
在另一優選例中，
Figure 02_image180
選自：
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
。
在另一優選例中，其特徵在於，
Figure 02_image202
； 其中，L 1選自下組：不存在、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
和
Figure 02_image212
；並且L 1可任選地被一個或多個R取代； D環為任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基；優選地，D環為任選取代的
Figure 02_image214
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
或
Figure 02_image224
；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； Z、R 3、n和R的定義如上所述。
在另一優選例中，Q和D環各自獨立地為
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
或
Figure 02_image230
，其中，*和**各自獨立地為R或S構型；R m和R m’各自獨立地選自：H、鹵素(如F)、C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基)、C1-C6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁氧基)、苯基、苄基、苯氧基、鹵代苯氧基(如
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
）、5-6員雜芳基O-（如
Figure 02_image248
）、取代的5-6員雜芳基O-(如
Figure 02_image250
)、NH 2、NH(CH 3)、N(CH 3) 2、OH、3-6員雜環基(如嗎啉基、四氫吡咯基)。
在另一優選例中，X、A、Q、W1、W 2、W 3、B 1、B 2、L和Cy為實施例中各具體化合物所對應基團。
在另一優選例中，所述化合物選自下組：
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、 		、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image395
。 		 
在另一優選例中，所述化合物選自實施例中所示化合物。
本發明第二方面，提供一種如式II-1或II-2所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、多晶型物、或氘代物，
Figure 02_image397
或
Figure 02_image399
； 其中，PG為除甲基以外的保護基；優選地，保護基為
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、叔丁氧羰基、苄氧基羰基、9-芴氧基羰基、
Figure 02_image407
；每個R PG分別獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基、苯基、苄基、對甲氧基苄基、三氟甲基或
Figure 02_image409
；每個R PG1分別獨立地為C1-C4烷基、苯基； 進一步優選地，保護基為
Figure 02_image411
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、甲氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基。
本發明第三方面，提供一種藥物組成物，其中，所述藥物組成物包括： (1)   治療有效量的如第一方面所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物和氘代物中的一種或多種作為活性成分；和 (2)   藥學上可接受的載劑。
在另一優選例中，所述藥物組成物還可以進一步包括其他藥學上可接受的治療劑或者與其他藥學上可接受的治療劑聯用，特別是其他抗腫瘤藥物；所述治療劑包括但不限於：作用於DNA化學結構的藥物抗腫瘤藥如順鉑；影響核酸合成的抗腫瘤藥物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等；影響核酸轉錄的抗腫瘤藥物如阿黴素、表阿黴素、阿克拉黴素、光輝黴素等；作用於微管蛋白合成的抗腫瘤藥物如紫杉醇、長春瑞濱等；芳香化酶抑制劑如氨魯米特、蘭特隆、來曲唑、瑞寧德等；細胞訊息途徑抑制劑如表皮生長因子受體抑制劑吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等、絲裂原活化的細胞外信號調節激酶(MEK)抑制劑如曲美替尼(Trametinib)、考比替尼(Cobimetinib)等、細胞週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑如帕博西尼(Palbociclib)等、Src同源酪胺酸磷酸酶(SHP2)抑制劑、SOS1抑制劑；程式性細胞死亡受體-1 /程式性細胞死亡配體-1 (PD-1/PD-L1)抑制劑如納武利尤單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)等。
本發明第四方面，提供一種如第一方面所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物或氘代物或如第二方面所述的藥物組成物在製備用於預防或治療與PARP7相關的疾病的藥物中的用途。
在另一優選例中，所述疾病選自：癌症、感染、免疫性疾病、心血管疾病、中樞神系統疾病和代謝性疾病，其中，所述癌症選自：肺癌、胰腺癌、結直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
具體實施方式
本發明人透過廣泛而深入的研究，首次意外地發現一種結構新穎的噠嗪酮類化合物，其對PARP7激酶具有優異的抑制活性，並且具有毒副作用低和安全性高等優勢。在此基礎上完成了本發明。 術語說明
除非另外定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語均具有如本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。
如本文所用，術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…構成”、或“由…構成”。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。 基團定義
可在參考文獻(包括Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York)中找到對標準化學術語的定義。除非另有說明，否則採用本領域技術範圍內的常規方法，如質譜、NMR、IR和UV/VIS光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關描述中採用的術語是本領域已知的。可在化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術。例如，可利用廠商對套組的使用說明，或者按照本領域公知的方式或本發明的說明來實施反應和進行純化。通常可根據本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領域熟知的常規方法實施上述技術和方法。在本說明書中，可由本領域技術人員選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。
當透過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH 2O-等同於-OCH 2-。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均透過引用方式整體併入本文。
在本文中定義的某些化學基團前面透過簡化符號來表示該基團中存在的碳原子總數。例如，C1-C6烷基是指具有總共1至6個碳原子的如下文所定義的烷基。簡化符號中的碳原子總數不包括可能存在於所述基團的取代基中的碳。
除前述以外，當用於本申請的說明書及申請專利範圍中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。
在本申請中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“羥基”是指-OH基團。
“羥基烷基”是指被羥基(-OH)取代的如下文所定義的烷基。
“羰基”是指-C(=O)-基團。
“硝基”是指-NO 2。
“氰基”是指-CN。
“胺基”是指-NH 2。
“取代的胺基”是指被一個或兩個如下文所定義的烷基、烷基羰基、芳基烷基、雜芳基烷基取代的胺基，例如，單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基、芳基烷基胺基、雜芳基烷基胺基。
“羧基”是指-COOH。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分(例如用在鹵素取代的烷基等基團中)，術語“烷基”是指完全飽和的直鏈或支鏈的烴鏈基，僅由碳原子和氫原子組成、具有例如1至12個(優選為1至8個，更優選為1至6個)碳原子，且透過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接，例如包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本發明而言，術語“烷基”優選指含有1至6個碳原子的烷基。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“烯基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有例如2至14個(優選為2至10個，更優選為2至6個)碳原子且透過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限於乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作為基團或是其它基團的一部分，術語“炔基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個碳-碳三鍵、具有例如2至14個(優選為2至10個，更優選為2至6個)碳原子且透過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限於乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“碳環(基)”意指僅由碳原子和氫原子組成的穩定的非芳香族單環或多環烴基，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系，具有3至15個碳原子，優選具有3至10個碳原子，更優選具有3至8個碳原子，更優選3至6個碳原子，且其為飽和或不飽和環(即環烷基、環烯基等)並可經由任何適宜的碳原子透過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接。除非本說明書中另外特別指明，碳環基中的碳原子可以任選地被氧化。碳環基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、2,3-二氫化茚基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、1H-茚基、8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環辛烯基、芴基、二環[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛烯基、二環[3.2.1]辛烯基和八氫-2,5-亞甲基-并環戊二烯基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“雜環(基)”意指由2至14個碳原子以及1至6個選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩定的3員至20員非芳香族環狀基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜環基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系；其雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且雜環基可為部分或完全飽和。雜環基可以經由碳原子或者雜原子並透過1個或多個單鍵與分子其餘部分連接。在包含稠環的雜環基中，一個或多個環可以是下文所定義的芳基或雜芳基，條件是與分子其餘部分的連接點為非芳香族環原子。就本發明的目的而言，雜環基優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4員至11員非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團，更優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4員至8員非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團。雜環基的實例包括但不限於：吡咯烷基、嗎啉基、呱嗪基、高呱嗪基、呱啶基、硫代嗎啉基、2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環丁烷基、吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、四氫呋喃基、噁嗪基、二氧環戊基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、鄰苯二甲醯亞胺基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“芳基”意指具有6至18個碳原子(優選具有6至10個碳原子)的共軛烴環體系基團。就本發明的目的而言，芳基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的碳環基或雜環基稠合，條件是芳基經由芳香環上的原子透過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申請中，術語“芳基烷基”是指被上文所定義的芳基所取代的上文所定義的烷基。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“雜芳基”意指環內具有1至15個碳原子(優選具有1至10個碳原子)和1至6個選自氮、氧和硫的雜原子的5員至16員共軛環系基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜芳基可為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的碳環基或雜環基稠合，條件是雜芳基經由雜芳香環上的原子透過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接。雜芳 基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。就本發明的目的而言，雜芳基優選為包含1至5個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5員至12員芳香性基團，更優選為包含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5員至10員芳香性基團或者包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5員至6員芳香性基團。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、異吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、哢唑基、哢啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、鄰二氮雜菲基、異噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申請中，術語“雜芳基烷基”是指被上文所定義的雜芳基所取代的上文所定義的烷基。
在本申請中，術語“不存在”是指被上文所定義的基團的兩側直接透過化學鍵相連。例如，“A-B-C中B是不存在”表示“A-C”。
在本申請中，“
Figure 02_image419
”中的“
Figure 02_image081
”表示基團R的連接位置。
在本申請中，除申請專利範圍中特殊說明外，“任選地”、“任選”表示隨後描述的事件或狀況可能發生也可能不發生，且該描述同時包括該事件或狀況發生和不發生的情況。例如，“任選取代的芳基”表示芳基上的氫被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。例如，在沒有明確列出取代基的情況下，本文所用的術語“任選取代的”、“被取代的”或“被……取代”意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個、例如1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立地選自：氘(D)、鹵素、­OH、氧代(=O)、巰基、氰基、-CD 3、-C 1-C 6烷基(優選-C 1-3烷基)、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基(優選C3-C8環烷基)、芳基、雜環基(優選3-8員雜環基)、雜芳基、芳基­C 1-C 6烷基­、雜芳基­C 1-C 6烷基­、C 1-C 6鹵代烷基-、­OC 1-C 6烷基(優選-OC 1-C 3烷基)、-OC 2-C 6烯基、­O環烷基、­O雜環基、­O芳基、­O雜芳基、­OC 1-C 6烷基苯基、-C 1-C 6烷基­OH (優選-C 1-C 4烷基­OH)、-C 1-C 6烷基­SH、-C 1-C 6烷基­O-C 1-C 6烷基、­OC 1-C 6鹵代烷基、­NH 2、­C 1-C 6烷基­NH 2(優選­C 1-C 3烷基­NH 2)、­N(C 1-C 6烷基) 2(優選­N(C 1-C 3烷基) 2)、­NH(C 1-C 6烷基)(優選­NH(C 1-C 3烷基))、­N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基苯基)、­NH(C 1-C 6烷基苯基)、­N(C 1-C 6烷基)(芳基)、­NH(芳基)、硝基、­C(O)-OH、­C(O)OC 1-C 6烷基(優選­C(O)OC 1-C 3烷基)、-CONR iR ii(其中R i和R ii是H、D和C 1-6烷基，優選C 1-3烷基)、­NHC(O)(C 1-C 6烷基)、­NHC(O)(苯基)、­N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、­N(C 1-C 6烷基)C(O)(苯基)、­C(O)C 1-C 6烷基、­C(O)雜芳基(優選­C(O)-5-7員雜芳基)、­C(O)C 1-C 6烷基苯基、­C(O)C 1-C 6鹵代烷基、­OC(O)C 1-C 6烷基(優選­OC(O)C 1-C 3烷基)、-S(O) 2-C 1-C 6烷基、-S(O)-C 1-C 6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C 1-C 6鹵代烷基、-S(O) 2NH 2、­S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、­S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和­NHS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、芳基、雜環基和雜芳基中的每一個任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、環烷基、3-8員雜環基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基-、-OC 1-C 4烷基、-C 1-C 4烷基­OH、-C 1-C 4烷基­O-C 1-C 4烷基、­OC 1-C 4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC 1-C 6烷基、­CON(C 1-C 6烷基) 2、­CONH(C 1-C 6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C 1-C 6烷基)、­NH(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C 1-C 6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C 1-C 6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C 1-C 6鹵代烷基)。當一個原子或基團被多個取代基取代時，所述取代基可以相同或不同。本文所用術語“部分”、“結構部分”、“化學部分”、“基團”、“化學基團”是指分子中的特定片段或官能基。化學部分通常被認為是嵌入或附加到分子上的化學實體。
本發明中“多個”是指2、3或4個。 活性成分
如本文所用，“本發明化合物”或“活性成分”指式I所示的化合物，並且還包含其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合。
“立體異構體”是指由相同原子組成，透過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結構的化合物。本發明將涵蓋各種立體異構體及其混合物。
當本發明的化合物中含有烯雙鍵時，除非另有說明，否則本發明的化合物旨在包含E-和Z-幾何異構體。
“互變異構體”是指質子從分子的一個原子轉移至相同分子的另一個原子而形成的異構體。本發明的化合物的所有互變異構形式也將包含在本發明的範圍內。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可能含有一個或多個掌性碳原子，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其它立體異構形式。每個掌性碳原子可以基於立體化學而被定義為(R)-或(S)-。本發明旨在包括所有可能的異構體，以及其外消旋體和光學純形式。本發明的化合物的製備可以選擇外消旋體、非對映異構體或對映異構體作為原料或中間物。光學活性的異構體可以使用掌性合成子或掌性試劑來製備，或者使用常規技術進行拆分，例如採用結晶以及掌性色譜等方法。
製備/分離個別異構體的常規技術包括由合適的光學純前驅物的掌性合成，或者使用例如掌性高效液相色譜法拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)，例如可參見Gerald Gübitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem.3:341-63, 2010；Fumiss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816；Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128。
在本申請中，術語“藥學上可接受的鹽”包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的鹼加成鹽。
“藥學上可接受的酸加成鹽”是指能夠保留游離鹼的生物有效性而無其它副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。無機酸鹽包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽包括但不限於甲酸鹽、乙酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、谷胺酸鹽、焦谷胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可透過本專業已知的方法製備。
“藥學上可接受的鹼加成鹽”是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機鹼或有機鹼所形成的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於以下的鹽：伯胺類、仲胺類及叔胺類，被取代的胺類，包括天然的被取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、呱嗪、呱啶、N-乙基呱啶、聚胺樹脂等。優選的有機鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。這些鹽可透過本專業已知的方法製備。 藥物組成物和施用方法
在本申請中，“藥物組成物”是指本發明化合物與本領域通常接受的用於將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質的製劑。該介質包括藥學上可接受的載劑。藥物組成物的目的是促進生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本文所用術語“藥學上可接受的”是指不影響本發明化合物的生物活性或性質的物質(如載劑或稀釋劑)，並且相對無毒，即該物質可施用於個體而不造成不良的生物反應或以不良方式與組成物中包含的任意組分相互作用。
在本申請中，“藥學上可接受的載劑”包括但不限於任何被相關的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本發明所述“腫瘤”包括但不限於肺癌、胰腺癌、結直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌等疾病。
本文所用術語“預防的”、“預防”和“防止”包括使病患減少疾病或病症的發生或惡化的可能性。
本文所用的術語“治療”和其它類似的同義詞包括以下含義： (i)    預防疾病或病症在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或病症，但尚未被診斷為已患有該疾病或病症時； (ii)   抑制疾病或病症，即遏制其發展； (iii)  緩解疾病或病症，即，使該疾病或病症的狀態消退；或者 (iv)  減輕該疾病或病症所造成的症狀。
本文所使用術語“有效量”、“治療有效量”或“藥學有效量”是指服用後足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一個或多個症狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結果可以為跡象、症狀或病因的消減和/或緩解，或生物系統的任何其它所需變化。例如，用於治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病症緩解效果所需的包含本文揭示化合物的組成物的量。可使用諸如劑量遞增試驗的技術測定適合於任意個體病例中的有效量。
本文所用術語“服用”、“施用”、“給藥”等是指能夠將化合物或組成物遞送到進行生物作用的所需位址的方法。這些方法包括但不限於口服途徑、經十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、動脈內注射或輸液)、局部給藥和經直腸給藥。本領域技術人員熟知可用於本文所述化合物和方法的施用技術，例如在Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa中討論的那些。在優選的實施方案中，本文討論的化合物和組成物透過口服施用。
本文所使用術語“藥物組合”、“藥物聯用”、“聯合用藥”、“施用其它治療”、“施用其它治療劑”等是指透過混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成分的固定和不固定組合。術語“固定組合”是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同藥劑。術語“不固定組合”是指以單獨實體的形式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同製劑。這些也應用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。
本領域技術人員還應當理解，在下文所述的方法中，中間體化合物官能基可能需要由適當的保護基保護。這樣的官能基包括羥基、胺基、巰基及羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基(例如叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、四氫吡喃基、苄基等。合適的胺基、脒基及胍基的保護基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合適的巰基保護基包括-C(O)-R” (其中R”為烷基、芳基或芳基烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基等。合適的羧基保護基包括烷基、芳基或芳基烷基酯類。
保護基可根據本領域技術人員已知的和如本文所述的標準技術來引入和除去。保護基的使用詳述於Greene, T. W.與P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, ( 1999), 4th Ed., Wiley中。保護基還可為聚合物樹脂。 本發明主要優點：
(1)本發明的化合物結構新穎且具有優異的PARP7激酶抑制作用；
(2)本發明化合物具有較高的選擇性；
(3)本發明化合物具有較好的藥效學、藥代動力學性能。
下面透過具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案。本領域技術人員應該明瞭，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
各實施例中， 1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400 MHz型核磁共振儀記錄，化學位移以δ (ppm) 表示；液質聯用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD, SIL-20A, CTO-20AC, SPD-M20A, CBM-20A, LCMS-2020型質譜儀記錄；製備HPLC分離使用Gilson-281型號液相色譜儀。 實施例 中間物的製備 1 、中間物 A 的製備
Figure 02_image422
中間物A的合成途徑如下所示：
Figure 02_image424
(1)    0℃下，向化合物 A-1(2.58 g, 12.3 mmol)的四氫呋喃(40.0 mL)溶液中加入氫化鈉(985 mg, 24.6 mmol, 60%)，攪拌30分鐘，隨後向反應液中加入2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(3.08 g, 18.5 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌3小時。向反應液中加入水(50.0 mL)，用乙酸乙酯(40.0 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(40.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 A-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.62 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
(2) 向化合物 A-2(1.00 g, 2.94 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(20.0 mL)溶液中加入化合物 A-3(1.13 g, 5.89 mmol)和碘化亞銅(1.12 mg, 5.89 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃反應5小時。向反應液中加入水(20.0 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30.0 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 A-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.53 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.71-3.78 (m, 2H), 0.93-1.01 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
(3) 向化合物 A-4(500 mg, 1.52 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(2.31 g, 20.2 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，加入乙醇(5.0 mL)和碳酸鉀(630 mg, 4.56 mmol)，繼續攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮，加入水(30.0 mL)，用乙酸乙酯(30.0 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(30.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 A。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H)。 2 、中間物 B 的製備
Figure 02_image426
中間物B合成途徑如下所示：
Figure 02_image428
(1) 向化合物 B-1(2.00 g, 10.9 mmol)的 N-甲基吡咯烷酮(15.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(3.03 g, 21.9 mmol)和化合物 B-2(2.04 g, 10.9 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌1小時。向反應液中加入水(60.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 B-3。MS-ESI [M+H] +，計算值277，實測值277。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.49 (s, 2H), 3.85-3.93 (m, 4H), 3.47-3.55 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
(2) 向化合物 B-3(3.60 g, 10.8 mmol)的二氯甲烷(30.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(12.3 g, 108 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。過濾，反應液減壓濃縮得到粗產物化合物 B-4的三氟乙酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值233，實測值233。
(3) 0℃下向化合物 B-4的三氟乙酸鹽(3.00 g, 8.66 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(5.60 g, 43.3 mmol)和溴乙醯溴(2.10 g, 10.4 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌0.5小時。向反應液中加入水(50.0 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至10：1)分離得到中間物 B。MS-ESI [M+H] +，計算值353，實測值353。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.53 (s, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H)。 3 、中間物 C 的製備
Figure 02_image430
中間物C合成途徑如下所示：
Figure 02_image432
向化合物 A(1.40 g, 7.05 mmol)的甲苯(30.0 mL)溶液中加入碳酸銀(3.50 g, 12.7 mmol)和溴化苄(2.42 g, 14.1 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌7小時。向反應液中加入水(5.0 mL)，用乙酸乙酯(20.0 mL × 1)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至50：1)分離得到化合物 C。MS-ESI [M+H] +，計算值289，實測值289。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.44 (m, 3H), 5.70 (s, 2H)。 4 、中間物 D 的製備
Figure 02_image434
0℃下向化合物 B-4的三氟乙酸鹽(500 mg, 1.44 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(933 mg, 7.22 mmol)和3-溴丙醯氯(297 mg, 1.73 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌0.5小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到中間物 D。MS-ESI [M+H] +，計算值287，實測值287。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.61 (s, 2H), 6.76-6.87 (m, 1H), 6.25 (dd, J= 4.0, 20.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J= 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H)。 5 、中間物 E 的製備
Figure 02_image436
中間物E的合成途徑如下所示：
Figure 02_image438
(1) 0℃下，向化合物 E-1(20.0 g, 95.5 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(40.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(26.4 g, 191 mmol) 和對甲氧基苄基氯(25.4 g, 162 mmol, 22.11 mL)，25℃攪拌2小時。向反應液中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(400 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(40.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 E-2。MS-ESI [M+H] +，計算值331，實測值331。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.55-7.59 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
(2) 向化合物 E-2(19.7 g, 56.0 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)溶液中加入化合物 E-3(23.0 g, 120 mmol)和碘化亞銅(22.8 g, 120 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃反應5小時。向反應液中加入水(300 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(300 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 E。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.49 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.78-3.83 (m, 3H)。 實施例 1 化合物 1 的合成
Figure 02_image440
(1) 向中間物 B(700 mg, 1.98 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入化合物 1-1(598 mg, 2.97 mmol)，氫氧化鈉(50.0 mg, 1.25 mmol)和四丁基硫酸氫銨(336 mg, 2.97 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃下攪拌10小時。向反應液中加入水(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 1-2。MS-ESI [M+H] +，計算值474，實測值474。
(2) 向化合物 1-2(476 mg, 1.01 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。過濾，反應液減壓濃縮得到粗產物化合物 1-3的三氟乙酸鹽。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.91-4.04 (m, 4H), 3.66-3.81 (m, 4H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 3H), 1.71-1.79 (m, 1H)。
(3) 向化合物 1-3的三氟乙酸鹽(378 mg, 776 μmol)的二氧六環(5.0 mL)溶液中加入化合物 A(140 mg, 705 μmol)、碳酸銫(689 mg, 2.12 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(118 mg, 141 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌3小時。反應液加入水(30.0 mL)，用乙酸乙酯(30.0 mL × 3)萃取，用飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225%甲酸)；B:乙腈，45%-65%: 10分鐘)分離得到化合物 1的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.60 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.84-4.01 (m, 4H), 3.49-3.68 (m, 7H), 3.35-3.40 (m, 1H), 1.95-2.16 (m, 4H)。 實施例 2 化合物 2 的合成
Figure 02_image442
(1) 向中間物 B(800 mg, 2.27 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液中加入水(4.0 mL)，化合物 2-1(728 mg, 3.38 mmol)、氫氧化鈉(906 mg, 22.7 mmol)和四丁基硫酸氫銨(385 mg, 1.13 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌12小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用二氯甲烷(60.0 mL × 1)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 2-2。MS-ESI [M+H] +，計算值488，實測值488。
(2) 向化合物 2-2(300 mg, 615 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。過濾，反應液減壓濃縮得到粗產物化合物 2-3的三氟乙酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值388，實測值388。
(3) 向化合物 2-3的三氟乙酸鹽(279 mg, 720 μmol)的甲苯(5.0 mL)溶液中加入化合物 C(160 mg, 554 μmol)、叔丁醇鉀(120 mg, 1.07 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (138 mg, 222 μmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(63.7 mg, 111 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌2.5小時。反應液加入水(5.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 1)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 2-4。MS-ESI [M+H] +，計算值640，實測值640。
(4) 向化合物 2-4(27.0 mg, 42.2 μmol)的四氫呋喃(2.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(40.0 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌5小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 2。MS-ESI [M+H] +，計算值550，實測值550。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.37 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.89-4.02 (m, 4H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.56 (dt, J= 14.0, 5.2 Hz, 2H), 3.48 (td, J= 9.6, 4.4 Hz, 2H), 2.34 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.79 (br s, 1H), 1.53-1.71 (m, 2H), 1.31-1.38 (m, 4H)。 實施例 3 化合物 3 的合成
Figure 02_image444
(1) 向中間物 B-4的三氟乙酸鹽(1.50 g, 4.33 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 3-1(1.49 g, 6.50 mmol)、三乙胺(2.19 g, 21.67 mmol)和丙基磷酸三環酸酐(5.51 g, 8.66 mmol, 純度50%)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 1)萃取，有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 3-2。MS-ESI [M+H] +，計算值444，實測值444。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.52 (s, 2H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.87-4.02 (m, 2H), 3.69 (br d, J= 4.4 Hz, 4H), 3.28-3.41 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 4H), 1.8 (s, 9H)。
(2) 向化合物 3-2(700 mg, 1.58 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。過濾，反應液減壓濃縮得到粗產物化合物 3-3的三氟乙酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值344，實測值344。
(3) 向化合物 3-3的三氟乙酸鹽(460 mg, 1.34 mmol)的甲苯(5.0 mL)溶液中加入化合物 C(300 mg, 1.04 μmol)、叔丁醇鉀(233 mg, 2.08 mmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(149 mg, 260 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌3小時。反應液加入水(20.0 mL)，用乙酸乙酯(20.0 mL × 1)萃取，有機相用飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至3：1)分離得到化合物 3-4。MS-ESI [M+H] +，計算值596，實測值596。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.53 (s, 2H), 7.48 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.62 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.84-4.06 (m, 4H), 3.72-3.81 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 3H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.17 (br dd, J= 14.4, 3.2 Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 4H)。
(4) 向化合物 3-4(140 mg, 235 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(100 mg)，反應液在氫氣氛圍20℃下攪拌5小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水(0.225%甲酸); B:乙腈，41%-61%: 8分鐘)分離得到化合物 3的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值506，實測值506。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.00 (ddd, J= 13.2, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.83 (ddd, J= 13.6, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.08 (dd, J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J= 14.4, 9.2 Hz, 1H), 1.97-2.18 (m, 4H)。 實施例 4 化合物 4 的合成
Figure 02_image446
(1) 向中間物 B(800 mg, 2.27 mmol)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中加入水(2.0 mL)，化合物 4-1(593 mg, 2.95 mmol)、氫氧化鈉(906 mg, 22.7 mmol)和四丁基硫酸氫銨(385 mg, 1.13 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌12小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用二氯甲烷(20.0 mL × 1)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 4-2。MS-ESI [M+H] +，計算值474，實測值474。
(2) 向化合物 4-2(600 mg, 1.27 mmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。過濾，反應液減壓濃縮得到粗產物化合物 4-3的三氟乙酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值374，實測值374。
(3) 向化合物 4-3的三氟乙酸鹽(437 mg, 1.17 mmol)的甲苯(12.0 mL)溶液中加入化合物 C(260 mg, 901 μmol)、叔丁醇鉀(202 mg, 1.80 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (280 mg, 450 μmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(129 mg, 225 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌3小時。反應液加入水 (5.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 1)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 4-4。MS-ESI [M+H] +，計算值626，實測值626。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.50 (s, 2H), 7.28-7.47 (m, 6H), 5.52 (s, 2H), 4.44 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.87-4.04 (m, 5H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.57 (br s, 2H), 2.41-2.53 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.68-1.81 (m, 3H)。
(4) 向化合物 4-4(60.0 mg, 95.9 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(100 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌5小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水(0.225%甲酸); B:乙腈，41%-61%: 8分鐘)分離得到化合物 4的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.35-4.40 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 5H), 3.87 (dd, J= 6.0, 2.8 Hz, 1H), 3.61-3.73 (m, 4H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 3H), 1.46-1.56 (m, 1H)。 實施例 5 化合物 5 的合成
Figure 02_image448
(1) 向化合物 5-1(742 mg, 3.46 mmol)的甲苯(15.0 mL)溶液中加入化合物 C(500 mg, 1.73 mmol)、碳酸銫(1.13 g, 3.46 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(539 mg, 866 μmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(249 mg, 433 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入水(2.0 mL)，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 1)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 5-2。MS-ESI [M+H] +，計算值467，實測值467。
(2) 向化合物 5-2(490 mg, 1.05 mmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。過濾，反應液減壓濃縮得到粗產物化合物 5-3的三氟乙酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值367，實測值367。
(3) 向化合物 5-3的三氟乙酸鹽(450 mg, 937 μmol)的乙腈(50.0 mL)溶液中加入2-溴代乙酸乙酯(156 mg, 937 μmol)和碳酸氫鈉(630 mg, 7.49 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌40小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 1)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1至20：1)分離得到化合物 5-4。MS-ESI [M+H] +，計算值453，實測值453。
(4) 向化合物 5-4(110 mg, 243 μmol)的乙醇(2.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(102 mg, 2.43 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值到7，用二氯甲烷(25.0 mL × 2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物化合物 5-5。MS-ESI [M+H] +，計算值425，實測值425。
(5) 向中間物 5-5(80.0 mg, 226 μmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(78.3 mg, 226 μmol)、二異丙基乙基胺(122 mg, 942 μmol)和丙基磷酸三環酸酐(240 mg, 337 μmol, 純度50%)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌2小時。反應液過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1至1：1)分離得到化合物 5-6。MS-ESI [M+H] +，計算值639，實測值639。
(6) 向化合物 5-6(70.0 mg, 110 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(50.0 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌5小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水(0.225%甲酸); B:乙腈，20%-50%: 8分鐘)分離得到化合物 5的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值549，實測值549。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.61 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 3.91-4.04 (m, 4H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.65-3.79 (m, 4H), 3.57 (br t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.73 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.22-1.44 (m, 4H)。 實施例 6 化合物 6 的合成
Figure 02_image450
(1) 0℃下向氫化鈉(3.91 g, 97.9 mmol, 60%)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入化合物 6-2(20.3 g, 90.3 mmol)，反應液在0℃下攪拌0.5小時，隨後向反應液中加入化合物 6-1(15.0 g, 75.3 mmol)的四氫呋喃(200 mL)溶液，反應液在氮氣保護下0℃下攪拌2.5小時。向反應液中加入乙酸乙酯(500 mL)，用飽和氯化銨水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(500 mL × 1)和飽和食鹽水(400 mL × 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至15：1)分離得到化合物 6-3。MS-ESI [M-O tBu+H] +，計算值214，實測值214。
(2) 向化合物 6-3(10.0 g, 37.1 μmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液中加入10%鈀碳(1.00 g)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，得到化合物 6-4。MS-ESI [M+H] +，計算值272，實測值272。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.75-3.89 (m, 1H), 3.26-3.50 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.78-2.02 (m, 4H), 1.59-1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(3) 向化合物 6-4(1.00 g, 3.69 mmol)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(4.62 g, 40.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 6-5。
(4) 向化合物 6-5(530 mg, 3.10 mmol)的甲苯(6.0 mL)溶液中加入化合物 C(447 mg, 3.10 mmol)、碳酸銫(1.01 g, 3.10 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(482 mg, 774 μmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(223 mg, 387 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入乙酸乙酯(60.0 mL)，用水(50.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至12：1)分離得到化合物 6-6。MS-ESI [M+H] +，計算值424，實測值424。
(5) 向化合物 6-6(344 mg, 812 μmol)的乙醇(2.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(205 mg, 4.87 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值到7，用二氯甲烷(25.0 mL × 1)萃取，有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 6-7。MS-ESI [M+H] +，計算值396，實測值396。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.46 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.17 (m, 1H), 5.52-5.57 (m, 2H), 4.26 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.30-3.39 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.01-2.11 (m, 4H), 1.69 (s, 2H)。
(6) 向中間物 6-7(179 mg, 453 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(188 mg, 544 μmol)、二異丙基乙基胺(293 mg, 2.26 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(1.15 mg, 1.81 μmol, 純度50%乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌2小時。反應液加入二氯甲烷(60.0 mL)，用水(50.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=1：0至8：1)分離得到化合物 6-8。MS-ESI [M+H] +，計算值610，實測值610。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.51 (s, 2H), 7.46 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.90-3.98 (m, 4H), 3.62-3.74 (m, 3H), 3.55 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.43-2.52 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 4H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.74 (dd, J= 8.8, 6.8 Hz, 1H)。
(7) 向化合物 6-8(160 mg, 262 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(160 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌5小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225%甲酸)；B:乙腈, 50%-80%: 10分鐘)分離得到化合物 6的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值520，實測值520。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.77-3.86 (m, 3H), 3.56 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.40-2.45 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 3H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 1H)。 實施例 7 化合物 7 的合成
Figure 02_image452
(1) 向化合物 7-1(800 mg, 2.77 mmol)的甲苯(15.0 mL)溶液中加入化合物 C(560 mg, 1.94 mmol)、碳酸銫(1.81 g, 5.54 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(862 mg, 1.39 mmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(634 mg, 692 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入水(20.0 mL)，用乙酸乙酯(20.0 mL × 3)萃取，飽和食鹽水(20.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=20：1)分離得到化合物 7-2。MS-ESI [M+H] +，計算值354，實測值354。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.45-7.50 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.93-6.95 (s, 1H), 5.55-5.60 (s, 2H), 3.66-3.73 (m, 3H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.24-1.29 (m, 1H)。
(2) 向中間物 B(150 mg, 424 μmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入化合物 7-2(100 mg, 283 μmol)、氫氧化鈉 (226 mg, 5.66 mmol) 和四丁基硫酸氫銨 (48.0 mg, 141 μmol)，水(1.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌12小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用二氯甲烷(10.0 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(10.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=20：1)分離得到化合物 7-3。MS-ESI [M+H] +，計算值626，實測值626。
(3) 向化合物 7-3(100 mg, 159 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(50.0 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌12小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法 (Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 38%-68%: 7分鐘)分離得到化合物 7的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59-8.61 (s, 2H), 7.55-7.57 (s, 1H), 4.56-4.65 (s, 1H), 4.28-4.31 (s, 2H), 3.92-3.98 (m, 4H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 4H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H)。 實施例 8 化合物 8 的合成
Figure 02_image454
(1) 0℃向化合物 8-1(5.00 g, 20.3 mmol)的四氫呋喃 (50.0 mL)溶液加入氫化鈉(1.63 g, 40.7 mmol)，0℃下攪拌30分鐘，再加入碘乙烷 (15.9 g, 101 mmol) 於25℃反應3小時。向反應液加入鹽酸(50.0 mL, 0.5 mol/L)，二氯甲烷(20.0 mL × 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=25：1)分離得到化合物 8-2。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值174，實測值174。
(2) 將化合物 8-2(2.82 g, 10.3 mmol)溶於二氯甲烷(6.00 mL)，加入三氟乙酸(1.18 g, 10.3 mmol)，25℃下反應1小時，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=7-8，二氯甲烷(5.00 mL × 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物 8-3。
(3) 向化合物 8-3(642 mg, 3.71 mmol)、化合物 E(1.42 g, 4.45 mmol)、碳酸銫(2.42 g, 3.71 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(339 mg, 370 μmol)和1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(461 mg, 741 μmol)的混合物中加入甲苯(6.00 mL)，氮氣保護下80℃攪拌17小時。反應液減壓濃縮，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=4：1)分離得到化合物 8-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 5.03-5.18 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.60 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.40-3.56 (m, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.20 (ddd, J= 13.4, 7.2, 5.2 Hz, 1H), 1.18 (dt, J= 15.6, 7.2 Hz, 3H)。
(4) 將化合物 8-4(376 mg, 825 μmol)溶於四氫呋喃(6.00 mL)和水(2.00 mL)，加入一水合氫氧化鋰(346 mg, 8.26 mmol)，30℃下攪拌16小時。向反應液中加入鹽酸調節pH=3-4，二氯甲烷(20.0 mL × 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物 8-5。
(5) 向中間物 8-5(341 mg, 772 μmol)的二氯甲烷 (10.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(215 mg, 927 μmol)、二異丙基乙基胺(299 mg, 2.32 mmol)、丙基磷酸三環酸酐溶液(1.23 g, 2.33 mmol, 純度50%乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下30°C下攪拌4.5小時。反應液加入二氯甲烷(30.0 mL)、水(5.00 mL) 萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 8-6。MS-ESI [M+H] +，計算值656，實測值656。
(6) 將化合物 8-6(324 mg, 494 μmol)溶於三氟乙酸(10.0 mL)，加入三氟甲磺酸(1.00 mL)，在25℃下攪拌17小時。減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm；水(0.225% 甲酸)；B:乙腈，40%-70%：15分鐘)分離得到化合物 8的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.62 (s, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.05-4.17 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.85-3.97 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.65 (br d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 3H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.13 (dt, J= 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.17-1.22 (m, 3H)。 實施例 9 化合物 9 的合成
Figure 02_image456
(1) 向化合物 9-1(280 mg, 2.04 mmol)的甲苯(15.0 mL) 溶液中加入化合物 C(530 mg, 1.84 mmol)、碳酸銫(1.33 g, 4.08 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(635 mg, 1.02 mmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(467.5 mg, 510 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。反應液加入水(75.0 mL × 2)，用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(75.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 9-2。MS-ESI [M+H] +, 計算值390, 實測值390。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.43-7.50 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.49-4.57 (m, 1H), 3.80-3.99 (m, 4H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.39-2.52 (m, 1H)。
(2)向中間物 B(151 mg, 428 μmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入化合物 9-2(200 mg, 513 μmol)、氫氧化鈉(375 mg, 9.38 mmol) 和四丁基硫酸氫銨 (72.6 mg, 214 μmol)、水 (1.5 mL)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌2小時。向反應液中加入水(75.0 mL × 2)，用二氯甲烷(10.0 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(75.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 9-3。MS-ESI [M+H] +，計算值662，實測值662。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.50 (s, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.57-4.67 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 4H), 3.68-3.82 (m, 3H), 3.64 ( J= 4.4 Hz, 1H), 3.38-3.55 (m, 2H), 2.58-2.71 (m, 2H)。
(3) 向化合物 9-3(200 mg, 302 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(50.0 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌3小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法 (Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 43%-73%: 8分鐘)分離得到化合物 9的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值572，實測值572。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 4H), 3.76-3.90 (m, 2H), 3.61-3.73 (m, 4H), 3.47-3.58 (m, 2H), 2.69 ( J= 19.6 Hz, 1H), 2.39-2.56 (m, 1H)。 實施例 10 化合物 10 的合成
Figure 02_image458
(1) 向化合物 10-1(16.5 g, 196 mmol)的乙醇(150 mL)溶液中加入 10-2(10.0 g, 164 mmol)，反應液25℃下攪拌0.5小時，0℃加入硼氫化鈉(7.1 g, 188 mmol)攪拌15分鐘。反應液加入1 mol/L鹽酸調節pH=7，減壓濃縮，加入10 mol/L氫氧化鈉調節pH=11，用乙酸乙酯(200 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 10-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ3.66-3.73 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 2H)。
(2) 向化合物 C(400 mg, 1.39mmol)的甲苯(15.0 mL)溶液中加入化合物 10-3(358 mg, 2.77 mmol)、碳酸銫(903 mg, 2.77 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(431 mg, 693 μmol) 和三(二亞芐基丙酮)鈀(199 mg, 346 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌5小時。反應液加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 10-4。MS-ESI [M+H] +，計算值382，實測值382。
(3) 向中間物 10-4(80.0 mg, 210 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入化合物 B(111 mg, 315 μmol)、氫氧化鈉(126 mg, 3.15 mmol)和四丁基硫酸氫銨(35.6 mg, 105 μmol)、水(0.5 mL)反應液在氮氣保護下25℃下攪拌12小時。用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)得到化合物 10-5。MS-ESI [M+H] +，計算值654，實測值654。
(4) 向化合物 10-5(30.0 mg, 45.9 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(50.0 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌5小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 50%-80%: 10分鐘)分離得到化合物 10的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.88-3.96 (m, 4H), 3.66 (q, J= 5.6 Hz, 4H), 3.51-3.61 (m, 4H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.57-1.70 (m, 4H)。 實施例 11 化合物 11 的合成
Figure 02_image460
(1) 向化合物 11-1(195 mg, 2.60 mmol)的甲苯(20.0 mL)溶液中加入化合物 C(500 mg, 1.73 mmol)、碳酸銫(1.69 g, 5.20 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(216 mg, 346 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(159 mg, 173 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌15小時。反應液加入水(20.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL × 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 11-2。MS-ESI [M+H] +，計算值328，實測值328。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.41-7.46 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.33-5.49 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 1.31 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。
(2) 向化合物 11-2(82.3 mg, 252 μmol)和化合物 D(60.0 mg, 210 μmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入氫氧化鈉(250 mg, 6.25 mmol)、四丁基硫酸氫銨(35.6 mg, 105 μmol)和水(1.0 mL)。反應液在氮氣保護下25℃下攪拌15小時。反應液用二氯甲烷(50.0 mL)稀釋，水洗(10.0 mL× 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇=10：1)分離得到化合物 11-3。MS-ESI [M+H] +，計算值614，實測值614。
(3) 向化合物 11-3(110 mg, 179 μmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(80.0 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌3小時。過濾，濾液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 30 mm × 30 mm 10 μm和YMC AQ 100mm× 30mm 10μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨); B:乙腈, 30%-70%: 28分鐘)分離得到化合物 11。MS-ESI [M+H] +，計算值524，實測值524。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.58 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 3.86-3.96 (m, 5H), 3.76-3.81 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 4H), 3.46-3.51 (m, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 1.17 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實施例 12 化合物 12 的合成
Figure 02_image462
(1) 向化合物 11-2(50.1 mg, 153 μmol)和化合物B (45.0 mg, 127 μmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入氫氧化鈉(250 mg, 6.25 mmol)、四丁基硫酸氫銨(21.6 mg, 63.7 μmol)和水(1.0 mL)。反應液在氮氣保護下25℃下攪拌3小時。反應液用二氯甲烷(50.0 mL)稀釋，水洗(10.0 mL× 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇=10：1)分離得到化合物 12-1。MS-ESI [M+H] +，計算值600，實測值600。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.56 (s, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.21-4.27 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 4H), 3.54-3.69 (m, 6H), 1.29 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。
(2) 向化合物 12-1(40.0 mg, 66.7 μmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(20.0 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌5小時。過濾，濾液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 40%-70%: 18分鐘)分離得到化合物 12的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值510，實測值510。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 5H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 4H), 1.24 (d, J=8.0 Hz, 3H)。 實施例 13 化合物 13 的合成
Figure 02_image464
(1) 將化合物 13-1(5.00 g, 20.4 mmol)和 13-2(2.11 g, 22.4 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液冷卻至0℃，加入三苯基膦(5.88 g, 22.4 mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(4.53 g, 22.4 mmol, 4.36 mL)，於25℃反應12小時。向反應液中加入水(30.0 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(40.0 mL × 2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(40.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 13-3。MS-ESI [M+H] +，計算值322，實測值322。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.26 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 4.86-4.96 (s, 1H), 4.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.77 (br s, 2H), 3.73-3.76 (m, 3H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.41-1.45 (m, 9H)。
(2) 將化合物 13-3(2.50 g, 7.78 mmol)溶於四氫呋喃 (30.0 mL)，冷卻至0℃，加入四氫鋁鋰(445 mg, 11.7 mmol)。反應液於15℃下反應2小時。向反應液中加入水(0.5 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.5 mL)、水(1.5 mL)和硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾。濾液用乙酸乙酯(40.0 mL× 2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (40.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 13-4。MS-ESI [M+H] +，計算值294，實測值294。
(3) 向化合物 13-4(560 mg, 1.91 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入4 mol/L氯化氫的二氧六環溶液(2.5 mL)。反應液在25℃下反應1小時。用飽和氫氧化鈉溶液將調節至pH＞10，乙酸乙酯(20.0 mL× 4)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20.0 mL × 4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物 13-5 ，直接用於下一步反應。
(4) 向化合物 13-5(360 mg, 1.86 mmol)的甲苯(10.0 mL)溶液中加入化合物 C(485 mg, 1.68 mmol)、碳酸銫(1.21 g, 3.73 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(232 mg, 373 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(170 mg, 186 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入水(30.0 mL)，用乙酸乙酯(40.0 mL × 2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(40.0 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 13-6。MS-ESI [M+H] +，計算值446，實測值446。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.47 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 6.95-7.04 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.00-5.12 (m, 1H), 4.48-4.70 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 2H), 3.58-3.74 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H)。
(5) 向化合物 13-6(210 mg, 476 μmol)和化合物 B(140 mg, 397 μmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入氫氧化鈉(250 mg, 6.25 mmol)、四丁基硫酸氫銨(67.3 mg, 198 μmol)和水(1.0 mL)。反應液在氮氣保護下25℃下攪拌2小時。反應液用水(30.0 mL)稀釋，二氯甲烷(30.0 mL × 2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(30.0 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 13-7。MS-ESI [M+H] +，計算值718，實測值718。
(6) 向化合物 13-7(150 mg, 209 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(30.0 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌12小時。過濾，濾液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨); B:乙腈, 40%-70%: 10分鐘)分離得到化合物 13。MS-ESI [M+H] +，計算值628，實測值628。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.52 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.94-7.02 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.33-4.41 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.89-3.94 (m, 4H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 4H), 3.43-3.53 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 2H)。 實施例 14 化合物 14 的合成
Figure 02_image466
(1) 將化合物 14-1(5.00 g, 20.3 mmol)和 13-2(2.11 g, 22.4 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液冷卻至0℃，加入三苯基膦(5.88 g, 22.4 mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(4.53 g, 22.4 mmol, 4.36 mL)，於25℃反應12小時。向反應液中加入乙酸乙酯(250.0 mL)，依次用水(250.0 mL × 2)和飽和食鹽水(250.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 14-2。MS-ESI [M+H] +，計算值322，實測值322。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.31 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 2H), 4.90 (t, J= 4.8, 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.59 (m, 1H), 3.78 (d, J= 5.2 Hz, 1.5H), 3.72 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 3.64-3.70 (m, 0.5H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 9H)。
(2) 將化合物 14-2(2.0 g, 6.22 mmol)溶於四氫呋喃(25.0 mL)，冷卻至0℃，加入四氫鋁鋰(354 mg, 9.34 mmol)。反應液於15℃下反應1小時。向反應液中加入水(0.35 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.35 mL)、水(10.5 mL)和硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾。濾液用乙酸乙酯 (70.0 mL)萃取。有機相依次用水(100.0 mL × 2) 和飽和食鹽水(100.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 14-3。MS-ESI [M+H] +，計算值294，實測值294。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.30 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.57-3.80 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
(3) 向化合物 14-3(690 mg, 2.35 mmol)的二氯甲烷(7.0 mL)溶液中加入4 mol/L氯化氫的二氧六環溶液(2.0 mL)。反應液在25℃下反應1小時。用4 mol/L氫氧化鈉溶液將pH調節至10，二氯甲烷 (30.0 mL)稀釋，依次用水(75.0 mL × 2)和飽和食鹽水(75.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物 14-4 ，直接用於下一步反應。MS-ESI [M+H] +，計算值194，實測值194。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.24-7.30 (m, 2H), 6.94 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 4.76-4.94 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H)。
(4) 向化合物 14-4(280 mg, 1.45 mmol)的甲苯(3.0 mL)溶液中加入化合物 C(376 mg, 1.30 mmol)、碳酸銫(944 mg, 2.90 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(180 mg, 289 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(132 mg, 144 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。反應液用乙酸乙酯(30.0 mL)稀釋，依次用水(75.0 mL × 2)和飽和食鹽水(75.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 14-5。MS-ESI [M+H] +，計算值446，實測值446。
(5)向化合物 14-5(180 mg, 404 μmol)和化合物 B(128.43 mg, 363 μmol)的二氯甲烷 (6.0 mL)溶液中加入氫氧化鈉(375 mg, 9.38 mmol)、四丁基硫酸氫銨(68.6 mg, 202 μmol)和水(1.5 mL)。反應液在氮氣保護下25℃下攪拌3小時。反應液用二氯甲烷(30.0 mL)稀釋，依次用水(75.0 mL × 2)和飽和食鹽水 (75.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 14-6。MS-ESI [M+H] +，計算值718，實測值718。
(6) 向化合物 14-6(110 mg, 153 μmol)的四氫呋喃(4.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(50.0 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌3小時。過濾，濾液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨); B:乙腈, 40%-80%: 10分鐘)分離得到化合物 14。MS-ESI [M+H] +，計算值628，實測值628。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.51 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 6.97 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.31 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J= 13.6 Hz, 2H), 3.82-3.94 (m, 5H), 3.61-3.79 (m, 5H), 3.36-3.53 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H)。 實施例 15 化合物 15 的合成
Figure 02_image468
(1) 在化合物 13-1(5.00 g, 20.4 mmol)的氟苯(50.0 mL)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(1.09 g, 10.2 mmol)和雙(三氟甲基磺醯基)胺基(1.43 g, 5.10 mmol)，然後於20℃下滴加 15-1(22.3 g, 101 mmol, 18.3 mL)。滴加完畢，反應液於20℃反應15小時。反應液過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 15-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.07-4.35 (m, 2H), 3.54-3.76 (m, 4H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.25-2.42 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 1H), 1.49 (s, 3H),  1.36 (s, 6H), 1.16 (s, 9H)。
(2) 將化合物 15-2(2.20 g, 7.30 mmol)溶於四氫呋喃(20.0mL)，冷卻至0℃，加入四氫鋁鋰(305 mg, 8.03 mmol)。反應液於0℃下反應0.5小時。向反應液中加入水(1.0 mL)、15%氫氧化鈉溶液(1.0 mL)、(3.0 mL)和硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾。濾液用乙酸乙酯(40.0 mL × 2)萃取。有機相用飽和食鹽水(40.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 15-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.09-4.17 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.48-3.84 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 2.14-2.30 (m, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (s, 9H)。
(3) 向化合物 15-3(900 mg, 3.29 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入4 mol/L氯化氫/二氧六環溶液(3.0 mL)。反應液在25℃下反應2小時。用飽和氫氧化鈉溶液將pH調節至10以上，二氯甲烷(20.0 mL × 4)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20.0 mL × 4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物 15-4，直接用於下一步反應。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.08-4.16 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.29-3.36 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 3H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.18 (s, 9H)。
(4) 向化合物 15-4(180 mg, 1.04 mmol)的甲苯(8.0 mL)溶液中加入化合物 C(200 mg, 693 μmol)、碳酸銫(452 mg, 1.39 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(86.3 mg, 138 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(63.5 mg, 69.3 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，乙酸乙酯(30.0 mL × 2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(40.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 15-5。MS-ESI [M+H] +，計算值426，實測值426。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.43 (m, 2H), 7.35-7.37 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.5 (s, 2H), 4.34-4.46 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.51-3.65 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)
(5) 向化合物 15-5(57.0 mg, 134 μmol)和化合物 B(94.6 mg, 268 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入氫氧化鈉(125 mg, 3.13 mmol)、四丁基硫酸氫銨(22.7 mg, 67 μmol)和水(0.5 mL)。反應液在氮氣保護下25℃下攪拌12小時。反應液用水(10.0 mL) 淬滅，二氯甲烷(20.0 mL × 2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 15-6。MS-ESI [M+H] +，計算值698，實測值698。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.47-8.51 (s, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.29-4.39 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.86-3.97 (m, 5H), 3.73-3.81 (m, 3H), 3.53-3.66 (m, 3H), 3.47-3.52 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。
(6) 向化合物 15-6(35.0 mg, 50.1 μmol)的四氫呋喃(2.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(10.0 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌2小時。過濾，濾液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 55%-75%: 8分鐘)分離得到化合物 15的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值608，實測值608。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.52 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.88-3.98 (m, 4H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.63-3.76 (m, 3H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.19 (s, 9H)。 實施例 16 化合物 16 的合成
Figure 02_image470
(1) 化合物 16-1(500 mg, 5.87 mmol, 579 μL)的乙醇(10.0 mL)溶液中加入化合物 16-2(780 mg, 7.79 mmol, 846 μL)和氧化銅(467 mg, 5.87 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。向反應液中加入次氯酸鈉溶液(10.0 mL)，用乙酸乙酯(30.0 mL × 3)萃取，有機相用水(30.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 16-3。MS-ESI [M+H] +，計算值186，實測值186。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.04-3.08 (m, 1H), 2.85 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.50 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(2) 向化合物 16-3(154 mg, 831 μmol)的二氧六環(8.0 mL)溶液中加入化合物 C(200 mg, 693 μmol)、碳酸銫(451 mg, 1.39 mmol)、(2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯基,)[2-(2-胺基-1,1-聯苯基)]鈀(57.9 mg, 69.3 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌12小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(30.0 mL × 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 16-4。MS-ESI [M+H] +，計算值438，實測值438。
(3) 向化合物 16-4(78.0 mg, 178 μmol)的四氫呋喃(2.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(12.8 mg, 534 μmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值到6，用乙酸乙酯(20.0 mL × 1)萃取，有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 16-5。MS-ESI [M+H] +，計算值410，實測值410。
(4) 向中間物 16-5(70.0 mg, 170 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(47.6 mg, 205 μmol)、二異丙基乙基胺(66.3 mg, 513 μmol, 89.3 μL)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)- N, N, N, N-四甲基脲六氟磷酸酯(78.0 mg, 205 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌12小時。反應液加入二氯甲烷(15.0 mL)，用水(20.0 mL × 1)和飽和食鹽水(20.0 mL × 3)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇=1：0至10：1)分離得到化合物 16-6。MS-ESI [M+H] +，計算值624，實測值624。
(5) 向化合物 16-6(40.0 mg, 64.1 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(10 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌12小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225%甲酸)；B:乙腈, 54%-74%: 8分鐘)分離得到化合物 16的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值534，實測值534。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 4H), 3.60-3.62 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 2H), 1.94-1.95 (m, 2H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 4H)。 實施例 17 化合物 17 的合成
Figure 02_image472
(1) 0℃向化合物 13-1(5.00 g, 20.3 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液加入氫化鈉(1.63 g, 40.7 mmol)，攪拌30分鐘，再加入碘甲烷(14.4 g, 101 mmol)於25℃反應2.5小時。向反應液加入鹽酸(50.0 mL, 0.5 mol/L)，乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 17-1。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值160，實測值160。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.24-4.45 (m, 1H), 3.88-4.03 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 3H), 3.42-3.68 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 3H), 2.05-2.40 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 9H)。
(2) 將化合物 17-1(2.00 g, 7.71 mmol)溶於二氯甲烷(20.0 mL)，加入三氟乙酸(9.24 g, 81.0 mmol)，25℃下反應2小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH大於8，加入水(20.0 mL)，二氯甲烷(30.0 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物 17-2。MS-ESI [M+H] +，計算值160，實測值160。
(3) 向化合物 17-2(200 mg, 1.26 mmol)、化合物 E(480 mg, 1.51 mmol)、碳酸銫(1.23 g, 3.77 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(115 mg, 125 μmol)和1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(156 mg, 251 μmol)的混合物中加入甲苯(5.00 mL)，氮氣保護下80°C攪拌3小時。加入水(10.0 mL)、乙酸乙酯(20.0 mL × 2)萃取，飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物 17-3。MS-ESI [M+H] +，計算值442，實測值442。
(4) 將化合物 17-3(40.0 mg, 90.6 μmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)和水(1.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(22.8 mg, 543 μmol)，25℃下攪拌2小時。向反應液中加入鹽酸調節pH小於7，加入水(20.0 mL)，乙酸乙酯(30.0 mL × 2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，分離得到化合物 17-4。MS-ESI [M+H] +，計算值428，實測值428。
(5) 向中間物 17-4(35.0 mg, 81.9 μmol)的二氯甲烷(2.00 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(38.0 mg, 163 μmol)、二異丙基乙基胺(52.9 mg, 409 μmol)、丙基磷酸三環酸酐溶液(208 mg, 327 μmol, 純度50%乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25°C下攪拌2小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL × 2)、水(10.0 mL)萃取，飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 17-5。MS-ESI [M+H] +，計算值642，實測值642。
(6) 將化合物 17-5(30.0 mg, 46.7 μmol)溶於三氟乙酸(1.00 mL)，加入三氟甲磺酸(170 mg, 1.13 mmol)，在25℃下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH大於8，乙酸乙酯(10.0 mL × 2)萃取，飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm; 水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 10%-65%: 15分鐘)分離得到化合物 17的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值522，實測值522。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.62 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 4.05-4.22 (m, 4H), 3.90-4.02 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 3H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.57 (br dd, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.12 (ddd, J= 13.2, 7.2, 5.6 Hz, 1H)。 實施例 18 化合物 18 的合成
Figure 02_image474
(1) 0℃下向氫化鈉(261 mg, 6.52 mmol, 60%)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入化合物 18-2(1.35 g, 6.02 mmol, 1.19 mL)，反應液在0℃下攪拌0.5小時，隨後向反應液中加入化合物 18-1(1.00 g, 5.02 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液，反應液在氮氣保護下0℃下攪拌2.5小時。向反應液中加入乙酸乙酯(50.0 mL)，用飽和氯化銨水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(50.0 mL × 1)和飽和食鹽水(40.0 mL × 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至10：1)分離得到化合物 18-3。MS-ESI [M+H] +，計算值270，實測值270。
(2) 向化合物 18-3(1.50 g, 5.57 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(0.20 g)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，得到化合物 18-4。MS-ESI [M+H] +，計算值272，實測值272。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.86 (m, 1H), 3.27-3.47 (m, 2H), 2.25-2.41 (m, 2H), 1.83-2.02 (m, 4H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 9H), 1.24-1.28 (m, 4H)。
(3) 向化合物 18-4(1.50 g, 5.53 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(630 mg, 5.53 mmol, 409 μL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 18-5。
(4) 向化合物 18-5(356 mg, 2.08 mmol)的甲苯(6.0 mL)溶液中加入化合物 C(300 mg, 1.04 mmol)、碳酸銫(677 mg, 2.08 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(324 mg, 520 μmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(149 mg, 260 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入乙酸乙酯(60.0 mL)，用水(50.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至12：1)分離得到化合物 18-6。MS-ESI [M+H] +，計算值424，實測值424。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.48 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 3H), 3.66 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.40 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02-2.14 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.24-1.28 (m, 3H)。
(5) 向化合物 18-6(290 mg, 685 μmol)的乙醇(2.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(172 mg, 4.11 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值到7，用二氯甲烷(25.0 mL × 1)萃取，有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 18-7。MS-ESI [M+H] +，計算值396，實測值396。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.48 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 5.51-5.59 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.73 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.49 (m, 1H), 2.49 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.07-2.18 (m, 4H), 1.81-1.95 (m, 2H)。
(6) 向中間物 18-7(230 mg, 582 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(242 mg, 698 μmol)、二異丙基乙基胺(376 mg, 2.91 mmol, 507 μL)和丙基磷酸三環酸酐溶液(1.48 g, 2.33 mmol, 純度50%乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌2小時。反應液加入二氯甲烷 (60.0 mL)，用水(50.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=1：0至8：1)分離得到化合物 18-8。MS-ESI [M+H] +，計算值610，實測值610。
(7) 向化合物 18-8(300 mg, 492 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(300 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌5小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 150 mm × 40 mm 10 μm, A:水(10 mmol/L碳酸氫銨)；B:乙腈, 40%-70%: 10分鐘)分離得到化合物 18。MS-ESI [M+H] +，計算值520，實測值520。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.54 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 3.87 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.56 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.88-1.99 (m, 3H), 1.82 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.45-1.53 (m, 1H)。 實施例 19 化合物 19 的合成
Figure 02_image476
(1) 0℃下向化合物 19-1(5.00 g, 20.3 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入苯酚(2.11 g, 22.4 mmol)、三苯基膦(5.88 g, 22.4 mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(4.53 g, 22.4 mmol, 4.36 mL)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌12小時。向反應液中加入水(30.0 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取，有機相用水(50.0 mL × 1)和飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 19-2。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值266，實測值266。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.26 (s, 2H), 6.92-7.00 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 4.38-4.58 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 2.38-2.51 (m, 2H), 1.45 (d, J= 17.6 Hz, 9H)。
(2) 向化合物 19-2(2.48 g, 7.72 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(322 mg, 8.49 mmol)，反應液氮氣保護0℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入水(2.0 mL)，氫氧化鈉水溶液(0.5 mL, 15%)，過濾，用乙酸乙酯(40 mL × 2)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 19-3。MS-ESI [M+H] +，計算值238，實測值238。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.29 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 3.92 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.57-3.75 (m, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 9H)。
(3) 向草醯氯(237 mg, 1.87 mmol, 164 μL)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入二甲基亞碸(266 mg, 3.41 mmol, 266 μL)，反應液在-78℃氮氣保護下攪拌0.5小時。加入化合物 19-3(500 mg, 1.70 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中，繼續在-78℃下攪拌1小時。向反應液中加入三乙胺(431 mg, 4.26 mmol, 593 μL)，隨後加入水(30.0 mL)，用二氯甲烷(40.0 mL × 2)萃取，有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 19-4。
(4) 0℃下向氫化鈉(41.0 mg, 1.03 mmol, 60%)的四氫呋喃(2.0 mL)溶液中加入化合物 19-5(212 mg, 947 μmol, 187 μL)，反應液在0℃下攪拌1小時，隨後向反應液中加入化合物 19-4(230 mg, 789 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液，反應液在氮氣保護下0℃下攪拌1小時。向反應液中加入乙酸乙酯(40.0 mL)，用飽和氯化銨水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(20.0 mL × 1)和飽和食鹽水(20.0 mL × 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 19-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值262，實測值262。
(5) 向化合物 19-6(180 mg, 498 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(0.05 g)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌1小時。過濾，反應液減壓濃縮，得到化合物 19-7。MS-ESI [M+H] +，計算值364，實測值364。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.26 (s, 2H), 6.92-7.01 (m, 1H), 6.85 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.84-4.91 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 3.72-4.04 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 3H), 2.23 (s, 1H), 1.88-2.06 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.21-1.27 (m, 3H)。
(6) 向化合物 19-7(145 mg, 398 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入鹽酸(4 mol/L的二氧六環溶液, 500 μL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 19-8。
(7) 向化合物 19-8(86.0 mg, 326 μmol)的甲苯(5.0 mL)溶液中加入化合物 C(75.4 mg, 261 μmol)、碳酸銫(212 mg, 653 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(40.6 mg, 65.3 μmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(29.0 mg, 32.6 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入二氯甲烷(30.0 mL)，用水(70.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 19-9。MS-ESI [M+H] +，計算值516，實測值516。
(8) 向化合物 19-9(65.0 mg, 126.0 μmol)的乙醇(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(31.7 mg, 756 μmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值到7，用二氯甲烷(25.0 mL × 1)萃取，有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 19-10。MS-ESI [M-H] -，計算值486，實測值486。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.47 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.00 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.51-5.59 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.84-4.01 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.27-1.32 (m, 2H)。
(9) 向中間物 19-10(50.0 mg, 102 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(52.4 mg, 151 μmol)、二異丙基乙基胺(66.2 mg, 512 μmol, 89.3 μL)和丙基磷酸三環酸酐溶液(261 mg, 410 μmol, 244 μL, 純度50%乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(30.0 mL)，用水(20.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=1：0至0：1)分離得到化合物 19-11。MS-ESI [M+H] +，計算值702，實測值702。
(10) 向化合物 19-11(36.0 mg, 51.3 μmol)的四氫呋喃(2.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(20 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨)；B:乙腈, 36%-66%: 12分鐘)分離得到化合物 19。MS-ESI [M+H] +，計算值612，實測值612。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 2H), 6.88-6.98 (m, 3H), 5.13 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.72-3.81 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.26 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H)。 實施例 20 化合物 20 的合成
Figure 02_image478
(1) 向化合物 20-1(5.00 g, 20.2 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(844 mg, 22.2 mmol)，反應液氮氣保護0℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入水(4.0 mL)、氫氧化鈉水溶液(0.5 mL, 15%)，過濾，用乙酸乙酯(40 mL × 2)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 20-2。
(2) 向化合物 20-2(500 mg, 2.28 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(967 mg, 2.28 mmol)，反應液在25℃氮氣保護下攪拌1小時。加入硫代硫酸鈉溶液(10.0 mL)淬滅反應，隨後加入水(30.0 mL)，用二氯甲烷(20.0 mL × 2)萃取，有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 20-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.43-9.58 (m, 1H), 5.15-5.31 (m, 1H), 4.26-4.40 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.49-3.67 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 1.93-2.09 (m, 1H), 1.42-1.49 (m, 9H)。
(3) 0℃下向氫化鈉(59.8 mg, 1.50 mmol, 60%)的四氫呋喃(8.0 mL)溶液中加入化合物 20-4(309 mg, 1.38 mmol, 273 μL)，反應液在0℃下攪拌1小時，隨後向反應液中加入化合物 20-3(250 mg, 1.15 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃下攪拌1小時。向反應液中加入乙酸乙酯(40.0 mL)，用飽和氯化銨水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(20.0 mL × 1)和飽和食鹽水(20.0 mL × 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至6：1)分離得到化合物 20-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值188，實測值188。
(4) 向化合物 20-5(260 mg, 904 μmol)的四氫呋喃(8.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(0.06 g)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌12小時。過濾，反應液減壓濃縮，得到化合物 20-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值190，實測值190。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ5.04-5.17 (m, 1H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.75-4.05 (m, 2H), 3.25-3.42 (m, 1H), 2.10-2.46 (m, 4H), 1.67-1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(5) 向化合物 20-6(180 mg, 622 μmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5 mmol, 1 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。向反應液中加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 20-7。
(6) 向化合物 20-7(36.4 mg, 192 μmol)的二氧六環(4.0 mL)溶液中加入化合物 C(50.0 mg, 173 μmol)、碳酸銫(188 mg, 577 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(23.9 mg, 38.4 μmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(17.6 mg, 19.2 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入乙酸乙酯 (30.0 mL)，用水(70.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 20-8。MS-ESI [M+H] +，計算值442，實測值442。
(7) 向化合物 20-8(77.0 mg, 174 μmol)的乙醇(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(21.9 mg, 523 μmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值到7，用二氯甲烷(25.0 mL × 1)萃取，有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 20-9。MS-ESI [M+H] +，計算值414，實測值414。
(8)向中間物 20-9(70.0 mg, 169 μmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(47.2 mg, 203 μmol)、二異丙基乙基胺(65.6 mg, 508 μmol, 88.4 μL)和丙基磷酸三環酸酐溶液(323 mg, 508 μmol, 302 μL, 純度50%乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(30.0 mL)，用水(20.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=1：0至2：1)分離得到化合物 20-10。MS-ESI [M+H] +，計算值628，實測值628。
(9) 向化合物 20-10(60.0 mg, 95.6 μmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(30 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌12小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 50%-80%: 10分鐘)分離得到化合物 20的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值538，實測值538。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 5.23-5.37 (m, 1H), 4.15-4.20 (m,1H), 3.90-3.98 (m,4H), 3.66-3.68 (m,1H), 3.62-3.66 (m, 5H), 3.46-3.52 (m, 3H), 3.16-3.21 (m, 2H), 1.75-1.81 (m,1H)。 實施例 21 化合物 21 的合成
Figure 02_image480
(1) 0℃下向化合物 21-1(5.00 g, 20.3 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入苯酚(2.11 g, 22.4 mmol, 1.97 mL)、三苯基膦(5.88 g, 22.4 mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(4.53 g, 22.4 mmol, 4.36 mL)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌12小時。向反應液中加入水(30.0 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取，有機相用水(50.0 mL × 1)和飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 21-2。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值222，實測值222。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.26-7.33 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.41-4.55 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 5H), 2.45-2.59 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 9H)。
(2) 向化合物 21 2(6.00 g, 18.6 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(779 mg, 20.5 mmol)，反應液氮氣保護0℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入水(2.0 mL)、氫氧化鈉水溶液(0.5 mL, 15%)，過濾，用乙酸乙酯(40 mL × 2)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 21-3。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值238，實測值238。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.33 (m, 2H), 6.97-7.00 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 2.28-2.35 (m, 1H), 1.84-1.86 (m, 1H), 1.43-1.47 (m, 9H)。
(3) 向化合物 21-3(500 mg, 1.70 mmol)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(722 mg, 1.70 mmol)，反應液在25℃氮氣保護下攪拌1小時。加入硫代硫酸鈉溶液(10.0 mL)淬滅反應，隨後加入水(30.0 mL)，用二氯甲烷(20.0 mL × 2)萃取，有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 21-4。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值192，實測值192。
(4) 0℃下向氫化鈉(62.4 mg, 1.56 mmol, 60%)的四氫呋喃(8.0 mL)溶液中加入化合物 21-5(323 mg, 1.44 mmol, 286 μL)，反應液在0℃下攪拌0.5小時，隨後向反應液中加入化合物 21-4(350 mg, 1.20 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃下攪拌1小時。向反應液中加入乙酸乙酯(40.0 mL)，用飽和氯化銨水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(20.0 mL × 1)和飽和食鹽水(20.0 mL × 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至6：1)分離得到化合物 21-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值262，實測值262。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.28-7.31 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 3H), 5.88-5.93 (m, 1H), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.54-4.68 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 2H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(5) 向化合物 21-6(350 mg, 968 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(0.1 g)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌1小時。過濾，反應液減壓濃縮，得到化合物 21-7。MS-ESI [M+H] +，計算值364，實測值364。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.31 (m, 1.5H), 7.24-7.25 (m, 0.5H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.00-4.07 (s, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 3H), 2.08-2.19 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.39-1.52 (m, 9H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 21-7(300 mg, 825 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol, 2.00 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。向反應液中加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 21-8。MS-ESI [M+H] +，計算值264，實測值264。
(7) 向化合物 21-8(70.0 mg, 265 μmol)的甲苯(3.0 mL)溶液中加入化合物 C(69.0 mg, 239 μmol)、碳酸銫(173 mg, 531 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(24.3 mg, 26.5 μmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(33.1 mg, 53.1 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用水(70.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=1：0至10：1)分離得到化合物 21-9。MS-ESI [M+H] +，計算值516，實測值516。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.45-7.48 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 6.96-6.99 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 0.5H), 4.08-4.10 (m, 0.5H), 3.98-4.00 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 2.50-2.54 (m, 1 H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.23 (t, J= 6.4 Hz, 3H)。
(8) 向化合物 21-9(130 mg, 252 μmol)的乙醇(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(52.9 mg, 1.26 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值到7，用二氯甲烷(25.0 mL × 1)萃取，有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 21-10。MS-ESI [M+H] +，計算值488，實測值488。
(9) 向中間物 21-10(120 mg, 246 μmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(68.6 mg, 295 μmol)、二異丙基乙基胺(95.4 mg, 738 μmol, 129 μL)和丙基磷酸三環酸酐溶液(938 mg, 1.48 mmol, 878 μL, 純度50%乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(30.0 mL)，用水(20.0 mL × 1)和飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，隨後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/甲乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 21-11。MS-ESI [M+H] +，計算值702，實測值702。
(10) 向化合物 21-11(100 mg, 142 μmol)的四氫呋喃(8.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(30 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 58%-88%: 10分鐘)分離得到化合物 21的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值612，實測值612。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 3H), 5.09-5.11 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 3.84-3.97 (m, 5H), 3.61-3.70 (m, 5H), 2.50-2.53 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H)。 實施例 22 化合物 22 的合成
Figure 02_image482
(1) 向化合物 22-1(2.0 g, 9.38 mmol)的甲苯(70.0 mL)溶液中加入化合物 22-2(3.59 g, 10.3 mmol)，反應液在50℃下攪拌12小時。向反應液中加入水(70.0 mL)，用乙酸乙酯(70.0 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(70.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)得到化合物 22-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.87 (dd, J= 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 16.0, 2.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.50-3.06 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(2) 向化合物 22-3(2.43 g, 8.58 μmol)的四氫呋喃(25.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(500 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌8小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)得到化合物 22-4。
(3) 向化合物 22-4(1.95 g, 6.83 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(7.70 g, 67.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。過濾，減壓濃縮，得到化合物 22-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.38 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.84 (td, J= 12.0, 4.8 Hz, 1H), 2.36-2.54 (m, 2H), 2.04 (dq, J= 14.8, 6.8 Hz, 1H), 1.87-1.95 (m, 3H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.43-1.63 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(4) 向化合物 22-5(104 mg, 564 μmol)的甲苯(10.0 mL)溶液中加入化合物 E(150 mg, 470 μmol)、碳酸銫(460 mg, 1.41 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(58.6 mg, 94.1 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(43.1 mg, 47.1 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌8小時。反應液加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(10.0 mL× 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 22-6。MS-ESI [M+H] +，計算值469，實測值469。
(5) 向化合物 22-6(30.0 mg, 64.1 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL) 和一水合氫氧化鋰(13.5 mg, 320 μmol)，反應液在25℃下攪拌8小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值等於7，用乙酸乙酯(20.0 mL × 2)萃取，有機相用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 22-7。
(6) 向化合物 22-7(20.0 mg, 45.5 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(21.1 mg, 91.0 μmol)、三乙胺(4.61 mg, 45.5 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(115 mg, 182 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入乙酸乙酯(10.0 mL × 2)萃取，用飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=3：1)分離得到化合物 22-8。MS-ESI [M+H] +，計算值654，實測值654。
(7) 向化合物 22-8(5.0 mg, 7.65μmol)的三氟乙酸(2.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(0.2 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入水(10.0 mL)，乙酸乙酯(10.0 mL × 3)萃取，用飽和食鹽水(10.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm×10 μm, A:水(0.225%甲酸)；B:乙腈, 50%-80%: 10分鐘)分離得到化合物 22的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值534，實測值534。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.48-8.69 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 4.14-4.25 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 4H), 3.57-3.70 (m, 4H), 2.97-3.16 (m, 2H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 6H)。 實施例 23 化合物 23 的合成
Figure 02_image484
(1) 0℃向化合物 23-1(5.0 g, 18.8 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(786 mg, 20.7 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌0.5小時，0℃加入水(1.0 mL)，加入15%氫氧化鈉(1.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 23-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.15-4.35 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 3H), 2.40-2.57 (m, 1H), 2.07-2.31 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 9H)。
(2) 向化合物 23-2(3.0 g, 12.6 mmol)的二氯甲烷(30.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(5.36 g, 12.6 mmol)，反應液在25℃下攪拌5小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(50.0 mL)，加入水(30.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL × 2)萃取，碳酸氫鈉(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)得到化合物 23-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.45-9.69 (m, 1H), 4.24-4.48 (m, 1H), 3.75-3.93 (m, 2H), 2.40-2.65 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 9H)。
(3) 向化合物 23-3(1.30 g, 5.53 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 23-4(2.31 g, 6.63 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)得到化合物 23-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.75-6.89 (m, 1H), 5.84-5.96 (m, 1H), 4.52-4.79 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.13-4.16 (m, 1H), 3.79-3.93 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 2.56-2.71 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 9H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(4) 向化合物 23-5(900 mg, 2.95 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(500 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌6小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 23-6。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ3.70-4.18 (m, 4H), 3.52-3.67 (m, 1H), 2.41-2.59 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.44-1.49 (m, 9H), 1.23-1.29 (m, 3H)。
(5) 向化合物 23-6(400 mg, 1.3 mmol)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。有機相用碳酸氫鈉調節pH＞8，用水(20.0 mL)稀釋，二氯甲烷(30.0 mL× 2)萃取，用飽和食鹽水(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 23-7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.11-4.19 (m, 2H), 3.27-3.41 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 2H), 2.08-2.26 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 23-7(250 mg, 1.21 mmol)的甲苯(10.0 mL)溶液中加入化合物 E(346 mg, 1.09 mmol)、碳酸銫(1.18 g, 3.62 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(150 mg, 241 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(110 mg, 120 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。反應液加入水(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL× 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 23-8。MS-ESI [M+H] +，計算值490，實測值490。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.50-7.53 (m, 1H), 7.42-7.46 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.83-6.90 (m, J= 2.0 Hz, 2H), 5.07-5.25 (m, 2H), 4.14-4.18 (m, 2H), 3.79-3.81 (m, 3H), 2.51-2.66 (m, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 1H), 1.60-1.64 (m, 3H), 1.25-1.29 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。
(7) 向化合物 23-8(150 mg, 306 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(77.1 mg, 1.84 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌1小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，用水(20.0 mL)稀釋，二氯甲烷 (30.0 mL × 2)萃取，有機相用飽和食鹽水(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 23-9。MS-ESI [M+H] +，計算值462，實測值462。
(8) 向化合物 23-9(70.0 mg, 151 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(105 mg, 303 μmol)，二異丙基乙胺(98.0 mg, 758 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(386 mg, 606 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入水(50.0 mL)，二氯甲烷(50.0 mL × 2)萃取，用飽和食鹽水(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 23-10。MS-ESI [M+H] +，計算值676，實測值676。
(9) 向化合物 23-10(50.0 mg, 74.0 μmol)的三氟乙酸(3.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(0.3 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液加入碳酸氫鈉(50.0 mL)，乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取，用飽和食鹽水(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm × 10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 50%-80%: 10分鐘)分離得到化合物 23的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值556，實測值556。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.56-8.63 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 2.37-2.68 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H)。 實施例 24 化合物 24 的合成
Figure 02_image486
(1) 向化合物 24-1(4.5 g, 16.0 mmol)的二氯甲烷(72.0 mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.23 g, 24.0 mmol)、二異丙基乙胺(5.16 g, 39.9 mmol)反應液在25℃攪拌2小時，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 24-2。MS-ESI [M+H] +，計算值346，實測值346。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.36 (s, 5H), 5.05-5.19 (m, 2H), 4.29 (br d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 1H), 1.59-1.87 (m, 5H), 1.47 (s, 1H), 1.39 (s, 5H), 1.26 (s, 5H)。
(2) 0℃向化合物 24-2(500 mg, 1.45 mmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入氫化鋁鋰(66.0 mg, 1.74 mmol)，反應液在0℃下攪拌1小時。向反應液中加入水(0.1 mL)、15%氫氧化鈉(0.1 mL)、水(0.3 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 24-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.06-4.21 (m, 1H), 3.87-4.02 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.54-1.76 (m, 4H), 1.45-1.49 (m, 9H), 1.21-1.30 (m, 1H)。
(3) 向化合物 24-3(690 mg, 2.86 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(1.82 g, 4.29 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(15.0 mL)，用乙酸乙酯(120 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)得到化合物 24-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.43-9.59 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.22 (br dd, J= 12.8, 7.2 Hz, 1H), 1.83-1.98 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 5H), 1.42-1.49 (m, 9H)。
(4) 向化合物 24-4(410 mg, 1.71 mmol)的二氯甲烷(60.0 mL)溶液中加入化合物 24-5(657 mg, 1.88 mmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌12小時。反應液加入水(20.0 mL)，二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)得到化合物 24-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值210，實測值210。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.89 (br dd, J= 15.6, 6.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 3H), 2.56-2.72 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 4H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 10H), 1.27-1.32 (m, 3H)。
(5) 向化合物 24-6(300 mg, 970 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(140 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 24-7。MS-ESI [M+H] +，計算值312，實測值312。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.84 (m, 1H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 3H), 1.58-1.69 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 24-7(300 mg, 963 μmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入水(2.0 mL) 和一水合氫氧化鋰(500 mg, 11.9 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值等於7，乙酸乙酯(90.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 24-8。
(7) 向化合物 24-8(270 mg, 953 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(384 mg, 1.43 mmol)、二異丙基乙胺(616 mg, 4.76 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(1.82 g, 2.86 mmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。反應液加入水(20.0 mL)、二氯甲烷(80.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 24-9。MS-ESI [M+H] +，計算值498，實測值498。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.51 (s, 2H), 3.81-3.99 (m, 6H), 3.71 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.57 (br s, 2H), 2.61 (tt, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.23 (dt, J= 13.2, 8.8 Hz, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.50-1.53 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
(8) 向化合物 24-9(460 mg, 925 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相用碳酸鈉調節pH=7，用二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 24-10。MS-ESI [M+H] +，計算值398，實測值398。
(9) 向化合物 24-10(49.9 mg, 125 μmol)的二氧六環(1.5 mL)溶液中加入化合物 E(40.0 mg, 125 μmol)、碳酸銫(81.8 mg, 251 μmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(15.8 mg, 18.8 μmol)，反應液在氮氣保護下60℃攪拌12小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1) 分離得到化合物 24-11。MS-ESI [M+H] +，計算值680，實測值680。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.53 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.14-5.20 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.88-3.96 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.74 (br dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 3H), 1.67 (br dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 3H)。
(10) 向化合物 24-11(60.0 mg, 88.3 μmol)的三氟乙酸(1.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(0.1 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液加入碳酸氫鈉調節pH=7，乙酸乙酯(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法 (Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 65%-95%: 10分鐘)分離得到化合物 24的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值560，實測值560。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 4.17 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 3.93 (br dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 3H), 3.67 (dt, J= 15.2, 5.2 Hz, 4H), 2.72-2.86 (m, 1H), 2.50 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.37 (dt, J= 13.2, 8.8 Hz, 1H), 2.22 (dtd, J= 13.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.60-1.73 (m, 4H)。 實施例 25 化合物 25 的合成
Figure 02_image488
(1) 向化合物 25-1(569 mg, 1.57 mmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入水(2.0 mL) 和一水合氫氧化鋰(330 mg, 7.87 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值等於3-4，乙酸乙酯(20.0 mL)萃取，加入水(50.0 mL × 2)，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 25-2。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值278，實測值278。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.72 (dd, J= 5.6, 3.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 5.8, 3.2 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 6.97-7.14 (m, 1H), 6.85 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.90 ( s, 1H), 4.21-4.34 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 1H), 3.14 (dd, J= 7.3, 4.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.42-1.51 (m, 9H)。
(2) 向化合物 25-2(142 mg, 425 μmol)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中0℃下加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(247 mg, 1.06 mmol)、三乙胺(129 mg, 1.28 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(677 mg, 1.06mmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(30.0 mL)萃取，用飽和食鹽水(75.0 mL× 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 25-3。MS-ESI [M+H] +，計算值548，實測值548。
(3) 向化合物 25-3(50.0 mg, 91.3 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相用碳酸氫鈉調節pH=7-8，用二氯甲烷(20.0 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(25.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 25-4。MS-ESI [M+H] +，計算值448，實測值448。
(4) 向化合物 25-4(70.0 mg, 156 μmol)的甲苯(3.0 mL)溶液中加入化合物 E(44.8 mg, 141 μmol)、碳酸銫(101 mg, 312 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(19.4 mg, 31.2 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(14.3 mg, 15.6 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。反應液加入水(75.0 mL× 2)，乙酸乙酯(30.0 mL)萃取，用飽和食鹽水(75.0 mL× 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物 25-5。MS-ESI [M+H] +，計算值730，實測值730。
(5) 向化合物 25-5(30.0 mg, 41.1 μmol)的三氟乙酸(1.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(0.1 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入碳酸氫鈉調節pH=7-8，乙酸乙酯(20.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨)；B:乙腈, 35%-65%: 12分鐘)分離得到化合物 25。MS-ESI [M+H] +，計算值610，實測值610。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.47-8.72 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.91-7.01 (m, 3H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.62 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.18 ( s, 1H), 4.76-4.79 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 4H), 2.58-2.71 (m, 1H), 2.31 ( d, J= 14.4 Hz, 1H)。 實施例 26 化合物 26 的合成
Figure 02_image490
(1) 在化合物 14-1(5.00 g, 20.4 mmol)的氟苯(50.0 mL)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(1.09 g, 10.2 mmol)和雙(三氟甲基磺醯基)胺基(1.43 g, 5.10 mmol)，然後於20℃下滴加 15-1(22.3 g, 101 mmol, 18.3 mL)。滴加完畢，反應液於25℃反應3小時。反應液過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 26-1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.20-4.41 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 4H), 3.11-3.28 (m, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 1.47(s, 3H),1.39 (s, 6H), 1.17 (s, 9H)。
(2) 將四氫鋁鋰(484 mg, 12.7 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液冷卻至0℃，緩慢加入化合物 26-1(3.2 g, 10.6 mmol)的四氫呋喃(32.0 mL)溶液。反應液於0℃下反應0.5小時。向反應液中加入水(1.0 mL)、15%氫氧化鈉溶液(1.0 mL)、水(3.0 mL)和硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾。濾液用乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 26-2。
(3) 將化合物 26-2(2.59 g, 9.47 mmol)溶於二氯甲烷(25.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(4.02 g, 9.47 mmol, 2.93 mL)。反應液在25℃反應8小時。將反應液倒入水(20.0 mL)中，攪拌10分鐘，乙酸乙酯(20.0 mL × 3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 26-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.38-9.58 (m, 1H), 4.09-4.34 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.16-3.40 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (m, 6H), 1.16 (s, 9H)。
(4) 向化合物 26-3(1.15 g, 4.24 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(1.62 g, 4.66 mmol)，25℃下反應12小時。將反應液倒入冰水(10.0 mL) 中，乙酸乙酯(20.0 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(20.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 26-5。
(5) 向化合物 26-5(1.3 g, 3.81 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(0.5 g)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌12小時。過濾，反應液減壓濃縮，得到化合物 26-6。
(6) 向化合物 26-6(0.2 g, 582 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(616 mg, 5.40 mmol)的二氯甲烷(0.8 mL)溶液，反應液在25℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到7，分液後有機相用水(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 26-7。MS-ESI [M+H] +，計算值244，實測值244。
(7) 向化合物 26-7(120 mg, 493 μmol)的甲苯(3.0 mL)溶液中加入化合物 C(121 mg, 419 μmol)、碳酸銫(482 mg, 1.48 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(61.4 mg, 98.6 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(45.2 mg, 49.3 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌12小時。將反應液倒入水(10.0 mL)中，乙酸乙酯(10.0 mL × 2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 26-8。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.46-7.49 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 5.55-5.61 (m, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.23 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.09-4.17 (m, 3H), 3.76-3.85 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.25-1.27 (m, 3H), 1.22-1.24 (m, 9H)。
(8) 將化合物 26-8(50 mg, 100 μmol)溶於四氫呋喃(6.0 mL)和水(2.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(21.6 mg, 504 μmol)，25℃反應8小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)，調節pH至8，攪拌5分鐘。乙酸乙酯(20.0 mL × 2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 26-9。
(9) 向化合物 26-9(25 mg, 53.5 μmol)和化合物 B-4(24.8 mg, 106 μmol)的 N,N-二甲基甲醯胺 (2.0 mL)溶液中加入三乙胺(5.41 mg, 53.5 μmol, 7.44 μL)，冷卻至0℃，加入50%丙基磷酸酐(136 mg, 214 μmol, 127 μL)。反應液於25℃反應0.5小時。將反應液倒入水(10.0 mL) 中，乙酸乙酯(10.0 mL × 2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 26-10。
MS-ESI [M+H] +，計算值682，實測值682。
(10) 向化合物 26-10(25.0 mg, 36.7 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(10.0 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌8小時。過濾，濾液減壓濃縮，粗產物經製備逆相高效液相層析法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 53%-83%: 8分鐘)分離得到化合物 26的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值592，實測值592。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.51 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 4H), 3.68-3.77 (m, 3H), 3.56 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 10.0, 6.0 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.99-2.13 (m, 4H), 1.22 (s, 9H)。 實施例 27 化合物 27 的合成
Figure 02_image492
(1) 0℃下，在化合物 13-1(5.00 g, 20.3 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中，加入60%氫化鈉(978 mg, 24.4 mmol)，攪拌10分鐘。0℃下，向反應液中加入化合物 27-1(3.84 g, 22.4 mmol, 2.66 mL)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液，然後於25℃反應1小時。將反應液倒入飽和氯化銨溶液(30.0 mL)，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，有機層依次用水(375 mL× 2)和飽和氯化鈉(375 mL× 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 27-2。MS-ESI [M+H] +，計算值336，實測值336。
(2) 將化合物 27-2(500 mg, 1.49 mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液冷卻至0℃，緩慢加入四氫鋁鋰(84.8 mg, 2.24 mmol)。反應液於0℃下反應1.5小時。向反應液中加入水(0.1 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.1 mL)、水(0.3 mL)和硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾。濾液用乙酸乙酯(30.0 mL)稀釋，依次用水(50.0 mL × 2)和飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 27-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值252，實測值252。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.39 (m, 5H), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.66-3.82 (m, 2H), 3.46-3.62 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.07 ( d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
(3) 將化合物 27-3(3.00 g, 9.76 mmol)溶於二氯甲烷(70.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(6.21 g, 14.6 mmol, 4.53 mL)。反應液在25℃反應1小時。將反應液倒入飽和亞硫酸鈉溶液(50.0 mL)中，攪拌10分鐘，乙酸乙酯(150.0 mL)萃取。有機相依次用水(150 mL × 2)和飽和食鹽水(150 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 27-4。
(4) 0℃下，向60%氫化鈉(30.6 mg, 766 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入化合物 6-2(158 mg, 707 μmol, 140 μL)，0℃下攪拌30分鐘，再加入化合物 27-4(180 mg, 589 μmol) 的四氫呋喃(2.0 mL)溶液，0℃下繼續反應30分鐘。將反應液倒入冷水(10.0 mL) 中，乙酸乙酯(30.0 mL)萃取。有機相依次用水(75.0 mL × 2)和飽和食鹽水(75.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 27-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.40 (m, 5H), 6.85-7.09 (m, 1H), 5.77-5.96 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.05-4.26 (m, 3H), 3.56-3.63 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.94-2.11 (m, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.40-1.46 (m, 9H), 1.23-1.30 (m, 3H)。
(5) 向化合物 27-5(120 mg, 319 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(30.0 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌2小時。反應液過濾，減壓濃縮，得到化合物 27-6。MS-ESI [M+H] +，計算值378，實測值378。
(6) 向化合物 27-6(500 mg, 1.32 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到7以上，二氯甲烷(20.0 mL)稀釋，依次用水(75.0 mL × 2)和飽和食鹽水(75.0 mL × 2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 26-7。MS-ESI [M+H] +，計算值278，實測值278。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.26-7.40 (m, 5H), 4.49 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.12 ( d, J= 6.8 Hz, 3H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.32 ( d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 2.50 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.93-2.13 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.24 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。
(7) 向化合物 26-7(150 mg, 540 μmol)的甲苯(5.0 mL)溶液中加入化合物 E(155 mg, 486 μmol)、碳酸銫(352 mg, 1.08 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(67.3 mg, 108 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(49.5 mg, 54.0 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。反應液過濾，減壓濃縮。反應殘留物溶於乙酸乙酯 (30.0 mL)，依次用水(75.0 mL × 2)和飽和食鹽水(75.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 27-8。MS-ESI [M+H] +，計算值560，實測值560。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.44 ( d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.28-7.39 (m, 5H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.06-5.21 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.23 ( s, 1H), 4.11-4.18 (m, 2H), 3.92 ( t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.50 (dd, J= 11.6, 5.3 Hz, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(8) 將化合物 27-8(70.0 mg, 125 μmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)和水(2.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(15.7 mg, 375 μmol)，25℃反應12小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH至7左右。再加入二氯甲烷(30.0 mL)稀釋，用水(75.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 27-9。MS-ESI [M+H] +，計算值532，實測值532。
(9) 向化合物 27-9(92.0 mg, 173 μmol)和化合物 B-4(80.3 mg, 346 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(67.1 mg, 519 μmol, 90.4 μL)，冷卻至0℃，加入50%丙基磷酸酐(330 mg, 519 μmol, 308 μL)。反應液於25℃反應1小時。將反應液用二氯甲烷(30.0 mL)稀釋，依次用水(75.0 mL × 2)和飽和食鹽水(75.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 27-10。MS-ESI [M+H] +，計算值746，實測值746。
(10 )向化合物 27-10(14.0 mg, 18.7 μmol)的三氟乙酸(1.0 mL)溶液中加入三氟甲基磺酸(1.13 mmol, 0.1 mL)，在25℃下攪拌30分鐘。反應液用飽和碳酸氫鈉調節pH至7-8，乙酸乙酯(20.0 mL)萃取。有機相依次用水(30.0 mL × 2)和飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 10%-70%: 15分鐘)分離得到化合物 27的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.60 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 3H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 4H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H)。 實施例 28 化合物 28 的合成
Figure 02_image494
(1) 將化合物 28-1(4.00 g, 14.9 mmol)的四氫呋喃(40.0mL)溶液冷卻至0℃，緩慢加入1 mol/L硼烷四氫呋喃溶液(44.6 mL)，於25℃下反應2小時。反應完畢，將反應液冷卻至0℃，用甲醇(50.0 mL)淬滅加入水(50.0 mL)，乙酸乙酯(50.0 mL × 3)萃取。合併有機相，用水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 28-2。MS-ESI [M+H] +，計算值256，實測值256。
(2) 將化合物 28-2(3.30 g, 11.6 mmol)溶於二氯甲烷(40.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(7.40 g, 17.5 mmol)和碳酸氫鈉(2.93 g, 34.9 mmol)。反應液在25℃反應12小時。反應液用飽和亞硫酸鈉溶液(5.0 mL)淬滅，二氯甲烷(15.0 mL × 3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20：1至2：1)分離得到化合物 28-3。
(3) 向化合物 28-3(1.00 g, 3.95 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(1.51 g, 4.34 mmol)，25℃下反應12小時。向反應液中加入水(50.0 mL)、二氯甲烷(15.0 mL × 3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20：1至2：1)分離得到化合物 28-4。
(4) 向化合物 28-4(580 mg, 1.79 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(100 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 28-5。MS-ESI [M+H] +，計算值326，實測值326。
(5) 向化合物 28-5(300 mg, 963 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(0.75 mL, 10.1 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到7，二氯甲烷(15.0 mL × 3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20：1至2：1)分離得到化合物 28-6。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.02-3.22 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.43-1.58 (m, 4H), 1.29-1.38 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 5H)。
(6) 向化合物 E(70.7 mg, 222 μmol)、 28-6(50.0 mg, 222 μmol)、碳酸銫(145 mg, 444 μmol)和(2-二環己基膦基-2`,6`-二異丙氧基-1,1`-聯苯)[2-(2`-胺基-1,1`-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸(37.1 mg, 44.4 μmol)的混合物中加入二氧六環(1.5 mL)，在氮氣保護，100℃攪拌12小時。反應液過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至47：3)分離得到化合物 28-7。MS-ESI [M+H] +，計算值508，實測值508。
(7) 將化合物 28-7(30.0 mg, 59.1 μmol)溶於四氫呋喃(0.6 mL)和水(0.2 mL)，加入一水合氫氧化鋰(50.0 mg, 1.19 mmol)，25℃反應12小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH至6，二氯甲烷(10.0 mL × 3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 28-8。MS-ESI [M+H] +，計算值480，實測值480。
(8) 向化合物 28-8(20.0 mg, 41.7 μmol)和化合物 B-4(13.0 mg, 55.9 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(0.03 mL, 172 μmol)，冷卻至0℃，加入50%丙基磷酸酐(0.03 mL, 50.4 μmol)。反應液於25℃反應2小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用二氯甲烷(10.0 mL × 3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至67：33)分離得到化合物 28-9。MS-ESI [M+H] +，計算值694，實測值694。
(9) 向化合物 28-9(15.0 mg, 21.6 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入三氟甲基磺酸(1.13 mmol, 0.1 mL)，在25℃下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225%甲酸); B:乙腈, 60%-90%: 10分鐘)分離得到化合物 28的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值574，實測值574。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 3.87-4.05 (m, 5H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 4H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 3H), 1.39-1.56 (m, 2H), 1.27-1.37 (m, 2H)。 實施例 29 化合物 29 的合成
Figure 02_image496
(1) 將化合物 29-1(1.00 g, 4.36 mmol)的四氫呋喃(15.0 mL)溶液冷卻至0℃，緩慢加入1 mol/L硼烷四氫呋喃溶液(19.6 mL)，於25℃下反應5小時。反應完畢，將反應液冷卻至0℃，用甲醇(25.0 mL)淬滅，加入水(50.0 mL)，二氯甲烷(300.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)分離得到化合物 29-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.00-4.08 (m, 1H), 3.62 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.49 (dd, J= 10.8, 7.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J= 10.8, 8.4 Hz, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 1.58-1.81 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(2) 將化合物 29-2(938 mg, 4.36 mmol)溶於二氯甲烷(20.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(2.22 g, 5.23 mmol)。反應液在25℃反應12小時。反應液用飽和亞硫酸鈉溶液(30.0 mL)淬滅，二氯甲烷(100 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至9：1)分離得到化合物 29-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.51-9.64 (m, 1H), 4.06-4.21 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 2.92-3.10 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.66-1.83 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.02-1.10 (m, 3H)。
(3) 向化合物 29-3(620 mg, 2.91 mmol)的二氯甲烷(12.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(1.22 g, 3.49 mmol)，25℃下反應12小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至9：1)分離得到化合物 29-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.84 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 5.82 (br d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.34-4.57 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 1H), 2.82-3.05 (m, 1H), 2.22-2.36 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.75 (br s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
(4) 向化合物 29-4(630 mg, 2.22 mmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(200 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 29-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.45 (dd, J= 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.90 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.27-2.36 (m, 3H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-1.05 (m, 3H)。
(5) 向化合物 29-5(620 mg, 2.17 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol, 2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，溶於二氯甲烷(5.0 mL)，用飽和碳酸鈉水溶液調節pH值到10，二氯甲烷(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 29-6。
(6) 向化合物 E(250 mg, 785 μmol)和 29-6(132 mg, 713 μmol)的甲苯(4.0 mL)溶液中加入碳酸銫(465 mg, 1.43 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(88.8 mg, 143 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(65.3 mg, 71.3 μmol)，在氮氣保護，80℃攪拌4小時。反應液過濾，減壓濃縮。所得殘留物溶於乙酸乙酯(50.0 mL)，水洗滌(50.0 mL)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至7：3)分離得到化合物 29-7。MS-ESI [M+H] +，計算值468，實測值468。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.41-7.50 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 5.15 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (dd, J= 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.89 (dd, J= 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 3H), 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
(7) 將化合物 29-7(50.0 mg, 107 μmol)溶於四氫呋喃(2.0 mL)和水(0.5 mL)，加入一水合氫氧化鋰(25.0 mg, 1.04 mmol)，25℃反應12小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH至5，二氯甲烷(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 29-8。MS-ESI [M+H] +，計算值440，實測值440。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.38-7.47 (m, 3H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.15 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (dd, J= 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.34-2.53 (m, 3H), 1.89 (br dd, J= 12.8, 6.0 Hz, 2H), 1.57-1.71 (m, 3H), 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(8) 向化合物 29-8(45.0 mg, 102 μmol)和化合物 B-4(33.0 mg, 123 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(66.2 mg, 512 μmol)和50%丙基磷酸酐(196 mg, 307 μmol, 183 μL)。反應液於25℃反應2小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至7：3)分離得到化合物 29-9。MS-ESI [M+H] +，計算值654，實測值654。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.53 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 5.12-5.19 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 5H), 3.77-3.79 (m, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.61 (dd, J= 10.0, 7.6 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 2H), 2.84 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.91 (dd, J=12.4, 6.0 Hz, 1H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(9) 向化合物 29-9(38.0 mg, 58.1 μmol)的三氟乙酸(1.0 mL)溶液中加入三氟甲基磺酸(1.13 mmol, 0.1 mL)，在25℃下攪拌1小時。將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH至7，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 58%-78%: 10分鐘)分離得到化合物 29的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值534，實測值534。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 3.89-4.03 (m, 5H), 3.61-3.72 (m, 5H), 2.88 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.46-2.58 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實施例 30 化合物 30 的合成
Figure 02_image498
(1) 向化合物 30-1(500 mg, 2.18 mmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中0℃加入硼烷四氫呋喃絡合物(10.9 mL, 1 mol/L)，反應液25℃下攪拌12小時，反應液0℃加入甲醇(10.0 mL)，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至3：1)分離得到化合物 30-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ3.89-3.99 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H), 2.89 (br s, 1H), 2.77 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.05-2.18 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.02 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。
(2) 向化合物 30-2(520 mg, 2.42 mmol)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(1.23 g, 2.90 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(20.0 mL)，用二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)得到化合物 30-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值158，實測值158。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.37-9.52 (m, 1H), 3.99-4.14 (m, 1H), 3.66-3.82 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 1H), 2.19-2.31 (m, 2H), 1.47-1.48 (m, 3H), 1.43 (s, 7H), 1.05-1.10 (m, 3H)。
(3) 向化合物 30-3(350 mg, 1.64 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入化合物 30-4(629 mg, 1.81 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。反應液中加入水(20.0 mL)，用二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)得到化合物 30-5。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值228，實測值228。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.84 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.85 (br d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.68-3.83 (m, 1H), 2.86 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.12-2.30 (m, 2H), 1.42 (br s, 11H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(4) 向化合物 30-5(340 mg, 1.20 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(100 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 30-6。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ3.71-3.81 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.43 (m, 1H), 1.23-1.26 (m, 3H), 1.06-1.20 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(5) 向化合物 30-6(320 mg, 1.12 mmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.45 g, 12.7 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相用碳酸鈉調節pH等於10用二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 30-7。
(6) 向化合物 30-7(100 mg, 540 μmol)的甲苯(2.0 mL)溶液中加入化合物 E(190 mg, 594 μmol)、碳酸銫(352 mg, 1.08 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(67.2 mg, 108 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(49.4 mg, 54.0 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌5小時。反應液加入水(20.0 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 30-8。MS-ESI [M+H] +，計算值469，實測值469。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.43-7.47 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 5.18-5.25 (m, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 3H), 3.54 (dd, J= 9.2, 7.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.27-2.38 (m, 3H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.23-1.27 (m, 3H), 1.12 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
(7) 向化合物 30-8(59.0 mg, 126 μmol)的四氫呋喃(1.2 mL)溶液中加入水(0.4 mL)和一水合氫氧化鋰(53.0 mg, 1.26 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌3小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，用乙酸乙酯(60.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 30-9。MS-ESI [M+H] +，計算值440，實測值440。
(8) 向化合物 30-9(70.0 mg, 159 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(59.9 mg, 223 μmol)、二異丙基乙胺(103 mg, 796 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(304 mg, 478 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值等於7，二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 30-10。MS-ESI [M+H] +，計算值654，實測值654。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.54 (s, 2H), 7.41-7.48 (m, 3H), 6.81-6.87 (m, 2H), 5.17-5.23 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 1H), 3.92 (br s, 5H), 3.77-3.79 (m, 3H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.04 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.32-2.41 (m, 3H), 2.17-2.28 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(9) 向化合物 30-10的三氟乙酸(1.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(0.10 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液加入碳酸氫鈉調節pH等於7，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 50%-80%: 10分鐘)分離得到化合物 30的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值534，實測值534。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 3.85-3.99 (m, 5H), 3.59-3.69 (m, 5H), 3.07 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.47 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 2H), 1.74 (br dd, J= 13.6, 8.4 Hz, 1H), 1.45 (dt, J= 10.4, 1.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實施例 31 化合物 31 的合成
Figure 02_image500
(1) 0℃化合物 31-1(20.0 g, 81.5 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)溶液中加入氫化鈉(3.91 g, 97.9 mmol)，反應液在0℃下攪拌0.5小時。再加入化合物 31-2(16.7 g, 97.9 mmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)溶液，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌15.5小時。加入乙酸乙酯(500 mL)，飽和氯化銨調節pH小於7，用水(500 mL)洗滌，飽和食鹽水(400 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至6：1)分離得到化合物 31-3。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值236，實測值236。
(2) 0℃向化合物 31-3(6.0 g, 17.9 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入氫化鋁鋰(747 mg, 19.7 mmol)，反應液在0℃下攪拌0.5小時。0℃下向反應液中加入水(1.0 mL)、15%氫氧化鈉(1.0 mL)、水(3.0 mL)，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至15：1)分離得到化合物 31-4。MS-ESI [M+H] +，計算值252，實測值252。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.39 (m, 5H), 4.48-4.54 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.56 (dd, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 12.0, 4.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
(3) 向化合物 31-4(5.1 g, 16.6 mmol)的二氯甲烷(50.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(10.6 g, 24.9 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。向反應液中加入硫代硫酸鈉(10.0 mL)，用乙酸乙酯(200 mL)、水(100 mL× 3)萃取，飽和食鹽水(100 mL× 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至13：1)得到化合物 31-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.42-9.57 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 4.47-4.58 (m, 2H), 4.21-4.40 (m, 1H), 4.15 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 3.52-3.82 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.42-1.49 (m, 9H)。
(4) 0℃下向氫化鈉(235 mg, 5.87 mmol, 60%)的四氫呋喃(12.0 mL)溶液中加入膦醯基乙酸三乙酯(1.22 g, 5.42 mmol)，反應液在0℃下攪拌0.5小時，隨後向反應液中加入化合物 31-5(1.38 g, 4.52 mmol)的四氫呋喃(13.0 mL)溶液，反應液在氮氣保護下0℃下攪拌1.5小時。向反應液中加入乙酸乙酯(500 mL)，飽和氯化銨調節pH小於7，有機相用水(50.0 mL)洗滌，飽和食鹽水(40.0 mL× 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 31-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值276，實測值276。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.29-7.38 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 5.79-5.92 (m, 1H), 4.48-4.56 (m, 2H), 4.17-4.25 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.43 (d, J= 4.4 Hz, 9H), 1.28-1.32 (m, 3H)。
(5) 向化合物 31-6(1.68 g, 4.47 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(150 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌3小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 31-7。MS-ESI [M+H] +，計算值378，實測值378。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.28-7.39 (m, 5H), 4.47-4.58 (m, 2H), 4.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.78-4.03 (m, 1H), 3.32-3.77 (m, 2H), 2.17-2.38 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.78 (td, J= 12.4, 5.6 Hz, 1H), 1.42-1.55 (m, 9H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.27-1.32 (m, 3H)。
(6) 向化合物 31-7(1.8 g,4.77 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(7.66 g, 67.2 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。有機相用碳酸氫鈉(20.0 mL× 2)，用乙酸乙酯(20.0 mL)稀釋，飽和食鹽水(20.0 mL× 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 31-8。MS-ESI [M+H] +，計算值278，實測值278。
(7) 向化合物 E(689 mg, 2.16 mmol)的甲苯(20.0 mL)溶液中加入化合物 31-8(1.20 g, 4.33 mmol)、碳酸銫(1.41 g, 4.33 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(674 mg, 1.08 mmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(311 mg, 541 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，飽和食鹽水(30.0 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至9：1)分離得到化合物 31-9。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 5.89 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.15-5.23 (m, 1H), 5.01-5.08 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 4.47-4.52 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (dd, J= 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.21-2.36 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.74-2.02 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(8) 向化合物 31-9(500 mg, 894 μmol)的四氫呋喃(8.0 mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰(225 mg, 5.36 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌3小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值等於7，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，飽和食鹽水(30.0 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 31-10。MS-ESI [M+H] +，計算值532，實測值532。
(9) 向化合物 31-10(377 mg, 709 μmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(247 mg, 1.06 mmol)、二異丙基乙胺(458 mg, 3.55 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(1.81 g, 2.84 mmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌3小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，飽和食鹽水(30.0 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至19：1)分離得到化合物 31-11。MS-ESI [M+H] +，計算值746，實測值746。
(10) 向化合物 31-11(54.0 mg, 72.4 μmol)的三氟乙酸 (3.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(432 μL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨)；B:乙腈, 23%-53%: 11分鐘)分離得到化合物 31。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.92 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.64 (dd, J= 10.4, 4.8 Hz, 3H), 3.38 (dd, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H),1.98-2.05 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H)。 實施例 32 化合物 32 的合成
Figure 02_image502
(1) 向化合物 32-1(4.25 g, 18.5 mmol)的水(55.0 mL)溶液中加入氫氧化鈉(0.37g, 9.25 mmol)和N-苄氧羰基丁二醯亞胺(3.46 g, 20.3 mmol, 2.90 mL)，25℃下反應6小時。反應完畢，加入水(30.0 mL)、乙酸乙酯(200 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 32-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.30-7.43 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.74-4.86 (m, 1H), 4.25-4.42 (m, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.23-3.43 (m, 1H), 2.11-2.30 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.40(s, 6H)。
(2) 將化合物 32-2(4.40 g, 12.0 mmol)溶於四氫呋喃(40.0 mL)，冷卻至0℃。加入硼烷-四氫呋喃(1 mol/L, 30.2 mL)。反應液於25應下反應2小時。向反應液中加入甲醇(25.0 mL)，於25℃下繼續反應2小時。加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(200 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 32-3。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值351，實測值351。
(3) 將化合物 32-3(3.10 g, 8.85 mmol)溶於二氯甲烷(40.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(7.50 g, 17.7 mmol)。反應液在25℃下反應5小時。反應液用飽和亞硫酸鈉溶液(20.0 mL)淬滅，二氯甲烷(100 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 32-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.40-9.62 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.86 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 3.72 (br dd, J= 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.26-3.48 (m, 1H), 2.05-2.29 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.42(s, 6H)。
(4) 向化合物 32-4(330 mg, 947 μmol)的四氫呋喃(4.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(363 mg, 1.04 mmol)，25℃下反應12小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 32-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.31-7.32 (m, 5H), 6.79 (br d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.85 (br d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.39-4.60 (m, 1H), 4.28 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.20 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.16-3.39 (m, 1H), 2.04-2.0.8 (m, 1H), 1.43 (br s, 9H), 1.27-1.34 (m, 3H)。
(5) 向化合物 32-5(295 mg, 705 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(30 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 32-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值287，實測值287。
(6) 向化合物 32-6(150 mg, 524 μmol)的乙醇(5.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(157 mg, 5.24 mmol)和氰基硼氫化鈉(198 mg, 3.14 mmol)，25℃下反應12小時。反應完畢，加入水(30.0 mL)、乙酸乙酯(200 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1至20：1)分離得到化合物 32-7。MS-ESI [M+H] +，計算值315，實測值315。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.78-4.03 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.80-1.94 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(7) 向化合物 32-7(60.0 mg, 191 μmol)的二氯甲烷(1.5 mL)溶液中加入三氟乙酸(790 mg, 6.95 mmol, 514 μmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸鈉水溶液調節pH值到9，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 32-8。MS-ESI [M+H] +，計算值215，實測值215。
(8) 向化合物 E(40.2 mg, 126 μmol)，和 32-8(30.0 mg, 140 μmol)的二氧六環(1.0 mL)溶液中加入碳酸銫(91.2 mg, 280 μmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(23.4 mg, 28.0 μmol)，在氮氣保護，60℃攪拌5小時。反應液過濾，減壓濃縮。所得殘留物溶於二氯甲烷(50.0 mL)，水洗滌(30.0 mL)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1至10：1)分離得到化合物 32-9。MS-ESI [M+H] +，計算值497，實測值497。
(9) 將化合物 32-9(50.0 mg, 101 μmol)溶於四氫呋喃(0.9 mL)和水(0.3mL)，加入一水合氫氧化鋰(21.1 mg, 504 μmol)，55℃反應8小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH＜7，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 32-10。MS-ESI [M+H] +，計算值469，實測值469。
(10) 向化合物 32-10(30.0 mg, 64.0 μmol)，和 B-4(9.3 mg, 71.9 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(33.1 mg, 256 μmol)和50%丙基磷酸酐(48.9 mg, 76.9 μmol)。反應液於25℃反應4小時。向反應液中加入水(5.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇=10：1)分離得到化合物 32-11。MS-ESI [M+H] +，計算值683，實測值683。
(11) 向化合物 32-11(20.0 mg, 29.3 μmol)的三氟乙酸(1.0 mL)溶液中加入三氟甲基磺酸(340 mg, 2.27 mmol, 200 μL)在25℃下攪拌30分鐘。將反應液用飽和碳酸鈉溶液調節至pH＞7，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨); B:乙腈, 25%-65%: 14分鐘)分離得到化合物 32。MS-ESI [M+H] +，計算值563，實測值563。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.92 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.60-3.72 (m, 5H), 3.50-3.56 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.53 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 1.79-1.96 (m, 2H)。 實施例 33 化合物 33 的合成
Figure 02_image504
(1) 向化合物 33-1(1.30 g, 3.44 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(500 mg)，反應液在氫氣氛圍40℃下攪拌14小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 33-2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ4.96 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.45 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.21-2.29 (m, 2H), 1.97-2.13 (m, 2H), 1.71-1.92 (m, 1H), 1.53-1.67 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(2) 0℃向化合物 33-2(600 mg, 2.09 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三乙胺(1.27 g, 12.5 mmol)、甲基磺醯氯(1.22 g, 10.7 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌12小時，加入水(20.0 mL)，二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 33-3。
(3) 向化合物 33-3(300 mg, 821 μmol)的乙腈(1.0 mL)溶液中加入化合物 33-4(1.14 g, 13.1 mmol)，反應液在80℃下攪拌24小時，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 33-5。MS-ESI [M+H] +，計算值357，實測值357。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.88-4.05 (m, 1H), 3.79 (br s, 4H), 3.57 (br dd, J= 10.0, 7.6 Hz, 1H), 3.30-3.44 (m, 1H), 2.93-3.10 (m, 1H), 2.44-2.64 (m, 3H), 2.26-2.41 (m, 2H), 1.90 (br d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.58-1.77 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(4) 向化合物 33-5(150 mg, 421 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.51mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相用碳酸鈉調節pH=12，用二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 33-6。
(5) 向化合物 E(54.7 mg, 172 μmol)的甲苯(1.0 mL)溶液中加入化合物 33-6(40.0 mg, 156 μmol)、碳酸銫(102 mg, 312 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(19.4 mg, 31.2 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(14.3 mg, 15.6 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌5小時。反應液加入水(5.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=0：1)分離得到化合物 33-7。MS-ESI [M+H] +，計算值539，實測值539。
(6) 向化合物 33-7(38.0 mg, 70.6 μmol)的四氫呋喃(1.2 mL)溶液中加入水(0.4 mL)和一水合氫氧化鋰(29.6 mg, 706 μmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌8小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 33-8。MS-ESI [M+H] +，計算值511，實測值511。
(7) 向化合物 33-8(30.0 mg, 58.8 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(15.0 mg, 64.7 μmol)、二異丙基乙胺(38.0 mg, 294 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(112 mg, 176 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。反應液加入水(10.0 mL)，加入二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物 33-9。MS-ESI [M+H] +，計算值725，實測值725。
(8) 向化合物 33-9(11.0 mg, 15.2 μmol)的三氟乙酸(1.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(0.1 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入乙酸乙酯(20.0 mL)，碳酸氫鈉調節pH值等於7，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225%甲酸)；B:乙腈, 20%-50%: 10分鐘)分離得到化合物 33的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值606，實測值606。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 4.15-4.32 (m, 3H), 4.11 (br dd, J= 10.0, 1.5 Hz, 1H), 3.87-4.06 (m, 7H), 3.70 (q, J= 5.2 Hz, 3H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.58 (br dd, J= 11.2, 7.6 Hz, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 2.44-2.58 (m, 3H), 2.20-2.29 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 1H)。 實施例 34 化合物 34 的合成
Figure 02_image506
(1) 0℃向化合物 34-1(1.50 g, 5.78 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入氫化鋁鋰(500 mg, 13.2 mmol)，反應液在0℃下攪拌1小時。0℃下向反應液中加入水(0.5 mL)、15%氫氧化鈉(0.5 mL)、水(1.5 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 34-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.44 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.29-3.36 (m, 3H), 2.20 (br s, 1H), 1.62-1.85 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
(2) 向化合物 34-2(1.0 g, 4.32 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(2.2 g, 5.19 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(30.0 mL)，用二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)得到化合物 34-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值174，實測值174。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.47-9.60 (m, 1H), 4.08 (br d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.37-3.50 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 3H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 1H), 1.44-1.51 (m, 9H)。
(3) 0℃下向氫化鈉(45.4 mg, 1.13 mmol, 60%)的四氫呋喃(4.0 mL)溶液中加入化合物 34-4(254 mg, 1.13 mmol)，反應液在0℃下攪拌0.5小時，隨後向反應液中加入化合物 34-3(200 mg, 872 μmol)的四氫呋喃(2.0 mL)溶液，反應液在氮氣保護下0℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入冰水(10.0 mL)、乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 34-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值200，實測值200。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.91 (br dd, J= 14.4, 7.6 Hz, 1H), 5.82 (br d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.31-4.57 (m, 1H), 4.20 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.94 (tt, J= 5.2, 2.4 Hz, 1H), 3.47-3.63 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.17-2.32 (m, 1H), 1.96 (br dd, J= 13.6, 0.9 Hz, 1H), 1.40-1.46 (m, 9H), 1.25-1.30 (m, 3H)。
(4) 向化合物 34-5(250 mg, 835 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(50.0 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 34-6。MS-ESI [M+H] +，計算值302，實測值302。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.82-3.94 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.03-2.19 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(5) 向化合物 34-6(200 mg, 664 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相用碳酸鈉調節pH=11，用二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 34-7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.27-3.30 (m, 3H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.89 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.46 (td, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 2.16-2.27 (m, 5H), 1.92 (qd, J= 7.2, 2.8 Hz, 1H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.24-1.28 (m, 3H)。
(6) 向化合物 34-7(65.0 mg, 323 μmol)的甲苯(2.0 mL)溶液中加入化合物 C(103 mg, 355 μmol)、碳酸銫(210 mg, 646 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(40.2 mg, 64.6 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(29.6 mg, 32.3 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌5小時。反應液加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=3：1)分離得到化合物 34-8。MS-ESI [M+H] +，計算值454，實測值454。
(7) 向化合物 34-8(89.0 mg, 196 μmol)的四氫呋喃(1.2 mL)溶液中加入水(0.4 mL)和一水合氫氧化鋰(82.4 mg, 1.96 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌24小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值等於6，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 34-9。MS-ESI [M+H] +，計算值426，實測值426。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.44-7.48 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.89 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.43-2.62 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H)。
(8) 向化合物 34-9(60.0 mg, 141 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(39.3 mg, 169 μmol)、二異丙基乙胺(91.1 mg, 705 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(269 mg, 423 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。反應液加入二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 34-10。MS-ESI [M+H] +，計算值640，實測值640。
(9) 向化合物 34-10(50.0 mg, 78.2 μmol)的四氫呋喃(1.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(70.0 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌4小時。過濾，反應液減壓濃縮，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm×10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 42%-72%, 10分鐘)分離得到化合物 34的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值550，實測值550。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.09 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.92 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.63-3.70 (m, 4H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.95 (br s, 1H)。 實施例 35 化合物 35 的合成
Figure 02_image508
(1) 向化合物 35-1(1.0 g, 2.65 mmol)的乙醇(20.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(500 mg)，反應液在氫氣氛圍40℃下攪拌12小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 35-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.39-4.47 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.83-4.03 (m, 1H), 3.63-3.77 (m, 1H), 3.24-3.43 (m, 1H), 1.81-2.44 (m, 6H), 1.45-1.49 (m, 9H), 1.24-1.29 (m, 3H)。
(2) 0℃向化合物 35-2(300 mg, 1.04 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入三乙胺(211 mg, 2.09 mmol)，甲基磺醯氯(179 mg, 1.57 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌2小時，有機相加入碳酸氫鈉溶液(2.0 mL)，用二氯甲烷(5.0 mL × 3)萃取，加入飽和食鹽水(5.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 35-3。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值266，實測值266。
(3) 向化合物 35-3(275 mg, 752 μmol)的乙腈(3.0 mL)溶液中加入化合物 35-4(1.05 g, 12.0 mmol)，反應液在80℃下攪拌48小時，反應液加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(5.0 mL× 3)萃取，加入飽和食鹽水(5.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：0至2：1)分離得到化合物 35-5。MS-ESI [M+H] +，計算值357，實測值357。
(4) 向化合物 35-5(70.0 mg, 196 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(462 mg, 4.05 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。有機相用碳酸氫鈉調節pH=7-8，加入水(0.50 mL)，用二氯甲烷(1.50 mL× 4)萃取，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 35-6。MS-ESI [M+H] +，計算值257，實測值257。
(5) 向化合物 35-6(35.0 mg, 136 μmol)的二氧六環(1.0 mL)溶液中加入化合物 E(43.5 mg, 136 μmol)、碳酸銫(89.0 mg, 273 μmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(22.8 mg, 27.3 μmol)，反應液在氮氣保護下60℃攪拌。加入水(6.0 mL)稀釋，用二氯甲烷(5.0 mL× 3)萃取，加入飽和食鹽水(5.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=20：1)分離得到化合物 35-7。MS-ESI [M+H] +，計算值539，實測值539。
(6) 向化合物 35-7(33.0 mg, 61.3 μmol)的四氫呋喃(1.0 mL)溶液中加入水(0.25 mL)和一水合氫氧化鋰(12.9 mg, 306 μmol)，反應液氮氣保護下30℃攪拌12小時。向反應液中加入檸檬酸水溶液(20%)調節pH值6-7，二氯甲烷(3.0 mL × 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 35-8。MS-ESI[M+H] +，計算值511，實測值511。
(7) 向化合物 35-8(30.0 mg, 58.8 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(15.8 mg, 58.8 μmol)、二異丙基乙胺(30.4 mg, 235 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(44.9 mg, 70.5 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌2小時。反應液加入水(3.0 mL× 2)，加入二氯甲烷(5.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=20：1)分離得到化合物 35-9。MS-ESI [M+H] +，計算值725，實測值725。
(8) 向化合物 35-9(23.0 mg, 31.74 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(170.0 mg, 1.13 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液加入碳酸氫鈉(1.0 mL)淬滅，二氯甲烷(2.0 mL× 3)萃取，加入飽和食鹽水(2.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm× 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨)；B:乙腈, 25%-65%: 14分鐘)分離得到化合物 35。MS-ESI [M+H] +，計算值605，實測值605。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.93 (s, 0.7H), 7.75 (s, 0.3H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.76-3.87 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 8H), 3.10-3.24 (m, 2H), 2.48-2.63 (m, 6H), 2.18 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 1.82-2.07 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 1H)。 實施例 36 化合物 36 的合成
Figure 02_image510
(1)0℃向化合物 36-1(10.0 g, 40.8 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)溶液中加入氫化鈉(3.26 g, 81.5 mmol)，25℃攪拌0.5小時，再加入碘乙烷(12.7 g, 81.5 mmol)反應液在25℃攪拌2小時，0℃向反應液中加入鹽酸水溶液(0.5 mol/L, 100 mL)，用乙酸乙酯(200 mL)萃取，加入飽和食鹽水(100 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 36-2。MS-ESI [M+H] +，計算值274，實測值274。
(2) 0℃氮氣保護下向化合物 36-2(9.5 g, 34.8 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液中加入氫化鋁鋰(2.5 g, 65.9 mmol)，反應液在0℃下攪拌1小時。向反應液中加入水(2.5 mL)、15%氫氧化鈉(2.5 mL)、水(7.5 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 36-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ3.91-4.09 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.36-3.58 (m, 5H), 2.16-2.32 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.15-1.22 (m, 3H)。
(3) 0℃向化合物 36-3(1.0 g, 4.08 mmol)的二氯甲烷(40.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(2.25 g, 5.30 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(30.0 mL)，用二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法得到化合物 36-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值188，實測值188。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.49-9.61 (m, 1H), 3.98-4.21 (m, 2H), 3.53-3.71 (m, 1H), 3.32-3.48 (m, 3H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.02-2.21 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 9H), 1.13 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。
(4)向化合物 36-4(400 mg, 1.64 mmol)的二氯甲烷(7.0 mL)溶液中加入化合物 36-5(687 mg, 1.97 mmol)，反應液在氮氣保護25℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 36-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值214，實測值214。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.88-7.02 (m, 1H), 5.76-5.91 (m, 1H), 4.29-4.53 (m, 1H), 4.14-4.27 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.42-3.53 (m, 3H), 2.23 (br s, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.39-1.52 (m, 9H), 1.23-1.34 (m, 3H), 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(5) 向化合物 36-6(340 mg, 1.08 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(100 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 36-7。MS-ESI [M+H] +，計算值316，實測值316。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H), 3.85 (br s, 1H), 3.56-3.77 (m, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.30 (dd, J= 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 2H), 1.88 (dq, J= 13.6, 8.0 Hz, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.26(t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 36-7(300 mg, 951 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相用碳酸鈉調節pH=10，用二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 36-8。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.08-3.21 (m, 2H), 2.90 (br dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 3H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(7) 向化合物 36-8(98.5 mg, 457 μmol)的甲苯(4.0 mL)溶液中加入化合物 C(120 mg, 416 μmol)、碳酸銫(271 mg, 831 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(51.8 mg, 83.1 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(38.1 mg, 41.6 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌5小時。反應液加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 36-9。MS-ESI [M+H] +，計算值468，實測值468。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 7.29-7.35 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.05-4.23 (m, 4H), 3.69-3.87 (m, 2H), 3.47-3.60 (m, 2H), 2.31-2.50 (m, 2H), 1.95-2.24 (m, 4H), 1.27 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(8) 向化合物 36-9(74.0 mg, 158 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL) 和一水合氫氧化鋰(90.0 mg, 3.76 mmol)，反應液氮氣保護下30℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值等於6，二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 36-10。MS-ESI [M+H] +，計算值440，實測值440。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.45-7.50 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.84 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.48-3.57 (m,3H), 2.48-2.56 (m, 3H), 2.17-2.29 (m, 2H), 1.19-1.22 (m, 3H)。
(9) 向化合物 36-10(68.0 mg, 155 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(62.4 mg, 269 μmol)、二異丙基乙胺(111 mg, 861 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(214 mg, 336 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入水(20.0 mL)、乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 36-11。MS-ESI [M+H] +，計算值654，實測值654。
(10) 向化合物 36-11(70.0 mg, 107 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(50.0 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌3小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 50%-80%, 10分鐘) 分離得到化合物 36的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.63-3.74 (m, 4H), 3.49-3.61 (m, 4H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 37 化合物 37 的合成
Figure 02_image512
(1) 向化合物 37-1(450 mg, 1.23 mmol)的乙腈(5.0 mL)溶液中加入化合物 37-2(876 mg, 12.3 mmol)，反應液在80℃下攪拌12小時，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 37-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.44 (dt, J= 16.4, 6.8 Hz, 4H), 2.89-3.06 (m, 1H), 2.31 (br d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.04-2.06 (m, 3H), 1.81-1.90 (m, 7H), 1.71 (br dd, J= 13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(2) 向化合物 37-3(240 mg, 705 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相用碳酸氫鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 37-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.40-3.47 (m, 4H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.84-3.05 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 4H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(3) 向化合物 37-4(198.15 mg, 621.8 μmol)的甲苯(3.0 mL)溶液中加入化合物 E(110.0 mg, 518.16 μmol)、碳酸銫(337.66 mg, 1.04 mmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(47.45 mg, 51.82 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(64.53 mg, 103.63 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌5小時。反應液加入水(10.0 mL)，乙酸乙酯(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 37-5。MS-ESI [M+H] +，計算值523，實測值523。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.42 (br d, J= 8.8 Hz, 3H), 6.82-6.89 (m, 2H), 4.06-4.18 (m, 3H), 4.04 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (dt, J= 16.4, 6.8 Hz, 5H), 2.36-2.50 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 5H), 1.82-1.90 (m, 3H), 1.27-1.29 (m, 1H), 1.20-1.26 (m, 3H)。
(4) 向化合物 37-5(125 mg, 239 μmol)的四氫呋喃(1.5 mL)溶液中加入水(0.50 mL)和一水合氫氧化鋰(100 mg, 2.39 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，乙酸乙酯(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 37-6。MS-ESI[M+H] +，計算值495，實測值495。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.34-7.46 (m, 3H), 6.86 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.77-80 (m, 3H), 3.43-3.51 (m, 4H), 2.36 (br s, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 3H), 1.94 (br dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 5H), 1.46 (br s, 4H), 0.89 (br s, 2H)。
(5) 向化合物 37-6(100 mg, 202 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(51.7 mg, 222 μmol)、二異丙基乙胺(131 mg, 1.01 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(386.0 mg, 607 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。反應液加入水(5.0 mL)，加入乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1至90：1)分離得到化合物 37-7。MS-ESI [M+H] +，計算值709，實測值709。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.48-8.54 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.10-5.20 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 4H), 3.85 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.77-3.80 (m, 4H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.32-3.47 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.66-2.79 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 4H), 1.85-2.15 (m, 3H), 1.50 (br d, J= 2.8 Hz, 2H), 1.11-1.37 (m, 3H)。
(6) 向化合物 37-7(100 mg, 141 μmol)的三氟乙酸(1.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(0.1 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入水(3.0 mL)，碳酸氫鈉節pH值等於7，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 22%-42%, 10分鐘)分離得到化合物 37的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值589，實測值589。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.93 (br dd, J= 6.4, 4.1 Hz, 2H), 3.77-3.83 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.74-2.83 (m, 3H), 2.52 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.91 (br s, 4H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.29 (br s, 1H)。 實施例 38 化合物 38 的合成
Figure 02_image514
(1) 向化合物 31-7(1 g, 2.65 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(1 g)，反應液在氫氣氛圍(50 psi) 40℃下攪拌12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 38-1。MS-ESI [M+Na] +，計算值310，實測值310。
(2) 將化合物 38-1(300 mg, 1.04 mmol)和三乙胺(317 mg, 3.13 mmol)溶於二氯甲烷(3.0 mL)，冷卻至0℃，加入甲基磺醯氯(179 mg, 1.57 mmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液。反應液在25℃下反應2小時。反應液用飽和碳酸氫鈉(2.0 mL)溶液淬滅，二氯甲烷(5.0 mL × 3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(5.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 38-2。MS-ESI [M+Na] +，計算值388，實測值388。
(3) 向化合物 38-2(300 mg, 821 μmol)的乙腈(3.0 mL)溶液中加入吡咯烷(876 mg, 12.3 mmol)，80℃下反應12小時。反應完畢，向反應液中加入水(6.0 mL)，二氯甲烷(3.0 mL × 3) 萃取。合併有機相，依次用水(5.0 mL × 2)和飽和食鹽水(5.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 38-3。MS-ESI [M+H] +，計算值341，實測值341。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.08-4.19 (m, 2H), 3.81-4.04 (m, 1H), 3.37-3.65 (m, 2H), 3.01-3.25 (m, 1H), 2.53-2.93 (m, 3H), 2.24-2.43 (m, 2H), 1.83-2.05 (m, 5H), 1.53-1.78 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(4) 向化合物 38-3(100 mg, 293 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(462 mg, 4.05 mmol, 300 μL)，反應液在25℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮。所得殘留物溶於水(0.5 mL)，用碳酸鈉調節pH值到7-8，二氯甲烷(1.5 mL × 4)萃取。有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 38-4。
(5) 向化合物 E(53.0 mg, 166 μmol)、 38-4(40.0 mg, 166 μmol)和碳酸銫(108 mg, 333 μmol)的二氧六環(1.0 mL)溶液中加入(2-二環己基膦基-2`,6`-二異丙氧基-1,1`-聯苯)[2-(2`-胺基-1,1`-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸(27.8 mg, 33.3 μmol)，在氮氣保護，60℃攪拌3小時。反應完畢，向反應液中加入水(10.0 mL)、二氯甲烷(5.0 mL × 4)萃取。合併有機相，依次用水(5.0 mL)和飽和食鹽水(5.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇=20：1)分離得到化合物 38-5。MS-ESI [M+H] +，計算值523，實測值523。
(6) 將化合物 38-5(50.0 mg, 95.7 μmol)溶於四氫呋喃(1.0 mL)和水(0.25 mL)，加入一水合氫氧化鋰(20.1 mg, 478 μmol)，25℃反應12小時。反應液減壓濃縮除去四氫呋喃，加入水(0.5 mL)。用20%檸檬酸溶液調節pH至6-7，二氯甲烷(3.0 mL × 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 38-6。MS-ESI [M+H] +，計算值495，實測值495。
(7) 向化合物 B-4(14.1 mg, 60.6 μmol)和二異丙基乙基胺(31.4 mg, 243 μmol, 42 μL)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入化合物 38-6(30.0 mg, 60.6 μmol)的二氯甲烷(0.5 mL)溶液和50%丙基磷酸酐(46.3 mg, 72.8 μmol, 43.3 μL)。反應液於25℃反應2小時。反應液用二氯甲烷(5.0 mL)稀釋，依次用水(3.0 mL)和飽和食鹽水(3.0 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇=1：0至7：3)分離得到化合物 38-7。MS-ESI [M+H] +，計算值709，實測值709。
(8) 向化合物 38-7(27.0 mg, 38.1 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入三氟甲基磺酸(1.13 mmol, 0.1 mL)，在25℃下攪拌1小時。將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH至7，二氯甲烷(2.0 mL × 3)萃取。合併有機相飽和食鹽水(2.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨); B:乙腈, 30%-70%: 11分鐘)分離得到化合物 38。MS-ESI [M+H] +，計算值589，實測值589。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.92 (s, 0.8H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 4H), 3.76 (dd, J= 10.0, 6.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J= 19.2, 5.2 Hz, 4H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 4H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.16 (dd, J= 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.72 (ddd, J= 13.6, 9.2, 6.4 Hz, 1H)。 實施例 39 化合物 39 的合成
Figure 02_image516
(1) 將化合物 39-1(4.50 g, 19.6 mmol)的四氫呋喃(50.0mL)溶液冷卻至5℃，緩慢加入1 mol/L硼烷四氫呋喃溶液(39.5 mL)，於25℃下反應2小時。反應完畢，將反應液冷卻至5℃，滴加甲醇(50.0 mL)。滴加完畢，25℃攪拌30分鐘。將淬滅後的反應液減壓濃縮得到化合物 39-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ3.89-4.00 (m, 2H), 3.69 (dd, J= 2.8, 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(2) 將化合物 39-2(4.50 g, 20.9 mmol)溶於二氯甲烷(60.0 mL)，加入碳酸氫鈉(7.02 g, 83.6 mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(17.7 g, 41.8 mmol)。反應液在25℃反應3小時。反應液用飽和亞硫酸鈉溶液(20.0 mL)淬滅，二氯甲烷(20.0 mL × 3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 39-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.31-9.57 (m, 1H), 3.89-4.09 (m, 1H), 1.87-2.11 (m, 3H), 1.54-1.69 (m, 2H), 1.37-1.53 (m, 9H), 1.20-1.28 (m, 3H)。
(3) 向化合物 39-3(3.00 g, 14.1 mmol)的四氫呋喃(40.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(4.90 g, 14.1 mmol)，25℃下反應12小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至17：3)分離得到化合物 39-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.84 (dd, J= 6.0, 15.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.29-4.57 (m, 1H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.91 (brs, 1H), 1.94-2.09 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.32 (m, 6H)。
(4) 向化合物 39-4(2.00 g, 7.06 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(200 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌16小時，再加入10%鈀碳(850mg)，在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下繼續攪拌3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 39-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81 (brs, 2H), 2.32 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 1.94-2.08 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.52-1.72 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.18-1.28 (m, 6H)。
(5) 向化合物 39-5(1.00 g, 3.50 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入4 mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(5.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮，溶於水(20.0 mL)，用飽和碳酸鈉水溶液調節pH值到10，二氯甲烷(20.0 mL × 3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 39-6。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.31-2.46 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 E(173 mg, 543 μmol) 和 39-6(100 mg, 540 μmol)的二氧六環(5.0 mL)溶液中加入碳酸銫(352 mg, 1.08 mmol)和(2-二環己基膦基-2`,6`-二異丙氧基-1,1`-聯苯)[2-(2`-胺基-1,1`-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸(46.0 mg, 55.0 μmol)，在氮氣保護，80℃攪拌3小時。反應液過濾，減壓濃縮。所得殘留物溶於乙酸乙酯(20.0 mL)，飽和食鹽水洗滌(10.0 mL × 3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至9：1)分離得到化合物 39-7。MS-ESI [M+H] +，計算值468，實測值468。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.41-7.48 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 5.09-5.20 (m, 2H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.24-2.43 (m, 2H), 1.92-2.15 (m, 3H), 1.62-1.82 (m, 3H), 1.22-1.29 (m, 6H)。
(7) 將化合物 39-7(110 mg, 235 μmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)和水(1.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(50.0 mg, 1.19 mmol)，25℃反應16小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH至6，二氯甲烷(20.0 mL × 3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 39-8。MS-ESI [M+H] +，計算值440，實測值440。
(8) 向化合物 B-4(70.0 mg, 261 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(0.12 mL, 689 μmol)、化合物 39-8(90.0 mg, 205 μmol)和50%丙基磷酸酐(0.15 mL, 252 μmol)。反應液於25℃反應3小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用二氯甲烷(10.0 mL × 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(20.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至63：37)分離得到化合物 39-9。MS-ESI [M+H] +，計算值654，實測值654。
(9) 向化合物 39-9(50.0 mg, 76.5 μmol)的二氯甲烷(1.5 mL)溶液中加入三氟甲基磺酸(1.70 mmol, 0.15 mL)，在25℃下攪拌30分鐘。將反應液用飽和碳酸鈉溶液調節至pH至7，二氯甲烷(10.0 mL × 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(20.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225%甲酸); B:乙腈, 52%-82%: 15分鐘)分離得到化合物 39的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值534，實測值534。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.51 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 3.87-3.98 (m, 5H), 3.66-3.80 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 2.33-2.51 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.64-1.85 (m, 4H), 1.28 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 實施例 40 化合物 40 的合成
Figure 02_image518
(1) 將化合物 14-1(1.00 g, 4.08 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液冷卻至0℃，加入60%氫化鈉(326 mg, 8.16 mmol)，於25℃反應1小時。將反應液冷卻至0℃。將加入碘乙烷(1.27 g, 8.16 mmol)，於25℃反應2小時。將反應液冷卻至0℃。將滴加1 mol/L鹽酸(100.0 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(200.0 mL)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(200.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 40-1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.29-4.58 (m, 2H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.39-3.80 (m, 6H), 2.09-2.52 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 9H), 1.17-1.29 (m, 3H)。
(2) 將化合物 40-1(800 mg, 2.78 mmol)溶於四氫呋喃(10.0 mL)，冷卻至0℃，加入四氫鋁鋰(211 mg, 5.57 mmol)。反應液於0℃下反應1小時。向反應液中加入水(2.5 mL)、15%氫氧化鈉溶液(7.5 mL)和硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾，濃縮得到化合物 40-2。
(3) 將化合物 40-2(690 mg, 2.81 mmol)溶於二氯甲烷(20.0 mL)，冷卻至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(1.55 g, 3.66 mmol)。反應液在25℃下反應12小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉溶液(30.0 mL)，攪拌10分鐘，二氯甲烷(100.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)分離得到化合物 40-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.39-9.62 (m, 1H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.65-3.47 (m, 4H), 2.13-2.28 (m, 1H), 1.88-2.09 (m, 1H), 1.42-1.46 (m, 9H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(4) 向化合物 40-3(200 mg, 822 μmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(315 mg, 904 μmol)。25℃下反應10小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 40-4。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值214，實測值214。
(5) 向化合物 40-4(190 mg, 606 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(100 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌10小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 40-5。MS-ESI [M+H] +，計算值316，實測值316。
(6) 向化合物 40-5(170 mg, 539 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(61.5 mg, 539 μmol)。反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物 40-6。
(7) 向化合物 C(118 mg, 409 μmol)和 40-6(80.0 mg, 372 μmol)的甲苯(2.0 mL)溶液中加入碳酸銫(242 mg, 743 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(68.1 mg, 74.3 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(46.3 mg, 74.3 μmol)在氮氣保護下80℃攪拌2小時。將反應液用水(30.0 mL)稀釋，乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 40-7。MS-ESI [M+H] +，計算值468，實測值468。
(8) 將化合物 40-7(40.0 mg, 85.6 μmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)和水(1.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(17.9 mg, 428 μmol)，25℃反應2小時。將反應液減壓濃縮。所得殘留物溶於水(50.0 mL)，乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取。水相用1 mol/L鹽酸溶液調節pH至5，乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 40-8。MS-ESI [M+H] +，計算值440，實測值440。
(9) 向化合物 40-8(30.0 mg, 68.3 μmol)和 B-4(15.9 mg, 68.3 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(61.8 mg, 478 μmol)和50%丙基磷酸酐(109 mg, 171 μmol)，25℃反應1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液水(30.0 mL)，乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 40-9。MS-ESI [M+H] +，計算值654，實測值654。
(10) 向化合物 40-9(25.0 mg, 38.3 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(50.0 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Welch Xtimate C18, 150 mm × 30 mm 5 μm, A: 水(10 mmol/L 碳酸氫銨); B:乙腈, 25%-70%: 12分鐘)分離得到化合物 40。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.24 (q, J= 4.4 Hz, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.88-4.02 (m, 4H), 3.62-3.73 (m, 4H), 3.43-3.58 (m, 4H) , 2.49 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.99-2.28 (m, 4H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 41 化合物 41 的合成
Figure 02_image520
(1)向化合物 41-1(500 mg, 2.05 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)和水(10.0 mL)溶液中加入碳酸鈉(868 mg, 8.19 mmol)和 N-苄氧羰基丁二醯亞胺(1.02 g, 4.09 mmol)，25℃下反應6小時。反應完畢，加入水(30.0 mL)，乙酸乙酯(200.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 41-2。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值279，實測值279。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.30-7.43 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.74-4.86 (m, 1H), 4.25-4.42 (m, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.23-3.43 (m, 1H), 2.11-2.30 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.40(s, 6H)。
(2) 將化合物 41-2(750 mg, 1.98 mmol)溶於四氫呋喃(8.0 mL)，冷卻至0℃，加入四氫鋁鋰(150 mg, 3.96 mmol)。反應液於0℃下反應2小時。向反應液中加入水(0.15 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.15 mL)、水(0.45 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 41-3。MS-ESI [M+Na] +，計算值373，實測值373。
(3) 將化合物 41-3(420 mg, 1.20 mmol)溶於二氯甲烷(5.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(610 mg, 1.44 mmol, 445 μL)。反應液在25℃反應5小時。反應液用飽和亞硫酸鈉溶液(20.0 mL)淬滅，二氯甲烷(100.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 41-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.40-9.62 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.86 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 3.72 (br dd, J= 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.26-3.48 (m, 1H), 2.05-2.29 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.42(s, 6H)。
(4) 向化合物 41-4(299 mg, 858 μmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(329 mg, 944 μmol)，25℃下反應12小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 41-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.31-7.41 (m, 5H), 6.79 (br d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.85 (br d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.39-4.60 (m, 1H), 4.28 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.20 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.16-3.39 (m, 1H), 2.04-2.0.8 (m, 1H), 1.43 (br s, 9H), 1.27-1.34 (m, 3H)。
(5) 向化合物 41-5(260 mg, 629 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(50 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 41-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值287，實測值287。
(6) 向化合物 41-6(160 mg, 559 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)和水(3.0 mL)溶液中加入碳酸鈉(237 mg, 2.23 mmol)和 N-苄氧羰基丁二醯亞胺(278 mg, 1.12 mmol)，25℃下反應6小時。反應完畢，加入水(30.0 mL)，乙酸乙酯(200.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 41-7。MS-ESI [M+H] +，計算值421，實測值421。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.41 (s, 2H), 7.35-7.37 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.30 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.57 (br dd, J= 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.23-3.42 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.30 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.94 (br s, 2H), 1.75 (br dd, J= 13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23-1.28 (m, 3H)。
(7) 向化合物 41-7(190 mg, 452 μmol)的二氯甲烷(1.5 mL)溶液中加入三氟乙酸(770 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸鈉水溶液調節pH值到9，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 41-8。MS-ESI [M+H] +，計算值321，實測值321。
(8) 向化合物 E(199 mg, 624 μmol)和 41-8(100 mg, 312 μmol)的甲苯(2.0 mL)溶液中加入碳酸銫(203 mg, 624 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (38.9 mg, 62.4 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(28.6 mg, 31.2 μmol)，在氮氣保護，80℃攪拌5小時。反應液過濾，減壓濃縮。所得殘留物溶於乙酸乙酯(50.0 mL)，水洗滌(30.0 mL)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：1至1：1)分離得到化合物 41-9。MS-ESI [M+H] +，計算值603，實測值603。
(9) 將化合物 41-9(24.0 mg, 39.8 μmol)溶於四氫呋喃(0.9 mL)和水(0.3mL)，加入一水合氫氧化鋰(16.7 mg, 398 μmol)，25℃反應8小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH＜7，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 41-10。MS-ESI [M+H] +，計算值575，實測值575。
(10) 向化合物 41-10(20.0 mg, 34.8 μmol)和 B-4(12.1 mg, 52.2 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(22.5 mg, 174 μmol, 30.3 μL)和50%丙基磷酸酐(66.5 mg, 104 μmol, 62.1 μL)。反應液於25℃反應4小時。向反應液中加入水(5.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇=10：1)分離得到化合物 41-11。MS-ESI [M+H] +，計算值789，實測值789。
(11) 向化合物 41-11(20.0 mg, 25.4 μmol)的三氟乙酸(1.0 mL)溶液中加入三氟甲基磺酸(340 mg, 2.27 mmol, 200 μL)，在25℃下攪拌30分鐘。將反應液用飽和碳酸鈉溶液調節至pH＞7，乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨); B:乙腈, 24%-54%: 14分鐘)分離得到化合物 41。MS-ESI [M+H] +，計算值535，實測值535。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.88-4.00 (m, 4H), 3.61-3.74 (m, 6H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.50 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.01-2.15 (m, 2H), 1.94 (dt, J= 12.4, 7.6 Hz, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H)。 實施例 42 化合物 42 的合成
Figure 02_image522
(1) 向化合物 42-1(2.00 g, 8.69 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)和水(20.0 mL)溶液中加入碳酸鈉(3.68 g, 34.7 mmol) 和 N-苄氧羰基丁二醯亞胺(4.33 g, 17.3 mmol)，25℃下反應12小時。反應完畢，加入水(100 mL)、乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=10：1)分離得到化合物 42-2。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值265，實測值265。
(2) 將化合物 42-2(2.90 g, 7.96 mmol)， N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.55 g, 15.9 mmol)，50%丙基磷酸酐(10.1 g, 15.9 mmol, 9.47 mL)和二異丙基乙基胺(5.14 g, 39.7 mmol, 6.93 mL)溶於二氯甲烷(30.0 mL)，氮氣保護下25℃反應1小時。向反應液中加入水(100 mL)，二氯甲烷(200 mL×2)萃取。合併的有機相用飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=10：1)分離得到化合物 42-3。MS-ESI [M+H] +，計算值408，實測值408。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.28-7.40 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.70-4.86 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.49-3.83 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.36-2.52 (m, 1H), 1.86 (br t, J= 14.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 14.8 Hz, 9H)。
(3) 將化合物 42-3(1.50 g, 3.68 mmol)溶於二氯甲烷(30.0 mL)，氮氣保護，冷卻至-78℃，滴加1 mol/L二異丁基氫化鋁(11.0 mL)。反應液於-78℃下反應2小時。反應完畢，緩慢滴加甲醇(10.0 mL)淬滅反應。加入1 mol/L鹽酸調節pH至6，乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 42-4。
(4) 向化合物 42-4(1.28 g, 3.67 mmol)的二氯甲烷(50.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(1.54 g, 4.41 mmol)，25℃下反應2小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 42-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值319，實測值319。
(5) 向化合物 42-5(800 mg, 1.91 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(100 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌6小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 42-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值421，實測值421。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.28-7.40 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 3H), 3.85 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.06-2.42 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 42-6(370 mg, 879 μmol)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值＞8，二氯甲烷(30.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 42-7。MS-ESI [M+H] +，計算值321，實測值321。
(7) 向化合物 E(179 mg, 561 μmol)和 42-7(150 mg, 468 μmol)的甲苯(10.0 mL)溶液中加入碳酸銫(457 mg, 1.40 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(58.3 mg, 93.6 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(42.8 mg, 46.8 μmol)，在氮氣保護，80℃攪拌6小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物 42-8。MS-ESI [M+H] +，計算值603，實測值603。
(8) 將化合物 42-8(10.0 mg, 16.5 μmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)和水(1.0mL)，加入一水合氫氧化鋰(4.18 mg, 99.5 μmol)，25℃反應2小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH＜7，水(20.0mL)稀釋，二氯甲烷(30.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 42-9。MS-ESI [M+H] +，計算值575，實測值575。
(9) 向化合物 42-9(9.00 mg, 15.6 μmol)和 B-4(7.27 mg, 31.3 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(10.1mg, 78.3 μmol)和50%丙基磷酸酐(39.8 mg, 62.6 μmol)。反應液於25℃反應1小時。向反應液中加入水(50.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=1：1至10：1)分離得到化合物 42-10。MS-ESI [M+H] +，計算值789，實測值789。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.49-8.55 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 5H), 6.84-6.87 (m, 2H), 5.13-5.14 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 2H), 3.86-3.89 (m, 4H), 3.79 (s, 4H), 3.65-3.77 (m, 6H), 3.38-3.48 (m, 4H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H)。
(10) 向化合物 42-10(6.00 mg, 7.61 μmol)的三氟乙酸(1.0 mL)溶液中加入三氟甲基磺酸(1.14 mg, 7.61 μmol)，在25℃下攪拌1小時。將反應液用飽和碳酸鈉溶液調節至pH＞7，乙酸乙酯(20.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Welch Xtimate C18, 150 mm × 30 mm 5 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨); B:乙腈, 25%-65%: 12分鐘)分離得到化合物 42。MS-ESI [M+H] +，計算值535，實測值535。 實施例 43 化合物 43 的合成
Figure 02_image524
(1) 向化合物 43-1(2.0 g, 8.58 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中0℃加入硼烷四氫呋喃絡合物(25.7 mL, 1 mol/L)，反應液0℃下攪拌1小時，反應液0℃加入甲醇(100 mL)，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)分離得到化合物 43-2。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值164，實測值164。
(2) 向化合物 43-2(1.16 g, 5.29 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(2.69 g, 6.35 mmol)，反應液在25℃下攪拌8小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(10.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)得到化合物 43-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值162，實測值162。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.56-9.65 (m, 1H), 5.13-5.33 (m, 1H), 4.17-4.36 (m, 1H), 3.77-3.99 (m, 1H), 3.52-3.68 (m, 1H), 2.26-2.50 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 9H)。
(3) 向化合物 43-3(400 mg, 1.84 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 43-4(770 mg, 2.21 mmol)，反應液在25℃下攪拌10小時。反應液減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)得到化合物 43-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值188，實測值188。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.81-7.00 (m, 1H), 5.82-5.97 (m, 1H), 5.14-5.34 (m, 1H), 4.41-4.68 (m, 1H), 4.21 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.53-3.88 (m, 2H), 2.15-2.4 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 9H), 1.30 (br t, J= 6.8 Hz, 3H)。
(4) 向化合物 43-5(410 mg, 1.43 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(120 mg)，反應液在氫氣氛圍40℃下攪拌6小時。過濾，反應液減壓濃縮，得到化合物 43-6。MS-ESI [M+H] +，計算值290，實測值290。
(5) 向化合物 43-6(400 mg, 1.38 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相用碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 43-7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.33 (ddd, J= 19.6, 13.2, 1.6 Hz, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 2.77-2.93 (m, 1H), 2.45 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 2H), 2.15-2.38 (m, 2H), 1.92 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.57-1.74 (m, 1H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 43-7(200 mg, 1.06 mmol)的甲苯(10.0 mL)溶液中加入化合物 E(505 mg, 1.59 mmol)、碳酸銫(689 mg, 2.11 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(132 mg, 211 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(96.8 mg, 106 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌6小時。反應液加入水(5.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=4：1)分離得到化合物 43-8。MS-ESI [M+H] +，計算值472，實測值472。
(7) 向化合物 43-8(340 mg, 721 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(454 mg, 10.8 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 43-9。MS-ESI [M+H] +，計算值444，實測值444。
(8) 向化合物 43-9(300 mg, 677 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(189 mg, 812 μmol)、二異丙基乙胺(437 mg, 3.38 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(1.29 g, 2.03 mmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。反應液中加入水(15.0 mL)，二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物 43-10。MS-ESI [M+H] +，計算值658，實測值658。
(9) 向化合物 43-10(120 mg, 182 μmol)的三氟乙酸(2.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(0.2 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入碳酸鈉調節pH大於7，乙酸乙酯(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(C18, 100 mm × 30 mm × 5 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 40%-70%: 15分鐘)分離得到化合物 43的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值538，實測值538。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 5.27-5.47 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 5H), 2.49-2.60 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H)。 實施例 44 化合物 44 的合成
Figure 02_image526
(1) 0℃化合物 44-1(5.0 g, 20.3 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(50.0 mL)溶液中加入氫化鈉(1.63 g, 40.7 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。再加入碘甲烷(14.4 g, 101 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌2小時。加入鹽酸(50.0 mL, 0.5 mol/L)，乙酸乙酯(150 mL)萃取，飽和食鹽水(500 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 44-2。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值204，實測值204。
(2) 0℃向化合物 44-2(3.6 g, 13.8 mmol)的四氫呋喃(40.0 mL)溶液中加入氫化鋁鋰(1.0 g, 26.3 mmol)，反應液在0℃下攪拌1小時。0℃下向反應液中加入水(1.0 mL)、15%氫氧化鈉(1.0 mL)、水(3.0 mL)，加入水(50.0 mL)、乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，飽和食鹽水(50.0 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 44-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值176，實測值176。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ3.95-4.09 (m, 1H), 3.66-3.86 (m, 2H), 3.44-3.63 (m, 2H), 3.26-3.39 (m, 4H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.71-1.86 (m, 0.5H), 1.54-1.65 (m, 0.5H), 1.46 (s, 9H)。
(3) 向化合物 44-3(1.02 g, 4.41 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(2.81 g, 6.62 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(30.0 mL)，二氯甲烷(20.0 mL)稀釋，二氯甲烷(50.0 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1至0：1)得到化合物 44-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.44-9.64 (m, 1H), 4.02-4.23 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.55-3.74 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 3H), 2.24-2.41 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 1.42-1.49 (m, 9H)
(4) 0℃下向氫化鈉(104 mg, 2.62 mmol, 60%)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入 44-5(469 mg, 2.09 mmol)，反應液在0℃下攪拌0.5小時，隨後向反應液中加入化合物 44-4(400 g, 1.74 mmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液，反應液在氮氣保護下0℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入冰水(20.0 mL)，乙酸乙酯(30.0 mL)、水(75.0 mL × 2)萃取，飽和食鹽水(75.0 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 44-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值276，實測值276。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.66-7.07 (m, 1H), 5.69-5.98 (m, 1H), 4.27-4.61 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 1H), 3.41-3.75 (m, 2H), 3.30 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 2.22 (s, 1H), 1.82-2.01 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.22-1.33 (m, 3H)。
(5) 向化合物 44-6(300 mg, 1.0 mmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(150 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 44-7。MS-ESI [M+H] +，計算值302，實測值302。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.96 (m, 2H), 3.50-3.76 (m, 1H), 3.50-3.76 (m, 1H), 3.30 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.23-2.37 (m, 2H), 2.06 (d, J= 16.8 Hz, 2H), 1.71-1.90 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 44-7(300 g, 995 μmol)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(2.31 g, 20.2 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。有機相用碳酸氫鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(20.0 mL)稀釋，水(40.0 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 44-8。MS-ESI [M+H] +，計算值202，實測值202。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.13-4.17 (m, 1H), 4.08 (dd, J= 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.40-3.57 (m, 1H), 3.31 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.26-2.43 (m, 3H), 2.05-2.22 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.23-1.30 (m, 3H)。
(7) 向化合物 44-8(344 mg, 1.19 mmol)的甲苯(3.0 mL)溶液中加入化合物 C(344 mg, 1.19 mmol)、碳酸銫(647 mg, 1.99 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(123 mg, 198 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(91.0 mg, 99.3 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌5小時。反應液加入乙酸乙酯(20.0 mL)、水(25.0 mL × 2) 萃取，飽和食鹽水(50.0 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 44-9。MS-ESI [M+H] +，計算值454，實測值454。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 5.51-5.61 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H), 3.65-3.93 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.12-2.30 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.24-1.29 (m, 3H)。
(8) 向化合物 44-9(145 mg, 319 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰(201 mg, 4.80 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌24小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值大於7，乙酸乙酯(10.0 mL)、水(15.0 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 44-10。MS-ESI [M+H] +，計算值426，實測值426。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.46 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.41 (m, 4H), 5.48-5.61 (m, 2H), 4.18-4.32 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.35 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 2.38-2.59 (m, 2H), 2.14-2.33 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H)。
(9) 向化合物 44-10(60.0 mg, 141 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(42.5 mg, 183 μmol)、二異丙基乙胺(54.6 mg, 423 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(269 mg, 423 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(10.0 mL)、水(25.0 mL × 2)萃取，飽和食鹽水(25.0 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 44-11。MS-ESI [M+H] +，計算值640，實測值640。
(10) 向化合物 44-11(70.0 mg, 109 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(20.0 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌12小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫胺)；B:乙腈, 31%-62.5%: 11分鐘)分離得到化合物 44。MS-ESI [M+H] +，計算值550，實測值550。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 4.04-4.15 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 5H), 3.50 (dd, J= 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 1H)。 實施例 45 化合物 45 的合成
Figure 02_image528
(1) 0℃向化合物 45-1(5.0 g, 20.4 mmol)的四氫呋喃(75.0 mL)溶液中加入化合物 45-2(2.29 g, 20.4 mmol)、三苯基膦(5.88 g, 22.2 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(4.12 g, 20.4 mmol)，反應液在25℃攪拌12小時，加入乙酸乙酯(400 mL)，加入水(50.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 45-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值284，實測值284。
(2) 0℃向化合物 45-3(3.6 g, 10.6 mmol)的四氫呋喃(40.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(805 mg, 21.2 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(1.0 mL)，加入15%氫氧化鈉(1.0 mL)、水(3.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 45-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值256，實測值256。
(3) 向化合物 45-4(1.5 g, 4.82 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(2.45 g, 5.78 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(80.0 mL)，用二氯甲烷(300 mL)稀釋，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)得到化合物 45-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值210，實測值210。
(4) 向化合物 45-5(1.05 g, 3.39 mmol)的二氯甲烷(12.0 mL)溶液中加入化合物 45-6(1.3 g, 3.73 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法得到化合物 45-7。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值280，實測值280。
(5) 向化合物 45-7(1.08 g, 2.85 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(300 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌1小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 45-8。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值282，實測值282。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.85-6.95 (m, 2H), 6.65-6.76 (m, 2H), 4.63-4.69 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 3.97 (br dd, J= 7.2, 5.2 Hz, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.39 (dd, J= 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.20-2.29 (m, 3H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.16-1.20 (m, 3H)。
(6) 向化合物 45-8(1.04 g, 2.73 mmol)的二氯甲烷(9.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(4.62 g, 40.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相加入碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(200 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 45-9。MS-ESI [M+H] +，計算值282，實測值282。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.96-7.02 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 4.95 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.68 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.45-2.53 (m, 2H), 2.38 (dd, J= 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (br dd, J= 12.8, 6.8 Hz, 2H), 1.95 (ddd, J= 13.6, 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(7) 向化合物 45-9(900 mg, 3.20 mmol)的甲苯(15.0 mL)溶液中加入化合物 E(1.22 g, 3.84 mmol)、碳酸銫(2.09 g, 6.40 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(399 mg, 640 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(293 mg, 320 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌10小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 45-10。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.83-6.86 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 4.90 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.12 (qd, J= 7.2, 2.8 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.61 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.72 (dq, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(8) 向化合物 45-10(950 mg, 1.69 mmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入水(2.0 mL) 和一水合氫氧化鋰(707 mg, 16.9 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 45-11。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.28-7.46 (m, 3H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.76-6.86 (m, 4H), 5.22-5.35 (m, 1H), 5.07 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.91 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 4H), 3.61 (br d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.30-2.47 (m, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.06 (s, 2H)。
(9) 向化合物 45-11(910 mg, 1.70 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(474 mg, 2.04 mmol)、二異丙基乙胺(1.10 g, 8.50 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(3.24 g, 5.10 mmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。反應液加入水(30.0 mL)，二氯甲烷(150 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 45-12。MS-ESI [M+H] +，計算值750，實測值750。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.53 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.77-6.85 (m, 4H), 5.05-5.24 (m, 2H), 4.93 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.74 (m, 3H), 3.46 (br s, 2H), 2.30-2.45 (m, 3H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 2H)。
(10) 將化合物 45-12(350 mg, 467 μmol)溶於三氟乙酸(3.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌2小時。過濾，減壓濃縮，用碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)得到化合物 45。MS-ESI [M+H] +，計算值630，實測值630。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 5.02-5.07 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.93 (dt, J= 18.4, 5.2 Hz, 4H), 3.85 (dd, J= 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.60-3.69 (m, 5H), 2.50 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 1H)。 實施例 46 化合物 46 的合成
Figure 02_image530
(1) 0℃向化合物 46-1(5.0 g, 20.4 mmol)的四氫呋喃(75.0 mL)溶液中加入化合物 46-2(2.62 g, 20.4 mmol)、三苯基膦(5.88 g, 22.4 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(4.12 g, 20.4 mmol)，反應液在25℃攪拌12小時，加入乙酸乙酯(300 mL)，加入水(50.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 46-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值256，實測值256。
(2) 0℃向化合物 46-3(6.5 g, 18.3 mmol)的四氫呋喃(70.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(1.39 g, 36.5 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(2.0 mL)，加入15%氫氧化鈉(2.0 mL)、水(6.0 mL)，加入乙酸乙酯(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 46-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值272，實測值272。
(3) 向化合物 46-4(3.0 g, 9.15 mmol)的二氯甲烷(30.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(4.66 g, 11.0 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(80.0 mL)，用二氯甲烷(500 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)得到化合物 45-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值226，實測值226。
(4) 向化合物 46-5(1.71 g, 5.25 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入化合物 46-6(2.01 g, 5.77 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)得到化合物 46-7。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值296，實測值296。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.22-7.27 (m, 2H), 6.76-6.90 (m, 3H), 5.91 (br d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.44-4.73 (m, 1H), 4.21 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.68-3.89 (m, 1H), 3.63 (dd, J= 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.03 (ddd, J= 13.2, 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26-1.33 (m, 3H)。
(5) 向化合物 46-7(1.0 g, 2.53 mmol)的甲醇(10.0 mL)溶液中加入三(三苯基膦)合氯化銠(70.1 mg, 75.8 μmol)，反應液在氫氣氛圍65℃下攪拌4小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 46-8。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值298，實測值298。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.21-7.26 (m, 2H), 6.75-6.81 (m, 2H), 4.74-4.81 (m, 1H), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.49 (dd, J= 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.28-2.35 (m, 3H), 2.14 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.77-1.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.24-1.28 (m, 3H)。
(6) 向化合物 46-8(1.25 g, 3.14 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(50.0 mL)，碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 46-9。MS-ESI [M+H] +，計算值300，實測值300。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.18-7.26 (m, 2H), 6.75-6.81 (m, 2H), 4.81 (br t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.27-3.46 (m, 2H), 3.12 (dt, J= 12.4, 1.2 Hz, 1H), 2.39-2.47(m, 2H), 2.17 (dd, J= 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.65 (ddd, J= 13.6, 9.2, 6.4 Hz, 1H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(7) 向化合物 46-9(720 mg, 2.42 mmol)的甲苯(15.0 mL)溶液中加入化合物 E(1.0 g, 3.14 mmol)、碳酸銫(1.58 g, 4.84 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(301 mg, 484 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(221 mg, 242 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌10小時。反應液中加入水(20.0 mL)，用二氯甲烷(200 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 46-10。MS-ESI [M+H] +，計算值580，實測值580。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 6.75-6.86 (m, 4H), 5.19-5.25 (m, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 4.12 (qd, J= 6.8, 3.2 Hz, 3H), 3.75-3.81 (m, 4H), 3.61 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(8) 向化合物 46-10(860 mg, 1.48 mmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入水(2.0 mL)和一水合氫氧化鋰(622 mg, 14.8 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，乙酸乙酯(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 46-11。MS-ESI [M+H] +，計算值552，實測值552。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.76-6.86 (m, 4H), 5.24 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 4H), 3.61 (br d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.33-2.45 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.71-1.75 (m, 1H)。
(9) 向化合物 46-11(825 mg, 1.49 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(416 mg, 1.79 mmol)、二異丙基乙胺(965 mg, 7.47 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(2.85 g, 4.48 mmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。反應液加入水(20.0 mL)，二氯甲烷(200 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 46-12。MS-ESI [M+H] +，計算值766，實測值766。
(10) 將化合物 46-12(600 mg, 783 μmol)溶於三氟乙酸(3.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌3小時。過濾，減壓濃縮，用碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)得到化合物 46。MS-ESI [M+H] +，計算值646，實測值646。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 2H), 5.08 (br s, 1H), 4.13-4.23 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 5H), 3.61-3.69 (m, 5H), 2.50 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 1H)。 實施例 47 化合物 47 的合成
Figure 02_image532
(1) 0℃向化合物 47-1(5.66 g, 23.0 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入化合物 47-2(3.00 g, 23.0 mmol)、三苯基膦(18.1 g, 69.1 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(4.66 g, 23.0 mmol, 4.48 mL)，反應液在25℃攪拌12小時, 加入乙酸乙酯(400 mL)，加入水(50.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至10：1)分離得到化合物 47-3。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值258，實測值258。
(2) 0℃向化合物 47-3(5.70 g, 15.9 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(1.21 g, 31.9 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(1.0 mL)，加入15%氫氧化鈉(1.0 mL)、水(3.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 47-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值274，實測值274。
(3) 向化合物 47-4(500 mg, 1.52 mmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(643 mg, 1.52 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(80.0 mL)，用二氯甲烷(30.0 mL)稀釋，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法得到化合物 47-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值228，實測值228。
(4) 向化合物 47-5(480 mg, 1.47 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 47-6(613 mg, 1.76 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法得到化合物 47-7。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值298，實測值298。
(5) 向化合物 47-7(300 mg, 754 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(300 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌1小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 47-8。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值300，實測值300。
(6) 向化合物 47-8(380 mg, 951 μmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol, 2.00 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相加入碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(200 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 47-9。
(7) 向化合物 47-9(165 mg, 551 μmol)的甲苯(4.0 mL)溶液中加入化合物 E(210 mg, 661 μmol)、碳酸銫(359 mg, 1.10 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(68.6 mg, 110 mol)、和三(二亞芐基丙酮)鈀(50.4 mg, 55.1 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌10小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 47-10。MS-ESI [M+H] +，計算值582，實測值582。
(8) 向化合物 47-10(390 mg, 670 μmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入水(2.0 mL)和一水合氫氧化鋰(281 mg, 6.71 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 47-11。
(9) 向化合物 47-11(226 mg, 408 μmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(113 mg, 489 μmol)、二異丙基乙胺(158 mg, 1.22 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(779 mg, 1.22 mmol, 728 μL, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。反應液加入水(30.0 mL)，二氯甲烷(150 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 47-12。MS-ESI [M+H] +，計算值768，實測值768。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.74 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.12 (ddd, J= 12.4, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.75-6.81 (m, 1H), 5.07-5.16 (m, 2H), 4.96 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.07 (br dd, J= 7.2, 4.4 Hz, 1H), 3.77-3.87 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 5H), 2.41 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 1H)。
(10) 將化合物 47-12(150 mg, 195 μmol)溶於三氟乙酸(10.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌2小時。過濾，減壓濃縮，用碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 52%-82%: 15分鐘)分離得到化合物 47的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值648，實測值648。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H), 6.89 (ddd, J= 12.3, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 6.68-6.73 (m, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.91 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J= 11.6, 4.6 Hz, 1H), 3.62-3.69 (m, 5H), 2.50 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H)。 實施例 48 化合物 48 的合成
Figure 02_image534
(1) 0℃向化合物 48-1(2.19 g, 8.92 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入化合物 48-2(1.0 g, 8.92 mmol)、三苯基膦(2.57 g, 9.81 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(1.8 g, 8.92 mmol)，反應液在25℃攪拌12小時，加入乙酸乙酯(100 mL)，加入水(100 mL)，加入飽和食鹽水(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至10：1)分離得到化合物 48-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值284，實測值284。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.20-7.26 (m, 1H), 6.52-6.74 (m, 3H), 4.89 (br s, 1H), 4.36-4.57 (m, 1H), 3.61-3.90 (m, 5H), 2.45-2.61 (m, 1H), 2.16-2.31 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 9H)。
(2) 0℃向化合物 48-3(1.8 g, 5.3 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(402 mg, 10.6 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(0.4 mL)，加入15%氫氧化鈉(0.4 mL)、水(1.2 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 48-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值256，實測值256。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.19-7.26 (m, 1H), 6.62-6.72 (m, 2H), 6.58 (dt, J= 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.04-4.25 (m, 1H), 3.44-3.87 (m, 4H), 2.23-2.37 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
(3) 向化合物 48-4(200 mg, 642 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(272 mg, 642 μmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入硫代硫酸鈉(10.0 mL)，用二氯甲烷(20.0 mL)稀釋，水(10.0 mL × 3)萃取，飽和食鹽水(10.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法得到化合物 48-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值210，實測值210。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.61 (d, J= 2.4 Hz, 0.2H), 9.49 (d, J= 3.6 Hz, 0.4H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.54-6.75 (m, 3H), 4.88 (br s, 1H), 4.25-4.50 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 9H)。
(4) 向化合物 48-5(117 mg, 378 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入化合物 48-6(158 mg, 453 μmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法得到化合物 48-7。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值280，實測值280。
(5) 向化合物 48-7(1.7 g, 4.47 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中加入10%鈀碳(500 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 48-8。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值282，實測值282。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.19-7.26 (m, 1H), 6.52-6.72 (m, 3H), 4.73-4.83 (m, 1H), 3.96-4.23 (m, 3H), 3.82 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.25-2.41 (m, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.75-1.98 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22-1.29 (m, 3H)。
(6) 向化合物 48-8(1.1 g, 2.88 mmol)的二氯甲烷(9.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(4.34 g, 38.1 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加水(10.0 mL)稀釋，有機相加入碳酸氫鈉(30.0 mL)，用二氯甲烷(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 48-9。MS-ESI [M+H] +，計算值282，實測值282。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.18-7.26 (m, 1H), 6.52-6.72 (m, 3H), 4.75-4.91 (m, 1H), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.31-3.48 (m, 2H), 3.07-3.24 (m, 1H), 2.33-2.53 (m, 3H), 2.20 (br dd, J= 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.84 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.61-1.73 (m, 1H), 1.19-1.29 (m, 3H)。
(7) 向化合物 48-9(700 mg, 2.49 mmol)的甲苯(10.0 mL)溶液中加入化合物 E(951 mg, 2.99 mmol)、碳酸銫(1.62 g, 4.98 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(309 mg, 497 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(227 mg, 248 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(10.0 mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)分離得到化合物 48-10。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。
(8) 向化合物 48-10(1.06 g, 1.87 mmol)的四氫呋喃(9.0 mL)溶液中加入水(3.0 mL)和一水合氫氧化鋰(448 mg, 18.7 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌3小時。向反應液中加入水(10.0 mL)稀釋，加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值5-6，乙酸乙酯(15.0 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 48-11。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。
(9) 向化合物 48-11(700 mg, 1.31 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(364 mg, 1.57 mmol)、二異丙基乙胺(844 mg, 6.54 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(2.5 g, 3.92 mmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入水(10.0 mL)、二氯甲烷(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)分離得到化合物 48-12。MS-ESI [M+H] +，計算值750，實測值750。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.53 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.55-6.74 (m, 3H), 5.16-5.23 (m, 1H), 5.06-5.13 (m, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 3.79-3.99 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.76 (m, 3H), 3.38-3.51 (m, 2H), 2.28-2.46 (m, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H)。
(10) 將化合物 48-12(416 mg, 555 μmol)溶於三氟乙酸(5.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌3小時。過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(C18, 100 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 52%-82%: 15分鐘)分離得到化合物 48的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值630，實測值630。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.58 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.63-6.76 (m, 3H), 5.07-5.12 (m, 1H), 4.12-4.25 (m, 1H), 3.82-4.00 (m, 5H), 3.59-3.72 (m, 5H), 2.39-2.54 (m, 3H), 2.12-2.28 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 1H)。 實施例 49 化合物 49 的合成
Figure 02_image536
(1) 0℃向化合物 49-1(5.72 g, 23.3 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入化合物 49-2(3.0 g, 23.3 mmol)、三苯基膦(6.73 g, 25.6 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(4.72 g, 23.3 mmol)，反應液在25℃攪拌12小時，加入乙酸乙酯(20.0 mL)、水(20.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 49-3。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值256，實測值256。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.17-7.25 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.89 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.37-4.55 (m, 1H), 3.56-3.84 (m, 5H), 2.46-2.63 (m, 1H), 2.24 (ddd, J= 13.6, 8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.38-1.49 (m, 9H)。
(2) 0℃向化合物 49-3(1.71 g, 4.81 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(365 mg, 9.61 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(0.4 mL)，加入15%氫氧化鈉(0.4 mL)、水(1.2 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 49-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值272，實測值272。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J= 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.02-4.24 (m, 2H), 3.79 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.52-3.65 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
(3) 向化合物 49-4(300 mg, 915 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(465 mg, 1.1 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入硫代硫酸鈉(10.0 mL)，用二氯甲烷(20.0 mL)稀釋，水(10.0 mL× 3)萃取，飽和食鹽水(10.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)得到化合物 49-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值226，實測值226。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.61 (d, J= 2.4 Hz, 0.2H), 9.49 (d, J= 3.6 Hz, 0.4H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.54-6.75 (m, 3H), 4.88 (br s, 1H), 4.25-4.50 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 9H)。
(4) 向化合物 49-5(2.0 g, 6.14 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入化合物 49-6(2.57 g, 7.37 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法得到化合物 49-7。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值296，實測值296。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.18-7.25 (m, 1H), 6.97 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.91 (br d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.73-4.93 (m, 1H), 4.47-4.71 (m, 1H), 4.21 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.59-3.91 (m, 2H), 2.34-2.48 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26-1.33 (m, 3H)。
(5) 向化合物 49-7(1.0 g, 2.53 mmol)的甲醇(20.0 mL)溶液中加入三(三苯基膦)合氯化銠(100 mg, 108 μmol)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 49-8。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值298，實測值298。
(6) 向化合物 49-8(1.55 g, 3.90 mmol)的二氯甲烷(9.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(4.62 g, 40.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入水(10.0 mL)，有機相加入碳酸氫鈉(30.0 mL)，用二氯甲烷(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 49-9。MS-ESI [M+H] +，計算值298，實測值298。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.86 (br t, J= 4.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.90-4.06 (m, 1H), 3.38-3.55 (m, 2H), 3.19 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.33-2.52 (m, 2H), 2.22 (dd, J= 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.87 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.73 (ddd, J= 13.6, 9.6, 5.6 Hz, 1H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(7) 向化合物 49-9(1.0 g, 3.36 mmol)的甲苯(20.0 mL)溶液中加入化合物 E(1.28 g, 4.03 mmol)、碳酸銫(2.19 g, 6.72 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(418 mg, 671 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(307 mg, 335 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(10.0 mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)分離得到化合物 49-10。MS-ESI [M+H] +，計算值580，實測值580。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.43 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 3H), 6.74 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 1H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.13 (qd, J= 7.2, 2.8 Hz, 3H), 3.76-3.83 (m, 4H), 3.62 (br d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 2H), 1.73 (dq, J= 15.6, 6.8 Hz, 1H), 1.21-1.27 (m, 3H)。
(8) 向化合物 49-10(617 mg, 1.06 mmol)的四氫呋喃(9.0 mL)溶液中加入水(3.0 mL)和一水合氫氧化鋰(254 mg, 10.6 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌3小時。向反應液中加入水(10.0 mL)稀釋，加入檸檬酸水溶液調節pH值5-6，乙酸乙酯(30.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 49-11。MS-ESI [M+H] +，計算值552，實測值552。
(9) 向化合物 49-11(557 mg, 1.01 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(281 mg, 1.21 mmol)、二異丙基乙胺(782 mg, 6.05 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(1.93 g, 3.03 mmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下35℃下攪拌3小時。反應液加入水(10.0 mL)、二氯甲烷(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 49-12。MS-ESI [M+H] +，計算值766，實測值766。
(10) 將化合物 49-12(300 mg, 392 μmol)溶於三氟乙酸(10.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌2小時。過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(C18, 100 mm × 30 mm× 5 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 55%-85%: 15分鐘)分離得到化合物 49的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值646，實測值646。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.24 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 6.83-6.90 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 1H), 4.11-4.27 (m, 1H), 3.83-3.99 (m, 5H), 3.60-3.74 (m, 5H), 2.39-2.55 (m, 3H), 2.12-2.27 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 1H)。 實施例 50 化合物 50 的合成
Figure 02_image538
(1) 0℃向化合物 50-1(2.0 g, 8.15 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入化合物 50-2(1.06 g, 8.15 mmol)、三苯基膦(6.42 g, 24.5 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(1.65 g, 8.15 mmol)，反應液在25℃攪拌12小時，加入乙酸乙酯(20.0 mL × 3)，加入水(20.0 mL)，加入飽和食鹽水(20.0 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 50-3。MS-ESI [M+H] +，計算值358，實測值358。
(2) 0℃向化合物 50-3(1.75 g, 4.90 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(372 mg, 9.79 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(1.0 mL)，加入15%氫氧化鈉(1.0 mL)、水(3.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物 50-4。MS-ESI [M+H] +，計算值330，實測值330。
(3) 向化合物 50-4(800 mg, 2.43 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(1.24 g, 2.91 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入硫代硫酸鈉(20.0 mL)，用二氯甲烷(20.0 mL)稀釋，水(10.0 mL × 3)萃取，飽和食鹽水(10.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)得到化合物 50-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值228，實測值228。
(4) 向化合物 50-5(200 mg, 611 μmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 50-6(426 mg, 1.22 mmol)，反應液在25℃下攪拌8小時。過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)得到化合物 50-7。
(5) 向化合物 50-7(200 g, 503 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入鈀/碳(50.0 mg, 10%)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 50-8。MS-ESI [M+H] +，計算值400，實測值400。
(6) 向化合物 50-8(200 mg, 500 μmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入水(10.0 mL)，有機相加入碳酸氫鈉(30.0 mL)，用二氯甲烷(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 50-9。
(7) 向化合物 50-9(80.0 mg, 267 μmol)的甲苯(5.0 mL)溶液中加入化合物 E(127 mg, 400 μmol)、碳酸銫(174 mg, 534 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(33.3 mg, 53.4 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(24.4 mg, 26.7 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液加入水(10.0 mL × 2)，用乙酸乙酯(20.0 mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 50-10。MS-ESI [M+H] +，計算值582，實測值582。
(8) 向化合物 50-10(300 mg, 515 μmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入水(2.0 mL) 和一水合氫氧化鋰(37.1 mg, 1.55 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入水(10.0 mL)稀釋，加入檸檬酸水溶液調節pH值5-6，乙酸乙酯(20.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 50-11。MS-ESI [M+H] +，計算值554，實測值554。
(9) 向化合物 50-11(177 mg, 319 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(89.1 mg, 383 μmol)、二異丙基乙胺(247 mg, 1.92 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(610 mg, 959 μmol, 50%純度)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入水(20.0 mL)，二氯甲烷(20.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=1：0至10：1)分離得到化合物 50-12。MS-ESI [M+H] +，計算值768，實測值768。
(10) 將化合物 50-12(45.0 mg, 58.6 μmol)溶於三氟乙酸(1.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌2小時。反應液加入水(10.0 mL)、二氯甲烷(10.0 mL)萃取，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 60%-80%: 10分鐘)分離得到化合物 50的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值648，實測值648。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.63 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 5.11-5.12 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 5H), 3.56-3.58 (m, 5H),2.40-2.41 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 1.55-1.62 (m,1H)。 實施例 51 化合物 51 的合成
Figure 02_image540
(1) 0℃向化合物 51-1(4.0 g, 16.3 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入化合物 51-2(2.33 g, 17.9 mmol)、三苯基膦(4.71 g, 17.9 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(3.3 g, 16.3 mmol)，反應液在25℃攪拌12小時，加入水(30.0 mL)，加入乙酸乙酯(200 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 51-3。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值258，實測值258。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.33-6.49 (m, 3H), 4.85 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.36-4.51 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 5H), 2.48-2.61 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 1.41-1.49 (m, 9H)。
(2) 0℃向化合物 51-3(1.45 g, 4.06 mmol)的四氫呋喃(15.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(169 mg, 4.46 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(0.2 mL)，加入15%氫氧化鈉(0.2 mL)、水(0.6 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 51-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值274，實測值274。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.33-6.49 (m, 3H), 4.75 ( s, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.55-3.64 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
(3) 向化合物 51-4(1.0 g, 3.04 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(1.55 g, 3.64 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。向反應液中加入二氯甲烷(10.0 mL)、亞硫酸鈉(20.0 mL)，用二氯甲烷(25.0 mL × 2) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)得到化合物 51-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.43-9.67 (m, 1H), 6.34-6.50 (m, 3H), 4.84 (s, 1H), 4.24-4.48 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 1H), 3.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.31-2.48 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 1.44-1.49 (m, 9H)。
(4) 向化合物 51-5(430 mg, 1.31 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 51-6(549 mg, 1.58 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入二氯甲烷(10.0 mL)，用水(25.0 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法得到化合物 51-7。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值298，實測值298。
(5) 向化合物 51-7(450 mg, 1.13 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入鈀/碳(100 mg, 10%)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 51-8。MS-ESI [M+H] +，計算值400，實測值400。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.32-6.47 (m, 3H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.69-3.95 (m, 1H), 3.49 (dd, J= 12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.13 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 51-8(410 mg, 1.03 mmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入碳酸氫鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(20.0 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 51-9。MS-ESI [M+H] +，計算值300，實測值300。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.48 (tt, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.36-6.43 (m, 2H), 5.00 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.97 (m, 2H), 3.50 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.53 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.44 (dd, J= 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 3H)。
(7) 向化合物 51-9(250 mg, 835 μmol)的甲苯(8.0 mL)溶液中加入化合物 E(266 mg, 835 μmol)、碳酸銫(544 mg, 1.67 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(104 mg, 167 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(76.4 mg,83.5 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌4小時。反應液加入水(75.0 mL × 2)，用乙酸乙酯(30.0 mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 51-10。MS-ESI [M+H] +，計算值582，實測值582。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.45 (tt, J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.33-6.41 (m, 2H), 5.17-5.24 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 2H), 3.75-3.83 (m, 4H), 3.61 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 2H), 1.71 ( J= 15.6, 6.8 Hz, 2H), 1.22-1.26 (m, 3H)。
(8) 向化合物 51-10(190 mg, 326 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(137 mg, 3.27 mmol)，反應液氮氣保護下30℃攪拌12小時。加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，乙酸乙酯(15.0 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 51-11。MS-ESI [M-H] -，計算值552，實測值552。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.46 (tt, J= 6.8, 2.4 Hz, 1H), 6.31-6.41 (m, 2H), 5.19-5.27 (m, 1H), 5.07 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.72-3.84 (m, 4H), 3.61 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.30-2.49 (m, 3H), 2.07-2.19 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H)。
(9) 向化合物 51-11(160 mg, 289 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(87.2 mg, 375 μmol)、二異丙基乙胺(112 mg, 867 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(551 mg, 867 μmol, 50%純度)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入水(25.0 mL × 2)，二氯甲烷(10.0 mL)萃取，加入飽和食鹽水(25.0 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 51-12。MS-ESI [M+H] +，計算值768，實測值768。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.52 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.33-6.50 (m, 3H), 5.15-5.24 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.85-3.98 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 2.29-2.46 (m, 3H), 2.08-2.24 (m, 2H), 1.59-1.79 (m, 3H)。
(10) 將化合物 51-12(75.0 mg, 97.7 μmol)溶於三氟乙酸(2.25 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌4小時。過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm× 3 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨)；B:乙腈, 44%-74%: 10分鐘)分離得到化合物 51。MS-ESI [M+H] +，計算值648，實測值648。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 6.45-6.63 (m, 3H), 5.05-5.14 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 3H), 3.59-3.73 (m, 5H), 2.51 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.12-2.27 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 1H)。 實施例 52 化合物 52 的合成
Figure 02_image542
(1) 向化合物 52-1(200 mg, 687 μmol)的四氫呋喃(2.0 mL)溶液中0℃加入硼烷四氫呋喃絡合物(1.37 mL, 1 mol/L)，反應液0℃下攪拌2小時，反應液加入甲醇(10.0 mL)、水(100 mL)，乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 52-2。MS-ESI [M+H] +，計算值222，實測值222。
(2) 向化合物 52-2(700 mg, 2.52 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(1.28 g, 3.03 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至10：1)得到化合物 52-3。
(3) 向化合物 52-3(600 mg, 2.18 mmol)的二氯甲烷(7.0 mL)溶液中加入化合物 52-4(835 mg, 2.40 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至10：1)得到化合物 52-5。MS-ESI [M+H] +，計算值346，實測值346。
(4) 向化合物 52-5(500 mg, 1.45 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(100 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 52-6。MS-ESI [M+H] +，計算值348，實測值348。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.30-7.36 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.90-4.09 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.27-3.54 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 1.98-2.17 (m, 3H), 1.81 (m, J= 13.6, 8.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(5) 向化合物 52-6(400 mg, 1.15 mmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.31 g, 11.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。減壓濃縮得到化合物 52-7。MS-ESI [M+H] +，計算值248，實測值248。
(6) 向化合物 52-7(110 mg, 445 μmol)的甲苯(2.0 mL)溶液中加入化合物 E(156 mg, 489 μmol)、碳酸銫(290 mg, 889 μmol)，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(55.4 mg, 88.5 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(81.5 mg, 88.9 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。反應液加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 52-8。MS-ESI [M+H] +，計算值530，實測值530。
(7) 向化合物 52-8(110 mg, 208 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)、甲醇(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(43.6 mg, 1.04 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌1小時。向反應液中加入水(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 52-9。MS-ESI [M+H] +，計算值502，實測值502。
(8) 向化合物 52-9(70.0 mg, 140 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(35.7 mg, 154 μmol)、二異丙基乙胺(126 mg, 977 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(222 mg, 349μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 52-10。MS-ESI [M+H] +，計算值716，實測值716。
(9) 向化合物 52-10(60.0 mg, 83.8 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(340 mg, 2.27 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 55%-85%: 10分鐘)分離得到化合物 52的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值596，實測值596。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 8.00 (br s, 1H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.91-4.02 (m, 5H), 3.63-3.77 (m, 5H), 3.34-3.42 (m, 1H), 2.59 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H)。 實施例 53 化合物 53 的合成
Figure 02_image544
(1) 將化合物 14-1(3.00 g, 12.2 mmol)和 53-1(1.51g, 13.4 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液冷卻至0℃，加入三苯基膦(3.53 g, 13.4 mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(2.47 g, 12.2 mmol)，於25℃反應12小時。向反應液中加入水(500 mL)，乙酸乙酯(500 mL × 2)。合併有機相，用飽和食鹽水(200.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 53-2。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值240，實測值240。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.00-7.12 (m, 2H), 6.85-6.99 (m, 2H), 4.98 (dq, J= 12.4, 6.0 Hz, 3H), 4.42-4.60 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.39-2.57 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 9H)。
(2) 將化合物 53-2(1.40 g, 4.13 mmol)溶於四氫呋喃(30.0 mL)，冷卻至0℃，加入四氫鋁鋰(172 mg, 4.54 mmol)。反應液於0℃下反應1小時。向反應液中加入水(1.0 mL)、15%氫氧化鈉溶液(1.0 mL)、水(3.0 mL)，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 53-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值256，實測值256。
(3) 將化合物 53-3(1.11 g, 3.57 mmol)溶於二氯甲烷 (20.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(1.51 g, 3.57 mmol)。反應液在25℃反應3小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉(50.0 mL)，攪拌10分鐘，水(30.0 mL)稀釋，二氯甲烷(50.0 mL × 2)萃取。合併有機相，用飽和碳酸氫鈉(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 53-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.63-9.81 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.87-7.01 (m, 2H), 4.94 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.15-4.35 (m, 1H), 3.77-3.97 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H), 2.28-2.53 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 9H)。
(4) 向化合物 53-4(760 mg, 2.46 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(1.03 g, 2.95 mmol)，25℃下反應12小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 53-5。MS-ESI [M+Na] +，計算值402，實測值402。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.92-7.05 (m, 3H), 6.81-6.90 (m, 2H), 5.73-5.92 (m, 1H), 4.91 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.34-4.61 (m, 1H), 4.14 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 1H), 2.14 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.37 (br s, 9H), 1.23 (br t, J= 6.8 Hz, 3H)
(5) 向化合物 53-5(800 mg, 2.11 mmol)的四氫呋喃(15.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(200 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 53-6。MS-ESI [M+H] +，計算值382，實測值382。
(6) 向化合物 53-6(400 mg, 1.05 mmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值＞8，水(20.0 mL)稀釋，二氯甲烷(30.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 53-7。MS-ESI [M+H] +，計算值282，實測值282。
(7) 向化合物 E(203 mg, 639 μmol)和 53-7(150 mg, 533 μmol)的甲苯(5.0 mL)溶液中加入碳酸銫(521 mg, 1.60 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(66.4 mg, 106 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(48.3 mg, 53.3 μmol)，在氮氣保護，80℃攪拌3小時。向反應液中加入水(10.0 mL)、乙酸乙酯(20.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物 53-8。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。
(8) 將化合物 53-8(100 mg, 177 μmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)和水(1.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(44.7 mg, 1.06 mmol)，25℃反應6小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH＜7，水(20.0 mL)稀釋，二氯甲烷(30.0 mL ×2 )萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 53-9。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。
(9) 向化合物 53-9(45.0 mg, 84.0 μmol)和 B-4(39.0 mg, 168 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(54.3 mg, 420 μmol)和50%丙基磷酸酐(213 mg, 336 μmol)。反應液於25℃反應1小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用二氯甲烷(20.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物 53-10。MS-ESI [M+H] +，計算值750，實測值750。
(10) 將化合物 53-10(30.0 mg, 40.2 μmol)溶於三氟乙酸(3.0 mL)，在70℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH＞8，乙酸乙酯(10.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 55%-85%: 10分鐘)分離得到化合物 53的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值630，實測值630。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.92-7.00 (m, 1H), 5.18 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 4H), 3.79-3.81 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.49-2.62 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H)。 實施例 54 化合物 54 的合成
Figure 02_image546
(1) 將化合物 54-1(1.80 g, 5.89 mmol)的四氫呋喃(18.0mL)溶液冷卻至0-5℃，緩慢加入1 mol/L硼烷四氫呋喃溶液(11.8 mL)，於20℃下反應2小時。反應完畢，將反應液冷卻至5℃，用甲醇(4.5 mL)淬滅，加入水(90.0 mL)，乙酸乙酯(50.0 mL × 3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲烷=20：1)分離得到化合物 54-2。MS-ESI [M+H] +，計算值292，實測值292。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.28-7.34 (m, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 4.01-4.12 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 10.8, 7.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J= 7.6, 3.6 Hz, 2H), 2.41-2.52 (m, 1H), 1.65-1.84 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
(2) 將化合物 54-2(800 mg, 2.75 mmol)溶於二氯甲烷(8.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(1.40 g, 3.29 mmol)。反應液在20℃反應12小時。反應液用飽和亞硫酸鈉溶液(30.0 mL)淬滅，二氯甲烷(10.0 mL × 2)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：0至15：1)分離得到化合物 54-3。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值190，實測值190。
(3) 向化合物 54-3(580 mg, 2.00 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(768 mg, 2.20 mmol)，20℃下反應12小時。向反應液中加入水(20.0 mL)，二氯甲烷(10.0 mL × 3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(10.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：0至10：1)分離得到化合物 54-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值304，實測值304。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.34 (m, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 6.74-6.86 (m, 1H), 5.80 (dd, J= 15.2, 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.61 (m, 1H), 4.10-4.28 (m, 2H), 3.44-3.61 (m, 1H), 3.01-3.20 (m, 1H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.39-2.54 (m, 1H), 1.77-1.94 (m, 2H), 1.44 (d, J= 18.4 Hz, 9H), 1.24-1.32 (m, 3H)。
(4) 向化合物 54-4(610 mg, 1.70 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(120 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 54-5。MS-ESI [M+H] +，計算值362，實測值362。
(5) 向化合物 54-5(500 mg, 1.38 mmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5 mL, 6.75 mmol)，反應液在25℃下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，加入水(5.0 mL)，用碳酸鈉固體調節pH值到9-10，二氯甲烷(5.0 mL × 3)萃取。合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 54-6。MS-ESI [M+H] +，計算值262，實測值262。
(6) 向化合物 E(488 mg, 1.53 mmol)， 54-6(400 mg, 1.53 mmol)、碳酸銫(997 mg, 3.06 mmol)和(2-二環己基膦基-2`,6`-二異丙氧基-1,1`-聯苯)[2-(2`-胺基-1,1`-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸(256 mg, 306 μmol)的混合物中加入二氧六環(4.0 mL)，在氮氣保護，60℃攪拌6小時。向反應液中加入水(40.0 mL)，乙酸乙酯(20.0 mL × 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(20.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：0至50：1)分離得到化合物 54-7。MS-ESI [M+H] +，計算值544，實測值544。
(7) 將化合物 54-7(600 mg, 1.10 mmol)溶於四氫呋喃(10.0 mL)和水(2.5 mL)，加入一水合氫氧化鋰(463 mg, 11.0 mmol)，35℃反應12小時。向反應液中加入水(15.0 mL)、甲基叔丁基醚(10.0 mL)萃取。水相用1 mol/L鹽酸溶液調節pH至7-8，乙酸乙酯(15.0 mL × 2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 54-8。MS-ESI [M+H] +，計算值516，實測值516。
(8) 向化合物 54-8(500 mg, 970 μmol)和化合物 B-4(261 mg, 970 μmol)的二氯甲烷(7.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(627 mg, 4.85 mmol, 845 μL)和50%丙基磷酸酐(926 mg, 1.45 mmol, 865 μL)。反應液於25℃反應12小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用二氯甲烷(20.0 mL)萃取。有機相依次用水(10.0 mL)和飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100：0至50：1)分離得到化合物 54-9。MS-ESI [M+H] +，計算值730，實測值730。
(9) 向化合物 54-9(460 mg, 630.38 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入三氟甲基磺酸(4.53 mmol, 0.4 mL)，在25℃下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮。所得殘留物溶於二氯甲烷(30.0 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至8-9，依次用水(10.0 mL × 2)和飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，加壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Boston Green ODS, 150 mm × 30 mm 5 μm, A:水(10 mmol/L 碳酸氫銨); B:甲醇, 20%-80%: 35分鐘)分離得到化合物 54。MS-ESI [M+H] +，計算值610，實測值610。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.14-7.31 (m, 5H), 3.81-4.07 (m, 5H), 3.65 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.56 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 2.67-2.81 (m, 3H), 2.46 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.87-2.04 (m, 2H), 1.61-1.86 (m, 2H)。 實施例 55 化合物 55 的合成
Figure 02_image548
(1) 將化合物 14-1(4.00 g, 16.3 mmol)、三苯基膦(4.71 g, 17.9 mmol)和 55-1(2.33 g, 17.9 mmol)的四氫呋喃(60.0 mL)溶液冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(3.30 g, 16.3 mmol, 3.17 mL)，於25℃反應12小時。反應液用乙酸乙酯(20.0 mL)稀釋，飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 55-2。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值258，實測值258。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.41-6.52 (m, 1H), 6.32 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.41-4.59 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.72-3.77 (m, 4H), 2.44-2.54 (m, 2H), 1.44-1.50 (m, 9H)。
(2) 將化合物 55-2(2.00 g, 5.60 mmol)溶於四氫呋喃(20.0 mL)，冷卻至0℃，加入四氫鋁鋰(234 mg, 6.16 mmol)。反應液於0℃下反應1小時。向反應液中加入水(0.3 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.3 mL)、水(0.9 mL)和硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾，濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 55-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值274，實測值274。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.46 (tt, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 2H), 4.75-4.86 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.62 (br t, J= 13.2 Hz, 2H), 2.36-2.45 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
(3) 將化合物 55-3(1.50 g, 4.55 mmol)溶於二氯甲烷(25.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(2.32 g, 5.47 mmol)。反應液在25℃反應6小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉(20.0 mL)，攪拌10分鐘，乙酸乙酯(20.0 mL × 2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1) 分離得到化合物 55-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.58-9.69 (m, 1H), 6.46 (br t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.30-6.37 (m, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.18-4.38 (m, 1H), 3.68-3.90 (m, 2H), 2.37-2.52 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 9H)。
(4) 向化合物 55-4 (1.21 g, 3.70 mmol)的二氯甲烷(18.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(1.55 g, 4.44 mmol)，25℃下反應12小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 55-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值298，實測值298。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.94 (br dd, J= 15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.44 (tt, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.33-6.39 (m, 2H), 5.80-5.95 (m, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.46-4.69 (m, 1H), 4.22 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.67-3.84 (m, 2H), 2.43 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.31 (br t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(5) 向化合物 55-5(1.20 g, 3.02 mmol)的四氫呋喃(12.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(1.20 g)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 55-6。MS-ESI [M+H] +，計算值400，實測值400。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.35-6.48 (m, 3H), 4.82 (tt, J= 5.6, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (qd, J= 7.2, 2.4 Hz, 2H), 3.83-4.06 (m, 2H), 3.53 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.27-2.39 (m, 3H), 2.04 (br s, 1H), 1.77-1.95 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 9H), 1.23-1.28 (m, 3H)。
(6) 向化合物 55-6(1.20 g, 3.00 mmol)的二氯甲烷(9.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(4.62 g, 40.5 mmol, 3.0mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物 55-7。MS-ESI [M+H] +，計算值300，實測值300。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.46-6.50 (m, 1H), 6.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.45-3.51 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 3H), 2.37 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.26-1.28 (m, 3H)
(7) 向化合物 E(575 mg, 1.80 mmol)和 55-7(450 mg, 1.50 mmol)的甲苯(9.0 mL)溶液中加入碳酸銫(187 mg, 301 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(125 mg, 200 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(138 mg, 150 μmol)，在氮氣保護，80℃攪拌6小時。反應液用乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 55-8。MS-ESI [M+H] +，計算值582，實測值582。
(8) 將化合物 55-8(100 mg, 172 μmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)和水(1.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(72.2 mg, 1.72 mmol)，25℃反應12小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH至5，乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 55-9。MS-ESI [M+H] +，計算值554，實測值554。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.51-7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.46-6.51 (m, 1H), 6.42 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 2H), 5.09-5.23 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.74 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 2H)。
(9) 向化合物 55-9(70.0 mg, 126 μmol)和 B-4(35.2 mg, 152 μmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(81.7 mg, 632 μmol, 110 μL)和50%丙基磷酸酐(241 mg, 379 μmol, 226 μL)，於25℃反應5小時。反應液用乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，飽和食鹽水(10.0mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 55-10。MS-ESI [M+H] +，計算值768，實測值768。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.53 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.38-6.45 (m, 3H), 5.16 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.92 (br s, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (br d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.49 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 1H), 2.12-2.16 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.29 (br d, J= 1.6 Hz, 1H)。
(10) 將化合物 55-10(80.0 mg, 104 μmol)溶於三氟乙酸(5.0 mL)，在70℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH＞8，乙酸乙酯(10.0 mL × 2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 55%-85%: 8分鐘)分離得到化合物 55的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值648，實測值648。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ12.6 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 6.75-6.83 (m, 3H), 5.17 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.99 (br t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.82 (br dd, J= 12.4, 6.0 Hz, 4H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 5H), 2.32-2.44 (m, 3H), 2.11 (br d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 1H)。 實施例 56 化合物 56 的合成
Figure 02_image550
(1) 將化合物 13-1(3.00 g, 12.2 mmol)，三苯基膦(3.53 g, 13.5 mmol)和 56-1(1.51 g, 13.5 mmol, 1.25 mL)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(2.72 g, 13.5 mmol, 2.62 mL)，於25℃反應12小時。反應液用乙酸乙酯(30.0 mL)稀釋，飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 56-2。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值240，實測值240。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.01-7.14 (m, 2H), 6.89-7.01 (m, 2H), 4.91 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.44-4.59 (m, 1H), 3.73-3.87 (m, 5H), 2.50-2.65 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 1.41-1.47 (m, 9H)。
(2) 將化合物 56-2(1.69 g, 4.98 mmol)溶於四氫呋喃(20.0 mL)，冷卻至0℃，加入四氫鋁鋰(2.21 g, 5.48 mmol)。反應液於0℃下反應1小時。向反應液中加入水(0.25 mL)，15%氫氧化鈉溶液(0.25 mL)，水(0.75 mL)和硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾，濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 56-3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.02-7.13 (m, 2H), 6.90-7.02 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 3.73-3.88 (m, 2H), 3.60 (dd, J= 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.34 (ddt, J= 13.6, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 1.75-1.91 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
(3) 將化合物 56-3(1.03 g, 3.46 mmol)溶於二氯甲烷(15.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(1.62 g, 3.81 mmol, 1.18 mL)。反應液在25℃反應3小時。向反應液中加入二氯甲烷(10.0 mL)和飽和亞硫酸鈉(20.0 mL)，攪拌10分鐘，二氯甲烷(30.0 mL × 2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 56-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.44-9.64 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 2H), 6.90-7.02 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.30-4.54 (m, 1H), 3.75-3.97 (m, 1H), 3.67 (dd, J= 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.31-2.49 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 9H)。
(4) 向化合物 56-4(700 mg, 2.26 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(946 mg, 2.72 mmol)，25℃下反應12小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 56-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值280，實測值280。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.02-7.15 (m, 2H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 5.92 (br d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.56-4.76 (m, 1H), 4.21 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.74-3.96 (m, 1H), 3.59 (dd, J= 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.48 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28-1.32 (m, 3H)。
(5) 向化合物 56-5(1.00 g, 2.64 mmol)的四氫呋喃(12.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(0.5 g)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 56-6。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值282，實測值282。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.03-7.11 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.09-4.19 (m, 3H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.45 (br dd, J= 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.28-2.38 (m, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (t, J= 6.4 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 56-6(800 mg, 2.10 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol, 2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7，乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 56-7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.05-7.15 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 2H), 4.00 (br dd, J= 13.2, 5.6 Hz, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.58 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 1.44 (s, 1H), 1.21-1.29 (m, 3H)。
(7) 向化合物 E(408 mg, 1.28 mmol)和 56-7(300 mg, 1.07 mmol)的甲苯(6.0 mL)溶液中加入碳酸銫(695 mg, 2.13 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(133 mg, 213 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(97.7 mg, 107 μmol)，在氮氣保護，80℃攪拌6小時。反應液用乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 56-8。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。
(8) 將化合物 56-8(100 mg, 177 μmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)和水(1.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(74.5 mg, 1.77 mmol)，25℃反應12小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH至5，乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，飽和食鹽水(10.0mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 56-9。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.27 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), 4.13 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 2.37 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.46-1.48 (m, 1H)。
(9) 向化合物 56-9(70.0 mg, 131 μmol)和 B-4(36.4 mg, 157 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(84.5 mg, 654 μmol, 114 μL)和50%丙基磷酸酐(125 mg, 392 μmol, 117 μL)，於25℃反應5小時。反應液用二氯甲烷(10.0 mL)稀釋，依次用水(5.0 mL × 2)和飽和食鹽水(5.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 56-10。MS-ESI [M+H] +，計算值750，實測值750。
(10) 將化合物 56-10(30.0 mg, 40.0 μmol)溶於三氟乙酸(3.0 mL)，在70℃下攪拌4小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm, A: 水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 55%-85%: 8分鐘)分離得到化合物 56的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值630，實測值630。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ12.62 (br s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 6.94-6.99 (m, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.10 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.79-3.88 (m, 5H), 3.56 (br d, J= 3.6 Hz, 5H), 2.42 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.00 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.56-1.65 (m, 1H)。 實施例 57 化合物 57 的合成
Figure 02_image552
(1) 將化合物 14-1(3.00 g, 12.2 mmol)，三苯基膦(3.53 g, 13.5 mmol)和 57-1 (1.51 g, 13.5 mmol, 1.25 mL)的四氫呋喃(80.0 mL)溶液冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(2.47 g, 12.2 mmol, 2.38 mL)，於25℃反應12小時。向反應液加水(50.0 mL)，乙酸乙酯(400.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)分離得到化合物 57-2。MS-ESI [M-O tBu+H] +，計算值284，實測值284。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.93-7.03 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 2H), 4.84 (br dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 4.40-4.59 (m, 1H), 3.63-3.79 (m, 5H), 2.37-2.50 (m, 2H), 1.43-1.49 (m, 9H)。
(2) 將化合物 57-2(2.00 g, 5.89 mmol)溶於四氫呋喃(20.0 mL)，冷卻至0℃，加入四氫鋁鋰(447 mg, 11.8 mmol)。反應液於0℃下反應1小時。向反應液中加入水(0.5 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.5 mL)、水(1.5 mL)和硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾，濃縮得到化合物 57-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值256，實測值256。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.95-7.03 (m, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.90 (br dd, J= 10.8, 8.0 Hz, 1H), 3.56-3.75 (m, 3H), 2.36 (ddd, J= 14.4, 9.2, 5.2 Hz, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.49 (s, 9H)。
(3) 將化合物 57-3(1.65 g, 5.30 mmol)溶於二氯甲烷(18.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(2.70 g, 6.36 mmol)。反應液在25℃反應12小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉(80.0 mL)，攪拌10分鐘，二氯甲烷(300 mL)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至78：22)分離得到化合物 57-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值254，實測值254。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.62-9.71 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.72-6.81 (m, 2H), 4.84 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 4.15-4.36 (m, 1H), 3.87 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 2.26-2.48 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 9H)。
(4) 向化合物 57-4(1.56 g, 5.04 mmol)的二氯甲烷(12.0 mL)溶液中加入化合物 26-4(2.11 g, 6.05 mmol)，25℃下反應12小時。將反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 57-5。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值280，實測值280。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.92-7.06 (m, 3H), 6.74-6.86 (m, 2H), 5.80-5.97 (m, 1H), 4.82-4.94 (m, 1H), 4.44-4.71 (m, 1H), 4.22 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.60-3.84 (m, 2H), 2.41 (br s, 1H), 2.16 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.27-1.35 (m, 3H)。
(5) 向化合物 57-5(1.58 g, 4.16 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(0.20 g)，反應液在氫氣氛圍(15 psi) 25℃下攪拌1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 57-6。MS-ESI [M+H] +，計算值382，實測值382。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.98 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.77-6.84 (m, 2H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.73-4.04 (m, 2H), 3.53 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.17-2.40 (m, 4H), 1.88-2.05 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 57-6(1.50 g, 3.93 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(7.70 g, 67.5 mmol, 5.0 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液用飽和碳酸鈉溶液調節pH至＞7，二氯甲烷(200.0 mL)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 57-7。MS-ESI [M+H] +，計算值282，實測值282。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.98-7.08 (m, 2H), 6.77-6.90 (m, 2H), 5.01 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 2H), 4.04 (br dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 3H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(7) 向化合物 E(1.70 g, 5.33 mmol)和 57-7(1.00 g, 3.55 mmol)的甲苯(20.0 mL)溶液中加入碳酸銫(326 mg, 355 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(443 mg, 711 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(326 mg, 355 μmol)，在氮氣保護下80℃攪拌5小時。反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至4：1)分離得到化合物 57-8。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.72-7.90 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 6.83-6.87 (m,3H), 5.09-5.21 (m, 2H), 4.97 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.75 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.08-2.22 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 1H), 1.24-1.28 (m, 3H)。
(8) 將化合物 57-8(490 mg, 870 μmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)和水(1.0mL)，加入一水合氫氧化鋰(292 mg, 6.96 mmol)，25℃反應12小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH＜7，二氯甲烷(100.0 mL)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 57-9。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。
(9) 向化合物 57-9(350 mg, 654 μmol)和 B-4(182 mg, 784 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(422 mg, 3.27 mmol, 569 μL)和50%丙基磷酸酐(624 mg, 1.96 mmol, 583 μL)，於25℃反應4小時。反應液用水(20.0 mL)稀釋，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至7：3)分離得到化合物 57-10。MS-ESI [M+H] +，計算值750，實測值750。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.53 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.81-6.87 (m, 4H), 5.10-5.21 (m, 2H), 4.98 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.88-3.94 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (br s, 4H), 3.45-3.51 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.20 (br d, J= 14.4 Hz, 2H), 2.02 (br d, J= 2.4 Hz, 1H)。
(10) 將化合物 57-10(200 mg, 267 μmol)溶於三氟乙酸(3.0 mL)，在70℃下攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，用飽和碳酸鈉調節pH＞7，二氯甲烷(50.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 60%-90%: 10分鐘)分離得到化合物 57的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值630，實測值630。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 5.07-5.10 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.67 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H)。 實施例 58 化合物 58 的合成
Figure 02_image554
(1) 0℃向化合物 58-1(5.66 g, 23.0 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入化合物 58-2(3.00 g, 23.0 mmol)、三苯基膦(18.1 g, 69.1 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(4.66 g, 23.0 mmol, 4.48 mL)，反應液在25℃攪拌12小時，加入乙酸乙酯(400 mL)，加入水(50.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至10：1)分離得到化合物 58-3。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值258，實測值258。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.06 (qd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), 6.59-6.67 (m, 1H), 6.47-6.54 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.56 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 0.5H), 4.43 (dd, J= 7.6, 4.0 Hz, 0.5H), 3.66-3.81 (m, 5H), 2.40-2.52 (m, 2H), 1.43-1.50 (m, 9H)。
(2) 0℃向化合物 58-3(8.00 g, 22.4 mmol)的四氫呋喃(40.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(1.70 g, 44.7 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(1.0 mL)，加入15%氫氧化鈉(1.0 mL)，水(3.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 58-4。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值230，實測值230。
(3) 向化合物 58-4(3.50 g, 10.6 mmol)的二氯甲烷(70.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(4.51 g, 10.6 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(80.0 mL)，用二氯甲烷(30.0 mL)稀釋，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)得到化合物 58-5。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值272，實測值272。
(4) 向化合物 58-5(1.15 g, 3.51 mmol)的二氯甲烷(12.0 mL)溶液中加入化合物 58-6(1.47 g, 4.22 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至7：1)得到化合物 58-7。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值298，實測值298。
(5) 向化合物 58-7(1.14 g, 2.87 mmol)的四氫呋喃(11.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(1.14 g)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌1小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 58-8。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值300，實測值300。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.06 (q, J= 9.2 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J= 11.6, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.71-3.90 (m, 1H), 3.51 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.32 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.25-2.29 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H), 2.00 (br d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (s, 3H)。
(6) 向化合物 58-8(900 mg, 2.25 mmol)的二氯甲烷(12.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(4.86 g, 42.6 mmol, 3.16 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相加入碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(200 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 58-9。MS-ESI [M+H] +，計算值300，實測值300。
(7) 向化合物 58-9(447 mg, 1.40 mmol)的甲苯(7.0 mL)溶液中加入化合物 E(210 mg, 661 μmol)、碳酸銫(761 mg, 2.34 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(145 mg, 233 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(107 mg, 116 3 μmol)反應液在氮氣保護下80℃攪拌10小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)分離得到化合物 58-10。MS-ESI [M+H] +，計算值582，實測值582。
(8) 向化合物 58-10(188 mg, 323 μmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入水(2.0 mL)和一水合氫氧化鋰(135 mg, 3.23 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 58-11。MS-ESI [M+H] +，計算值554，實測值554。
(9) 向化合物 58-11(85.5 mg, 368 μmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(170 mg, 307 μmol)二異丙基乙胺(119 mg, 921 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(586 mg, 921 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。反應液加入水(30.0 mL)，二氯甲烷(150 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 58-12。
(10) 將化合物 58-12(64.0 mg, 83.3 μmol)溶於三氟乙酸(10.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌2小時。過濾，減壓濃縮，用碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm × 5 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 52%-82%: 15分鐘)分離得到化合物 58的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +,計算值648，實測值648。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.14-7.24 (m, 1H), 6.92 (ddd, J= 12.4, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 6.72-6.78 (m, 1H), 5.09 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.92 (dt, J= 10.0, 5.2 Hz, 4H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.67 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.51 (td, J= 7.2, 3.6 Hz, 2H), 2.41 (ddd, J= 14.0, 8.4, 5.6 Hz, 1H), 2.24 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H)。 實施例 59 化合物 59 的合成
Figure 02_image556
(1) 0℃向化合物 59-1(5.0 g, 20.4 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入化合物 59-2(2.65 g, 20.4 mmol)、三苯基膦(8.02 g, 30.6 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(4.12 g, 20.4 mmol)，反應液在25℃攪拌12小時，加入乙酸乙酯(20.0 mL × 3)，水(20.0 mL)萃取，飽和食鹽水(20.0 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5：1)分離得到化合物 59-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值302，實測值302。
(2) 0℃向化合物 59-3(2.5 g, 7.0 mmol)的四氫呋喃(25.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(531 mg, 14.0 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(1.0 mL)，加入15%氫氧化鈉(1.0 mL)，水(3.0 mL)，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=3：1)分離得到化合物 59-4。MS-ESI [M+H] +，計算值330，實測值330。
(3) 向化合物 59-4(2.3 g, 6.98 mmol)的二氯甲烷(60.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(3.55 g, 8.38 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入水(30.0 mL)，用二氯甲烷(30.0 mL × 2)萃取，飽和氯化鈉(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 59-5。MS-ESI [M+H] +，計算值272，實測值272。
(4) 向化合物 59-5(2.7 g, 8.25 mmol)的二氯甲烷(30.0 mL)溶液中加入化合物 59-6(3.45 g, 9.90 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至6：1)得到化合物 59-7。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值298，實測值298。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.04 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.75-6.82 (m, 1H), 5.87 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.91 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.43-4.65 (m, 1H), 4.21 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.62-3.81 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 1H), 2.20 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.44 (br s, 9H), 1.24-1.34 (m, 3H)。
(5) 向化合物 59-7(2.81 g, 7.07 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入鈀/碳(500 mg, 7.07 mmol)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌2小時。過濾，反應液減壓濃縮，得到化合物 59-8。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值300，實測值300。
(6) 向化合物 59-8(2.60 g, 6.51 mmol)的二氯甲烷(18.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(8.93 g, 78.3 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液碳酸氫鈉調節pH等於9，加入水(10.0 mL)，用二氯甲烷(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 59-9。MS-ESI [M+H] +，計算值300，實測值300。
(7) 向化合物 59-9(60.0 mg, 200 μmol)的甲苯(3.0 mL)溶液中加入化合物 E(76.6 mg, 240 μmol)、碳酸銫(130 mg, 400 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(24.9 mg, 40.1 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(18.4 mg, 20.1 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液中加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 59-10。MS-ESI [M+H] +，計算值582，實測值582。
(8) 向化合物 59-10(83.0 mg, 142 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(34.1 mg, 1.43 mmol)，反應液氮氣保護下35℃攪拌12小時。向反應液中加入檸檬酸水溶液(1 mol/L)調節pH值5-6，加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(30.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 59-11。MS-ESI [M+H] +，計算值554，實測值554。
(9) 向化合物 59-11(120 mg, 216 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(60.4 mg, 260 μmol)、二異丙基乙胺(140 mg, 1.08 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(344 mg, 650 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入水(10.0 mL)、二氯甲烷(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 59-12。MS-ESI [M+H] +，計算值768，實測值768。
(10) 將化合物 59-12(37.0 mg, 48.2 μmol)溶於三氟乙酸(3.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌2小時。過濾，減壓濃縮，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(C18, 100 mm × 30 mm × 5 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 53%-83%: 8分鐘)分離得到化合物 59的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值648，實測值648。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.16 (td, J= 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J= 11.2, 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.15 (td, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.93 (dt, J= 11.6, 5.6 Hz, 4H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.58-3.71 (m, 4H), 2.36-2.62 (m, 3H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.01-2.22 (m, 2H)。 實施例 60 化合物 60 的合成
Figure 02_image558
(1) 0℃向化合物 60-1(3.98 g, 16.2 mmol)的四氫呋喃(40.0 mL)溶液中加入化合物 60-2(2.00 g, 15.6 mmol)、三苯基膦(4.49 g, 17.1 mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.71 g, 15.6 mmol)，反應液在25℃攪拌12小時，加入乙酸乙酯(20.0 mL)，加入水(20.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至5：1)分離得到化合物 60-3。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值256，實測值256。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.16-7.23 (m, 1H), 6.96 (br t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.68 (br dd, J= 7.6, 2.8 Hz, 1H), 4.88 (dt, J= 4.4, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 0.5H), 4.44 (dd, J= 8.4, 3.6 Hz, 0.5H), 3.64-3.83 (m, 5H), 2.32-2.55 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 9H)。
(2) 0℃向化合物 60-3(3.85 g, 10.8 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(821 mg, 21.6 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(0.8 mL)，加入15%氫氧化鈉(0.8 mL)、水(2.4 mL)，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 60-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值272，實測值272。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.86 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J= 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.11-4.23 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 1H), 3.55-3.78 (m, 3H), 2.39 (ddd, J= 14.4, 9.2, 5.2 Hz, 1H), 1.88-2.08 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
(3) 向化合物 60-4(3.02 g, 9.21 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(3.91 g, 9.21 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入硫代硫酸鈉(10.0 mL)，用二氯甲烷(20.0 mL)、水(30.0 mL)萃取，飽和氯化鈉(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 60-5。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值270，實測值270。
(4) 向化合物 60-5(2.90 g, 8.90 mmol)的二氯甲烷(30.0 mL)溶液中加入化合物 60-6(3.72 g, 10.6 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法得到化合物 60-7。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值296，實測值296。
(5) 向化合物 60-7(1.80 g, 4.55 mmol)的甲醇(10.0 mL)溶液中加入三(三苯基膦)合氯化銠(900 mg, 972 μmol)，反應液在氫氣氛圍65℃下攪拌4小時。過濾，反應液減壓濃縮，得到化合物 60-8。MS-ESI [M+H] +，計算值398，實測值398。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.17-7.24 (m, 1H), 6.95 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.86 (br t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.66-4.28 (m, 4H), 3.53 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.13-2.41 (m, 4H), 1.86-2.07 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(6) 向化合物 60-8(2.00 g, 5.03 mmol)的二氯甲烷(30.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(573 mg, 5.03 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液碳酸氫鈉(30.0 mL)，加入水(10.0 mL)，用二氯甲烷(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 60-9。MS-ESI [M+H] +，計算值298，實測值298。
(7) 向化合物 60-9(1.00 g, 3.36 mmol)的甲苯(10.0 mL)溶液中加入化合物 E(1.28 g, 4.03 mmol)、碳酸銫(2.19 g, 6.72 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(418 mg, 671 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(307 mg, 335 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌12小時。反應液中加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 60-10。MS-ESI [M+H] +，計算值580，實測值580。
(8) 向化合物 60-10(790 mg, 1.36mmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入水(2.0 mL)和一水合氫氧化鋰(326 mg, 13.6 mmol)，反應液氮氣保護下35℃攪拌12小時。向反應液中加入檸檬酸水溶液(1 mol/L)調節pH值5-6，加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(30.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 60-11。MS-ESI [M+H] +，計算值552，實測值552。
(9) 向化合物 60-11(603 mg, 1.09 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(304 mg, 1.31 mmol)、二異丙基乙胺(706 mg, 5.46 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(1.74 g, 3.28 mmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌2小時。反應液加入水(10.0 mL)、二氯甲烷(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 60-12。MS-ESI [M+H] +，計算值766，實測值766。
(10) 將化合物 60-12(280 mg, 366 μmol)溶於三氟乙酸(5.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌3小時。過濾，減壓濃縮，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(C18, 100 mm × 30 mm × 5 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 57%-87%: 8分鐘)分離得到化合物 60的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值646，實測值646。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.59 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.27 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86-7.01 (m, 3H), 5.14 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 2.37-2.53 (m, 3H), 2.24 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 1H) 實施例 61 化合物 61 的合成
Figure 02_image560
(1) 0℃向化合物 61-1(3.0 g, 12.2 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入化合物 61-2(1.73 g, 13.4 mmol)、三苯基膦(3.53 g, 13.4 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(2.47 g, 12.4 mmol)，反應液在25℃攪拌12小時，加入乙酸乙酯(1000 mL)，加入水(500 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 61-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值300，實測值300。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.23 (br dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 2H), 6.74 (br dd, J= 8.8, 3.6 Hz, 2H), 4.99 (dt, J= 12.4, 6.4 Hz, 2H), 4.86 (br dd, J= 4.4, 2.8 Hz, 1H), 4.36-4.62 (m, 1H), 3.72-3.74 (m, 3H), 2.40-2.51 (m, 2H), 1.46 (d, J= 18.4 Hz, 9H)。
(2) 0℃向化合物 61-3(2.1 g, 5.90 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(264 mg, 6.49 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(1.0 mL)，加入15%氫氧化鈉(1.0 mL)，水(3.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 61-4。MS-ESI [M+H] +，計算值328，實測值328。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.22-7.27 (m, 2H), 6.76-6.82 (m, 2H), 4.76-4.87 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 3.89 (br dd, J= 10.8, 8.0 Hz, 1H), 3.57-3.78 (m, 3H), 2.93 (br s, 1H), 2.37 (ddd, J= 14.4, 9.2, 5.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)。
(3) 向化合物 61-4(1.9 g, 5.80 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(2.70 g, 6.38 mmol)，反應液在25℃下攪拌3小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(50.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL × 2)萃取，碳酸氫鈉(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)得到化合物 61-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.61-9.69 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.71-6.77 (m, 2H), 4.87 (br s, 1H), 4.15-4.36 (m, 1H), 3.61-3.91 (m, 2H), 2.26-2.50 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 9H)。
(4) 向化合物 61-5(1.20 g, 3.68 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液中加入化合物 61-6(1.54 g, 4.42 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)得到化合物 61-7。MS-ESI [M+H] +，計算值296，實測值296。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.24 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 5.77-5.97 (m, 1H), 4.90 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.42-4.70 (m, 1H), 4.11-4.29 (m, 2H), 3.61-3.84 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 1H), 2.15 (br d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.44 (br s, 9H), 1.30 (br t, J= 6.8 Hz, 3H)。
(5) 向化合物 61-7(600 mg, 1.52 mmol)的乙醇(8.0 mL)溶液中加入三(三苯基膦)合氯化銠(60.0 mg, 64.8 μmol)，反應液在氫氣氛圍65℃下攪拌4小時。過濾，反應液減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)得到化合物 61-8。MS-ESI [M+H] +，計算值398，實測值398。
(6) 向化合物 61-8(330 mg, 829 μmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。反應液碳酸氫鈉調節pH大於8，加入水(20.0 mL)，用二氯甲烷(30.0 mL × 2)萃取，飽和食鹽水(30.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 61-9。MS-ESI [M+H] +，計算值298，實測值298。
(7) 向化合物 61-9(250 mg, 839 μmol)的甲苯(5.0 mL)溶液中加入化合物 E(321 mg, 1.01 mmol)、碳酸銫(820 mg, 2.52 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(104 mg, 167 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(76.8 mg, 83.9 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌3小時。反應液中加入水(10.0 mL)，用乙酸乙酯(20.0 mL × 2)萃取，飽和食鹽水(10.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物 61-10。MS-ESI [M+H] +，計算值580，實測值580。
(8) 向化合物 61-10(50.0 mg, 86.2 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入水(1.0 mL)和一水合氫氧化鋰(21.7 mg, 517 μmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌6小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，加入水(20.0 mL)，用二氯甲烷(30.0 mL × 2)萃取，飽和食鹽水(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 61-11。MS-ESI [M+H] +，計算值552，實測值552。
(9) 向化合物 61-11(20.0 mg, 36.2 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(16.8 mg, 72.4 μmol)、二異丙基乙胺(23.4 mg, 181 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(92.2 mg, 144 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入水(10.0 mL)、二氯甲烷(20.0 mL × 2)萃取，飽和食鹽水(10.0 mL )洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 61-12。MS-ESI [M+H] +，計算值766，實測值766。
(10) 將化合物 61-12(25.0 mg, 32.6 μmol)溶於三氟乙酸(3.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌3小時。過濾，減壓濃縮，用碳酸鈉調節pH大於8，用乙酸乙酯(10.0 mL × 2)萃取，飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 55%-85%: 10分鐘)分離得到化合物 61的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值646，實測值646。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 2H), 5.11 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 4H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.66 (br t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.50 (td, J= 7.2, 2.8 Hz, 2H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.25 (br d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H)。 實施例 62 化合物 62 的合成
Figure 02_image562
(1) 0℃向化合物 62-1(3.00 g, 12.2 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入化合物 62-2(1.65 g, 14.7 mmol, 1.35 mL)、三苯基膦(3.53 g, 13.5 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(2.47 g, 12.2 mmol, 2.38 mL)，反應液在25℃攪拌12小時，加入乙酸乙酯(400 mL)，加入水(50.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 62-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值284，實測值284。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.12-7.20 (m, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 6.48-6.52 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 5H), 2.32-2.44 (m, 2H), 1.20-1.42 (m, 9H)。
(2) 0℃化合物 62-3(2.50 g, 7.37 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(336 mg, 8.85 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(1.0 mL)，加入15%氫氧化鈉(1.0 mL)、水(3.0 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，分離得到化合物 62-4。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值256，實測值256。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.20-7.26 (m, 1H), 6.61-6.71 (m, 2H), 6.54-6.59 (m, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 3.82-3.98 (m, 1H), 3.59-3.79 (m, 3H), 2.31-2.46 (m, 1H), 1.89-2.12 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
(3) 向化合物 62-4(1.00 g, 3.21 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(1.63 g, 3.85 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(80.0 mL)，用二氯甲烷(30.0 mL)稀釋，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)得到化合物 62-5。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值254，實測值254。
(4) 向化合物 62-5(970 mg, 3.14 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入化合物 62-6(1.31 g, 3.76 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)得到化合物 62-7。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值280，實測值280。
(5) 向化合物 62-7(1.07 g, 2.82 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(400 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌1小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 62-8。MS-ESI [M+H] +，計算值382，實測值382。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.18-7.26 (m, 1H), 6.55-6.68 (m, 3H), 4.82-4.86 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.72-4.05 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 1H), 2.13-2.39 (m, 4H), 1.82-2.08 (m, 2H), 1.43-1.50 (m, 9H), 1.22-1.26 (m, 3H)。
(6) 向化合物 62-8(500 mg, 1.31 mmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.51 mmol, 1.00 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。有機相加入碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(200 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 62-9。MS-ESI [M+H] +，計算值282，實測值282。
(7) 向化合物 62-9(400 mg, 1.42 mmol)的甲苯(10.0 mL)溶液中加入化合物 E(543 mg, 1.71 mmol)、碳酸銫(926 mg, 2.84 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(177 mg, 284 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(130 mg, 142 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌10小時。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 62-10。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。
(8) 向化合物 62-10(130 mg, 230 μmol)的四氫呋喃(6.0 mL)溶液中加入水(2.0 mL)和一水合氫氧化鋰(29.0 mg, 692 mmol)，反應液氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，二氯甲烷(100 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 62-11。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。
(9) 向化合物 62-11(160 mg, 298 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(83.2 mg, 358 μmol)、二異丙基乙胺(115 mg, 896 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(570 mg, 896 μmol, 50%純度乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌4小時。反應液加入水(30.0 mL)、二氯甲烷(150 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 62-12。MS-ESI [M+H] +，計算值750，實測值750。
(10) 將化合物 62-12(70 mg, 93.4 μmol)溶於三氟乙酸(5.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌2小時。過濾，減壓濃縮，用碳酸鈉調節pH大於7，用二氯甲烷(50.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸)；B:乙腈, 52%-82%: 15分鐘)分離得到化合物 62的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值630，實測值630。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.11-7.49 (m, 2H), 6.67-6.80 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 4H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 3H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H)。 實施例 63 化合物 63 的合成
Figure 02_image564
(1) 0℃向化合物 63-1(7.0 g, 28.5 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液中加入化合物 63-2(3.02 g, 31.3 mmol)、三苯基膦(8.23 g, 31.3 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(6.35 g, 36.4 mmol)，反應液在25℃攪拌4小時，加入乙酸乙酯(100 mL)，加入水(125 mL)，加入飽和食鹽水(150 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物 63-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值268，實測值268。
(2) 0℃向化合物 63-3(5.0 g, 15.4 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(645 mg, 17.0 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時，0℃加入水(0.7 mL)，加入15% 氫氧化鈉(0.7 mL)、水(3.5 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=5：1)分離得到化合物 63-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.89 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.79 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 2.33 (dd, J= 13.2, 7.2 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.45-1.48 (m, 9H)。
(3) 向化合物 63-4(1.0 g, 3.55 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(1.81 g, 4.27 mmol)，反應液在25℃下攪拌3小時。過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(四氫呋喃/乙酸乙酯=1：1)得到化合物 63-5。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.47-9.64 (m, 1H), 8.85-8.92 (m, 1H), 8.35-8.41 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.28-4.50 (m, 1H), 3.73-3.97 (m, 2H), 2.35-2.51 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.44-1.47 (m, 9H)。
(4) 向化合物氫化鈉(122 mg, 3.07 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入化合物 63-6(550 mg, 2.45 mmol)，反應液在0℃下攪拌0.5小時。再加入化合物 63-5(600 mg, 2.05 mmol)，反應液在0℃下攪拌0.5小時。反應液加入冰水(20.0 mL)，加入乙酸乙酯(30.0 mL)，加入水(30.0 mL)，萃取，加入飽和食鹽水(30.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(四氫呋喃/乙酸乙酯=1：1)得到化合物 63-7。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.84-8.96 (m, 1H), 8.31-8.47 (m, 2H), 6.83 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.82-5.02 (m, 1H), 4.48-4.79 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 3.70-3.98 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 9H), 1.23-1.31 (m, 3H)。
(5) 向化合物 63-7(370 mg, 1.02 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(100 mg)，反應液在氫氣氛圍25℃下攪拌6小時。過濾，反應液減壓濃縮，分離得到化合物 63-8。MS-ESI [M-Boc+H] +，計算值266，實測值266。
(6) 向化合物 63-8(250 mg, 684 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.93 g, 16.8 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。有機相加入碳酸氫鈉調節pH大於7，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L碳酸氫銨)；B:乙腈, 0%-30%: 10分鐘)分離得到化合物 63-9。MS-ESI [M+H] +，計算值266，實測值266。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.82-8.92 (m, 1H), 8.37 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.07-4.19 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.15-3.29 (m, 1H), 2.78 (dt, J= 16.8, 10.0 Hz, 1H), 2.35-2.49 (m, 3H), 2.21 (dd, J= 14.0, 6.2 Hz, 1H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.22-1.30 (m, 3H)。
(7) 向化合物 63-9(30.0 mg, 113 μmol)的甲苯(3.0 mL)溶液中加入化合物 E(36.0 mg, 113 μmol)、碳酸銫(92.1 mg, 282 μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(14.0 mg, 22.6 μmol)和三(二亞芐基丙酮)鈀(10.3 mg, 11.3 μmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌6小時。反應液加入水(15.0 mL)，用乙酸乙酯(5.00 mL)萃取，合併有機相，加入飽和食鹽水(15.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物 63-10。MS-ESI [M+H] +，計算值548，實測值548。
(8) 向化合物 63-10(20.0 mg, 36.5 μmol)的四氫呋喃(1.50 mL)溶液中加入水(0.50 mL)和一水合氫氧化鋰(15.3 mg, 365 μmol)，反應液氮氣保護下30℃攪拌12小時。向反應液中加入鹽酸水溶液(1 mol/L)調節pH值小於7，乙酸乙酯(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 63-11。
(9) 向化合物 63-11(18.0 mg, 34.6 μmol)的二氯甲烷(2.00 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(10.4 mg, 45.0 μmol)二異丙基乙胺(13.4 mg, 103 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(66.1 mg, 103 μmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌1小時。反應液加入水(5.00 mL)、二氯甲烷(3.00 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)分離得到化合物 63-12。MS-ESI [M+H] +，計算值734，實測值734。
(10) 將化合物 63-12(10.0 mg, 13.6 μmol)溶於三氟乙酸(1.0 mL)溶液中，反應液在70℃下攪拌4小時。加入飽和碳酸氫鈉調節pH大於7，粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm 水(10 mmol/L 碳酸氫銨)；B:乙腈, 23%-53%: 10分鐘)分離得到化合物 63。MS-ESI [M+H] +，計算值614，實測值614。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.53 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 4.23 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.88-4.00 (m, 6H), 3.78 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.62-3.69 (m, 4H), 2.52 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H)。 實施例 64 化合物 64 的合成
Figure 02_image566
(1) 向化合物 64-1(1 g, 9.89 mmol)和 E(3.78 g, 11.86 mmol)的甲苯(40.0 mL)溶液中加入碳酸銫(6.44 g, 19.77 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(1.23 g, 1.98 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(905.34 mg, 988 μmol)在氮氣保護下80℃攪拌6小時。將反應液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20.0 mL)洗滌。濾液用飽和食鹽水(20.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至2：1)分離得到化合物 64-2。MS-ESI [M+H] +，計算值384，實測值384。
(2) 向化合物 64-2(250 mg, 652 μmol)和化合物 B(191.91 mg, 543 μmol)的二氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入氫氧化鈉(250 mg, 6.25 mmol)、四丁基硫酸氫銨(92 mg, 271 μmol)和水(0.5 mL)。反應液在氮氣保護下25℃下攪拌2小時。反應液用二氯甲烷(5.0 mL)稀釋，飽和食鹽水(5.0 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至20：1)分離得到化合物 64-3。MS-ESI [M+H] +，計算值656，實測值656。
(3) 將化合物 64-3(100 mg, 152 μmol)溶於三氟乙酸(3.0 mL)，在70℃攪拌3小時。反應液減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, 水(10 mmol/L 碳酸氫銨); B:乙腈, 24%-64%: 36分鐘)分離得到化合物 64。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 4.19-4.32 (m, 3H), 3.87-3.97 (m, 4H), 3.65 (br t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.52-3.60 (m, 5H), 3.34-3.40 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 4H)。 實施例 65 化合物 65 的合成
Figure 02_image568
(1) 將化合物 13-1(2.50 g, 10.1 mmol)和 65-1(1.00 g, 10.1 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液冷卻至0℃，加入三苯基膦(2.94 g, 11.2 mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.78 g, 10.1 mmol, 1.85 mL)，於25℃反應12小時。向反應液加水(20.0 mL)，乙酸乙酯(20.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=1：0至49：1)分離得到化合物 65-2。MS-ESI [M+H] +，計算值326，實測值326。
(2) 將化合物 65-2(2.50 g, 7.68 mmol)溶於四氫呋喃(30.0 mL)，冷卻至0℃。加入四氫鋁鋰(583 mg, 15.3 mmol)，於0℃下反應1小時。0℃下，向反應液中加入水(0.6 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.6 mL)和水(1.8 mL)，攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯=0：1至1：0)分離得到化合物 65-3。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值242，實測值242。
(3) 將化合物 65-3(597 mg, 2.01 mmol)溶於二氯甲烷(3.0 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(851 mg, 2.01 mmol, 621 μL)。反應液在25℃反應12小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉(20.0 mL)，攪拌10分鐘，二氯甲烷(30.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯=0：1至1：4)分離得到化合物 65-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.64 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.16-4.28 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.63 (m, 1H), 2.40-2.53 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 1.46-1.50 (m, 9H)。
(4) 0℃下，向60%氫化鈉 (30.47 mg, 761.85 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入化合物 6-2(136 mg, 609 μmol, 120 μL)，0℃下攪拌30分鐘，再滴加化合物 65-4(150 mg, 507.90 μmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液，0℃下繼續反應1小時。0℃下，向反應液中緩慢加入水(15.0 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(10.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/石油醚=0：1至1：4)分離得到化合物 65-5。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值310，實測值310。
(5) 向化合物 65-5(100 mg, 273 μmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中加入10%鈀碳(100 mg)，反應液在氫氣氛圍(15 psi)中於25℃下攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物 65-6。MS-ESI [M- tBu+H] +，計算值268，實測值268。
(6) 向化合物 65-6(100 mg, 272 0 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5mmol, 1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至＞7，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 65-7。MS-ESI [M+H] +，計算值268，實測值268。
(7) 向化合物 65-7(80 mg, 299 μmol)， E(95.3 mg, 299 μmol)、碳酸銫(195 mg, 598 99 μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(27.4 mg, 29.9 μmol)和1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(37.2 mg, 59.8 μmol)的混合物中加入甲苯(3.0 mL)，氮氣保護下80℃攪拌10小時。向反應液中加入水(10.0 mL)、乙酸乙酯(10.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 65-8。MS-ESI [M+H] +，計算值550，實測值550。
(8) 將化合物 65-8(38 mg, 69.1 μmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)和水(1.0mL)，加入一水合氫氧化鋰(29.0 mg, 691 μmol)，25℃反應12小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用飽和檸檬酸溶液調節pH至5-6，乙酸乙酯(30.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 65-9。MS-ESI [M+H] +，計算值522，實測值522。
(9) 向化合物 65-9(55 mg, 105 μmol)和 B-4(24 mg, 105 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(68 mg, 527 μmol)和50%丙基磷酸酐(201 mg, 316 mol)於25℃反應2小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，乙酸乙酯(10.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯 =0：1至3：7)分離得到化合物 65-10。MS-ESI [M+H] +，計算值736，實測值736。
(10) 將化合物 65-10(20 mg, 27.1 μmol)溶於三氟乙酸(3.0 mL)，在70℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉調節pH＞7，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm; 水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 10%-70%: 15分鐘)分離得到化合物 65的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值616，實測值616。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.80 (br t, J= 4.6 Hz, 1H), 4.10 (br t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.89-3.99 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 3H), 3.59-3.64 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.24-2.37 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H)。 實施例 66 化合物 66 的合成
Figure 02_image570
(1) 向化合物 14-2(1.29 g, 4.00 mmol)的二氯甲烷(9.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(4.62 g, 40.5 mmol, 3.0 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機層用飽和碳酸鈉溶液(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 66-1。MS-ESI [M+H] +，計算值222，實測值222。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.13-7.35 (m, 2H), 6.76-6.98 (m, 3H), 4.79-4.89 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, 2H), 2.63-2.98 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H)。
(2) 向化合物 E(433 mg, 1.36 mmol)和 66-1(300 mg, 1.36 mmol)的甲苯(5.0 mL)溶液中加入碳酸銫(886 mg, 2.72 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(169 mg, 272 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(125 mg, 136 μmol)，在氮氣保護下80℃攪拌4小時。反應液減壓濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯(40.0 mL)，水(40.0 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：2)分離得到化合物 66-2。MS-ESI [M+H] +，計算值504，實測值504。
(3) 將化合物 66-2(565 mg, 1.12 mmol)溶於四氫呋喃(9.0 mL)和水(3.0mL)，加入一水合氫氧化鋰(471 mg, 11.2 mmol)，35℃反應12小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH至1，乙酸乙酯(45.0 mL)萃取。有機層用水(45.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 66-3。MS-ESI [M+H] +，計算值490，實測值490。
(4) 向化合物 66-3(333 mg, 680 μmol)和 B-4(158 mg, 680 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(439 mg, 3.40 mmol, 592 μL)和50%丙基磷酸酐(1.30 g, 2.04 mmol, 1.21 mL)，於25℃反應2小時。反應液用水(35.0 mL)稀釋，二氯甲烷(35.0 mL)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至0：1)分離得到化合物 66-4。MS-ESI [M+H] +，計算值704，實測值704。
(5) 將化合物 66-4(91 mg, 129 μmol)溶於三氟乙酸(3.9 mL)和三氟甲磺酸(390 μL)，在25℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸鈉調節pH至11，二氯甲烷(30.0 mL)萃取。有機相用水(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 45%-75%: 15分鐘)分離得到化合物 66的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值584，實測值584。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 6.89-6.97 (m, 3H), 5.17 (tt, J= 5.6, 2.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (br dd, J= 10.8, 5.6 Hz, 2H), 3.85 (br dd, J= 10.8, 2.8 Hz, 4H), 3.59-3.75 (m, 4H), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.32 (dt, J= 13.6, 3.2 Hz, 1H)。 實施例 67 化合物 67 的合成
Figure 02_image572
(1) 向化合物 53-2(3.31 g, 9.75 mmol)的二氯甲烷(30.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(15.40 g, 135.06 mmol, 10.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(15.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 67-1。MS-ESI [M+H] +，計算值240，實測值240。
(2) 向化合物 E(1.60 g, 5.02 mmol)和 67-1(1.00 g, 4.18 mmol)的甲苯(10.0 mL)溶液中加入碳酸銫(2.72 g, 8.36 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦((520 mg, 835 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(382 mg, 417 μmol)，在氮氣保護下70℃攪拌4小時。反應液用乙酸乙酯(10.0 mL)稀釋，水(10.0 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：2)分離得到化合物 67-2。MS-ESI [M+H] +，計算值522，實測值522。
(3) 將化合物 67-2(560 mg, 1.07 mmol)溶於四氫呋喃(9.0 mL)和水(3.0mL)，加入一水合氫氧化鋰(450 mg, 10.7 mmol)，35℃反應12小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，飽和檸檬酸溶液調節pH至5-6，乙酸乙酯(15.0 mL × 2)萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 67-3。MS-ESI [M+H] +，計算值508，實測值508。
(4) 向化合物 67-3(300 mg, 591 μmol)和 B-4(164 mg, 709 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(382 mg, 2.96 mmol, 514 μL)和50%丙基磷酸酐(1.13 g, 1.77 mmol, 1.05 mL)，於25℃反應2小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 67-4。MS-ESI [M+H] +，計算值722，實測值722。
(5) 將化合物 67-4(60 mg, 83.1 μmol)溶於三氟乙酸(3.0 mL)和三氟甲磺酸(0.3 mL)，在25℃下攪拌2小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉(15.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 55%-85%: 15分鐘)分離得到化合物 67的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值602，實測值602。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.60(s, 2H), 7.57(s, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 6.92-7.00 (m, 1H), 5.14-5.23 (m, 1H), 5.04 (dd, J= 9.4, 3.8 Hz, 1H), 4.03 (br dd, J= 10.8, 5.8 Hz, 2H), 3.84-3.96 (m, 4H), 3.62-3.81 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.33 (dt, J= 13.8,3 Hz, 1H)。 實施例 68 化合物 68 的合成
Figure 02_image574
(1) 0℃向化合物 13-1(5.00 g, 20.3 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液加入氫化鈉(1.63 g, 40.7 mmol, 60%純度)，0℃氮氣保護下攪拌1小時，滴加2-甲基-3-溴丙烯(8.26 g, 61.1 mmol, 6.16 mL)，於25℃反應4小時。將反應液緩慢倒入冷卻至0℃的0.5 mol/L的鹽酸溶液(50.0 mL)中，用二氯甲烷(20.0 mL × 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至21：4)分離得到化合物 68-1。MS-ESI [M+H] +，計算值300，實測值300。 1H NMR (400 MHz, CD Cl 3) δ4.82-4.95 (m, 2H), 4.25-4.43 (m, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 3H), 3.46-3.64 (m, 2H), 1.99-2.35 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 3H), 1.37-1.45 (m, 9H)。
(2) 將化合物 68-1(1.0 g, 3.34 mmol)溶於四氫呋喃(10.0 mL)，加入10%鈀碳(300 mg)，在氫氣氛圍下(15 psi)於25℃下攪拌10小時。過濾，減壓濃縮得到化合物 68-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.25-4.48 (m, 1H), 3.91-4.10 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 3H), 3.40-3.68 (m, 2H), 3.02-3.26 (m, 2H), 1.95-2.38 (m, 2H), 1.69-1.87 (m, 1H), 1.39-1.50 (m, 9H), 0.83-0.91 (m, 6H)。
(3) 向化合物 68-2(906 mg, 3.01 mmol)的二氯甲烷(9.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(4.62 g, 40.5 mmol, 3.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(15.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 68-3。
(4) 向化合物 E(653 mg, 2.05 mmol)和 68-3(413 mg, 2.05 mmol)的甲苯(5.0 mL)溶液中加入碳酸銫(1.34 g, 4.10 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(255 mg, 410 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(187 mg, 205 μmol)，在氮氣保護下70℃攪拌4小時。反應液用乙酸乙酯(20.0 mL)稀釋，水(10.0 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 68-4。MS-ESI [M+H] +，計算值484，實測值484。
(5) 將化合物 68-4(323 mg, 668.07 μmol)溶於四氫呋喃(9.0 mL)和水(3.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(280 mg, 6.68 mmol)，35℃反應10小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，用檸檬酸調節pH至5-6，乙酸乙酯(30.0 mL)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 68-5。MS-ESI [M+H] +，計算值470，實測值470。
(6) 向化合物 68-5(244 mg, 519 μmol)和 B-4(120 mg, 519 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(335mg, 2.60 mmol, 452 μL)和50%丙基磷酸酐(992 mg, 1.56 mmol, 927 μL)，於25℃反應1小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 68-6。MS-ESI [M+H] +，計算值684，實測值684。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm) 8.41-8.50 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 6.66-6.72 (m, 2H), 4.94-5.04 (m, 2H), 4.73-4.81 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 4H), 3.65-3.70 (m, 3H), 3.42-3.64 (m, 5H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 0.79-0.87 (m, 6H)
(7) 將化合物 68-6(60 mg, 87.7 umol)溶於三氟乙酸(2.0 mL)和三氟甲磺酸(200 μL)，在25℃下攪拌1小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(C18-6, 100 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 15%-85%: 15分鐘)分離得到化合物 68的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.62 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 4.99 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.06-4.20 (m, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 3H), 3.72 (ddd, J= 13.2, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.14 (ddd, J= 13.2, 7.2, 5.2 Hz, 1H), 1.71-1.91 (m, 1H), 0.91 (dd, J= 6.8, 5.2 Hz, 6H)。 實施例 69 化合物 69 的合成
Figure 02_image576
(1) 向化合物 68-1(2.70 g, 9.02 mmol)的二氯甲烷(48.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(18.4 g, 162 mmol, 12.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸鈉溶液調節pH至7-8，二氯甲烷(20.0 mL × 3)萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 69-1。
(2) 向化合物 E(1.25 g, 3.91 mmol)和 69-1(649 mg, 3.26 mmol)的甲苯(10.0 mL)溶液中加入碳酸銫(2.12 g, 6.51 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(405 mg, 651 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(298 mg, 325 μmol)，在氮氣保護下80℃攪拌15小時。反應液減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至11：9)分離得到化合物 69-2。MS-ESI [M+H] +，計算值482，實測值482。
(3) 將化合物 69-2(380 mg, 789 μmol)溶於四氫呋喃(18.0 mL)和水(6.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(331 mg, 7.89 mmol)，30℃反應17小時。反應液用1 mol/L鹽酸溶液調節pH至3-4，二氯甲烷(20.0 mL × 3)萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 69-3。
(4) 向化合物 69-3(360 mg, 770 μmol)和 B-4(214 mg, 924 μmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(298 mg, 2.31 mmol, 402 μL)和50%丙基磷酸酐(1.47 g, 2.31 mmol, 1.37 mL)，於30℃反應2小時。反應液用水(5.0 mL)稀釋，二氯甲烷(10.0 mL × 3)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 69-4。MS-ESI [M+H] +，計算值682，實測值682。
(5) 將化合物 69-4(120 mg, 176 μmol)溶於三氟乙酸(10.0 mL)和三氟甲磺酸(6.0 mL)，在70℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Welch Xtimate C18, 150 mm × 30 mm 5 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 0%-90%: 36分鐘)分離得到化合物 69的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值508，實測值508。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.61 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 5.03 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.03-4.19 (m, 3H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.84 (br dd, J= 10.4, 4.8 Hz, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.58 (dt, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.52 (br d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.12 (ddd, J= 13.2, 7.8, 5.2 Hz, 1H)。 實施例 70 化合物 70 的合成
Figure 02_image578
(1) 0℃向化合物 14-1(5.00 g, 20.3 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液加入氫化鈉(1.63 g, 40.7 mmol, 60%純度)，0℃氮氣保護下攪拌1小時，滴加碘甲烷(14.4 g, 101 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液，於25℃反應1小時。向反應液加入水(15.0 mL)，用乙酸乙酯(20.0 mL)、水(20.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=4：1)分離得到化合物 70-1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.26-4.47 (m, 1H), 3.89-4.02 (m, 1H), 3.69-3.79 (m, 3H), 3.45-3.68 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 3H), 2.19-2.43 (m, 1H), 2.04 (ddd, J= 13.2, 7.6, 5.2 Hz, 1H), 1.40-1.49 (m, 9H)。
(2) 將化合物 70-1(3.50 g, 13.5 mmol)溶於二氯甲烷(30.0 mL)，加入三氟乙酸(15.4 g, 135 mmol)，25℃下反應1小時，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15.0 mL)、水(10.0 mL)、二氯甲烷(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 70-2。
(3) 向化合物 70-2(830 mg, 5.21 mmol)、化合物 E(1.66 g, 5.21 mmol)、碳酸銫(3.40 g, 10.4 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(477 mg, 521 μmol)和 1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(649 mg, 1.04 mmol)的混合物中加入甲苯(20.0 mL)，氮氣保護下80℃攪拌12小時。反應液用乙酸乙酯(10.0 mL)、水(10.0 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=4：1)分離得到化合物 70-3。MS-ESI [M+H] +，計算值442，實測值442。
(4) 將化合物 70-3(680 mg, 1.54 mmol)溶於四氫呋喃(9.00 mL)和水(3.0 mL)，加入一水合氫氧化鋰(646 mg, 15.4 mmol)，35℃下攪拌12小時。向反應液中加入水(10.0 mL)，檸檬酸溶液調節pH=5-6，乙酸乙酯(15.0 mL × 2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 70-4。MS-ESI [M+H] +，計算值428，實測值428。
(5)向中間物 70-4(292 mg, 683 μmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(158 mg, 683 μmol)、二異丙基乙基胺(441 mg, 3.42 mmol)、丙基磷酸三環酸酐溶液(1.30 g, 2.05 mmol, 純度50%)，反應液在氮氣保護下25℃下攪拌2小時。反應液加入二氯甲烷(10.0 mL)、水(10.0 mL)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2：1)分離得到化合物 70-5。MS-ESI [M+H] +，計算值642，實測值642。
(6) 將化合物70-5 (150 mg, 233 μmol)溶於三氟乙酸(5.00 mL)，加入三氟甲磺酸(0.50 mL)，在25℃下攪拌2小時。反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(30.0 mL)，二氯甲烷(10.0 mL)、水(10.0 mL)萃取，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Waters Xbridge BEH C18, 100 mm × 30 mm 10 μm; 水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 14%-54%: 30分鐘)分離得到化合物 70的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值522，實測值522。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.62 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.06-4.22 (m, 3H), 3.97-4.05 (m, 1H), 3.92 (ddd, J= 13.4, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.78-3.87 (m, 3H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.12 (ddd, J= 13.4, 7.6, 5.6 Hz, 1H)。 實施例 71 化合物 71 的合成
Figure 02_image580
(1) 0℃向化合物 14-1(5.00 g, 20.3 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液加入氫化鈉(1.63 g, 40.7 mmol)，0℃下攪拌1小時，再加入碘乙烷(15.9 g, 101 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液於25℃反應1小時。向反應液加入水(15.0 mL)，用乙酸乙酯(20.0 mL)、水(20.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=7：1)分離得到化合物 71-1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.27-4.35 (m, 1H), 4.07 (dt, J= 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.69-3.78 (m, 3H), 3.38-3.52 (m, 4H), 2.19-2.38 (m, 2H), 1.41 (br d, J= 4.8 Hz, 9H), 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
(2) 將化合物 71-1(4.00 g, 14.6 mmol)溶於二氯甲烷(40.0 mL)，加入三氟乙酸(15.4 g, 135 mmol)，25℃下反應1小時，向反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(30.0 mL)、水(10.0 mL)，用二氯甲烷(10.0 mL)萃取。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物 71-2。
(3) 向化合物 71-2(1.20 g, 6.93 mmol)、化合物 E(2.21 g, 6.93 mmol)、碳酸銫(4.51 g, 13.8 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(634 mg, 692 μmol)和 1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(862 mg, 1.39 mmol)的混合物中加入甲苯(10.0 mL)，氮氣保護下80℃攪拌12小時。加入水(20.0 mL)、乙酸乙酯(20.0 mL)萃取,用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=3：1)分離得到化合物 71-3。MS-ESI [M+H] +，計算值456，實測值456。
(4) 將化合物 71-3(1.43 g, 3.14 mmol)溶於四氫呋喃(9.00 mL)和水(3.00mL)，加入一水合氫氧化鋰(1.32 g, 31.4 mmol)，35℃下攪拌12小時。向反應液中加入檸檬酸溶液調節pH=5-6，加入水(10.0 mL)、乙酸乙酯(30.0 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，分離得到化合物 71-4。MS-ESI [M+H] +，計算值442，實測值442。
(5) 向中間物 71-4(1.10 g, 2.49 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入化合物 B-4的三氟乙酸鹽(578 mg, 2.49 mmol)、二異丙基乙基胺(1.61 g, 12.4 mmol)、丙基磷酸三環酸酐溶液(4.76 g, 7.48 mmol, 純度50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌2小時。反應液加入二氯甲烷(10.0 mL)、水(10.0 mL)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 71-5。MS-ESI [M+H] +，計算值656，實測值656。
(6) 將化合物 71-5(200 mg, 305 μmol)溶於三氟乙酸(3.00 mL)，加入三氟甲磺酸(510 mg, 3.40 mmol)，在25℃下攪拌2小時。反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(30.0 mL)、二氯甲烷(10.0 mL)、水(10.0 mL)萃取，減壓濃縮，粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm; 水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 50%-80%: 10分鐘)分離得到化合物 71的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值536，實測值536。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.58-8.65 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 3.97-4.20 (m, 3H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 3H), 3.62-3.76 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 3H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.13 (ddd, J= 13.2, 7.2, 5.6 Hz, 1H), 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 72 化合物 72 的合成
Figure 02_image582
(1) 向化合物 13-3(4.40 g, 13.7 mmol)的二氯甲烷(40.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(15.4 g, 135 mmol, 10.0 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，二氯甲烷(10.0 mL)萃取。有機層用飽和碳酸鈉溶液(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 72-1。MS-ESI [M+H] +，計算值222，實測值222。
(2) 向化合物 E(2.16 g, 6.78 mmol)和 72-1(1.50 g, 6.78 mmol)的甲苯(30.0 mL)溶液中加入碳酸銫(4.42 g, 13.6 mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(844 mg, 1.36 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(621 mg, 678 μmol)，在氮氣保護下80℃攪拌4小時。反應液減壓濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯(40.0 mL)，水(40.0 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：2)分離得到化合物 72-2。MS-ESI [M+H] +，計算值504，實測值504。
(3) 將化合物 72-2(1.40 g, 2.78 mmol)溶於四氫呋喃(27.0 mL)和水(9.0mL)，加入一水合氫氧化鋰(1.17 g, 27.8 mmol)，35℃反應12小時。向反應液中加入1 mol/L鹽酸溶液，調節pH至1，乙酸乙酯(45.0 mL)萃取。有機層用水(45.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 72-3。MS-ESI [M+H] +，計算值490，實測值490。
(4) 向化合物 72 -3(500 mg, 1.02 mmol)和 B-4(356 mg, 1.53 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(660 mg, 5.11 mmol, 890 μL)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)- N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(1.17 g, 3.06 mmol)，於25℃反應2小時。反應液用水(10.0 mL)稀釋，乙酸乙酯(10.0 mL)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：0至1：1)分離得到化合物 72-4。MS-ESI [M+H] +，計算值704，實測值704。
(5) 將化合物 72-4(122 mg, 173 μmol)溶於三氟乙酸(3.4 mL)和三氟甲磺酸(343 μL)，在25℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸鈉調節pH至11，二氯甲烷(30.0 mL)萃取。有機相用水(30.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水(0.225% 甲酸); B:乙腈, 65%-95%: 10分鐘)分離得到化合物 72的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值584，實測值584。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.61 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H), 6.89-7.05 (m, 3H), 5.17-5.22 (m, 1H), 5.13 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, 2H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.92 (ddd, J= 13.2, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.76-3.88 (m, 3H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.35 (ddd, J= 13.2, 7.6, 5.2 Hz, 1H)。 試驗例 1 化合物對 NCI-H1373 細胞的增殖抑制作用
1.試驗原理：NCI-H1373細胞為一種過度表現PARP7的肺腺癌細胞株。本發明所涉及的化合物透過抑制PARP7，抑制NCI-H1373細胞增殖。
2.試驗材料：NCI-H1373細胞購自南京科佰生物科技有限公司；CellTiter-GloR (細胞存活率化學發光檢測試劑)購自Promega (貨號為G7571)；RPMI-1640購自ATCC (貨號為30-2001)：RPMI-1640培養基，盤尼西林/鏈黴素抗生素購自維森特，胎牛血清購自Biosera。Nivo多標記分析儀採購自PerkinElmer。
3.試驗方法：將H1373細胞種於白色96孔盤中，80 μL細胞懸浮液每孔，其中包含3000個H1373細胞。細胞培養盤置於二氧化碳培養箱中過夜培養。
將待測化合物用多通道吸量管進5倍稀釋至第9個濃度，即從2 mmol/L稀釋至5.12 nmol/L，設置雙複孔實驗。向中間培養盤中加入78 μL培養基，再按照對應位置，轉移2 μL每孔的梯度稀釋化合物至中間培養盤，混勻後轉移20 μL每孔到細胞培養盤中。轉移到細胞培養盤中的化合物濃度範圍是10 μmol/L至0.0256 nmol/L。細胞培養盤置於二氧化碳培養箱中培養6天。另準備一塊細胞培養盤，在加藥當天讀取訊號值作為最大值(下面方程式中Max值)參與數據分析。向此細胞培養盤每孔加入25 μL細胞存活率化學發光檢測試劑，室溫培育10分鐘使發光訊號穩定。採用多標記分析儀讀數。
給藥6天後向細胞培養盤中加入每孔25 μL的細胞存活率化學發光檢測試劑，室溫培育10分鐘使發光訊號穩定。採用多標記分析儀讀數。
利用方程式 (Sample-Min)/(Max-Min)*100%將原始數據換算成抑制率，IC 50的值即可透過四參數進行曲線擬合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor) vs. response -- Variable slope"模式得出)。
具體測試結果如表1所示。 表1
化合物 H1373 IC 50(nM)
1的甲酸鹽 38
6的甲酸鹽 10
20的甲酸鹽 12.4
21的甲酸鹽 73.6
51 69.2
52的甲酸鹽 95.9
63 12.4
70的甲酸鹽 58.2
71的甲酸鹽 44.6
結論：由表1測試數據可知，本發明所述式I所示化合物對NCI-H1373細胞的生長具有較佳的抑制作用，具有用於製備治療和預防與PARP7相關疾病的藥物的潛力。 試驗例 2化合物對PARP1/7酶活性的抑制作用
1.試驗原理：用酵素連結免疫吸附法(ELISA)測定受試物對PARP1/7酶活性的抑制作用。
2.試驗方法
(1)預塗佈：向96孔盤的每個孔中加入組蛋白(20 μg/mL)，用100 μL PBS緩衝液(10 mM NaH 2PO 4，10 mM Na 2HPO 4，150 mM NaCl，pH 7.4)稀釋，在4℃下培養過夜；(2)每孔中加入30 μL反應緩衝液(50 mM Tris，2 mM MgCl 2，pH 8.0)稀釋的100 μM NAD +，25 μM生物素化NAD +和200 nM slDNA；(3)加入5 μL不同濃度下的受試物或溶劑；(4)加入20 μL PARP1或PARP7 (50 ng/孔)，30℃反應1小時；(5)向反應液中加入50 µl鏈黴親和素結合HRP，30℃下培育30分鐘；(6)最後，加入100 μL H 2O 2和luminol的檸檬酸鹽緩衝液(0.1 M，pH 5.4)，並使用酵素標示讀取儀(Molecular Devices SpectraMax M5 microplate reader)測量發光訊號；(7) PARP1或PARP7的酶活性的抑制率計算為(對照組−處理組/對照組)×100%。使用Prism GraphPad軟體進行標準化劑量反應的擬合，採用非線性回歸法計算PARP1或PARP7酶活性50%抑制所需的濃度(IC 50)。
具體測試結果如表2所示。 表2
化合物 PARP7 IC 50(nM) PARP1 IC 50(nM) PARP1 IC 50與PARP7 IC 50的比值
1的甲酸鹽 4 293 73.25
6的甲酸鹽 2.9 1.3 0.45
18 2.2 2.5 1.14
19 4.4 2015 457.95
20的甲酸鹽 3.2 49 15.31
21的甲酸鹽 3.4 816 240.00
22的甲酸鹽 4.6 31.6 6.87
23的甲酸鹽 3.2 9.7 3.03
24的甲酸鹽 2.1 4.1 1.95
27的甲酸鹽 4.4 12.5 2.84
29的甲酸鹽 25.6 18.3 0.71
30的甲酸鹽 5.1 7.6 1.49
31 4.4 25.9 5.89
32 10.1 14.6 1.45
33的甲酸鹽 22.2 46.4 2.09
34的甲酸鹽 3.3 13.6 4.12
35 4.3 47.0 10.93
36的甲酸鹽 3.8 14.4 3.79
37的甲酸鹽 7 49 7.00
38 5 36 7.20
39的甲酸鹽 8 60 7.50
40 4 7 1.75
41 4 4 1.00
42 37 6 0.16
43的甲酸鹽 4 4 1.00
44 7 18 2.57
49的甲酸鹽 26 79 3.04
50的甲酸鹽 13 15 1.15
55的甲酸鹽 82 15558 189.73
58的甲酸鹽 54 3187 59.02
63 3 179 59.67
66的甲酸鹽 4 427 106.75
67的甲酸鹽 43 11994 278.93
RBN-2397 4.6 122.5 26.63
實驗結果表明：本發明部分化合物為高活性的PARP7選擇性抑制劑，選擇性顯著高於RBN-2397；部分化合物為高活性的PARP1/7雙重抑制劑，其中PARP1的活性顯著優於RBN-2397。 試驗例 3化合物的肝微粒體穩定性測定
1.試驗目的：本研究旨在透過LC-MS/MS法測定本發明部分實施例化合物在人、犬、猴、大鼠和小鼠肝微粒體中的穩定性。
2.試驗材料：試驗藥品為自製的本發明實施例化合物；陽性化合物RBN2397採購自上海翰香生物科技有限公司；肝微粒體購自Xenotech。
3.試驗方法： 每個培育系統總體積為45 μL，介質為100 mM磷酸緩衝液(PBS, pH 7.4)，包括終濃度為0.5 mg/mL的肝微粒體蛋白、1.00 μM化合物和2.00 mM的NADPH，採用37℃培養箱培育，分別在反應0、5、15、30和45分鐘後加入150 μL冰冷乙腈終止反應。將96孔盤在600 rpm下振搖10分鐘，然後在6000 rpm下離心15分鐘。將80 μL上清液與140 μL純水混合，採用LC-MS/MS方法檢測化合物的剩餘量，按照如下公式計算固有清除率：Cl int= k/肝微粒體蛋白濃度，k為log化合物剩餘百分量-培育時間的線性回歸斜率。
具體測試結果如表3所示。 表3
化合物 固有清除率，Cl int（mL/min/kg）
人 犬 大鼠
RBN2397 87.98 40.80 144.14
6的甲酸鹽 64.59 31.64 136.71
20的甲酸鹽 46.61 28.68 74.41
本發明部分化合物對肝微粒體具有較好的穩定性。 試驗例 4 化合物的大鼠藥代動力學性質測定
1.試驗目的：本研究旨在透過LC-MS/MS法測定單次靜脈注射(IV)和口服給藥(PO)後本發明部分實施例化合物在SD大鼠體內的藥代動力學特徵。
2.試驗材料：試驗藥品為自製的本發明實施例化合物；陽性化合物RBN2397採購自上海翰香生物科技有限公司；SD雄性大鼠，來源於上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部。
3.試驗方法：
0.5%甲基纖維素的配製：稱取5 g甲基纖維素，溶於1000 mL純淨水。
口服處方的配製：稱取所需量的待測化合物，溶於0.5%甲基纖維素溶液，得到0.5 mg/mL或1.0 mg/mL的懸浮液或溶液。
靜脈注射處方的配製：稱取所需量的待測化合物，溶於0.5 mL二甲亞碸，配製成4 mg/mL的溶液。取0.25 mL的上述溶液，加入0.5 mL聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(solutol)和4.25 mL生理鹽水，得到0.2 mg/mL的溶液。
給藥：SD雄性大鼠禁食一夜後，口服給藥(PO)，給藥後4小時進食。單次靜脈注射(IV)組無需禁食。
樣品採集：透過頸靜脈或其他合適的靜脈採集血液，每個時間點採集0.2 mL。樣本將置於含有乙二胺四乙酸二鉀鹽的試管中，離心前保存在冰上。採集血液後1小時內，將血液樣本在2-8℃及6800 g條件下離心6分鐘，於-80℃保存。靜脈給藥採血時間點為給藥後0.083，0.25，0.5，1，2，4，8和24小時；口服給藥採血時間點為給藥後0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小時。具體測試結果如表4所示。 表4
化合物 靜脈注射 口服給藥
t 1/2, h C max, ng/mL AUC (0- ∞ ), h*ng/mL CL, mL/min/kg C max, ng/mL AUC (0- ∞ ), h*ng/mL F, %
RBN2397 0.34 633.57 288.23 58.11 5.55 11.49 3.76
1的甲酸鹽 0.58 719.56 359.55 46.90 53.52 89.23 21.97
6的甲酸鹽 1.43 1946.95 1383.54 12.22 30.39 248.05 18.1
19 0.68 476.53 396.98 42.17 15.14 60.67 14.34
20的甲酸鹽 0.82 733.64 522.7 32.00 14.99 94.41 15.53
21的甲酸鹽 0.51 1210.32 481.84 36.89 40.21 110.69 21.18
靜脈注射劑量為1 mg/kg，口服給藥的藥代動力學參數為標準化1 mg/kg劑量的參數。表4中數據顯示，本發明部分實施例化合物與陽性化合物RBN-2397相比，具有優異的大鼠藥代動力學性質，尤其是在暴露量和口服利用度方面，具有顯著的優勢。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Figure 111119734-A0101-11-0001-1

Claims (15)

  1. 一種式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，
    Figure 03_image001
    其中， X選自：氫、鹵素或氰基； A為
    Figure 03_image006
    ； 其中， Q為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； W 1為不存在、-NR w-、-O-或-S-，其中，R w為H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；且Q與W 1至多有一個為不存在； W 2和W 3分別獨立地為不存在、任選取代的亞甲基、-O-、-S-、-NR w’-、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR w’-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR w’-、-S(=O)NR w’-或-NR w’C(=O)NR w’-，其中，每個R w’獨立地為H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； B 1和B 2分別獨立地為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C2-C4烯基、任選取代的C2-C4炔基；且B 1和B 2至多有一個為不存在；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； Cy選自：任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； L為任選取代的C1-C3烷基、-O-、-S-、-NR L-、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR L-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR L-、-S(=O)NR L-或-NR LC(=O)NR L-，其中，每個R L獨立地為H、任選取代的C1-C4烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； a為0或1； Z選自：氫、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6炔基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； 各R獨立地選自：D、鹵素、­OH、氧代、巰基、氰基、-CD 3、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、6-10員芳基、4-12員雜環基、5-10員雜芳基、6-10員芳基­C1-C6烷基­、5-10員雜芳基­C1-C6烷基­、C1-C6鹵代烷基-、­OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、C3-C8環烷基O­、4-12員雜環基O­、6-10員芳基O­、5-10員雜芳基O­、­OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基­OH、-C1-C6烷基­SH、-C1-C6烷基­O-C1-C6烷基、­OC1-C6鹵代烷基、­NH 2、­C1-C6烷基­NH 2、­N(C1-C6烷基) 2、­NH(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、­NH(C1-C6烷基苯基)、­N(C1-C6烷基)(6-10員芳基)、­NH(6-10員芳基)、硝基、­C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、-CONR iR ii、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NHC(O)(苯基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、­C(O)C1-C6烷基、5-10員雜芳基C(O)­、­C(O)C1-C6烷基苯基、­C(O)C1-C6鹵代烷基、­OC(O)C1-C6烷基、-S(O) 2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C1-C6鹵代烷基、-S(O) 2NH 2、­S(O) 2NH(C1-C6烷基)、­S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C1-C6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和­NHS(O) 2(C1-C6鹵代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、芳基、雜環基和雜芳基中的每一個任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、C3-C8環烷基、3-8員雜環基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基-、-OC 1-C 4烷基、-C 1-C 4烷基­OH、-C 1-C 4烷基­O-C 1-C 4烷基、­OC 1-C 4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC 1-C 6烷基、­CON(C 1-C 6烷基) 2、­CONH(C 1-C 6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C 1-C 6烷基)、­NH(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C 1-C 6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C 1-C 6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C 1-C 6鹵代烷基)；R i和R ii各自獨立地為H、D或C1-6烷基。
  2. 如請求項1中所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其特徵在於， X為H或鹵素； A為
    Figure 03_image006
    ； 其中， Q為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； W 1為不存在、-NR w-或-O-，其中，R w為H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基，其中，所述取代是指被一個或多個R取代；且Q與W 1至多有一個為不存在； W 2和W 3分別獨立地為不存在、任選取代的亞甲基、-O-、-S-、-NR w’-、-(C=O)-、-C(=O)NR w’-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR w’-、-S(=O)NR w’-或-NR w’C(=O)NR w’-，其中，每個R w’獨立地為H、任選取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； B 1和B 2分別獨立地為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基、任選取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；且B 1和B 2至多有一個為不存在； Cy為任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； L為任選取代的C1-C3烷基、-O-、-S-、-NR L-、-(C=O)-、-C(=O)NR L-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR L-、-S(=O)NR L-或-NR LC(=O)NR L-，其中，每個R L獨立地為H、任選取代的C1-C4烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； a為0或1； Z為任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R的定義如請求項1所述。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其特徵在於， A為式A-1或式A-2，
    Figure 03_image008
    （A-1），
    Figure 03_image010
    （A-2）； 其中， D環為任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； E環為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； B 1為不存在、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基、任選取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； W 1為-NR w-或-O-，其中，R w為H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-10員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-10員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-10員雜芳基、任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； W 2和W 3分別獨立地為不存在、任選取代的亞甲基、-O-、-S-、-NR w’-、-(C=O)-、-C(=O)NR w’-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR w’-、-S(=O)NR w’-或-NR w’C(=O)NR w’-，其中，每個R w’獨立地為H、任選取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； B 2為任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環并5-8員雜芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基、任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基、任選取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； Cy為任選取代的飽和或不飽和3-8員碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12員雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； L為任選取代的C1-C3烷基、-O-、-S-、-NR L-、-(C=O)-、-C(=O)NR L-、-(S=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2NR L-、-S(=O)NR L-或-NR LC(=O)NR L-，其中，每個R L獨立地為H、任選取代的C1-C4烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； a為0或1； Z為任選取代的6-10員芳基或任選取代的5-10員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R的定義如請求項1所述。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其特徵在於，Z選自：
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    ，其中，每個R 1和R 2各自獨立地選自：鹵素、任選取代的C1-C6烷基、氰基、任選取代的C3-C16環烷基、任選取代的4-16員雜環基、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    ；或位於任意相鄰環原子的兩個R 1與其相鄰的原子共同形成任選取代的C3-C16碳環基、任選取代的4-16員雜環基；或R 2與相鄰環原子上的R 1共同形成任選取代的4-16員雜環基；其中，R '和R ''各自獨立地選自：H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8環烷基、任選取代的4-16員雜環基；或R '與R ''與其相鄰的原子共同任選取代的4-16員雜環基，其中，R '與R ''與N原子相連形成的雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； m為0、1、2或3；R的定義如請求項1所述。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其特徵在於，Cy部分選自下組：
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    ； D 1為N或CR D1，其中，R D1為H、任選取代的C1-C3烷基、鹵素、羥基、任選取代的C1-C3烷氧基或任選取代的胺基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； D 2為NR D2、任選取代的亞甲基、O、S，其中，R D2為H、任選取代的C1-C4烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； 每個R 3各自獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C16環烷基、任選取代的4-16員雜環基、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    ；其中，R 4、R 5各自獨立地選自：H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8環烷基、任選取代的4-16員雜環基；或R 4和R 5與其相鄰的原子共同形成的任選取代的4-16員雜環基，其中，R 4與R 5與N原子相連形成的雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子，
    Figure 03_image081
    表示基團的連接位置；或位於任意相鄰環原子的兩個R 3與其相鄰的原子共同形成任選取代的C3-C16環烷基、任選取代的4-16員雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； E環為任選取代的6-8員芳基或任選取代的5-8員雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； n表示取代基R 3的個數，n為0、1、2或3； c和d分別獨立地為0、1、2或3； R的定義如請求項1所述。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其特徵在於，Cy部分選自下組：
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    ； R 3和n的定義如請求項5所述。
  7. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其特徵在於，Q為不存在、任選取代的飽和或不飽和C3-C8環烷基、任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環基并苯基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環基并5-6員雜芳基；優選地，Q為任選取代的C3-C6環烷基、任選取代的4-10員雜環基，其中，所述取代是指被一個或多個R取代，R的定義如請求項1所述。
  8. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其特徵在於，
    Figure 03_image180
    選自：
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其特徵在於，
    Figure 03_image202
    ； 其中，L 1選自下組：不存在、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    和
    Figure 03_image212
    ；並且L 1可任選地被一個或多個R取代； D環為任選取代的飽和或不飽和4-10員雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并6-8員芳基、任選取代的飽和或不飽和3-8員雜環并5-8員雜芳基；優選地，D環為任選取代的
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    或
    Figure 03_image224
    ；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； Z、R 3、n和R的定義如前所述。
  10. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其特徵在於，所述化合物選自下組：
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image395
    。      
  11. 一種如式II-1或II-2所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、多晶型物、或氘代物，
    Figure 03_image397
    或
    Figure 03_image399
    ； 其中，PG為除甲基以外的保護基；優選地，保護基為
    Figure 03_image401
    、
    Figure 03_image403
    、
    Figure 03_image405
    、叔丁氧羰基、苄氧基羰基、9-芴氧基羰基、
    Figure 03_image407
    ；每個R PG分別獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基、苯基、苄基、對甲氧基苄基、三氟甲基或
    Figure 03_image409
    ；每個R PG1分別獨立地為C1-C4烷基、苯基； 進一步優選地，保護基為
    Figure 03_image411
    、
    Figure 03_image413
    、
    Figure 03_image415
    、
    Figure 03_image417
    、甲氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基。
  12. 一種藥物組成物，其特徵在於，所述藥物組成物包括： (1)治療有效量的如請求項1-10中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物和氘代物中的一種或多種作為活性成分；和 (2)藥學上可接受的載劑。
  13. 一種如請求項1-10中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物或氘代物或如請求項12所述的藥物組成物在製備用於預防或治療與PARP7相關的疾病的藥物中的用途。
  14. 如請求項13所述的用途，其特徵在於，所述疾病選自：癌症、感染、免疫性疾病、心血管疾病、中樞神系統疾病和代謝性疾病。
  15. 如請求項14所述的用途，其特徵在於，所述癌症選自：肺癌、胰腺癌、結直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌。
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